Review
Functionele MRI van tinnitus P. van Dijk, D.R.M. Langers, E. de Kleine
Prof. dr. P. van Dijk, klinisch fysicusaudioloog, afdeling Keel-, Neus-, Oorheelkunde, UMC Groningen Dr. ir. D.R.M. Langers, fysicus, VENIonderzoeker, UMC Groningen Dr. ir. E. de Kleine, klinisch fysicusaudioloog, UMC Groningen Correspondentieadres: Prof. dr. P. van Dijk, klinisch fysicusaudioloog UMC Groningen afdeling KNO Postbus 30.000 9700 RB Groningen e-mail: p.van.dijk@ med.umcg.nl
Samenvatting Zoals alle geluiden die wij horen, moet ook tinnitus gerelateerd zijn aan neurale activiteit in de auditieve gebieden in de hersenen. Met functionele MRI kan deze activiteit worden bestudeerd. Uit voorgaand onderzoek is gebleken dat tinnituspatiënten excessieve hersenactivatie vertonen in respons op geluid. Een dergelijke overactivatie is in goede overeenstemming met de hypothese dat tinnitus wordt veroorzaakt door een verhoogd niveau van spontane activiteit in het centrale auditieve systeem. Bij patiënten die hun eigen tinnitus kunnen moduleren door kaakbeweging bleek dat kaakbeweging reacties geeft in auditieve gebieden in het brein, wat mogelijk een verklaring geeft voor de door patiënten gerapporteerde effecten. Nieuwe MRI-technieken bieden de mogelijkheid om interacties tussen hersengebieden te onderzoeken. Dit kan inzicht geven in interacties tussen auditieve en limbische hersengebieden die mogelijk een belangrijke rol spelen bij tinnitus.
Trefwoorden fMRI, tinnitus
Inleiding Tinnitus is een frequent voorkomende aandoening die potentieel ernstig invaliderend is. Ongeveer 32% van de bevolking zegt wel eens tinnitus te horen. Daarvan zegt ruim 6% ernstige of invaliderende tinnitus te hebben. Dat zijn bijna 260.000 volwassenen met ernstige invaliderende tinnitus (een kleine 600 per KNO-arts in Nederland); van deze mensen mag worden verwacht dat ze medische hulp zullen zoeken. Daarnaast zullen ook tinnituspatiënten met milde of matige klachten regelmatig hulp zoeken. Naast de individuele gevolgen die tinnitus voor de patiënt heeft, zijn er vergaande maatschappelijke consequenties. Bartels et al.1 vergeleken de socioeconomische karakteristieken van tinnituspatiënten
16
met een vergelijkbare controlegroep zonder tinnitus. Beide groepen bezochten de kliniek in Groningen en waren in leeftijd met elkaar gematcht. Daarbij bleek de arbeidsparticipatie 52% bij tinnituspatiënten en 75% bij de controlepersonen. Dit toont dat naast het individuele probleem voor de patiënt, tinnitus ook is geassocieerd met belangrijke maatschappelijke problemen. Tinnitus is niet alleen een probleem voor de patiënt. Ook voor een KNO-arts of een andere hulpverlener is tinnitus problematisch, omdat er geen therapie kan worden geboden die de aandoening geneest. Het gebrek aan inzicht in de oorzaak van tinnitus speelt hierbij een belangrijke rol. Toch ontstonden er recent testbare hypotheses over de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan tinnitus. De belangrijkste hypothese over het ontstaan van tinnitus is dat het geluidspercept ontstaat door afwijkende spontane activiteit in auditieve hersengebieden. Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt dat bij perifeer gehoorverlies de spontane neurale activiteit in de gehoorzenuw (NVIII) kan verminderen. In de hersenstam en auditieve cortex blijkt de spontane activiteit echter juist te stijgen bij gehoorverlies.2 Er wordt verondersteld dat deze verhoogde spontane activiteit in het brein kan leiden tot het waarnemen van een geluid: tinnitus. Tinnitus lijkt dus te ontstaan als reactie van het brein op perifeer gehoorverlies. Het ligt daarom voor de hand dat tinnitusonderzoek zich richt op het bestuderen van de auditieve prikkelverwerking van het brein. Daarbij zijn er verschillende vragen: Wat zijn de verschillen in auditieve verwerking tussen normaalhorenden en slechthorenden? Zijn er bij tinnituspatiënten aanwijzingen te vinden dat de spontane neurale activiteit in het brein afwijkend is? Als tinnitus ontstaat bij gehoorverlies, waarom heeft dan niet iedereen met gehoorverlies ook tinnitus? Spelen daarbij bijvoorbeeld niet-auditieve hersengebieden een rol? Om deze vragen te beantwoorden, wordt gebruikgemaakt van functionele MRI (fMRI) om hersenactiviteit bij menselijke proefpersonen te registreren.
Nederlands Tijdschrift voor Keel-Neus-Oorheelkunde | 2011 | 17e jaargang | nr. 1
Review Functionele MRI Functionele MRI is een techniek die op niet-invasieve wijze in staat is hersenactiviteit aan te tonen en relatief nauwkeurig te lokaliseren. In tegenstelling tot diverse andere meettechnieken (zoals EEG, of de welbekende BERA) is fMRI niet rechtstreeks afhankelijk van de zwakke elektrische velden die in de hersenen worden opgewekt tijdens neurale activiteit. In plaats daarvan wordt gebruikgemaakt van de grote gevoeligheid van MRI-beelden voor de lokale magnetische verstoringen die uitgaan van de aanwezigheid van ijzerhoudend zuurstofarm bloed. Doordat hersengebieden bij toegenomen neurale en metabole activiteit overmatig worden doorbloed, neemt het veneuze oxygenatieniveau plaatselijk toe. Dit leidt tot een geringe maar aantoonbare helderheidstoename van de betreffende gebieden in bepaalde typen MRI-beelden. Door langdurige series van dergelijke momentopnamen te acquireren, kunnen de optredende helderheidstoenames worden gedetecteerd. Wanneer deze reproduceerbaar samenvallen met de momenten waarop proefpersonen aan zekere stimuli worden blootgesteld, vormt dit een sterke aanwijzing dat de betreffende hersengebieden betrokken zijn bij de verwerking van de aangeboden stimuli. Zo kan bijvoorbeeld worden nagegaan welke hersengebieden reageren op geluid en kan de sterkte van de hersenrespons op verschillende soorten geluidsstimuli worden vergeleken. Het indirecte karakter van de beschreven ‘hemodynamische’ hersenrespons heeft een aantal belangrijke gevolgen. Zo is de tijdsresolutie van fMRI beperkt ten opzichte van EEG doordat dilatatie en constrictie van capillaire bloedvaten veel trager geschieden dan de onderliggende veranderingen in neurale activiteit. Waar neurale processen zich typisch afspelen op tijdschalen van milliseconden tot tienden van een seconde, bereikt de met fMRI meetbare respons pas een piek na zo’n vijf seconden en kan deze gedurende meer dan 10 seconden aanhouden. Dit ogenschijnlijke nadeel kan worden uitgebuit om de respons op aangeboden stimuli in de tijd te scheiden van de respons op scannerlawaai.3 Een belangrijkere beperking in het kader van tinnitusonderzoek is echter dat absolute kwantificatie met fMRI onmogelijk is: hersenactivatie kan alleen worden opgespoord door veranderingen in het fMRIsignaal te detecteren. Zo kan de respons die gedurende een scansessie optreedt naar aanleiding van een
auditieve stimulus worden onderscheiden doordat het fMRI-signaal dan afwijkt van dat tijdens perioden van stilte. Voortdurend verhoogde hersenactiviteit kan echter niet worden onderscheiden van voortdurende passiviteit. Omdat chronische tinnitus wordt gekarakteriseerd door een aanhoudend percept, lijkt fMRI op het eerste gezicht ongeschikt om te bepalen welke hersenactiviteit direct aan het tinnituspercept ten grondslag ligt. Wel is het mogelijk om met fMRI te onderzoeken of bij tinnituspatiënten de respons op externe stimuli ten gevolge van hun aandoening eveneens is veranderd. Zo ja, dan geeft dit belangrijke aanwijzingen over welke hersengebieden bij tinnitus zijn betrokken. Daarnaast biedt fMRI interessante mogelijkheden voor het onderzoek bij bepaalde subgroepen tinnituspatiënten. Zo is het niet ongebruikelijk dat het tinnituspercept kan worden gemoduleerd door specifieke manipulaties. Hierbij valt bijvoorbeeld te denken aan een verandering in de luidheid, de toonhoogte of het karakter van de tinnitus bij kaakof oogbewegingen. Door na te gaan welke hersengebieden bij normaalhorenden zijn betrokken bij dergelijke bewegingen, en deze te vergelijken met de optredende reacties bij tinnituspatiënten, kunnen mogelijk hersengebieden worden geïdentificeerd die specifiek zijn gerelateerd aan de tinnitus maar niet aan de manipulaties per se. Een ander voorbeeld is de maskering van tinnitus die vaak optreedt tijdens het aanbieden van een geluidsstimulus en die soms nog enige tijd aanhoudt na afloop hiervan, in geval van residuele remming. Door op deze wijze de tinnitus tijdelijk ‘aan’ en ‘uit’ te schakelen, kan een contrast worden verkregen waarvoor fMRI gevoelig is. De meeste fMRI-onderzoeken naar tinnitus maken tot op heden gebruik van dergelijke manipulaties. Recent fMRI-onderzoek toont aan dat bij bepaalde groepen tinnituspatiënten de hersenrespons op geluid is verhoogd.4,5 Dit suggereert dat de verwerking van geluidsprikkels bij deze patiënten is verstoord. Hoewel het geen direct bewijs is voor afwijkende spontane hersenactiviteit suggereert dit resultaat dat de auditieve hersengebieden bij tinnitus een verhoogde neiging tot activiteit hebben. Het is voorstelbaar dat dit tevens is gerelateerd aan verhoogde spontane hersenactiviteit.
P. van Dijk, et al. Functionele MRI van tinnitus Nederlands Tijdschrift voor Keel-Neus-Oorheelkunde | 2011 | 17e jaargang | nr. 1
17
Review
De experimentele procedure. Elke tien seconden werd een scan gemaakt; tussen de scans waren vier condities mogelijk. De stippellijnen geven schematisch de hemodynamische responsen weer op zowel de diverse stimuli (protrusie/geluid) als het scannerlawaai. De timing werd zodanig gekozen dat wel een optimale respons op elk van de condities gemeten werd, maar er slechts minimale beïnvloeding door voorafgaand scannerlawaai plaatsvond. Figuur 1. Functionele MRI-scans onder vier condities.
Tinnitus en kaakbeweging In een recent Gronings onderzoek6 wordt een fMRIonderzoek beschreven bij een groep patiënten die hun tinnitus kunnen moduleren door bewegingen van de kaak. Dit blijkt bij ongeveer 35% van de tinnituspatiënten het geval te zijn. Bij sommige van deze patiënten wordt de tinnitus luider als ze hun kaak bewegen, bij andere zachter en soms verandert de klank. Er werden 13 patiënten en 20 controlepersonen zonder tinnitus geïncludeerd. Het gehoor van alle proefpersonen mocht niet al te slecht zijn (drempels tot 1 kHz beter dan 30 dB HL). Alle proefpersonen werden met een MRI-scanner van 3 Tesla onderzocht. Functionele MRI-scans werden gemaakt onder vier condities: a) rust, b) kaakprotrusie, c) geluid of d) een combinatie van kaakprotrusie en geluid (figuur 1). Figuur 2 laat voor de hele groep proefpersonen de respons zien op geluid (geel/rood) en kaakbeweging (groen/blauw); per hersengebied werd het verschil in signaalsterkte berekend tussen de stimulus- en de rustconditie. Het contrast geluid vs. rust liet vooral verwerkingscentra in het auditieve pad zien: cochleaire hersenstamkern, inferieure colliculus, mediale geniculate lichaam, primaire auditieve cortex en auditieve associatiecortex. Het contrast kaakprotrusie vs. rust leverde vooral sensorimotorische gebieden op: de ventrale laterale hersenkern van de thalamus, het putamen en de secondaire somatosensorische cortex. Een klein gebied in de primaire auditieve
18
cortex liet voor beide contrasten een respons zien. Er was bij deze analyse geen verschil tussen de groep patiënten en de controlepersonen; in de figuur zijn derhalve de gegevens van alle proefpersonen samen genomen. In figuur 3 is voor verschillende hersengebieden de gemiddelde respons op de drie stimuli weergegeven, voor zowel de patiënten als de controlepersonen. Voor beide groepen gaf de conditie geluid vs. rust responsen in alle auditieve gebieden. De conditie kaakprotrusie vs. rust gaf responsen in de somatosensorische gebieden, maar ook in bijna alle auditieve gebieden. Dit was niet alleen zo bij de tinnituspatiënten, maar ook bij de controlegroep. Het enige verschil tussen beide groepen was dat de tinnituspatiënten een grotere respons op kaakbeweging lieten zien in de inferieure colliculus en de cochleaire hersenstamkern. Samenvattend geeft dit onderzoek aanwijzingen dat verschillende gebieden in het centraal auditief systeem reageren op kaakbeweging. Opvallend genoeg niet alleen bij de patiënten met tinnitus maar ook bij de controlegroep. De auditieve gebieden in de hersenstam reageren bij de patiënten sterker op kaakbeweging dan bij de controlepersonen, wat misschien indicatief is voor een verstoorde interactie tussen het auditieve en het somatosensorische systeem. De resultaten van dit onderzoek geven een mogelijk neurofysiologisch substraat voor het effect van kaakbeweging op tinnitus.
P. van Dijk, et al. Functionele MRI van tinnitus Nederlands Tijdschrift voor Keel-Neus-Oorheelkunde | 2011 | 17e jaargang | nr. 1
Review
Figuur 2. Groepsrespons voor de contrasten geluid vs. rust (geel/rood) en kaakprotrusie vs. rust (groen/blauw). Een klein gebied in de primaire auditieve cortex reageerde op beide stimuli (gele ovaal).
A: auditieve associatiecortex, B: primaire auditieve cortex, C: mediale geniculate lichaam, D: inferieure colliculus, E: cochleaire hersenstamkern, F: secondaire somatosensorische cortex, G: ventrale laterale hersenkern van de thalamus, H: vermis, kleine hersenen. Figuur 3. Responsen in verschillende auditieve en somatosensorische gebieden voor controlepersonen (wit) en patiënten (grijs). Significante responsen zijn gemarkeerd met een †.
P. van Dijk, et al. Functionele MRI van tinnitus Nederlands Tijdschrift voor Keel-Neus-Oorheelkunde | 2011 | 17e jaargang | nr. 1
19
Review andere hersensystemen worden bestudeerd, zoals die gerelateerd aan gezichtsvermogen, geheugen, cognitie, emotie, enzovoorts (figuur 4).
Figuur 4. Nieuwe analysemethoden ter bestudering van diverse voor tinnitus relevante hersensystemen. De methoden identificeren afzonderlijke componenten in hersenactiviteit. Deze coronale dwarsdoorsneden tonen vier componenten in vier hersengebieden (van links naar rechts, van boven naar beneden): het centrale auditieve systeem, de mediotemporale limbische gebieden, de basale ganglia en de cingulate cortex en insulae.7
Nieuwe ontwikkelingen De laatste jaren hebben belangrijke ontwikkelingen plaatsgevonden op het gebied van verwerking van fMRI-beelden, die het mogelijk maken om betekenisvolle patronen van hersenactivatie te detecteren zonder dat het daarbij noodzakelijk is om eenduidig gedefinieerde stimuli aan te bieden. Deze technieken zijn in staat om ‘blind’ (dat wil zeggen zonder informatie over het experimentele protocol) fluctuaties te detecteren die optreden in de hersenen, niet alleen tijdens de waarneming van geluiden maar ook tijdens rust. Doordat dergelijke fluctuaties coherent optreden in functioneel gerelateerde hersengebieden zijn deze analysemethoden in staat om dergelijke signalen te onderscheiden van willekeurige incoherente signalen (zoals meetruis) of van de qua dynamiek afwijkende signalen die toebehoren tot andere netwerken. Met andere woorden, wanneer gebieden consistent dezelfde variaties vertonen, duidt dit erop dat ze functioneel op enigerlei wijze zijn gerelateerd en nauwer verband houden met elkaar dan met andere gebieden die volkomen ongerelateerde signalen vertonen. Op deze wijze is het mogelijk gebleken spontane schommelingen in activiteit van het centrale auditieve systeem te identificeren. Tegelijkertijd kunnen op soortgelijke wijze ook
20
Deze nieuwe ontwikkelingen zijn uitermate relevant voor tinnitusonderzoek in het bijzonder. Tinnitus is immers van nature een rustfenomeen, in de zin dat het spontaan optreedt en niet afhankelijk is van externe invloeden. Niet onvermeld mag blijven dat recentelijk een uitgebreid netwerk is beschreven dat juist wordt geactiveerd tijdens rust (het zogenoemde default mode network; voor een overzicht, zie referentie 8) en dat dit aan ‘introspectie’ gewijde netwerk een rol lijkt te spelen bij diverse neuropsychologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer, autisme en schizofrenie. Het is niet onaannemelijk dat dit netwerk ook bij tinnitus een rol speelt. Er wordt algemeen aangenomen dat de pathofysiologie van tinnitus zich niet beperkt tot het centrale auditieve systeem maar ook belangrijke interacties met andere hersengebieden omvat. Een populair model is dat van Jastreboff.9 Hierin wordt aangenomen dat plastische veranderingen in de organisatie van het auditieve systeem optreden die de uiteindelijke oorzaak vormen van het optreden van afwijkende spontane activiteit. De aanleiding tot dergelijke reorganisaties kan bestaan uit aandoeningen van het perifere gehoor. Andere hersenfuncties spelen echter eveneens een rol bij deze veranderingen. Dit model omvat derhalve, naast het auditieve systeem, ook hersengebieden die gebruikelijk worden geassocieerd met conditionering en die zijn betrokken bij emotie, geheugen, leren, en beloning (figuur 5). De genoemde nieuwe fMRI-technieken bieden een handvat om betekenisvolle activiteit aan al deze hersensystemen te onttrekken en de interacties in de betrokken netwerken te bestuderen. Op dit gebied zijn de komende jaren belangrijke ontwikkelingen te verwachten.
Conclusie In de bestaande onderzoeken4,5 is aangetoond dat functionele MRI subtiele afwijkingen in de functie van centraal auditieve hersenactiviteit kan detecteren. Zo kan fMRI bijdragen aan het inzicht in de pathofysiologie van tinnitus maar ook in de evaluatie van toekomstige therapieën.
P. van Dijk, et al. Functionele MRI van tinnitus Nederlands Tijdschrift voor Keel-Neus-Oorheelkunde | 2011 | 17e jaargang | nr. 1
Review Toekomstig fMRI-onderzoek kan inzicht geven in de relaties tussen hersengebieden, maar kan ook tonen hoe tinnituspatiënten van elkaar verschillen. Bij klinische trials valt op dat patiënten heel verschillend kunnen reageren op een therapie. Dit komt mogelijk doordat bij verschillende patiënten ook verschillende factoren een rol spelen bij het ontstaan van het percept. Hierbij valt te denken aan verschillen in de etiologie van het gehoorverlies, in audiologische karakteristieken van het gehoor of in persoonlijkheidskenmerken. Waarschijnlijk gaat dit gepaard met functionele verschillen in de hersennetwerken (limbisch en auditief ) die betrokken zijn bij de tinnitus. De nieuwe fMRI-technieken kunnen inzicht geven in die variabiliteit tussen patiënten. Het zal duidelijk moeten worden of tinnituspatiënten kunnen worden ingedeeld in verschillende subgroepen, waarbij elke subgroep waarschijnlijk een specifieke behandeling vraagt.
Figuur 5. Het gepostuleerde mechanisme achter tinnitus omvat plastische veranderingen in het (sub-corticale en corticale) auditieve systeem. Dergelijke reorganisaties kunnen plaatsvinden naar aanleiding van perifeer gehoorverlies, maar diverse niet-auditieve hersengebieden spelen ook een belangrijke rol.9
5.
Literatuur 1.
2. 3.
4.
Bartels H, Middel B, Pedersen SS, Staal MJ, Albers FW. The distressed (type D) personality is independently associated with tinnitus: a case-control study. Psychosomatics 2010;5: 29-38. Eggermont JJ, Roberts LE. The neuroscience of tinnitus. Trends Neurosci. 2004;27:676-82. Hall DA, Haggard MP, Akeroyd MA, Palmer AR, Summerfield AQ, Elliott MR, et al. ‘Sparse’ temporal sampling in auditory fMRI. Hum Brain Mapping. 1999;7:213-23. Melcher JR, Sigalovsky IS, Guinan JJ, Levine RA. Lateralized tinnitus studied with functional magnetic resonance imaging: abnormal inferior colliculus activation. J Neurophysiol. 2000; 83(2):1058-72.
6.
7.
8.
9.
P. van Dijk, et al. Functionele MRI van tinnitus Nederlands Tijdschrift voor Keel-Neus-Oorheelkunde | 2011 | 17e jaargang | nr. 1
Lanting CP, Kleine E de, Bartels H, Dijk P van. Functional imaging of unilateral tinnitus using fmri. Acta Otolaryng. 2008;128:415-21. Lanting CP, Kleine E de, Eppinga RN, Dijk P van. Neural correlates of human somatosensory integration in tinnitus. Hear Res. 2010;267(1-2):78-88. Langers DR. Unbiased group-level statistical assessment of independent component maps by means of automated retrospective matching. Human Brain Mapping. 2010;31:727-42. Raichle ME, Snyder AZ. A default mode of brain function: a brief history of an evolving idea. NeuroImage. 2007;37:108390. Jastreboff PJ. (2007). Tinnitus retraining therapy. Progress Brain Res. 2007;166:415-23.
21
