19 • 2• 2009
kardiologie
Farmakologické ovlivnûní hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem Přehledy-názory-diskuse
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn Hradec J. Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem. Remedia 2009; 19: 158–162. C-reaktivní protein (CRP) je jedním z biomarkerů zánětu. Při různých klinických manifestacích aterosklerózy stoupají plazmatické koncentrace různých zánětlivých biomarkerů včetně CRP, což vedlo k formulování zánětlivé teorie vzniku a progrese aterosklerózy. Vzestup CRP je ale nevelký, obvykle v rámci normálních hodnot. Proto byla vypracována vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, která je schopna i tato malá zvýšení detekovat, tzv. hsCRP. Koncentrace hsCRP jsou silným prediktorem budoucích aterotrombotických kardiovaskulárních příhod. Dodnes však není jasné, zda zvýšená hladina hsCRP je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nebo je se vznikem aterosklerózy v kauzálním vztahu, a je tedy skutečným rizikovým faktorem. Opakovaně bylo prokázáno, že statiny mají kromě svého hypolipidemického účinku také další účinky, nazývané pleiotropní. Pravděpodobně nejdůležitějším z těchto pleiotropních účinků je účinek protizánětlivý. Léčba statiny snižuje nejenom plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu, ale vede také ke snížení hladin hsCRP. Není ovšem jasné, nakolik (a zda vůbec) se pokles hsCRP podílí na prospěšných klinických účincích statinů. Nedávno publikovaná klinická studie JUPITER jednoznačně ukázala, že léčba rosuvastatinem snižuje významně budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod, tedy kardiovaskulární riziko u zdravých osob se zcela normálními plazmatickými koncentracemi LDL cholesterolu, které ale mají zvýšenou hladinu hsCRP. To však nedokazuje kauzalitu vztahu mezi hsCRP a výskytem kardiovaskulárních příhod, protože ve studii JUPITER nebyla porovnávána účinnost rosuvastatinu u osob s vysokými a nízkými hladinami hsCRP. Takové porovnání bylo provedeno nedávno v retrospektivní analýze dat z klinické studie CORONA s rosuvastatinem u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie. Tato retrospektivní analýza ukázala, že mezi hsCRP a účinností rosuvastatinu existuje významná interakce. Plazmatická koncentrace hsCRP moduluje jeho účinnost – u nemocných se zvýšenou hladinou hsCRP přináší léčba rosuvastatinem klinicky významný prospěch, zatímco u nemocných s nízkou hladinou hsCRP trpících chronickým srdečním selháním nebyl žádný prospěch z léčby rosuvastatinem pozorován. Klíčová slova: C-reaktivní protein – hsCRP – statiny – rosuvastatin – studie JUPITER – studie CORONA.
Summary Hradec J. Pharmacological effect on C-reactive protein level and its relation to the cardiovascular risk. Remedia 2009; 19: 158–162. C-reactive protein (CRP) is a biomarker of inflammation. Based on the observed increase in plasma levels of various biomarkers of inflammation including CRP in some clinical manifestations of atherosclerosis, the inflammation theory of atherosclerosis development and progression was formulated. Nevertheless, the CRP increase is unimportant, remaining within the normal range. That is why a highly sensitive method for CRP measurement, the hs-CRP test, was developed to allow the detection of such small increases. The hs-CRP level is a strong predictor of atherothrombotic cardiovascular events. Nevertheless, it has not been clear whether elevated hs-CRP level is a marker of increased cardiovascular risk or whether there is a causal relationship between elevated hs-CRP levels and atherosclerosis, i.e. whether the former are an actual risk factor. Statins have been repeatedly reported to be not only hypolipidemic agents but also to have pleiotropic effects. The anti-inflammatory effect seems to be the most important of these pleiotropic effects. Statins therapy is effective not only in reducing plasma levels of total and LDL cholesterol but also of hs-CRP levels. Nevertheless, it is not clear whether, and if so, to what extent, reduced hs-CRP levels are involved in the positive clinical effects of statins. JUPITER, a recently published clinical trial, has unambiguously shown that rosuvastatin therapy significantly reduces the cardiovascular risk in healthy individuals with normal plasma levels of LDL cholesterol who have elevated hs-CRP levels. However, it does not prove a causal relationship between the hs-CRP level and cardiovascular events, as the JUPITER trial did not compare the effects of rosuvastatin in individuals with high and low hs-CRP levels. Recently, such a comparison has been made in a retrospective analysis of data from the CORONA trial of rosuvastatin in patients with chronic systolic heart failure of ischemic etiology. The retrospective analysis found a significant interaction between the hs-CRP level and rosuvastatin effect. The plasma hs-CRP level modulates the rosuvastatin effect – patients with elevated hs-CRP levels benefit significantly from rosuvastatin therapy while no benefit from this therapy was observed in patients with low hs-CRP levels and chronic heart failure. Key words: C-reactive protein – hs-CRP levels – statins – rosuvastatin – JUPITER trial – CORONA trial.
Je C-reaktivní protein rizikov˘m faktorem aterosklerózy? Jedním z nejdiskutovanûj‰ích témat kardiologie v poslední dobû je, zda C-reaktivní protein (CRP) je kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy [1]. C-reaktivní protein je vysoce senzitivní nespecifick˘
158
biomarker akutní fáze zánûtu. V klinické medicínû je léta vyuÏíván v diagnostice zánûtliv˘ch onemocnûní a sledování jejich aktivity, respektive jejich hojení. Pro tyto úãely je pouÏívána metoda stanovení, jejíÏ senzitivita se pohybuje fiádovû v mg/l. Nahromadila se spousta experimentálních dÛkazÛ o tom, Ïe lokální zánût cévní
stûny mÛÏe b˘t jedním z klíãov˘ch mechanismÛ vzniku a progrese aterosklerózy, spou‰tûcím mechanismem ruptury nestabilního aterosklerotického plátu a následného vzniku akutních klinick˘ch aterotrombotick˘ch pfiíhod, jako jsou akutní infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková pfiíhoda. V souvislosti s tím se
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
19 • 2• 2009
kardiologie
ty CRP na v‰echny tradiãní rizikové faktory, pak se vztah mezi CRP a kardiovaskulárním rizikem v˘znamnû oslabí. Není proto jisté, zda CRP je pouze markerem zv˘‰eného kardiovaskulárního rizika, nebo zda má skuteãnû kauzální vztah k ateroskleróze a jejím klinick˘m projevÛm. DÛkazy z prospektivních epidemiologick˘ch studií mohou b˘t velmi zavádûjící. Randomizované kontrolované klinické studie s intervencemi, které dokáÏí sníÏit CRP, by pfiinesly nejpfiesvûdãivûj‰í dÛkazy o tom, zda CRP opravdu (spolu)zpÛsobuje ICHS. V‰echny dosud provedené klinické studie, které mûly antibiotickou léãbou potlaãit lokální cévní zánût, sníÏit koncentraci cirkulujícího hsCRP a sníÏit kardiovaskulární riziko,
dopadly ov‰em negativnû. To svûdãí proti kauzálnímu vztahu mezi koncentrací CRP a incidencí ICHS. âasto pouÏívané argumenty ze statinov˘ch studií, Ïe statiny (zejména pravastatin) sniÏují sv˘mi pleiotropními úãinky CRP a tímto mechanismem v˘znamnû sniÏují kardiovaskulární riziko, nejsou pfiesvûdãivé [6, 7]. Statiny sice také sniÏují CRP, ale hlavnû sniÏují plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu – tedy tradiãního rizikového faktoru, jehoÏ sníÏení má jednoznaãn˘ v˘znamn˘ vliv na sníÏení kardiovaskulárního rizika. Hromadící se dÛkazy, Ïe CRP nemusí b˘t kauzálním faktorem ICHS, v‰ak rozhodnû neznamenají, Ïe lokální cévní zánût nehraje pfii vzniku aterosklerózy Ïádnou roli.
Přehledy-názory-diskuse
pozornost zamûfiila také na CRP jako na moÏn˘ rizikov˘ faktor aterosklerózy, kter˘ by mohl b˘t vyuÏit k predikci kardiovaskulárního rizika. Metodologick˘m problémem je, Ïe pfii lokálním zánûtu cévní stûny (napfi. koronární) stoupá koncentrace cirkulujícího CRP jen nepatrnû a obvykle nepfiesáhne horní hranici normálních hodnot pfii stanovení CRP obvyklou metodikou (3–5 mg/l). Proto byla vyvinuta speciální vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, tzv. hsCRP (z angl. high sensitive), která je schopna urãovat koncentrace cirkulujícího CRP v fiádu desetin aÏ nûkolika málo mg/l [2]. Prospektivní observaãní epidemiologické studie skuteãnû konzistentnû prokázaly, Ïe koncentrace cirkulujícího hsCRP je v˘znamnû a nezávisle asociována s v˘skytem ICHS a s kardiovaskulární mortalitou [1, 3, 4]. Statistická síla této asociace je pfiinejmen‰ím stejnû velká jako u uznávan˘ch klasick˘ch rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus a hypercholesterolémie [4]. Nicménû, statistická síla neznamená kauzalitu, protoÏe alternativní vysvûtlení této asociace mohou také poskytnout rÛzné ovlivÀující faktory nebo reverzní kauzalita. CRP je mimofiádnû náchyln˘ k ovlivnûní rÛzn˘mi zavádûjícími okolnostmi, protoÏe mnohé kardiovaskulární rizikové faktory, napfiíklad koufiení, hypertenze, obezita, nedostatek fyzické aktivity a nízk˘ socioekonomick˘ stav, nezávisle korelují se zv˘‰en˘mi plazmatick˘mi koncentracemi CRP. Jin˘m moÏn˘m vysvûtlením je i reverzní kauzalita, protoÏe sama ateroskleróza mÛÏe vést ke zv˘‰ení koncentrace CRP. U tradiãních kardiovaskulárních rizikov˘ch faktorÛ byla kauzalita prokázána randomizovan˘mi lékov˘mi studiemi, které ukázaly klinick˘ prospûch plynoucí ze sníÏení krevního tlaku, plazmatick˘ch koncentrací LDL cholesterolu nebo glukózy. Nûktefií v˘zkumníci dokonce zastávají názor, Ïe CRP hraje pfiímou roli ve vzniku lokálního zánûtu cévní stûny, v po‰kození cévy a pfii vzniku klinick˘ch akutních kardiovaskulárních pfiíhod. Jin˘mi slovy, Ïe CRP je jedním ze spou‰tûãÛ aterosklerózy a zv˘‰eného kardiovaskulárního rizika. Pokud by se to skuteãnû potvrdilo, byly by dÛsledky dalekosáhlé a CRP by se stal jasn˘m cílem pro preventivní i terapeutické intervence [5]. Úloha CRP ve stanovení kardiovaskulárního rizika je velmi kontroverzní. CRP sice nepochybnû má v˘znamn˘ vztah k v˘skytu ICHS a ke kardiovaskulární mortalitû, ale tento vztah rozhodnû není nezávisl˘. CRP souãasnû koreluje s celou fiadou jin˘ch faktorÛ, které ovlivÀují incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu, napfi. s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu, s inzulinorezistencí nebo s obezitou. Pokud korigujeme relativní riziko zv˘‰ené hodno-
Graf 1 Výsledky studie JUPITER: a) výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální CMP + nestabilní AP + arteriální revaskularizace); b) celková mortalita; podle [14] – Ridker, et al., 2008. IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, AP – angina pectoris, HR – poměr šancí (z angl. hazard ratio), CI – meze spolehlivosti (z angl. confidence interval)
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
159
19 • 2• 2009
Přehledy-názory-diskuse
Studie JUPITER a její impozantní v˘sledky Jak jiÏ bylo fieãeno v˘‰e, plazmatická koncentrace hsCRP pfiedpovídá v˘skyt budoucích kardiovaskulárních pfiíhod a zpfiesÀuje stanovení absolutního kardiovaskulárního rizika [8]. Bylo také celkem pfiesvûdãivû prokázáno, Ïe léãba statiny sniÏuje plazmatickou koncentraci hsCRP [6, 7] a Ïe jak u zdrav˘ch osob [9], tak u nemocn˘ch s chronickou ICHS [10] nebo nemocn˘ch s akutními koronárními syndromy [11] koreluje prospûch z léãby statinem ãásteãnû i s dosaÏenou kon-
kardiologie
centrací CRP. Donedávna v‰ak neexistovala Ïádná klinická studie, která by odpovûdûla na otázku, zda léãba statiny mÛÏe b˘t pfiínosná i pro zdravé osoby s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu niωí, neÏ jsou hodnoty, pfii kter˘ch se podle souãasn˘ch „guidelines“ doporuãuje s hypolipidemickou léãbou zaãít, ale které mají zv˘‰enou plazmatickou koncentraci hsCRP. KdyÏ hledalo oddûlení klinického v˘zkumu spoleãnosti Astra Zeneca pro klinické studie se sv˘m nov˘m statinem rosuvastatinem klinické situace, ve kter˘ch je‰tû statiny nebyly v morbiditních/mortalitních
Graf 2 Výsledky retrospektivní analýzy studie CORONA: a) interakce mezi ovlivněním výskytu primárního kombinovaného ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální CMP) rosuvastatinem a plazmatickou koncentrací hsCRP; b) interakce mezi ovlivněním celkové mortality rosuvastatinem a plazmatickou koncentrací hsCRP; podle [22] – McMurray, et al. IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, AP – angina pectoris, HR – poměr šancí (z angl. hazard ratio), CI – meze spolehlivosti (z angl. confidence interval), hsCRP – C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou
160
studiích zkou‰eny, bylo rozhodnuto testovat úãinnost rosuvastatinu u nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním ve studii CORONA [12], u nemocn˘ch v terminálním stadiu ledvinného selhávání ve studii AURORA [13], ale také u zdrav˘ch lidí s normálními plazmatick˘mi koncentracemi LDL cholesterolu a se zv˘‰en˘mi koncentracemi hsCRP ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [14]. Do studie JUPITER bylo randomizováno 17 802 zdrav˘ch muÏÛ a Ïen, ktefií mûli podle stávajících názorÛ zcela normální plazmatické koncentrace cholesterolu. Vstupním kritériem byla plazmatická koncentrace LDL cholesterolu < 3,4 mmol/l (130 mg%), coÏ je pod prahovou hodnotou, která je v souãasnosti v primární prevenci doporuãena pro zahájení farmakologické hypolipidemické léãby. Druh˘m vstupním kritériem byla zv˘‰ená plazmatická koncentrace hsCRP ≥ 2,0 mg/l. Úãastníci studie byli randomizováni k uÏívání buì 20 mg rosuvastatinu dennû nebo k uÏívání placeba. Primárním sledovan˘m kombinovan˘m klinick˘m ukazatelem byl souãet infarktÛ myokardu, cévních mozkov˘ch pfiíhod, arteriálních revaskularizací, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulárních úmrtí. PrÛmûrná doba sledování byla plánována na 4 roky, ale studie byla pfiedãasnû ukonãena po prÛmûrné dobû sledování 1,9 roku v bfieznu 2008, poté co dozírající nezávisl˘ bezpeãnostní a monitorující v˘bor (Data Safety and Monitoring Board) zjistil v˘znamné sníÏení v˘skytu primárního sledovaného klinického ukazatele o 44 % u osob, které uÏívaly rosuvastatin (0,77 % vs. 1,36 %; hazard ratio HR = 0,56; 99% meze spolehlivosti CI: 0,46–0,69; p < 0,00001), viz graf 1a. Pfii léãbû rosuvastatinem do‰lo ke sníÏení plazmatick˘ch koncentrací LDL cholesterolu o 50 % a hsCRP o 37 %. Rosuvastatin sníÏil v˘skyt infarktÛ myokardu (IM) o 54 % (HR = 0,46; CI: 0,30–0,70; p = 0,0002), cévních mozkov˘ch pfiíhod (CMP) o 48 % (HR = 0,52; CI: 0,34–0,79; p = 0,002), arteriálních revaskularizací a/nebo hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris o 47 % (HR = 0,53; CI: 0,40–0,70; p < 0,00001), kombinace velk˘ch kardiovaskulárních pfiíhod (kardiovaskulárních úmrtí, IM a CMP) také o 47 % (HR = 0,53; CI: 0,40–0,69; p < 0,00001), a dokonce se sníÏila v˘znamnû i celková mortalita o 20 % (HR = 0,80; CI: 0,67–0,97; p = 0,02), viz graf 1b. Tyto pfiíznivé úãinky byly konzistentnû pozorovány ve v‰ech pfiedem definovan˘ch podskupinách. U osob, které uÏívaly rosuvastatin, nebyl zji‰tûn vy‰‰í v˘skyt ani myopatií, ani nádorÛ, ale byla u nich zaznamenána o nûco vy‰‰í incidence pfiípadÛ diabetu mellitu hlá‰en˘ch lékafii.
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
19 • 2• 2009
kardiologie
Úãinek rosuvastatinu je modulován koncentrací hsCRP Studie JUPITER byla klinickou studií, která testovala statinovou léãbu a ukázala, Ïe mohutné sníÏení hladiny LDL cholesterolu mimofiádnû úãinn˘m rosuvastatinem by mohlo roz‰ífiit stávající indikace k hypolipidemické léãbû i na osoby, u kter˘ch se v souãasnosti o hypolipidemické léãbû vÛbec neuvaÏuje. Studie JUPITER v‰ak netestovala v˘znam hsCRP pro efekt hypolipidemické léãby a v˘znam testování hsCRP jako takového. To by vyÏadovalo pfiímé randomizované srovnání léãby statinem a jejích v˘sledkÛ u osob se zv˘‰enou plazmatickou koncentrací hsCRP a u osob s normální
hodnotou hsCRP (< 2 mg/l). Taková studie v‰ak teprve ãeká na svoji realizaci. Nicménû, urãité informace o tom, jak hsCRP moduluje úãinnost léãby statinem, jiÏ existují. Pocházejí z klinického testování úãinnosti rosuvastatinu u nemocn˘ch se systolick˘m srdeãním selháním ischemické etiologie, které bylo náplní podstudie nedávno publikované studie CORONA [12]. Autofii této podstudie vycházeli z následujících znám˘ch faktÛ. Statiny mají kromû hypolipidemick˘ch úãinkÛ také úãinky pleiotropní, z nichÏ asi nejv˘znamnûj‰í jsou úãinky protizánûtlivé [16, 17]. Jak˘ podíl z klinicky prospû‰n˘ch úãinkÛ statinÛ, pokud vÛbec nûjak˘, je dán tímto protizánûtliv˘m pÛsobením, v‰ak je naprosto nejasné. Existuje celá fiada dÛkazÛ, Ïe zánût hraje v patofyziologii srdeãního selhání dÛleÏitou úlohu. U nemocn˘ch se srdeãním selháním je napfi. zji‰Èována zv˘‰ená hladina zánûtliv˘ch cytokinÛ a jin˘ch biomarkerÛ zánûtu, jako je i CRP (hsCRP), a koncentrace tûchto zánûtliv˘ch biomarkerÛ dobfie korelují s prognózou nemocn˘ch [18, 19]. Naopak nízká plazmatická koncentrace cholesterolu je u srdeãního selhání nezávisl˘m prediktorem ‰patné prognózy [20]. Srdeãní selhání je proto zánûtliv˘m stavem, ve kterém je obvykl˘ epidemiologick˘ vztah mezi cholesterolem a prognózou pfievrácen, a proto pfiedstavuje vynikající model choroby, na kterém se mÛÏe testovat statinová protizánûtlivá hypotéza. U v‰ech nemocn˘ch zafiazen˘ch do studie CORONA byl na zaãátku a pak opakovanû v prÛbûhu studie mûfien hsCRP a nemocní byli podle jeho v˘‰e rozdûleni do dvou podskupin. PfiibliÏnû jedna tfietina (n = 1556) nemocn˘ch mûla hsCRP nízk˘, tj. < 2 mg/l, a dvû tfietiny (n = 3405) mûly hsCRP zv˘‰en˘, tj. ≥ 2 mg/l. Dichotomizující hodnota plazmatick˘ch koncentrací hsCRP = 2 mg/l byla zvolena na základû dfiívûj‰ích studií také proto, Ïe to byla hodnota, která pfiedstavovala vstupní kritérium studie JUPITER a je konzistentní se spoleãn˘m doporuãením amerického Centra pro kontrolu nemocí a American Heart Association [14, 21]. Ovlivnûní v‰ech klinick˘ch endpointÛ rosuvastatinem ve studii CORONA pak bylo v obou podskupinách nemocn˘ch hodnoceno podle toho, zda mûli vstupní hsCRP nízké nebo vysoké [22]. Primárním sledovan˘m kombinovan˘m klinick˘m endpointem byl souãet kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních IM a CMP. Vstupní hodnoty LDL cholesterolu byly v obou podskupinách podle vstupního hsCRP stejné a rosuvastatin je sníÏil v obou podskupinách shodnû o 47 % (ãistá zmûna proti placebu). Medián hodnot hsCRP byl v podskupinû s nízk˘m hsCRP = 1,10 mg/l a v podskupinû s vysok˘m hsCRP = 5,60 mg/l. V podskupinû s nízk˘m hsCRP do‰lo pfii léãbû rosuva-
statinem do konce studie k poklesu hsCRP o 33 % a v podskupinû s vysok˘m hsCRP o 22 %. V podskupinû nemocn˘ch s vysok˘m vstupním hsCRP sníÏila léãba rosuvastatinem v˘znamnû v˘skyt primárního endpointu o 13 % (HR = 0,87; CI: 0,77–0,98; p = 0,024), zatímco v podskupinû nemocn˘ch s nízk˘m vstupním hsCRP nebyl v˘skyt primárního endpointu ovlivnûn, spí‰e byl nev˘znamn˘ trend k jeho nárÛstu (HR = 1,09; CI: 0,89–1,34; p > 0,2). Interakce mezi vstupní hodnotou hsCRP a úãinností rosuvastatinu se blíÏila statistické v˘znamnosti (p = 0,062), viz graf 2a. Celkovou mortalitu sníÏil rosuvastatin v podskupinû nemocn˘ch s vysok˘m vstupním hsCRP o 11 %, coÏ bylo na hranicích statistické v˘znamnosti (HR = 0,89; CI: 0,79–1,00; p = 0,050), zatímco v podskupinû nemocn˘ch s nízk˘m vstupním hsCRP ji nesníÏil; opût byl zaznamenán spí‰e trend k jejímu statisticky nev˘znamnému nárÛstu (HR = 1,17; CI: 0,95–1,43; p = 0,14) a tentokráte byla interakce mezi vstupní hodnotou hsCRP a úãinkem rosuvastatinu statisticky v˘znamná (p = 0,026), viz graf 2b. Tato anal˘za tedy prokázala, Ïe u nemocn˘ch se systolick˘m srdeãním selháním existuje v˘znamná interakce mezi koncentrací hsCRP a úãinky rosuvastatinu s tím, Ïe léãba rosuvastatinem pfiiná‰í vût‰í prospûch u nemocn˘ch se zv˘‰enou plazmatickou koncentrací hsCRP.
Přehledy-názory-diskuse
V˘sledky studie JUPITER, které byly poprvé pfiedneseny na v˘roãním kongresu American Heart Association v New Orleans na podzim roku 2008 a souãasnû publikovány v prestiÏním ãasopise New England Journal of Medicine [14], vzbudily zaslouÏenou pozornost. Souãasnû ale vyvolaly dÛleÏité otázky t˘kající se primární prevence ICHS [15]. Mûly by se indikace pro léãbu statiny roz‰ífiit? A k ãemu a jak mají b˘t pouÏívány v˘sledky mûfiení hsCRP? SníÏení relativního rizika navozené rosuvastatinem ve studii JUPITER bylo jednoznaãnû v˘znamné. Nicménû, pro rozhodování, komu doporuãit zahájení jakékoliv farmakoterapie, je klinicky daleko dÛleÏitûj‰í sníÏení absolutního rizika, protoÏe absolutní prospûch z léãby musí b˘t dostateãnû velk˘ na to, aby ospravedlnil rizika a náklady spojené s léãbou. Absolutní poãet osob s velk˘mi kardiovaskulárními pfiíhodami (MACE) byl ve studii JUPITER sníÏen z 1,8 % pfii podávání placeba na 0,9 % pfii léãbû rosuvastatinem. To znamená, Ïe k zabránûní jedné velké kardiovaskulární pfiíhodû (úmrtí nebo IM nebo CMP) muselo b˘t 20 mg rosuvastatinu dennû léãeno 120 osob po dobu 1,9 roku. Proti tomu ale na pomysln˘ch vahách leÏí v˘znamnû vy‰‰í hodnota glykovaného hemoglobinu a vy‰‰í incidence diabetu mellitu, které byly pfii léãbû rosuvastatinem ve studii JUPITER pozorovány (3,0 % vs. 2,4 % v placebové vûtvi; p = 0,01). Chybí také informace o dlouhodobé bezpeãnosti sníÏení LDL cholesterolu na koncentraci 1,4 mmol/l (55 mg%), coÏ je hodnota, které bylo dosaÏeno léãbou rosuvastatinem ve studii JUPITER a která je niωí neÏ ve v‰ech pfiedcházejících klinick˘ch studiích. A pfiitom právû dlouhodobá bezpeãnost je mimofiádnû dÛleÏitá v okamÏiku, kdy se máme u osob bez klinického onemocnûní rozhodovat o zahájení farmakologické léãby, která bude trvat desítky let [15]. A v neposlední fiadû nemÛÏeme pominout ani ekonomickou stránku problému. Rosuvastatin je v˘raznû draωí neÏ generické statiny.
Závûr Zv˘‰ená koncentrace hsCRP je citliv˘m biomarkerem zánûtu a souãasnû i pfiedpovûdním ukazatelem vy‰‰ího v˘skytu budoucích kardiovaskulárních pfiíhod jak u zdrav˘ch osob, tak u nemocn˘ch s akutními ãi chronick˘mi formami ICHS nebo u nemocn˘ch se srdeãním selháním. Dosud ale není jasné, zda hsCRP je v kauzálním vztahu s aterosklerózou, a je tedy jejím skuteãn˘m rizikov˘m faktorem, nebo je jen ukazatelem vy‰‰ího rizika. Tuto nejasnost mohou rozhodnout pouze intervenãní studie s léãivy sniÏujícími hsCRP. O statinech je známo, Ïe sniÏují nejenom celkov˘ a LDL cholesterol, ale Ïe mají i mnohé jiné úãinky, naz˘vané pleiotropní. Z tûchto pleiotropních úãinkÛ jsou pravdûpodobnû nejv˘znamnûj‰í jejich úãinky protizánûtlivé. Statiny skuteãnû sniÏují koncentrace biomarkerÛ zánûtu vãetnû hsCRP a toto sníÏení je pfiímo úmûrné jejich hypolipidemické úãinnosti. Jak velká ãást (pokud vÛbec) prospûchu z léãby statiny je podmínûna jejich protizánûtliv˘m úãinkem, je nejasné. Nedávno pfiedãasnû ukonãená studie JUPITER ukázala, Ïe vysoce úãinn˘ statin rosuvastatin v˘znamnû sniÏuje v˘skyt budoucích velk˘ch kardiovaskulárních pfiíhod i u zdrav˘ch osob s normálními plazmatick˘mi koncentracemi cholesterolu, ale se zv˘‰enou koncentrací hsCRP.
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
161
Přehledy-názory-diskuse
19 • 2• 2009
Podobnû je‰tû nepublikovaná retrospektivní anal˘za dat z jiné klinické studie s rosuvastatinem – CORONA – ukázala, Ïe u nemocn˘ch se systolick˘m chronick˘m srdeãním selháním ischemické etiologie je úãinnost rosuvastatinu v˘znamnû modulována koncentrací hsCRP. U nemocn˘ch, u kter˘ch je hsCRP vysok˘, pfiiná‰í léãba rosuvastatinem zfietelnû vût‰í prospûch neÏ u nemocn˘ch, u kter˘ch je hsCRP nízk˘. Tato interakce mezi hsCRP (a tedy stupnûm nebo tíÏí zánûtu) a úãinností rosuvastatinu je statisticky v˘znamná. Uvedené v˘sledky samozfiejmû nepotvrzují kauzální roli hsCRP (resp. obecnû zánûtu) v patogenezi aterosklerózy nebo v roz-
kardiologie
voji a progresi srdeãního selhání. To bude tfieba rozhodnout budoucími randomizovan˘mi klinick˘mi studiemi, které prokáÏí ãi neprokáÏí klinick˘ prospûch z farmakologického sníÏení hsCRP. Proti kauzální roli hsCRP v rozvoji aterosklerózy svûdãí genetické studie zkoumající genetické variace genu pro CRP, které podmiÀují variace v plazmatick˘ch koncentracích (hs)CRP. Tyto studie vyuÏívají skuteãnosti, Ïe pfii narození je kaÏdé individuum efektivnû randomizováno k vy‰‰í nebo niωí plazmatické koncentraci hsCRP v závislosti na genetické variaci, kterou pfievezme od sv˘ch rodiãÛ. Podle mendelovsk˘ch zákonÛ nezávislého v˘bûru není tento
randomizaãní proces ru‰en Ïádn˘mi endogenními ani exogenními faktory [23]. Napfiíklad v nedávno publikované velké genetické studii u více neÏ 50 000 jedincÛ autofii nenalezli asociaci mezi Ïádnou z geneticky podmínûn˘ch variací CRP ani mezi jejich rÛzn˘mi kombinacemi a rizikem ischemick˘ch pfiíhod [24]. Tyto nálezy s vysokou pravdûpodobností ukazují, Ïe CRP není kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy. Proto je velmi nepravdûpodobné, Ïe farmakologické sníÏení koncentrace CRP povede ke sníÏení rizika kardiovaskulárních pfiíhod. To v‰ak nevyluãuje v˘znamnou roli získané zv˘‰ené koncentrace CRP v rozvoji aterosklerózy.
statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344: 1959–1965.
inflammatory effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1231–1236.
Literatura [1] Scirica BM, Morrow DA. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out. Circulation 2006; 113: 2128–2151. [2] Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973–979. [3] Danesh J, Wheeler JG, Hirschfiled GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387–1397. [4] Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2129–2138. [5]
Pepys MB, Hirschfiled GM, Tennent GA, et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature 2006; 440: 1217–1221.
[6] Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999: 100: 230–235. [7] Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE), a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286: 64–70. [8] Pai JK, Pischon T, Ma J, et al. Imflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004; 351: 2599–2610. [9] Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of
162
[10] Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Imflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998: 98: 839–844. [11] Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006; 114: 281–288. [12] Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248–2261. [13] Fellström BC, Jardin AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395–1407. [14] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195–2207. [15] Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention – moving beyond JUPITER. N Engl J Med 2008; 359: 2280–2282. [16] Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 977–987. [17] Arnaud C, Burger F, Steffens S, et al. Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes: new evidence for direct anti-
[18] Aukrust P, Gullestad L, Ueland T, at al. Inflammatory and antiinflammatory cytokines in chronic heart failure: potential therapeutic implications. Ann Med 2005; 37: 74–85. [19] Müller C, Laule-Kilian K, Christ A, et al. Inflammation and long-term mortality in acute congestive heart failure. Am Heart J 2006; 151: 845–850. [20] Horwich TB, Hamilton MA, MacLellan WR, Fonarow GC. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002; 8: 216–224. [21] Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499–511. [22] McMurray JJV, Kjekshus J, Gullestad L, et al. Effects of statin therapy according to plasma high sensitivity C-reactive protein concentration in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure trial (CORONA): a retrospective analysis. Circulation, in press. [23] Schunkert H, Samani NJ. Elevated C-reactive protein in atherosclerosis – chicken or egg? N Engl J Med 2008; 359: 1953–1955. [24] Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008; 359: 1897–1908.
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
