FARMAKOLOGI 3. Disusun oleh : Edi Ahsani Blog :

Copyright2010@edi_ahsani

FARMAKOLOGI 3

Bahan Kuliah UNSRI 1. Anti Diabetika Oral 1 2. Hormon Tiroid 12 3. Hormon Insulin 17 4. Obat Anti konvulsi 21 5. Antianxiety and antidepressant drugs 35 6. Psychoactive and neuroleptic drugs 48 7. Hormon Kelamin 60

Disusun oleh : Edi Ahsani Blog : http://noteskedokteran.blogspot.com 0


ANTI DIABETIKA ORAL dr. Theodorus, MMedSc Staf Bagian Farmakologi FK Unsri SULFONILUREA Stimulate insulin secretion Cause hypoglycaemia  stimulate appetite and leads to weight gain Only effective if β-cells are functional Block ATP-sensitive K + channels in β-cells

Mechanism of Insulin Secretion KATP Channel

Glucose

ATP

-

+ Metabolism

-

Binding Sulfonylurea

Insulin Secretion

Ca trigger

Ca i

+ VDCC

K ATP

Passive flux

-

Voltage

Ca Channel

+ Sulfonylurea or  ATP

VDCC

K ATP

Ca2+

K+ Depolarization

Resting celll

Stimulated cell

1


Sulfonylureas Efficacy Approximately 50% of patients with newly diagnosed type 2 achieve acceptable glycemic control About 15%-20% of patients little or no glycemic response Generasi I : - Carbutamide - Tolbutamide - Chlorpropamide Generasi II : - Glyburide - Glipizide Generasi III : - Glimepiride Mechanism of action ≈ Thiazolidinediones SIDE EFFECTS • Hypoglicemic reactions including coma • Particularly, elderly patients with impaired hepatic or renal function

2


• Glyburide=chlorpropamide > glipizide > tolbutamide • Nausea and Vomiting • Aplastic and hemolytic anemia • Hypersensitivity and dermatological reactions CONTRAINDICATIONS • Hypersensitivity • Diabetic keto acidosis DRUG INTERACTION • Clofibrate, dicumarol, salysilates displace the sulfonyl ureas from binding site SECRETAGOGUE LAIN MEGLITINIDES : 1. Repaglinide 2. Meglitinide 3. Nateglinide BIGUANIDE (METFORMIN) • • • •

Increase glucose uptake in striated muscle Inhibit hepatic glucose output & intestinal glucose absorbtion Cause anorexia  assist in weight loss Are used with sulphonylurea when these have ceased to work adequately • Reduction of total cholesterol, LDL cholesterol & trigliceride • Increase HDL cholesterol concentration

3


DRUG INTERACTION • Cimetidine and furosemide increased yhe metformin plasma • Alcohol potentiate the effect of metformin

4


THIAZOLIDINEDIONES • Antidiabetic agents that increase insuline sensitivity through the modulation of several processes • These agents affect: - insulin receptor kinase activity - insulin receptor phosphorylation - insulin receptor numbers - hepatic glucose metabolism • May activate PPAR-γ (Peroxisome Proliferator – Activated Receptor) in adipose tissue, skeletal muscle and liver

5


Proteins involve in glucose lipid metabolism

Thiazolidinedione

RXR

PPAR Υ

mRNA Response elements

Gene transcription

Promoter

Coding Region

Nucleus

Thiazolidinediones activate nuclear receptors, resulting in expression of proteins involved inglucose and lipid metabolism

6


7


8


9


10


11


HORMON TIROID dr. Theodorus, MMedSc BAGIAN FARMAKOLOGI FK UNSRI ADA 3 SEKRESI HORMON UTAMA : 1. TIROKSIN [T4] 2. TRIYODOTIRONIN [T3] T3 & T4 PENTING UNTUK PERTUMBUHAN & PERKEMBANGAN DAN UNTUK ENERGI METABOLISME 3. CALCITONIN  MENGONTROL CALCIUM PLASMA TIROID • Disintesa dg cara yodinasi residu tirosin pada tiroglobulin dalam lumen folikel tiroid • Tiroglobulin diendositosis & disekresikan T4 dan T3 • Sintesis dan sekresi T3 & T4 diatur oleh tirotropin dan dipengaruhi oleh yodida plasma • Kerja T3 & T4 : – Umumnya merangsang metabolisme  meningkatkan konsumsi O2 & metabolic rate – Mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan • Di dalam sel T4 dikonversi  T3 yg berinteraksi dg reseptor inti ; reseptor menekan transkripsi basal bila tidak terikat T3 dan mengaktivasi transkripsi bila terikat

12


13


• Terdapat pool yg besar T4 di dalam tubuh ; rendah laju pergantian dan terutama terdapat dalam bentuk terikat dalam sirkulasi • Terdapat pool yang kecil T3 di dalam tubuh ; cepat laju pergantian dan terutama terikat intraseluler GANGGUAN FUNGSI TIROID • HIPERTIROIDISME (TIROTOKSIKOSIS) BAIK BERUPA DIFFUSE TOXIC GOITRE ATAUPUN NODULAR GOITRE • HIPOTIROIDISM – PD DEWASA  MYXEDEMA – PD BAYI  CRETINISME • SIMPLE NON-TOXIC GOITRE, DISEBABKAN OLEH DEFISIENSI YODIUM, BIASANYA FUNGSI TIROID NORMAL

14


OBAT PENYAKIT TIROID • HIPERTIROIDISME  RADIOIODINE, PER-ORAL, SECARA SELEKTIF DIAMBIL OLEH TIROID DAN MERUSAK SEL TIROID ; MEMANCARKAN SHORT-RANGE BETA RADIASI YG HANYA MEMPENGARUHI SEL FOLIKEL TIROID  TIOURILEN (MIS. PROPILTIOURASIL)  MENURUNKAN SINTESIS HORMON TIROID ; MEKANISMENYA MELALUI PENGHAMBATAN TIROPEROKSIDASE, JADI MENGURANGI YODINASI TIROGLOBULIN. DIBERI PER-ORAL  YODIUM, PER-ORAL DALAM DOSIS TINGGI, SECARA SEMENTARA MENGURANGI SEKRESI HORMON DAN MENURUNKAN VASKULARISASI GLANDULA • HIPOTIROIDISME  TIROKSIN YG MEMPUNYAI SEMUA EFEK T4 ENDOGEN ; DIBERI PER-ORAL  LIOTIRONIN [T3] YG MEMPUNYAI SEMUA EFEK T3 ; DIBERI SECARA INTRAVENA OBAT-OBAT HIPERTIROIDISME 1. RADIOIODINE  PENGOBATAN FIRST-LINE HIPERTIROIDISME [TERUTAMA DI USA] ; JARANG TERJADI KEKAMBUHAN BILA DOSIS ADEKUAT  PENGOBATAN RELAPS HIPERTIROIDISME SETELAH TERAPI DG TIOURILEN ATAU OPERASI  HINDARI PD ANAK-ANAK & WANITA HAMIL  BERPOTENSI MERUSAK TIROID JANIN 2. TIOURILEN [CARBIMAZOLE, METIMAZOL, PROPILTIOURASIL]  HIPERTIROIDISME [DIFFUSE TOXIS GOITRE], PALING TIDAK DIPERLUKAN PENGOBATAN 1 TH ; KEKAMBUHAN TERJADI PD LEBIH DARI ½ PASIEN TETAPI DAPAT DIATASI DG PENGULANGAN COURSE OF TREATMENT  SEBAGAI PRE-ELIMINARY UNTUK OPERASI TOXIC GOITRE

15


 SEBAGAI BAGIAN PENGOBATAN THYROID STORM [VERY SEVERE HYPERTHYROIDISM] ; LEBIH DISENANGI PROPILTIOURASIL KARENA KERJANYA MENURUNKAN KONVERSI T4  T3 DI DALAM JARINGAN 3. YODIUM / YODIDA  10-14 HARI TERLIHAT PENGURANGAN VASKULARISASI GLD & GLD MENGECIL  EFEK MAX. 10-15 HARI kmd. ME  MEKANISME KERJA : MENGHAMBAT YODINASI TIROGLO-BULIN [MENGHAMBAT PEMBENTUKAN H2 O2 YG PERLU UNTUK PROSES INI]  INDIKASI PEND. HIPERTIROID YG AKAN DIOPERASI & KRISIS TIROTOKSIK [THYROID STORM]  ES : ANGIOEDEMA, RASH, DRUG FEVER, LAKRIMASI, KONYUNGTIVITIS, SINDROMA FLU OBAT-OBAT HIPERTIROIDISME LAIN : 1. Antagonis adrenoseptor- [Propranolol]: Untuk persiapan operasi & thyroid storm Mengurangi tanda & gejala hipertiroidisme [takhikardia, disritmia, tremor, agitasi] 2. Noradrenergic blocking agent [Guanetidin] Sebagai obat tetes mata untuk memperbaiki Exophthalmus Hipertiroidisme 3. Glukokortikoid [Prednisolon] Untuk memperbaiki Exophthalmus Hipertiroidisme OBAT-OBAT HIPOTIROIDISME • HORMON TIROID  TIROKSIN MERUPAKAN STANDAR TERAPI PENGGANTI UNTUK HIPOTIROIDISME  LIOTIRONIN MERUPAKAN TERAPI PILIHAN UNTUK KOMA MYXEDEMA

16


INSULIN 1. MERUPAKAN POLIPEPTIDA yg TERSUSUN DALAM 2 RANTAI [CHAIN A 21 AA. & CHAIN B  30 AA] yg DIHUBUNGKAN dg 2 DISULPHIDE BRIDGES 2. DIHASILKAN OLEH SEL- PULAU LANGERHANS 3. DISINTESA sbg PROHORMON “PROINSULIN”  MASUK KE SEL  RETIKULUM ENDOPLASMIK  DISIMPAN DALAM BENTUK GRANUL, kmd DIHIDROLISA DAN DILEPASKAN KEDALAM DARAH sbg INSULIN 4. SEKRESI   OLEH BERBAGAI HORMON GI. DAN MAKANAN 5. GH MERUPAKAN “ANTI-INSULIN” • MENGURANGI PENYERAPAN GLUKOSA OLEH JARINGAN •  PELEPASAN GLUKOSA OLEH HEPAR • MENGURANGI PENGIKATAN INSULIN OLEH HEPAR 6. NOREPINEFRIN & EPINEFRIN MENGHAMBAT PELEPASAN INSULIN mel. RESEPTOR -ADRENERGIK [reseptor-2 ] & dg GLIKOGENOLISIS via RESEPTOR-2 pd OTOT SERAN LINTANG & HATI KERJA INSULIN 1. EFEK thd METABOLISME KARBOHIDRAT – PADA HATI [ ME PENYIMPANAN GLIKOGEN HEPAR ] • MENGHAMBAT GLIKOGENOLISIS • MENGHAMBAT GLUKONEOGENESIS • MERANGSANG SINTESIS GLIKOGEN • MENINGKATKAN PEMAKAIAN GLUKOSA [GLIKOLISIS] – PADA OTOT • ME FASILITASI TRANSPOR GLUKOSA via TRANSPORTER GLUT-4 • MERANGSANG SINTESIS GLIKOGEN & GLIKOLISIS – PADA JAR. ADIPOSA •  AMBILAN GLUKOSA OLEH GLUT-4 •  METABOLISME GLUKOSA •  SIMPANAN TRIGLISERIDA

17


2. EFEK thd METABOLISME LEMAK –  SINTESIS AS.LEMAK –  PEMBENTUKAN TRIGLISERIDA –  LIPOLISIS [ SEBAG. MEL. INAKTIVASI DEFOSFORILASI LIPASE ] –  KERJA LIPOLITIK ADRENALIN, GH & GLUKAGON dg MELAWAN KERJANYA pd ADENILAT SIKLASE –  LIPOGENESIS DI HATI 3. EFEK thd METABOLISME PROTEIN – AMBILAN AS.AMINO ke dalam OTOT –  SINTESIS PROTEIN –  KATABOLISME PROTEIN & MENGHAMBAT OKSIDASI AS. AMINO DI HATI 4. EFEK METABOLIK INSULIN yg LAIN – TRANSPOR K  , Ca 2  , NUKLEOSID DAN FOSFAT INORGANIK – MERANGSANG ENZIM yg PERLU untuk GLIKOLISIS – MENGHAMBAT ENZIM yg PERLU untuk GLUKONEOGENESIS PEMBAGIAN PREPARAT 1. KERJA SINGKAT • REGULER INSULIN • PROMPT INSULIN ZINC SUSPENSION (SEMILENTE) • SETELAH PEMBERIAN MENYEBAR LUAS sbg HORMON BEBAS pd CAIRAN EXTRASELULER • PEMBERIAN S.C. • EFEK MULAI ½ - 1JAM • KADAR PUNCAK DICAPAI dlm 2-3 JAM • BERLANGSUNG 5 -8 JAM & SAMPAI 14 JAM UNTUK SEMILENTE • PEMBERIAN I.V. • EFEK 10-30 MENIT • KADAR PUNCAK DICAPAI dlm ½ - 1 JAM • BERLANGSUNG 1-2 JAM 2. KERJA SEDANG : • NPH INSULIN • LENTE INSULIN PEMBERIAN HANYA S.C. • EFEK 1- 1½ JAM

18


• 3.

• • •

• KADAR PUNCAK 8-12 JAM • BERLANGSUNG 18-24 JAM LENTE INSULIN adl. KOMBINASI 70% ULTRALENTE & 30% SEMILENTE KERJA LAMA : • PZI • ULTRALENTE [INSULIN ZINC SUSPENSION EXTENDED]  ZINC CHLORID ATAU PROTAMIN SULFAT UNTUK ME KAN SOLUBILITAS & MEMPERLAMBAT ABSORBSI DIGUNAKAN dlm GABUNGAN dg INSULIN KERJA SINGKAT HANYA DIBERI S.C.: • ONSET 4 JAM • KADAR PUNCAK 14-20 JAM • LAMA KERJA 36 JAM

INDIKASI PEMBERIAN INSULIN • PENDERITA DIABETES TIPE-1 [IDDM] • PENDERITA DIABETES TIPE-2 [NIDDM] yg MEMERLUKAN INSULIN JANGKA LAMA • PENGOBATAN JANGKA PENDEK PENDERITA NIDDM ATAU ADA GANGGUAN TOLERANSI GLUKOSA pd KEADAAN MIS. INFEKSI, MYOCARD INFARK, KEHAMILAN, SELAMA OPERASI BESAR EFEK SAMPING: – HIPOGLIKEMIA – TOKSISITAS IMUNOLOGI. IMUNOGENISITAS PREP. BOVINE  PORCINE  HUMAN – LIPODISTROFI pd TEMPAT SUNTIKAN – RETENSI AIR – GANGGUAN PENGLIHATAN

19


GLUKAGON 1. MERUPAKAN POLIPEPTIDA yg DISEKRESI OLEH SEL- PULAU LANGERHANS PANCREAS 2. ANTAGONIS thd INSULIN pd PROSES : • GLIKOGENOLISIS • GLUKONEOGENESIS • LIPOLISIS • PEMBENTUKAN KETON BODIES 3. MERANGSANG SEKRESI GH, INSULIN & SOMATOSTATIN PANCREAS 4. MERANGSANG PRODUKSI cAMP PERBEDAAN KOMA HIPOGLIKEMIA & KETOASIDOSIS HIPOGLIKEMIA

KETOASIDOSIS

1. RESPIRASI

N / MENDENGKUR, IREGULER

REGULER, DALAM [KUSSMAUL]

2. BAU ASETON 3. KULIT

4. KERINGAT 5. PUPIL 6. TREMOR 7. BABINSKI SIGN 8. TENSI 9. POLS 10. GULA URINE 11. ASETON

(-) LEMBAB, PUCAT, ELASTISITAS NORMAL ( +++ ) MELEBAR (+) SERING ( + ) NORMAL / SDKT  KUAT, EQUAL ( - ) / SEDIKIT JARANG ADA

( +++ ) KERING, SERING KEMERAHAN, ELASTISITAS KURANG (-) NORMAL / MENGECIL (-) (-)  LEMAH, CEPAT ( ++++ ) ( ++++ )

12. GULA DARAH

 60 mg / 100 ml

 400 mg / 100 ml

13. ALKALI RESERVE

NORMAL

14. LEUKOSIT 15. REAKSI THD. PEMB. KH

NORMAL CEPAT / SEGERA TERJADI PERBAIKAN

BERKURANG 20 VOL. % pd 40 mmHg , PCO2 = 9,1 meq / L  TAK ADA PERBAIKAN

20


Obat Anti Konvulsi PENDAHULUAN Dalam penanggulangan epilepsi, pengobatan dengan menggunakan obatobat antikonvulsi masih menduduki tempat terpenting, meskipun faktorfaktor yang dapat mempengaruhi kehidupan mereka yang menyandang epilepsi seperti faktor psikososial, lingkungan,keluarga, pendidikan dan pekerjaan. Antikonvulsi yang beredar di Indonesia masih cukup banyak dan masingmasing obat mempunyai spesifikasi tersendiri untuk masing masing bangkitan epilepsi sehingga diagnose yang tepat akan meng-hasilkan pengobatan yang tepat pula. Terapi medikamentosa epilepsi jauh membaik selama tahun-tahun terakhir ini dimana sejumlah obat yang baru dan cukup baik telah tersedia disamping prinsip pengobatan yang efektif jauh lebih baik lagi. Akan tetapi harga obat yang kadang-kadang masih banyak belum terjangkau, maka pilihan pada obat yang murah, terjangkau, efektif masih merupakan pilihan utama. Di Indonesia fenobarbital masih banyak digunakan untuk pengobatan epilepsi walaupun diluar negeri obat ini sudah mulai banyak ditinggalkan. Golongan fenitoin dan karbamazepin masih tetap merupakan obat utama antiepilepsi. Antikonvulsi digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi sehingga sering dinamakan sebagai obat anti epilepsi. MEKANISME KERJA ANTIEPILEPSI Mekanisme kerja antikonvulsi terbagi atas 2 mekanisme penting yaitu : 1. mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epilepton didalam fokus epilepsi. 2. mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron yang normal akibat pengaruh dari fokus epilepsi. Mekanisme kerja lainnya sampai saat ini masih belum banyak diketahui secara jelas, hanya dikatakan bahwa berbagai obat antiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai fungsi neurofisiologik otak terutama mempengaruhi sistem inhibisi yang melibatkan GABA dalam mekanisme kerja sebagai jenis epilepsi. KADAR ANTI EPILEPSI DALAM PLASMA Kadar obat anti epilepsi dalam darah sangat penting dalam menunjang berhasilnya pengobatan penderita dimana peranan

21


laboratorium farmakologi turut memegang peranan penting dan sudah dimulai sejak tahun 1971. Penetapan kadar terapetik dalam darah sangat penting dalam individualisasi dosis obat anti-epilepsi karena beberapa faktor individu dapat menghasilkan kadar obat yang berbeda. Perbedaan faktor genetik dan fisiologik akan mempengaruhi absorpsi, distribusi, biotranformasi dan ekskresi dari obat epilepsi. Pengukuran kadar obat dalam plasma akan sangat membantu untuk mengetahui : 1. Kepatuhan penderita 2. Kadar terapi obat antiepilepsi yang sudah diberikan. 3. Kadar toksik yang dapat terjadi pada pemakaian jangka panjang 4. Kemungkinan interaksi obat bila diberikan dalam bentuk kombinasi. Dengan mengetahui kadar terapetik dalam darah maka hampir 80 % dari bangkitan kejang dapat terkendali dengan baik serta dosis yang diberikan dapat secara individual sehingga efek toksik dan kegagalan dalam pengobatan dapat dihindari PRINSIP PEMILIHAN OBAT ANTIEPILEPSI Dalam upaya untuk mencapai hasil pengobatan yang maksimal maka diperlukan beberapa prinsip : 1. Pengobatan medikamentosa sebaiknya baru dimulai apabila diagnosis epilepsi telah ditegakkan dengan pasti. 2. Pemilihan dapat obat dilakukan sesuai dengan jenis serangan dan riwayat pengobatan sebelumnya 3. Obat yang diberikan diharapkan dapat menekan bangkitan sesempurna mungkin tanpa menimbulkan efek samping yang mengganggu termasuk efek sedasinya. 4. Batas keamanan pemakaian harus cukup lebar 5. Dapat diberikan secara oral, masa kerja panjang dan cukup aman pada pemberian jangka panjang. 6. Gunakanlah satu atau paling banyak 2 obat anti konvulsan bila sangat diperlukan yang dapat bekerja langsung pada fokus bangkitan. 7. Obat yang dipilih sebaiknya yang sesuai dengan bentuk bangkitan. 8. Sebaiknya dimulai dengan pengobatan tunggal dengan dosis rendah dan dinaikkan perlahan-lahan setiap minggu sampai dicapai dosis pemeliharaan. 9. Hindari obat yang mempunyai efek sedatif, kecuali jika benarbenar bermanfaat. 10.Penggantian obat harus dilakukan secara perlahan dan harus diwaspadai akan kemungkinan terjadinya eksaserbasi serangan pada waktu fase pertukaran obat. 22


11.Sebaiknya kadar obat didalam darah selalu dipantau. 12.Pengurangan dosis atau penghentian obat harus selalu dilakukan secara bertahap. 13.Harga yang terjangkau. Disamping hal tersebut diatas maka terapi kausal untuk menghilangkan penyebabnya serta terapi supportif untuk menghindarkan faktor pencetus turut memegang peranan penting untuk berhasilnya pengobatan. Kegagalan terapi biasanya disebabkan karena beberapa faktor antara lain : 1. Tidak tepatnya diagnosis yang ditegakan 2. Pemilihan obat dan dosis pemberian yang tidak tepat. 3. Terlalu sering mengganti obat sebelum hasil pengobatan optimal tercapai. 4. Tidak patuhnya penderita memakan obat. 5. Harus dipertimbangkan bahwa kejang yang terjadi adalah kejang non-epileptik. 6. Harus dipertimbangkan adanya kemungkinan suatu penyakit neurologis yang progresif yang mendasari terjadinya epilepsi. Dalam membuat keputusan untuk penghentian pemberian medikamentosa maka harus dipertimbangkan hal-hal sebagai berikut: 1. Makin lama riwayat epilepsi yang diderita, penghentian obat akan makin kurang aman. 2. Risiko penghentian obat akan lebih besar pada penderita dengan riwayat keterbelakangan mental, adanya kerusakan otak, epilepsi simptomatik atau parsial. 3. Penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. 4. Rusiko kambuh harus dijelaskan pada penderita untuk mengurangi hal-hal yang tidak diinginkan. OBAT ANTIEPILEPSI YANG LAZIM DIPERGUNAKAN I. FENITOIN Termasuk golongan hidantoin dan diperkenalkan dalam klinis tahun 1938 dan masih dipergunakan secara luas sebagai antikonvulsan pilihan pertama. Difenilhidantoin merupakan obat terpilih untuk semua jenis epilepsi kecuali bangkitan lena (abscence) yang merupakan kontraindikasi. FARMAKOLOGI Efek antikonvulsi tidak menyebabkan efek depresi umum susunan syaraf pusat. Dosis toksis akan menimbulkan eksitasi sedangkan dosis letal akan menimbulkan rigiditas deserebrasi.

23


Sifat antikonvulsinya berdasarkan atas penghambat penjalaran rangsang lepas muatan listrik dari fokus epileptogen ke bagian lain di otak. Stabilisasi membran sel oleh golongan ini dapat terlihat pada syaraf perifer dan membran ion Natrium melintasi membran sel. Bangkitan tonik dan klonik epilepsi serta beberapa bangkitan persial lainnya dapat ditekan bahkan dipulihkan secara sempurna kecuali aura sensorik dan gejala prodromal. Dapat digunakan pada berbagai etilogi dan umur akan tetapi sebaiknya dipertimbangkan pada wanita muda karena alasan kosmetik dan teratogenisitas Absorpsi peroral berlangsung lambat dan tidak lengkap dimana 10 % dari dosis oral akan dieksresikan bersama tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak akan tercapai dalam 3-12 jam. Pemberian dalam bentuk injeksi intramuskuler akan menyebabkan pengendapan ditempat suntikan kira- kira 5 hari dimana absopsi berlangsung lambat. Distribusi keseluruh jaringan tubuh terdapat dalam kadar yang bervariasi. Pada pemberian secara intravena maka kadar yang terdapat dalam hati, ginjal dan kelenjar ludah lebih tinggi dari kadar yang terdapat otak, otot skelet dan jaringan lemak. Dalam plasma 70 - 95 % terikat terutama dalam bentuk albumin plasma. Pada orang sehat, wanita hamil dan wanita yang sedang memakai kontrasepsi oral terdapat kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 10 % sedangkan pada penderita penyakit ginjal dan penyakit hati kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 15 %. Pada penderita epilepsi kadar obat bebas dalam darah berkisar diantara 5,8 - 12,6%. Terikat kuat dalam jaringan saraf dimana onset lebih lambat dibandingkan dengan fenobarbital. Biotranformasi dengan cara hidroksilasi melalui sel mikrosom hati dimana hasil metabolik adalah derivat parahidroksifenil. Pada kadar terapi peningkatkan dosis akan meningkatkan kadar fenitoin dalam serum. Bila salah satu gugus fenil telah mengalami oksidasi maka potensi antikonvulsinya akan menghilang. Sebagian besar dari hasil metabolik akandieksresikan melalui empedu, mengalami reabsopsi kembali dan dieksresikan melalui ginjal. Didalam ginjal hasil metabolik akan dikeluarkan sedangkan yang bentuk fenitoin akan direabsorpsi kembali.

24


INTERAKSI OBAT Konsentrasi fenitoin dalam plasma dapat meningkat bila diberikan bersama kloramfenikol, disulfiram, INH, simetidin, propoksifen, dan sulfonamid karena terjadi penghambatan biotransformasi fenitoin; sedangkan sulfioksazol, fenibutazon, salisilat dan asam valproat juga akan meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma karena obat-obat ini dapat mempengaruhi ikatan plasma protein dari fenitoin. Teofilin dapat menurunkan konsentrasi fenitoin dalam plasma bila diberikan secara bersamaan karena teofilin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin dan mengurangi absorpsi dan reabsorpsi. Interaksi dengan fenobarbital akan menurunkan kadar fenitoin karena fenobarbital akan menginduksi mikrosoma sel hati tetapi kadang-kadang dapat meningkat karena inhibisi kompetitif pada inaktivasi fenitoin. Pemberian bersama dengan carbamazepin akan menurunkan kadar fenitoin karena carbamazepin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING A. Susunan sarat pusat: ataksia, nigtasmus, sukar bicara, tremor, gugup, perasaan mengantuk, kelelahan, gangguan mental, halusinasi, ilusi, psikotik, kekurangan asam folat mempermudah terjadinya gangguan mental. B. Gusi dan saluran cerna: anoreksia, nyeri ulu hati, mual, muntah dan hematemesis yang dapat bersifat fatal. Hal ini dapat terjadi karena fenitoin bersifat alkali. Proliferasi jaringan ikat gusi, edema gusi dan ginggivitis dapat terjadi C. Kulit: ruam kulit terutama pada anak dan dewasa muda, eritema multi-form hemoragik yang dapat bersifat fatal. Pemberian pada wanita muda dapat terjadi keratosis dan hirsutism terutama pada pengobatan kronik. D. Hati: ikterus dan hepatitis, E. Susunan tulang: anemia megaloblastik. F. Lain-lain: fenitoin bersifat teratogenik sehingga dikontraindikasikan pada kehamilan karena dapat penyebabkan skizo dan atau palatoskizis. Pada trimester lanjut dapat menyebabkan abnormalitas tulang janin

25


INDIKASI Fenitoin diindikasikan terutama untuk GRANDMALL epilepsi dan JACKSON epilepsi serta epilepsi parsial kompleks. Obat ini juga dapat bermanfaat untuk trigemital neuralgia dan aritmia jantung, untuk mengurangi efek konvulsi ECT serta gangguan ekstrapiramidal iatrogenik Konsentrasi plasma optimal fenitoin adalah 10 - 20 mcg/ml dimana konsentrasi dibawah 10 mcg/ml akan kurang efektif untuk pengendalian kejang yang terjadi sedangkan konsentrasi lebih dari 20 mcg akan menyebabkan efek toksik. DOSIS Dewasa: 300 mg dengan dosis maksimal 600 mg dalam dosis yang terbagi Anak-anak: 4 - 8 mg/kgBB dengan dosis maksimal 300 mg/hari. Bila kita ingin mengganti pemberian fenobarbital ke fenitoin maka dosis fenobarbital tidak boleh langsung dihentikan akan tetapi sebaiknya dosis diturunkan perlahan-lahan sambil memberikan fenitoin II. FENOBARBITAL Obat ini termasuk golongan barbiturat dan cukup efektif sebagai antikonvulsi disamping sebagai hipnotik sedatif. Yang lazim dipergunakan adalah barbiturat masa kerja lama. Merupakan antikonvulsi yang pertama kali dipergunakan dalam praktek klinik (1912) dimana kerjanya adalah dengan membatasi aktifitas bangkitan kejang dan meningkatkan ambang rangsang pada korteks serebri. Merupakan antikonvulsi yang terkuat dari seluruh antikonvulsi yang tersedia sampai saat ini dan sama baiknya dengan efek fenitoin dan karbamazepin disamping harganya murah. Dosis efektif relatif rendah dengan "margin of safety" yang cukup luas sehingga masih banyak dipertimbangkan untuk dipakai sebagi antikonvulsi walaupun secara bermakna lebih toksik dibandingkan fenitoin dan karbamazepin INDIKASI Grandmall epilepsi, epilepsi parsial dan epilepsi fokal kortikal. Merupakan obat alternatif untuk epilepsi petitmall, mioklonik dan epilepsi akinetik. Tidak boleh digunakan pada serangan umum lena karena dapat mengalami serangan eksaserbasi. Merupakan kontraindikasi relatif pada anak karena dapat menyebabkan hiperaktifitas dan agitasi para doksal dan mengganggu kemampuan belajar.

26


DOSIS Dosis awal dapat dimulai dengan dosis rendah kemudian berangsur-angsur dinaikkan sampai bangkitan kejang tidak berulang kembali atau dapat juga dimulai dengan dosis tinggi kemudian berangsur-rangsur diturunkan sampai didapatkan dosis pemeliharaan. Untuk penderita dewasa pemberian dapat dimulai dengan dosis 30-60 mg/hari diberikan pada malam hari dan berangsur dinaikkan 30 mg/minggu sampai didapatkan dosis pemeliharaan dengan dosis maksimal 600 mg/hari. Dosis anak 5-8 mg/KgBB dalam dosis yang terbagi. Untuk pengendalian epilepsi maka konsentrasi optimal fenobarbital dalam plasma berkisar antara 10 - 40 mcg/ml. Penghentian pengobatan harus dilakukan dengan "tappering off". INTERAKSI OBAT Interaksi umumnya terjadi karena fenobarbital dapat menginduksi dan meningkatkan aktififitas enzim mikrosom hati, sehingga akan mengurangi efektifitas karbamazepin, fenitoin, warfarin, kloramfe nikol, kontrasepsi oral dan griseofulvin. Kombinasi dengan asam valproat dapat meningkatkan konsentrasi fenobarbital sampai 40 % sehingga dapat terjadi somnolent yang berat. PRIMIDON (MYSOLIN. ICI) merupakan derivat barbuturat dimana efek farmakokinetik dan farmakodinamiknya mirip dengan fenobarbital hanya potensinya kurang dibandingkan dengan fenobarbital. INDIKASI Efektif untuk semua bangkitan epilepsi kecuali bangkitan lena (abscence). Merupakan obat yang terpilih untuk epilepsi parsial kompleks dan epilepsi akinetik minor. III. KARBAMAZEPIN Pertama kali digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia tahun 1962 dan kemudian ternyata efektif untuk semua bentuk epilepsi kecuali bangkitan lena. Merupakan obat terpilih untuk epilepsi parsial kompleks dan epilepsi grandmall. Obat ini juga dapat dipergunakan sebagai analgesik selektif dan untuk pengobatan neuropati yang sukar diatasi dengan analgesik lainnya.

27


Efektifitasnya lebih baik dan toksisitasnya kurang dibandingkan dengan fenitoin dan fenobarbital. Sangat bermanfaat untuk anak dan dewasa. EFEK SAMPING 1. Susunan Saraf Pusat. Pusing, vertigo, ataxia, diplopia dan penglihatan kabur. 2. Saluran cerna. mual, muntah. 3. Sumsum tulang. Agranulosis dan anemia aplastik. 4. Reaksi hipersensitif. dermatitis, eosinofilia,limfadenofati, splenomegali. 5. Retensi air yang dapat berbahaya pada usia lanjut dan penderita jantung. 6. Intoksikasi akut dapat terjadi berupa stupor atau koma, penderita menjadi iritabel, kejang dan depresi pernapasan. Untuk mencegah terjadinya efek samping maka pemakaian obat tersebut harus dimonitor setiap waktu baik secara klinis atau pun secara laboratoris. INTERAKSI OBAT Kadar Karbamazepin dapat meningkat bila diberikan bersama dengan fenitoin dan fenobarbital, sedangkan pemberian bersama dengan eritromisin dapat menghambat biotranformasi karbamazepin. Pemberian dengan asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat dalam darah. DOSIS DAN CARA PEMBERIAN Dewasa: diberikan dosis awal 200 mg pada malam hari pada minggu pertama dan ditingkatkan 2 x 200 mg pada minggu kedua kemudian dilanjutkan pada minggu ke 3 600mg /hari sampai 800 mg/ hari. Anak < 6 tahun : 100 mg/hari Anak 6 - 12 tahun : 2 X 100 mg/hari Dosis dapat dinaikkan secara bertahap dimana untuk dewasa dapat sampai 800 - 1200 mg/hari sedangkan untuk anak 20-30 mg/hari. Diharapkan kadar optimal dalam darah yang ideal sebagai antiepilepsi adalah berkisar antara 6-8 mcg/ml. IV. GOLONGAN SUKSINIMID Diperkenalkan secara klinis tahun 1958 dan merupakan pilihan pertama untuk serangan umum lena. Dari golongan ini yang banyak dipakai di klinik adalah etosuksimid. 28


FARMAKOLOGI Etosuksimid bekerja dengan cara meningkatkan ambang lepas muatan listrik pada korteks serebri, sedangkan kejang tonik ekstensor supramaksimal hanya teratasi bila obat diberikan pada dosis anestetik FARMAKOKINETIK Pemberian oral akan diabsorpsi lengkap oleh saluran cerna dimana kadar maksimal dalam plasma akan dicapai dalam waktu 1-7 jam. Distribusi keseluruh jaringan dimana kadar dalam likuor serebrospinalis sama dengan kadar dalam plasma. Eksresi melalui ginjal dalam bentuk metabolik DOSIS CAN CARA PEMBERIAN Umumnya diberikan 2 kali sehari dengan dosis awal 250 mg/hari dan dinaikkan 250 mg setiap 5 hari sampai didapatkan dosis pemeliharaan 500 - 1500 mg/hari untuk dewasa. 500 – 1000 mg/hari untuk umur 6 - 12 tahun. 250 mg untuk umur 1 - 6 tahun. EFEK SAMPING Keluhan yang paling sering adalah mual, sakit kepala, mengantuk dan merah pada kulit. Gangguan terhadap hati, ginjal dan sumsum tulang belum pernah dilaporkan. Umumnya tidak terdapat interaksi yang bermakna dengan etosuksimid. V. ASAM VALPROAT. Dikenal tahun 1961 dan 15 tahun kemudian baru dikenal secara luas sebagai antikonvulsi. Obat ini efektif untuk epilepsi yang bersifat kejang umumnya seperti bangkitan lena, bangkitan tonik klonik dan epilepsi persial kompleks. Obat ini kurang efektif terhadap epilepsi yang bersifat fokal cortikal. FARMAKOLOGI Efek antikonvulsi asam valproat berdasarkan atas peningkatan kadar GABA didalam sel otak, sehingga terjadi hiperpolarisasi "rest potential" pada neuron akibat dari peningkatan daya konduksi membran untuk ion potasium (ion K). Penggunaan pada anak-anak harus dibatasi karena bersifat hepatotoksik. FARMAKOKINETIK Pemberian secara oral akan cepat diabsorpsi. Kadar maksimal akan tercapai dalam waktu 1 - 3 jam dengan waktu paruh 8 - 10 jam. Stabilitas kadar dalam darah akan tercapai setelah 48 jam pemberian. Biotranformasi terjadi dihati dan sebagian besar akan dieksresikan melalui ginjal dalam tempo 28 jam.

29


EFEK SAMPING 1. Saluran cerna: anoreksia, mual dan muntah yang dapat terjadi pada 16% kasus. 2. Susunan saraf pusat: ataksia, gemetar dan mengantuk. 3. Hati: peninggian aktivitas enzim hati bahkan pada beberapa kasus dapat terjadi nekrosis hati yang bersifat fatal. DOSIS Dewasa: Pengobatan awal dimulai dosis 3 X 200 mg/hari dan secara bertahap dapat dinaikan sampai 3 X 400 mg/hari. Dosis anak yang dianjurkan adalah 30-50mg/kgBB/hari. INTERAKSI OBAT Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital sampai 40 % bila diberikan bersamaan karena penghambatan hidroksilasi fenobarbital serta dapat menimbulkan sedasi berat. Pemberian bersama dengan fenitoin atau karba-mazepin akan meningkatkan kadar fenitoin dan kadar karbamazepin dalam darah. Pemberian bersama dengan klonazepam akan menyebabkan bangkitan lena atau status epileptikus. Pemberian bersama aspirin akan menyebabkan peningkatan kadar valproat dalam darah. VI. GOLONGAN BENZODIAZEPIN Benzodiazepin bekerja sebagai antikonvulsi dengan menghambat aktivitas bangkitan sedangkan lepas muatan listrik yang sudah terjadi tidak dapat dihilangkan. Dari obat golongan ini yang bekerja sebagai antikonvulsan dikenal hanya 3 jenis yaitu : 1. Diazepam 2. Nitrazepam 3. Klonazepam.

30


1. D I A Z E P A M Digunakan terutama untuk pengobatan konvulsi yang bersifat rekuren seperti pada status epileptikus atau kejang yang belum jelas penyebabnya. Obat ini juga bermanfaat untuk bangkitan klonik fokal, bangkitan lena serta hipsaritmia yang refrater terhadap obat antikonvulsi lainnya. DOSIS DAN CARA PEMBERIAN Untuk mengatasi bangkitan status epileptikus dan kejang demam ataupun kejang demam yang belum diketahui penyebabnya maka diberikan secara intravena 5 - 20 mg atau 0,5 - 1 mg/kg BB dan dosis pemberian dapat diulangi kembali setelah 15 - 20 menit kemudian. Pemberian per rektal dan peroral sama dengan dosis intravena. Kadar optimal sebagai anti konvulsi dari diazepam adalah 500 mcg/ml. EFEK SAMPING Obstruksi saluran nafas, hipotensi, depresi pernafasan, jantung berhenti dan mengantuk. Efek samping yang berbahaya umumnya terjadi pada pemberian secara intravena. 2. LORAZEPAM Merupakan "long acting" benzodiazepin dimana pemakaiannya dapat secara tunggal ataupun dikombinasi dengan antikonvulsi lainnya. Terpilih untuk bangkitan mioklonik, akinetik dan spasme infantil. Merupakan pilihan alternatif untuk bangkitan lena sesudah suksinimid. Obat ini dapat juga dipakai untuk mengatasi status epileptikus akan tetapi pilihan utama dalam hal ini tetap diazepam. EFEK SAMPING Mengantuk, ataksia dan gangguan mental. DOSIS Dosis awal adalah sebagai berikut : Dewasa: 1,5 mg/hari dalam dosi yang terbagi. Anak : 0,01-0,03 mg/kgBB/hari Dosis dapat dinaikkan perlahan-lahan sampai didapatkan dosis pemeliharaan. Dosis pemeliharaan pada dewasa tidak boleh 20 mg/hari sedangkan untuk anak 0,1-0,2 mg/kgBB/hari.

31


3. NITRAZEPAM Obat ini terpilih untuk bangkitan mioklonik. Secara umum nitrazepam juga dapat dipakai untuk mengendalikan hipsaritmia dan spasme infantil. Nitrazepam dapat merangsang terjadinya bangkitan lena dan bangkitan tonik-klonik sehingga pemakaian biasanya dikombinasikan dengan antiepilepsi lainnya. DOSIS Dosis yang umumnya dipergunakan adalah 1,5 mg / kgBB/hari. EFEK SAMPING hipersekresi lendir saluran nafas, letargia dan ataksia. VII. GOLONGAN ASETIL UREA Dari golongan ini yang mempunyai khasiat antikonvulsi adalah FENAGEMID. Efek akan terlihat nyata pada bangkitan tonik-klonik, bangkitan lena dan bangkitan persial kompleks. FARMAKOLOGI Spektrum antikonvulsinya cukup luas dimana obat ini bekerja sebagai antikonvulsi dengan meningkatkan ambang rangsang fokus serebral sehingga hipereksitabilitas dan lepas muatan listrik abnormal neuron yang berlebihan dapat ditekan. Pada sistim saraf perifer hiper-eksitabilitas ataupun hipoksaemia juga ditekan oleh fenasemid. INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING Pemakaian fenasemid harus dimonitor dengan ketat karena sifaf toksiknya. Efek samping yang sering bersifat fatal adalah nekrosis hati, anemia aplastik dan netropenia. INTERAKSI OBAT Karena efek mengantuk yang kurang maka obat ini sering dikombinasikan dengan fenobarbital dan fenitoin yang tidak menunjukkan interaksi dari masing-masing obat. Interaksi dengan antikonvulsi lainnya belum ada literatur yang melaporkan. DOSIS Dewasa 1,5 - 5,0 g/hari Anak 5 - 10 tahun adalah setengah dosis dewasa. Anak dibawah 5 tahun tidak dianjurkan.

32


VIII. PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE Obat golongan ini yang dapat bekerja sebagai antikonvulsi adalah ASETAZOLAMID. Bekerja sebagai antikonvulsi dengan jalan menstabilkan influks natrium yang patologik, yang merupakan dasar dari terjadinya kejang. Merupakan diuretik yang akan menye -babkan asidosis ringan akibat kehilangan ion natrium. Bermanfaat untuk mengatasi bangkitan lena dan bangkitan tonik-klonik yang berhubungan dengan siklus mentruasi. DOSIS Dosis dewasa 5 - 15 mg/kgBB/hari Anak 12 - 25 mg/kgBB/hari IX. GOLONGAN OKSAZOLIDINDION Antikonvulsi golongan ini yang banyak dipakai adalah TRIMETADION. Selain sebagai antikonvulsi, trimeta dion juga bersifat analgetik dan hipnotik. FARMAKOLOGI Trimetadion bekerja sebagai anti-konvulsi dengan memperkuat penekanan pasca transmisi impuls sehingga penjalaran impuls dapat terkontrol dengan baik. Selain itu trimetadion dapat mem-perbaiki EEG yang abnormal pada penderita dengan bangkitan lena. FARMAKOKINETIK Pemberian peroral dengan mudah akan diabsorpsi oleh saluran cerna dan terdistribusi keseluruh cairan tubuh. Biotransformasi terjadi di hati dengan proses demetilisasi sehingga menghasil kan didion. Eksresi melalui ginjal dan berlangsung lambat sehingga cenderung untuk terjadi penumpukan hasil metabolit pada penderita dengan pemakaian yang bersifat khronik. INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING 1. Sedasi dan hemeralopia 2. Urtikaria 3. Netropenia dan anemia aplastik. 4. Ginjal dan hati : Sindroma nefrotik dan hepatitis.

33


OBAT ANTI EPILEPSI GENERASI KE II 1. 2. 3. 4. 5.

Okskarbazepin Vigabatrin Lamotrigin Felbamat Gabapentin

1. Okskarbazepin Merupakan obat baru yang mirip dengan karbamazepin. Potensinya kurang dibandingkan dengan karbamazepin. Efek anti kejangnya akan sama dengan karbamazepin bila dosis dinaikkan 50 %. Efek interaksinya sangat minimal karena obat ini kurang begitu menginduksi enzim hati. 2. Vigabatrin Obat ini mampu meningkatkan efek inhibisi GABA . Obat ini belum beredar di Amerika. 3. Lamotrigin Mekanisme kerja belum begitu jelas diketahui akan tetapi diduga dapat mencegah rangsangan berulang dengan perpanjangan inaktivasi natrium channel. Waktu paruh 24 jam dan sebagian besar dikeluarkan melalui urin dalam bentuk glukoronid. Efektif untuk kejang parsial pada dewasa. Dapat juga dipakai pada epilepsi mioklonik dan absence. Dosis 100 – 300 mg / hari. 4. Felbamat Efektif pada kejang parsial. Waktu paruh 20 jam dan dieksresi-kan melalui hati dalam bentuk metabolit. Obat ini dapat meningkatkan kon-sentrasi fenitoin dan asam valproat dalam darah dan menurunkan kon-sentrasi karbamazepin dalam darah. 5. Gabapentin Analog dengan GABA Efektif untuk kejang parsial Waktu paruh 6 jam Eksresi melaui ginjal. 34


Antianxiety and antidepressant drugs 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Terminology How to treat Classification of antianxiety drugs Classification of antidepressant drugs Pharmacokinetics and pharmacodynamics Clinical aspects

Terminology Antianxiety drug or anxiolytic is a drug prescribed for the treatment of symptoms of anxiety Some anxiolytics have antidepressants such as the class of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Beta-receptor blockers such as propranolol and oxprenolol can be used to combat the somatic symptoms of anxiety, eventhough they are not anxiolytics. Beta-Blockers are most often used as adjuncts to other drugs or for performance anxiety. Most useful against the physical aspects of anxiety. GI upset. Palpitations. Sweating. Tachycardia. Tremors. Depressant is a chemical agent that diminishes the function or activity of a specific part of the body. Alcohol is the most common example of a depressant. Many depressants acting on the CNS do so by increasing the activity of a particular neurotransmitter known (GABA), although other targets such as the NMDA receptor, mu opioid receptor and CB1 cannabinoid receptor can also be important, depending on which drug is involved. Antianxiety drugs Types of anxiolytics 1 Benzodiazepines 2 Serotonin 1A agonists 3 Barbiturates 4 Hydroxyzine 5 Herbal treatments 6 Over-The-Counter

35


1. Benzodiazepines • prescribed for short-term • relief of severe and disabling anxiety. • Common medications : • lorazepam, • clonazepam, • alprazolam, • diazepam • cover the latent periods to treat an underlying anxiety disorder. • first choice when short-term CNS sedation is needed. • (Longer term uses) for severe anxiety. • risk of withdrawal and rebound syndrome (2 weeks). • accumulation of drug metabolites and adverse effects. • anxiolytic properties at moderate dosagge. • At higher dosage hypnotic properties occur. GABAA receptor Barbiturates

Benzodiazepines

Allobarbital • Amobarbital • Aprobarbital • Barbital • Butobarbital • Cyclobarbital • Ethallobarbital • Heptabarbital • Hexobarbital • Methohexital • Pentobarbital • Phenobarbital • Proxibarbal • Reposal • Secobarbital • Talbutal • Thiopental • Vinylbital • Vinbarbital Brotizolam • Cinolazepam • Doxefazepam • Estazolam • Flunitrazepam • Flurazepam • Flutoprazepam • Loprazolam • Lormetazepam • Nitrazepam • Nimetazepam • Midazolam • Quazepam • Temazepam • Triazolam

CL-218,872 • Eszopiclone • Indiplon • Necopidem • Pazinaclone • ROD-188 • Saripidem • Suproclone • Nonbenzodiazepines Suriclone • SX-3228 • U-89843A • U-90042 • Zaleplon • Zolpidem • Zopiclone Piperidinediones

Glutethimide • Methyprylon • Pyrithyldione

Quinazolinones

Afloqualone • Cloroqualone • Diproqualone • Etaqualone • Mebroqualone • Mecloqualone • Methaqualone • Methylmethaqualone 36


Acebrochol • Allopregnanolone • Alphadolone • Alphaxolone • Ganaxolone • Hydroxydione • Neuroactive steroids Minaxolone • Org 20599 • Tetrahydrodeoxycorticosterone Psycholeptics: anxiolytics (minor tranquilisers) Adinazolam • Alprazolam • Bretazenil • Bromazepam • Camazepam • Chlordiazepoxide • Clobazam • Clorazepate • Clonazepam • Clotiazepam • Cloxazolam • Diazepam • Ethyl Benzodiazepine loflazepate • Etizolam • Fludiazepam • Halazepam • Imidazenil • Ketazolam • Lorazepam • Medazepam • Nordazepam • Oxazepam • Pinazepam • Prazepam • Tofisopam Anxiolytics alprazolam bromazepam chlordiazepoxide clonazepam clorazepate diazepam lorazepam medazepam nordazepam oxazepam prazepam Benzodiazepines and their therapeutic uses 1 Anticonvulsants 2 Anxiolytics 3 Insomnia 4 Premedication before procedures 5 Intensive care 6 Alcohol dependence 7 Muscular disorders 8 Acute mania 9 Veterinary practice Mechanism of action • its effects from depressing to stimulating CNS • via modulating the GABAA receptor (BzR).

37


• • Benzodiazepines bind at the interface of the α and γ subunits on the GABAA receptor. • Other sites on the GABAA receptor also bind neurosteroids, barbiturates and certain anesthetics.• This increases the frequency of opening of the associated chloride ion channel and hyperpolarizes the membrane of the associated neuron. This potentiates the inhibitory effect of the available GABA, leading to sedatory and anxiolytic effects. As mentioned above, different benzodiazepines can have different affinities for BzRs made up of different collection of subunits. For instance, benzodiazepines with high activity at the α1 are associated with sedation, whereas those with higher affinity for GABAA receptors containing α2 and/or α3 subunits have good anti-anxiety activity. • Benzodiazepines also bind to glial cell membranes. • partial agonists demonstrating continued anxiolytic properties with reduced sedation, dependence, and withdrawal problems. Benzodiazepines enhance the action of GABA ( GABA inhibits firing of neurons ). Physiological and psychological dependence may occur with benzodiazepines 4 chemical types of Benzodiazepine. 2-keto compounds ( chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flurazepam, halazepam ). Prodrugs ( inactive themselves but have active metabolites ). Clorazepate has a fast onset. Slowly oxidized in the liver. Long half-lives. 3-hydroxy compounds ( lorazepam, oxazepam, temazepam ). Active compounds does not generate active metabolites. Shorter half-life then 2-keto compounds. Metabolized rapidly. Triazolo compounds ( alprazolam, estazolam, trizolam ). Active compounds does not generate active metabolites. Short half-lives. Oxidized. 7-nitro compounds ( clonazepam ) Active compounds does not generate active metabolites. Long half-lives. Metabolized by nitroreduction ( some by oxidation ). Contraindications • myasthenia gravis • Respiratory disorders 38


• Severe hepatic insufficiency • Sleep apnoea syndrome • Pregnancy, labour and lactation • Breast feeding • Chronic pain • Phobic or obsessional states • Chronic psychosis • • Clinical depression and major depressive disorder - risk of worsening depression and thus precipitating suicidal tendencies • Abrupt or over rapid withdrawal after long term use is contraindicated - risk of a severe benzodiazepine withdrawal syndrome developing with symptoms such as toxic psychosis, convulsions or a condition resembling delirium tremens. History of physical dependence on benzodiazepines or other cross tolerant drugs such as other GABAergic sedative hypnotic drugs including alcohol - risk of rapid reinstatement of dependency Interactions Individual • Alcohol and other CNS depressants - cause synergistic adverse effects. • Antacids and anticholinergics - may slow down absortion which may slow down acute therapeutic effects. Oral contraceptives, isoniazid - reduces the rate of elimination leading to possibly excessive drug accumulation. Cimetidine Inhibition of metabolism of benzodiazepines, • Rifampicin - increases rate of metabolism, thus shortening the elimination half-life of benzodiazepines Digoxin - protein binding of diazepam altered causing increased digoxin levels L-dopa - worsening of parkinsonian symptoms Disulfiram - slows down the rate of metabolism leading to increased effects of benzodiazepines Side-effects Drowsiness Dizziness Upset stomach Blurred vision Headache Confusion Depression Euphoria Impaired coordination Changes in heart rate

Trembling Weakness Amnesia Hangover effect (grogginess) Dreaming or nightmares Chest pain Vision changes Jaundice Paradoxical reactions 39


2.

Serotonin 1A agonists

• • •

lacks the sedation and the dependence much less cognitive impairment may be less effective than benzodiazepines in patients who have been previously treated with benzodiazepines • Example : Buspirone (BuSpar) 3.

Barbiturates

• • •

exert an anxiolytic effect linked to the sedation risk of abuse and addiction is high obsolete for treating anxiety, although they may be valuable for the short term treatment of severe insomnia • after benzodiazepines or non-benzodiazepines have failed • rarely prescribed • examples : Barbiturates and meprobamate 4. • • • • • • 5.

Hydroxyzine possesses anxiolytic properties in addition to its antihistamine properties (old antihistamine) originally approved by the FDA in 1956 for the treatment of anxiety and tension sedative properties for premed. and induce sedation after anesthesia effective as benzodiazepines in the treatment of generalised anxiety disorder whilst producing less side effects Example : Hydroxyzine (Atarax) Herbal treatments

• Certain herbs; valerian, chamomile, Kratom, Blue Lotus extracts, Sceletium tortuosum (kanna) and bacopa monniera • kava (Kava Kava), limited evidence for it’s antianxiety • (Brazil) found cannabidiol (CBD, a constituent of marijuana;) to be an effective anti-psychotic and anxiolytic. • CBD strongly suggested an anxiolytic-like effect • Pineapple sage, or salvia elegans, has anxiolytic and antidepressant properties (in traditional Mexican medicine). 40


6. • • • •

Over-The-Counter (OTC) very mild anxiolytic properties (off-label use). anhistamine Example ; Chlorpheniramine is approved by the FDA for allergies, rhinitis, and urticaria.

Antidepressants Antidepressants are drugs that are useful in treating depressed patients. These include: Tricyclic antidepressants ( TCA's ) Second-generation antidepressants Serotonin-specific reuptake inhibitors ( SSRI's ) Monoamine oxidase ( MAO ) Antidepressants Amitriptyline Amoxapine Bupropion Citalopram Clomipramine Desipramine Doxepin Escitalopram Oxalate Fluoxetine Fluvoxamine Imipramine Isocarboxazid Maprotiline Nortriptyline Paroxetine Phenelzine Protriptylin Sertraline Tranylcypromine Trimipramine Trazodone Venlafaxine

Adapin Amfebutamone Amitril Anafranil Asendin Aventil Celexa Desyrel Effexor Elavil Emitrip Endep Enovil Etrafon Etrafon-A Etrafon-Forte Dohme

41

Lexapro ( Lexaprotm ) Ludiomil Luvox Marplan Nardil Norpramine Pamelor Parnate Paxil Pertofrane PMS-Levazine Prozac Sharpe Sinequan SK-Amitriptyline Surmontil Tofranil Trialodine Vivactil Wellbutrin Zoloft Zonalon Zyban


Tips • Antidepressants should not be used unless the depression is severe and/or other treatments have failed. • As with all drugs, the use of antidepressants requires monitoring for side effects. • Suicide should be considered a possible side effect of the newer antidepressants. Antidepressants HCAs, MAOIs, and SSRIs may be helpful for a variety of anxiety disorders. Antidepressants can be used to treat panic disorder ( not bupropion ). Antidepressants : MAOIs Social phobia. SSRIs GAD ( generalized anxiety disorder ). OCD ( obsessive compulsive disorder ). PTSD ( posttraumatic stress disorder ). Social phobia. Panic disorder ( not bupropion ). TCAs School phobia. Separation anxiety. General Information • • Antidepressants typically take 10 to 30 days to start working ( therapeutic dose ). • It can take up to 6 weeks before receiving their full effect and improvement may continue for months afterwards. Depending on the the type of antidepressant some secondary side effects of the depression may improve sooner. SSRIs • More energy in 4 to 7 days. • • Concentration, mood, and interest may begin to improve in 7 to 10 days. • Feelings of hopelessness, helplessness, and anhedonia should fade in about 10 to 14 days. Diurnal mood variation that is worse in the morning should recede in about 8 days. • Libido revives in about 9 or 10 days.

42


•

Excessive guilt, Dysthymia, and thoughts of suicidal should fade in about 12 to 16 days. • Problem SSRIs use ; Inadequate time. TCAs • Appetite returns in about 3 to 4 days. • Insomnia abates in about 5 to 7 days. • • Feelings of hopelessness, helplessness, and anhedonia should fade in about 10 to 14 days. Diurnal mood variation that is worse in the morning should recede in about 8 days. • Libido revives in about 9 or 10 days. • Excessive guilt, Dysthymia, and thoughts of suicide should fade in about 12 to 16 days • Problem TCAs use : Inadequate time. Inadequate dose. Antidepressant predictors of effectiveness: Good predictors: Acute onset. Anhendonia. Anorexia. Emotional withdrawal. Guilt. Middle or late insomnia. Past success with antidepressants. Psychomotor retardation. Poor predictors: Atypical symptoms ( Lowers response to TCAs to under 50% ). Atypical antidepressant, MAOIs, and SSRIs are effective on atypical symptoms and/or Hypochondriasis. Childhood depression ( Only Fluoxetine and sertraline superior to placebo, other SSRIs may also be effective ). Hypochondriasis ( Lowers response to under 50% ). Atypical antidepressant, MAOIs, and SSRIs are effective on atypical symptoms and/or Hypochondriasis. Panic attacks with depression, agitation, and anxiety.

43


Treatment: Childhood Depression. • • • • •

TCAs and placebo same outcome ( increased risk of cavities with TCAs ). SSRIs most effective ( safest ). Start with low dose and slowly increase to 50% of a adult dose. Use bupropion for depression with ADD. Desipramine has a high rate of sudden death ( 8 per million ).

Delusional Depression. • •

•

If suicidal your 1st choice should be ECT. If not suicidal your 1st choice should be TCAs with neuroleptics. • 2nd choice neuroleptics alone. • 3rd choice antidepressants alone. Combining antidepressants and antipsychotics. • Amoxapine may diminish the need for an antipsychotic. • Amitriptyline and perphenazine superior to amoxapine. • Avoid low-potency neuroleptics.

Geriatric Depression, Melancholic depression, or severe depression ( inpatient ). Mirazapine, nefazodone,TCAs, and venlafaxine SSRIs and TCAs same out come. Late-Life Depression. Bupropion, mirtazapine, nefazodone, SSRIs, or velafaxine. Secondary amine TCAs ( desipramine, nortriptyline ) Mild to Moderate Depression. Antidepressants and placebo same outcome. Antidepressants and Psychotherapy same outcome. Postpartum Depression. Estrogen. Venlafaxine.

44


Antidepressants Adapin Amitril Anafranil Asendin Aventil Desyrel Effexor Elavil Emitrip Endep Enovil Etrafon Etrafon-A Etrafon-Forte Dohme Ludiomil Luvox Marplan Nardil Norpramine

Pamelor Parnate Paxil Pertofrane PMS-Levazine Prozac Sharpe Sinequan SK-Amitriptyline Surmontil Tofranil Vivactil Wellbutrin Zoloft Zyban

Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor ( SSRI ) • increasing the available supply of serotonin in the brain. • for depression, anxiety, panic disorder, obsessive compulsive disorder, eating disorders, and social phobia. • slow down the process of returning the serotonin to the end of the neuron it comes from. This leads to the chemical remaining in the vicinity of the receptors for longer, making it more likely that enough will build up to set off the impulse in the next neuron. • Thus allowing the body to make the best use of the reduced amounts of serotonin that it has at the time. • In due course, the levels of natural serotonin will rise again, and in some instances the SSRI can be reduced and withdrawn.• cause severe withdrawal symptoms. You can become physically and psychologically dependent on the medication. Withdrawal effects may occur if SSRI's stopped suddenly after several weeks of continuous use. caution for manic illness, heart disease, liver or kidney disease, or bleeding disorders, pregnancy or breast feeding. • may impair performance of tasks requiring skill and coordination.

45


Side Effects Feeling sick, vomiting, indigestion, abdominal pain, diarrhea, constipation, loss of appetite, weight loss, increased appetite, weight gain, allergic reactions, dry mouth, irritability, anxiety, sleeplessness, drowsiness, headache, shaking, dizziness, fits / convulsions, disturbance of sexual function (but this is also a feature of depression), sweating, bruising, manic or hypomanic behavior, abnormal movements, low sodium level, suicidal ideas. Second-generation antidepressants In late 1970's to mid 1980's a group of structurally different antidepressant drugs were developed, they were not significantly more effective or safer than the TCAs, they did have a faster onset of effects with less side effects, examples are: • Maprotiline (Ludiomol): Has a long half-life, blocks NE reuptake. • •Amoxapine (Asendin): Inhibits NE reuptake, has some Parkinsonlike symptoms due to its blocking of DA receptors, overdosage may be fatal. •Trazodone (Desyrel): Its mechanism is unclear, as it does not block the reuptake of NE or 5-HT, however it is known to block 5-HT2 receptors. It has a short onset of action less than a week, with optimal effect in 2-5 weeks. Bupropion (Wellbutrin or Zyban): Blocks DA reuptake but does not possess any reinforcing effects, used to treat ADHD in children, also believed to stop nicotine craving. Tricyclic antidepressants ( TCA's ) • • • • • • • •

first medications to come into widespread use for the treatment of depression. tent to cause more annoying side effects than the SSRI's. generally effective in treating obsessive compulsive disorder and social phobias. blocking the reuptake of two neurotransmitters, serotonin and norepinephrine. have some advantages over the newer agents. less likely to impair sexual function, especially sexual drive or libido. quickly reduce insomnia. inexpensive, long-term use 46


• • • • •

more efficacious in some people who do not respond well to the SSRI's.. beneficial effects after 2-4 weeks start with a low dosage, and work up to a therapeutic dosage over 2 to 4 weeks. effective in treating panic disorder. • not used to treat obsessive-compulsive disorder or social phobia, and the SSRI's are more useful for these conditions. side effects of the tricyclic antidepressants are more common and often more bothersome than those of the SSRI's and other newer antidepressants.

Interactions TCAs are highly metabolized by the cytochrome P450 hepatic enzymes. Drugs that inhibit cytochrome P450 (for example cimetidine, methylphenidate, antipsychotics, and calcium channel blockers) may produce decreases in the tricyclic's metabolism leading to increases in tricyclic blood concentrations and accompanying toxicity. Drugs which prolong the QT interval including antiarrhythmics such as quinidine, the antihistamines astemizole and terfenadine, and some antipsychotics may increase the chance of ventricular dysrhythmias. TCAs may enhance the response to alcohol and the effects of barbiturates and other CNS depressants. Side effects may also be enhanced by other drugs which have antimuscarinic properties.

47


Psychoactive and neuroleptic drugs Students learn : 1. Terminology 2. How to treat 3. Classification of Psychoactive drugs 4. Pharmacokinetics and pharmacodynamics 5. Clinical aspects Terminology A psychoactive drug or psychotropic substance is a chemical substance that acts primarily upon the central nervous system where it alters brain function, resulting in temporary changes in perception, mood, consciousness and behavior. Psycholeptic is a medication which produces a calming effect upon the patient. Psychoanaleptic is a medication which produces an arousing effect upon the patient. Psychotherapy is an interpersonal, relational intervention used by trained psychotherapists to aid clients in problems of living. Psychoactive drugs • alter one's consciousness • tool for studying or augmenting the mind • therapeutically as medication • abuse due to it’s pleasant (e.g. euphoria) or advantageous (e.g. increased alertness) • develop physical dependence, more difficult to interrupt. • need drug rehabilitation and psychotherapy Uses psychoactive substances 1 Anesthesia ( Eq. halothane is a GABA agonist, ketamine is an NMDA receptor antagonist) 2 Painkillers (Eq. narcotics, like morphine and codeine, NSAIDs such as aspirin and ibuprofen) 3 Psychiatric medications for the management of mental and emotional disorders 4 Recreational drugs (Eq. caffeine, alcohol, cocaine, LSD, and cannabis 5 Ritual and spiritual use

48


(hallucinogens; mescaline-containing peyote cacti for religious ceremonies, muscimol-containing Amanita muscaria mushroom, jimsonweed, psilocybin mushrooms, and cannabis Psychoactive and neurotransmitters affected Neurotransmitter/ Classification Examples receptor Cholinergics (acetylcholine nicotine, piracetam Acetylcholine agonists) scopolamine, Anticholinergics dimenhydrinate, (acetylcholine diphenhydramine, antagonists) atropine, most tricyclics

Adenosine

Dopamine

Adenosine receptor antagonists

caffeine, theobromine, theophylline

cocaine, Dopamine methylphenidate, reuptake amphetamine, inhibitors (DRIs) bupropion

Dopamine releasers

amphetamine

Dopamine agonists

pramipexole, LDOPA (prodrug)

49


Dopamine receptor antagonists

GABA

Norepinephrine

haloperidol, droperidol, many antipsychotics

GABA reuptake tiagabine inhibitors

GABA receptor agonists

ethanol, barbiturates, diazepam, and other benzodiazepines, muscimol, ibotenic acid

GABA antagonists

thujone, bicuculline

Norepinephrine reuptake inhibitors

most non-SSRI antidepressants such as amoxapine, atomoxetine, bupropion, venlafaxine and the tricyclics

Norepinephrine releasers

mianserin, mirtazapine

50


Serotonin

Serotonin reuptake inhibitors

Serotonin releasers AMPA receptor

AMPA receptor antagonists Cannabinoid Cannabinoid receptor receptor agonists Melanocortin Melanocortin receptor receptor agonists NMDA receptor NMDA receptor antagonists

Opioid receptor

Monoamine oxidase

most antidepressants including tricyclics such as amitryptyline and SSRIs such as fluoxetine and sertraline MDMA (ecstasy) mirtazapine kynurenic acid, NBQX THC bremelanotide ketamine, PCP, DXM

µ-opioid receptor agonists

morphine, heroin, oxycodone

µ-opioid receptor inverse agonists

naloxone, naltrexone

κ-opioid receptor agonists

salvinorin A, butorphanol, nalbuphine

κ-opioid receptor inverse agonists

buprenorphine

Monoamine oxidase inhibitors phenelzine, iproniazid (MAOIs) bind to MAO protein transporter

amphetamine, methamphetamine

Anatomical Therapeutic Chemical Classification System. Brain and nervous system (N) • Anesthetics (General, Local) • Analgesics • Antimigraines • Anticonvulsants 51


• •

Mood stabilizers Antiparkinson drugs • Psycholeptics (Anxiolytics, Antipsychotics, Hypnotics/Sedatives) • Psychoanaleptics (Antidepressants, Stimulants/Psychostimulants)

Psycholeptics: antipsychotics - primarily dopamine antagonists Typical antipsychotics (first generation antipsychotics, conventional antipsychotics, classical neuroleptics, or major tranquilizers) are a class of antipsychotic drugs first developed in the 1950s and used to treat psychosis (in particular, schizophrenia), and are generally being replaced by atypical antipsychotic drugs. Typical antipsychotics may also be used for the treatment of acute mania, agitation, and other conditions. The first typical antipsychotics to enter clinical use were the phenothiazines. Atypical antipsychotics (second generation antipsychotics) are a group of antipsychotic drugs used to treat psychiatric conditions. Some atypical antipsychotics are FDA approved for use in the treatment of schizophrenia. Some carry FDA approved indications for acute mania, bipolar mania, psychotic agitation, bipolar maintenance, and other indications. Skeletal formula of chlorpromazine, the first neuroleptic drug High-potency and low-potency Traditional antipsychotics are classified as either high-potency or lowpotency: Potency

Examples

Adverse effect profile

high-potency

more extrapyramidal side effects (EPS), fluphenazine and less histaminic (e.g. sedation), alpha haloperidol adrenergic (e.g. orthostasis) and anticholinergic effects (e.g. dry mouth)

low-potency

chlorpromazine

less EPS but more H1, α1, and muscarinic blocking effects

52


Common side effects (Phenothiazines) Side effects vary among the various agents in this class of medications, but common side effects include: dry mouth, muscle stiffness, muscle cramping, tremors, EPS and weight-gain. EPS is a cluster of symptoms consisting of akathisia, parkinsonism, dystonias. Anticholinergics such as benztropine and diphenhydramine are commonly prescribed to treat the symptoms of EPS.

53


Risks of serious side effects Tardive dyskinesia developing as a side effect of typical antipsychotics. The risk of developing tardive dyskinesia after chronic typical antipsychotic usage varies on several factors, such as age and gender. The commonly reported incidence of TD among younger patients is about 5% per year. Among older patients incidence rates as high as 20% per year have been reported. The average prevalence is approximately 30%. There are no treatments that have consistently been shown to be effective for the treatment of tardive dyskinesias, however branched chain amino acids, melatonin, and vitamin E have been suggested as possible treatments. The atypical antipsychotic clozapine has also been suggested as an alternative antipsychotic for patients experiencing tardive dyskinesia. Tardive dyskinesia may reverse upon discontinuation of the offending agent or it may be irreversible. Neuroleptic malignant syndrome (NMS), is a rare, but potentially fatal side effect of antipsychotic treatment. NMS is characterized by fever, muscle rigidity, autonomic dysfunction, and altered mental status. Treatment includes discontinuation of the offending agent and supportive care.The role of typical antipsychotics has come into question recently as studies have suggested that atypical antipsychotics may increase the risk of death in elderly patients. A retrospective cohort study from the New England Journal of Medicine on Dec. 1, 2005 showed an increase in risk of death with the use of typical antipsychotics that was on par with the increase shown with atypical antipsychotics. This has led some to question the common use of antipsychotics for the treatment of agitation in the elderly, particularly with the availability of alternatives such as mood stabilizing and antiepileptic drugs. Typical medications Chlorpromazine (Largactil, Thorazine) Fluphenazine (Prolixin) Haloperidol (Haldol, Serenace) Molindone Thiothixene (Navane) Thioridazine (Mellaril) Trifluoperazine (Stelazine) Loxapine (Loxapac, Loxitane) Perphenazine Prochlorperazine (Compazine, Buccastem, Stemetil) Pimozide (Orap) Zuclopenthixol (Clopixol) 54


Typical

Phenothiazine

Chlorpromazine • Fluphenazine • Mesoridazine • Periciazine • Perphenazine • Prochlorperazine • Promazine • Thioridazine/Sulforidazine • Trifluoperazine • Triflupromazine

Indoles

Molindone

Butyrophenones

Azaperone • Benperidol • Bromperidol • Droperidol • Haloperidol • Trifluperidol

Thioxanthenes

Flupentixol • Chlorprothixene • Thiothixene • Zuclopenthixol

Diphenylbutylpiperidines

Fluspirilene • Penfluridol • Pimozide

Other

Loxapine

Atypical antipsychotic Atypicals are a group of unrelated drugs united by the fact that they work differently from typical antipsychotics. Most share a common attribute of working on serotonin receptors as well as dopamine receptors. One drug, amisulpride, does not have serotonergic activity, instead it has some partial dopamine agonism. Another drug, aripiprazole, also displays some partial dopamine agonism, 5-HT1A partial agonism and 5-HT2A antagonism. Pharmacology The mechanism of action of these agents is unknown, and differs greatly from drug to drug. The variation in the receptor binding profile is such that the only effect all have in common is an anti-psychotic effect; the side effect profiles vary tremendously. While modulation of the dopamine neurotransmitter system is the most important mechanism by which antipsychotics exert their benefits, the role of the serotonergic activity of the atypicals is debated. Some researchers believe that D2 receptor antagonism, coupled with 5-HT2A receptor antagonism, is responsible 55


for the "atypicality" of atypical anti-psychotics. Others believe that fast dissociation (a fast Koff) from the D2 receptor, allowing for better transmission of normal physiological dopamine surges, better explains the pharmacological evidence. There is extensive evidence that atypical anti-psychotics have less of an affinity for D2 receptors and more of an affinity for the D4 receptors.This is primarily because atypical anti-psychotics are somewhat less likely to cause tardive dyskinesia. The idea is that D2 receptors are dopaminergically ubiquitous and affect the motor system as much as the motivational aspect of the dopamine system. On the other hand, D4 is a more accurate dopamine receptor subtype. Atypical anti-psychotics also affect the norepinephrine, acetylcholine, and histamine receptors of various subtypes. However, studies have shown that D4 selective antagonism has no anti-psychotic effect. Side effects Generally speaking, atypical antipsychotics are hoped to have a lower likelihood for the development of tardive dyskinesia than the typical antipsychotics. However, tardive dyskinesia typically develops after long term (possibly decades) use of antipsychotics. It is not clear, then, if atypical antipsychotics, having been in use for a relatively short time, produce a lower incidence of tardive dyskinesia. Akathisia is more likely to be less intense with these drugs then the typical antipsychotics although many patients would dispute this claim. In 2004, the Committee for the Safety of Medicines (CSM) in the UK issued a warning that olanzapine and risperidone should not be given to elderly patients with dementia, because of an increased risk of stroke. Sometimes atypical antipsychotics can cause abnormal shifts in sleep patterns, and extreme tiredness and weakness. Metabolic side effects with atypical antipsychotics In 2003, the Food and Drug Administration (FDA) required all manufacturers of atypical antipsychotics to change their labeling to include a warning about the risks of hyperglycemia and diabetes with atypical antipsychotics. It must also be pointed out that although all atypicals must carry the warning on their labeling, some evidence shows that all atypicals are not equal in their effects of weight and insulin sensitivity.The general consensus is that clozapine and olanzapine are associated with the greatest effects on weight gain and decreased insulin 56


sensitivity, followed by risperidone and quetiapine.Ziprasidone and aripiprazole are thought to have the smallest effects on weight and insulin resistance, but clinical experience with these newer agents is not as developed as that with the older agents. Atypical antipsychotic medications Clozapine (Clozaril) (FDA-approval: 1990) Available in oral tablets and dissolving tablets (FazaClo). Risperidone (Risperdal) (FDA-approval: 1993) Available in oral tablets, dissolving tablets, liquid form, and extended release intramusclar injection. Olanzapine (Zyprexa) (FDAapproval: 1996) Available in oral tablets, dissolving tablets, and intramuscular injection. Quetiapine (Seroquel) (FDA-approval: 1997) Available only in oral tablets. Ziprasidone (Geodon) (FDA-approval: 2001) Available in oral capsules and intramuscular injection. Aripiprazole (Abilify) (FDA)-approval: 2002) Available in oral tablets and dissolving tablets. Paliperidone (Invega) (FDA)-approval: 2006) Available in extended-release oral tablets. Asenapine FDA has accepted NDA as of November 26, 2007. Iloperidone (Fanapta or Zomaril) FDA has accepted NDA. Sertindole (Serlect) (Not approved by the FDA for use in the USA). Zotepine (Not approved by the FDA for use in the USA). Amisulpride (Not approved by the FDA for use in the USA). Bifeprunox (Not approved by the FDA for use in the USA). Melperone Approved in Europe. Currently in clinical trial in the USA

57


Atypical Butyrophenones Melperone

Serotonin antagonists

Indoles

Sertindole • Ziprasidone

Other D2 selective

Aripiprazole • Asenapine • Iloperidone • Mosapramine • Paliperidone • Perospirone • Quetiapine • Risperidone • Zotepine

D4 selective

Clozapine • Olanzapine

Benzamides Amisulpride • Sulpiride • Remoxipride

Psycholeptics: anxiolytics (tranquilisers) Benzodiazepine Adinazolam • Alprazolam • Bretazenil • Bromazepam • Camazepam • Chlordiazepoxide • Clobazam • Clorazepate • Clonazepam • Clotiazepam • Cloxazolam • Diazepam • Ethyl loflazepate • Etizolam • Fludiazepam • Halazepam • Imidazenil • Ketazolam • Lorazepam • Medazepam • Nordazepam • Oxazepam • Pinazepam • Prazepam • Tofisopam GABAA receptor

Barbiturates

Allobarbital • Amobarbital • Aprobarbital • Barbital • Butobarbital • Cyclobarbital • Ethallobarbital • Heptabarbital • Hexobarbital • Methohexital • Pentobarbital • Phenobarbital • Proxibarbal • Reposal • Secobarbital • Talbutal • Thiopental • Vinylbital • Vinbarbital

Benzodiazepines

Brotizolam • Cinolazepam • Doxefazepam • Estazolam • Flunitrazepam • Flurazepam • Flutoprazepam • Loprazolam • Lormetazepam • Nitrazepam • Nimetazepam • Midazolam • Quazepam • Temazepam • Triazolam

58


Nonbenzodiazepines

CL-218,872 • Eszopiclone • Indiplon • Necopidem • Pazinaclone • ROD-188 • Saripidem • Suproclone • Suriclone • SX3228 • U-89843A • U-90042 • Zaleplon • Zolpidem • Zopiclone

Piperidinediones

Glutethimide • Methyprylon • Pyrithyldione

Quinazolinones

Afloqualone • Cloroqualone • Diproqualone • Etaqualone • Mebroqualone • Mecloqualone • Methaqualone • Methylmethaqualone

Neuroactive steroids

Acebrochol • Allopregnanolone • Alphadolone • Alphaxolone • Ganaxolone • Hydroxydione • Minaxolone • Org 20599 • Tetrahydrodeoxycorticosterone

Neuroleptics • Neuroleptic potency • Neuroleptic threshold dose • Mechanism of action • Neuroleptic for long-term treatment • Indication, dose, side effects

59


HORMON KELAMIN HORMON GONADOTROPIN 1.

FSH  DIHASILKAN & DISEKRESI OLEH SEL GONADOTROP HIP. ANTERIOR  PADA WANITA FUNGSI FSH :  MATURASI FOLIKEL OVARIUM   SELAMA FASE FOLIKULER SIKLUS HAID  PELAN-PELAN & kmd  pd PERTENGAHAN SIKLUS  BERSAMA LH, MENYEBABKAN MATURASI AKHIR KORPUS LUTEUM  PADA PRIA FSH MENYEB. PRODUKSI SPERMATOZOA pd TESTIS

2. LH 1. DIHASILKAN & DISEKRESI OLEH SEL GONADOTROP HIP. ANTERIOR 2. PADA WANITA :  KADAR PUNCAK LH pd PERTENGAHAN SIKLUS  MENGINDUKSI OVULASI & PEMBENTUKAN AWAL KORPUS LUTEUM 3. PADA PRIA :  MENGAKTIVASI SEL INTERSTITIAL UNTUK MENSEKRESI ANDROGEN 3. HCG (HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN) – DISEKRESI OLEH SINCISIOTROPOBLAS FETAL PLASENTA – MENYEBABKAN PERTUMBUHAN KORPUS LUTEUM, MENCEGAH HAID – MENUNJUKKAN TES KEHAMILAN (  )

60


PENGGUNAAN KLINIK HORMON GONADOTROPIK : 1. INFERTILITAS  INSUF. HIPOFISE  DIGUNAKAN FSH, LH & HCG  PRODUKSI OVUM  1  KEHAMILAN GANDA  KEHAMILAN dpt TERJADI 25%  INFERTILITAS WANITA  DIGUNAKAN GONAD HORMON dr HIPOFISE ATAU URINE WANITA MENOPAUSAL 2. KRIPTORKISM  ANDROGEN ATAU HCG  PENGOBATAN LEBIH EFEKTIF BILA TESTIS yg TIDAK TURUN BILATERAL & pd PRIA MUDA

61


BROMOKRIPTIN • DOPAMINERGIK AGONIS • SECARA EXPERIMENTAL   LEVEL GH dlm PLASMA • PENGGUNAAN KLINIK : – MENEKAN SEKRESI PROLAKTIN (MENGAKTIVASI RESEPTOR DOPAMINERGIK) – AMENORE-GALAKTOREA krn HIPERPROLAKTINEMIA – ADENOMA HIPOFISE yg MENSEKRESI PROLAKTIN – PARKINSONISME • EFEK SAMPING : – NAUSEA, VOMITUS – ARITHMIA, HIPOTENSI, PERUBAHAN TINGKAH LAKU (PARANOIA) • KONTRA-INDIKASI – PEND. MYOCARD INFARK BARU – PEND. PSIKIATRI MEKANISME KERJA BROMOKRIPTIN SEKRESI PROLAKTIN (HIPOFISE) dipengaruhi PRIF [HIPOTALAMUS] [Prolactin release-inhibiting factor] BROMOKRIPTIN  AGONIS DOPAMIN MERANGSANG PELEPASAN PRIF KADAR PROLAKTIN  LAKTASI STOP ESTROGEN 1. MERUPAKAN STEROID HORMON 2. DI SINTESA OLEH GONAD (PREDOMINAN), ADRENAL, PLASENTA, HATI, OTOT SKELET & LEMAK 3. DI SINTESA DI FOLIKEL OVARIUM [DIRANGSANG OLEH FSH] 4. KERJA   STIMULASI PERKEMBANGAN UTERUS, TUBA FALOPII, VAGINA, MAMMA & KARAKTERISTIK SEX SEKUNDER 62


 EFEK MINERALOKORTIKOID  RETENSI Na & AIR []   SERUM KOLESTEROL   SERUM TRIGLISERIDA & LIPOPROTEIN (HLDL)   LDL [LOW DENSITY LIPOPROTEIN]   KOAGUBILITAS DARAH  DASAR PEAN RESIKO THROMBOEMBOLISM   RESORPSI TULANG & MEMPERTAHANKAN MASA TULANG pd WANITA PASCA MENOPAUSE

MACAM-MACAM ESTROGEN 1. ESTROGEN ALAM :  MANUSIA : 17 -ESTRADIOL, ESTRON, ESTRIOL  GENUS EQUUS [KUDA] : EKUILIN, EKUILENIN  TUMBUH-TUMBUHAN : GENISTEIN 2. ESTROGEN SEMISINTETIK  ETINIL ESTRADIOL 3. ESTROGEN SINTETIK  MESTRANOL  DIENESTROL  DIETILSTILBESTROL 63


FARMAKOKINETIK • BAIK ESTROGEN ALAM MAUPUN SINTETIK MUDAH DIABSORBSI mel. KULIT, MUKOSA & SAL. CERNA • ESTROGEN ALAM TIDAK SE-EFEKTIF EST. SEMISINTETIK/ SINTETIKkrn DEGRADASI LEBIH CEPAT • INAKTIVASI TERJADI DI HATI  SIKLUS ENTEROHEPATIK METABOLIT TIDAK AKTIF (ESTRIOL) • DALAM DARAH DIIKAT GLOBULIN & SEBAG. Tdp dlm btk KONYUGASI dg as.sulfat & glukoronat • EKSKRESI mel. URINE [glukoronid & sulfat] INDIKASI 1. TERAPI HORMON PENGGANTI PADA :  HIPOGONADISM & HIPOPITUITARISM PRIMER  MENOPAUSE 2. KONTRASEPSI ORAL 3. DYSFUNCTIONAL UTERINE BLEEDING 4. KARSINOMA PROSTAT [PALIATIF  MENGURANGI METASTASE] 5. DISMENORE 6. OSTEOPOROSIS, HIRSUTISME, AKNE 64


EFEK SAMPING 1. UMUM : MUAL, MUNTAH, ANOREKSIA, NYERI PAYUDARA 2. RETENSI Na & AIR  EDEMA 3.  RESIKO THROMBOEMBOLISM 4. HIPERPIGMENTASI 5.  NON-MALIGNANT GENITAL ABNORMALITY [LAKILAKI / PEREMPUAN] pd KETURUNANNYA BILA DIKONSUMSI OLEH WANITA HAMIL 6. KARSINOMA VAGINA & CERVIX pd WANITA MUDA [IBUNYA MENDAPAT STILBESTROL] 7. MIGREN, HIPERTENSI & PENY. KANDUNG EMPEDU KONTRAINDIKASI • THROMBOPHLEBITIS • KARSINOMA ENDOMETRIUM • PERDARAHAN GENITAL [UNDIAGNOSED] • PENYAKIT HATI • HATI-HATI pd PEND. EPILEPSI, MIGREN, DEPRESI, GAGAL JANTUNG & PENY. GINJAL ANTI-ESTROGEN • SENYAWA yg DAPAT MENGHAMBAT ATAU MEMODIFIKASI bbrp EFEK ESTROGEN • ANTI-ESTROGEN yg KUAT ADALAH : – DER. KLOROTIANISEN yaitu : • KLOMIFEN • ETAMOKSITRIPETOL KLOMIFEN • MEKANISME KERJA : – BEKERJA SEBAGAI PENGHAMBAT KOMPETITIF, MENGIKAT RESEPTOR ESTROGEN DAN MENGHAMBAT PENGHAMBATAN UMPAN BALIK (FEEDBACK INHIBITION) ESTROGEN pd HIPOTALAMUS & HIPOFISE thd SEKRESI LH-RF & GONADOTROPIN shg PRODUKSI LH, FSH & GONADOTROPIN  DAN  STIMULASI OVARIUM  OVULASI • PENGGUNAAN KLINIK : – PENGOBATAN INFERTILITAS krn GANGGUAN FUNGSI OVARIUM (WANITA) dg SYARAT : • AKTIVITAS ESTROGEN () 65


• FUNGSI KEL. ADRENAL NORMAL • GIZI BAIK EFEK SAMPING : 1. HOT FLUSHES 2. SAKIT KEPALA, KONSTIPASI, 3. REAKSI ALERGI 4. ALOPECIA (REVERSIBEL) 5. KEHAMILAN GANDA (10%) 6. PEMBESARAN OVARIUM KONTRA-INDIKASI • WANITA HAMIL • GANGGUAN FUNGSI HATI • HATI-HATI pd PENDERITA PEMBESARAN OVARIUM, • GANGGUAN VISUAL SELAMA PENGOBATAN  STOP TAMOKSIFEN • SENYAWA NON-STEROID dg EFEK ANTI-ESTROGENIK thd JAR. PAYUDARA TETAPI EFEK ESTROGENIK thd PLASMA LIPID, ENDOMETRIUM & TULANG • EFEK SAMPING : – HOT FLUSHES – RASH, NAUSEA, VOMITUS – GANGGUAN HAID [IREGULER] – DEPRESI, SAKIT KEPALA, EMBOLI PARU, HIPERKALSEMIA, EDEMA & BLOOD DYSCRASIA • PENGGUNAAN TERAPI : – PALIATIF pd PEND. KARSINOMA PAYUDARA yg ESTROGEN-DEPENDENT [TELAH METASTASE] TERUTAMA pd WANITA PASCA MENOPAUSE PROGESTIN 1. MERUPAKAN HORMON STEROID 2. DISINTESA OLEH :  KORPUS LUTEUM [predominan] pd PERTENGAHAN SIKLUS HAID  TESTIS, CORTEX ADRENAL  SELAMA KEHAMILAN  PLASENTA 3. SINTESA OLEH KORPUS LUTEUM DIRANGSANG OLEH LH 4. EFEK :  ENDOMETRIUM BERSEKRESI  MEMPERTAHANKAN KEHAMILAN  PERKEMBANGAN SEKRESI ALVEOLI PAYUDARA SELAMA KEHAMILAN SEDANGKAN ESTROGEN MERANGSANG DUKTUS LAKTIFERUS

66


 EFEK TERMOGENIK [  0.5°C  TERJADI OVULASI  DIPERTAHANKAN sp AKHIR SIKLUS HAID] KECUALI ETISTERON & DIDROGESTERON FARMAKOKINETIK: PEMBERIAN PER-ORAL/PARENTERAL  ABS. CEPAT, MENGALAMI SIKLUS ENTEROHEPATIK PER-ORAL KURANG EFEKTIF dp PARENTERAL INAKTIVASI DI HATI PREGNANDEDIOL DIKONYUGASI dg AS. GLUKORONAT  DIEKSKRESIKAN MEL. URINE PENGGUNAAN TERAPI : • KONTRASEPSI • TERAPI HORMON PENGGANTI BERSAMA ESTROGEN • PENGOBATAN ENDOMETRIAL KARSINOMA • GANGGUAN HAID, ENDOMETRIOSIS & DISMENOREA ANDROGEN • HORMON STEROID • BERTANGGUNG-JAWAB thd : – KARAKTERISTIK SEX SEKUNDER & – SEXUAL BEHAVIOUR pd PRIA • DIPERLUKAN UNTUK SPERMATOGENESIS • MERANGSANG PERTUMBUHAN & ANABOLIK PROTEIN • DISINTESA DARI ASETAT & KOLESTEROL • DISINTESA DI SEL LEYDIG tgt dr LH & FSH • DISEKRESI DI TESTIS [PRIA ] & OVARIUM [WANITA] • KEL. ADRENAL MENGHASILKAN ANDROSTENEDION yg DIKONVERSI  TESTOSTERON • DI DALAM DARAH tdp dlm btk IKATAN dg PROTEIN 99% FARMAKOKINETIK • PARENTERAL TESTOSTERON dlm lar minyak  ABS., METAB. & EKSKRESI CEPAT tp EFEK ANDROGENIKNYA  • PER-ORAL CEPAT DIABSORBSI tp KURANG EFEKTIF (segera dimetab di hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik) • TESTOSTERON PROPIONAT LEBIH AKTIF dr TESTOSTERON dlm btk ESTER SIPIONAT & ENANTAT. EFEKTIF 1-2 MINGGU • 99% TERIKAT dg PROTEIN [testosteron-estradiol-bindingglobulin] DAN SEDIKIT dg albumin & kortisol-binding-protein • DIINAKTIFKAN DI HATI. Testosteronandrostenedionetiokolanolon • KONYUGASI dg SULFAT & GLUKORONAT • DIEKSKRESIKAN mel. URINE 67


PENGGUNAAN TERAPI • TERAPI HORMON PENGGANTI pd TESTICULAR FAILURE & SEBAGAI ANABOLIC AGENT • OSTEOPOROSIS • KARSINOMA PAYUDARA [PALIATIF] • PEMACU PERTUMBUHAN • ANEMIA EFEK SAMPING • MASKULINISASI PADA WANITA • PADA PRAPUBERTAS  PUBERTAS PREKOK & PENUTUPAN EPIFISIS CEPAT • EDEMA • IKTERUSDISEBABKAN OLEH STEROID yg MEMPUNYAI GUGUS 17 -METIL mis. – FLUOKSIMESTERON

68


– METANDROSTENOLON – 17 -METIL 19-NOR-TESTOSTERON – OKSITENOLON – STONAZOLOL • KARSINOMA HATI • IMPOTEN / AZOOSPERMIA • HIPERPLASIA PROSTAT ANTAGONIS ANDROGEN • SIPROTERON : – BERKOMPETISI dg TESTOSTERON pd RESEPTOR TARGET ORGAN –  SPERMATOGENESIS  AZOOSPERMIA (REVERSIBEL) – INDIKASI : –  HIPERSEKSUAL pd PRIA • HIRSUTISME yg BERAT pd WANITA • GABUNGAN dg ETINIL-ESTRADIOL (DIANE)  TERAPI AKNE yg BERAT pd WANITA DEHIDROTESTOSTERON (DHT) • METABOLISME TESTOSTERON OLEH ENZIM 5REDUCTASE MENGHASILKAN DHT, SUATU AGONIS ANDROGEN • AFINITAS IKATAN dg RESEPTOR ANDROGEN adl 5X TESTOSTERON • DIDISTRIBUSI pd JAR. KULIT, PROSTAT, GINJAL DAN OTAK • MENIMBULKAN EFEK ANDROGENIK SPECIFIK spt MALE PATTERN BALDNESS, BEARD GROWTH & HIPERPLASIA PROSTAT 5 - REDUCTASE INHIBITOR • MERUPAKAN PENGHAMBAT SELEKTIF BIOSINTESIS DHT  DIGUNAKAN pd PENGOBATAN PENYAKIT PROSTAT • ADA 2 ISOFORM 5 - REDUCTASE [pd HUMAN]  TIPE I & TIPE II • PENGHAMBATAN TIPE I MENGURANGI KONSENT. DHT dlm PLASMA  30% • FINASTERID 5 mg/hari MENGURANGI KONSENT. DHT dlm PLASMA SEBANYAK 70% [pd LAKI-LAKI] (MENGHAMBAT TIPE II)  MENGURANGI UKURAN PROSTAT SECARA MODERAT, ME URINARY FLOW RATE DAN MEMPERBAIKI SIMPTOM SCORE HIPERPLASIA PROSTAT

69


• FINASTERID 1 mg/hari  EFEKTIF utk PENGOBATAN MALE PATTERN BALDNESS • PEMBERIAN INTRAPROSTAT MENGURANGI KONSENT. NYA SEBANYAK 90% • PENGOBATAN BPH  ANTAGONIS RESEPTOR 1ADRENERGIK LEBIH EFEKTIF

70

FARMAKOLOGI 3. Disusun oleh : Edi Ahsani Blog :

Recommend Documents