Fenyvesi Éva, Szente Lajos
5,7 Å
Szejtli: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes. Akadémiai Kiadó, 1982
7,8 Å
9,5 Å
Szerkezet-Funkció zárványkomplex-képződés
+ gazdamolekula
vendégmolekula
komplex
Az üregméret szerepe
CH3 N
O
KaCD~3 M-1
CH3
CH3 N
O
KbCD~80000 M-1
CH3
CH3 O
N CH3
Bencyclan-CD
KgCD~4000 M-1
Sztöchiometria CH3
O HO CH3
1:1 N O HO
O CH3
1:2
Difenilamin
2:1
CH3
n:1
A komplexképzés hatásai Oldékonyság fokozódása (biológiai hozzáférhetőség, felszívódás növekedése) Stabilitás javítása Nedvesedés javítása Kellemetlen szag és íz elfedése
Az izotermák típusai
AP AL
[Dissolved guest]
AN
A
tga K S 0 (1 tga ) B
S0 SC
BS BI [Cyclodextrin]
Vízben jól oldódó származékok RAMEB Metilezett CDk
HPbCD Hidroxipropil CDk
kicsi
A hatóanyagok átsorolása komplexképzéssel
Class III Highly soluble Poorly permeable
Class I Highly soluble Highly permeable
Class IV Poorly soluble Poorly permeable
Class II Poorly soluble Highly permeable
kicsi
nagy
Permeabilitás (Amidon et al 1995, Pharm. Res. 12:413-420;
T.Loftsson 2002, J.Incl.Phenom. 44:63-67)
A zárványkomplexek és gyógyszeripari alkalmazásuk molekuláris szintű diszperzitás nedvesedés- és oldódás fokozás fiziológiás körülmények között • molekuláris csomagolás stabilizáló hatása (shelf-life) a hatóanyag/ciklodextrin komplex nem új kémiai egyed a hatóanyag leadása után a CD/membrán kölcsönhatás előnyös • a ciklodextrin nem hatol át a membránokon
• fokozott biohozzáférhetőség, a dózis csökkentés lehetősége • páciensbarát készitmények • életciklus-hosszabitás lehetősége (iparjogi előnyök)
Mely pontokon segit a ciklodextrin technológia a gyógyszerfejlesztésben?
Példák a ciklodextrinek alkalmazására
Canrenone oldékonysági izotermái
Canrenone (mg/mml)
3 2,5 2
gammaCD
1,5
betaCD alphaCD
1 0,5 0 0
2
4
6 CD (%)
8
10
12
In vitro/in vivo korreláció (reklasszifikálás CD complexálással) Plazma canrenone koncentráció orális alkalmazás után patkányon (canrenone dózis: 3 mg/kg) 250
Plasma canrenone concentration (ng/ml)
200 Canrenone
150
CYL-1172 CYL-1133
100 50 0 0
5
10
15 Time (hour)
20
25
Diltiazem kioldódása tablettából
(%)
120 100
diltiazem 80 60
dietilbCD-diltiazem 40 20
trietilbCD-diltiazem
0 0
0.5
1
1.5
t (h)
2
2.5
Uekama, 1987
Szabad és BCD-vel komplexált kámfor nedvesedése
100
(%)
bCD-complex
90 80 70 60
physical mixt.
50 40 30
camphor
20 10 0 0
5
10
15
20
t (min)
25
Szilárd gyógyszerformák perorális célra: Indometacin Az indometacin in vitro oldódási sebessége pH 7 pufferben „Corpora non agunt nisi soluta” (Paracelsus) O
N
O
O
Cl
I n do m e t a c in [ m g /1 0 0 m l]
H3C
indometacin/bCD komplex
1200
OH
1000
800
600
indometacin+bCD keverék
400
1
200
2
indometacin
3
0 0
10
20
30
40
50
60
70
t ( pe rc)
In vitro - in vivo korreláció
Vérszint (mg)
A szabad (IND) és a b-ciklodextrinnel komplexált indometacin (IND/BCD) vérszint görbéje orális adagolás után patkányokon
IND/BCD
IND
Idő (h)
Fluoxetine (()N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)-phenoxy]benzenepropanamine)
A Fluoxetin humán vérszint azonos dózisú, szabad hatóanyagot (Prozac®) és a Fluoxetin/g-CD komplexet tartalmazó formulációk orális adása után HN
CH3
16
F 3C 14
O Fluoxetine koncentráció (ng/ml)
12
Fluoxetine HCl/gamma-CD
10
Fluoxetine HCl
8
6
4
2
0 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
t (óra)
Humán farmakokinetikai eredmények
parameters
Prozac
FluoxetineHCl/gCD complex
Fluoxetine Cmax
8.9 ng/mL
12.6 ng/mL
tmax
4.9 hours
6.5 hours
AUC0-48h
218 ngh/mL
343 ngh/mL
AUCtotal
302 ngh/mL
754 ngh/mL
Mean Res. Time (h)
22.63.3
48.223.2
t1/2 b(h)
25.67.1
44.816.9
Komplexálás hatására nő a hatóanyag felszívódása orális adagolás esetén
Folyadék gyógyszerformák, szemészeti célra: Voltaren szemcsepp A diclofenac oldékonysági izotermája pH 7.5 pufferben különféle ciklodextrinek jelenlétében 4
HN
OH
Cl
Diclofenac (mg/ml)
O
RAMEB
3.5
Cl
3 2.5
HPGCD gCD
2
HPBCD
1.5 1
aCD
0.5 0 0
2
4
6
8
10
12
CD (%)
Miért ciklodextrin a szemészeti formulációba?
A következő követelményeknek kell megfelelni:
• vízben oldódik és pufferes oldata stabil • komplexet képez a hatóanyaggal • nem képez komplexet a tartósító segédanyagokkal • kompatibilis a többi segédanyaggal • nem toxikus, nem okoz szemirritációt • segíti a hatóanyag penetrációját a szaruhártyán keresztül • maga nem penetrál a szaruhártyán keresztül • toxikológiai tulajdonságai ismertek (toxikológiai dosszié)
A Diclofenac in vitro permeációja szaruhártyán különböző összetételű szemcseppekből
Permeált mennyiség (ug/ml)
2
HP-gamma-CD szemcsepp pH 7,9 Voltaren Ophtha (Eur)
1
Ophthalmic (US) 0 -20
0
20
40
60
80
100 120 140 160 180 200
idő (perc)
Ciklodextrin tartalmú Voltaren szemcsepp
4 éves K+F, 2004-ben 55 millió Sfr a Novartisnak
Folyadék gyógyszerformák injekciós célra: Taxánok H3C O
1200
A Paclitaxel vízoldhatósága
1000
DIMEB
O
NH
O
OH3C
OH CH3 CH3
CH3
H O
O
O H3C
O
Paclitaxel ( g/ml)
HO
800
SUMEB
RAMEB
600
400
200
HPBCD gCD
0 0
5
10
15
20
CD (%)
25
30
35
40
A hagyományos (Taxol-Cremophor-etanol) és a metil-b-ciklodextrinekkel készitett (Taxol/DIMEB, Taxol/RAMEB) paclitaxel oldatok in vitro sejtosztódást gátló hatása, PC3 humán sejtvonalon
1.4
Extinkció, SRB assay
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Kontroll 72 hrs Taxol-DIMEB Taxol-RAMEB Taxol-Cremophor
96 hrs
Life Cycle Management
Lehetőségek: •Nem kovalens hatóanyag/CD szupramolekulák/komplexek •Nem új kémiai vegyület! •Egyszerűbb engedélyeztetés
Veszélyek: •A legtöbb esetben nem bioekvivalens!! •Generikus/Szupergenerikus
