GABATOR® SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GABATOR® 100 mg GABATOR® 300 mg GABATOR® 400 mg 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Gabapentinum (gabapentin) 100 mg v 1 tobolce Gabapentinum (gabapentin) 300 mg v 1 tobolce Gabapentinum (gabapentin) 400 mg v 1 tobolce 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky k perorálnímu užití. 100: tvrdé neprůhledné bílé želatinové tobolky (vel. 3), uvnitř bílý prášek 300: tvrdé neprůhledné žluté želatinové tobolky (vel. 1), uvnitř bílý prášek 400: tvrdé neprůhledné oranžové želatinové tobolky (vel. 0), uvnitř bílý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Epilepsie Gabapentin je určen k monoterapii při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dětí starších 12 let. Bezpečnost a účinnost monoterapie u dětí mladších 12 let zatím nebyla stanovena (viz odstavec 4.2 – Dávkování a způsob podávání: Dospělí a dětští pacienti starší 12 let).
Gabapentin je indikován jako přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací i bez ní u dospělých a dětí ve věku 3 let a starších. Bezpečnost a účinnost přídatné léčby u dětských pacientů mladších 3 let zatím nebyla stanovena (viz odstavec 4.2 – Dávkování a způsob podávání: dětští pacienti ve věku 3–12 let). Neuropatická bolest Gabapentin je indikován k léčbě neuropatické bolesti u dospělých ve věku 18 let a starších. Bezpečnost a účinnost u pacientů mladších 18 let zatím nebyla stanovena. 4.2. Dávkování a způsob podávání Gabapentin se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez něj. Epilepsie Dospělí a dětští pacienti starší 12 let V klinických studiích se účinná dávka pohybovala v rozmezí od 900 do 3600 mg/den. Léčbu lze zahájit podáním dávky 300 mg třikrát denně 1. den nebo titrováním dávky, jak ukazuje tabulka 1. Potom lze dávku zvyšovat ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách až na maximální dávku 3600 mg/den. V dlouhodobých otevřených klinických studiích byly dávky až do 4800 mg/den dobře snášeny. Maximální interval mezi dávkami při dávkování třikrát denně nesmí překročit 12 hodin, aby se zabránilo záchvatům. Tabulka 1. Dávkování – počáteční titrace Dávka 900 mg
1. den
2. den
3. den
1× denně 300 mg
2× denně 300 mg
3× denně 300 mg
1
Dětští pacienti ve věku 3–12 let Účinná dávka gabapentinu je 25–35 mg// kg/den podávaná v rovnoměrně rozdělených dávkách (3× denně), jak ukazuje tabulka 2. Počáteční titrace na účinnou dávku může trvat 3 dny, přičemž 1. den se podává 10 mg/kg/den, 2. den 20 mg/ /kg/den a 3. den 30 mg/kg/den, jak ukazuje tabulka 3. Potom lze dávku zvýšit ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách až na maximální dávku 35 mg/kg/den. V dlouhodobé klinické studii byly dávky až 40–50 mg/kg/den dobře snášeny. Tabulka 2. Dávkování gabapentinu u dětských pacientů ve věku 3–12 let
vědi, až na maximální dávku 3600 mg/den. Terapii je nutno zahajovat titrováním dávky jak je uvedeno v tabulce 1. Úprava dávkování v případě poruchy renálních funkcí u pacientů s neuropatickou bolestí nebo epilepsií Úprava dávkování se doporučuje u pacientů s postižením renální funkce, jak ukazuje tabulka 4 a/nebo u hemodialyzovaných pacientů. Tabulka 4. Dávkování gabapentinu u dospělých podle renální funkce Celková denní dávka a (mg/den)
≥ 80
900–3600 600–1800
Váhové rozmezí (kg)
Denní dávka (mg/den)
50–79
17–25
600
30–49
300–900
26–36
900
15–29
150b–600
37–50
1200
< 15
150b–300
51–72
1800
a
Tabulka 3. Titrace dávkování u dětí – počáteční titrace Váhové rozmezí (kg)
Dávka
1. den
2. den
3. den
17–25
600 mg
1× denně 200 mg
2× denně 200 mg
3× denně 200 mg
900 mg
1× denně 300 mg
2× denně 300 mg
3× denně 300 mg
≥ 26
b
K optimalizaci terapie gabapentinem není nutné monitorování koncentrací gabapentinu v plasmě. Dále lze gabapentin podávat v kombinaci s jinými antiepileptiky bez obav o případné změny plasmatických koncentrací gabapentinu nebo sérových koncentrací jiných podávaných antiepileptik. Pokud se gabapentin vysadí a/nebo se k terapii přidá dočasná antikonvulzivní medikace, je třeba tak učinit postupně minimálně v průběhu jednoho týdne. Neuropatická bolest u dospělých Počáteční dávka je 900 mg/den podávaná ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách a zvyšovaná v případě potřeby, podle odpo2
Clearance kreatininu (ml/min)
Celkovou denní dávku je nutno podávat třikrát denně. Dávky používané k léčbě pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) se pohybují v rozmezí od 900 do 3600 mg/den. Snížené dávkování je určeno pro pacienty s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 79 ml/min). Podávat ve výši 300 mg obden.
Úprava dávkování u hemodialyzovaných pacientů U hemodialyzovaných pacientů, kteří zatím nedostávali gabapentin, se doporučuje úvodní dávka 300 až 400 mg, a dále 200 až 300 mg gabapentinu po každých 4 hodinách hemodialýzy. Ve dnech, kdy neprobíhá hemodialýza, by neměl být gabapentin podáván. 4.3. Kontraindikace Gabapentin je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na gabapentin nebo na kteroukoli pomocnou složku přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění Obecně I když nejsou k dispozici žádné důkazy o epileptických záchvatech vzniklých po
vysazení gabapentinu, může náhlé vysazení antikonvulziv u pacientů s epilepsií vyvolat status epilepticus. Pokud se lékař domnívá, že je nutno dávku snížit, vysadit nebo nasadit alternativní antikonvulziva, je nutno tuto změnu provádět postupně minimálně v průběhu jednoho týdne. Gabapentin není obecně považován za účinný při léčbě absencí. Informace pro pacienty K zajištění bezpečného a účinného používání gabapentinu je nutno pacientům poskytnout následující informace a dát následující pokyny: 1. Informujte svého lékaře o jakýchkoli lécích na předpis i volně prodejných, alkoholu nebo drogách, které v současné době užíváte nebo předpokládáte, že budete užívat během léčby gabapentinem. 2. Je třeba sdělit lékaři, pokud jste těhotná nebo pokud plánujete otěhotnět, popřípadě pokud otěhotníte během užívání gabapentinu. 3. Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka a jeho účinek na kojené dítě není znám. Pokud kojíte, musíte o této skutečnosti informovat svého lékaře (viz odstavec 4.6 – Těhotenství a kojení: užívání kojícími matkami). 4. Gabapentin může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat potenciálně nebezpečné stroje. Dokud se nezjistí, zda tento lék neovlivňuje Vaši schopnost vykonávat tyto činnosti, neřiďte motorová vozidla ani neobsluhujte potenciálně nebezpečné stroje. 5. Odstup mezi dávkami gabapentinu nesmí překročit 12 hodin, aby se zabránilo záchvatům.
4.5. Interakce Nebyly pozorovány žádné interakce mezi gabapentinem a fenobarbitalem, fenytoinem, kyselinou valproovou ani karbamazepinem. Farmakokinetika gabapentinu v ustáleném stavu u zdravých jedinců i pacientů s epilepsií, jimž jsou uvedená antiepileptika podávána, je podobná. Současné podávání gabapentinu a perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku v ustáleném stavu ani jedné z uvedených látek. Současné podávání gabapentinu a antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost gabapentinu přibližně o 20 %. Doporučuje se užívat gabapentin přibližně 2 hodiny po podání antacida. Probenecid nemění vylučování gabapentinu ledvinami. Nepředpokládá se, že by mírný pokles vylučování gabapentinu ledvinami, pozorovaný při současném podávání s cimetidinem, byl nějak klinicky významný. Laboratorní testy Po přidání gabapentinu k jiným antikonvulzivům byly popsány falešně pozitivní výsledky Amesova testu při vyšetření moče na přítomnost bílkovin testovacími proužky (jako je Ames-N-Multistix SG). Z těchto důvodů je doporučeno použít ke stanovení proteinurie specifičtější vločkovací reakce s kyselinou sulfosalicylovou. 4.6. Těhotenství a kojení Použití v těhotenství Zatím nebyly provedeny žádné příslušné a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože reprodukční studie se zvířaty nepredikují vždy přesně odpověď u lidí, lze tento lék užívat během těhotenství pouze tehdy, pokud případný přínos pro pacientku ospravedlňuje možné riziko pro plod (viz 3
odstavec 5.3 – Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku: Teratogeneze). Použití u kojících matek Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka. Protože účinek na kojené dítě není znám, vyžaduje podávání gabapentinu kojící matce opatrnost. Gabapentin lze podávat kojícím matkám pouze tehdy, pokud přínos jednoznačně převáží možná rizika. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Pacientům je nutno doporučit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali potenciálně nebezpečné stroje, dokud nebude jasné, zda tento lék neovlivňuje jejich schopnost uvedené činnosti vykonávat.
buď gabapentin nebo placebo. Nežádoucí účinky byly obvykle popisovány jako mírné nebo střední intenzity. Tabulka 5. Přehled známek a symptomů, které se objevily v souvislosti s léčbou u ≥ 1% pacientů léčených gabapentinem v placebem kontrolovaných studiích přídatné léčby COSTART Tělesný systém/ nežádoucí účinek
4
Placeboa
N=543 Počet pac.
Bolesti břicha Bolesti zad Únava
N=378
(%)
Počet pac.
(%)
10
1,8
9
2,4
10
1,8
2
0,5
60
11,0
19
5,0
Horečka
7
1,3
5
1,3
Bolesti hlavy
44
8,1
34
9,0
Virové infekce
7
1,3
8
2,1
6
1,1
1
0,3
Tělo jako celek
Kardiovaskulární Vazodilatace
4.8. Nežádoucí účinky Epilepsie Gabapentin byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u více než 2000 jedinců a pacientů ve studiích přídatné léčby a byl dobře snášen. Z uvedeného počtu se 543 pacientů zúčastnilo kontrolovaných klinických studií. Protože se gabapentin nejčastěji podával v kombinaci s dalšími antiepileptiky, nebylo možno určit, který z léků, pokud to vůbec byl některý z nich, nežádoucí účinek vyvolal. Gabapentin byl také hodnocen jako monoterapie u více než 600 pacientů. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně vysoké intenzity. Incidence v kontrolovaných klinických studiích přídatné léčby Tabulka 5 uvádí známky a symptomy, které se objevily při léčbě a vyskytly se minimálně u 1 % pacientů s parciálními záchvaty, kteří se zúčastnili placebem kontrolovaných studií přídatné léčby. V těchto studiích se k současné antiepileptické terapii pacienta přidávaly
Gabapentina
Trávicí systém Zácpa
8
1,5
3
0,8
Poškození zubů
8
1,5
1
0,3
Průjem
7
1,3
8
2,1
Dyspepsie
12
2,2
2
0,5
Zvýšená chuť k jídlu
6
1,1
3
0,8
Sucho v ústech nebo hrdle
9
1,7
2
0,5
Nauzea a/nebo zvracení
33
6,1
27
7,1
Hematologický a lymfatický systém Leukopenie
6
1,1
2
0,5
Snížený počet leukocytů
6
1,1
2
0,5
Metabolické a nutriční účinky Periferní otoky
9
1,7
2
0,5
Zvýšení tělesné hmotnosti
16
2,9
6
1,6
Muskuloskeletální systém Zlomeniny
6
1,1
3
0,8
Myalgie
11
2,0
7
1,9
COSTART Tělesný systém/ nežádoucí účinek
Gabapentina
Placeboa
N=543
N=378
Počet pac.
(%)
Počet pac.
(%)
Nervový systém Amnezie
12
2,2
0
0,0
Ataxie
68
12,5
21
5,6
Zmatenost
9
1,7
7
1,9
Abnormální koordinace
6
1,1
1
0,3
Deprese
10
1,8
7
1,8
Závratě
93
17,1
26
6,9
Dysartrie
13
2,4
2
0,5
Emoční labilita
6
1,1
5
1,3
Nespavost
6
1,1
7
1,9
Nervozita
13
2,4
7
1,9
Nystagmus
45
8,3
15
4,0
Ospalost
8,7
105
19,3
33
Poruchy myšlení
9
1,7
5
1,3
Třes
37
6,8
12
3,2
Záškuby
7
1,3
2
0,5 1,3
Respirační systém Kašel
10
1,8
5
Faryngitida
15
2,8
6
1,6
Rinitida
22
4,1
14
3,7 0,0
Kůže a podkožní tkáně Abraze
7
1,3
0
Akné
6
1,1
5
1,3
Pruritus
7
1,3
2
0,5
Vyrážka
8
1,5
6
1,6
Smysly Amblyopie
23
4,2
4
1,1
Diplopie
32
5,9
7
1,9
8
1,5
4
1,1
Urogenitální systém Impotence
Jiné nežádoucí účinky pozorované během všech klinických studií: Přídatná terapie: Tyto účinky, které se vyskytly minimálně u 1 % všech účastníků studií s epilepsií, kteří dostávali gabapentin jako přídatnou terapii v kterékoli klinické studii, a které nejsou uvedeny v předchozím výčtu jako často se vyskytující známky a symptomy v souvislosti s léčbou
v placebem kontrolovaných studiích, jsou shrnuty dále. Tělo jako celek: astenie, malátnost, otoky obličeje. Kardiovaskulární systém: hypertenze. Trávicí systém: flatulence, anorexie, gingivitida. Systém krvetvorby a lymfatický systém: purpura nejčastěji popisovaná jako modřiny v důsledku tělesného poranění. Muskuloskeletální systém: artralgie. Nervový systém: vertigo, hyperkinezie, zvýšené, snížené nebo nepřítomné reflexy, parestezie, úzkost, nepřátelské chování. Respirační systém: pneumonie. Urogenitální systém: infekce močových cest. Smysly: abnormální vidění nejčastěji popisované jako poruchy zraku. Monoterapie Během klinických studií s monoterapií nebyly popsány žádné nové ani neočekávané nežádoucí účinky. Závratě, ataxie, ospalost, parestezie a nystagmus vykazovaly závislost na dávce při srovnání dávek 300 a 3600 mg/den. Použití u starších osob Padesát devět jedinců ve věku 65 let nebo starších dostávalo v klinických studiích před uvedením léku na trh gabapentin. Nežádoucí účinky popisované u těchto pacientů se nelišily co do typu od nežádoucích účinků uváděných u mladších jedinců. U pacientů s poruchou renálních funkcí je nutno dávku upravit (viz odstavec 4.2 – Dávkování a způsob podávání). Použití u dětí Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky uváděnými v souvislosti s užíváním gabapentinu v kombinaci s jinými antiepileptiky u dětí ve věku od 3 do 12 let, které nebyly pozorovány se stejnou frekvencí u pacientů, kteří dostávali placebo, byly virové infekce, horečka, nauzea a/nebo zvracení a ospalost.
5
Tabulka 6. Incidence nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou u dětí ve věku 3–12 let v kontrolovaných studiích s přidáním léku (účinky minimálně u 2 % pacientů s gabapentinem a číselně častější než v placebové skupině) Gabapentina
Placeboa
N=119
N=128
%
%
Virové infekce
10,9
3,1
Horečka
10,1
3,1
Zvýšení tělesné hmotnosti
3,4
0,8
Únava
3,4
1,6
8,4
7,0
Ospalost
8,4
4,7
Nepřátelské chování
7,6
2,3
Emoční labilita
4,2
1,6
Závratě
2,5
1,6
Hyperkinezie
2,5
0,8
Bronchitida
3,4
0,8
Infekce dýchacích cest
2,5
0,8
Tělesný systém/ nežádoucí účinek Tělo jako celek
Trávicí systém Nauzea a/nebo zvracení Nervový systém
Respirační systém
a
Zahrnuje současnou antiepileptickou farmakoterapii
Mezi další příhody u více než 2 % dětí, které se vyskytly stejně nebo častěji v placebové skupině, patřily: faryngitida, infekce horních dýchacích cest, bolesti hlavy, rinitida, konvulze, průjem, anorexie, kašel a otitis media. Vysazení léčby v důsledku nežádoucí účinků Přídatná terapie Přibližně 7 % z více než 2000 zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií, spasticitou nebo migrénou, kteří v klinických studiích dostali gabapentin ze studií vystoupilo pro nežádoucí účinky. Nejčastěji vyskytujícími se účinky, které přispěli k vysazení gabapentinu ve všech klinic-
6
kých studiích byly ospalost, ataxie, závratě, únava, nauzea a/nebo zvracení. Téměř u všech pacientů se vyskytlo několik těchto účinků najednou, přitom žádný z nich nebylo možno charakterizovat jako primární. Monoterapie Přibližně 8 % ze 659 pacientů, kteří dostávali gabapentin jako monoterapii nebo byli na gabapentin jako monoterapii převedeni ve studiích před uvedením přípravku na trh, ukončilo léčbu pro nežádoucí účinky. Nejčastějšími účinky vedoucími k vysazení léčby byly závratě, nervozita, zvýšení tělesné hmotnosti, nauzea a/nebo zvracení a ospalost. Dětští pacienti Přibližně 8 % z 292 dětí ve věku od 3 do 12 let, které dostávaly gabapentin v klinických studiích, ukončilo léčbu pro nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly k ukončení léčby u dětí, byly ospalost, hyperkinezie a nepřátelské chování. Neuropatická bolest Tabulka 7. Přehled známek a symptomů, které se objevily v souvislosti s léčbou u ≥ 1 % pacientů léčených gabapentinem v placebem kontrolovaných studiích neuropatické bolesti COSTART Tělesný systém/ nežádoucí účinek
Gabapentin N=821 Počet pac.
(%)
Placebo N=537 Počet pac.
(%)
Tělo jako celek Bolesti břicha
2332
2,8
17
3,2
Náhodné zranění
41
3,9
17
3,2
Astenie
19
5,0
25
4,7
Bolesti zad
21
2,3
8
1,5
Chřipkový syndrom
45
2,6
14
2,6
Bolest hlavy
38
5,5
33
6,1
Infekce
30
4,6
40
7,4
3,7
36
6,7
Bolest
COSTART Tělesný systém/ nežádoucí účinek
Gabapentin
Placebo
N=821
N=537
Počet pac.
(%)
Počet pac.
Zácpa
19
2,3
9
1,7
Průjem
46
5,6
24
4,5
Sucho v ústech
27
3,3
5
0,9
Dyspepsie
16
1,9
10
1,9
Flatulence
14
1,7
6
1,1
Nauzea
45
5,5
29
5,4
Zvracení
16
1,9
13
2,4
(%)
Trávicí systém
Metabolické a nutriční účinky Periferní otoky
44
5,4
14
2,6
Zvýšení tělesné hmotnosti
14
1,7
0
0,0
Nervový systém Poruchy chůze
9
1,1
0
0,0
Amnezie
15
1,8
3
0,6
Ataxie
19
2,3
0
0,0
Zmatenost
15
1,8
5
0,9
Závratě
173
21,1
35
6,5
11
1,3
3
0,6
Ospalost
132
16,1
27
5,0
Poruchy myšlení
12
1,5
0
0,0
Třes
9
1,1
6
1,1
Vertigo
8
1,0
2
0,4
Hypestezie
Respirační systém Dyspnoe
9
1,1
3
0,6
Faryngitida
15
1,8
7
1,3
14
1,7
4
0,7
15
1,8
2
0,4
Kůže a podkožní tkáně Vyrážka Smysly Amblyopie
Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh Byly popsány případy náhlého, nevysvětlitelného úmrtí, přičemž kauzální vztah s léčbou gabapentinem nebyl prokázán. Mezi další nežádoucí účinky popsané po uvedení přípravku na trh patří inkontinence moči, pankreatitida, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, výkyvy v hladinách
cukru v krvi u pacientů s diabetem a zvýšené hodnoty jaterních testů. 4.9. Předávkování Akutní, život ohrožující toxicita nebyla při předávkování gabapentinem až do dávky 49 g pozorována. Mezi symptomy předávkování patřily závratě, dvojité vidění, rozmazaná řeč, ospalost, letargie a mírný průjem. U všech pacientů došlo po provedení podpůrných opatření k plnému zotavení. Zpomalené vstřebávání gabapentinu při vyšších dávkách může omezit absorpci léku při předávkování a tím minimalizovat toxicitu při předávkování. I když lze gabapentin odstranit z organismu hemodialýzou, podle získaných zkušeností to obvykle není zapotřebí. U pacientů s těžkou poruchou renální funkce však může být hemodialýza indikována. Perorální letální dávka gabapentinu nebyla u myší a potkanů, jimž byly aplikovány dávky až 8000 mg/kg, zjištěna. Mezi známky akutní toxicity u zvířat patřily ataxie, namáhavé dýchání, ptóza, hypoaktivita nebo vzrušení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Gabapentin je strukturálním analogem neurotransmiteru GABA (kyselina gama- aminomáselná), ale jeho mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku několika jiných léků, u nichž dochází k interakci se synapsemi GABA včetně valproátu, barbiturátů, benzodiazepinů, inhibitorů GABA transaminázy, inhibitorů vychytávání GABA, agonistů GABA a prodrug GABA. In vitro studie s radioaktivně značeným gabapentinem charakterizovaly nové vazebné místo peptidů v mozkové tkáni potkanů včetně neokortexu a hipokampu, které může souviset s antikonvulzivním účinkem gabapentinu a jeho strukturálních derivátů.
7
Vazebné místo pro gabapentin a jeho funkci je však teprve nutno zjistit. Gabapentin se neváže na receptory běžných léků ani neurotransmiterů v mozku včetně receptorů pro GABAA, GABAB, benzodiazepin, glutamát, glycin ani N-metyl-D-aspartát v klinicky významných koncentracích. Nedochází k interakci gabapentinu se sodíkovými kanály in vitro a tím se gabapentin liší od fenytoinu a karbamazepinu. V některých in vitro testech gabapentin částečně redukuje odpovědi na agonistu glutamátu N-metyl-D-aspartát (NMDA), avšak pouze při koncentracích nad 100 µM, které se in vivo nedosahují. In vitro gabapentin mírně snižuje uvolňování monoaminových neurotransmiterů. Podávání gabapentinu potkanům zvyšuje obrat GABA v několika oblastech mozku podobně jako valproát sodný, i když ten v jiných oblastech mozku. Význam těchto různých účinků gabapentinu pro antikonvulzivní účinky je nutno teprve zjistit. U zvířat gabapentin snadno vstupuje do mozku a zabraňuje záchvatům v důsledku maximálního elektrošoku, chemických konvulziv včetně inhibitorů syntézy GABA, a v genetických modelech záchvatů. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost gabapentinu nezávisí na dávce. To znamená, že se zvyšující se dávkou se jeho biologická dostupnost snižuje. Po perorálním podání se maximálních koncentrací gabapentinu v plasmě dosahuje během 2–3 hodin. Absolutní biologická dostupnost tobolek gabapentinu je přibližně 60 %. Potrava, včetně stravy s vysokým obsahem tuků, nemá na farmakokinetiku gabapentinu žádný vliv. Vylučování gabapentinu z plasmy lze nejpřesněji vyjádřit jako lineární farmakokinetiku.
8
Poločas vylučování gabapentinu nezávisí na dávce a v průměru činí 5–7 hodin. Farmakokinetika gabapentinu není ovlivněna opakovanou aplikací a koncentrace v ustáleném stavu lze předpovědět na základě údajů po podání jedné dávky. I když plasmatické koncentrace gabapentinu byly v klinických studiích obecně v rozmezí 2 µg/ml a 20 µg/ml, tyto koncentrace neukazují na bezpečnost ani účinnost. Plasmatické koncentrace gabapentinu jsou při dávkování 300 nebo 400 mg každých 8 hodin úměrné dávce. Parametry farmakokinetiky jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8. Přehled průměrných (%RSD) farmakokinetických parametrů gabapentinu v ustáleném stavu při podávání každých 8 hodin Farmakokinetický parametr
300 mg (N = 7)
400 mg (N = 11)
Cmax (µg/ml)
4,02 (24)
5,50 (21)
tmax (h)
2,7 (18)
2,1 (47)
t½ (h)
5,2 (12)
6,1 ND
24,8 (24)
33,3 (20)
NA NA
63,6 (14)
AUC (0-ě) (µg.h/ml) Ae% (%)
ND = RSD = NA = Ae% =
údaj nebyl určen relativní standardní odchylka údaj není k dispozici procento dávky vyloučené do moči za 48 hodin
Gabapentin se neváže na proteiny v plasmě a jeho distribuční objem je 57,7 litrů. U pacientů s epilepsií dosahují koncentrace gabapentinu v mozkomíšním moku přibližně 20 % odpovídajících minimálních plasmatických koncentrací v ustáleném stavu. Gabapentin se vylučuje výhradně ledvinami. K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu u lidí. Gabapentin neindukuje hepatální enzymy oxidázy se smíšenou funkcí, které zajišťují metabolismus léků. U starších pacientů a u pacientů s poruchami renálních funkcí je plasmatická clearance gabapentinu snížená. Konstanta vylučování gabapentinu, plasmatická clearance a renál-
ní clearance jsou přímo úměrné clearance kreatininu. Gabapentin se z plasmy vylučuje hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce nebo hemodialyzovaných pacientů se doporučuje úprava dávky (viz odstavec 4.2 – Dávkování a způsob podávání, tabulka 4). Farmakokinetika gabapentinu u dětí byla určována u 24 zdravých jedinců ve věku mezi 4 a 12 lety. Obecně byly plasmatické koncentrace gabapentinu podobné jako plasmatické koncentrace gabapentinu u dospělých. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Kancerogenita Gabapentin byl podáván v potravě myším v dávkách 200, 600 a 2000 mg/kg/den a potkanům v dávkách 250, 1000 a 2000 mg/kg/ /den po dobu dvou let. Statisticky významné zvýšení incidence nádorů acinárních buněk pankreatu bylo zjištěno pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Maximální koncentrace léku v plasmě u potkanů při dávce 2000 mg/kg/den jsou desetkrát vyšší, než plasmatické koncentrace u lidí, kteří by dostávali dávku 3600 mg/den. Nádory acinárních buněk pankreatu u samců potkanů jsou malignity nízkého stupně, neovlivnily přežívání, nemetastázovaly ani se nešířily do okolních tkání, a podobaly se nádorům, pozorovaným u současně hodnocených kontrolních zvířat. Význam těchto nádorů acinárních buněk pankreatu u samců potkanů z hlediska karcinogenního rizika u člověka není zřejmý. Mutagenita: Gabapentin nevykazuje žádný genotoxický potenciál. In vitro nebyl ve standardních vyšetřeních s použitím bakteriálních nebo savčích buněk mutagenní. Gabapentin
neindukoval v savčích buňkách in vitro ani in vivo strukturální chromozomální aberace, a neindukoval tvorbu mikrojader v kostní dřeni křečků. Poruchy fertility Při dávkách až 2000 mg/kg (přibližně pětinásobek maximální denní dávky u člověka vypočítané podle mg/m2) nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani reprodukci u potkanů. Teratogenita Při dávkách u myší 50krát vyšších, u potkanů 30krát vyšších a u králíků 25krát vyšších než je denní dávka 3600 mg u člověka nezvýšil gabapentin – ve srovnání s kontrolami – incidenci malformací (uvedené hodnoty jsou čtyř-, pěti- a osminásobkem denní dávky u člověka vypočítané podle mg/m2). Gabapentin indukoval u hlodavců zpomalenou osifikaci lebky, obratlů, předních a zadních končetin, ukazující na retardaci růstu plodu. Tyto účinky se vyskytly v případech, kdy březí myši dostávaly perorálně dávky 1000 nebo 3000 mg/kg/den během organogeneze a kdy potkani dostávali dávky 500, 1000 nebo 2000 mg/kg před pářením a během něj a po celou dobu gestace. Tyto dávky jsou přibližně jedno- až pětinásobkem dávky u člověka vypočtené podle mg/m2. U březích myší, které dostávaly dávky 500 mg/kg/den (přibližně polovina denní dávky u člověka vypočtená podle mg/m2) nebyly pozorovány žádné účinky. Ve studii fertility a celkové reprodukce byly u potkanů, jimž byly podávány dávky 2000 mg/kg/den, v teratologické studii dávky 1500 mg/kg/den a v perinatální a postnatální studii dávky 500, 1000 a 2000 mg/kg/den byla pozorována zvýšená incidence hydroureteru a/nebo hydronefrózy. Význam těchto nálezů není znám, ale souvisely se zpomale-
9
ným vývojem. Tyto dávky jsou také přibližně jedno- až pětinásobkem dávky 3600 mg pro člověka vypočtené podle mg/m2. V teratologické studii u králíků se při dávkách 60, 300 a 1500 mg/kg/den během organogeneze projevila zvýšená incidence ztráty plodu po jeho implantaci. Tyto dávky jsou přibližně čtvrtinou až osminásobkem denní dávky 3600 mg pro člověka vypočtené podle mg/m2.
b) Bílá HDPE lahvička s PP uzávěrem, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Velikost balení Gabator 100 mg Originální balení se 100 tobolkami Gabator 300 mg Originální balení s 60 a 100 tobolkami Gabator 400 mg Originální balení s 60 a 100 tobolkami
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Gabator 400 mg: Lactosum, Maydis amylum, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum. Gabator 300 mg: Lactosum, Maydis amylum, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferri oxidum flavum. Gabator 400 mg: Lactosum, Maydis amylum, Talcum, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferri oxidum flavum, Ferri oxidum rubrum.
6.6. Návod k použití Pro perorální podávání.
6.2. Inkompatibility Zatím nejsou žádné známy. 6.3. Doba použitelnosti 12 měsíců. 6.4. Uchovávání Blistr: při teplotě do 25 °C v původním vnitřním obalu. Lahvička: při teplotě do 25 °C v dobře uzavřeném obalu. 6.5. Druh obalu a velikost balení a) Průhledný PVC/Al blistr, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka.
10
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Torrex Pharma, s.r.o. Na Květnici 33 140 00 Praha 4 – Nusle Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Gabator 100 mg: 21/188/03-C Gabator 300 mg: 21/189/03-C Gabator 400 mg: 21/190/03-C 9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 14. 5. 2003 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 3. 12. 2003 (č.j. 10908/03, 10907/03) /2003/12/03/M
