Ciklodextrinek: nanoméretű konténerektől a terápiás eszközökig Szente Lajos CycloLab Kft.
Tartalom Szerkezeti és funkcionális alapok Hagyományos alkalmazások (gazda-vendég típusú zárványkomplexek korszaka) Amire nem számítottunk: az „üres” ciklodextrinek terápiás alkalmazása egy „üres” ciklodextrin származék aktív hatóanyag (Sugammadex/Bridion® ) Egy excipiens ciklodextrin „Orphan Drug” státusza
Szerkezeti alapok: természetes, glukóz-alapú „nanocsövek”
A ciklodextrinek természetben újraképződő alapanyaga a glükóz polimer (Immel, 2002)
A Ciklodextrin Nanoüregek szerkezete és méretei (Immel, 2002)
üregmagaság: 0.76 nm üregátmérők: αCD 0.57 nm, βCD 0.78 nm, γCD 0.95 nm, és δCD 1.3 nm
üregtérfogatok: ~ 170, 260, and 470 Å3 α-, β, és γCD
A ciklodextrinek funkcionális sajátsága
A hagyományos alkalmazás: a gazda és vendég molekula „románca”, nem-kovalens zárványkomplex-képződés (Szejtli, 1975)
A ciklodextrin technológia a terápia szolgálatában
1975 és 2000 között: zárványkomplex-képző gazdamolekulák Gyógyszer-hatóanyagok formulázása
Gyógyszerkönyvben hivatalos excipiensek Eredmény: 56 humán és 15 állat gyógyászati termék a piacon 2000-től napjainkig folyamatosan:
Ciklodextrinek önmagukban mutatnak hatást (2 engedélyezett humán gyógyszer + 4 bíztató fejlesztés)
Hagyományos alkalmazások Szilárd fázisú manipulációk: a hatóanyag zárványkomplexe új szilárd forma
BCD:Piroxikám zárványkomplex
Piroxikám kristályok
BCD:Piroxikám zárványkomplex
A piroxikám- betaciklodextrin komplexből fejlesztett termék: Brexin®
Hagyományos alkalmazások: stabilizálás CD-vel
A hatóanyag: PGE-1 Rotaxán típusú szupramolekula
Alfa-CD –nel stabilizált prosztaglandin, Alprostadil (Ono, Pfizer, Schwarz Pharma)
Hagyományos alkalmazás: oldékonyság fokozás 2-Hidroxipropil-béta-ciklodextrin excipiens (USP, EP : Hydroxypropylbetadex) 1982-től.
sok komponensű izomerelegy, amorf, vízoldható, hatékony szolubilizáló, i.v. nem toxikus
Hidroxipropil-CD-alapú gyógyszerek a piacon
szemcseppek Vizes injekciók (Novartis, Johnson & Johnson, Hospira, Bausch & Lomb)
Szulfobutiléter-BCD szolubilizáló excipiens (USP) Sokkomponensű izomerelegy, amorf, vízoldható, polianion, kiváló szolubilizáló,
O(CH2)4SO3Na x
DS4
DS3
Gyártók: Cydex/Ligand: CaptisolTM CycloLab: DexolveTM
DS10
200
DS2
400
DS 1
600
BCD
HBSA HOBSA
800
DBSA DIBSA
Impurities
1000
O(CH2)4SO3Na y,z DS9
1200
DS5
1400
DS6 DS7 DS8
SBECD mV 1600
0 0
2
4
6
8
10
min
szulfobutiléter-BCD alapú engedélyezett gyógyszerek
(Pfizer, Onyx/Amgen, Bristol Myers Squibb, Novartis)
A ciklodextrin kutatás váratlan, új iránya (2000-től)
„üres” ciklodextrinek terápiás alkalmazása
Egy pontosan tervezett szerkezetű CD származékból aktív hatóanyag lesz
A Sugammadex vagy
Bridion®
termék fejlesztése csökkenti a műtéti altatás kockázatát csökkenti a posztoperatív ápolási költségeket új klinikai protokoll az altatásban
A célmolekula: az izomrelaxáns Rocuronium
- A hatóanyag pozitív töltésű aminoszteroid,
kb. 1.6 nm x 0.9 nm méretű - gamma-CD üregátmérő ideális (0.95 nm) → OK!
- az üreg nem elég magas (0.78 nm)→ hosszabbítani kell ! - kell negatív töltésű hely CD felszínen, hogy ionos kapcsolat erősítse az inklúziót (igen nagy stabilitási állandót kell elérnünk!)
A rocuronium gyógyszerre hangolt nyolckarú gamma-ciklodextrin
Oktakisz-(6-dezoxi-6-S-(3-karboxi-etil-tio)-γciklodextrin nátriumsó: SUGAMMADEX® A nagy izomertisztaság miatt komoly szintetikus kihívás
Szerkezet/hatás összefüggés szép példája a gyógyszerkötő nanoüreg
A szupramolekula rendkivüli stabilitását a tökéletes üregbeli illeszkedés mellett az ionos kapcsolat erősíti Az eddig leírt legnagyobb kötési állandójú nem-kovalens molekula-együttes: Kass =10.000.000 M-1
11 éves fejlesztés után - az USA kivételével mindenhol piacon
Angew. Chem. Intl. Ed. 2002, 41, No. 2.
Akzo/Organon → Schering Plough → Merck terméke
Ma, kb. 300 millió műtétnél használják évente
A szolubilizáló HPBCD gyógyszer-segédanyagot Orphan Drug-ként engedélyezik
Ciklodextrin/Lipid komplexképződésen alapuló terápiás alkalmazási lehetőségek: Lizoszómális lipid (koleszterin és gangliozid) tárolási betegségek Nieman-Pick C rendelleneség, (ezt gyerekkori Alzheimernek is nevezik ma gyógyíthatatlan)
A parenterális szolubilizáló segédanyag: 2-hidroxipropil-béta-ciklodextrin
USA és EU gyógyszerkönyvben hivatalos, sőt már Generikus!
A lipid tárolási betegség (Nieman-PickC) háttere Egészséges állapot
Kóros állapot: (gyermekkori Alzheimer)
A koleszterin HPBCD kölcsönhatás lényege
Stabil zárványkomplex-képződés, hidrofil burok a lipid molekula körül: a koleszterin „mobilis” lesz
Az első bíztató megfigyelés (Liu,és mtsai PNAS, 106 (7) 2377 2008.)
Ezetimib, koleszterin felszivódás gátló
Brown és Goldstein csoportja is bekapcsolódik a kutatásba
„The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985 was awarded jointly to Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein "for their discoveries concerning the regulation of cholesterol metabolism„
A hatósági engedélyek és a Nieman-Pick C betegség klinikai kezelési kísérlete: FDA, majd EMA engedély, „Orphan Drug” státusz
20 September 2011 EMA/COMP/546608/2011 Committee for Orphan Medicinal Products Public summary of opinion on orphan designation Hydroxy-propyl-beta-cyclodextrin for the treatment of Niemann-Pick disease, type C On 30 August 2011, orphan designation (EU/3/11/895)
was granted by the European Commission to Susan French, United Kingdom, for hydroxy-propyl-betacyclodextrin for the treatment of Niemann-Pick disease, type C.
A ciklodextrin kezelés korai szakasza
Az ikrek mozgása, izomtónusa tónusa gyenge Beszéd- és nyelés zavar Szülőket néha nem ismerik fel
Kezelés: hagyományos Ezetimib, (curcumin)
(Fotók Chris Hempel engedélyével)
Az első HPBCD kezelések (fotók: Chris Hempel engedélyével)
Az első, magas DS-ű, endotoxin mentes HPBCD minták Gigadózisú HPBCD infúzió:
2 gramm!/tskg heti 2 alkalommal (Reno, Nevada)
Intravénásból Intratekális kezelés dóziscsökkentést tesz lehetővé 40 gramm i.v. helyett 200 mg i.t. dózis
2009 Február Lizoszómális lipid tárolási betegségek Konferenciája: Bejelentik, hogy a Ciklodextrines kezelés általánossá vált a NPC betegségben Types
Gene mutated
Symptoms
Treatments
Niemann-Pick Type A* (most common)
SMPD1
Enlarged liver/spleen CNS damage Mostly infants Fatal in 3 years
Symptomatic
Niemann-Pick Type B
SMPD1
Enlarged liver/spleen Nervous system unaffected
BM transplant Enzyme replacement Gene therapy Zinc supplement
Niemann-Pick Type C
NPC1 / 2
Moderate enlargement of liver/spleen
Miglustat
CNS damage, fatal
Cyclodextrin
A HPBCD kezelés eredményei
3 év után a ciklodextrinnel kezelt gyerekek állapota stabil
2013 óta intratekális kezelés heti 2 alkalommal (200-400 mg HPBCD) a korábbi 40 grammos dózis helyett Ma a világon 18 gyermeket kezelnek ezzel a módszerrel!
Epilógus Szejtli József, a ciklodextrin technológia úttörője, az 1980- as évek elején jósolta:
„2000 körül a civilizált emberiség napi kapcsolatba kerül olyan termékekkel, melyek :
Ciklodextrint tartalmaznak Vagy azok segítségével készültek” Ez most már az „üres” ciklodextrinek alkalmazásával is kiegészülhet
Köszönöm a figyelmet!
