Farmakologie etanolu aneb „Alkohol jen z rukou lékaře!“
Alkohol
Z chemického hlediska všechny molekuly, které mají alifatický řetězec a skupinu -OH Z medicínského pojetí se myslí etylalkohol, etanol, spiritus vini, líh, alkohol ethylnatý... Chemická struktura: CH3-CH2-OH Látka kapalná bezbarvá, nasládlé vůně rozpustná ve vodě, s teplotou varu 78°C, basičtější než voda Výroba-adicí vody na etylen, kvašením cukru
Terapeutické využití alkoholu v medicíně
intoxikace nízkomolekulárnímu alifatickými alkoholy - methanolem, ethylenglykolem, butanolem, isopropanolem kožní desinficiens (76% v/v) adstringenční a antiperspirační látka pomocná látka (vehikulum) v mnoha léčivých přípravcích dříve i jako tokolytikum (snížená produkce oxytocinu)
Absorbce a distribuce rychlá absorpce ze žaludku a tenkého střeva; v přítomnosti potravy je zpomalena distribuce v celkové tělesné vodě (Vd 0,6–0,7 l/kg ); ethanol prostupuje placentou (max hladiny 30 minut po apl.) Požitý alkohol (g) =promile v krvi Hmotnost x 0,68/0,55
Biotransformace...
90–95% požitého alkoholu je úplně oxidováno většinově kinetikou nultého řádu (tzv. saturační kinetikou; kinetikou závislé na dávce), která spočívá ve stále stejné absolutní rychlosti oxidace alkoholu; limitujícím faktorem oxidace alkoholu je množství NAD+; absolutní rychlost oxidace je proporcionální tělesné hmotnosti a tím i hmotnosti jater: 1 g/10 kg/h
Biotransformace alkoholdehydrogenasa ETHANOL
ACETALDEHYD
acetaldehyddehydrogenasa
ACETÁT
(Pozn: ADH je, kromě jater, lokalizována i v žaludeční sliznici, kde u žen má nižší aktivitu; tím se částečně vysvětluje vyšší vnímavost žen vůči účinkům alkoholu) alkohol je částečně oxidován i jaterními mikrosomálními enzymy (CYP 1A2, 2E1); při akutní intoxikaci působí jako jejich inhibitor, při chronické konzumaci naopak jako enzymový induktor zejm. CYP2E1 (možné interakce)
Shrnutí 3 hlavní způsoby přeměny na acetaldehyd: a/ alkoholdehydrogenáza (potřeba Zn2+, NAD+) b/ MEOS (potřeba NADPH, H+ a O2) c/ kataláza (potřeba H2O2) Genetický polymorfismus obou dehydrogenáz: Asiati až 50% těchto enzymů je inaktivních
Exkrece
Asi 90 % se oxiduje, acetaldehyd se částečně vyloučí močí, ale většina se ho přemění na acetát, který je využit v citrátovém cyklu na oxid uhličitý a vodu využitelná energie: 30 kJ/g 5-10% je exkretováno plícemi
Mechanismy účinku ethanolu postsynaptické inhibice zprostředkované GABA A receptory ( vtok Cl- do buňky hyperpolarizace membrány) inhibice vstupu Ca2+ prostřednictvím vápníkových kanálů L typu (závislých na napětí) antagonismus vůči glutamátovým receptorům (NMDA typu) – kognitivní funkce dále aktivace N a 5-HT3 receptorů (Pozn: Chronická konzumace alkoholu zvyšuje počet NMDA receptorů neuroexcitačních aminokyselin hyperexcitabilita při abstinenčním syndromu)
Účinek na CNS - akutní...
Alkoholová intoxikace má stadia analogická stádiím celkové anestézie, nejedná se o látku stimulační! (Přechodný vzestup aktivity CNS je dán útlumem inhibičních mechanismů v mozku) prvními postiženými duševními procesy jsou paměť a koncentrace, závažná intoxikace navozuje stav bezvědomí se selháním základních vegetativních reflexů koncentrace 400 mg/dl jsou nebezpečné, mohou vést k letální depresi dechového centra
Účinek na CNS - chronický...
chronická nadměrná konzumace vede k neuropsychiatrickým syndromům:
Wernickeova encefalopatie je zřejmě důsledkem malnutrice a nedostatku vitaminu B1: ataxie, nystagmus, zmatenost (Pozn. Karl Wernicke – 18481905 – německý neurolog) Korsakovův amnestický syndrom – neschopnost se naučit nové informace, ztráta krátkodobé paměti (Pozn. Sergej S. Korsakov – 1850-1900 – ruský psychiatr a neurolog) výše uvedené syndromy často ko-existují alkoholová demence
Účinek na kardiovaskulární systém
v počátcích konzumace mírná vasokonstrikce, mírný hypertonizační efekt, následně ale vazodilatace s poklesem TK (vliv acetaldehydu) vliv na tepovou frekvenci značně variabilní chronická konzumace alkoholu vede k alkoholové kardiomyopatii nejkardiotoxičtější metabolit je acetaldehyd
Účinek na tělesnou teplotu Tělesná teplota pocity tepla po požití alkoholu plynou z kožní a viscerální vasodilatace; to s sebou ovšem nese ztráty tepla, které při nízké okolní teplotě mohou být nebezpečné
Robert C.,2008
Ostatní účinky... Krev sideroblastická a megaloblastová anémie v důsledku narušení metabolismu železa i folátů thrombocytopenie plyne z přímého tlumivého vlivu na kostní dřeň Metabolismus lipoproteinů byla prokázána negativní korelace mezi mírnou konzumací alkoholu a výskytem ICHS: HDL, LDL
Ostatní účinky... GIT stimulace sekrece slinných a žaludečních žlázek (využití alkoholických nápojů jako aperitivů); koncentráty ( 40%) dráždí žaludeční sliznici a mohou vést k tzv. erosivní gastritidě akutní i chronické pankreatitidy jsou u alkoholiků častější Játra pravidelná konzumace vysokých dávek alkoholu (viz dále) alkoholická hepatitida cirhóza
Ostatní účinky... Sexuální funkce William Shakespeare: “Alcohol provokes the desire, but it takes away performance”. dlouhodobá konzumace alkoholu snižuje hladiny testosteronu, zřejmě v důsledku enzymové indukce feminizace u mužů Ledviny inhibice produkce antidiuretického hormonu a snížení citlivosti vasopresinových receptorů zřetelný (pro)diuretický účinek s následnou dehydratací
Ostatní účinky... Teratogennní účinky FAS – foetal alcoholic syndrome: - microcefalie, snížené IQ - retardace růstu - abnormality v obličejové části (viz obr) při umírněné konzumaci alkoholu odpovídající přibližně sklence vína nebyly pozorovány žádné embryo-fétotoxické účinky
Ostatní účinky... úzké, malé oční štěrbiny
plochý kořen nosu hypoplasie maxilly úzký horní ret
Interakce léčiv
prakticky u všech léčiv je v rámci SPC informace o interakcích s etanolem + látky tlumící CNS – potenciace + deriváty sulfonylmočoviny, metronidazol, některé cefalosporiny – disulfiramový efekt (viz dále) Antiepileptika – antagonismus rizikový hlavně při nárazové počáteční dávce
Tolerance, závislost, abstinenční syndrom (odvykací stav)
vzhledem k tomu, že tolerance vzniká na běžné psychické i motorické působení alkoholu, a nikoliv na letální působení, významně se u závislých jedinců snižuje hranice bezpečnosti! psychická závislost se manifestuje jako nutkavá touha po požití alkoholu při jeho odnětí fyzická závislost se projevuje při náhlém vysazení alkoholu jako alkoholový abstinenční syndrom: emoční napětí, nervozita, neklid, úzkost, deprese insomnie pocení, třes (projevy zvýšené aktivity sympatiku) halucinace, bludy – delirium tremens, v těžkých případech provázené křečemi
Léčba akutní intoxikace ethanolem
rehydratace + úpravou vnitřního prostředí podání vitamínů – zejména thiaminu (100mg i.v. ) benzodiazepiny při spastických stavech (diazepam/midazolam i.v.) a dále k mírnění projevů abstinenčního syndromu pouze u pacientů chronických alkoholiků (klonazepam, diazepam p.o.) Naltrexon i.v. při těžších stavech
Zásady prevence a terapie příznaků kocoviny
1) maximální hydratace + ionty (ještě před ulehnutím) 2) dostatečná oxygenace 3) spánek s prevencí podchlazení 4) hepatoprotektiva – Simepar, Essentiale Forte, Bkomplex, Lipovitan, Zinek, Anti-Ethanol 07 (ještě před ulehnutím) 5) gastroprotektiva – omeprazol 20mg, pantoprazol 40mg (ještě před započetím konzumace) 6) lehce stravitelné jídlo – většinou po probuzení 7) KI: nesteroidní antiflogistika, paracetamol, antacida, kofein, kyselé tekutiny
Léčba těžkých stavů závislosti cílem léčby je úplná abstinence; z psychoterapeutických postupů převažují tzv. behaviorální přístupy v odvykací terapii může být prospěšný disulfiram; u řady pacientů však dochází k selhání, neboť tento preparát ambulantně neužívají: Disulfiram (Antabus®): - relativně netoxická látka, která ireversibilně blokuje aldehyddehdyrogenasu, což vede ke kumulaci acetaldehydu v organismu po požití alkoholu acetaldehydový (disulfiramový) syndrom (vyvíjí se 510 min po požití alkoholu):
Disulfiramový syndrom
- zřetelná vasodilatace - pulsující bolesti hlavy - nauzea, zvracení - pocení - závratě - zmatenost - syndrom trvá 0,5-několik hodin
Bezpečná konzumace alkoholu
dávky zde uváděné se vztahují k riziku rozvoje jaterní cirhózy, nikoliv k akutním účinkům denní příjem 80 g u mužů a 48 g u žen zvyšuje riziko závažného poškození jater horní denní bezpečné limity: - 24 g u mužů - 16 g u žen při vyšší konzumaci se doporučují alespoň dva dny v týdnu bez alkoholu
Děkuji za pozornost... Přeju jasnou mysl a šťastnou ruku ve zkouškovém období a příjemné prázdniny…
