Farmakochemie: strukturní rysy léčiv Ondřej Kundrát
22.10.2014
CH3OH
Methanol - povoleno 15 g methanolu v 1 l čistého alkoholu -metabolizován alkoholdehydrogenázou na formaldehyd, ten pak na kyselinu mravenčí -oba produkty poškozují buňky oční sítnice a zrakový nerv -antidotum: ethanol
CH3CH2OH Ethanol - v malých dávkách krátkodobě způsobuje euforii a pocit uvolnění - ve větších pak deprese, ztrátu koordinace pohybů těla (působením na mozeček), sníženou vnímavost, prodloužení reakce a útlum rozumových schopností, případně i agresivitu
Mechanismus účinků léčiv
Farmakodynamika = působení léčiva na organismus
a) Nereceptorové (nespecifické) mechanismy účinků léčiv
Účinky vyplývají pouze z obecných fyzikálně-chemických vlastností - osmoticky (projímadla, diuretika,…) - acidobazicky (antacida, pH moče,…) - oxido-redukčně (desinficiencia) - adsorbancia (živočišné uhlí) - surfaktanty, detergencia (antiseptika, desificiencia) - chelátotvorné látky (při předávkování či otravě)
Mechanismus účinků léčiv b) Receptorové (specifické) mechanismy účinků léčiv Cílové struktury: - receptory (sympatomimetika, sympatolytika) - iontové kanály (lokální anestetika, blokátory vápníkových kanálů) - enzymy (NSA, fysostigmin, organofosfáty)
- transportní (přenašečové) systémy (srdeční glykosidy, tricyklická antidepresiva, inhibitory protonové pumpy)
Receptor -Specializovaná buněčná struktura (většinou protein), která po navázání příslušné signální molekuly (ligandu) – neurotransmiteru, hormonu, autakoidu spustí odpovídající odezvu -Struktury receptoru a léčiva jsou komplementární
Mechanismus účinků léčiv
Mechanismus účinků léčiv
Mechanismus účinků léčiv
Mechanismus účinků léčiv b) Receptorové (specifické) mechanismy účinků léčiv Cílové struktury: - receptory (sympatomimetika, sympatolytika) - iontové kanály (lokální anestetika, blokátory vápníkových kanálů) - enzymy (NSA, fysostigmin, organofosfáty)
- transportní (přenašečové) systémy (srdeční glykosidy, tricyklická antidepresiva, inhibitory protonové pumpy)
Receptor -Specializovaná buněčná struktura (většinou protein), která po navázání příslušné signální molekuly (ligandu) – neurotransmiteru, hormonu, autakoidu spustí odpovídající odezvu -Struktury receptoru a léčiva jsou komplementární
Mechanismus účinků léčiv
Mechanismus účinků léčiv Způsob vazby ligandů na receptory Různé typy slabých interakcí: ion-ion ion-dipól vodíkové můstky CT-interakce hydrofobní interakce van der Waalsovy síly
Podmínka biologické aktivity látky (léčiva) Schopnost vázat se k receptoru => je nezbytná strukturní podobnost s přirozeným ligandem receptoru
Receptor-efektorové systémy zprostředkovávají přenos informace (obsazení receptoru) a její transformaci na účinek
Mechanismus účinků léčiv
Léčiva podle typu vyvolané odezvy: agonisté (mimetika) vyvolávají stejné, nebo velmi podobné účinky jako přirozené ligandy antagonisté látky bránící účinku endogenních působků a blokující tak patologicky aktivované funkce organismu; jejich vazba na receptor nevyvolává žádnou odezvu
Mechanismus účinků léčiv
Vývoj nových léčiv Objevy prvních chemických léčiv - většinou dílem náhody – často „vedlejší produkt“ bádání v rozličných oblastech chemie Medicinální chemie - vznikla s rozvojem farmaceutického průmyslu v průběhu 20. století - cílem je vyhledávání nových biologicky aktivních látek - Jedná se o interdisciplinární obor integrující organickou chemii, biochemii a farmakologii
Co dnes představuje vývoj nového léčiva? - 10 až 15 let intenzivní práce organických chemiků, biochemiků a farmakologů - syntézu a otestování biologické aktivity až 10 tisíc nových sloučenin - náklady převyšující 500 milionů USD Důsledky: - soustředění základního farmaceutického výzkumu zaměřeného na vývoj nových typů léčiv pouze do několika ekonomicky nejsilnějších farmaceutických firem - snaha o maximální racionalizaci všech aktivit spojených s vývoje nového léčiva s cílem zkrátit dobu potřebnou k uvedení na trh a snížit náklady na vývoj
Vývoj nových léčiv Metoda strukturních variací - nejstarší racionální přístup k vyhledávání nových léčiv, spočívající v modifikaci struktury látky o známém biologickém účinku - předpokládá, že za biologickou aktivitu sloučeniny bývá odpovědná pouze určitá část její struktury Postup: Strukturní vzorec látky rozdělí na fragmenty, které se pak systematicky obměňují za jiné fragmenty nebo strukturní prvky. Cílem je zjistit, který z fragmentů původní molekuly je: - nepostradatelný pro zachování biologické aktivity a současně je i nezaměnitelný za jiný strukturní element - nepostradatelný, je však zaměnitelný za strukturně obdobný prvek nebo fragment bez ztráty účinnosti - je postradatelný, tj. takový, který nemá podstatný vliv na biologickou aktivitu sledované substance Soubor nepostradatených fragmentů (nosných, esenciálních): farmakofor
Leading structure (lead) Nejvýznamnější a typický představitel určité skupiny strukturně příbuzných léčiv se stejnou indikací (obvykle první připravená nebo nejpoužívanější látka z dané skupiny léčiv) me-too, me-better Nová léčiva se stejným farmakoforem jako lead
Vývoj nových léčiv Příklad farmakoforu:
Kyselina nalidixová antibakteriální chemoterapeutikum používané zejména při léčení infekcí močových cest; objevena v 60. letech minulého století
Nepostradatelný (esenciální) fragment: 1,4-dihydro-1,8-naftyridinový nebo 1,4-dihydrochinolinový skelet s oxoskupinou v poloze 4 a karboxylovou skupinou v poloze 3. Změny tohoto fragmentu vedou ke ztrátě antibakteriální aktivity Zaměnitelné fragmenty: - Ethylová skupina v poloze 1 je sice důležitá z hlediska antibakteriální aktivity, může však být nahrazena isosterní skupinou - Atom dusíku v poloze 8 lze zaměnit za skupinu —CH═ bez ztráty aktivity Atom fluoru vázaný v poloze 6 zvyšuje účinnost tohoto typu sloučenin, stejně tak jako přítomnost terciární aminoskupiny v poloze 7 (tyto fragmenty jsou součástí farmakoforu 3. generace antibakteriálních chinolonů.)
Vývoj nových léčiv Isosterní skupiny Bioisosterie je jednou z pracovních hypotéz využívaných v metodě strukturních variací -vychází z předpokladu, že u strukturně podobných fragmentů s podobným rozložením hustoty elektronů lze očekávat podobný vliv na biologickou aktivitu látky Příklady:
Vývoj nových léčiv Vliv prostorového uspořádání funkčních skupin v molekule na biologickou aktivitu (příklady) 1.
Vliv konstituce
Vývoj nových léčiv Vliv prostorového uspořádání funkčních skupin v molekule na biologickou aktivitu (příklady) 2.
Vliv konfigurace H HOOC
COOH
H
COOH
H
H
COOH
kyselina (E)-butendiova (fumarová) dezinficiens vehiculum pro Fe2+
kyselina (Z)-butendiova (maleinová) iritant
Příklady látek, jejichž aktivita je vázána na určitou relativní konfiguraci na cyklu: Me
Cl COOH Ph
NH2
tranylcypromin antidepresivum
H2N tranexamová kyselina antifibrinolytikum
NH N
H2NSO2 O klopamid diuretikum
Me
Vývoj nových léčiv Vliv prostorového uspořádání funkčních skupin v molekule na biologickou aktivitu (příklady) 3.
Vliv konfigurace – chiralita Enantiomery se obvykle liší biologickou aktivitou!
Příklady: a) rozdílná míra účinku Me
Me
COOH MeO
COOH MeO
(S)-naproxen 28x účinnější Me Me3+N
O
(R)-naproxen
Me
O Me
Cl(S)-methacholin 250x účinnější
Me3+N -
O
O Me
Cl (R)-methacholin
Vývoj nových léčiv Vliv prostorového uspořádání funkčních skupin v molekule na biologickou aktivitu (příklady) 3.
Vliv konfigurace – chiralita b) rozdílná kvalita účinku
Me
Me
NMe2
Me2N O
O
O
O dextropropoxyfen (analgetikum)
levopropoxyfen (antitusikum)
O
Možnost změny konfigurace v důsledku enolizace
O
N O
N H O
N O H (R)-thalidomid (hypnotikum)
O
N H
H O
O (S)-thalidomid O N
HOOC HO
H O
O
(S)-N-ftalylasparagová kyselina (teratogen)
Vývoj nových léčiv Vliv prostorového uspořádání funkčních skupin v molekule na biologickou aktivitu (příklady) 3.
Vliv konfigurace – chiralita b) rozdílná kvalita účinku
Druhová specificita: Krysy: účinnější (R)-isomer Psi: oba isomery stejně účinné Člověk: účinnější (S)-isomer
Vývoj nových léčiv Současné trendy ve vývoji chirálních léčiv: 1. Je-li nové léčivo uváděné na trh chirální, registrační autority budou požadovat, aby byl registrován stereoisomer s lepším terapeutickým efektem 2. U již dříve zaregistrovaných racemátů chirálních léčiv budou postupně uváděny na trh enantiomery s lepším terapeutickým efektem (tzv. chiral switch nebo racemate-to-single-enantiomer-switch) Příklady:
Vývoj nových léčiv Současné trendy ve vývoji chirálních léčiv: Příklady:
Ale:
1'R 1'R 1'S 1'S
1R 1S 1R 1S
β-antiadrenergikum α-antiadrenergikum neúčinný neúčinný
Vývoj nových léčiv Jak dnes může vzniknout zcela nové léčivo? 1. Identifikace cíle (target identification) - Formuluje se cíl výzkumu - např. látka bránící transportu cholesterolu přes střevní stěnu inhibicí příslušného transportního proteinu (CEPT-inhibitor) - Syntéza chemických knihoven + high thoughput screening hity 2. Hit-to-lead chemistry S využitím QSAR (klasické i vícedimenzionální) a metody strukturních variací se „opracovává“ struktura hitů tak, aby se získaly látky nejen s požadovanými farmakodynamickými vlastnostmi (např. CEPT –inhibitor), ale i s vhodnými farmakokinetickými vlastnostmi. Takto se získají potenciální léčiva (drug candidates) Kromě uvedeného sofistikovaného přístupu se však uplatňují i přístupy mnohem jednodušší, např. SOSA (Selective Optimization of Side Effects)
Vývoj nových léčiv
(myorelaxancia)
Vývoj nových léčiv Modifikace farmakokinetických vlastností léčiv a) Modifikace lipofility léčiv např.:
OH
OH OH
HO
H N
t-Bu
salbutamol
OH
HO
H N
O
salmeterol
Obě látky (b2-adrenergika) mají stejný farmakofor a uvolňují hladké svalstvo ovládající dýchací cesty. Salbutamol učinkuje okamžitě po podání (např. při akutních astmatických záchvatech) Salmeterol (depot v lipofilních tkáních) se používá jako prevence proti tzv. perzistentnímu nočnímu astmatu
Vývoj nových léčiv Modifikace farmakokinetických vlastností léčiv b) Proléčiva Proléčivo vzniká nejčastěji navázáním původní účinné látky na vhodný transportní nosič, např.:
O EtO
Me O
O
O
N H N S Me O2
OH O N
N H N S Me O2 piroxikam
ampiroxikam (proléčivo) O
H2N
O N
HN N
N
N
O O
valaciklovir (proléčivo)
Me
O
Me NH2
N
HN H2N
N
N
aciklovir
O
OH
Vývoj nových léčiv Modifikace farmakokinetických vlastností léčiv c) Kovalentní navázání léčiv na polymery rozpustné ve vodě výhodné např. u cytostatik; využití efektu EPR (Enhanced Permeation and Retention) v nádorové tkáni d) Cílený transport léčiv Využití interakcí antigen – protilátka Výhody: potlačení možnosti systémové intoxikace (významné zejména u cytostatik) Zatím pouze ve stádiu výzkumu
Vývoj nových léčiv Modifikace farmakokinetických vlastností léčiv e) Supramolekulární systémy a nanosystémy Transport léčiv pomocí liposomů a vesiklů Využití dendrimerů a fullerenů Využití dendrimerů a fullerenů (zatím pouze ve stadiu výzkumu)
Současná léčiva - struktura Současná léčiva – převážně organické látky => základní kostra – uhlovodíková část (tvar molekuly a vzdálenost míst důležitých pro interakci s receptorem) • Alkany – stabilní, málo reaktivní, tekutý parafín – projímadlo
• Alkyly – zvýšení lipofility, při substituci aktivního vodíku snížení kyselosti • Alkeny – vznik izomerie cis/trans, náchylné k adičním reakcím (oxidace, polymerizace) • Polyenové systémy – vyšší stabilita, barevnost (pyrvinium, betakaroten, …) – kalciferol, retinol • Alkyny – méně, při modifikaci struktury steroidních hormonů, vyšší náchylnost k adičním reakcím • Aromatické uhlovodíky – vysoká stabilita, planární (skoro rovinné uspořádání), což je často důležité pro interakci s receptorem (i heterocykly s aromat. charakterem – pyridin, pyrimidin, thiofen, apod.)
Současná léčiva - struktura Dusíkaté funkční skupiny • Aminy – velmi častá součást léčiv, tvoří bazickou část molekuly (tvorba solí s kyselinami) – nejčastěji terciární, často zabudována do heterocyklu – primární – toxičtější a dráždivější, její přítomnost často nutná, např. látky s α-adrenomimetickými účinky (noradrenalin, amfetamin,…) – sekundární je méně běžná, např. u β-adrenomimetik (antiastmatika) či β-adrenolytik (antihypertenziva) – kvarterní amoniové soli – mediátor acetylcholin, antibakteriální účinnost (dezinficiencia – invertní mýdla) OH
OH
HO
HO
OH
HO
NH2
noradrenalin (norepinefrin)
HO
NHMe
adrenalin (epinefrin)
HN
Me
O paracetamol
Současná léčiva - struktura Dusíkaté funkční skupiny • Dusíkaté heterocykly – běžná součást moderních léčiv (1 či více N-atomů), aromatické jsou planární – alkaloidy, purinové a pyrimidinové báze NK • Nitro-skupina (– NO2) – nitroderiváty (R-NO2) – jen aromatické, zvýšení toxicity (antimykotika, antibiotika), zvýšení lipofility • estery kys. dusité (R-O-N=O) a dusičné (R-O-NO2) – vasodilatancia (glyceroltrinitrat)
O2NO
CH2ONO2 H ONO2 H ONO2 CH2ONO2
ONO2 ONO2
nitroglycerín
HO
CH2ONO2 O2NOH2C CH2ONO2 CH2ONO2
erythritol-tetranitrát
pentaerythritol-tetranitrát
O2NO
H O
O H
H O
O ONO2
isosorbid-mononitrát
H
ONO2 isosorbid-dinitrát
Současná léčiva - struktura Kyslíkaté funkční skupiny -
běžná součást molekul léčiv (– OH, –COOH, –CO –, …)
• Hydroxysloučeniny – zvýšení rozpustnosti ve vodě bez podstatného ovlivnění účinku – fenoly – kyselé => dezinfekční účinky, tvorba chelátů
• Aldehydy a ketony – značně reaktivní (aldehydy>ketony) => aldehydy: malá stabilita, vysoká toxicita – dezinficiencia, či vznik poloacetalů, acetalů (glykosidy); ketony – častěji, např. steroidní hormony (testosteron) • Karboxylové kyseliny – vysoká hydrofilita => snížení účinnosti i toxicity, dezinfekční a antiseptický účinek (kys. undecylenová – antimykotikum) - většina nesteroidních antiflogistik (ibuprofen, kys. acetylsalicylová) • Estery – lipofilnější, příprava derivátů alkoholů a fenolů – zvýšení lipofility – lepší transport a vstřebávání, proléčiva s protrahovaným účinkem
• Amidy – lokální anestetika – vyšší stabilita oproti esterům; peptidová vazba (–CONH –) – proteiny (hormony, enzymy, některá antibiotika) • Ethery – rozpouštědla (extrakce org. l.), zvýšení rozpustnosti v lipidech (inhalační anestetika – diethylether); nasycené kyslíkaté heterocykly (morfin, skopolamin)
Současná léčiva - struktura Halogenderiváty - Zvýšení lipofility se využívá u mnoha skupin léčiv - Plynné a kapalné – vysoká afinita k CNS – inhalační anestetika (chloroform) - Stálé – perfluorované uhlovodíky – umělá krev (schopné přenášet kyslík) - Insekticida – DDT, hexachlorcyklohexan - Dezinficiencia, antiseptika – účinnost roste s počtem halogenů v molekule, také sloučeniny jodu - Antineoplastika – alkylační působení - Jod v rentgenkontrastních látkách (vyšší atomové číslo) HCFClCF2 O CHF2 enfluran
CHCl2CF2 O CH3 methoxyfluran
CF3CHCl O CF2H isofluran CF3CHF O CF2H desfluran
O F3 C
F CF3
sevofluran
Analgetika - struktura Analgetika - látky snižující či potlačující pocit bolesti bez ovlivnění smyslového vnímání a vědomí a) nenarkotická analgetika (antipyretika a nesteroidní protizánětlivé látky) - inhibitory cyklooxygenasy (COX) b) narkotická analgetika (synonyma: anodyna, opioidní či silná analgetika)
a) Nenarkotická analgetika analgetický, antipyretický a protizánětlivý (antiflogistický) účinek Přestože mají všechna tato léčiva podobný mechanismus působení, u některých vystupují více do popředí antipyretické vlastnosti (analgetika-antipyretika) a u jiných naopak účinky protizánětlivé (nesteroidní protizánětlivé látky). Z hlediska chemické struktury lze nenarkotická analgetika rozdělit na deriváty anilinu deriváty kyseliny salicylové deriváty kyseliny anthranilové deriváty 2-arylalkanových kyselin tzv. kyselé enol-deriváty
Analgetika - struktura Deriváty anilinu
Deriváty kyseliny salicylové
Analgetika - struktura Deriváty 2-arylalkanových kyselin
Analgetika - struktura b) Narkotická analgetika (opioidní analgetika, anodyna) Agonisté opioidních receptorů v centrálním nervovém systému (CNS), jejichž přirozenými ligandy jsou endorfiny. Tyto látky zvyšují práh pro vnímání bolesti. Jejich působení je však selektivní a neovlivňují vnímání ostatních podnětů (dotyku, tlaku, teploty).
Nejstarší a nejznámější anodyna: přírodní morfinany izolované z opia Nevýhody: Platí pro všechna narkotická analgetika, tj. přírodní, polosyntetická i zcela syntetická: - vznik tolerance vůči jejich účinkům a možnost vzniku závislosti na těchto látkách - nebezpečí abusu (zneužívání) - řada vedlejších účinků: ospalost, nauzea (nevolnost), zácpa, útlum (deprese) dýchání, který může vést až ke smrti
Použití: - tlumení silných bolestí např. po některých operacích nebo v terminálních stádiích nádorových onemocnění - některá anodyna potlačují významně kašlací reflex => použití jako antitusika (např. kodein, ethylmorfin, folkodin) - potlačení motility střev => použití jako antidiaroika (potlačení průjmů)
Analgetika - struktura b) Narkotická analgetika (opioidní analgetika, anodyna)
Analgetika - struktura Morfin a příklady jeho derivátů
Vliv substituce na biologickou aktivitu derivátů morfinu: Alkylace fenolického hydroxylu - Mírné snížení analgetické aktivity, zvýšení antitusického účinku (kodein, ethylmorfin) Acylace fenolického a allylového hydroxylu - Zvýšení analgetické účinnosti, ale i toxicity v důsledku zvýšení lipofility a snazší pronikání do CNS (diamorfin) Náhrada Me na piperidinovém dusíku za vyšší alkyl - Změna agonistického účinku v antagonistický (nalorfin)
Analgetika - struktura Zjednodušení struktury morfinu
Všechny uvedené látky vykazují vlastnosti anodyn. Na základě této zkušenosti lze zobecnit strukturu farmakoforu narkotických analgetik: - terciární atom dusíku - kvartérní atom uhlíku (tzv. centrální), na který je vázán fenyl nebo isosterní skupina - vzdálenost terciárního dusíku od centrálního uhlíkového atomu je dána řetězcem tvořeným dvěma atomy uhlíku
Analgetika - struktura Opioidní analgetika 4-anilidopiperidinového typu
- vysoká účinnost (např. fentanyl je cca 80krát účinnější než morfin), rychlý nástup a rychlé odeznění účinku
Použití: v kombinaci s neuroleptiky butyrofenonového typu k neuroleptanalgézii: - stav analgézie - uklidnění - snížená motorická aktivita - potlačením pocitu strachu Neuroleptanalgézie je alternativou k celkové anestézii při krátkých a ambulantních chirurgických zákrocích. Nezatěžuje srdce a oběhový systém, a proto je vhodná u starších pacientů a pacientů s kardiovaskulárními chorobami.
Centrální nervový systém Vznik elektrického signálu V neuronální membráně existují specifické iontové kanály tvořené transmembránovými proteiny. Klidové napětí na membráně:
cca – 70 mV
Otevření kanálu => změna koncentrace iontů vně a uvnitř membrány => změna napětí na membráně Iontové kanály:
řízené chemicky (ligandem) řízené potenciálem
Ligandy „otevírající“ chemicky řízené kanály: Katecholaminy: OH
Cl+ Me3N
OH NH2
O
NHMe
NH2
Me O
acetylcholin
HO OH noradrenalin (norepinefrin)
HO OH adrenalin (epinefrin)
HO OH dopamin
Centrální nervový systém http://www.mind.ilstu.edu/curriculum/modOverview.php?modGUI=232 (Google: Neurons, Synapses,
Action Potentials)
Centrální nervový systém
Centrální nervový systém Možnosti zásahu léčiv do přenosu nervového signálu :
-
Ovlivnění iontových kanálů v presynaptickém axonu (1)
-
Ovlivnění syntézy (2), skladování (3) a metabolismu (4) neurotransmitéru
-
Ovlivnění uvolňování neurotransmitéru do synaptické štěrbiny (5)
-
Ovlivnění zpětného vychytávání (reuptake) neurotransmitéru do presynaptické oblasti (6)
-
Odbourávání neurotransmitéru v místě receptoru (7)
-
Ovlivnění receptoru (8)
Psychofarmaka - struktura Psychofarmaka -
látky ovlivňující lidskou psychiku; používají se při léčení duševních poruch - psychóz (těžké – schizofrenie, paranoia, halucinace; lehčí formy – neurózy)
Rozdělení psychofarmak: 1. Látky ovlivňující bdělost (vigilitu) a stav vědomí v kladném smyslu v záporném smyslu
psychostimulancia hypnotika, sedativa, anestetika
2. Látky ovlivňující afektivitu v kladném smyslu
v záporném smyslu
antidepresiva (potlačují deprese a stavy sklíčenosti) anxiolytika (odstraňují duševní napětí, úzkost a strach) antimanika, dysforika (potlačují patologicky povznesenou náladu)
3. Látky ovlivňující úroveň psychické integrace v kladném smyslu v záporném smyslu
neuroleptika (velké trankvilizéry) – působí antipsychoticky psychodysleptika (halucinogeny, delirogeny, ...)
4. Látky ovlivňující paměť v kladném smyslu
kognitiva, nootropní látky
Sedativa, hypnotika - struktura Sedativa - Tlumí CNS - způsobují zklidnění (sedaci). Sedaci většinou provází i zmírnění stavů úzkosti (účinky anxiolytické)
Hypnotika - Útlum CNS způsobený vyššími dávkami sedativ navozuje stav podobný přirozenému spánku. V takovém případě pak hovoříme o účincích hypnotických Neexistuje ostrá a přesně definovaná hranice mezi sedativy a hypnotiky a sedativy a anxiolytiky Závislost dávka vs účinek pro sedativa – hypnotika:
A B
A Lineární závislost je typická pro většinu starších sedativhypnotik (např. pro barbituráty); existuje riziko předávkování B Závislost typická např. pro benzodiazepiny; riziko předávkování je výrazně nižší
Dávka
Sedativa, hypnotika - struktura Barbituráty
Benzodiazepiny (Sedativa 2. generace) - Účinky benzodiazepinů jsou vyvolány interakcí s GABAA receptory chloridových kanálů; vazebné místo pro benzodiazepiny však je odlišné od vazebného místa pro barbituráty Společnými strukturními znaky benzodiazepinů jsou: - substituce fenylem v poloze 5 - účinnost benzodiazepinů vzrůstá substitucí uvedeného fenylu halogenem (obvykle fluorem nebo chlorem) v ortho poloze - substituce elektronegativní skupinou (Cl, NO2) v poloze 7 - nitroskupina obvykle zvýrazňuje hypnotický účinek
Sedativa, hypnotika - struktura
Sedativa, hypnotika - struktura
Neuroleptika - struktura Neuroleptika (antipsychotika, velké trankvilizéry) Blokují různé typy postsynaptických dopaminových (D), případně i serotoninových (5-HT) receptorů
v CNS. Schizofrenii a příbuzné psychózy patrně způsobuje nadměrná dopaminergní aktivita některých synapsí v CNS.
Deriváty fenothiazinu
Deriváty thioxanthenu
Antidepresiva - struktura Antidepresiva Deprese - jedna z nejčastějších psychických poruch. Predispozice: cca u 20 % u žen a 10 % mužů
Deprese periodické, bipolární (maniodepresivní) psychózy - cyklické střídání manických a depresivních stavů. K léčení (zejména dlouhodobému) se používá Li2CO3 (Přesný mechanismus účinku Li+ není dosud spolehlivě znám) fáze manická – podávání neuroleptik fáze depresivní – podávání antidepresiv
Typy antidepresiv: Thymoleptika inhibují zpětný přechod neurotransmiterů (reuptake) ze synaptické štěrbiny do presynaptického neuronu Thymoeretika inhibitory monoaminooxidasy (MAO) odbourávající neurotransmitery
Antidepresiva - struktura Thymoleptika – tricyklická antidepresiva Vedlejší účinky: anticholinergní (sucho v ústech, retence moči, zvyšování nitroočního tlaku) S
Z X Y
N R1
R2 N Me
Me N Me
R N Me
obecná struktura
dosulepin
amitriptylin (R = Me) nortriptylin (R = H)
NMe2 R imipramin (R = H) trimipramin (R = Me)
Thymoeretika – inhibitory monoaminoxidasy (MAO) - méně významné než thymoleptika. Používají se tam, kde selhala thymoleptika nebo u starších osob (předpokládá se, že s přibývajícím věkem aktivita MAO vzrůstá) H N
O
N H
N H
NH2 NH2
N iproniazid
fenelzin
tranylcypromin
Léčiva vegetativního nervového systému Anticholinergika (parasympatolytika, cholinolytika) - Kompetitivní antagonisté (inhibitory) acetylcholinu v blízkosti cílových orgánů (hladké svalstvo, srdce a exokrinní žlázy) Vnější projevy působení anticholinergik: rozšíření zornic (mydriáza), zvýšená srdeční frekvence a snížená sekrece slz, slin a potu a pokles napětí hladkého svalstva Terapeutické využití: - neurotropní či atropinová spasmolytika snižují napětí hladkého svalstva, uvolňují spasmy gastrointestinálního traktu - Účinky na cholinergní synapse v CNS - léčení Parkinsonovy choroby (obnovování narušené rovnováhy mezi dopaminergními a cholinergními neurotransmisemi) - mydriatické účinky – využití v očním lékařství (např. atropin) Přírodní anticholinergika – tropanové alkaloidy: Me
N
N
Me
N
Me
O
tropan
O O
OH Ph atropin
O O
OH Ph
skopolamin
Léčiva vegetativního nervového systému
Lokální anestetika Lokální anestetika - vyvolávají v místě aplikace znecitlivění potlačením šíření nervového vzruchu v axonech
Princip působení: - dočasné potlačení nebo úplná blokáda šíření nervového vzruchu reverzibilním zablokováním receptorů sodíkových kanálů v neuronálních membránách
První lokální anestetikum zavedené do praxe:
N
Me COOMe
- Isolovaný z listů jihoamerického stromu koka (Erythroxylon coca) - Dnes se již nepoužívá pro řadu nežádoucích účinků: Je značně toxický
O kokain
O
Ph
- Navozuje pocity euforie (=> abúzus). Vyvolává silnou závislost
Lokální anestetika Dnes používaná lokální anestetika: - Vznikla zjednodušováním struktury kokainu. Molekuly lokálních anestetik mívají část lipofilní (obvykle substituované aromatické jádro), spojovací řetězec a hydrofilní skupinu (obvykle protonizovatelný terciární dusík) - Optimální vzdálenost hydrofilní a lipofilní části činí 0,6 - 0,9 nm - Optimální bazicita terciárního dusíku: 7.5 < pKa (konjugované kyseliny) < 9.0 Lokální anestetika esterového typu:
Lokální anestetika amidového typu: O HN Me
CH2NEt2 Me
N R
H N
Me
O Me
N Bu
H N
Me
O Me
R lidokain (R = H) trimekain (R = Me)
bupivakain (R = Bu) mepivakain (R = Me)
(S)-bupivakain
Léčiva - syntéza Syntéza paracetamolu (analgetikum)
Syntéza propofolu (celkové anestetikum)
Léčiva - syntéza Syntéza ramelteonu (ROZEREM, hypnotikum)
Léčiva - business
Léčiva - business
Léčiva - business
Léčiva - business www.sukl.cz - databáze léků
BRUFEN 400 30x400 mg 59 Kč
XYZAL 7x5 mg 82 Kč
VFEND 14 x 200 mg 16 950 Kč
