Funkce imunitního systému. Imunodefekty. Biomedicínská technika a bioinformatika 2. 4. 2008
Imunitní systém a jeho funkce rozlišuje užitečné a škodlivé zajišťuje obranu organismu zajišťuje imunitní dohled navozuje mechanismy tolerance snížená resistence k infekcím
imunodeficience
patologická reakce na vnější antigeny
alergie
patologická reakce na vnitřní antigeny
autoimunita
snížený imunitní dohled
onkologická onemocnění
Rozdělení složek imunity nespecifické
specifické
buněčné polymorfonukleáry monocyty-makrofágy, DC, NK buňky
lymfocyty T
humorální komplement proteiny akutní fáze (CRP...)
protilátky (lymfocyty B)
Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou nespecifická
specifická
fylogeneticky
starší
mladší
rychlost reakce
minuty
hodiny-dny
imunol. paměť
nemá
má
receptor pro Ag
sdílené struktury (MAMP), nepřímo – opsoniny; všechny buňky vybaveny stejně
specifické receptory BCR, Igl, TCR, diversita repertoáru, klony
Hlavní typy buněk
Tγδ+
Nespecifická Specifická
Nespecifická (vrozená) imunita Fagocytóza Komplement Reakce akutní fáze
Fagocytující buňky À Polymorfonukleární leukocyty À Eosinofilní leukocyty
(obrana proti extracelulárním mikrobům) À monocyty-makrofágy (obrana proti intracelulárním mikrobům, antigenní prezentace) À dendritické buňky (antigenní prezentace)
Proces fagocytózy À vycestování - diapedéza, chemotaxe À rozpoznání (receptory pro TLR, Fc
receptory, komplementové receptory) À pohlcení À nitrobuněčné usmrcení - mikrobicidní systémy À degradace À sekrece extracelulárně Fagocytoza.exe
Mikrobicidní systémy závislé na kyslíku NADPH oxidáza ROI myeloperoxidáza
nezávislé na kyslíku pH defensiny antibakteriální enzymy a další součásti granul
Komplement systém cca 50 sérových bílkovin produkovaných ponejvíce v játrech, částečně v monocytech a makrofázích.
Klasická
Lektinová
Alternativní cesta
Aktivace komplementu
Lytická fáze
0902_Complement_system.swf
Funkce komplementu I. Opsonizace C3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech) Chemotaxe, anafylaxe C3a, C5a, komplex C567 mají chemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny (způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév) Cytolýza Konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů
Funkce komplementu Transport antigenu Složky C3b a C4b transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytech Prezentace antigenu Složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlinách Aktivace lymfocytů B Složky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; Potenciace ADCC a NK aktivity Komplementové složky potencují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě
Proteiny akutní fáze À C-reaktivní protein (CRP) À MBL (lektin vázající manózu),
orosomukoid, alfa-2-makroglobulin aj. À Syntetizované játry v odpověď na prozánětlivé cytokiny (IL-1,6,TNF)
Získaná imunita
Th0
IFN-y IL-12
IL-4
Th1
IFN-γ LF IL-2 buněčná imunita
IL-10,? ?
Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 humorální imunita
Th3
Tr
TGF-β
IL-10
inhibice imunitní reakce, hojení
Vývoj imunity dítěte À vývoj imunokompetentních buněk je spojen s
hematopoezou, jež začíná v 1.měsíci embryogenese
À protilátky plodu jsou přeneseny od matky À úloha FcRn
IgM IgG
À cytokiny
IgA narození
6 měsíců
Lymfocyty T a jejich funkce Cytotoxické Tc
Zánětlivé Th1
Pomocné Th2
κ λ
α,γ, δ ,ε , μ
Struktura protilátky (imunoglobulinu) variabilní část (vazba Ag)
konstantní část (funkce, vazba Fc receptoru)
Funkce protilátek •neutralizace IgG, IgA •opsonizace IgG •aktivace komplementu IgM, IgG3 >G1>G2 •senzibilizace pro zabíjení NK buňkami (ADCC), příp. pro aktivaci granulocytů IgG •senzibilizace pro mastocyty + jejich aktivace IgE
Charakteristika Ig Izotyp M.h. (kDa) IgG IgA
155 160350
Obsah v séru
Lokalizace
(g/l) 8-18 0.9-3.5
IgM
900 0.9-2.5
IgD
180
0.1
IgE
190
3x10-4
T (1/2) biol
Funkce
(dny) sérum, intersticiální tekutina sérum, slzy, sliny, povrch sliznic, mléko sérum, povrch B-buněk sérum, povrch B-buněk sérum, intesticiální tekutina
21 6 6 3 2
opsonizace; neutralizace; přestupuje placentu; sekundární odpověď ochrana sliznic, opsonizace aktivace komplementu; primární odpověď; receptor pro antigen receptor pro antigen ochrana proti parazitům
Vývoj hladin Ig po narození
Protilátková odpověď-časový průběh
HLA - vývoj imunity À HLA jsou membránové glykoproteiny, které
představují vrchol organizace fungování imunitního systému
À ve vývoji imunitního systému se objevují až u obratlovců
HLA – MHC-6p21.3 À HLA molekuly jsou zodpovědné za histokompatibilitu -
slučitelnost tkání À kombinace HLA molekul je unikátní u každého jedince À jediný příklad shody HLA molekul představují jednovaječná
dvojčata
À HLA molekuly jsou zodpovědné za odvržení transplantátu À histokompatibilní molekuly v této situaci fungují jako
antigeny, které vyvolají imunitní odpověď zaměřenou na odvržení štěpu
À v této souvislosti se tyto molekuly nazývají transplantační
či histokompatibilní antigeny
.
Struktura HLA molekul À HLA molekuly se dělí na 2 hlavní třídy: I. a
II. třídy À HLA molekuly obou tříd jsou glykoproteiny, heterodimery, složené ze dvou řetezců À Struktura HLA molekul obou tříd umožňuje vazbu antigenu a kontakt s receptory T lymfocytů
HLA geny chromozom 6
HLA oblast
D DP
DQ
HLA III.třídy
B C
E A GF
DR
À mezi HLA III.třídy patří složky komplementu,
TNF, HSP a další
HLA a antigeny À antigeny,
které jsou předkládány imunitnímu systému v kontextu s HLA molekulami, pocházejí jednak z extracelulárního prostředí, tak zvané vnější antigeny, jednak jsou lokalizovány uvnitř buňky, tak zvané vnitřní antigeny.
À povaha vnitřních a vnějších antigenů se
výrazně liší, každý indukuje zcela jiný typ imunitní reakce À vnitřní antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA I. třídy À vnější antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA II. třídy
Prezentace antigenu À Antigeny jsou molekuly, které vyvolají imunitní
odpověď.
À Antigeny jsou většinou proteiny či glykoproteiny,
nebo polysacharidy.
À Antigeny pocházející z vnějšího prostředí se do
organismu dostanou přes gastrointestinální trakt, respirační trakt, kůži nebo arteficiálně např. injekčně.
À Antigeny vnitřní se nacházejí přímo v buňkách,
může se jednat např. o proteiny kódované virovými geny nebo proteiny kódované mutovanými geny v nádorově změněných buňkách.
Cesty zpracování antigenu
endogenní antigeny, HLA I.třídy
exogenní antigeny, HLA II.třídy
Antigen prezentující buňky a T lymfocyty À K iniciaci imunitní
odpovědi je nutné rozpoznání antigenu T lymfocyty
lysozom
APC
ER, Golgi
À Povaha imunitní odpovědi
je určována druhem prezentovaného antigenu.
HLA II.třídy antigen TCR
CD4 – prezentace exogenního antigenu
T lymfocyt
Antigen prezentující buňky a T lymfocyty À K iniciaci imunitní
odpovědi je nutné rozpoznání antigenu T lymfocyty
APC
ER, Golgi
À Povaha imunitní
odpovědi je určována druhem prezentovaného antigenu.
HLA I.třídy antigen TCR
CD8
– prezentace endogenního antigenu
T lymfocyt
Prezentace antigenu lysozom
APC
APC
ER, Golgi
ER, Golgi
CD8
HLA I.třídy antigen TCR
T lymfocyt
endogenní destrukce buňky
CD4
HLA II.třídy antigen TCR
T lymfocyt
exogenní rozvoj imunitní odpovědi
B lymfocyt CD4
HLA II.třídy antigen TCR
T lymfocyt
B lymfocyty sekrece protilátek
Imunodeficience À Snížená obranyschopnost, zvýšená
náchylnost k infekcím À vrozené - genové vady À získané - podvýživa (choroby zažívacího traktu, diety, nedostatek vitaminů a prvků) - infekce (HIV, spalničky...) - celkové choroby (cukrovka...) - léky,ozařování, operace, stres....
Imunodeficience 1. primární
2. sekundární
vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému poruchy imunity nasedající na základní onemocnění
Primární imunodeficience základní dělení na deficity humorální
(asi 70%)
buněčné a kombinované
(asi 20%)
fagocytární
(asi 10%)
deficity komplementu 1%)
(méně než
Deficity fagocytózy řada jednotek
základní onemocnění: chronická granulomatóza LAD syndrom 1, 2 deficit myeloperoxidázy deficit G6PD Chédiak-Higashi syndrom neutropenie
Fagocytární imunodeficience
LAD syndrom deficit adhezivních molekul LAD syndrom I. - deficit leukocytárních integrinů CD 18
Deficity komplementu řada jednotek
základní onemocnění: deficity časných složek komplementové kaskády deficity pozdních složek komplementové kaskády angioneurotický edém poruchy v alternativní cestě aktivace komplementu
SCID porucha adenosin deaminázy deficience ADA, přibližně 25% SCID SCID T-B- deficit RAG2 rekombinázy SCID T-B+ X vázaný 70% deficit g řetězce receptoru pro cytokiny IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 autosom.reces. 30% deficit JAK3 kinázy
Sekundární imunodeficience V celosvětovém měřítku sekundárním imunodeficiencím dominuje onemocnění virem HIV a malnutrice.
Rozdělení sekundárních imunodeficiencí poruchy centrálních lymfatických orgánů kostní dřeň, thymus, slezina poruchy počtu a funkce periferních leukocytů sekundární protilátkové deficity metabolické choroby, malnutrice, hypovitaminózy ID v souvislosti s léčbou včetně chir. postupů a intenzivní péče ID navozené infekčními činiteli ID a nádorová onemocnění
Děkuji vám za pozornost
