„EXTÁZE“ – TAJEMNÝ TANEC „ECSTASY“ – A MYSTERIOUS DANCE Tomáš Páleníček1, Magdaléna Šustková2 1
Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK, Praha 2 Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha
SOUHRN Užívání drog je velkým problémem současné společnosti. Kromě již dlouhodobě se vyskytujících problémů souvisejících s užíváním opiátů, kokainu a amfetaminu je v současné době novým problémem užívání tzv. syntetických drog. K hlavním představitelům této skupiny patří droga extáze neboli 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA). Její rozšření v populaci úzce souvisí s rozšířením reprodukované elektronické taneční hudby a tanečních parties. Tato droga patřící do nově pojmenované skupiny drog – entaktogenů přináší uživatelům velmi příjemné prožitky charakterizované euforií, pocity štěstí a lásky, porozumění a v neposlední řadě i intenzivní sexuální prožitky. S přibývajícími poznatky je známo stále více důkazů o neblahém dopadu užívání této drogy na lidské zdraví. O MDMA je známo, že je selektivním serotonergním a velmi pravděpodobně dopaminergním neurotoxinem. U jejích uživatelů jsou popisovány různé neuropsychiatrické deficity, zejména poruchy kognitivních funkcí a emotivity, poruchy funkce imunitního sytému a různé orgánové komplikace. Přesto její konzumace neustále vzrůstá. Otázkou je, nakolik se toto masivní užívání extáze a látek jí podobných projeví na současné mladé generaci v období dospělosti a stáří. Snad nezbývá než doufat, že rizika a následky spojené s užíváním této drogy nebudou natolik závažné, a že této nezanedbatelné části populace výrazně nezkomplikují zbytek života. Klíčová slova: extáze, MDMA, syntetické drogy, užívání drog, závislost, alkohol, serotonin, dopamin, neurotoxicita, kognice
SUMMARY Drug abuse is a huge problem of contemporary society. Beside the long lasting and known problems coming up with the use of opiates, cocaine and amphetamine there is a relatively new trend in drug use - intake of synthetic drugs of abuse. The main representative is a drug called “ecstasy”, structurally 3,4 – methylendioxymethamphetamine (MDMA). Its widespread use within the young population is intimately connected to the spread of reproduced electronic dance music and dance parties (raves). This drug, belonging to the new class of drugs called “entactogens”, brings intensive feelings of euphoria, happiness, love, insight as well as intense sexual experiences to users. Hand in hand with increasing experience there is more and more evidence of harmful effects of this drug on human health. It has already been shown that MDMA is a selective serotonin and highly presumably also dopamine neurotoxin. Several neuropsychiatric deficits, notably cognitive alteration and mood disorders, immune system dysfunction and many other system and organ specific complications have been already described to date. Yet still the use is increasing worldwide. The long-term impact of massive use of ecstasy on young generation remains unclear. Key words: ecstasy, MDMA, synthetic drugs, drug abuse, addiction, alcohol, serotonin, dopamine, neurotoxicity, cognition
Páleníček T, Šustková M. „Extáze“ – tajemný tanec. Psychiatrie 2003;7(2):100–109.
Úvod Již od 80. let se po celém světě šíří moderní hudební směr, tzv. elektronická taneční hudba, a fenomén „tanečních parties“. Tento směr ovlivňuje velkou část mladé populace v zemích celého světa. Na tanečních parties ve víru hudby, tance, světelné show a tisíců lidí se projevují neobyčejné, ale překvapivě přívětivé vzorce chování. Na první pohled je patrno, že tito lidé během party prožívají příjemné pocity, „lásku“, „štěstí“, že jsou velmi komunikativní a přátelští. Do určité míry ideální stav mezilidských vztahů, ovšem na míle vzdálený realitě. Co se skrývá za tímto neobvyklým chováním? Současně s rozvojem „taneční scény“ se objevuje ještě druhý pojem, „taneční drogy“. Jsou to látky, které zintenzivňují prožitky z hudby a obohacují celý zážitek o další dimenzi. Tak, jak se taneční scéna vyvíjela, měnilo se i zastoupení jednotlivých tanečních drog na „parties“. Od 70. let, kdy mezi tanečními drogami jednoznačně držely prvenství kanabinoidy a halucinogeny s LSD na prvním místě, se do popředí dostala jiná skupina látek, nazývaná „entaktogeny“ – látky zprostředkovávající dotek zevnitř („the touch within“). Pojem entaktogeny vznikl ovšem až po té, co nejznámější látka této skupiny – extáze začala prostřednictvím „raves“ a „parties“ dobývat svět. Jak již sám název napovídá, tato látka svému uživateli přináší extatické prožitky a díky tomu, že na první pohled zanechává minimum negativních následků je hojně preferována před jinými drogami. Dlouhou dobu byla extáze proklamována populárním tiskem jako bezpečná droga. Avšak již v té době začala extáze odhalovat své stinné stránky. Vzhledem k tomu, že tato populární taneční droga celosvětově zaznamenává obrovský nárůst popularity, rádi bychom se pokusili tuto problematiku přiblížit. Nejde nám o to, abychom říkali, zda je to droga špatná nebo dobrá, jde nám o to poskytnout ucelený přehled současných vědomostí o této látce, a to zejména z pohledu neurobiologického.
Historie a epidemiologie Do dnešní doby je známo něco přes 200 nejrůznějších derivátů amfetaminu, popsaných především v undergroun-dové literatuře (Shulgin et al., 1995), přičemž některé z nich se na tanečních parties již vyskytly. Pod pouličním názvem „extáze“ se skrývá látka 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA), někdy i její dva nejpodobnější analogy 3,4-metylendioxyamfetamin (MDA) a 3,4-metylendioxyetylamfetamin (MDEA). Extáze se na ilegálním trhu vyskytuje nejčastěji ve formě tabletek různé barvy a velikosti s vylisovaným obrázkem. V tabletkách prodávaných jako „extáze“ se nejčastěji vyskytuje MDMA (cca v 80 %) (Páleníček et al., 2002) v různých dávkách, obvykle mezi 30–150 mg. V poslední době množství MDMA obsažené v tabletách má alespoň v České republice sestupnou tendenci (www.lf3.cuni.cz/drogy). Méně často jsou v tabletách obsaženy MDA a MDEA a podstatně méně frekventovaně i řada dalších látek (PMA, 4-MTA, MBDB, TMA, DOM, DOB, 2C-B, DXM, PCP, ketamin, efedrin atd.) (obr. 1) (Páleníček et al., 2002; www.lf3.cuni.cz/drogy; http://ramindy.sghms.ac.uk/%7Eltg/; http://www.dancesa-fe.org/; http://www.ecstasydata. org/results.php). Látka MDMA byla poprvé syntetizována a patentována firmou Merck v roce 1914 jako anorektikum, nikdy ale nebyla komerčně vyráběna a v této indikaci používána. V 60.–80. letech byla omezeně používána v psychoterapii. Ze 70. let pocházejí první zmínky o jejím zneužívání a od té doby neustále získává na popularitě. Od roku 1977, kdy se stala kontrolovanou substancí ve Velké Británii, se postupně dostávala na podobné seznamy většiny vyspělých států (Ghodse et al., 1997). Uživatelé extáze jsou mladí lidé převážně ve věku 15–25 let. Řada epidemiologických studií z 80. a 90. let zejména z USA a Velké Británie poukazuje na vysokou incidenci užívání extáze studenty a mladými lidmi (13–40 %) (např. Webb et al., 1996). Podle výroční zprávy European Monitoring Centre for Drugs and
Drugs Addiction (EMCDDA, 2000) užilo extázi v EU 1–5 % populace ve věku 16–34 let. Podle ankety populárního britského časopisu o taneční scéně „Mixmag“ (Craske et al., 2001) cílené na návštěvníky tanečních party, 85 % respondentů během posledního měsíce užilo extázi, zároveň 85 % průměrně užije 4 pilulky za měsíc a v souladu s tím i 4× za měsíc navštíví klub (Franken, 2001).
Farmakodynamika MDMA ovlivňuje hned několik neurotransmiterových systémů mozku. Charakteristickým je masivní vyplavení serotoninu (5-HT) ze synaptických zakončení. Velmi významně také ovlivňuje výdej dopaminu (DA) a noradrenalinu (NA). Akutní účinek MDMA je tedy ve své podstatě jistým druhem sympatomimetické reakce. Vyplavené DA a NA jsou nejspíše odpovědné za psychostimulační účinky amfetaminového typu. Vylití 5-HT a NA je spojeno spíše s příjemnými subjektivními pocity a halucinogenními účinky podobnými účinkům LSD nebo mezkalinu (Pierce et al., 1989). MDMA dále ovlivňuje hladiny některých hormonů, zejména prolaktinu, kortizolu, adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a dehydroepiandrosteronu (DHEA). MDMA se vyskytuje ve dvou stereoizomerech „R“ a „S“. Na rozdíl od ostatních látek této skupiny je potentnější její „S“ izomer (Shulgin et al., 1995).
MDMA snadno a rychle proniká biologickými membránami a navíc využívá i transportní systém pro 5-HT. Jakmile vstoupí do presynapse, uvolní 5-HT uložený v zásobních synaptických vezikulách a způsobí jeho masivní vylití z vezikulárních zásob. K dalšímu zvýšení cytosolických hladin 5-HT v presynapsi a tedy zvýšenému uvolňování 5-HT dochází i díky stimulaci syntézy 5-HT a inhibici 5-HT degradace. MDMA brání návratu 5-HT do presynaptických vezikul a vyvolává i inhibici zpětného vychytávání („reuptake“) 5-HT (Sprague et al., 1998). Vyplavení DA z dopaminergních synapsí pravděpodobně probíhá obdobným mechanizmem jako u 5-HT (Axt et al., 1990) a zároveň se na něm podílí i nepřímé vyplavování DA skrze aktivovaný 5-HT systém (Vollenweider et al., 1999). MDMA navíc zvyšuje i syntézu DA (Sprague et al., 1998). Nash a Nichols (1991) popsali, že schopnost substituovaných amfetaminů zvýšit striatální výdej DA klesá v následujícím pořadí: MDA > MDMA > MDEA > MBDB (Nash et al., 1991). Řada studií naznačuje, že za subjektivní prožívání intoxikace u amfetaminu a kokainu je zodpovědný NA a ne DA (Villemagne et al., 1999). Rothman a kol. (2001) v případě MDMA zjistili, že 4,8× potentněji
vyplavuje NA oproti DA (v případě amfetaminu je tomu 3,5×) (Rothman et al., 2001). V souladu s tímto objevem jsou i data, která prokazují přímou souvislost se zvýšenou sympatomimetickou odpovědí organizmu a subjektivním účinkem těchto látek (Mas et al., 1999). V případě MDMA se subjektivní účinky vyskytují při stejných dávkách, kdy se objevují i sympatomimetické účinky (Mas et al., 1999). 5-HT na rozdíl od DA zvyšuje plazmatické hladiny prolaktinu. Vzhledem k tomu, že MDMA vyplavuje NA stejnou měrou jako 5-HT, měla by se schopnost zvedat plazmatické hladiny prolaktinu v důsledku aktivace 5-HT systému projevovat souběžně s výskytem sympatomimetických účinků vyvolaných NA. A skutečně se to v praxi tak děje, MDMA indukované zvýšení hladin prolaktinu se objevuje ve stejném okamžiku, kdy se objevují výrazné NA způsobené sympatomimetické účinky (Mas et al., 1999). Perorálním podání MDMA vyvolá u lidí zvýšení plazmatických hladin kortizolu prolaktinu, ACTH a DHEA (Harris et al., 2002; Mas et al., 1999). Zvýšené hladiny kortizolu a prolaktinu jsou velmi pravděpodobně projevem zvýšeného 5-HT tonu (u kortizolu i NA tonu) (Mas et al., 1999). Kortikosteroidy mohu samy modulovat odpověď na psychotropní látky díky jejich zpětnému ovlivnění neurotransmiterových systémů, zejména DA a 5-HT. Harris (2002) zjistil, že zvýšené hladiny kortizolu pozitivně korelovaly se vzestupem zalíbení v droze (Harris et al., 2002). V souladu s těmito zjištěními jsou i animální studie, které prokázaly pozitivní korelaci mezi zvýšením hladin kortizolu a self-administrací stimulantů (např. Goeders et al., 1996). Harris (2002) dále zjistil, že zvýšené hladiny DHEA korelují s mírou euforie (Harris et al., 2002). DHEA nebo její sulfát, DHEA-S, moduluje expresi 5-HT2a receptoru v amygdale, moduluje sekreci endorfinů, zvyšuje GABAergní tonus a antagonizuje některé z efektů glukokortikoidů v amygdale (např. Cyr et al., 2000). Korelace mezi hladinami DHEA a euforií je navíc i v souladu se vztahem DHEA k tzv. „warmheartedness“ – dobrosrdečnosti (McCraty et al., 1998). Naopak obrácená situace je v případě korelace hladin DHEA a depresivními symptomy (Wolkowitz et al., 2000).
Farmakokinetika a interakce Po perorálním užití MDMA se první účinky dostaví obvykle během 30 minut až hodiny a trvají 4–6 hodin (Ghodse et al., 1997). Poločas eliminace běžně užívané dávky MDMA (1–2 mg/kg) se pohybuje v rozmezí 8–9 hodin od podání MDMA (Mas et al., 1999). V důsledku masivního vyplavení 5-HT poklesne koncentrace mozkového 5-HT během 4 hodin po podání MDMA až o 80 % (Sprague et al., 1998) a jeho hladiny se navrací k normálu během 24 hodin (Burgess et al., 2000). Účinek MDMA má ovšem bifázický charakter. V následujícím období dojde k opětovnému snížení hladin 5-HT, které již přetrvávají dlouhodobě – měsíce a roky. Toto snížení se objevuje zhruba za 2–3 dny od užití MDMA (Gibb et al., 1990) a je zjistitelné pomocí markerů 5-HT postižení (snížené hladiny 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA), tryptofan hydroxylázy (TPH) nebo snížené denzity 5-HT transportéru (SERT)). MDMA je metabolizována na cytochromu P450 enzymem debrisoquine hydroxylázou (CYP2D6) (např. Kreth et al., 2000). Jejím hlavním metabolitem je HHMA (Segura et al., 2001). (obr. 2). 5–9 % bílé populace v důsledku autozomálně recesivní genetické vlohy pro debrisoquine hydroxylázu může mít zvýšené riziko akutní MDMA toxicity – tzv. pomalí metabolizéři (Green et al., 1996). Vzhledem k interakci MDMA s CYP2D6 existují u léků metabolizovaných stejným enzymem významná rizika lékových interakcí (například ritonavir nebo některá antipsychotika). Velmi neblahý dopad může mít užití MDMA s inhibitory monoaminooxidáz (IMAO), kdy může dojít k rozvoji serotoninového syndromu a vážnému ohrožení na životě.
Extáze a alkohol Poměrně recentní poznatky o současné konzumaci alkoholu a MDMA z Austrálie a ze Španělska hovoří o tom, že 40 %, respektive 65 % uživatelů extáze souběžně s užitím této drogy konzumuje i alkohol (Topp et al., 1999; Gamella et al., 1997). Kombinace MDMA s alkoholem vede k prodloužení účinků pozorovaných po samotné MDMA a ke zredukování sedativních účinků alkoholu a jejich subjektivního vnímání. Přestože
MDMA redukuje subjektivní vnímání alkoholové sedace, současně nezvrátí alkoholem indukované zhoršení psychomotoriky. Tato disociace mezi subjektivní a objektivní sedací může u uživatelů indukovat pocity, že jejich psychomotorická výkonnost je na dostatečně vysoké úrovni, přičemž opak je pravdou. Například v situaci, kdy se takový člověk stane účastníkem silničního provozu, může mít mylnou představu, že jeho ovládání automobilu je v naprostém pořádku. Důsledkem toho mohou být rizikové vzorce chování ve vztahu k bezpečnosti sebe sama i svého okolí (Hernandez-Lopez et al., 2002).
Klinické projevy a rizika intoxikace MDMA Rekreačně užívaná dávka MDMA se většinou pohybuje v rozmezí 75–150 mg. Subjektivně jsou popisovány postupně narůstající euforie, pocit sounáležitosti s okolím, zvýšená hovornost, pocit velkého množství energie, lásky, štěstí a míru. Některé subjekty popisují stavy rozšířeného vědomí, empatie, lepší introspekce, objevuje se snížená soudnost. Méně často se mohou dostavit i pocity opačné, jako je deprese, úzkost, nenávist. Především při nástupu účinku se mohou dostavit nepříjemné fyzické symptomy, jako je nauzea, případně zvracení. Dále v průběhu efektu se mohou objevit křeče žvýkacích svalů (svírání čelistí), bolesti svalů, ataxie, hypertermie, pocení, sucho v ústech, snížená chuť k jídlu, nespavost a únava. V kontrolovaných klinických studiích jsou navíc popisovány tachykardie, hypertenze, zvýšený srdeční výdej, nystagmus, zvýšené hluboké šlachové reflexy, mydriáza. Na rozdíl od amfetaminu, kde se maximální mydriáza objevuje s latencí až deseti hodin, po požití MDMA je maximální mydriáza zřejmá za 1–2 hodiny a je popisována u všech subjektů (Burgess et al., 2000; Mas et al., 1999). Většina víkendových uživatelů extáze všeobecně popisuje typicky zhoršenou náladu uprostřed týdne následujícího po celonoční párty, což
odpovídá zhruba 2–3 dnům po užití MDMA. Tento jev je označován jako tzv. „low midweek“ (Parrott et al., 1998). Existuje zde i jistá korelace mezi již zmiňovaným druhým snížením hladin 5-HT a jeho metabolitů (viz výše v odstavci Farmakokinetika a interakce). Psychoaktivní účinky MDMA jsou výrazně intenzivnější u žen oproti mužům, stejně jako výskyt akutních nežádoucích účinků MDMA. Vyšší účinnost MDMA u žen koreluje s větší vnímavostí – náchylností žen k účinkům souvisejícím s uvolňováním 5-HT po MDMA (McCann et al., 1994; Liechti et al., 2001). MDMA významně zvyšuje sexuální touhu a pozdržuje prožitek orgazmu, který je následně vnímán mnohem intenzivněji. U mužů MDMA zhoršuje schopnost erekce. Zdá se tedy, že sexuální výkonnost je po MDMA zhoršena, přestože touha a uspokojení je vyšší (Zemishlany et al., 2001). Užívání extáze s sebou nese celou řadu dalších různě závažných rizik. Naštěstí většina těch nejvážnějších komplikací se vyskytuje pouze v minimálním počtu případů. Přesto i přes nízkou incidenci si vzhledem ke své závažnosti zaslouží pozornost.
Mezi nejčastější příčiny těžké toxicity a úmrtí popisovaných po užití MDMA patří především serotoninový syndrom s hypertermií, srdeční arytmie, rabdomyolýza, diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC) a jaterní selhání (např. Screaton et al., 1992). Hypertermie patří mezi jeden z nejčastějších projevů toxicity
MDMA, jsou popisovány i teploty kolem 43 °C (Henry, 1992). Pro rozvoj hypertermie jsou důležité okolní podmínky. Zvýšené riziko je v prostředí „parties“, zejména v důsledku vysoké okolní teploty a vlhkosti, špatného odvětrání, zvýšené tělesné aktivity a dehydratace. Stimulační sympatomimetické účinky MDMA sebou přinášejí riziko vzniku arytmií a hypertenze (Bedford Russell et al., 1992). To může mít negativní dopad na případná preexistující kardiovaskulární onemocnění (včetně cévních mozkových příhod) (např. Ghuran et al., 2000). Další rizika přináší MDMA ve formě nejrůznějšího postižení jaterního parenchymu, a to od mírné elevace hodnot jaterních testů přes toxické hepatitidy, fibrózu až po akutní jaterní selhání (např. Andreu et al., 1998). Po užití MDMA může dojít k rozvoji hyponatremie s křečovými stavy. Jeden z možných mechanizmů rozvoje hyponatremie je syndrom nepatřičné sekrece ADH (Holden et al., 1996). Druhá teorie vychází z toho, že hypertermie a profuzní pocení rozvíjející se díky podmínkám, které jsou běžné při užití MDMA na parties, vede k velkým ztrátám sodíku. Tyto ztráty doplněné velkým příjmem čisté vody mohou vést k rozvoji hyponatremie (Wilkins, 1996). Tato „intoxikace vodou“ byla prokázána jak in vivo (Parr et al., 1997), tak i post mortem (Milroy et al., 1996). Je však pravděpodobné, že mechanizmy vzniku hyponatremie jsou mnohem komplexnější. MDMA má velmi pravděpodobně i teratogenní účinky. Zvýšené procento předčasně narozených dětí a dětí s kongenitálními malformacemi u žen, které během těhotenství užily MDMA popisuje ve své práci z roku 1999 McElhatton (McElhatton et al., 1999). Po intoxikaci MDMA je popisována i řada psychopatologických jevů, jako psychotický syndrom, panické ataky, depersonalizace, deprese, „flashbacky“, iluze a halucinace a obsedantně-kompulzivní symptomy (např. McGuire et al., 1994). Zůstává otázkou, nakolik je výskyt těchto patologií spjat s přímým účinkem MDMA a na kolik je důsledkem predispozice konkrétních jedinců.
Alterace imunitního systému MDMA způsobuje časově závislou dysfunkci imunitního systému, která je závislá na plazmatických koncentracích MDMA. MDMA snižuje počet cirkulujících CD4+ T-lymfocytů snižuje odpověď lymfocytů na stimulaci mitogeny, zvyšuje relativní počet NK buněk a zvyšuje produkci imunosupresivních cytokinů. Tyto změny se téměř úplně upraví během 24 hodin (Pacifici et al., 2001b; Pacifici et al., 2001a). Současná konzumace alkoholu významně prohlubuje imunitní deficit pozorovaný po MDMA. Ethanol navíc potlačuje aktivitu B buněk – to znamená, že jak buněčná, tak i humorální imunita je po této kombinaci narušena. Zvýšené hladiny kortizolu po užití MDMA podporují hypotézu, že MDMA aktivuje osu hypotalamushypofýza-nadledviny (Grob et al., 1996). Důsledkem toho je reakce organizmu podobná akutní stresové reakci, ve které MDMA funguje jako chemický stresor. Změny imunitního systému v souvislosti s užitím MDMA jsou tedy alespoň z části důsledkem výše zmíněné aktivace osy hypotalmus-nadledviny. Uvažuje se i o jiných glukokortikoid non-dependentních regulačních mechanizmech, působících přímo přes sympatický nervový systém. Opakované podání MDMA v několikahodinovém odstupu, které je podobné tomu, jak je extáze užívána na parties, vede ke zvýraznění imunitní dysfuknce a navíc, jsou-li dávky podány v relativně krátkém časovém sledu (4 hodiny), tyto změny přetrvávají déle, než by tomu bylo v případě jednotlivé dávky (Pacifici et al., 2001a). Vzhledem k výše popsaným alteracím imunitního systému je velmi pravděpodobné, že po užití MDMA existuje určitá kritická perioda, jejíž délka pozitivně koreluje s množstvím užitých extází během party. Během této doby je imunokompetence organizmu výrazně snížena. Toto snížení imunitní odpovědi společně s konzumací dalších drog, nedostatkem spánku, nepravidelnými stravovacími návyky, stresující fyzickou aktivitou atd., tak jak tomu bývá na parties, mohou pravděpodobně vést k mnohem výraznějším změnám imunitního systému, které mohou být následně důvodem zvýšené vnímavosti vůči infekcím a pravděpodobně i příčinou řady jiných onemocnění souvisejících s imunitním systémem (Pacifici et al., 2001a).
Neurotoxicita V řadě oblastí mozku je popisován neurotoxický účinek MDMA (Huether et al., 1997). MDMA funguje jako selektivní 5-HT a DA axonální neurotoxin. Jedním z předpokládaných mechanizmů 5-HT neuronální toxicity MDMA je spuštění oxidativních procesů za vzniku volných radikálů navozujících oxidativní stres.
V důsledku těchto jevů dochází k lipidické peroxidaci a postižení axonálních membrán (Sprague et al., 1998). Iniciátorem by mohly být například některé metabolity MDMA (Miller et al., 1997). Hypotéze neuronálního postižení volnými radikály nasvědčují například poznatky z animálních studií, které popisují, že pohlcovače volných radikálů (např. a-fenyl-N-butyl nitron) a antioxidanty (např. kyselina askorbová) sníží poškození 5-HT axonů po MDMA (Colado et al., 1995; Shankaran et al., 2001). Další poměrně pravděpodobná teorie příčin dlouhodobého poškození 5-HT axonů je založena na vyčerpání energetických zásob v presynapsích účinkem MDMA. Vyplýtvání presynaptických zásob energie zde vede k vyřazení přirozeně funkčních ochranných mechanizmů, které brání vzniku oxidativního stresu a lipidickým peroxidacím. MDMA brání zpětnému ukládání 5-HT v presynaptických vezikulech, a tak udržuje transportní systémy pro 5-HT v permanentní a nefunkční aktivaci. To vede k nadměrným ztrátám energie (spotřebovávání ATP různých zdrojů) potřebných pro reparativní procesy spojené například s oxidačním stresem. Navíc aktivace 5-HT2A receptorů vede k aktivaci glykogen fosforylázy, což způsobuje zvýšené spotřebovávání glykogenu, hlavního energetického zdroje CNS. Systémová aplikace MDMA vede tedy k depleci glykogenu v mozku (např. Darvesh et al., 2002). Lokální aplikace MDMA do CNS k tak výrazným energetickým ztrátám nevede (jsou doplnitelné), a tudíž nedochází ke kolapsu výše zmíněných obranných presynaptických mechanizmů a neurotoxicitě. Obě výše zmíněné hypotézy podporují ideu nezbytnosti systémového podání MDMA pro navození neurotoxicity, a to jednak v důsledku vzniku toxických metabolitů, i vzhledem k systémovým účinkům MDMA – zejména hypertermii a hyperaktivitě, jakožto významných energii spotřebovávajících dějů. Toto vše je ve velmi úzkém vztahu s podmínkami spojenými s užíváním MDMA (Huether et al., 1997). Dalším z mechanizmů přispívajících k neurotoxicitě MDMA je nepochybně vyplavení DA. Existuje přímá úměra mezi akutním vyplavením DA a rozsahem dlouhobého postižení 5-HT zakončení. Předpokládá se, že abnormálně vysoká koncentrace DA v synapsích vede k jeho pohlcování 5-HT zakončeními (které jsou naopak po depleci 5-HT) (Sprague et al., 1995). DA sám o sobě je cytotoxický a v dostatečných koncentracích může působit neurotoxicky v 5-HT nervových zakončeních. Tuto teorii podporuje i nález, že 5-HT transportéry mohou přenášet také DA. Navíc vychytávání DA blokují antagonisté zpětného vychytávání 5-HT, což je pravděpodobně i jeden z mechanizmů, jakým např. fluoxetin brání MDMA – navozené 5-HT neurotoxicitě, i když je podaný třeba až do 6 hodin po užití MDMA (Schmidt et al., 1990). Role g-aminomáselné kyseliny (GABA) a glutamátu (GLU) v mechanizmech neurotoxicity je méně jasná. GABAergní systém se účastní neurotoxických pochodů především jako modulátor DA aktivity. Tak např. GABA agonista clomethiazol snižuje 5-HT neurotoxicitu po MDMA (Colado et al., 1993). Extracelulární DA se ve striatu potkanů zvyšuje při snížení GABAergního tonu. Snížené hladiny GABA po MDMA vedou ke zvýšené syntéze a uvolňování DA (Nash, 1990). Opakované systémové podávání MDMA neovlivňuje uvolňování GLU ve striatu (Nash et al., 1992). Naproti tomu lokální aplikace MDMA do nucleus accumbens snížila u hlodavců uvolňování GLU v této struktuře, a to pravděpodobně v důsledku interakce 5-HT a DA systémů s GLU systémem. Podání dizocilpinu (MK-801), antagonisty N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, vedlo k zabránění projevů 5-HT neurotoxicity (Finnegan et al., 1996) (obr. 3). Předpokládané následky popisované selektivní 5-HT neurotoxicity po MDMA vyplývají z úlohy systému 5-HT v CNS. Tento rozsáhlý mediátorový systém se účastní globalizace a harmonizace aktivity, vznikající ve složité neuronální síti CNS. Nerovnováha v inervačních hustotách polí individuálních drah může mít dalekosáhlé globální vlivy na mozkové funkce. Korový 5-HT systém se významnou měrou podílí na zpracovávání informací. Uvolnění 5-HT účinkem MDMA vede k masivnímu zvýšení harmonizujících a stabilizačních účinků na korové zpracování informací. Tento akutní účinek je vnímán většinou uživatelů jako náhlá záplava zvýšené harmonie, pocitu lásky, míru, sounáležitosti s okolím (Cohen, 1995). Neurotoxický účinek MDMA vede k částečné ztrátě korových 5-HT axonů, čímž narušuje integritu nervové sítě a vede k nestabilnímu zpracování informací. V důsledku dlouhotrvajícího poškození 5-HT „pufrovacího systému“ mohou být silněji vyjádřeny procesy vznikající v individuálních nervových sítích a převládnou zděděné nebo získané mentální dispozice, tedy i eventuální dispozice k různým psychickým poruchám a dalším patologickým projevům. Často diskutovanou otázkou je schopnost regenerace neuronálních poškození. Řada autorů popisuje neuronální regeneraci u hlodavců i primátů. Tato reinervace však má abnormální charakter a není ve všech
oblastech mozku stejná. U opic přetrvávají některé změny vzniklé v důsledku podání MDMA i 7 let od podání této drogy. Při regeneraci hraje významnou roli vzdálenost cílových struktur od rafeálních jader (např. Hatzidimitriou et al., 1999). Na druhou stranu řada prací u lidí i u zvířat za použití zobrazovacích metod (PET, SPECT, fMRI) poukazuje jak na regeneraci, tak i na kompenzační mechanizmy (Reneman et al., 2000; Reneman et al., 2001b). Jak v případě účinků, tak i v případě 5-HT neurotoxicity se zdá, že ženské pohlaví je vůči účinkům MDMA vnímavější (např. Reneman et al., 2001a). Dalším důležitým poznatkem je fakt, že osoby, které užívají extázi ve věku nižším než 18 let, jsou postiženy mnohem více než ty, které se do kontaktu s drogou dostávají později (např. Buchert et al., 2001)
MDMA je podle posledních objevů nejen silným 5-HT neurotoxinem, ale je pravděpodobně i velmi neurotoxická pro DA zakončení. V recentní studii Ricaurte (2002) popsal významnou DA toxicitu MDMA u primátů (Samiri sciureus a paviánů) po podání tří po sobě následujících dávek 2 mg/kg MDMA (tedy dávek odpovídajících těm, které jsou běžně na „parties“ užívány). Šest týdnů po aplikaci došlo u experimentálních zvířat ke snížení markerů striatálních DA axonů o 51–77 %. Autoři se dále snažili namodelovat progresivní pokles aktivity DA systému, který je fyziologický při procesu stárnutí, podáním inhibitoru syntézy DA, a-metyl-para-tyrozinu (AMPT). Po podání provokační dávky AMPT v týdenním odstupu od podání MDMA v dávkách dostatečně snižujících hladiny celkového DA byla u primátů zjištěna významná motorická dysfunkce. Tyto změny se před terapií MDMA neprojevovaly. Postižení DA systému po MDMA je tedy natolik závažné, že se nabízí otázka, co se děje ve stejném případě u lidí. V případě, že je tato DA toxicita vyjádřena stejnou měrou i u lidí, mohlo by to znamenat, že uživatelé MDMA by mohli být již během dospělosti ve zvýšeném riziku rozvoje Parkinsonovy choroby, eventuálně jiných neuropsychiatrických onemocnění souvisejících s postižením 5-HT a DA systému (Ricaurte et al., 2002). Tato studie byla ovšem provedena na velmi malém souboru zvířat s jistými podstatnými omezeními (zvířata ve velké části případů nevydržela všechny dávky a část jich dokonce uhynula), takže je otázkou, nakolik jsou tyto výsledky přenositelné do lidských měřítek.
Užívání extáze a vliv na kognici
Pravděpodobně nejdiskutovanějším tématem v souvislosti s neurotoxickým účinkem MDMA jsou poruchy kognitivních funkcí (např. Bolla et al., 1998). Podle dosavadních poznatků se zdá, že uživatelé extáze mají zhoršené některé parametry kognitivních funkcí. Jedná se zejména o poruchu pozornosti, krátkodobé a pracovní paměti. Tyto rozdíly jsou pouze subklinického charakteru a jsou detekovatelné pomocí sérií citlivých kognitivních testů. Existuje zde i významná korelace mezi tíží defektu a množstvím užité drogy. Na druhou stranu velkým problémem těchto studií je fakt, že uživatelé extáze jsou současně ve většině případů i uživateli jiných drog, zejména konopných produktů (marihuana, hašiš). Naskýtá se zde i hypotéza, že horší výsledky u uživatelů jsou důsledkem náhodných pre-existujících rozdílů v celkové kognitivní kapacitě a inteligenci uživatelů (např. Gouzoulis-Mayfrank et al., 2000; McCann et al., 2000). Neurotoxický účinek MDMA se negativně projevuje i na kvalitě spánku uživatelů, který jak celkově, tak i v rámci jeho jednotlivých fází zkracuje (Allen et al., 1993). Většina uživatelů MDMA má navíc velmi nepravidelný spánkový režim, přičemž o spánkové deprivaci je známo, že negativně ovlivňuje kognitivní schopnosti a emotivitu. Na základě těchto dat je možné předpokládat, že několikaměsíční nebo několikaleté užívání extáze vede ke dlouhodobému zhoršení kognitivních funkcí i při užívání rekreačních dávek. Zhoršení kognitivních funkcí a změny v chování jsou nejčastěji spojovány s podmínkami snížené 5-HT aktivity (např. Gerra et al., 1998). Přestože dodnes nemáme jasný obrázek o úloze 5-HT v kognici, víme, že je zapojen do mnoha kognitivních procesů, včetně paměti a rychlosti zpracovávání informací. Navíc je možné, že kognitivní deteriorace u uživatelů může být způsobena sekundárními regulačními mechanizmy, zahrnujícími jiné neurotransmiterové systémy, které nejsou přímo poškozovány neurotoxickým účinkem drogy. Subklinické kognitivní postižení nemusí být zaznamenáváno subjekty samotnými po velmi dlouhé období. Díky tomu subjekty pokračují v užívání a vystavují se tak riziku poškození, které se projeví až po letech. Teoreticky je možné, že se kognitivní postižení projeví po mnoha letech až tehdy, kdy se k poškození neurotoxickým mechanizmem přidají změny v důsledku stárnutí.
Závěr Užívání „extáze“ se nepochybně v minulých letech velmi rozšířilo a stále se rozrůstá v celé společnosti. Česká republika je v tomto ohledu téměř dramatickým příkladem. Extáze je stále všeobecně považována za více méně bezpečnou drogu, přesto že se již na celém světě v souvislosti s jejím užitím vyskytla řada zdravotních komplikací, včetně smrti. Toxicita MDMA by měla být zvažována při tvorbě diferenciálních diagnóz, a to zejména u mladých dospělých pacientů a teenagerů. Specifické mechanizmy toxicity MDMA zůstávájí stále ještě ne úplně objasněné, ale dnes je více než jasné, že MDMA má poměrně výrazný neurotoxický potenciál. Celá řada prací dokládá, že MDMA může způsobit chronickou serotonergní a pravděpodobně i dopaminergní neurotoxicitu již v dávkách srovnatelných s těmi, které jsou běžně užívány v prostředí „parties“. Změny v serotonergní neurotransmisi spojené s užíváním MDMA negativně ovlivňují funkce centrální nervové soustavy, zejména kognici a náladu. Dosud není zcela jasné, zda jde pouze o efekt přechodný, nebo zda jde o trvalé poškození. Zkoumání psychopatologických důsledků užívání MDMA je předmětem značného zájmu, vždyť vzhledem k oblíbenosti MDMA by potenciální neuropsychiatrické následky zasáhly nemalou část současně mladé populace. Na základě některých studií je již možné předpokládat, že několikaměsíční nebo několikaleté užívání extáze vede ke dlouhodobému zhoršení kognitivních funkcí i při požívání rekreačních dávek. S vědomím velké popularity MDMA a dosud zažitým „puncem bezpečnosti MDMA“ zejména mezi mladými lidmi je stále důležitější pokračovat v objektivním výzkumu a sbírání dat o účincích MDMA, akutní toxicitě a především dlouhotrvajících následcích při opakovaném užívání této drogy. Je důležité zvyšovat objektivní informovanost celé společnosti, především mladé generace; vždyť problematika užívání extáze a i možná rizika dlouhodobých neuropsychiatrických či jiných zdravotních následků se již nyní týkají její značné části. Poděkování: Tato práce vznikla za podpory grantu IGA MZČR č. NJ/7636–3.
MUDr. Tomáš Páleníček
PGS student oboru neurověd 3. LF UK Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 - Bohnice Do redakce došlo: 20. ledna 2003 K publikaci přijato: 5. května 2003
Literatura
Allen RP, McCann UD, Ricaurte GA. Persistent effects of (+/- )3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, „ecstasy“) on human sleep. Sleep 1993;16:560–564. Andreu V, Mas A, Bruguera M, Salmeron JM, Moreno V, Nogue S et al. Ecstasy: a common cause of severe acute hepatotoxicity. J Hepatol 1998;29:394–397. Axt KJ, Commins DL, Vosmer G, Seiden LS. Alpha-methyl-p-tyrosine pretreatment partially prevents methamphetamine-induced endogenous neurotoxin formation. Brain Res 1990;515:269–276. Bedford Russell AR, Schwartz RH, Dawling S. Accidental ingestion (3,4-methylenedioxymethylamphetamine). Arch Dis Child 1992;67:1114–1115.
of
‚Ecstasy‘
Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent MDMA („Ecstasy“) users. Neurology 1998;51:1532–1537. Buchert R, Obrocki J, Thomasius R, Vaterlein O, Petersen K, Jenicke L et al. Long-term effects of ‚ecstasy‘ abuse on the human brain studied by FDG PET. Nucl Med Commun 2001;22:889–897. Burgess C, O’Donohoe A, Gill M. Agony and ecstasy: a review of MDMA effects and toxicity. Eur Psychiatry 2000;15:287–294. Cohen RS. Subjective reports on the effects of the MDMA (‚ecstasy‘) experience in humans. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995;19:1137–1145. Colado MI, Green AR. The spin trap reagent alpha-phenyl-N-tert-butyl nitrone prevents ‚ecstasy‘-induced neurodegeneration of 5-hydroxy-tryptamine neurones. Eur J Pharmacol 1995;280:343–346. Colado MI, Murray TK, Green AR. 5-HT loss in rat brain following 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), p-chloroamphe-tamine and fenfluramine administration and effects of chlormethiazole and dizocilpine. Br J Pharmacol 1993; 108:583–589. Craske V, Stevenson N, Halfin M, and French P. The Mixmag drugs survey 2000. Mixmag 2001(Feb.);55–62. Cyr M, Landry M, Di Paolo T Modulation by estrogen-receptor directed drugs of 5-hydroxytryptamine-2A receptors in rat brain. Neuropsy-chopharmacology 2000; 23:69–78. Darvesh AS, Shankaran M, Gudelsky GA 3,4-Methylenedioxy-methamphetamine produces glycogenolysis and increases the extracellular concentration of glucose in the rat brain. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:138–144. Finnegan KT, Taraska T. Effects of glutamate antagonists on methamphetamine and 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced striatal dopamine release in vivo. J Neurochem 1996;66:1949–1958.
Franken IH. Prevalence of MDMA (ecstasy) use and neurotoxicity. Eur Psychiatry 2001;16:508–509. Gamella JF, Roldan AA. Dorgas de syntesis en Espana. Patrones y Tendencias de Adquisición y Consomo 1997;101–102. Gerra G, Zaimovic A, Giucastro G, Maestri D, Monica C, Sartori R et al. Serotonergic function after (+/-)3,4-methylene-dioxymethamphetamine (‚Ecstasy‘) in humans. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:1–9. Ghodse AH, Kreek MJ. A rave at Ecstasy. Current Opin Psychiatry 1997;10:191–193. Ghuran A, Nolan J. Recreational drug misuse: issues for the cardiologist. Heart 2000;83:627–633. Gibb JW, Johnson M, Hanson GR. Neurochemical basis of neurotoxicity. Neurotoxicology 1990;11:317–321. Goeders NE, Guerin GF Role of corticosterone in intravenous cocaine self-administration in rats. Neuroendocrinology 1996;64:337–348. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenhagen F, Pelz S, Becker S, Kunert HJ et al. Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:719–725. Green AR, Goodwin GM. Ecstasy and neurodegeneration. Brit Med J 1996;312:1493–1494. Grob CS, Poland RE, Chang L, Ernst T. Psychobiologic effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in humans: methodological considerations and preliminary observations. Behav Brain Res 1996; 73:103–107. Harris DS, Baggott M, Mendelson JH, Mendelson JE, Jones RT. Subjective and hormonal effects of 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (MDMA) in humans. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:396–405. Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery. J Neurosci 1999;19:5096–5107. Henry JA Ecstasy and the dance of death. Brit Med J 1992;305:5–6. Hernandez-Lopez C, Farre M, Roset PN, Menoyo E, Pizarro N, Ortuno J et al. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) and alcohol interactions in humans: psychomotor performance, subjective effects, and pharmacokinetics. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:236–244. Holden R, Jackson MA. Near-fatal hyponatraemic coma due to vasopressin over-secretion after „ecstasy“ (3,4-MDMA). Lancet 1996;347:1052. Huether G, Zhou D, Ruther E. Causes and consequences of the loss of serotonergic presynapses elicited by the consumption of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, „ecstasy“) and its congeners. J Neural Transm 1997;104:771–794. Kreth K, Kovar K, Schwab M, Zanger UM. Identification of the human cytochromes P450 involved in the oxidative metabolism of „Ecstasy“-related designer drugs. Biochem Pharmacol 2000;59:1563–1571. Liechti ME, Gamma A, Vollenweider FX. Gender differences in the subjective effects of MDMA. Psychopharmacology (Berl) 2001;154:161–168. Mas M, Farre M, de la TR, Roset PN, Ortuno J, Segura J et al. Cardiovascular and neuroendocrine effects and pharmacokinetics of 3, 4-methylenedioxymethamphetamine in humans. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:136–145.
McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (+/-)3,4-Methylenedioxy-methamphetamine (‚Ecstasy‘)-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000;42:11–16. McCann UD, Ridenour A, Shaham Y, Ricaurte GA. Serotonin neurotoxicity after (+/-)3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA; „Ecstasy“): a controlled study in humans. Neuropsychopharmacology 1994;10:129–138. McCraty R, Barrios-Choplin B, Rozman D, Atkinson M, Watkins AD. The impact of a new emotional self-management program on stress, emotions, heart rate variability, DHEA and cortisol. Integr Physiol Behav Sci 1998;33:151–170. McElhatton PR, Bateman DN, Evans C, Pughe KR, Thomas SH. Congenital anomalies after prenatal ecstasy exposure. Lancet 1999; 354:1441–1442. McGuire PK, Cope H, Fahy TA. Diversity of psychopathology associated 3,4-methylenedioxymethamphetamine (‚Ecstasy‘). Br J Psychiatry 1994;165:391–395.
with
use
of
Miller RT, Lau SS, Monks TJ. 2,5-Bis-(glutathion-S-yl)-alpha-methyldopamine, a putative metabolite of (+/-)-3,4-methyl-enedioxyamphetamine, decreases brain serotonin concentrations. Eur J Pharmacol 1997;323:173–180. Milroy CM, Clark JC, Forrest AR. Pathology of deaths associated with „ecstasy“ and „eve“ misuse. J Clin Pathol 1996;49:149–153. Nash JF. Ketanserin pretreatment attenuates MDMA-induced dopamine release in the striatum as measured by in vivo microdialysis. Life Sci 1990;47:2401–2408. Nash JF, Nichols DE. Microdialysis studies on 3,4-methyl-enedioxyamphetamine and structurally related analogues. Eur J Pharmacol 1991;200:53–58. Nash JF, Yamamoto BK. Methamphetamine neurotoxicity and striatal glutamate release: comparison to 3,4-methylenedioxy-methamphe-tamine. Brain Res 1992;581:237–243. Pacifici R, Zuccaro P, Farre M, Pichini S, Di Carlo S, Roset PN et al. Effects of repeated doses of MDMA („ecstasy“) on cell-mediated immune response in humans. Life Sci 2001a;69:2931–2941. Pacifici R, Zuccaro P, Hernandez LC, Pichini S, Di Carlo S, Farre M et al. Acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine alone and in combination with ethanol on the immune system in humans. J Pharmacol Exp Ther 2001b;296:207–215. Páleníček T, Fišerová M, and Kubů P. Testing of ecstasy tablets in Czech Republic - Quantitative analysis (abstract). Adiktologie 2002; (suppl. 1) 70–71. Parr MJ, Low HM, Botterill P Hyponatraemia and death after „ecstasy“ ingestion. Med J Aust 1997;166:136–137. Parrott AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and after a Saturday night dance. Psychopharmacology (Berl) 1998;139:261–268. Pierce PA, Peroutka SJ. Hallucinogenic drug interactions with neurotransmitter receptor binding sites in human cortex. Psycho-pharmacology (Berl) 1989;97:118–122. Reneman L, Booij J, De Bruin K, Reitsma JB, de Wolff FA, Gunning WB et al. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet 2001a;358:1864–1869. Reneman, L., Lavalaye, J., de Bruin K, and et al. No difference in 5-HT transporter densities in individuals who stopped using MDMA („Ecstasy“) as compared to controls. J Nucl Med 41 (Suppl) 2000;106.
Reneman L, Lavalaye J, Schmand B, de Wolff FA, Van Den BW, Den Heeten GJ et al. Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or „ecstasy“): preliminary findings. Arch Gen Psychiatry 2001b;58:901–906. Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD Severe dopaminergic neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA („ecstasy“). Science 2002;297:2260–2263. Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Amphetamine-type central nervous system stimulants release norepinephrine more potently than they release dopamine and serotonin. Synapse 2001;39:32–41. Schmidt CJ, Black CK, Abbate GM, Taylor VL Methylenedi-oxymethamphetamine-induced hyperthermia and neurotoxicity are independently mediated by 5-HT2 receptors. Brain Res 1990;529:85–90. Screaton GR, Singer M, Cairns HS, Thrasher A, Sarner M, Cohen SL. Hyperpyrexia and rhabdomyolysis after MDMA („ecstasy“) abuse. Lancet 1992;339:677–678. Segura M, Ortuno J, Farre M, McLure JA, Pujadas M, Pizarro N et al. 3,4-Dihydroxymethamphetamine (HHMA). A major in vivo 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) metabolite in humans. Chem Res Toxicol 2001;14:1203–1208. Shankaran M, Yamamoto BK, Gudelsky GA. Ascorbic acid prevents 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-induced hydroxyl radical formation and the behavioral and neurochemical consequences of the depletion of brain 5-HT. Synapse 2001;40:55–64. Shulgin A and Shulgin A. A Chemical Love Story. Berkeley, CA: Transform press. 1995. Sprague JE, Everman SL, Nichols DE. An integrated hypothesis for the serotonergic axonal loss induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Neurotoxicology 1998; 19:427–441. Sprague JE, Nichols DE. The monoamine oxidase-B inhibitor L-deprenyl protects against 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced lipid peroxidation and long-term serotonergic deficits. J Pharmacol Exp Ther 1995;273:667–673. Topp L, Hando J, Dillon P, Roche A, Solowij N Ecstasy use in Australia: patterns of use and associated harm. Drug Alcohol Depend 1999; 55:105–115. Villemagne VL, Rothman RB, Yokoi F, Rice KC, Matecka D, Dannals RF et al. Doses of GBR12909 that suppress cocaine self-administration in non-human primates substantially occupy dopamine transporters as measured by [11C] WIN35,428 PET scans. Synapse 1999;32:44–50. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin- induced psychosis in man—a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 1999;20:424–433. Webb E, Ashton CH, Kelly P, Kamali F. Alcohol and drug use in UK university students. Lancet 1996;348:922–925. Wilkins B Cerebral oedema after MDMA („ecstasy“) and unrestricted water intake. Hyponatraemia must be treated with low water input. Brit Med J 1996;313:689–690. Wolkowitz OM and Reus VI. Neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA). In: Kalimi M and Regelson W. Dehydroepiandrosterone (DHEA):biochemical, physiological and clinical aspects. Berlin: Walter De Gruyter 2000;271–298. Zemishlany Z, Aizenberg D, Weizman A. Subjective effects of MDMA (‚Ecstasy‘) on human sexual function. Eur Psychiatry 2001;16:127–130.
