Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből
Dr. Fekete Pál c. egy docens fejlesztési igazgató Meditop Kft
Gyógyszerkészítmények minőségének biztosítása Minőség ellenőrzés - QC - minták vizsgálata Minőség biztosítás – GMP -
gyártási körülmények előírása
Validálás gyártási folyamat vizsgálata
PAT -
gyártás közbeni vizsgálat parametrikus felszabadítás
Minőség tervezés - QbD -
fejlesztés végzésének előírásai
(Quality by Design)
Minőség tervezése Quality by Design (QbD) a gyógyszerkészítmény tudományos és kockázat-elemzési alapon történő kifejlesztése, amely a felhasználási szempontokat figyelembe vevő minőségi jellemzők meghatározásával kezdődik, és a termék, a gyártási folyamat és a folyamat ellenőrzés megértésén alapul.
Készítmény minőségét befolyásoló tényezők
Kritikus minőségi jellemzők – Kritikus minőségi paraméterek
Ható- és segédanyagok minőség ingadozásának kihangsúlyozása
Gyógyszer hatóanyagok/készítmények minősége
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),
Specifications and Acceptance Criteria for New Drug Substances Universal tests/criteria a) Description b) Identification c) Assay d) Impurities Specific tests/criteria a) Physicochemical properties (pH, melting point, refractive index) b) Polymorphic forms c)Particle size d) Tests for chiral new drug substances e) Water content f) Inorganic impurities g) Microbial limits
Szennyezések Parameter
EP
EP (injection)
Assay
98,5 – 101,5
99,0 – 101,0
Loss on drying
NMT 0,5 %
NMT 0,2 %
Impurity A
NMT 0,6 %
NMT 0,2 %
Impurity B
NMT 0,5 %
NMT 0,4 %
Impurity C
NMT 0,3 %
NMT 0,1 %
Impurity D
NMT 0,5 %
NMT 0,1 %
Other impurity
NMT 0,1 %
NMT 0,1 %
Total impurities
NMT 1,0 %
NMT 0,4 %
Bacterial endotoxin content
Nincs adat
NMT 5EU/mg
Kristályos anyagok jellemzése Kristályforma (polimorfia) Kristályalak (morfológia)
Kristály termet (habitus)
-
kristályok belső szerkezete (kristályrács szerkezete) kristályok külső formája (lapok által bezárt szögek, Miller index)
-
-
kristályok külső megjelenése (hosszúság, szélesség, magasság aránya)
Polimorfia Polimorfia az atomoknak/molekuláknak azon képessége, hogy legalább kétféle kristályformába tudnak rendeződni. Hidrát
Form A (stabil)
Anhidrát
Form B (metastabil)
Szolvát
Amorf (instabil)
Anszolvát
- Reverzibilis (enantiotróp átalakulás - Irreverzibilis (monotróp átalakulás)
Polimorf formák A szerves vegyületek számos polimorf formában létezhetnek Az eltérő polimorf formák különböző fizikai és fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Pl.: Mofológia (kristály alak) Oldhatóság Olvadáspont Oldódási sebesség Szublimációs pont Felszívódás (hatás, toxikusság) Fajhő Préselhetőség Vezetőképesség Kémiai stabilitás Sűrűség Keménység Higroszkóposság Szín
Hatóanyag polimorfia vizsgálata ICHQ6 guideline alapján (Döntési fa #4.1 – 4.3)
#4.1: Vannak-e egyáltalán polimorfok Ha igen: jellemezni kell azokat #4.2: Van-e különbség a polimorfok sajátságaiban Ha igen: van-e hatása a készítmény minőségére Ha igen: követelményt kell felállítani
#4.3: Jelzi-e a készítmény vizsgálata a polimorfia vált. Ha igen: követelményt kell felállítani Ha nem: Vizsgálni kell a polimorfia változást a készítményben Ha befolyásolja a minőséget követelmény kell ! Lehet-e mérni a polimorfiát a készítményben ?
Technológiai műveletek hatásai Aprítás Mikronizálás Nedves granulálás Szárítás Préselés Porlasztva szárítás Fagyasztva szárítás
metastabil forma amorfizálódás hidrát, szolvát anhidrát, anszolvát metastabil forma amorfizálódás amorfizálódás
Polimorfia vizsgálata Térszerkezet: Azonosítás:
röntgen diffraktometria röntgen diffraktometria spektrometria (IR, NIR, Raman) termikus módszerek (DSC, TG, DTG szilárdfázisú NMR optikai és elektronmikroszkóp sűrűségmérés mikro kalorimetria
Polimorfia vizsgálata Hatóanyag polimorfiája a gyártás során nem változik
Amorfizált hatóanyag a tárolás során nem változik keverék
MCC laktóz hatóanyag Röntgen diffrakciós vizsgálat
hatóanyag HA+PVP PVP
Polimorf forma választása (Ha szabadalmilag lehetséges) Szuszpenziókban:
alacsony energiaszintű kristályos formát (rosszabb oldhatóság)
Stabilitás javítására:
alacsony energiaszintű kristályos formát (magasabb Op!)
Oldhatóság javítására: magasabb energiaszintű polimorfot (alacsonyabb Op!) vagy amorfot
Polimorfiai példák Grafit és gyémánt
Kristály rendszer Hexagonal Hatszöges
Isometric Szabályos
Ranitidin - gyomorfekély elleni gyógyszer (3,5 M$, 1995) Törzskönyvezés: 2. stabil polimorf (7 évvel későbbi szabadalom) Generikusok: 1. kevéssé stabil polimorf Originátor: grafit – gyémánt analógia Generikusok: mindkét forma oldódása azonos kinetika azonos – egyenértékűek!
Kristály alak és termet (habitus)
Azonos alak (morfológia), eltérő termet (habitus)
Azonos termet (habitus), eltérő alak (morfológia)
Kristály termet (habitus) jellemzése
Izodiametrikus - Méretarány: h = sz = m Táblás - Méretarány: h = sz > m Lemezes - Méretarány: h = sz >> m Oszlopos - Méretarány: h > sz = m Tűs - Méretarány: h >> sz = m Előnyös az izodiametrikus forma: h/sz < 1,5
Szemcseméret hatása • • • • • • • • • •
Oldhatóság (nano tartományban) Oldódási sebesség Felszívódás (hatás, toxikusság) Préselhetőség Kémiai stabilitás Halmazsűrűség Gördülékenység Higroszkóposság Homogenitás – Content uniformity Szuszpendálhatóság
Szemcseméret mérése Mikroszkóp Típus
Min méret
Max. méret
Eloszlás
Alak
Fény
1 mm
1000 mm
Igen
Igen
Polarizációs
3 mm
1000 mm
Igen
Igen
0,02 mm
1000 mm
igen
igen
SEM
Diffraktometria Típus
Min méret
Max. méret
Eloszlás
Alak
Lézer
0,02 mm
2000 mm
Igen
Nem
Ion korrelációs
0,001 mm
1mm
Igen
Nem
Szitaelemzés Típus
Min méret
Max. méret
Eloszlás
Alak
Vibrációs
45 mm
5000 mm
Igen
Igen
Légsugár
25 mm
2000 mm
Igen
Igen
Nedves
20 mm
3000 mm
Igen
igen
Szemcseméret jellemzése Mikroszkóp (Képanalizátor) Hosszúság
Szélesség
Kerület
Terület
Kerekdedség
Diffraktometria, szitaelemzés D10
D50
D90
D2,3
D3,4
D10, D50, D90 = az a méret amelynél a szemcsék 10, 50, 90 %-a kisebb D2,3 = felület szerinti átlagos átmérő D3,4 = térfogat (tömeg) szerinti átlagos átmérő
Szemcseméret választás Szuszpenziók: minél kisebb annál jobb Száraz őrlés: D90 < 20 mm Nedves őrlés: D90 < 5 mm (~ 1 mm) Nano őrlés: D90 < 100 nm (Elan technológia) Tabletták: optimális szemcseméret Oldhatóság BCS I és III: nem kritikus BCS II és IV: minél kisebb annál jobb (akár nano) Hatóanyagtartalom egységessége Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm Gyárthatóság Gördülékenység: D10 > 30 mm - D90 < 1000 mm Tablettázhatóság: minél kisebb annál jobb (D90< 50 mm) Tömegszórás: D90< 1000 mm
Szemcseméret – content uniformity (Rohrs, Amidon, Secreast, MeuryJ.Pharm.Sci., 95, 1045 (2006
d'g= Maximum geometric mean diameter on a weight(or volume) basis required to pass CU. D = dose, mg σg = geometric standard deviation ρ= true density Cv= Coefficient of variation of the dose (%RSD) to pass CU criteria (eg: Cv= 3.84 to pass USP CU with 99% confidence) Dózis 1 mg alatt:
D50< 15 mm
Szemcseméret – oldódási sebesség Minél kisebb az oldhatóság annál kisebb szemcseméret szükséges a „megfelelő” kioldódási sebesség eléréshez. Particle diameter in μm should be equal to or less that the solubility in μg/ml 10 ug/ml oldhatóság
-
< 10 mm szemcseméret
Hintz, RJ, Johnson, KC. Int. J. Pharm.519-17 (1988)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok Gördülékenység – folyási index minimális átmérőjű nyílás
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 and 36 mm
Anyagi (halmaz) tulajdonságok Gördülékenység – kifolyási idő/sebesség 10, 15, 25 mm nyílású tölcsér
100 g anyag kifolyási ideje g/s kifolyási sebesség 10 mm < 30 s - jó 15 mm < 30 s - elfogadható 25 mm < 30 s - csak kapszula
Anyagi (halmaz) tulajdonságok Gördülékenység - rézsűszög
Anyagi (halmaz) tulajdonságok Tömöríthetőség Hausner arány = rt/rb (tömörített sűrűség/halmaz sűrűség)
Carr index = (rt – rb)*100 (tömörített sűrűség - halmaz sűrűség)*100
Anyagi (halmaz) tulajdonságok Mechanikai sajátságok Compressibility Compactibility Tabletibility
-
Tömöríthetőség Összenyomhatóság Tablettázhatóság
Anyagi (halmaz) tulajdonságok Tablettázhatóság Tabletta szilárdság (tensile strength) – préselési erő (nyomás) közti összefüggéssel jellemzik Törési erő, tabletta keménység) F (N, kp,kg) Szakító szilárdság: P=2*F/D*hp (N/m2, Pa) D h P > 1 MPa Szilárd frakció (SF): 1 - porozitás
SF ~ 0,85
Tabletta gyártási eljárás kiválasztása (hatóanyag minősége alapján) Tablettázhatóság Jó Gördü- Jó
Közvetlen préselés
lékenySzáraz Rossz ség granulálás
Rossz
Nedves granulálás
Originális készítmények: 80 % nedves granulálás Generikus készítmények: >50 % közvetlen préselés 30-40% nedves granulálás 10 % száraz granulálás
Segédanyagok minősége
Ph. Eur monográfia kötelező része • Biztosítja az állandó minőséget • Azonosság • Tisztaság • Tartalom
Ph. Eur monográfia informatív része • Felhasználást befolyásoló sajátságok (FRC) Segédanyagok használhatóságát ellenőrző paraméterek
Segédanyagok (Excipients) Segédanyag (excipient) a gyógyszerkészítmények bármely összetevője, amely nem hatóanyag.
S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea, IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February
5.15. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGAI
Functionality related Characteristics (FRCs) A fejezet és az egyedi cikkelyek "A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK" című bekezdései nem kötelező erejű, hanem tájékoztató és útmutató jellegű előírások. Átdolgozás alatt
• • • •
Jobb kapcsolat az ICH Q8 (Pharmaceutical Development Tárgyalja a segédanyagok kritikus minőségi jellemzőit (CQAs) A QbD elvek alkalmazását a segédanyagok kiválasztásához Hangsúlyozza a rugalmasságot a Desing Space alkalmazásakor
Segédanyagok felhasználást befolyásoló sajátságai Szennyezés profil Polimorfia, a pszeudopolimorfia, Kristályosság (amorf) Részecskeméret-eloszlás Fajlagos felület Tömörítetlen sűrűség (halmazsűrűség) Porfolyás Nedvesedés Vízmegkötő képesség Polimerizációs fok Viszkozitás
Segédanyagok szennyezései Peroxid tartalom (alacsony) Povidone (LP), Crospovidone (Ultra) Peroxid mentes (Macrogol Polivinil alkohol graft kopolimer)
Pirogén mentes Povidone (PF) Sorbit
Segédanyagok polimorfiája Porlasztva szárított termékek Amorfizált hányad - préselhetőség Mannit: alfa, béta, delta polimorf Delta nedves granulálás – átalakulás Kedvezőbb préselhetőség Mikrokristályos cellulóz Kristályossági fok (polimerizációs fok) Kezdeti eredmények Magnezium-sztearát Anhidrát-Trihidrát - lubrikáció
Average Particle Size by laser diffraction (µm)
Bulk Density (g/cm3)
25
0.20 - 0.26
65
0.26 - 0.31
65
0.26 - 0.31
65
0.26 - 0.34
65
0.35 - 0.46
100
0.28 - 0.33
100
0.28 - 0.33
100
0.30 - 0.36
100
0.35 - 0.50
VIVAPUR® 12
180
0.30 - 0.36
VIVAPUR® 14
180
0.34 - 0.42
VIVAPUR® 200
250
0.31 - 0.37
VIVAPUR® XLM200
250
0.33 - 0.40
Segédanyagok fizikai paraméterei
Air Stream Dried Quality
Spray Dried Quality
VIVAPUR® 105 VIVAPUR® 101
EMCOCEL® 50M
VIVAPUR® 101 Premium VIVAPUR® 103
EMCOCEL® LM50
VIVAPUR® 301 VIVAPUR® 102
EMCOCEL® 90M
VIVAPUR® 102 Premium VIVAPUR® 112
VIVAPUR® 302
EMCOCEL® XLM90 EMCOCEL® HD90
Loss on drying
< 1,5
< 1,5
< 1,5
Talkum szemcsemérete - felhasználása Luzenac Pharma range Luzenac Pharma Standard grind. B.E.T. (DIN ~ 3.5 m2/g D(50) = 19.3 mm Recommended as an excipient for use in pharmaceutical applications as a flow agent, glidant and lubricant. Luzenac Pharma M Micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 4.6 m2/g D(50) = 10.5 mm Recommended as an excipient ideal for use in pharmaceutical tablet coating applications. Luzenac Pharma UM Ultra-micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 13.2 m2/g D(50) = 3.6 mm A high surface area lubricant for tablet presses. ULTRATALC 5000: BET ~ 24,4 m2/g D(50) = 2.5 mm (Minerals Techn. Inc., USA)
Szemcseméret – fajlagos felület: Lubrikánsok Megnevezés
Leírás
Fajl. felület m2/g
Surlódás csökkentése
Mg-sztearát Zsírsav só
1,5-15
70 %
Dynasan Na-sztearilfumarát Sztearin
Triglicerid Zsírsav só
~ 4,5 ~3
45 % 40 %
Zsírsav
~ 0,5
38 %
Ryoto S370
Cukor észter
~ 0,5
35 %
Cutina HR
Triglicerid
~0,5
28 %
Precirol
Triglicerid
~ 0,3
22 %
Teflon
Tetrafluor-etilén
~ 0,3
5%
Szemcseméret – fajlagos felület
S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea, IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February
Több célú segédanyagok Hipromellose – HPMC 1. Filmképző, kötőanyag, gélképző Felhasználást befolyásoló sajátság: • Helyettesítési fok • Viszkozitás 1. Mátrixképző (retard tabletták) Felhasználást befolyásoló sajátság: • Helyettesítési fok • Viszkozitás (móltömeg) • Moltömeg eloszlás • Szemcseméret eloszlás • Gördülékenység
Hipromellose Filmképző, kötőanyag, gélképző
Hipromellose: Mátrixképző (retard tabletták)
Szemcseméret: ??
Szemcseméret hatása a kioldódásra
DOW Brochure
Robusztos összetétel kialakítása Kioldódás sebesség ingadozás csökkentése • • • • •
Számottevő polimer alkalmazása (30-40 %) Legalább 3 tétel segédanyag vizsgálata DoE alapján a kölcsönhatások vizsgálata Lehető legegyszerűbb összetétel alkalmazása Egyszerű szűrési vizsgálat alkalmazása (pl. szétesés mérése, UV indikáció)
CR (controlled release minőség) – tételenkénti kisebb ingadozás
DC2 minőség: szférikusabb, kevesebb „por”, gördülékeny
Hatóanyagok/segédanyagok minősége gyógyszertechnológus szemmel • Fejlesztés során (QbD) meg kell határozni a készítmény kritikus minőségét befolyásoló kritikus felhasználási sajátságokat (CQA) (hatóanyag, segédanyag) • Vizsgálatokat kell végezni a megengedhető eltérések meghatározására (DoE) • Kooperáció a gyártókkal • funkcionális jellemzők mérés • a szélső értéket mutató tételek • gyártók által elvégzett QbD vizsgálatok
