Formulasi Sediaan Mikroemulsi Flukonazol dengan Menggunakan Isopropil Miristat sebagai Fase Minyak

P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa i n s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015

Formulasi Sediaan Mikroemulsi Flukonazol Menggunakan Isopropil Miristat sebagai Fase Minyak

dengan

(Formulation of Fluconazole Microemulsion with Isopropyl Mirystat as Oil Phase) Rini Agustin1*, Hestiary Ratih2, Aisah Hadiati2 1Fakultas 2Fakultas

Farmasi, Universitas Andalas Padang Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani Bandung

Corresponding email: [email protected] ABSTRAK Flukonazol adalah obat jamur golongan triazol yang digunakan untuk pengobatan infeksi jamur superfisial dan sistemik. Efek samping yang kurang menyenangkan dari flukonazol dan belum tersedianya produk flukonazol secara topikal menjadi alasan mengapa obat ini perlu dibuat dengan sistem penghantaran obat baru yaitu melalui rute pemberian topikal. Dengan kelarutan flukonazol yang rendah dalam air yaitu 8mg/ml, maka formulasi dalam bentuk mikroemulsi akan menjadi keuntungan tersendiri pada sediaan ini, karena mikroemulsi memiliki kemampuan untuk meningkatkan kelarutan senyawa yang sukar larut. Pada penelitian ini dikembangkan flukonazol topikal dalam bentuk mikroemulsi menggunakan isopropil miristat sebagai fase minyak, Tween 80 dan propilenglikol sebagai surfaktan dan ko-surfaktan. Formulasi yang berbeda dibuat untuk mengevaluasi pengaruh jumlah minyak, konsentrasi surfaktan/kosurfaktan terhadap laju permeasi flukonazol secara in-vitro. Evaluasi mikroemulsi meliputi pengamatan organoleptis, pengukuran pH, pengukuran viskositas selama 28 hari, uji freeze and thaw selama 6 siklus, uji stabilitas dipercepat dengan sentrifugasi, penentuan kadar dan uji difusi. Formulasi terbaik yang diperoleh untuk mikroemulsi flukonazol adalah 5,24% isopropil miristat, Tween 80/propilenglikol 47,13% (2:1) dan air 47,13% dengan tingkat permeasi mencapai 80,58% pada menit 180. Kata Kunci: Flukonazol, mikroemulsi topikal, tingkat permeasi PENDAHULUAN Pemberian obat topikal didefinisikan

infeksi jamur superfisial dan sistemik, seperti pada kandidiasis vagina, orofaringeal dan

sebagai aplikasi formulasi obat pada kulit yang

kandidiasis

ditujukan langsung untuk mengobati gangguan

kriptokokus. Selain itu efektif juga untuk

kulit Kulit merupakan target yang penting pada

pengobatan candida pada infeksi saluran kemih,

aplikasi pengobatan Salah satu obat yang cara

peritonitis,

pemberiannya melalui rute pemberian topikal

termasuk candidema, dan pneumonia. Obat

selain obat-obat untuk analgesik adalah obat

antijamur triazole ini memiliki efek samping

antijamur. (Mantri, S.,et al., 2013; Salimi, A., et

yang kurang menyenangkan berupa rasa mual,

al., 2013).

muntah, diare dan sakit perut (Chandrakant,

Flukonazol adalah obat jamur golongan

esofagus

dan

infeksi

serta

kandida

meningitis

sistemik

M.S., et al., 2009).

triazol yang digunakan untuk pengobatan 401


Saat ini flukonazol yang banyak tersedia

Tween 80, hal ini menjadi efek sinergis dari

di pasaran adalah dalam bentuk tablet, suspensi

Tween 80 dan propilenglikol dalam tingkat

oral dan larutan steril untuk infus. Efek samping

penetrasi (Pandey A., et al., 2014).

yang kurang menyenangkan dari flukonazol dan

Selama percobaan, karakteristik dan

belum tersedianya produk flukonazol secara

kestabilan mikroemulsi diperhatikan, hal-hal

topikal menjadi alasan mengapa obat ini perlu

tersebut meliputi pengamatan organoleptis,

dibuat dengan sistem penghantaran obat baru

pengukuran pH, pengukuran viskositas selama

yaitu

28 hari, uji freeze and thaw selama 6 siklus, uji

melalui

rute

pemberian

topikal.

Flukonazol mempunyai kelarutan yang rendah

stabilitas

dipercepat

dengan

dalam air yaitu 8mg/ml, maka formulasi dalam

penentuan kadar dan uji difusi.

sentrifugasi,

bentuk mikroemulsi akan menjadi keuntungan

Penelitian ini bertujuan untuk membuat

tersendiri pada sediaan ini, karena mikroemulsi

sediaan dengan sistem penghantaran baru pada

memiliki

kemampuan

flukonazol yaitu melalui rute pemberian secara

kelarutan

senyawa

untuk

(

topikal, yang diharapkan dengan formulasi

Chandrakant, M.S., et al. 2009; Glujoy M. et al.,

mikroemulsi ini dapat meningkatkan kelarutan

2014).

flukonazol, Sediaan

yang

meningkatkan

topikal

sukar

larut

dalam

bentuk

mikroemulsi telah banyak dibuat terutama pada produk kosmetik dan

obat-obatan, karena

sehingga

menghasilkan

sediaan

topikal yang baik dalam penetrasi, stabil secara fisik dan kimia serta dapat bermanfaat.

selain

dapat meningkatkan kelarutan, sediaan ini

METODE PENELITIAN

dapat meningkatkan penetrasi obat ke dalam

1. Alat dan Bahan

kulit dikarenakan dalam mikroemulsi terjadi

Alat-alat

yang

digunakan

dalam

penggabungan bagian hidrofilik dan lipofilik

penelitian ini terdiri dari alat-alat gelas yang

(Shah, R.R. et al., 2009; Laksmi J., et al.,2013).

biasa digunakan di Laboratorium Teknologi

Pada penelitian ini dilakukan percobaan

Farmasi, alat uji pelepasan modifikasi dari sel

pembuatan sediaan mikroemulsi tipe minyak

difusi (modifikasi sel difusi franz), pH meter

dalam air (m/a), air dalam minyak (a/m), dan

(Meter Taledo), timbangan analitik (Sartorius

tipe

BL 2105), pemutar dan pemanas magnetik

bikontinyus

miristat

sebagai

dilakukan

dengan

menggunakan fase

minyak.

variasi

isopropil Percobaan

jumlah

minyak

(Thermolyne), tampak

spektrofotometer

(Shimadzu

UV-1601

UV-sinar PC),

alat

isopropil miristat, hal ini bertujuan untuk untuk

sentrifugasi, viskometer (Brookfield RVT), XRPD

mengetahui konsentrasi minyak terbaik dalam

(X-Ray Powder Difraction).

mempengaruhi tingkat permeasi dari obat flukonazol ke dalam kulit. Penggunaan surfaktan dan ko-surfaktan

Bahan-bahan yang digunakan terdiri dari flukonazol yang diperoleh melalui PT.Kimia Farma dengan produsen berasal dari Chermo-

yaitu Tween 80 dan propilen glikol memiliki

Switzerland,

isopropil

miristat,

interaksi positif, dimana terbukti bahwa dengan

propilen glikol dan air suling

tween

80,

penambahan propilenglikol pada mikroemulsi dapat meningkatkan tingkat Konsentrasi Misel Kritis (KMK) dari surfaktan non-ionik seperti 402


2. CARA KERJA

mikroemulsi flukonazol 100 gram dan setiap

a.

formula masing-masing ditambahkan flukonazol

Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan

flukonazol

dilakukan

0,5 gram.

untuk mengidentifikasi bahan baku flukonazol, meliputi pemerian, kelarutan, dan penetapan

Tabel 1. Formula Mikroemulsi Flukonazol

kemurnian flukonazol. Diagram fasa terner dibuat untuk menentukan komposisi-komposisi yang tepat dari fase air, minyak dan surfaktan/kosurfaktan yang

akan

membentuk

mikroemulsi

dengan

suatu

sistem

menggunakan

Prosim

Ternary Diagram. c.

Pemilihan

Pembawa

Sediaan

Mikroemulsi Orientasi

pembawa

sediaan

mikroemulsi bertujuan untuk mencari formula mikroemulsi yang terbaik, yaitu transparan, stabil,

dan

jernih

dengan

mengevaluasi

kestabilan sediaan selama 1 minggu. Penangas

air

dipanaskan

dengan

sampai suhu 70°C dengan pemanas thermolyne, Tween 80 dan propilenglikol dicampurkan dan diaduk

sampai

homogen

menggunakan

homogenizer dengan kecepatan 1000 putaran per menit di penangas air. Isopropil miristat sebagai fasa minyak sedikit

demi

kemudian didispersikan

sedikit

kedalam

campuran

tersebut, diaduk sampai didapat campuran yang homogen. Tambahkan air sedikit demi sedikit dengan spuit (metode titrasi) sampai diperoleh larutan yang jernih, dan transparan. Kemudian dicatat jumlah air yang digunakan. d. Formulasi

Sediaan

Mikroemulsi

Flukonazol Formula flukonazol

sediaan

diambil

dari

mikroemulsi hasil

orientasi,

kemudian dari hasil orientasi dipilih 3 formula yang dilihat berdasarkan tingkat kejernihan dan kestabilannya.

Kemudian

dibuat

Formulasi (gram) % b/b

Bahan

b. Pembuatan Diagram Fasa Terner

FA

FB

FC

Flukonazol

0,5

0,5

0,5

Isopropil miristat Tween 80Propilenglikol Air suling

5,24

20,45

33,17

47,13

61,34

59,7

47,13

17,72

6,63

e. Evaluasi Sediaan Mikroemulsi Flukonazol Pemeriksaan

meliputi

pemeriksaan

organoleptis (bau, warna dan kejernihan), pemeriksaan pH dan viskositas. Uji stabilitas sediaan mikroemulsi dengan sentrifugasi Pengujian

sentrifugasi

dilakukan

dengan kecepatan 3000 putaran per menit selama 30 menit Uji stabilitas sediaan mikroemulsi dengan metode freeze and thaw Pengujian

dilakukan

dengan

memasukkan sediaan mikroemulsi ke dalam vial yang ditempatkan pada suhu rendah ± 4°C selama 24 jam. Lalu sediaan dipindahkan pada suhu tinggi ± 40°C selama 24 jam, dilakukan selama 6 siklus. Penetapan kadar flukonazol dalam sediaan mikroemulsi Sampel diekstraksi dan sentrifugasi selama 30 menit dengan kecepatan 4000 putaran per menit, fase jernihnya dipipet kemudian diukur serapannya pada panjang

formula 403


gelombang maksimum flukonazol dalam air 260,6 nm. Pengujian Laju Difusi Sediaan Mikroemulsi Flukonazol Uji difusi flukonazol dilakukan dengan menggunakan

metode

flow-through

yang

dimodifikasi dari sel difusi Franz. Sediaan ditempatkan pada membran selulosa asetat yang telah diimpregnasi dengan cairan spangler dan dibiarkan terjadi proses difusi selama 3 jam. Suhu sistem 37 ± 1°C dengan cairan reseptor 330 ml. Selama proses difusi, diambil sebanyak

Gambar 1. Diagram fasa terner mikroemulsi flukonazol Keterangan: Titik yang dilewati garis adalah daerah mikroemulsi

3 ml sampel pada selang waktu tertentu dan penggantian

Formula mikroemulsi yang diperoleh

cairan dengan larutan dapar fosfat pH 7,4

adalah formula 1 (47,37 % : 5,26 %), formula 2

sebanyak 3 ml. Pengambilan cuplikan dilakukan

(62,5 % : 13,88 %), formula 3 (62,07 % : 17,24

pada menit ke 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120, 150

%), formula 4 (61,64 % : 20,55%), formula 5 (60

dan 180. Setelah itu serapan sampel diukur

% : 33,33 %). Pengamatan basis mikroemulsi

dengan

spektrofotometri

pada

dilakukan pengamatan secara organoleptis baik

panjang

gelombang

dengan

warna, bentuk dan baunya untuk mengetahui

setiap

pengambilan

dilakukan

UV-Visible

260,80

nm

kestabilan dari basis. Formula 1 termasuk ke

menggunakan blanko dapar fosfat pH 7,4.

dalam tipe minyak dalam air (m/a) dengan fraksi air > 25% b/b, formula 2, formula 3, dan

HASIL DAN DISKUSI Flukonazol

merupakan

obat

yang

memiliki kelarutan rendah dalam air yaitu 8mg/ml (Chandrakant M.S. et al., 2009). Banyak tersedia dalam bentuk tablet, suspensi oral dan sebagai larutan steril untuk infus. Pembuatan mikroemulsi flukonazol ini bertujuan untuk membuat sediaan dengan sistem pengahantaran obat

baru

yaitu

melalui

topikal

dimana

kelarutan flukonazol dapat meningkat dan dapat berpenetrasi baik pada lapisan kulit sehingga diharapkan dapat memberikan efek sistemik. Pembuatan

mikroemulsi

dilakukan

dengan

pembuatan fasa terner antara isopropil miristat, Tween 80-Propilen glikol dan air.

formula 4 termasuk kedalam fase bicontinous dengan fraksi air 15-25 % b/b, sedangkan untuk formula 5 termasuk ke dalam tipe air dalam minyak (a/m) dengan fraksi air <25% b/b (Basheer, S.H., et al., 2013). Kelima orientasi yang dibuat diagram fasa terner hasil spotnya berada pada rentang mikroemulsi yang stabil. Hasil organoleptis dari orientasi basis mikroemulsi yang disimpan dalam waktu 1 minggu

memperlihatkan

bahwa

dari

5

perbandingan orientasi basis menghasilkan kestabilan yang sama yaitu kelima basis tersebut memiliki warna kuning transparan, bau yang khas, dan tidak adanya pemisahan. Hal ini dikarenakan

dalam

kelima

basis

tersebut

terdapat surfaktan dan kosurfaktan yang dapat 404


menurunkan tegangan permukaan antara fase

Selama penyimpanan 28 hari menunjukkan pH

minyak dan fase air, selain itu fase air yang

sediaan tidak berubah besar walaupun terjadi

ditambahkan tepat pada titik dimana untuk

peningkatan

membentuk mikroemulsi. Nilai keseimbangan

penyimpanan, tetapi pH tersebut masih berada

lipofilik hidrofilik (HLB) juga telah terbukti

pada kisaran rentang 5 – 10 yang merupakan

sangat berguna dalam memilih jenis surfaktan

persyaratan pH sediaan topikal, dari data yang

terbaik yang diperlukan untuk pembentukan

diperoleh bahwa FC memperoleh nilai pH

langsung tetesan (droplet) dari tipe m/a atau

tertinggi dibandingkan dengan FB dan FA.

dengan cepat terjadi penyebaran sediaan dalam

Sampel dengan tipe mikroemulsi a/m akan

lingkungan yang berair, serta memberikan hasil

memiliki nilai pH yang lebih tinggi dibandingkan

yang baik dan transparan. Surfaktan yang tepat

dengan

nilai

bicontinyus.

HLBnya

adalah

faktor

kunci

untuk

dan

penurunan

mikroemulsi Hal

ini

dan

disebabkan

adanya

Kemudian dari kelima orientasi basis dipilih tiga

eksternal yang bersifat alkali, sehingga dapat

formula yang akan dibuat menjadi sediaan

meningkatkan

mikroemulsi

mikroemulsi. (Basheer S.H., et al., 2013)

dan

FC

dengan

minyak

tipe

pengaruh

FB

fase

m/a

selama

pembentukan emulsi dengan tetesan kecil.

FA,

dari

tipe

pH

nilai

pH

sebagai dari

fase

sediaan

perbandingan berturut-turut dari formula 1

Nilai viskositas dari ketiga formula

(47,37 % :5,26 %), formula 4 (61,64 % : 20,55

berbeda-beda, FB memiliki nilai viskositas

%), dan formula 5 (60 % : 33,33 %). Formula

tertinggi kemudian diikuti dengan FA dan FC.

tersebut

Hal ini dikarenakan adanya interaksi antara

dipilih

berdasarkan

kejernihan,

kestabilan dan perbedaan jumlah fase minyak

viskositas

yang berat selisih tiap formulanya sama.

surfaktan/kosurfaktan

serta

mikroemulsi

ditambahkan,

banyak

0,5%

surfaktan/kosurfaktan

Hasil

ketiga

formula

dengan kandungan flukonazol

tidak

dengan

jumlah

semakin

yang

komponen air

karena flukonazol terlarut pada komponen

viskositas dari sediaan mikroemulsi tersebut.

mikroemulsi,

dan

Jumlah % minyak tidak berpengaruh terhadap

surfaktan/kosurfaktannya. Pengadukan selama

hasil viskositas (Moghimipur, E., et al., 2013, hal

proses penambahan minyak dapat memperkecil

ini dapat terlihat bahwa semakin besar jumlah

ukuran

minyak

minyak yang ditambahkan dalam formulasi,

ditambahkan ke dalam campuran fase air,

viskositas dari sediaan mikroemulsi tidak

minyak lebih memilih larut di dalam misel

mengalami kenaikan.

partikel

minyak.

Ketika

semakin

yang

ditambahkan

minyak.

akan

air

%

menunjukan kekeruhan, hal tersebut terjadi seperti

maka

dan

dari

tinggi

karena sifatnya hidrofobik. Misel-misel ini melarutkan

tetesan-tetesan

minyak

yang

ukurannya sangat kecil sehingga campuran menjadi jernih. Lapisan pelindung misel cukup kuat untuk menghalangi penggabungan miselmisel atau fase dalam ke dalam bentuk yang lebih besar (Jufri, M., dkk., 2009).

405


Tabel 2. Hasil Pengukuran pH dan Viskositas Sediaan Mikroemulsi Flukonazol pH

Hari ke-

FA

FB

6,878±0,0

0

8,211±0,0

3

6,893±0,2

19

7,965±0,27

41

7,993±0,0

1

7,047±0,1

14

FC

8,149±0,10

67

7

Viskositas (cP)

27

7,722±0,28

21

8,085±0,0

0

21

7,073±0,0 16

28

7,044±0,1 05

91

7,618±0,13

7,830±0,0

7

56

7,637±0,07

7,727±0,0

3

27

Pada uji difusi penelitian ini hasil yang diperoleh hanya terlihat pada menit 30 sampai menit 180, hal ini dikarenakan pada menit 10 sampai

20

hasil

spektrofotometri

serapan

UV-Visible

menggunakan yang diperoleh

sangatlah kecil sehingga memberikan nilai negatif pada persentase jumlah flukonazol yang terpemeasi. Berdasarkan jurnal penelitian yang ada, bahwa pengukuran hasil uji difusi untuk mikroemulsi

flukonazol

menggunakan

High

yaitu

dengan

Performance

Liquid

Chromatography (HPLC) dan untuk pengukuran hasil

uji

difusi

yang

menggunakan

spektrofotometri UV-Visible dilakukan pada menit 30 sampai dengan jam ke-6 (Salerno, C., et.al., 2010). diperoleh

Pada penelitian ini, data yang

pada

menit

30

sampai

180

menunjukan bahwa FA memiliki laju difusi yang lebih baik dibandingkan dengan FB dan FC. Hal tersebut diduga karena dalam FA memiliki komponen isopropil miristat yang jumlahnya lebih sedikit dibandingkan dengan FB dan FC. Jumlah

minyak

pembawa

pada

yang

besar

FB

dan

sebagai FC

FA

FA

FA

6,878±0,0

6,878±0,0

6,878±0,0

67

67

67

6,893±0,2

6,893±0,2

6,893±0,2

41

41

41

7,047±0,1

7,047±0,1

7,047±0,1

21

21

21

7,073±0,0 16

7,073±0,0 16

7,073±0,0 16

7,044±0,1 05

7,044±0,1 05

7,044±0,1 05

flukonazol

banyak

terlarut

dalam

minyak

sebagai fase pembawa dibandingkan dalam lapisan tanduk. Jumlah isopropil miristat sebagai fase minyak yang sedikit dan jumlah air yang cukup banyak,

maka

mikroemulsi

bagian

dapat

hidrofilik

menghidrasi

dari

stratum

korneum dengan jumlah yang lebih besar, yang bersifat melembabkan sehingga senyawa aktif dapat lebih mudah menyerap melalui jalur dari subkutan(12). Hal ini pula yang terjadi pada FA sediaan mikroemulsi flukonazol. jumlah

minyak

yang

sedikit,

Selain dari penggunaan

surfaktan dan ko-surfaktan yaitu Tween 80 dan propilen

glikol

memiliki

interaksi

positif,

dimana terbukti bahwa dengan penambahan propilenglikol

pada

mikroemulsi

dapat

meningkatkan tingkat Konsentrasi Misel Kritis (KMK) dari surfaktan non-ionik seperti Tween 80, hal ini menjadi efek sinergis dari Tween 80 dan propilenglikol dalam tingkat penetrasi (Pandey A. et al., 2014).

fase

diduga

mempengaruhi hasil difusi yang menyebabkan

406


KESIMPULAN Mikroemulsi

yang

mengandung

flukonazol diformulasikan untuk penggunaan topikal.

Dengan

beberapa

komponen

dan

jumlahnya yang diformulasikan pada diagram fase terner. Kemudian dievaluasi secara in-vitro besar permeasi dari flukonazolnya. Formulasi terbaik yang diperoleh untuk mikroemulsi flukonazol adalah 5,24% IPM, Tween 80/PPG Gambar 2. Profil laju difusi sediaan mikroemulsi flukonazol

47,13 % (2:1) dan air 47,13%.

DAFTAR PUSTAKA Chandrakant, M.S., Nilofar N., & Rohit R.S. (2009). Preparation and Evaluation of Fluconazole Topical Microemulsion. Journal of Pharmacy Research. 2(3), 557-562 Glujoy, M., Salerno C., Bregni C., & Garlucci A.M. (2014). Percutaneous Drug Delivery Systems for Improving Antifungal Therapy Effectiveness: A Review. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 6(6), 8-16 Jufri, M., Djadjadisastra J. & Maya L. (2009). Pembuatan Mikroemulsi dari Minyak Buah Merah. Majalah Ilmu Kefarmasian, 6(1), 18-27 Laksmi, J., Kumar B.A., & Gupta S. Investigation of Microemulsion as a Potential Carrier for Advanced Transdermal Delivery: An Overview. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 20(2), 51-59 Mantry, S., Patnaik A., Sriram N., Raju B.V. (2013). Formulation and Evaluation of Bifonazole Organogel as A Novel Topical Drug Delivery System. Ijpjournal, 3(10), 393-409 Moghimipour. E., Salimi A., & Eftekhari S. (2013). Design and Characterization of Microemulsion Systems for Naproxen. Advanced Pharmaceutical Bulletin, 3(1), 63-71 Pandey, A., Mitlal A., Chaucan N., & Alam S. (2014). Role of Surfactants as Penetration Enhancer in Transdermal Drug Delivery System. Molecular Pharmaceutics & Organic Process Research, 2(2), 2-10 Shah R.R., Magdum C.S., Wadkar K. A., & Naikwade N.S. Fluconazole Topical Microemulsion:

Preparation and Evaluation. Research J. Pharm. and Tech., 2(2), 353-357 Basheer. H.S., Noordin M.I., & Ghareeb M.M. (2013). Characterization of Microemulsion Prepared using Isopropyl Palmitate with various Surfactants and Cosurfactants. Tropical Journal of Pharmacetical Research, 12(3), 305-310 Salerno, C., Carluci A.M., & Bregni C. (2010). Study of In Vitro Drug Release and Percutaneous Absorption of Fluconazole from Topical Dosage Forms. AAPS PharmSciTech. 11(2), 986-993 Salimi, A., Zadeh B.S.M., Savavi G. (2013). Effect of Formulation Components on the In Vitro Skin Permeation of Microemulsion Drug Delivery System of Piroxicam. Int. Res J Pharm. App Sci., 3(4), 152160 Maggie, S. Langlois, J.A. & Minicuci, N. 1998. Sleep Complaints in Community Dwelling Older Persons: Prevalance Associated Factors and Reported Causes. J. Am. Geriatry, 46(2): 161-168. May, R.J. 1997. Pharmacotherapy Apathophysiologic Approach. Adverse Drug Reactions and Interactions. Stamford, CT: Appleton and Lange Paradiso, S. & Robinson, R.G. 1998. Gender Differences in Poststroke Depression. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 10: 41-47. Quinn D.I & Day R.O. 1997. Clinically Important Drug Interactions, in Avery’s Drug Treatment,4th Edition. Aucland New Zealand: Adis International Limited.

407


Rianjani, E. 2010. Kejadian Insomnia Berdasarkan Karakteristik dan Tingkat Kecemasan pada Lansia di Panti Wredha Pucang Gading Semarang. Semarang: Fakultas Ilmu Keperawatan dan Kesehatan Universitas Muhammadiyah. Zhan, C. Sangael, J. Bierman, A.S. Miler, M.R. Friedman, B. Wickizer, S.W. & Meyer, G.S. 2001. Potentially Inappropriate Medication Use in The Community-Dwelling Elderly. JAMA, 286(22): 28232829.

408

Formulasi Sediaan Mikroemulsi Flukonazol dengan Menggunakan Isopropil Miristat sebagai Fase Minyak

Recommend Documents