FTO Lyme. Caroline Swanink. Arts-microbioloog 29 april 2014

FTO Lyme Caroline Swanink Arts-microbioloog 29 april 2014

Borrelia burgdorferi Achtergrond

Vector Ixodes ricinus = harde teek of ‘schapenteek’ In Nederland is 20-50% van de teken besmet met Borrelia burgdorferi (grote variatie per regio en per jaar!) Besmetting treedt pas op als teek > 24 uur heeft vast gezeten

Aantal gevallen van erythema migrans

2014

http://www.tekenradar.nl

Wanneer zijn teken actief?

http://www.tekenradar.nl

3 soorten Borrelia van belang Minimaal 11 genotypen bekend. Infecties bij de mens met name door 3 genotypes Borrelia burgdorferi sensu stricto: ⇒ gewrichtsontstekingen Borrelia afzelii: ⇒ huidafwijkingen Borrelia garinii: ⇒neurologische afwijkingen (Borrelia valaisiana, B. spielmanii) In USA hoofdzakelijk B.burgdorferi sensu stricto, In Europa m.n. B.afzelii en B.garinii, minder vaak B.burgdorferi ss

ja n14 fe b14 m ar -1 4 ap r-1 m 4 ei -1 4 ju n14 ju l-1 au 4 g14 se p14 ok t-1 no 4 v14 de c14

Aantal

Aanvragen Borrelia-IgG 2014 (n=746) 90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

negatief positief

n14 fe b1 m 4 ar -1 4 ap r14 m ei -1 4 ju n14 ju l-1 4 au g14 se p14 ok t-1 4 no v14 de c14

ja

Aantal

Resultaten Borrelia IgM aanvragen 2014 90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 negatief positief

10 -2 20 0 -3 30 0 -4 40 0 -5 50 0 -6 60 0 -7 70 0 -8 80 0 90 -90 10 -10 0 0 11 -11 0 0 12 -12 0 0 13 -13 0 0 14 -14 0 0 15 -15 0 0 16 -16 0 0 17 -17 0 0 18 -18 0 0 19 -19 0 0 20 -20 0 0 21 -21 0 0 22 -22 0 0 23 -23 0 0 24 -24 0 0 25 -25 0 0 26 -26 0 0 27 -27 0 0 28 -28 0- 0 29 >2 0 93

Aantal

Verdeling Borrelia IgG positieve sera 18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Resultaten voor Borrelia aanvragen in 2014 95/746 Borrelia IgG positief (13%) – Hiervan 23 ook Borrelia IgM positief (24%) 72 IgG positief, IgM negatief (11x IgG >293 E/ml) 57 IgM positief, IgG negatief (vroege infectie of aspecifieke reactie?) 594 IgG en IgM negatief (80%)

Borrelia aanvragen vanuit HAGRO Zevenaar in 2014 51 x Borrelia serologie aangevraagd 47 x IgG negatief 4 x IgG positief (blot ook), IgM negatief 9 x IgM positief, blot slechts 1 maal positief – 8x aspecifiek of vroege infectie Onderling grote verschillen in aanvraagbeleid

Bepaling

Waarde

Borrelia burgdorferi IgM

Negatief 0.0

Borrelia burgdorferi IgM blot

Borrelia burgdorferi IgG

Borrelia burgdorferi IgG blot

Ghed Klopp Knaa Alber Brug Agha s, man, Claes ri, enbor p van der Kroes Pilon bozor M.L.J. E.M.E sen Craje A.N.A Graaf g, g, M. F. . L.A.J. K . O. M.E. C.J. M A.B. -

-

1

-

-

Negatief 0.1

-

2

3

-

1

Negatief 0.2

1

-

3

-

2

Negatief 0.3

-

-

4

-

-

Negatief 0.4

-

-

1

-

Negatief 0.5

-

-

1

-

Negatief 0.6

-

-

-

Negatief 0.7

-

-

Negatief 1.0

-

-

Positief 1.1

-

Positief 1.2

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1 1

-

-

Positief 1.4 Positief 1.8 Positief 2.0

Reth Zegg von, er, A.J.M Smits B.J.G Totaa . M.G. . l

-

-

-

-

-

-

1

2

-

1

2

3

-

-

14

-

2

-

2

2

-

-

12

-

1

1

-

1

-

-

-

7

-

-

1

-

-

-

-

1

-

3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

1

-

-

-

-

-

1

-

-

-

2

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

1

-

1

-

-

-

-

-

-

1

-

-

3

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

1

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

2

Positief 3.7

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

Negatief

1

-

3

-

2

-

-

-

-

-

-

1

-

-

7

Positief

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

Negatief 6

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

Negatief 7

-

-

1

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

2

Negatief <5

-

-

5

-

2

-

-

1

-

-

-

-

-

-

8

Negatief <6

2

2

12

-

1

-

-

3

3

-

5

6

1

-

35

Negatief <7

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

-

-

-

-

1

Positief 136

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

Positief 45

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

Positief >417

-

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

Positief >649

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

-

-

-

1

Positief

-

-

1

-

2

-

-

-

-

-

1

-

-

-

4

2

2

19

0

7

0

0

4

3

1

6

6

1

0

51

Kritiek ten aanzien van serologie Er is geen gouden standaard, derhalve testen niet goed te beoordelen. Sensitiviteit serologie 30-60%, derhalve sluit negatieve serologie een infectie niet uit. Onvoldoende standaardisatie en validatie van commerciële testen voor de Nederlandse situatie.

Diagnostiek Klinische beeld: erythema migrans is karakteristiek voor Lyme. Kweek van liquor of huidbiopt is tijdrovend (2-6 weken) en is vervangen door: PCR op gewrichtsvocht, biopt (evt. liquor). Serologie: IgM + IgG of totaal IG mbv EIA en/of immunoblot

Sensitiviteit van serologie Stadium

Sensitiviteit

Opmerkingen

I: Erythema migrans

20-50%

Hoofdzakelijk IgM (3-6 weken na besmetting)

II: Vroeg 70-90% gedissemineerd

Bij korte klachtenduur hoofdzakelijk IgM, indien > 6 weken ook IgG

III. Laat 90-100% gedissemineerd

Meestal alleen IgG

Wilske et al FEMS Immunol Med Microbiol 2007;49:13-21

Problematiek serologie Trage seroconversie: IgM na gemiddeld 3 weken, IgG na gemiddeld 6 weken Soms ontwikkelt serologie zich niet verder na vroege behandeling. Studie

Patienten Resultaat

Aguero Rosenfelt 1996

46 EM

9% blijft seronegatief

Hammers-Bergren 30 EM 1994

18/19 alleen IgM bij inclusie blijft IgG negatief

Lorpholt 2000

23 EM

41% blijft seronegatief 35% blijft geïsoleerd IgM positief

Luft 1996

246 EM

27% blijft seronegatief

IgM kan langdurig positief blijven, ook na behandeling.

Discussiepunt serologie Seroprevalentie in Nederland 4-8% (PIENTER sera) Asymptomatische seroconversies komen veel voor Sensitiviteit bij langere ziekteduur >95% Hansen 1989

50 ACA

Hansen 1992

187 NB

Bacon 2003

57 artritis

Goetner 2005

10 ACA, 10 artritis

Steere 2005

13 NB, 31 artritis

Seronegatieve late Lyme: case reports, veelal twijfel aan de gebruikte test of diagnose

Borrelia serologie 1e generatie

Antigeen: sonicaat of intacte Borrelia spirocheet

2e generatie

Whole cell Ag + precipitatie met andere spirocheten

Specificiteit m.n. IgG ↑

3e generatie

Recombinant Ag los of in combinatie (VLsE, C6-peptide)

Specificiteit ↑ Sensitiviteit iets lager dan 2e generatie

4e generatie

Whole cell Ag + recombinant Ag

Sensitiviteit ↑, specificiteit idem aan 2e generatie

C6 peptide EIA Sensitivity and specificity of 2-titer testing, compared with that of an ELISA that employs a 26-mer peptide from the sixth invariant region (C6) of the variable major protein-like sequence-expressed (VlsE) lipoprotein of the spirochete Borrelia burgdorferi in a cohort of patients with various manifestations of Lyme disease.

Steere A C et al. Clin Infect Dis. 2008;47:188-195

Immunoblot ter confirmatie RecomLine Line Blot Interpretation with different weights for specific bands IgG /IgM same blot

Europe LINE Line blot Interpretation pos:IgG/IgM >2 bands, or IgM OspC

Conclusies serologie richtlijn

Richtlijn Lymeziekte 2013




Serologische testen Rijnstate: Borrelia-IgG en IgM. (Enzygnost II) – IgG gericht tegen meerdere antigenen (whole cell + recombinant VLsE) uitgedrukt in titer. Kan langdurig (jaren) positief blijven met hoge titers (>400), IgM verdwijnt op den duur maar kan geruime tijd >1 jaar positief blijven. – Positieve IgG en/of IgM worden bevestigd met immunoblot

Vervolgen serologie? Na behandeling kan de serologie langdurig, (jarenlang) positief blijven. IgM kan langdurig positief blijven. In Western Blot vaak langer dan in EIA. Antistofreacties dalen na behandeling, maar in gelijke mate bij patiënten met en zonder blijvende symptomen.


Maar hoe gaat dat nu in de praktijk? Casus vrouw 34 jaar Sinds enkele maanden wisselend pijnklachten rechter knie, tintelingen en moeheid. O\ knie niet warm, wisselend gezwollen met spontaan herstel HA prikt op aandringen van patiënte Borrelia serologie en reumaserologie: – Borrelia IgG >400 E/ml, IgM negatief – IgM rheumafactor neg, ACCP negatief

Wat betekent dit?

Interpretatie serologie Uitslag serologisch onderzoek past bij doorgemaakte of persisterende Borrelia-infectie. Kan zich geen tekenbeet of huidafwijkingen herinneren. Wandelt wel veel in de bossen.

Wat nu? Behandelen?

Inschatten voorafkans Hoog bij cutane manifestaties


Voorafkans intermediair Bijvoorbeeld facialisparese na tekenbeet Artritis na huidafwijking Blootstelling aan teken en huidafwijking


Voorafkans laag Klachten die kunnen passen bij extracutane manifestatie van Lyme (bijvoorbeeld carditis of artritis) maar geen recente tekenbeet of cutane manifestatie de laatste 3 maanden of bij beoordeling.


Voorafkans zeer laag Patiënt met klachten 10 jaar na tekenbeet Patiënt adequaat behandeld voor erythema migrans en nu sinds een half jaar moeheidsklachten Patiënt met concentratiestoornissen zonder blootstelling aan teken.


Niet behandelen indien Voorafkans zeer laag Voorafkans laag en negatieve serologie Ziekteduur > 8 weken en negatieve serologie

Wel behandelen indien Voorafkans hoog en ziekteduur < 8 weken Bij intermediaire voorafkans en negatieve serologie herhaal serologie Voorafkans hoog, intermediair of laag en positieve serologie

Antibiotische profylaxe na tekenbeet? Kans op een EM is 20% indien een teek > 72 uur heeft gezeten en 1,1 % wanneer de teek < 72 uur heeft gezeten (NB geldt voor aangetoond besmette teken!) Effect van 1 dosis 200 mg doxycycline binnen 72 uur na verwijderen teek: kans op EM 1van de 235 personen (0,4%) versus 8 van 247 personen in controlegroep (3,2%) Number needed to treat =36 (bij risico van 3,2%) Number needed to harm 5 (30% rapporteerde bijwerkingen op doxy vs 11% in placebogroep Richtlijn Lymeziekte 2013

Antibiotische profylaxe na tekenbeet?


Take home messages Diagnose Lyme is altijd een combinatie van klinisch beeld en laboratoriumdiagnostiek. Bij ontbreken van een klinische beeld is Borrelia serologie niet zinvol. Antistofrespons ( sensitiviteit) is afhankelijk van fase van ziekte: Sensitiviteit laag in vroege fase Sensitiviteit hoog in late fase Behandel op basis van ingeschatte voorafkans en resultaten van serologisch onderzoek Overweeg antibiotische profylaxe na een tekenbeet

Nut van PCR? Zeer wisselende sensitiviteit in verschillende studies: – Huidbiopten : EM 70-90 ACA: 63% – Liquor: 17-100% • Voornamelijk bij zeer vroege infecties aantoonbaar – Gewrichtsvocht: 46-88% • Synoviumbiopt mogelijk gevoeliger

Aanbevelingen PCR richtlijn


FTO Lyme. Caroline Swanink. Arts-microbioloog 29 april 2014

Recommend Documents