Artikel Asli PERBANDINGAN EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN TERAPI KRIM KOMBINASI ASAM RETINOAT 0,05%, HIDROKUINON 4% DAN FLUSINOLON ASETONID 0,01% DENGAN KRIM KOMBINASI ASAM RETINOAT 0,05% DAN HIDROKUINON 4% UNTUK TERAPI MELASMA PADA ORANG INDONESIA Evita Halim, Wieke Triestianawati, Hanny Nilasari, Lili Legiawati, Endi Novianto, Wresti Indriatmi Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK Universitas Indonesia/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo-Indonesia ABSTRAK Pengobatan melasma merupakan tantangan hingga saat ini. Terapi topikal masih merupakan terapi utama. Krim hidrokuinon, tretinoin (asam retinoat), dan kortikosteroid topikal telah digunakan sebagai terapi tunggal maupun dalam kombinasi. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efektivitas dan keamanan terapi melasma antara terapi kombinasi tiga macam obat, yaitu asam retinoat 0,05%, hidrokuinon 4% dan flusinolon asetonid 0,01% dalam satu sediaan dengan terapi kombinasi krim asam retinoat 0,05% dan hidrokuinon 4%. Uji klinis acak buta ganda berpasangan dilaksanakan pada lima puluh empat pasien melasma yang datang ke Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta yang memenuhi kriteria penelitian. Perbaikan klinis dan efek samping yang timbul dievaluasi dalam lima kali kunjungan selama dua belas minggu. Penelitian ini membuktikan bahwa secara obyektif terapi kombinasi 3 macam obat, yang terdiri atas asam retinoat 0,05%, hidrokuinon 4% dan flusinolon asetonid 0,01% lebih cepat memberikan perbaikan dibandingkan dengan terapi kombinasi krim asam retinoat 0,05% dan hidrokuinon 4% untuk terapi melasma. Selain itu pada penggunaan terapi kombinasi dua macam krim tersebut lebih banyak ditemukan efek samping. Namun, perburukan lebih cepat terjadi pada penggunaan terapi kombinasi tiga macam obat ketika terapi dihentikan.(MDVI 2014; 41/2:60 - 65) Kata kunci: melasma, asam retinoat, hidrokuinon, flusinolon asetonide , efektivitas, efek samping
ABSTRACT
Korespondensi : Jl. Diponegoro 71, Jakarta Pusat Telp. 021 - 31935383 Email: evita
[email protected]
Treatment of melasma is a challenge until now. Topical therapy is still the principal therapy. Topical hydroquinone, tretinoin (retinoic acid), and corticosteroid cream have been used as monotherapy or in combination. A study to compare the effectivity and safety between a triple combination therapy consisting of 0,05% retinoic acid, 4% hyroquinone and 0,01% flucinolon acetonide cream with standard combination cream therapy consisting of 0,05% retinoic acid and 4% hydroquinone in melasma therapy, was done. This study is a double-blind clinical trial design to fifty-four melasma patients who came to the Dermatovenereology Clinic Dr. Ciptomangunkusumo Hospital, Jakarta that fulfill the study's criterias. The clinical improvement and side effects were evaluated in five visits for twelve weeks. The study found that the a triple combination therapy consisting of 0,05% retinoic acid, 4% hyroquinone and 0,01% flucinolon acetonide improved faster objectively compared with a two combination therapy causity 0,05% retinoic acid and 4% hydroquinone in melasma therapy. The use of a combination cream of a two topical therapy were found more side effects. However, faster deterioration occured in the use of a combination of three topical cream when therapy is stopped.(MDVI 2014; 41/2:60 - 65) Key words: melasma combination, retinoic acid, hydroquinone, flucinolon acetonide, efficacy, side effects
60
MDVI
PENDAHULUAN Melasma adalah hipermelanosis didapat, kronis, simetris, dan ditandai oleh bercak kecoklatan pada daerah yang terpajan matahari, terutama wajah.1 Banyak faktor yang berperan dalam patogenesis melasma, di antaranya adalah radiasi ultraviolet, predisposisi herediter, disfungsi hormonal, penggunaan bahan kosmetik tertentu, obat yang bersifat fototoksik, dan antikonvulsan. 1-3 Terdapat tiga bentuk distribusi kelainan kulit pada melasma, yaitu sentrofasial (daerah dahi, hidung, dagu dan atas bibir), malar (daerah hidung dan pipi), dan mandibular (daerah ramus mandibula).4 Hidrokuinon merupakan suatu hidroksifenol yang bekerja dengan cara menghambat sintesis melanin melalui penghambatan tirosinase. Hidrokuinon merupakan baku emas pengobatan melasma, namun sebagai terapi tunggal kurang memberi hasil yang baik dan sering terjadi kekambuhan.2 Tretinoin adalah asam retinoat topikal. Asam retinoat konsentrasi 0,025% s/d 0,1% bekerja merangsang turn over epidermis dan mempercepat pelepasan pigmen melalui epidermopoesis. Selain itu, asam retinoat juga mempunyai efek menghambat tirosinase. Pada pengobatan melasma, penggunaan tunggal asam retinoat membutuhkan waktu 6 bulan atau lebih untuk memberikan hasil yang efektif. Asam retinoat dapat menghilangkan efek atrofik yang disebabkan oleh kortikosteroid dengan cara menginduksi hiperplasi sel epidermis dan merangsang sintesis kolagen dermis.2 Kortikosteroid diduga bekerja melalui penghambatan sintesis melanin karena penekanan aktivitas sel secara umum. Selain itu kortikosteroid mempunyai efek anti inflamasi, yang dapat mengurangi efek iritasi bila digunakan sebagai terapi kombinasi topikal dengan krim hidrokuinon atau asam retinoat.2 Pigmentary Disorder Academy membuat konsensus penatalaksanaan melasma menggunakan terapi kombinasi tiga obat topikal sebagai terapi lini pertama.1 Terapi kombinasi tiga jenis krim, yang terdiri atas asam retinoat, hidrokuinon dan kortikosteroid, memberikan hasil yang baik dan aman pada berbagai penelitian di negara barat.1,2,5-8 Terapi standar melasma di Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) menggunakan dua macam obat topikal yaitu krim asam retinoat dan krim hidrokuinon. Pada pelaksanaannya, pasien dianjurkan untuk mengoleskan satu per satu pada wajah, atau mencampurkan terlebih dahulu kedua krim tersebut sesaat sebelum digunakan sehingga perbandingan kadar kedua zat tersebut belum terstandarisasi. Saat ini, di pasaran telah tersedia krim kombinasi kedua obat topikal tersebut ditambah dengan krim flusinolon asetonid dalam satu sediaan. Karena tipe kulit orang Indonesia dan faktor lingkungan yang berbeda dengan negara barat maka perlu dibandingkan efektivitas dan keamanan antara terapi kombinasi standar krim asam
61
Vol. 41 No. 2 Tahun 2014; 60 - 65
retinoat 0,05% dan hidrokuinon 4% dengan terapi krim kombinasi yang terdiri atas asam retinoat (AR) 0,05%, hidrokuinon (HR) 4%, dan flusinolon asetonid (FA) 0,01% dalam satu sediaan.
METODOLOGI PENELITIAN Penelitian ini merupakan uji klinis acak buta ganda, berpasangan. Sesuai dengan rumus perhitungan besar sampel, diperoleh sampel penelitian sebanyak 48 orang. Untuk antisipasi drop out 10%, sampel penelitian ditambah menjadi 54 orang. Subyek penelitian (SP) adalah pasien melasma yang berobat ke Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM), Jakarta, yang memenuhi kriteria penelitian. Kriteria penerimaan adalah berusia 18-60 tahun, melasma simetris di wajah, bersedia menjadi SP dan menandatangani lembar informed consent. Kriteria penolakan adalah kehamilan atau sedang menyusui, diketahui alergi terhadap salah satu kandungan aktif bahan uji, menggunakan asam retinoat, hidrokuinon, kortikosteroid topikal, atau obat antiaging dan bleaching agent topikal lain dua minggu sebelum penelitian, menggunakan obat antiaging dan bleaching agent oral atau intravena empat minggu sebelum penelitian, terdapat penyakit kulit lain di wajah yang merupakan indikasikontra dan mempengaruhi penilaian efektivitas dan keamanan terapi (infeksi dan inflamasi). Pengumpulan data penelitian berlangsung dari bulan Maret hingga Juni 2010 setelah mendapat persetujuan lolos kaji etik dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan RSCM. Cara penelitian SP datang berkunjung ke Poliklinik Kulit dan Kelamin RSCM dan dievakuasi sebanyak lima kali. Pada kunjungan pertama, dilakukan anamnesis dan penilaian klinis dasar oleh peneliti. Penilaian meliputi pemeriksaan klinis derajat melasma berdasarkan Melasma Severity Rating Scale (MASI) (derajat ringan, sedang/berat), pemeriksaan dengan lampu Wood foto tampak depan, samping kiri dan kanan, pemeriksaan indeks Mexameter pada kedua sisi wajah dengan warna melasma tergelap. Mexameter adalah alat untuk mengukur kadar melanin dan level eritema. Pengukuran berdasarkan prinsip absorbsi dan refleksi. Melanin diukur melalui panjang gelombang spesifik yang dipilih dan merefleksikan angka absorbsi yang diserap oleh pigmen.10 SP diberi obat uji, obat kontrol dan tabir surya. Obat uji berisi kombinasi AR 0,05%, HR 4%, dan FA 0,01%. Obat kontrol berisi kombinasi AR 0,05% dan HK 4%. Tabir surya yang diberikan adalah Parasol® lotion SPF 30. SP diberi instruksi untuk memakai obat uji pada salah satu sisi wajah dan obat standar pada sisi wajah kontralateral dengan cara randomisasi buta ganda. Obat dioleskan setiap malam
E Halim, dkk.
Perbandingan efektifitas dan keamanan terapi krim kombinasi untuk terapi melasma
hari dan tabir surya dioleskan pada seluruh wajah setiap pagi dan siang hari. Keluhan yang timbul selama pengobatan dicatat oleh SP di buku harian penelitian. Pada kunjungan kedua (dua minggu pemakaian obat), ketiga (empat minggu pemakaian obat) dan keempat (delapan minggu pemakaian obat), dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisis untuk menilai efek samping yang timbul, penilaian MASI, Investigator Static Global Assessment (ISGA), Patient Static Global Assessment (PSGA), serta pemeriksaan indeks Mexameter. Apabila efek samping yang timbul memerlukan penghentian pengobatan, SP mendapat terapi krim mometason furoat 0,1%. Pada kunjungan keempat, dilakukan pemotretan wajah tampak depan, samping kiri dan kanan, kemudian SP diinstruksikan untuk tidak mengoleskan apapun pada wajah selama empat minggu berikutnya kecuali tabir surya. Pada kunjungan kelima (empat minggu setelah kunjungan keempat), terhadap SP dilakukan penilaian MASI, ISGA, PSGA, pemeriksaan dengan lampu Wood, pemeriksaan indeks Mexameter, pemotretan wajah tampak depan, samping kiri dan kanan. Melasma Severity Rating Scale (MASI) adalah penilaian klinis derajat melasma yang dibagi menjadi dua kategori, yaitu derajat ringan dan derajat sedang/berat. Dikategorikan sebagai derajat ringan bila warna kulit sedikit lebih gelap dibandingkan dengan kulit sekitarnya yang normal, dan dikategorikan sebagai derajat sedang/berat bila warna kulit lebih gelap/sangat gelap dibandingkan kulit
sekitarnya yang normal. Investigator Static Global Assessment (ISGA) adalah penilaian klinis yang dilakukan oleh peneliti, yang dibagi menjadi dua kategori, yaitu completely cleared/nearly cleared atau significant evidence of hyperpigmentation. Patient Static Global Assessment (PSGA) adalah penilaian yang diberikan oleh pasien terhadap kelainan kulitnya, yang dibagi menjadi dua kategori, yaitu completely cleared/nearly cleared atau significant hyperpigmentation present. Analisis statistik Analisis statistik dengan uji "two samples test for proportion" menggunakan perangkat lunak StataTM XI (Stata Corp.). Hasil dianggap bermakna apabila nilai p<0,05.
HASIL Kisaran usia SP 22-60 tahun dengan median 48 tahun. Kisaran lama menderita melasma adalah 3-324 bulan dengan rerata 60 bulan. Sebanyak 26 SP (48,15%) tidak pernah mendapatkan pengobatan dan sisanya sebanyak 28 SP (51,85%) telah mendapat pengobatan sebelumnya. Lokasi melasma terbanyak adalah di daerah malar (25,93%). Tipe melasma terbanyak adalah campuran (88,89%).
Gambar.1 Diagram Perubahan MASI derajat sedang-berat pada kelompok uji dan kelompok kontrol pada setiap kunjungan Keterangan:
: Kelompok uji : Kelompok kontrol MASI-1 : MASI derajat sedang-berat pada kunjungan I MASI-2 : MASI derajat sedang-berat pada kunjungan II MASI-3 : MASI derajat sedang-berat pada kunjungan III MASI-4 : MASI derajat sedang-berat pada kunjungan IV MASI-5: MASI derajat sedang-berat pada kunjungan V
62
MDVI
Vol. 41 No. 2 Tahun 2014; 60 - 65
Tabel.1 Hasil pengukuran indeks mexameter pada kelompok uji dan kelompok kontrol serta nilai p pada setiap kunjungan Indeks Mexameter Kelompok kontrol (rerata ± simpang baku)
Nilai P Kelompok uji (rerata ± simpang baku)
Kunjungan I
358,63±63,06
352,27±60,43
0,59
Kunjungan II
315,60±64,78
303,71±66,83
0,18
Kunjungan III
284,12±61,52
266,43±64,16
0,78
Kunjungan IV
274,96±73,30
266,05±68,23
0,26
Kunjungan V
329,51±64,51
346,64±64,86
0,91
Tidak terdapat perbedaan bermakna MASI derajat sedang-berat antara kelompok uji dan kontrol pada setiap kunjungan. Pada kunjungan III dan IV, terdapat perubahan bermakna proporsi MASI derajat sedang-berat pada kelompok kontrol maupun kelompok uji. Kelompok uji mengalami pengurangan MASI derajat sedang-berat lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol. Terdapat peningkatan kembali MASI derajat sedang-berat setelah penghentian terapi (kunjungan V), baik pada kelompok kontrol maupun kelompok uji. Meskipun demikian, perbedaan proporsi MASI derajat sedang-berat antara kunjungan V dan kunjungan I pada kelompok uji lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol. (Gambar.1) Tidak terdapat perbedaan bermakna indeks mexameter antara kelompok kontrol dan kelompok uji pada setiap kunjungan. Pada kunjungan II, III dan IV, baik pada kelompok kontrol maupun kelompok uji, masing-masing terdapat
perbaikan bermakna indeks mexameter dibandingkan dengan kunjungan sebelumnya. Pada kunjungan V, baik pada kelompok kontrol maupun kelompok uji, terdapat peningkatan kembali indeks mexameter, namun peningkatan ini masih lebih rendah dibandingkan dengan indeks mexameter pada kunjungan I. Pada kelompok uji, selisih indeks mexameter pada setiap kunjungan dibandingkan dengan kunjungan I lebih besar daripada kelompok kontrol (namun perbedaan tersebut tidak bermakna secara statistik). Hal tersebut menunjukkan bahwa perbaikan klinis yang dicapai oleh kelompok uji lebih cepat dibandingkan dengan kelompok kontrol. Namun setelah 4 minggu penghentian terapi, pada kelompok uji terjadi perburukan klinis lebih cepat dibandingkan kelompok kontrol. (Tabel.1) Pada kelompok uji dan kontrol terdapat perbaikan bermakna PSGA pada kunjungan III dibandingkan dengan kunjungan II. Proporsi kelompok uji yang mengalami
Gambar.2 Perbandingan PSGA antara kelompok uji dan kelompok kontrol pada setiap kunjungan Keterangan:
: Kelompok uji : Kelompok kontrol
PSGA-2 PSGA-3 PSGA-4 PSGA-5
63
: PSGA pada kunjungan II : PSGA pada kunjungan III : PSGA pada kunjungan IV : PSGA pada kunjungan V
E Halim, dkk.
Perbandingan efektifitas dan keamanan terapi krim kombinasi untuk melasma
perbaikan pada kunjungan III dibandingkan dengan kunjungan II lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol (23,1% dibandingkan 19,3%). Pada kunjungan IV dibandingkan dengan kunjungan II, proporsi kelompok uji yang menunjukkan perbaikan PSGA hampir sama dengan kelompok kontrol (32,6% dibandingkan 32,5%). Namun pada kunjungan V dibandingkan dengan kunjungan II, proporsi kelompok uji yang masih mengalami perbaikan PSGA lebih kecil dibandingkan dengan kelompok kontrol (11,0% berbanding 22,7%). (Gambar.2) Pada kelompok kontrol maupun kelompok uji, tampak perbaikan bermakna ISGA pada kunjungan III dibandingkan dengan kunjungan II (p=0,0006 dan p=0,0001). Berdasarkan ISGA kunjungan III dibandingkan dengan kunjungan II, proporsi kelompok uji tampak lebih banyak mengalami perbaikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (32,5% berbanding 30,4%). Pada kedua kelompok tampak perbaikan bermakna ISGA pada kunjungan IV dibandingkan dengan kunjungan II. Berdasarkan ISGA kunjungan IV dibandingkan dengan kunjungan II, proporsi kelompok uji yang mengalami perbaikan ternyata lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok kontrol (34,4% berbanding 38,2%). Proporsi kelompok uji yang masih tetap mengalami perbaikan ISGA kunjungan V dibandingkan dengan kunjungan II lebih kecil dibandingkan dengan kelompok kontrol (10,9% berbanding 20,6%). Dibandingkan dengan
kunjungan IV, proporsi yang kembali mengalami hiperpigmentasi pada kunjungan V pada kelompok uji lebih banyak dibandingkan dengan kelompok kontrol (23,5% berbanding 17,6%). (Gambar.3) Pada kunjungan II, proporsi SP yang mengalami efek samping pada kelompok kontrol lebih banyak dibandingkan dengan kelompok uji (66,67% berbanding 48,15%, p=0,0258). Pada kunjungan III dan IV meskipun efek samping dialami lebih banyak pada kelompok kontrol (53,7% berbanding 42,6% dan 44% berbanding 35%), namun perbedaan tersebut secara statistik tidak bermakna ( p=0,1239 dan p= 0,1628). Efek samping yang ditemukan berupa eritema, skuama, papul, edema, dan lain-lain.
KESIMPULAN Secara objektif, terapi krim kombinasi yang terdiri atas AR 0,05%, HK 4% dan flusinolon asetonid 0,01% lebih cepat memberikan perbaikan dibandingkan dengan krim kombinasi AR 0,05% dan HK 4% saja untuk terapi melasma. Selain itu pada penggunaan terapi krim kombinasi 0,05% AR dan HK 4% lebih banyak ditemukan efek samping. Namun perburukan lebih cepat terjadi pada penggunaan krim kombinasi AR 0,05%, KH 4% dan ketika terapi dihentikan.
Gambar.3 Perubahan ISGA pada kelompok uji dan kelompok kontrol pada setiap kunjungan Keterangan:
: Kelompok uji : Kelompok kontrol
ISGA-2 ISGA-3 ISGA-4 ISGA-5
: ISGA pada kunjungan II : ISGA pada kunjungan III : ISGA pada kunjungan IV : ISGA pada kunjungan V
64
MDVI
DAFTAR PUSTAKA 1. Chan R, Park KC, Lee MH, Lee ES, Chang SE, Leow YH, dkk. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of fixed triple combination (flucinonole acetonide 0.01%, hydroquinone 4%, tretinoin 0.05%) compared with hydroquinone 4% cream in Asian patients with moderate to severe melasma. Br J Dermatol. 2008;159:697-703. 2. Torok HM, jones T, Rich P, Smith S, Tsechen E. Hydroquinone 4%, tretinoin 0.05%, flucinolone acetonide 0.01%: a safe and efficacious 12-month treatment of melasma. Cutis. 2005;75:57-62. 3. Data morbiditas poliklinik Divisi Dermatologi Kosmetik Depatemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin RS Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta tahun 2004-2007. 4. Lapeere H, Boone B, Schepper SD, Varhaeghe E, Ongenae K, Geel NV, dkk. Hypomelanoses and hypermelanoses. Dalam: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, penyunting. Fitzpatrick's dermatology in general medicine. Edisi ke-7. New York: McGraw Hill Companies, 2008; 635. 5. Torok HM. A comprehensive review of the long term and short term treatment of melasma with a triple combination cream. Am J Clin Dermatol. 2006;7: 223-30.
65
Vol. 41 No. 2 Tahun 2014; 60 - 65
6. Grimes P, Pandya A, Bhawan J, Colon L. Efficacy and safety results from a large study evaluating the long term use of triple combination cream for the treatment of melasma. J Am Acad Dermatol. 2008; 58: AB117. 7. Cestari T, Hassun K, Sittart A. Efficacy and safety of triple combinatiom crean (0.01% flucinolone acetonide+ 4% hydroquinone +0.05% tretinoin) and hydroquinone 4%cream in the teratment of moderate to severe melasma. J Am Acad Dermatol. 2005; 52: 168. 8. Torok H, Brody N. An 8 month efficacy and safety evaluation of a triple combination agent in the treatment of melasma. J am Acad Dermatol. 2004; 50: P139. 9. C L Goh, C N Diova, A Retrospective Study on the Clinical Presentation and Treatment Outcome of Melasma in a Tertiary Dermatological Referral Centre in Singapore. Singapore Med J 1999; 40: 455-8 10. Mexameter® MX 18: to measure the melanin (pigmentation)/ redness (erythema). Diunduh dari http:// w w w. de rm av idu a ls. d e/ en gli sh / s kin -t est in g/ prob emexameter.html. Tanggal 20 April 2011.
