FUNKCE SIGNÁLNÍCH MOLEKUL Nela Pavlíková
[email protected]
1
Odpovědi na otázky • • • • • •
Dostane se ethanol přes hematoencefalickou bariéru? Ano, ikdyž jeho molekula vypadá jako polární, ethanol je rozpustný ve vodě i v tucích, proto přes membrány bez problémů prochází. Dostane se amoniak přes hematoencefalickou bariéru? Ano, a má docela dost negativních účinků. Lze se předávkovat beta-karotenem? Ano, ale musí se to hodně přehnat. Proto je beta karoten (v normální rozumné dávce) doporučen pro těhotné (obsažen např. v GS Mamavit). Způsobuje zvýšená extracelulární koncentrace Ca++ křeče? Ne, spíš svalovou únavu. Ovlivňuje růstový hormon zánik brzlíku? Zánik (involuci) brzlíku ovlivňuje hlavně nárůst hladiny pohlavních hormonů, ne růstového hormonu. Mechanismus vzniku atrofie kůže při terapii glukokortikoidy: snižuje proliferaci a tím i množství keratinocytů, což vede ke ztenčení epidermis a stratum corneum. Výsledkem je ztenčení epidermis a stratum corneum, zvýšená permeabilita kůže a zvýšená ztráta vody.
2
HYPOTHALAMUS A HYPOFÝZA
3
NEUROHYPOFÝZA
Vazopresin (ADH)
oxytocin
4
LIBERINY
„growth hormone-releasing hormone“ (GHRH)
„thyrotropin-releasing hormone“ (TRH)
„corticotropin-releasing hormone“ (CRH)
„gonadotropin-releasing hormone“ (GnRH) 5
HYPOFYZÁRNÍ STATINY
dopamin (prolactin-inhibiting hormone, PIH)
somatostatin (growth hormone-inhibiting hormone, GHIH)
6
Náboj v buňce / organismu molekuly záporně nabité
neutrální
kladně nabité
Ca++, Mg++, H+ -NH3+ CH2=CH-Cl ↨ CH2=CH+ + Cl-
7
Polární / nepolární molekuly
adrenalin (epinefrin) signální molekula
cholesterol prekurzor steroidních hormonů
= POLÁRNÍ MOLEKULA
= NEPOLÁRNÍ MOLEKULA
• Transport krví: OK • Přechod přes membránu: NE
• Transport krví: nosič (protein) • Přechod přes membránu: OK
8
Cholesterol • • • •
High-density lipoprotein (HDL) Intermediante-density lipoprotein (IDL) Low-density lipoprotein (LDL) Very low-density lipoprotein (VLDL)
poměr proteinové části vs. lipidické části vazba: nepolární interakce
9
10
Nepolární interakce
11
Příklady signálních molekul Polární:
Nepolární:
12
HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA (HEB)
adenohypofýza + neurohypofýza + „median eminence“ hypotalamu je mimo HEB
13
HORMONY ADENOHYPOFÝZY adrenokortikotropní hormon (ACTH) thyrotropin (TSH) folikuly-stimulující hormon (FSH) luteinizační hormon (LH) růstový hormon (somatotropin) (GH, STH)
prolaktin (PRL)
14
FOLIKULY-STIMULUJÍCÍ HORMON (FSH) A LUTEINIZAČNÍ HORMON (LH) Hypothalamus: GnRH („gonadotropin-releasing hormone“) ↓ Adenohypofýza:
FSH
Receptor: - spřažený s G-proteinem - vaječníky, děloha, varlata
LH
Receptor: - spřažený s G-proteinem - aktivuje ho také hCG - také v kůži, štítné žláze, …
15
16
ESTROGENY
17b-estradiol
estriol
estron
Receptor: „estrogen receptor“ - nukleární receptor: dva typy (ERa, ERb) - tvoří homodimery
17
ORGANOCHLOROVÉ PESTICIDY - DDT
DDT
•
Dichlorodiphenyltrichloroethane
•
Syntetizován 1874, insekticidní vlastnosti objeveny r. 1939 → boj proti tyfu, malárii, dengue 1848 – Paul Hermann Miller – Nobelova cena za lékařství
DDE
•
•
cca 40 000t ročně
• • •
1962 – „Silent spring“ 70. léta – zákaz dnes: boj proti malárii 18
DDT
• Toxicita: genotoxicita potraty neurotoxicita (zpomalený psychomotorický vývoj) „possible human carcinogen“ hypothyroidismus → kretenismus
19
DDT – ENDOKRINNÍ DISRUPCE
• • • •
ER: o,p’-DDT , o,p’-DDE (agonisté) AR: DDE (antagonista) AhR: o,p’-DDT (antagonista) Th signalizace: ↓ TSH, ↓ T3, T4, vazba na TBG (o,p’-DDD)
• Diabetes – risk faktor (obezitogen?) – –
Marine Food Pollutants as a Risk Factor for Hypoinsulinemia and Type 2 Diabetes Epidemiology. 2011; 22(3): 410-417 Increased Serum Concentrations of Persistent Organic Pollutants among Prediabetic Individuals: Potential Role of Altered Substrate Oxidation Patterns The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012; 97: E1705-E1713
20
ANDROGENY
testosteron
endogenní disrupce: DDE, HCHa receptor: AR
21
HCHa Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Hexachlorocyclohexan – pesticid - používaný od 40. let 20. století
Cl
- Používán jako technická směs 6 izomerů: Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
alpha
beta
gamma
delta
epsilon
60-70%
5-12%
10-12%
6-10%
3-4%
Cl
eta
minor
- 60. léta – jediný izomer s insekticidními účinky je izomer gama (lindan)
22
HCHa Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
alfa-(-)-HCH
Cl
- 1948-1997: 6 500 000 t a-HCH - stabilní vůči světlu, vyšším teplotám a nízkému pH
alfa-(+)-HCH
- biologický poločas - pH8, 5°C: 23 let - arktické podmínky: a-(-)-HCH 23 let a-(+)-HCH 6 let
23
ale
PROGESTERON hypothalamus: GnRH
→ adenohypofýza: FSH, LH ↓ vaječníky: ← progesteron
progesteron
Receptor: „progesteron receptor“ - nukleární receptor - homodimer disrupce: bisfenol A
24
HORMONY AKTIVUJÍCÍ NUKLEÁRNÍ RECEPTORY
25
HORMONY AKTIVUJÍCÍ NUKLEÁRNÍ RECEPTORY
Estrogeny (estradiol) Androgeny (testosteron) Progesteron Glukokortikoidy (kortisol) Mineralkortikoidy (aldosteron) cholesterol = zdroj pro syntézu steroidních hormonů
Retinoidy (ATRA) Hormony štítné žlázy (thyroxin, trijodthyronin) Vitamín D (cholekalciferol)
26
Polychlorované dibenzodioxiny (PCDDs) a dibenzofurany (PCDFs) PCDDs: 75 kongenerů PCDFs: 135 kongenerů z 210 je 17 vysoce toxických Stopové kontaminanty průmyslových a termických procesů Hepatotoxické, karcinogenní, teratogenní, imunotoxické, poškozují kůži (chlorakné), . . .
27
Agent Orange - TCDD
• Směs dvou herbicidů → defoliant použitý ve Vietnamské válce • TCDD = vedlejší produkt (cca 150kg) • Endokrinní disrupce: ER (antiestrogen) Th signalizace (↑ odbourávání th. hormonů) RAR AhR
28
ADRENOKORTIKOTROPNÍ HORMON Hypothalamus: CRH („corticotropin-releasing hormone“) ↓ Adenohypofýza: ACTH (adrenokortikotropní hormon) ACTH
Cíl: kůra nadledvin (→ syntéza glukokortikoidů (kortisol) ) (glucose + cortex + steroid = glucocorticoid)
Receptor: - spřažený s G-proteinem 29
GLUKOKORTIKOIDY hypothalamus: CRH →
kortisol
adenohypofýza: ACTH ↓ kůra nadledvin: ← kortisol
Receptor: „glucocorticoid receptor“ - nukleární receptor - homodimer
30
Polybromované dibenzoethery
- 209 kongenerů - bioobohacování - penta, octa – konec 2004 - deca – výroba pokračuje •
Toxicita: kancerogenní neurotoxické - učení, paměť, … hepatotoxické poruchy vývoje (kosti)
31
Polybromované dibenzoethery •
Endokrinní disrupce:
ThR (↓, poruchy vývoje mozku) GcR (↓, hydroxy-PBDEs) AhR (agonismus, antagonismus)
bis(2-ethylhexyl) tetrabromophthalate (TBPH)
32
MINERALKORTIKOIDY renin – angiotensin – aldosteron vasopresin (ADH), ACTH transport iontů a vody
aldosteron
Receptor: „mineralcortikoid receptor“ - nukleární receptor - homodimer - aldosteron, deoxykortikosteron, glukokortikoidy 33
HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY
34
THYROTROPIN Hypothalamus: TRH („thyrotropin-releasing hormone“) ↓ Adenohypofýza: TSH (thyrotropin, „thyroidstimulating hormone“)
Cíl: štítná žláza → sekrece thyroxinu (T4) a trijodthyroninu (T3) TSH
Receptor: - spřažený s G-proteinem (GaS)
35
HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Trijodthyronin (T3)
transport krví: velmi malá koncentrace volně → diagnostika transport do buňky: transportéry Cíl: celý organismus zvyšují bazální metabolismus - gigantismus, nanismus, struma
Thyroxin (tetrajodthyronin, T4)
Receptor: „thyroid receptor“ - nukleární receptor - monomer, homodimer, heterodimer s RXR - 2 podtypy (TRa, TRb)
disrupce: bisfenol A (antagonista)
36
Perflorované uhlovodíky (PFASs)
• •
PFCAs (perfluorované karboxylové kyseliny) PFOA (perfluorované sulfonové kyseliny)
PFOS (perfluorooctane sulfonate)
•
• PFOA (perfluorooctanoic acid)
•
sufraktanty, lubrikanty, hasící pěny, nátěry, potravinářské obalové materiály, . . . - výroba teflonu a Gore-Texu kumulace v krvi, játrech a ledvinách long-range transport
Perflorované uhlovodíky (PFASs) •
Toxicita: potraty, snížená porodní váha změny homeostázy lipidů účinky na immunitu vliv na vývoj mozku
•
Endokrinní disrupce: ThR (antagonista,narušení signalizace celé osy) ER (agonista, vliv na aromatázu) PPARs (parciální agonista)
RŮSTOVÝ HORMON (SOMATOTROPIN) Hypothalamus: GHRH („growth hormone-releasing hormone“) ↓ Adenohypofýza: GH protein (191 aminokyselin)
Cíl: celý organismus (anabolický efekt → zvýšená lipolýza, nárůst svalové hmoty, Receptor: spřažený s enzymem podpora mineralizace tyrosinkinázou: „JAK-STAT kostí, signální cesta“ růst vnitřních orgánů) + nepřímý efekt (IGF-1) 39
PROLAKTIN (PRL) Hypothalamus: dopamin ↑dopamin v hypothalamu = ↓ prolaktinu v adenohypofýze
Hormon: heterogenní Receptor: spřažený s enzymem tyrosinkinázou
Produkce: adenohypofýza děloha, prostata, lymfocyty, leukocyty Cíl: různé tkáně
40
RETINOIDY
41
RETINOIDY
Retinol (vitamin A)
all-trans kyselina retinová (ATRA)
Choroby: akné leukémie (APL) rakovina plic, jícnu disrupce → teratogenita, embryotoxicita - HCH (pesticidy)
„Retinoid acid receptor“ (RAR) - nukleární receptor - homodimer / heterodimer s RXR - tři podtypy (RARa, RARb, RARg) „Retinoid X receptor“ (RXR) - nukleární receptor - homodimer / heterodimer s různými receptory - tři podtypy (RXRa, RXRb, RXRg) růst a vývoj organismu Cíl: většina tkání (mozek, játra, ledviny, srdce, tračník, vaječníky, varlata, …) 42
VITAMÍN D, parathormon, kalcitonin
cholekalciferol (vitamín D3) játra: ↓ cholekalcidiol ledviny: ↓
Receptor: „vitamin D receptor“ - nukleární receptor - heterodimer s RXR Cíl: většina tkání Regulace metabolismu Ca2+ a Pi - ↑resorpce Ca2+ a Pi ze střeva
kalcitriol
Nedostatek: křivice (rachitis) disrupce: PCB
43
Polychlorované bifenyly
• •
209 kongenerů „dioxin-like“ PCBs - 12 - 4-7 atomů chloru - planární struktura
•
aditiva v lacích, barvách, hydraulických zařízeních, náplně transformátorů, kondenzátorů, inhibitory hoření, …
•
70. léta: zákaz kvůli toxicitě
44
Polychlorované bifenyly • Toxicita: chlorakné karcinogenní
• Endokrinní disrupce: AhR (dioxine-like PCBs) ER (polychlorované hydroxybifenyly) AR (antagonista) GcR (mozek) Th signalizace (transportní proteiny) Vitamin D 45
HORMONY PANKREATU: INSULIN
syntéza: - b buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu - podnět: ↑ glukóza v krvi - skladován ve vezikulech glukóza → transportérem do buňky → uzavření K+ kanálu → aktivace fosfolipázy C → zvýšení koncentrace Ca2+ → vypuštění insulinu z buňky 46
HORMONY PANKREATU: INSULIN Receptor: spřažený s enzymem (tyrosinkinázou) → transportéry GLUT4 → z intracelulárních vezikulů do plazmatické membrány → zvýšený příjem glukózy do buňky
Cíl: svaly, tuková tkáň, srdce disrupce: arsen, pesticidy
47
HORMONY PANKREATU: GLUKAGON syntéza: - a buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu - podnět: hypoglykemie adrenalin (epinefrin) Receptor: - spřažený s G-proteinem (Gas) → PKA Cíl: játra, ledviny, střeva, tuková tkáň, … zvýšení hladiny glukózy v krvi
48
HORMONY DŘENĚ NADLEDVIN
epinefrin (adrenalin)
norepinefrin (noradrenalin)
syntéza: dřeň nadledvin (hormony) axon (neurotransmittery) Receptory: spřažené s G-proteinem „adrenergní receptory“ a1 (Gq), a2(Gi) b1, b2, b3 (Gs) 49
NEUROTRANSMITERY
serotonin - psychika - ↓ = deprese
epinefrin (adrenalin)
dopamin - pozornost a soustředění - Parkinsonova ch. - schizofrenie
histamin - regulace spánku
norepinefrin (noradrenalin) - periferní NS – část sympatiku - CNS: pozornost, soustředění ↓ = deprese
GABA - psychická relaxace - antiepileptika
acetylcholin - periferní NS – parasympatikus, částečně sympatikus - CNS: Alzheimer
50
