Academiejaar 2013-2014
Evaluatie van het autonoom zenuwstelsel bij fibromyalgiepatiënten door thermografie en heart rate variability metingen in verschillende condities
Sara BOBELYN
Promotor: Prof. Dr. J. Devulder Co-promotors: Dr. G. Brusselmans, Lic. F. Descheemaeker
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
Evaluatie van het autonoom zenuwstelsel bij fibromyalgiepatiënten door thermografie en heart rate variability metingen in verschillende condities
Sara BOBELYN
Promotor: Prof. Dr. J. Devulder Co-promotor: Dr. G. Brusselmans, Lic. F. Descheemaeker
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE I
II
VOORWOORD Aan het schrijven van deze masterproef ging een heel proces vooraf, waaruit ik erg veel geleerd heb. Uit ondervinding heb ik ervaren dat het uitvoeren van een onderzoek niet vanzelfsprekend is. Ik kreeg veel zelfstandigheid tijdens de uitvoering van het experiment, wat voor mij een nieuwe ervaring was tijdens mijn opleiding. Een ervaring die ik zeker meeneem naar de toekomst toe.
Het maken van de masterproef was niet mogelijk geweest zonder de steun en hulp van de mensen rondom mij, waarvoor dank. In het bijzonder wil ik Dr. Brusselmans en Lic. Descheemaeker bedanken, die me doorheen het hele proces loodsten. Ik kon steeds met mijn vragen bij hen terecht, ook waar de deadline dichterbij kwam. Voor de hulp met de statistiek wil ik Hugo Carvalho bedanken. Bedankt ook aan Prof. Dr. Devulder voor het nalezen van de thesis en de snelle feedback.
Verder wil ik heel graag mijn ouders bedanken. Bedankt dat ik mag studeren en bedankt om er altijd voor me te zijn. Tenslotte wil ik graag mijn lieve zussen en vrienden bedanken die mij altijd steunden en stimuleerden.
III
INHOUDSTAFEL
VOORWOORD...................................................................................................................................... III INHOUDSTAFEL.................................................................................................................................. IV ABSTRACT ............................................................................................................................................ 1 LIJST FIGUREN ..................................................................................................................................... 2 LIJST TABELLEN ................................................................................................................................. 3 LIJST AFKORTINGEN.......................................................................................................................... 4 1.
INLEIDING..................................................................................................................................... 5 1.1. Definitie ........................................................................................................................................ 5 1.2. Symptomen ................................................................................................................................... 5 1.3. Etiologie ....................................................................................................................................... 5 1.3.1. Genetische factoren ............................................................................................................... 5 1.3.2. Omgevingsfactoren/ Uitlokkende factoren/ Potentiële triggers ............................................ 6 1.4. Pathofysiologie ............................................................................................................................. 7 1.4.1. Dysfunctie van het pijn inhibitie systeem.............................................................................. 7 1.4.2. Neuro-endocriene dysfunctie................................................................................................. 8 1.4.3. Autonoom zenuwstelsel dysfunctie ....................................................................................... 8 1.4.4. Vasculaire veranderingen ...................................................................................................... 9 1.5. Diagnose ..................................................................................................................................... 10 1.6. Therapie ...................................................................................................................................... 11 1.6.1. Farmacologisch ................................................................................................................... 11 1.6.2. Niet farmacologisch............................................................................................................. 12
2.
ONDERZOEKSDOEL .................................................................................................................. 13
3.
MATERIALEN EN METHODE .................................................................................................. 14 3.1. Materialen................................................................................................................................... 15 3.2. Methode ...................................................................................................................................... 15
4.
RESULTATEN ............................................................................................................................. 17 4.1. Beschrijving van de onderzoeksgroep d.m.v. de PainDetect vragenlijst .................................... 17 4.2. Beschrijving van de onderzoeksgroep via psychologische variabelen (HADS vragenlijst) ...... 18 4.3. Beschrijving van de onderzoeksgroep via de body mass index (BMI) en leeftijd ..................... 19 4.4. Beschrijving van de onderzoeksgroep via medicatiegebruik ..................................................... 19 4.5. Metingen in rusttoestand ............................................................................................................ 20 IV
4.5.1. Vergelijking temperatuurmetingen tussen FM patiënten en controles ................................ 20 4.5.2. Vergelijking vitale parameters tussen FM patiënten en controles ....................................... 21 4.6. Metingen tijdens en na inspanning (6MWT).............................................................................. 23 4.6.1. Afgelegde afstand ................................................................................................................ 23 4.6.2. NRS score ............................................................................................................................ 23 4.6.3. Borg schaal .......................................................................................................................... 24 4.6.4. Temperatuurmetingen tussen FM patiënten en controles .................................................... 24 4.6.5. Vergelijking bloeddruk- en polswaarden tussen FM patiënten en controles ...................... 26 4.6.6. Vergelijking hartslag (HR) via Polar ................................................................................... 26 4.7. Metingen tijdens en na recuperatie ............................................................................................ 27 4.7.1. Vergelijking temperatuurmetingen tussen FM patiënten en controles ................................ 27 4.7.2. Vergelijking bloeddruk- en polswaarden tussen FM patiënten en controles ...................... 31 4.8. HRV metingen............................................................................................................................ 34 DISCUSSIE ................................................................................................................................... 36
5.
5.1
Beperkingen........................................................................................................................... 40
6.
CONCLUSIE................................................................................................................................. 42
7.
REFERENTIELIJST ..................................................................................................................... 43
BIJLAGEN .............................................................................................................................................. a
BIJLAGE 1 .................................................................................................................................... a
BIJLAGE 2 .................................................................................................................................... b -
BIJLAGE 3 .................................................................................................................................... g -
Vragenlijsten PainDetect en HADS ........................................................................................ b
Thermografiebeelden............................................................................................................... g BIJLAGE 4 .................................................................................................................................... h
V
ABSTRACT Doel: Het doel van het onderzoek is nagaan of er verschillen zijn in de functie van het autonoom zenuwstelsel tussen FM patiënten (n = 22) en gezonde controles (n =14) in navolging van een stressor (6MWT). In verschillende condities ( rust, inspanning en recuperatie) worden verschillende parameters onderzocht: de temperatuur (t.h.v. oren en huid), de bloeddruk, de pols, de hartslag en hartslagvariatie (HRV). Deze parameters worden gereguleerd vanuit het autonoom zenuwstelsel.
Materiaal en methode: Er namen 22 FM patiënten en 14 gematchte gezonde vrijwilligers deel aan het onderzoek. De patiënten voldeden aan de ACR criteria (2010). Vragenlijsten (PainDetect en HADS) werden vooraf ingevuld. De hartslag en HRV metingen werden via de Polar RS800CX geregistreerd. Bloeddruk- en polswaarden werden via een automatische monitor gemeten. De metingen gebeurden in rust (zittende positie), tijdens inspanning (6MWT) en gedurende een recuperatieperiode van 20 minuten. In de voornoemde condities werden tevens thermografiebeelden gemaakt van voorarmen en benen (ventraal, dorsaal) in rechtstaande positie.
Resultaten: In rust werd bij de FM groep een significant groter (p= 0.017) gemiddeld temperatuurverschil gemeten tussen de armen en benen. De gemiddelde en systolische bloeddruk, alsook de pols waren significant hoger (resp. p=0.021, p=0.003 en p=0.036) bij de patiëntengroep. Tijdens inspanning (6MWT) legden de FM patiënten een significant kleinere afstand af (p < 0.001). De LF% waarden waren bij de FM patiënten significant lager (p= 0.047). Het temperatuurverschil tussen armen en benen bleef significant (p<0.05) net na inspanning bij de FM groep, i.t.t. de controles. In de recuperatiefase bestond bij de FM groep een significant kleinere temperatuurtoename ter hoogte van de huid, zowel t.h.v. de armen (p=0.035) als t.h.v. de benen (p=0.007). De gemiddelde bloeddrukwaarden verschilden vanaf 5 minuten recuperatie significant (p <0.05).
Conclusie: Basaal bestaan contradictorische resultaten tussen HRV meting enerzijds en bloeddruk en pols meting anderzijds, waarbij de laatstgenoemden een sympathische hyperactiviteit veronderstellen. Verschillen in autonome reactiviteit tussen FM patiënten en controles werden doorgaans niet gezien. Bij inspanning was enkel de LF% waarde significant verschillend en bij recuperatie enkel de temperatuurtoename t.h.v. armen en benen. 1
LIJST FIGUREN Figuur 1 Pathophysiolgy of pain (7)........................................................................................................ 7 Figuur 2 PainDetect bij FM patiënten................................................................................................... 17 Figuur 3 HADS voor angst en depressie bij FM patiënten en controles ............................................... 19 Figuur 4 Medicatiegebruik bij FM patiënten ........................................................................................ 19 Figuur 5 Antidepressivagebruik bij FM patiënten................................................................................. 20 Figuur 6 Oortemperatuur links en rechts .............................................................................................. 20 Figuur 7 Afstand 6MWT ........................................................................................................................ 23 Figuur 8 NRS score voor en na 6MWT ................................................................................................. 23 Figuur 9 Evolutie Borg schaal tijdens 6MWT ....................................................................................... 24 Figuur 10 Vergelijking verloop oortemperatuur ................................................................................... 27 Figuur 11 Vergelijking temperatuur armen ........................................................................................... 28 Figuur 12 Vergelijking temperatuur benen ........................................................................................... 28 Figuur 13 Verloop gemiddelde huidtemperatuur .................................................................................. 29 Figuur 14 Vergelijking verloop gemiddelde bloeddruk ......................................................................... 31 Figuur 15 Vergelijking systolische bloeddruk ....................................................................................... 32 Figuur 16 Vergelijking diastolische bloeddruk ..................................................................................... 32 Figuur 17 Vergelijking verloop gemiddelde pols .................................................................................. 33 Figuur 18 Thermografiebeelden in rust versus na inspanning ................................................................ g
2
LIJST TABELLEN Tabel 1 ‘Stressoren’ als triggers voor ontwikkeling van FM en gerelateerde aandoeningen (2;4;5) .... 6 Tabel 2 Demografische gegevens deelnemers ....................................................................................... 14 Tabel 3 Karakter van de pijn bij de FM patiënten volgens de PainDetect ........................................... 18 Tabel 4 Gemiddelde bloeddruk- en polswaarden in rust bij FM patiënten en controles ...................... 22 Tabel 5 Evolutie Borg-schaal tijdens de 6MWT bij FM patiënten en controles ................................... 24 Tabel 6 Gemiddelde temperatuur thermografie (rust, inspanning) bij FM patiënten en controles ...... 25 Tabel 7 Gemiddelde bloeddruk- en polswaarden (rust, inspanning) bij FM patiënten en controles .... 26 Tabel 8 Gemiddelde HR waarden (rust, inspanning) bij FM patiënten en controles ........................... 27 Tabel 9 Gemiddelde oortemperatuur bij FM patiënten en controles in verschillende condities .......... 27 Tabel 10 Gemiddelde temperatuur in verschillende condities bij FM patiënten en controles .............. 28 Tabel 11 Significantie van verschil in temperatuur tussen armen en benen in verschillende condities 30 Tabel 12 Gemiddelde bloeddruk in verschillende condities .................................................................. 31 Tabel 13 Gemiddelde pols in verschillende condities ........................................................................... 33 Tabel 14 HRV in rust ............................................................................................................................. 34 Tabel 15 HRV tijdens inspanning .......................................................................................................... 34 Tabel 16 Overzicht autonome reactiviteit via verschillende parameters vanuit FM groep .................... h
3
LIJST AFKORTINGEN FM
Fibromyalgie
CVS
Chronische Vermoeidheidssyndroom
IBS
Irritable Bowel Syndrome
TMD
Temporomandibular disorder
HPA-as
Hypothalamic-pituitairy-adrenal axis
PTN
Pijn transmissie neuron
NO
Nitric Oxide
CRH
Corticotropin-releasing hormone
AZS
Autonoom zenuwstelsel
HRV
Heart Rate Variability
ACR
American College of Rheumatology
WPI
Widespread Pain Index
SS
Symptom Severity
CZS
Centraal zenuwstelsel
TCA
Tricyclische antidepressiva
SSRI
Selectieve Serotonine Reuptake Inhibitor
SNRI
Serotonine Norepinefrine Reuptake Inhibitor
6MWT
6 minuten wandeltest
BMI
Body Mass Index
HADS
Hospital Anxiety and Depression Scale
NRS
Numeric Rating Scale
SPSS
Statistical Package for Social Sciences
SDNN
Standard Deviation of all NN interval
RMSSD
Square root of the mean squared differences of successive NN intervals
NN50
Number of interval differences of successive NN intervals greater than 50 ms
pNN50
Proportion derived by dividing NN50 by the total number of NN intervals
LF (%)
Percent power in low frequency range (0.04 - 0.15 Hz)
HF (%)
Percent power in high frequency range (0.15 - 0.4 Hz)
LF/HF
Ratio LF/ HF
LF norm (n.u.)
LF power in normalised units: LF/ (Total Power – VLF) x 100
HF norm (n.u.)
HF power in normalised units: HF/ (Total Power – VLF) x 100
NSAID
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
HR
Heart Rate
T
Temperatuur
ΔT
Temperatuurverschil
RR, BD
Riva Rocci, bloeddruk
t 0, 5, 10, 15, 20
Tijdstip (in minuten) na inspanning (6MWT)
4
1. INLEIDING 1.1. Definitie Fibromyalgie is een frequent voorkomende chronische aandoening (2-4% van de bevolking (1)), gekenmerkt door wijdverspreide musculoskeletale pijn en allodynie (het ervaren van pijn bij niet pijnlijke prikkels) (2). De aandoening kent een gradueel verloop en heeft een belangrijke weerslag op het functioneren van de patiënt. Fibromyalgie komt meer voor bij vrouwen (ratio 7:1) (3). Karakteristiek zijn variabel gelokaliseerde pijn, slaapproblemen en vermoeidheid. De etiologische mechanismen zijn tot op de dag van vandaag niet duidelijk. Er kunnen verschillende oorzaken naar voor worden geschoven en de oorsprong is doorgaans multifactorieel (2;4).
1.2. Symptomen Fibromyalgie manifesteert zich met multipele symptomen zoals: pijn, ochtendstijfheid, vermoeidheid, moeheid, niet herstellende slaap, tintelingen, duizeligheid, verlies in concentratie en geheugen, cognitieve dysfunctie, depressieve en/of angstige episodes enz. (ACR criteria 2010). Vaak zijn ook andere stoornissen aanwezig bij fibromyalgie, waaronder chronisch vermoeidheidsyndroom (CVS), prikkelbare darm syndroom (IBS), interstitiële cystitis, temporomandibulaire stoornis (TMD), hoofdpijn en depressie (3;4).
1.3. Etiologie De etiologie van fibromyalgie is multifactorieel en complex. Verschillende mechanismen kunnen een rol spelen in de ontwikkeling van fibromyalgie. Er werden abnormaliteiten in het neuro-endocriene en autonome zenuwstelsel gevonden. Genetische, psychosociale en omgevingsfactoren kunnen eveneens betrokken zijn in de etiologie van fibromyalgie (5). 1.3.1. Genetische factoren
Uit studies blijkt een familiale predispositie te bestaan. Zo hebben eerstegraadsverwanten een tot 8 keer hoger risico op het ontwikkelen van FM in vergelijking met de algemene bevolking 5
(4).
Deze
familiale
aggregatie
is
enerzijds
genetisch,
anderzijds
spelen
ook
omgevingsfactoren hierbij een cruciale rol (2). Familieleden zijn vaak meer pijngevoelig en hebben bijkomend een grotere kans op andere pijnstoornissen zoals: prikkelbare darm syndroom (IBS), temporomandibulaire stoornis (TMD), hoofdpijn enz. Specifieke genetische polymorfismen, meer bepaald in de genen van de serotonerge, dopaminerge en catecholaminerge systemen, blijken geassocieerd te zijn met fibromyalgie (2). Polymorfismen in de genen coderend voor de serotonine 5-HT2A receptor, de serotonine transporter, de dopamine D4 receptor en de catechol-O-methyltransferase, werden bij FM patiënten geobserveerd en hebben een invloed op het metabolisme of transport van monoamines (2;4). Hun rol binnen het stress respons systeem is cruciaal.
1.3.2. Omgevingsfactoren/ Uitlokkende factoren/ Potentiële triggers Tabel 1 ‘Stressoren’ als triggers voor ontwikkeling van FM en gerelateerde aandoeningen (2;4;5)
Perifere pijnsyndromen
Infecties (Hepatitis C, Herpes Zoster, EBV, parvovirus…)
Fysieke trauma (auto-ongeval, operatie, zwaar fysiek werk…)
Psychologische en emotionele stress (emotioneel, fysiek, seksueel misbruik…)
Catastrofale gebeurtenissen (PTSS, oorlog, maar niet natuurrampen…)
Inflammatoire reumatische aandoeningen (RA, SLE…)
Levensstijl m.b. roken, overgewicht, gebrek aan fysieke activiteit…
Fibromyalgie wordt vaak getriggerd door negatieve omgevingsfactoren, vooral wanneer deze zich op kinderleeftijd manifesteren. De ontwikkeling van het autonoom zenuwstelsel en van de hypothalame-pituitaire-adrenale (HPA-) as kan hierdoor beïnvloed worden. Aangezien deze verstoorde systemen de sleutelcomponenten vormen in de neuro-endocriene respons op stressoren, kunnen stoornissen als dusdanig aanleiding geven tot stress gerelateerde aandoeningen, waaronder fibromyalgie (2). Andere stressoren die als triggers kunnen ageren zijn o.a. fysieke traumata, slaapstoornissen, psychologische of emotionele stress, chronische pijnlijke of stressvolle condities enz. (zie tabel 1). Stress en chronische pijn bevorderen de sympathische activiteit door wijzigende cardiovasculaire respons, het induceren van stijfheid van de arteriële wand en inductie van endotheliale dysfunctie (4). 6
1.4. Pathofysiologie 1.4.1. Dysfunctie van het pijn inhibitie systeem
Patiënten met fibromyalgie vertonen een toegenomen gevoeligheid voor tal van stimuli, waaronder koude, warmte, mechanische of ischemische druk. Dergelijke stimuli met een welbepaalde intensiteit veroorzaken een pijnrespons die niet aanwezig is bij een gezonde populatie. Door een proces van centrale sensitisatie t.g.v. intense of aanhoudende blootstelling aan pijnlijke stimuli, ontstaat een toename van sensorische input. Abnormale levels van neurotransmitters (serotonine, noradrenaline), die betrokken zijn in de endogene pijn inhibitie pathways, kunnen worden teruggevonden (4;6).
Figuur 1 Pathophysiology of pain (7)
In figuur 1C. (7) wordt een abnormaal pijnproces gezien. Pijnstimuli worden via primaire afferenten (A en C vezels) naar de dorsale hoornen van het ruggenmerg gestuurd. Via neuronen van de 2e orde worden deze verder geprojecteerd naar de hersenen. Er bestaan echter fysiologische processen die deze sensorische input kunnen beïnvloeden, zoals de dalende inhibitorische pijn pathways (via norepinefrine, serotonine en endorfines). De presynaptische terminals van de primaire afferenten laten ook neuropeptides vrij zoals 7
substance P en excitatoire aminozuren, bijvoorbeeld glutamaat. Deze activeren de postsynaptische receptoren van de 2e orde pijn transmissie neuronen (PTN) en sturen alzo sensorische informatie naar verschillende regio’s in de hersenen waaronder de thalamus, de somatosensorische cortices en het limbisch systeem. Dit resulteert in pijnperceptie. Door aanhoudende of sterk intense pijnstimuli kan echter sensitisatie optreden. Dit gebeurt onder meer via overproductie van postsynaptisch NO, die voor een toename van de presynaptische release van substance P en excitatoire aminozuren zorgt. De PTN’s worden bijgevolg hyperexciteerbaar en geven aanleiding tot een toegenomen transmissie van pijnsignalen met als resultaat hyperalgesie en allodynie (7). Aangezien de oorsprong van de sensorische input bij FM onbekend blijft, heeft men het eerder over centrale augmentatie van de sensorische input dan over centrale sensitisatie (7). Tenslotte worden ook veranderdingen in structuren en functies van hersengebieden, die betrokken zijn bij de cognitieve-emotionele verwerking van pijn gezien (5;8).
1.4.2. Neuro-endocriene dysfunctie
Een abnormale stress respons op het niveau van de HPA-as wordt frequent gezien bij fibromyalgiepatiënten (5). Verschillende studies zagen dat in vergelijking met gezonde controles FM patiënten zich presenteren met lagere 24u serum cortisolspiegels (2;3). Het circadiaans patroon van cortisol kan verstoord zijn alsook de respons van cortisol onder invloed van het corticotropine releasing hormoon (CRH). De normale reactie in stress situaties wordt hierdoor ontoereikend. De dysregulatie op HPA as kan aanleiding geven tot symptomen zoals moeheid, depressie en slaapproblemen (2;3;7).
1.4.3. Autonoom zenuwstelsel dysfunctie
Het autonoom zenuwstelsel (AZS) vormt een belangrijk regulerend systeem in ons lichaam. Het staat in voor onwillekeurige functies zoals bloeddrukregulatie, pols, ademhaling en temperatuur. Tevens zorgt het AZS voor het in balans brengen van de functies van de interne organen. Het vormt een complex netwerk dat geactiveerd wordt door zenuwnetwerken in het ruggenmerg, de hersenstam, de hypothalamus en thalamus. Het AZS ontvangt ook input van de limbische systemen en andere hogere hersengebieden (link met de HPA-as) (2). Verscheidene studies hebben abnormaliteiten in het AZS bij fibromyalgie patiënten beschreven (7;9). Zo werden o.a. hogere pijnscores gedetecteerd na toediening van 8
noradrenaline (10). Een chronische sympathische tonus kan aldus pijn onderhouden. Verder werden ook posturale orthostatische tachycardie (11), algemene hogere bloeddruk en toegenomen totale vasculaire weerstand gerapporteerd (12). Deficieten in de baroreflex activiteit door een gereduceerde baroreflexsensitiveit wijzen tevens op een autonome dysfunctie (13). Chronische hyperstimulatie van bèta-adrenerge receptoren kan zorgen voor desensitisatie en downregulatie (14). Het antwoord op stressoren (bv. inspanning) via sympathische reacties is bijgevolg afgestompt (bv. beperkte toename van de hartslag) (9). R-R intervallen variatie (heart rate variability) is een maat voor de parasympathische reflex activiteit. HRV analyses toonden een gedaalde 24u HRV met een persisterende nocturnale sympathische hyperactiviteit, geassocieerd met een toename in het wakker worden ’s nachts en met een gedaalde sympathische respons op verschillende stressoren (9). Anders gezegd gaat het om een basaal toegenomen sympathische en een gedaalde parasympatische tonus (15). In HRV metingen uit zich dit in hogere LF (zowel sympathische als parasympatische activiteit) en lage HF (vagale activiteit) waarden (16). HRV metingen kunnen gecorreleerd worden met kwaliteit van leven, fysieke functie, angst, depressie en stress bij FM patiënten (9). Vanuit deze bevindingen is het mogelijk HRV te beschouwen als een potentiële biomarker voor fibromyalgie (16). We moeten echter opmerken dat sommige studies ook normale bevindingen op vlak van autonome reactiviteit aantoonden. De activiteit van de sympathische reflexboog bij FM patiënten was hierbij bijvoorbeeld niet afwijkend (17).
1.4.4. Vasculaire veranderingen
Door een verhoogde sympathische activatie ontstaat een endotheliale dysfunctie via de alfa/bèta receptoren. De relaxatie en dilatatie van bloedvaten in antwoord op endotheliale signalen en fysische factoren (bv. hypoxie, stretching) blijken verstoord. Er ontstaat een hypoperfusie door desensitisatie en dysfunctie van bèta-receptoren. Door een verlaagde endotheliale NO activiteit worden de arteriën stijver. Vasospasmen kunnen worden veroorzaakt door gestegen endotheline-1 levels. Er is een grotere alfa-adrenerge activiteit wat een hogere vasoconstrictie en hogere bloeddruk geven. Door pijn, deconditionering en verandering van het sympathisch zenuwstelsel ontstaat aldus een gestoorde microcirculatie en musculaire doorbloeding, waarbij een gerelateerde spierischemie kan optreden. Dit kan zorgen voor myalgische pijn (9). 9
1.5. Diagnose Men wordt gediagnosticeerd met fibromyalgie indien men aan de diagnostische criteria voor fibromyalgie volgens de American College of Rheumatology (2010) voldoet. Volgende drie criteria moeten aanwezig zijn (18):
Een widespread pain index (WPI) ≥ 7 en symptom severity (SS) scale score ≥ 5 OF een WPI van 3 tot 6 en een SS score ≥ 9.
De symptomen zijn reeds minstens 3 maanden aanwezig op een gelijkaardig level.
De patiënt heeft geen andere aandoening die de pijn zou kunnen verklaren.
Ook de diagnostische ACR criteria (1990) worden nog steeds gehanteerd in het stellen van de diagnose van fibromyalgie. Volgende criteria worden hierbij aangewend (3;18):
Aanwezigheid van ten minste 3 maanden gegeneraliseerde pijn. Hierbij is er pijn zowel in de linker- als in de rechterhelft van het lichaam, alsook boven en onder het middel. Verder dient ook axiale skeletpijn aanwezig te zijn (cervicaal, thoracaal of lumbaal).
Aanwezigheid van pijn bij digitale palpatie van ten minste 11 van de volgende 18 drukpunten of ‘tenderpoints’. (De palpatie wordt uitgevoerd met een kracht van ongeveer 4 kg.)
Steeds bilateraal: - Occiput: t.h.v. de suboccipitale spierinserties. - Laag cervicaal: t.h.v. de anterieure intertransversale ruimtes (C5-C7). - Trapezius: in het midden van de bovenrand van de spier. - Supraspinatus: t.h.v. de oorsprong, boven de spina scapulae, nabij de mediale grens. - Tweede rib: t.h.v. de costochondrale junctie. - Laterale epicondylus: 2 cm distaal van de epicondylus. - Gluteaal: in het buitenste bovenste kwadrant. - Trochanter maior: net posterieur van de prominentia trochanterica. - Knie: t.h.v. de mediale vetkwab proximaal van de gewrichtsspleet.
10
1.6. Therapie
Fibromyalgie is een complexe aandoening met een heterogene symptomatologie. Door deze heterogeniteit tussen patiënten onderling, bestaat er geen standaard therapie voor FM. In het behandelingsplan moet rekening gehouden worden met de individuele presentatie van het syndroom, de noden van de patiënt, de voorkeur van therapie en eventuele aanwezige comorbiditeiten (3). Combinaties van educatie, medicatie, oefening en cognitieve gedragstherapie worden aanbevolen en berusten op klinische evidentie (19). Speciale aandacht dient uit te gaan naar de non-farmacologische therapie (inclusief evidencebased complementaire en alternatieve therapie), aangezien FM chronisch is en medicatie een belangrijke impact heeft op zowel economisch vlak (hoge kost) als op gezondheidsvlak (bijwerkingen, orgaandysfuncties, interacties met andere medicatie) (8).
1.6.1. Farmacologisch
De belangrijkste medicatie gebruikt in het kader van FM behandeling zijn de antidepressiva, CZS agentia en analgetica (20). Antidepressiva hebben een invloed op een groot deel van de symptomen van FM waaronder pijn, depressie, slaapstoornissen en moeheid. Amitriptyline (TCA) vertoont een sterke efficaciteit. Bijwerkingen vormen echter een probleem. SSRI’s en SNRI’s (o.a. venlafaxine, duloxetine, milnacipran) worden beschouwd als matig tot sterk effectief en ze vertonen minder bijwerkingen (19). CZS agentia, meer bepaald pregabaline en gabapentine (anti-epileptica), bleken beiden statistisch significant in de reductie van pijn geassocieerd met FM in vergelijking met een placebo. Pramipexole, een dopamine agonist, verlaagt de pijn bij FM patiënten en werd als sterk effectief opgegeven (19). De eerste keuze binnen de groep analgetica is tramadol in monotherapie (opioïde activiteit + inhibitie van serotonine/noradrenaline reuptake) of de combinatiepil van tramadol met paracetamol. Zij vertonen een matige efficaciteit in de reductie van FM pijn. Andere opiaten zijn niet effectief gebleken in de behandeling van FM (3;20).
11
1.6.2. Niet farmacologisch De non-farmacologische therapie met actieve patiënt participatie dient integraal deel uit te maken van de behandeling volgens de meeste guidelines. Zowel oefentherapie (aerobe oefentherapie), multicomponent therapie (combinatie van oefentherapie met op zijn minst één psychologische therapie) en cognitieve gedragstherapie zijn effectief gebleken in het reduceren van de ernst van de symptomen bij fibromyalgie en worden
sterk
aanbevolen.
Andere
interventies
zoals
acupunctuur,
biofeedback,
balneotherapie, relaxatietherapie, hypnose enz. vertonen wisselende evidentie (19).
12
2. ONDERZOEKSDOEL Fibromyalgie is een aandoening met een belangrijke prevalentie en weerslag op het functioneren van de patiënt. Toch blijft de aandoening vaag omschreven, zijn de criteria tot het stellen van de diagnose erg summier en geven ze geenszins de variatie en origine van het lijden weer. Het onderzoek naar een beter begrip en aldus betere definiëring van fibromyalgie is in volle opmars. Zo werd al degelijk onderzoek verricht naar het functioneren van het autonoom zenuwstelsel bij deze patiëntenpopulatie. Het meten van de heart rate variability werd hierbij als parameter naar voor geschoven (16) .
In deze studie wil men de functie van het autonoom zenuwstelsel in navolging van of als reactie op een stressor (6 minute walking test) vergelijken tussen FM patiënten en gezonde controles. De focus wordt op drie vergelijkingsmomenten gelegd: waarden in rust, waarden tijdens een stressor en waarden tijdens de recuperatiefase (20 minuten volgend op de wandeltest). Bloeddrukwaarden, hartslag en HRV metingen d.m.v. een Polar worden hierbij gemeten. Het autonoom zenuwstelsel regelt ook de lichaamstemperatuur. Meting van de huidtemperatuur
en
de
lichaamstemperatuur
(d.m.v.
resp.
infraroodbeelden
en
oorthermometer) laat toe deze temperatuur regulerende functie van het autonoom zenuwstelsel te evalueren. Eventuele temperatuurverschillen tussen patiënten en controles in de verschillende fasen kunnen als dusdanig nagegaan worden.
13
3. MATERIALEN EN METHODE Patiënten De 22 patiënten (vrouwen tussen 20 en 60 jaar) die deelnamen aan de studie werden via de pijnkliniek van het UZ Gent gerekruteerd. De gemiddelde leeftijd was 46 jaar. Volgens de New ACR (American College of Rheumatology) criteria kon bij hen de diagnose van fibromyalgie gesteld worden. Bij de deelnemers golden volgende exclusiecriteria: vaatwandaandoeningen, diabetes mellitus, radiculopathieën, ernstig longlijden of astma en ernstig roken. Veel patiënten bleken medicatie zoals antidepressiva en anxiolytica te nemen. Ondanks het feit dat deze medicatie een mogelijke invloed op de activiteit van het autonoom zenuwstelsel kunnen hebben, werden deze patiënten toch geïncludeerd om de realiteit meer te kunnen benaderen.
Controles De controlegroep werd gematcht met de patiënten op basis van leeftijd, BMI en rookgedrag. De controles waren gezond en vrij van enige pijnklacht of algemene aandoening. Hun gemiddelde leeftijd bedroeg 44 jaar. Zij voldeden niet aan de New ACR criteria ter diagnose van fibromyalgie. Dezelfde exclusiecriteria als bij de patiëntengroep werden hier toegepast.
De studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van het UZ Gent en werd uitgevoerd volgens de richtlijnen voor de goede klinische praktijk (ICH/GCP) en de verklaring van Helsinki, opgesteld ter bescherming van mensen deelnemend aan klinische studies. Na een nauwkeurige uitleg van het onderzoek werd door alle deelnemers het informatie- en toestemmingsformulier ondertekend.
Tabel 2 Demografische gegevens deelnemers
Leeftijd (jaar)
Lengte (cm)
Gewicht (kg)
FM PATIËNTEN N= 22
CONTROLES N = 14
Gemiddelde (SD)
45.6 (7.8)
44.2 (9.5)
(min, max)
(26, 58)
(24, 57)
Gemiddelde (SD)
162.7 (8.2)
168.14 (6.45)
(min, max)
(147,5, 181)
(157, 176)
Gemiddelde (SD)
67.6 (14)
66.5 (8.4)
(min, max)
(44.9, 98.5)
(55.2, 84.2)
14
3.1. Materialen De thermografische beelden werden gemaakt met behulp van een computer geassisteerde infraroodcamera (Thermacam SC300, FLIR, Danderyd, Sweden). De lichaamstemperatuur werd opgemeten met een oorthermometer (Genius 2 IR Tympanic Thermometer). Dit gebeurde zowel rechts als links. De bloeddruk en de pols werden via een automatische monitor type Propaq Encore Welch Allyn verkregen. De Polar RS800CX (Polar Electro Oy, Kempele, Finland) werd gebruikt voor de registratie van hartslag en HRV. Deze werd enerzijds onder de vorm van een band rond de borst aangebracht en anderzijds onder de vorm van een horloge t.h.v. de linker pols bevestigd. Als gevalideerde vragenlijsten werden de PainDetect en de Hospital Anxiety And Depression Scale (HADS) gebruikt om respectievelijk pijn, depressie en angst te exploreren. De ACR criteria (2010) werden gebruikt ter bevestiging van de diagnose van fibromyalgie.
3.2. Methode Het experiment werd uitgevoerd in de pijnkliniek, gebouw 3B2 in het UZ Gent in de zomer van 2013. Het onderzoek werd steeds door dezelfde persoon uitgevoerd. De temperatuur van het lokaal was gemiddeld 24°C, de buitentemperatuur was gemiddeld 18°C. De deelnemers werden gevraagd om 4 uur voorafgaand aan het onderzoek geen alcohol/koffie te drinken, alsook niet te roken. Bij het begin van het onderzoek diende elke deelnemer 2 vragenlijsten in te vullen: de Hospital Anxiety And Depression Scale (HADS) en de PainDetect vragenlijst (zie bijlage 2). Daarna werd elke deelnemer bevraagd volgens de vernieuwde lijst met ACR criteria (2010) om fibromyalgie al dan niet te diagnosticeren.
De deelnemers werden vervolgens gevraagd zich te kleden in sportuitrusting, zijnde T-shirt met korte mouw, korte short, alsook gemakkelijke (loop)schoenen. De Polar werd aangebracht. Gedurende 10 minuten diende de deelnemer in stilte te acclimatiseren in het lokaal, gelijktijdig werd de HRV geregistreerd. Dit gebeurde in zittende positie, waarbij enkel het zitvlak in contact was met de stoel (zodanig dat de positie de huidtemperatuur van de bovenbenen niet kon beïnvloeden). Hierna werden bloeddruk, pols en oortemperatuur 15
gemeten. Dit werd gevolgd door het maken van thermografiebeelden (in rechtstaande houding) van onderarmen en benen (ventraal en dorsaal zicht) om alzo tot drie infraroodbeelden te komen (zie bijlage 3).
Verder hield het onderzoek het uitlokken van een stressreactie in door een wandeltest van 6 minuten (6MWT). De deelnemer wandelde hierbij naar eigen vermogen zoveel mogelijk meter in 6 minuten. Tijdens en na het wandelen werd de inspanning door de deelnemer beoordeeld via een score volgens de BORG-schaal. De pijnscore werd na de 6MWT opnieuw bevraagd via de Numeric Rating scale (NRS). Na de wandeltest werd onmiddellijk een tweede thermografische meting van de onderarm en benen gedaan. Ook bloeddruk, pols en oortemperatuur werden terug opgemeten. Nadien werden in de herstelfase na 5, 10, 15 en 20 minuten de thermografische metingen, alsook de bloeddruk- en polsmeting herhaald.
Na het onderzoek werd vanuit de verschillende bekomen thermografiebeelden de gemiddelde temperatuur van de voorarmen en benen (ventraal en dorsaal) berekend via een softwareprogramma dat deel uitmaakt van de thermografische camera. Met behulp van het softwareprogramma Polar Pro Trainer 5 werden de registraties vanuit de Polar verkregen. Wegens falen van correcte registratie of t.g.v. technische problemen (tijdens rust, inspanning en/of recuperatie) waren er enkele data die niet gebruikt konden worden en dan ook als ‘missings’ ingegeven werden in SPSS. De HRV analyse werd uitgevoerd via de ARTiiFACT software. De HRV analyse gebeurde tijdens rust tussen 4 en 9 minuten, tijdens inspanning tussen 1 en 6 minuten. Aldus werden registraties van 5 minuten gebruikt. Artefacten van interbeat intervallen werden automatisch geïdentificeerd en gecorrigeerd via Artifact Correction. Uiteindelijk werden zowel time domain variabelen als frequency variabelen berekend. Daar het ging om korte metingen (5 minuten) verdienden de frequency domain variabelen de voorkeur. SDNN,RMSSD, NN50 en pNN50 als time domain variabelen kunnen ook gebruikt worden bij korte duur HRV registraties, doch zijn moeilijker te interpreteren (21). Alle bekomen resultaten werden in een database bijgehouden en werden via het statische pakket SPSS 20.0 verwerkt. Parametrische variabelen werden via Student’s T-testen vergeleken, terwijl niet-parametrische variabelen geanalyseerd werden met Mann-Whitney U testen. Indien de p waarde ≤ 0.05 was, werden de resultaten als significant beschouwd.
16
4. RESULTATEN 4.1. Beschrijving van de onderzoeksgroep d.m.v. de PainDetect vragenlijst De PainDetect vragenlijst (zie bijlage 2) werd ontwikkeld en gevalideerd in Duitsland en heeft als doel neuropathische van nociceptieve pijn te onderscheiden. De patiënt kan zelf de vragenlijst invullen. De PainDetect bevat 9 items, 7 beschrijvende items en 2 items gerelateerd aan de spatiële en temporele karakteristieken van het individuele pijnpatroon. Het diagnostisch vermogen van de vragenlijst om een pijnpatiënt in de juiste subgroep onder te brengen is 83%. De sensitiviteit en specificiteit is respectievelijk 85% en 80%. Cut-off scores die gebruikt worden bij de PainDetect zijn: ≤ 12 (neuropathische pijncomponent is onwaarschijnlijk), ≥ 19 (neuropathische pijncomponent is waarschijnlijk) en scores tussen 12 en 19 (niet eenduidige uitkomst) (22). Hoewel de PainDetect niet gevalideerd werd voor FM patiënten, wordt de vragenlijst toch gebruikt teneinde op een gestandaardiseerde wijze informatie te bekomen omtrent pijnscores en sensorische symptomen (22;23). Zowel de FM patiënten als de gezonde vrijwilligers vulden de vragenlijst in. Bij de FM patiënten (figuur 2) hadden 17 patiënten (77,3%) een score hoger dan 19 (zie figuur 2). Slechts één (4.5%) patiënte vertoonde een nociceptieve pijncomponent. Bij 4 patiënten was de uitkomst niet eenduidig, wat een neuropathische pijncomponent echter niet uitsluit. Hun gemiddelde score bedroeg 21.95. Bij 13 controlepersonen (92,9%) was een neuropatische pijncomponent - zoals verwacht afwezig, niemand van de gezonde vrijwilligers had een score ≥ 19. Eén controle persoon (7.1%) had een twijfelachtige uitkomst (score tussen 12 en 19).
Neuropathische pijn Niet eenduidig Nociceptieve pijn
Figuur 2 PainDetect bij FM patiënten
17
Via de PainDetect werd ook het karakter van de pijn nagegaan. De mate waarin de pijn al dan niet branderig, prikkelend, elektrisch enz. van aard is, kon aangegeven worden via volgende scoring: 0 = ‘nooit’, 1 = ‘nauwelijks’, 2 = ‘weinig’, 3 = ‘matig’, 4 = ‘hevig’, 5 = ‘zeer hevig’. In de pijngebieden werd de pijn door de patiëntengroep het meest gekarakteriseerd door schietende pijnaanvallen/ elektrische scheuten. Stimuli zoals lichte druk in het pijngebied leveren doorgaans matige tot zeer hevige pijn op. Ook koude in het pijngebied wekt vaak pijn op. Het karakter van de pijn blijkt in overeenstemming met voorgaande studies (23).
Tabel 3 Karakter van de pijn bij de FM patiënten volgens de PainDetect
AARD VAN DE PIJN Branderig Tintelend, prikkelend Lichte aanraking pijnlijk Elektrische scheuten Koude/warmte pijnlijk Doof gevoel Lichte druk pijnlijk
Gemiddelde (min,max) 2.32 (0 - 5) 2.76 (0 - 5) 2.14 (0 - 4) 3.77 (1 - 5) 3.14 (1 - 5) 2.55 (1 - 4) 3.77 (2 - 5)
4.2. Beschrijving van de onderzoeksgroep via psychologische variabelen (HADS vragenlijst) De Hosptital Anxiety and Depression Scale (HADS) is een vragenlijst die gebruikt wordt om angst en depressie symptomen in kaart te brengen. Pijn heeft namelijk ook invloed op de psyche. De schaal bestaat uit 14 items verdeeld in twee subschalen: 7 items m.b.t. angst en 7 items m.b.t. tot depressie. De items worden gescoord van 0 tot 3, waardoor de scores voor angst en depressie kunnen variëren van 0 tot 21. Waarden beneden 7 sluiten angst/depressie a.h.w. uit. Waarden tussen 8 en 10 zijn suggestief voor een mogelijke angst/depressie. Bij scores vanaf 11 is aanwezigheid van een klinische angst/depressie waarschijnlijk (figuur 3) (24). Het vergelijken van de HADS scores tussen FM patiënten en de gezonde controles toonden voor
zowel
angst
(p=0.010)
als
depressie
(p<0.001)
significante
verschillen.
Fibromyalgiepatiënten scoorden op angst gemiddeld 10.14 en op depressie gemiddeld 7.36. Bij 11 patiënten (50%) was de score suggestief voor klinische angst en bij 6 patiënten (27.3%) was een klinische depressie waarschijnlijk. De gezonde vrijwilligers daarentegen vertoonden significant lagere gemiddelde waarden voor angst en depressie, respectievelijk 6.21 en 2.36. Bij de controles vertoonde slechts één iemand (7.1%) een klinische angst. Er werd geen depressie gezien. 18
Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat een groot deel van de fibromyalgiepatiënten antidepressiva gebruiken in hun therapie. Hun scores kunnen bijgevolg reeds afgezwakt zijn.
Figuur 3 HADS voor angst en depressie bij FM patiënten en controles
4.3. Beschrijving van de onderzoeksgroep via de body mass index (BMI) en leeftijd De controlegroep werd gematcht met de patiëntengroep op basis van leeftijd, BMI en rookgedrag. De gemiddelde BMI bedroeg bij de FM groep 25,73 kg/m2. Aangezien de controlegroep gematcht werd op basis van o.a. lengte en gewicht zagen we bij de gezonde vrijwilligers geen significant verschil (p= 0.227) voor wat BMI betreft. De gemiddelde BMI bij de gezonde groep bedroeg 23,57 kg/m2. De gemiddelde leeftijden waren in beide groepen eveneens vergelijkbaar. De gemiddelde leeftijd was 46 jaar bij de FM groep en 44 jaar bij de controlegroep.
4.4. Beschrijving van de onderzoeksgroep via medicatiegebruik Opiaten NSAID's
Bij alle deelnemers van het onderzoek
Paracetamol
werden
Antidepressiva
nagevraagd. Bij de patiënten groep worden
Anti-epileptica
vooral
Antihypertensiva
vooraf
eventuele
antidepressiva
(72.7%),
medicatie
opiaten
(68.2%) en paracetamol (54.5%) gebruikt.
Hypnotica, sedativa Ketamine Andere
Figuur 4 Medicatiegebruik bij FM patiënten 19
SSRI (Fluoxetine, Escitalopram...) SNRI (Duloxetine…)
Daar
TCA (Amitriptyline, Nortriptyline…)
(72.7%),
Andere (Trazodon,Mirtazapine…) Geen antidepressivum
20%
20% 17%
werd
ook
veel
gebruikt
gekeken
om
worden welke
antidepressiva het vooral gaat. Globaal kan men stellen
20% 23%
antidepressiva
dat
de
verschillende
soorten
antidepressiva (SSRI’s, SNRI’s, TCA) in gelijke mate gebruikt worden, met een licht overwicht voor de SSRI’s.
Figuur 5 Antidepressivagebruik bij FM patiënten
4.5. Metingen in rusttoestand 4.5.1. Vergelijking temperatuurmetingen tussen FM patiënten en controles 4.5.1.1. Oortemperatuur
Wanneer we de gemiddelde basale oortemperatuur vergelijken tussen FM patiënten (37.4 °C) en gezonde vrijwilligers (37.3 °C) zien we geen significante verschillen (p= 0.282).
4.5.1.2. Rechter–linkeroortemperatuur verschil Er werd een significant verschil in de temperatuur van het linkeroor versus het rechteroor gemeten, zowel bij de patiënten als bij de niet-patiënten. De linkeroortemperatuur bleek bij beide groepen telkens significant (p= 0.001) hoger te zijn. Dit temperatuurverschil tussen linker- en rechteroor was groter bij de FM patiënten (0.20 °C versus 0.13°C). Dit was echter niet significant (p= 0.318). Figuur 6 Oortemperatuur links en rechts
20
4.5.1.3. Huidtemperatuur
Bij het meten van de huidtemperatuur in rust d.m.v. infrarood thermografiebeelden werd de temperatuur van de voorarmen en van de benen (de ventrale en dorsale zijde) opgemeten. Het gemiddelde van de gemeten lichaamsoppervlakken werd berekend en dan groep per groep vergeleken. De huidtemperatuur ter hoogte van de armen was 0.18 °C hoger bij de FM groep (niet significant, p= 0.535), terwijl de temperatuur ter hoogte van de benen 0.34 °C lager was (niet significant, p= 0.143). We vonden geen significant verschil in de gemiddelde huidtemperatuur ((armen + benen)/2) tussen FM patiënten (32.58 °C) en de gezonde controlegroep (32.66 °C) bij rust (zie tabel 6).
4.5.1.4. Verschil huidtemperatuur armen en benen
Als we het temperatuurverschil tussen armen en benen vergeleken, dus bovenste ledematen versus onderste ledematen, vonden we een significant temperatuurverschil (p < 0.001) zowel bij de patiënten als bij de gezonde vrijwilligers. Het gemiddelde temperatuurverschil tussen de armen en benen bedroeg bij de FM patiënten 2.17 °C. Dit is een significant (p= 0.017) groter verschil in vergelijking met de gezonde controlegroep, alwaar het verschil slechts 1.64 °C bedroeg.
4.5.2. Vergelijking vitale parameters tussen FM patiënten en controles 4.5.2.1. Bloeddruk- en polswaarden in rust
In rust was de gemiddelde pols en bloeddruk niet gelijk tussen patiënten en controles. De gemiddelde pols en bloeddruk lagen significant hoger (resp. p =0.036, p = 0.021) bij de FM groep. De FM patiënten vertoonden een gemiddelde pols van 81/min, de gezonde controles daarentegen een gemiddelde pols van 72/min. De gemiddelde bloeddruk bedroeg bij de patiënten 87 mmHg, terwijl dit bij de gezonde controlegroep gemiddeld 81 mmHg was. De systolische bloeddruk was sterk significant hoger (p= 0.003) bij de patiëntengroep, terwijl de diastolische bloeddruk niet significant hoger was (p= 0.310).
21
Tabel 4 Gemiddelde bloeddruk- en polswaarden in rust bij FM patiënten en controles
FM PATIËNTEN
CONTROLES
87.27 (8.33)
81.07 (6.86)
Systolische druk (mmHg) Diastolische druk (mmHg)
116.95 (11.36) 71.91 (11.11)
104.93 (10.75) 68.43 (7.50)
Pols (slagen/min) HR (slagen/min)
81.36 (12.79) 82.31 (15.03)
71.71 (12.81) 73.66 (13.49)
Bloeddruk (mmHg)
Weergave gemiddelde (SD)
4.5.2.1. Hartslag in rust
Via de Polar registratie werd ook de gemiddelde hartslag (HR) berekend. Het gaat om een gemiddelde hartslag gedurende 5 minuten, meer bepaald van minuut 4 t.e.m. minuut 9 van de 10 minuten rustfase. De harstslag is vergelijkbaar met de pols die net na de 10 minuten rust werd gemeten (tabel 5). In tegenstelling tot de pols is de hartslag net niet significant hoger bij de FM groep (p= 0.092).
22
4.6. Metingen tijdens en na inspanning (6MWT) De deelnemers van het onderzoek voerden allen de 6 minuten wandeltest (submaximale inspanning) uit. Hierbij is het de bedoeling zoveel mogelijk meter te wandelen in 6 minuten. Tijdens het wandelen werd de hartslag en HRV geregistreerd via de Polar. Onmiddellijk na de inspanning werd opnieuw de oor- en huidtemperatuur gemeten. De deelnemers werden eveneens bevraagd volgens de Borg- en NRS schaal.
4.6.1. Afgelegde afstand Tijdens de 6 minuten wandeltest zien we dat de controlegroep een significant (p < 0.001) grotere afstand gewandeld heeft. Deze bedroeg gemiddeld 575,71 meter bij de gezonde groep, terwijl bij de FM groep de gemiddelde afstand 446,59 meter was. Figuur 7 Afstand 6MWT
4.6.2. NRS score Zowel in rust als net na de 6MWT werden de deelnemers gevraagd hun pijn te scoren. Een numerieke schaal werd hiervoor gebruikt (Numeric Rating Scale, NRS). Score 0 betekent hierbij ‘geen pijn’, terwijl score 10 ‘de ergste pijn die men zich kan voorstellen’ is. De pijnscores waren in het algemeen significant hoger (p < 0.001) bij de FM groep, gemiddeld score 6 t.o.v. score < 1 bij de gezonde groep. Er kon geen significante verandering aangetoond worden tussen de scores voor en na de inspanning, noch voor de FM patiënten, noch voor de gezonde groep. De gemiddelde score (SD) in rust was bij de FM groep versus de controlegroep 6.34 (1.51) vs. 0.57 (0.94). Na de inspanning werd dezelfde schaal gehanteerd en kregen we volgende scores: 6.46 (2.2) en 0.71 Figuur 8 NRS score voor en na 6MWT
(1.64).
23
4.6.3. Borg schaal
De Borg schaal peilt naar hoe zwaar een inspanning is op een bepaald moment door de patiënt waargenomen. Het is een subjectieve belastingsschaal.
Tijdens
(na
40
meter
wandelen en na 3 minuten) en net na het wandelen (na 6 minuten) werd de inspanning door de deelnemer beoordeeld via een score
Figuur 9 Evolutie Borg schaal tijdens 6MWT
volgens deze Borg schaal. De scores variëren van 6 (= geen gevoel van inspanning) tot 20 (= maximale inspanning). We vergeleken de resultaten tussen patiënten en controles. Hieruit bleek dat op de verschillende tijdstippen de FM scores telkens hoger lagen. Ook werd op elk verschillend tijdstip een significante toename van de scores gezien, dit echter in beide groepen.
Tabel 5 Evolutie Borg-schaal tijdens de 6MWT bij FM patiënten en controles
Borg (na 40 m wandelen)
Borg na 3 min.
Borg na 6 min.
8.36 (zeer licht)
12.32 (redelijk zwaar)
14.64 (zwaar)
6.36 (geen inspanningsgevoel)
8.71 (zeer licht)
9.71 (zeer licht)
FM PATIËNTEN CONTROLES
Weergave gemiddelde
4.6.4. Temperatuurmetingen tussen FM patiënten en controles 4.6.4.1. Oortemperatuur
De oortemperatuur daalde na de inspanning bij beide groepen (zie tabel 9). De gemiddelde oortemperatuur net na de inspanning bedroeg voor de FM patiënten en de gezonde vrijwilligers respectievelijk 37.1 °C en 36.9 °C. De temperatuurdaling was voor beide groepen significant (p < 0.001). Een gemiddelde daling van 0.32 °C was te zien bij de FM groep, terwijl een gemiddelde daling van 0.36 °C bij de controlegroep aanwezig was. Deze daling was niet significant (p= 0. 518) groter bij de controles.
24
4.6.4.2. Rechter–linker oortemperatuur verschil
Opnieuw bestond er een significant verschil in de temperatuur gemeten in het linker- versus het rechteroor. Net zoals in rust was de linkeroortemperatuur significant (p= 0.005) hoger. Dit temperatuurverschil bleek groter te zijn bij de controles, echter niet significant (p= 0.895).
4.6.4.3. Huidtemperatuur
De huidtemperatuur van zowel de armen als de benen daalden significant (p < 0.001) bij de twee groepen na het uitvoeren van de wandeltest, onafhankelijk van het lokaal waar de metingen plaatsvonden.
De temperatuur daalde het meest in de controlegroep. Zowel ter hoogte van de armen als ter hoogte van de benen was deze grotere daling niet significant (resp. p = 0.279 , p = 0.095). In beide groepen werd de grootste temperatuurdaling gezien t.h.v. de armen.
Uit de statistiek blijkt bij de FM patiënten een significante positieve correlatie te bestaan tussen de afgelegde wandelafstand en de temperatuurdaling geobserveerd t.h.v. de armen en de beide zijden van de benen. Dit werd niet geobserveerd bij de controlegroep. Bij hen was er enkel een positieve correlatie te zien tussen de afgelegde afstand en de temperatuurdaling ter hoogte van het ventrale deel van de benen. Luchtstroming tijdens beweging is dus niet de enige factor die voor afkoeling zorgt.
Tabel 6 Gemiddelde temperatuur thermografie (rust, inspanning) bij FM patiënten en controles Rust
Na inspanning
Daling
33.66 (0.86) °C 31.50 (0.65) °C 32.58 (0.68) °C
30.78 (0.96) °C 30.43 (0.72) °C 30.61 (0.76) °C
2.88 (0.74) °C 1.06 (0.42) °C 1.97 (0.53) °C
33.48 (0.86) °C 31.84 (0.69) °C 32.66 (0.75) °C
30.32 (0.89) °C 30.49 (0.64) °C 30.41 (0.72) °C
3.16 (0.70) °C 1.35 (0.57) °C 2.25 (0.58) °C
FM PATIËNTEN T armen T benen T huid
CONTROLES T armen T benen T huid Weergave gemiddelde (SD)
25
4.6.5. Vergelijking bloeddruk- en polswaarden tussen FM patiënten en controles Na de stressor (6MWT) stegen in beide groepen zowel de polsslag als de bloeddruk. Opnieuw waren de pols en bloeddruk gemiddeld hoger bij de FM patiënten, echter niet meer significant (resp. p = 0.210, p = 0.130). De gemiddelde pols en bloeddruk waren bij de FM groep 83/ min en 93 mmHg t.o.v. 75/ min en 89 mmHg bij de controlegroep.
De gemiddelde bloeddruk, de systolische bloeddruk en de pols stegen het meest in de controlegroep. Deze grotere toename was niet significant (resp. p = 0.380 , p = 0.099, p = 0.520 ). De diastolische bloeddruk daarentegen steeg sterker bij de FM groep dan bij de gezonde vrijwilligers. Ook dit was niet significant (p = 0.744). De toename in pols net na de 6MWT was het grootst bij de controle personen (tabel 7).
Tabel 7 Gemiddelde bloeddruk- en polswaarden (rust, inspanning) bij FM patiënten en controles Rust
Na inspanning
Stijging
87.27 (8.33) 116.95 (11.36) 71.91 (11.11) 81.36 (12.79)
92.95 (8.31) 125.67 (12.01) 73.52 (8.85) 82.86 (11.48)
5.67 (5.86) 9.76 (8.46) 2.67 (6.78) 1.05 (8.64)
81.07 (6.86) 104.93 (10.75) 68.43 (7.50) 71.71 (12.81)
88.71 (10.26) 119.50 (14.18) 70.36 (8.31) 75.14 (17.97)
7.64 (6.76) 14.57 (7.85) 1.93 (6.01) 3.43 (13.10)
FM PATIËNTEN Gemiddelde RR (mmHg) Systolisch (mmHg) Diastolisch (mmHg) Pols (per min.)
CONTROLES Gemiddelde RR (mmHg) Systolisch (mmHg) Diastolisch (mmHg) Pols (per min.) Weergave gemiddelde (SD)
4.6.6. Vergelijking hartslag (HR) via Polar Via de Polar werd de hartslag geregistreerd. De gemiddelde hartslag over een verloop van 5 minuten werd berekend (van minuut 1 tot minuut 6 van de 6MWT). Uit de metingen zien we dat tijdens de wandeltest de hartslag gemiddeld 104.02/ min. was bij de FM groep en 103.55/ min. bij de controles. De toename in hartslag o.i.v. de inspanningstest is hoger bij controles. Hun hartslag stijgt gemiddeld met 30 slagen per minuut. De FM patiënten vertonen een stijging van gemiddeld 21 slagen per minuut. De grotere HR stijging bij de controles blijkt niet significant te zijn (p = 0.106). 26
De intensiteit van de inspanning werd voor de beide groepen berekend via de formule: HR (inspanning)
= HR
(rust)
+ (HR
(reserve)
x factor
(intensiteit))
(25). Hieruit blijkt dat de FM patiënten
gemiddeld aan 22% van hun geschatte totale hartfrequentie wandelden, terwijl de controles dit aan 28% deden.
Tabel 8 Gemiddelde HR waarden (rust, inspanning) bij FM patiënten en controles Rust
Tijdens inspanning
Stijging
82.31 (15.03)
104.02 (11.87)
21.34 (18.09)
73.66 (13.49)
103.55 (13.21)
29.90 (7.88)
FM PATIËNTEN Gemiddelde HR
CONTROLES Gemiddelde HR Weergave gemiddelde (SD)
4.7. Metingen tijdens en na recuperatie 4.7.1. Vergelijking temperatuurmetingen tussen FM patiënten en controles 4.7.1.1. Oortemperatuur
Bij zowel de FM patiënten als de controles wordt
na
20
minuten
recuperatie
de
oorspronkelijke oortemperatuur (rust) net niet bereikt.
Figuur 10 Vergelijking verloop oortemperatuur
De oortemperatuur 20 minuten volgend op de wandeltest blijkt echter niet significant verschillend te zijn van de waarden die in rusttoestand werden gemeten. Opnieuw werd bij de FM patiënten een hogere temperatuur waargenomen. De stijging van de oortemperatuur na de inspanning kent een gelijkaardig verloop.
Tabel 9 Gemiddelde oortemperatuur bij FM patiënten en controles in verschillende condities T oor (rust) °C
T oor (na insp.) °C
T oor (t 20) °C
FM PATIËNTEN
37.44 (0.34)
37.12 (0.33)
37.38 (0.27)
CONTROLES
37.31 (0.37)
36.95 (0.32)
37.25 (0.31)
Weergave gemiddelde (SD)
27
4.7.1.2. Huidtemperatuur
Verschil tussen rust en recuperatie na 20 minuten (t20) De huidtemperatuur na 20 minuten recuperatie vergeleken met de huidtemperatuur in rusttoestand toont bij de FM groep een significant verschil ter hoogte van alle gemeten huidoppervlakken. Na 20 minuten recuperatie is het herstel van de huidtemperatuur nog niet compleet. Het temperatuurverschil t.h.v. de armen bedraagt gemiddeld 1.07 °C (p<0.001). T.h.v. de benen ventraal is het verschil 0.23 °C (p = 0.003) en t.h.v. de benen dorsaal bestaat een verschil van 0.18°C (p = 0.036).
Bij de controles daarentegen merken we enkel een significant temperatuurverschil (p < 0.001) ter hoogte van de armen, hoewel dit verschil gemiddeld slechts 0.75°C is. Ter hoogte van de benen was de temperatuur niet significant verschillend van de rusttemperatuur. Ventraal bestaat er een verschil van 0.10 °C (p= 0.373), dorsaal 0.05 °C (p = 0.686). Hun oorspronkelijke beentemperatuur wordt dus bijna bereikt na 20 minuten.
Figuur 11 Vergelijking temperatuur armen
Figuur 12 Vergelijking temperatuur benen
Tabel 10 Gemiddelde temperatuur in verschillende condities bij FM patiënten en controles Na inspanning (t0)
Na recuperatie (t20)
Toename(t20 – t0)
30.78 (0.96) °C 30.43 (0.72) °C 30.61 (0.76) °C
32,60 (1.06) °C 31,30 (0.69) °C 31.95 (0.82) °C
1.82 (0.80) °C 0.86 (0.37) °C 1.34 (0.52) °C
30.32 (0.89) °C 30.49 (0.64) °C 30.41 (0.72) °C
32.73 (0.90) °C 31.76 (0.48) °C 32.25 (0.61) °C
2.41 (0.77) °C 1.27 (0.48) °C 1.84 (0.56) °C
FM PATIËNTEN T armen T benen T huid
CONTROLES T armen T benen T huid
Weergave gemiddelde (SD)
28
Verschil tussen t0 en t20 De huidtemperatuur net na inspanning vergeleken met de temperatuur na de recuperatiefase van 20 minuten is voor beide groepen sterk significant verschillend (p<0.001). Beiden vertonen een significant herstel van de huidtemperatuur na 20 minuten recuperatie, doch bereiken niet hun oorspronkelijke rusttemperatuur.
Figuur 13 Verloop gemiddelde huidtemperatuur
De temperatuurtoename na de inspanning is het sterkst bij de controles. Dit is significant sterker, zowel ter hoogte van de armen (p= 0.035) als ter hoogte van de benen (p= 0.007). Daar waar in rust en na inspanning de armtemperatuur bij de FM steeds hoger lag, zien we dat tijdens de recuperatiefase de controles, door hun sterkere recuperatie, uiteindelijk een hogere armtemperatuur vertonen (figuur 11). De beentemperatuur blijft over het gehele verloop van de test lager bij de FM patiënten (figuur 12).
Bijgevolg krijgt men tijdens de recuperatiefase vanaf 15 minuten het ontstaan van significante temperatuurverschillen tussen de FM patiënten en de controles. Dit is in tegenstelling tot de resultaten in de rust- en inspanningsfase. Vanaf 15 minuten recuperatie wordt een significant temperatuurverschil tussen de groepen gezien in de huidtemperatuur van het rechterbeen (ventraal) (p = 0.050). Na 20 minuten is er in het linkerbeen (dorsaal) een significant temperatuurverschil (p= 0.028), alsook in het rechterbeen (ventraal) (p = 0.022).
29
4.7.1.3. Verschil huidtemperatuur armen en benen
Als in rust de temperatuur tussen armen en benen (anterieur en posterieur) vergeleken wordt, wordt een significant verschil (p<0.001) gevonden, zowel bij patiënten als bij gezonde vrijwilligers. Wanneer dezelfde vergelijkingen worden nagegaan na de uitvoering van de wandeltest, wordt bij de FM patiënten gezien dat deze temperatuurverschillen tussen armen en benen significant blijven, met uitzondering van het temperatuurverschil tussen de armen en de dorsale zijde van de benen (net niet significant (p=0.060)).
Bij de gezonde deelnemers daarentegen waren in de eerste 5 minuten (t0 en t5) na de uitgevoerde wandeltest de temperatuurverschillen tussen armen en benen niet significant verschillend. Na 10 minuten bleek enkel het temperatuurverschil tussen voorarm en ventrale zijde van de benen net niet significant (p= 0.055) te zijn. Vanaf 15 minuten na de wandeltest kon er op dit vlak geen onderscheid meer gemaakt worden tussen de FM patiënten en de controlegroep.
Tabel 11 Significantie van verschil in temperatuur tussen armen en benen in verschillende condities FM patiënten
Controles
∆T voorarm en
∆T voorarm en
∆T voorarm en
∆T voorarm en
benen (ventraal)
benen (dorsaal)
benen (ventraal)
benen (dorsaal)
Rust
S
S
S
S
t0
S
NS (p = 0.060)*
NS (p= 0.424)
NS (p= 0.212)
t5
S
S
NS (p= 0.461)
NS (p= 0.096)
t10
S
S
NS (p= 0.055)*
S
t15
S
S
S
S
t20
S
S
S
S
S = Significant: p < 0.05 * Borderline significant
30
4.7.2. Vergelijking bloeddruk- en polswaarden tussen FM patiënten en controles
Bloeddrukverloop Voor wat de bloeddrukwaarden betreft, zien we dat op 5, 15 en 20 minuten na de wandeltest de bloeddrukwaarden significant (p = 0.008, p= 0.013, p= 0.003) hoger liggen bij de FM patiënten. Op 10 minuten na de inspanningstest wordt eerder een trend richting significant (p = 0.07 (>0.05)) verschil in bloeddrukwaarden gezien.
Figuur 14 Vergelijking verloop gemiddelde bloeddruk
Tabel 12 Gemiddelde bloeddruk in verschillende condities Rust
t0
t5
t 10
t 15
t 20
87.27
92.95
89.57
88.57
88.29
88.24
81.07
88.71
82.57
83.36
82.14
80.93
FM PATIËNTEN Gemiddelde BD (mmHg)
CONTROLES Gemiddelde BD (mmHg)
De daling van de gemiddelde bloeddruk in de 20 minuten recuperatie is sterker in de controlegroep, meer bepaald 7.79 mmHg. Bij de FM groep is deze daling 4.71 mmHg. De sterkere daling bij de controlegroep was echter onvoldoende om statistisch significant (p= 0.126) te zijn. Uit figuur 14 ( blijkt de sterkste daling van de gemiddelde bloeddruk in de eerste 5 minuten plaats te vinden. Zo hebben we een daling in de controlegroep van 6.14 mmHg, terwijl de FM groep een daling van 3.38 mmHg vertoont. Ook hier is de sterkere daling niet significant (p= 0.098).
31
De systolische bloeddruk kent in de beide groepen een gelijkaardig verloop, hierbij is de systolische druk bij de FM patiënten steeds hoger. Het verloop van de diastolische bloeddruk vertoont onderling een ander verloop. Daar waar de patiëntengroep een stijging van de diastolische bloeddruk kent t.o.v. de rustwaarde, wordt het omgekeerde bij de controles waargenomen. Vanaf het moment net na de inspanning (t0) tot 20 minuten later (t20) zien we dat de diastolische bloeddruk bij de gezonde vrijwilligers daalt met 3.43 mmHg. De patiëntengroep daalt slechts met 0.57 mmHg. Voor wat de systolische bloeddruk betreft gaat het om een daling van respectievelijk 13.64 mmHg vs. 10.24 mmHg. Er werden echter geen statistisch significante dalingsverschillen gevonden.
Figuur 16 Vergelijking diastolische bloeddruk
Figuur 15 Vergelijking systolische bloeddruk
Dus globaal gezien bereiken de FM patiënten in de 20 minuten recuperatie hun oorspronkelijke bloeddrukwaarde niet. Dit kan vooral verklaard worden door hun beperkte herstel van diastolische bloeddruk, die meer gestegen was na de inspanning. De controles bereiken een gemiddelde bloeddrukwaarde die zich net onder hun rustwaarde bevindt. Zij kennen bijgevolg wel een volledige recuperatie.
Polswaarden De polsfrequentie die in rust significant hoger was bij de FM groep, is na het uitoefenen van de inspanningsproef nog steeds hoger bij de FM groep, doch dit is niet meer significant. Ook tijdens de verdere recuperatie van 20 minuten worden geen significante verschillen in polsslag tussen beide groepen gemeten. Op tijdstip t20 vertoont de pols eerder een trend richting significant verschillend (p= 0.061).
32
Na 20 minuten daalde de pols bij de FM patiënten tot net onder de pols in rust. De pols van de controles bereikte na 20 minuten recuperatie net niet de beginnende rust pols. De sterkte van de daling tijdens de herstelfase was bij de controlegroep groter, maar werd als niet significant verschillend bevonden.
Figuur 17 Vergelijking verloop gemiddelde pols
Tabel 13 Gemiddelde pols in verschillende condities
FM PATIËNTEN Pols (per min.) CONTROLES Pols (per min.)
Rust
t0
t5
t 10
t 15
t 20
81.36
82.86
80.86
81.48
81.76
80.90
71.71
75.14
74.86
74.79
74.50
72.07
33
4.8. HRV metingen Zowel time domain variabelen als frequency variabelen werden berekend. Gezien het ging om korte metingen (5 minuten) verdienden de frequency domain variabelen de voorkeur in de vergelijking van de hartslagvariatie tussen gezonde controles en FM patiënten. SDNN, RMSSD, NN50 en pNN50 als time domain variabelen kunnen gebruikt worden bij korte duur HRV registraties, doch zijn moeilijker te interpreteren (21). Daar bij de time domain variabelen geen significante resultaten gevonden werden, worden ze hier niet weergegeven.
Tabel 14 HRV in rust FM Patiënten (n=19)
Controles (n=13)
Significantie p
31.65 (12.27) 18.99 (13.43) 3.45 (4.53) 65.11 (18.50) 34.89 (18.50)
0.690 0.742 0.584 0.619 0.619
Frequency-domain variabelen 29.51 (16.22) 17.48 (12.11) 2.76 (2.58) 61.33 (22.33) 38.67 (22.33)
LF (%) HF (%) LF/HF LF norm (n.u.) HF norm (n.u.)
Weergave gemiddelde (standaarddeviatie)
Tabel 15 HRV tijdens inspanning FM Patiënten (n=21)
Controles (n=13)
Significantie p
39.25 (17.84) 12.47 (9.56) 6.17 (7.23) 75.56 (15.23) 24.44 (15.23)
0.047 * 0.637 0.213 0.242 0.242
Frequency-domain variabelen LF (%) HF (%) LF/HF LF norm (n.u.) HF norm (n.u.)
28.26 (13.18) 14.45 (13.04) 3.43 (2.89) 68.76 (16.65) 31.24 (16.65)
Weergave gemiddelde (standaarddeviatie) *Significant: p < 0.05
In rust kunnen geen significante verschillen tussen de beide groepen aangetoond worden, noch bij de time domain variabelen, noch bij de frequency variabelen (tabel 14).
Tijdens inspanning (tabel 15) zien we een significant hogere (p = 0.047) LF (%) waarde bij de controles. De LF component wordt verondersteld de activiteit van zowel sympathisch als parasympatische activiteit weer te geven (16). Op basis van de time domain variabelen en de HF waarden is de vagale activiteit niet significant verschillend in de beide groepen. De LF/HF 34
waarden (sympatho-vagale balans) zijn hoger bij controles, doch niet significant. Algemeen zien we dus vooral t.h.v. de sympathische tak van het AZS een verschil tussen controles en FM patiënten, waarbij een sympathische hyporeactiviteit bij de FM patiënten een mogelijke verklaring zou kunnen zijn. De veranderingen in de HRV componenten zijn tussen beide groepen niet significant verschillend (p > 0.05).
35
5. DISCUSSIE Het doel van dit onderzoek was om temperatuurmetingen, vitale parameters en HRV metingen te vergelijken tussen mensen met fibromyalgie en gezonde controles en dit zowel in rust als na een stressor, in dit geval de 6MWT. Temperatuur, bloeddruk, hartslag alsook hartslagvariatie (HRV) worden allen gereguleerd vanuit het autonoom zenuwstelsel. Abnormaliteiten in de functies van het autonoom zenuwstelsel kunnen bijdragen tot pijn en andere klinische problemen geassocieerd met fibromyalgie. Dit uit zich via veranderingen in de normale fysiologische respons, nodig voor het adequaat omgaan met stress en inhibitie van pijn (26). Er lijkt een abnormale stressrespons bij de FM patiënten aanwezig te zijn. Hyperactiviteit van het autonoom zenuwstelsel alsook verstoringen in de hypothalamepituitaire as kunnen hier betrokken zijn (5;9).
Vooraf werden de deelnemers gevraagd vragenlijsten in te vullen. De PainDetect vragenlijst maakte duidelijk dat vooral stimuli zoals lichte druk en koude, de pijn kunnen uitlokken. Bijkomende onderzoeken zijn nodig om FM patiënten met neuropathische pijn te kunnen diagnosticeren (22). Uit de HADS vragenlijst bleken de scores van de FM patiënten significant te verschillen van de controles. De scores van de patiënten waren meer suggestief voor klinische depressie en angst. Deze comorbiditeit kan verstoringen in de HPA-as teweegbrengen, wat verder de functie van het autonoom zenuwstelsel kan beïnvloeden. Er kan echter niet geantwoord worden op de vraag wat oorzaak dan wel gevolg is (2). De angstige en depressieve stemming zou o.a. kunnen verklaard worden door chronische pijn en andere symptomen van de aandoening, alsook door frustraties die ontstaan omwille van het niet begrepen en/of geloofd worden door de omgeving van de patiënt.
Vervolgens werd de rustfase gestart. In rust vonden we geen significante verschillen in de temperatuurmetingen, noch t.h.v. het oor, noch t.h.v. de huid. De asymmetrie in de oor temperatuur bij patiënten en controles met significant hogere waarden in het linkeroor werd in voorgaande studies eveneens opgemerkt (27). Het temperatuurverschil tussen bovenste en onderste extremiteiten was significant groter bij de FM patiënten. Een dergelijke huidtemperatuur instabiliteit (warmere armen en koudere benen) zou veroorzaakt kunnen worden door een gestoorde functie van de sympathische zenuwvezels van het AZS, die mede verantwoordelijk zijn voor perifere vasculaire reacties. Temperatuur beïnvloedt de perifere zenuwfunctie en een verschillende sensitiviteit voor 36
temperatuurveranderingen werd beschreven in abnormale zenuwen (28). Wegens afwezigheid van referentiewaarden is het echter niet mogelijke te weten of deze temperatuurverschillen al dan niet afwijkend zijn. De mechanismen van de regulatie van de huiddoorbloeding zijn complex en verschillende factoren kunnen interageren met vasodilatatie- en vasoconstrictieprocessen, bovendien bestaan hierin belangrijke individuele variaties (28;29). Zowel centrale activatie van het sympathisch zenuwstelsel als regionale veranderingen in de sympathische innervatie en circulatie in een welbepaald huidgebied kunnen veranderingen teweeg brengen. Zo kan pijn sympathisch gemedieerde vasoconstrictie induceren ter hoogte van het cutane vasculaire bed (28). De vitale parameters in rust lieten significant hogere pols en bloeddrukwaarden (gemiddelde en systolische bloeddruk) zien. De HR was hoger in de patiëntengroep, doch niet significant. Deze bevindingen passen in de hypothese van een disfunctioneel AZS met een sympathische hyperactiviteit, zoals in eerder onderzoek reeds werd aangetoond (17). Literatuur hieromtrent blijkt echter inconsistent. In andere studies zijn de hartslag of bloeddruk bijvoorbeeld niet significant verschillend (1;30). Ook dient opgemerkt te worden dat ondanks de hogere vasculaire sympathische tonus in onze studie, de waarden wel binnen een normale klinische range liggen. Verder kunnen het gebruik van medicatie zoals TCA en SNRI’s de hartslag verhogen en de HRV reduceren (31). Nochtans werd de waarneming van een verhoogde hartslag bij FM patiënten ook in studies gevonden waar dergelijke medicatie tot de exclusiecriteria behoorden (32). Uit de HRV metingen blijkt in rust een normale vagale functie (HF waarden en time domain variabelen) aanwezig te zijn bij de FM groep. Dit is in tegenstelling tot sommige voorgaande studies (15;17;33) en tot de gemeten bloeddrukwaarden en pols die significant hoger waren bij de FM patiënten in rust. Daar de metingen in rust in zittende positie gemeten werden, wordt een mogelijks hogere vagale activiteit bij de controles gemaskeerd door een verschuiving naar sympathische dominantie ten gevolge van de orthostatische houding. De invloed van lichaamshouding op HRV resultaten blijkt uit andere studies inderdaad een belangrijk impact te hebben (34;35).
Bij het uitoefenen van de 6MWT werd door de FM patiënten een significant kleinere afstand afgelegd. Dit werd ook in andere studies beschreven (1;36;37). Verschillende oorzaken kunnen hier aan de basis liggen. Zo ervaren de FM patiënten meer vermoeidheid en (musculaire) pijn. Andere factoren zoals minder fysiek actief zijn en toegenomen 37
lichaamsgewicht, kunnen evenzeer een rol spelen. Hoewel de FM patiënten trager wandelden, werd de 6MWT significant meer belastend (Borg) en meer pijnlijk (NRS) ervaren door de patiënten (1). Desondanks was hun subjectieve pijngewaarwording na de inspanningstest niet significant veranderd t.o.v. hun pijnscore in rust. Uit dit onderzoek blijkt dus dat submaximale inspanning geen belangrijke pijntoename induceert, dit is inconsistent met voorgaande studies (1;37). De oor- en huidtemperatuurmetingen daalden na de inspanning. De controles kenden een grotere daling, doch dit was niet statistisch significant. De oortemperatuur daalt door processen die afkoeling van het lichaam met zich meebrengen, waarbij verdamping (zweten) het belangrijkste proces blijkt te zijn bij inspanning, teneinde verhitting tegen te gaan (25). De oorzaak van de temperatuurdaling van de huid kan verklaard worden door het uitvoeren van inspanning (38). Inspanning zorgt voor hemodynamische veranderingen. Vasoconstrictie ter hoogte van de huid t.g.v. catecholamine vrijstelling en andere vasoconstrictor hormonen leidt tot meer bloedflow naar de werkzame spieren. Bijgevolg zien we een daling van de huidtemperatuur in de beide groepen. De temperatuurdaling is o.a. afhankelijk van de initiële huidtemperatuur (39). Indien basaal vasodilatatie overheerst, zal bij het hemodynamisch recruteren van bloed n.a.v. inspanning een meer uitgesproken vasoconstrictie kunnen plaatsgrijpen en aldus een sterkere temperatuurdaling van de huid gezien worden. Bijgevolg verwachtten we dat de armtemperatuur bij de FM patiënten sterker zou gedaald zijn. Dit was niet het geval. Het vermogen om tot oppervlakkige vasoconstrictie te komen in geval van inspanning lijkt bij de FM patiënten dus vertraagd en/of afgestompt te zijn. Dit is suggestief voor een sympathische hyporeactiviteit, maar kan niet geconcludeerd worden wegens niet statistisch significant. In andere studies werden overeenstemmende bevindingen gevonden. Zo werden bij mensen met fibromyalgie tijdens rust en inspanning algemeen lagere adrenaline en noradrenaline plasmaspiegels gevonden (30;32). Een vertraagde sympathische huidrespons werd ook beschreven (9). Aangezien de intensiteit van inspanning de sterkte van de temperatuurdaling en/of stijging niet dermate blijkt te beïnvloeden (39), lijkt de verklaring van de minder sterke temperatuurreactie door een relatief lagere inspanning bij de FM groep minder van toepassing. Een factor waaraan verder gedacht dient te worden is de meer sedentaire levensstijl die vaker bij FM patiënten wordt gezien. Fysieke inactiviteit t.g.v. pijn leidt tot deconditionering. Dit kan op zijn beurt een weerslag hebben op het autonoom zenuwstelsel (verhoogde sympathische tonus, verlaagde parasympatische tonus) (17). Een verhoogde perifere sympathische tonus kan regionale ischemie veroorzaken, wat kan resulteren in 38
(veralgemeende) pijn (9;17). Een verhoogde perifere weerstand blijkt o.a. uit een verhoogde diastolische bloeddruk bij de FM patiënten tijdens inspanning.
De bloeddruk, de pols en de hartslag stegen in beide groepen o.i.v. de 6MWT. De toename was het grootst (niet significant) in de controlegroep, wat logisch is gezien zij een grotere belasting uitvoerden. Een uitzondering hierop was de diastolische bloeddruk. De grotere toename in diastolische bloeddruk bij de FM patiënten zou kunnen verklaard worden vanuit het bestaan van een hogere perifere vaatweerstand bij de FM patiënten. Bij een inspanning daalt normaal de vaatweerstand, ten einde voldoende bloed naar de spieren te kunnen sturen. Aangezien de diastolische bloeddruk het product is van de cardiale output x de perifere vaatweerstand, kan bij een verhoogde perifere weerstand een hogere diastolische druk ontstaan (25). Hoewel niet significant, neigen de FM patiënten dus mogelijks naar een sympathische hyporeactiviteit, waarbij de FM patiënten zich onvoldoende kunnen aanpassen aan de stressor die zich voordoet. De HRV metingen in dit onderzoek neigen in dezelfde richting, daar vooral de sympathische tak van het AZS minder geactiveerd lijkt bij de patiënten.
In de recuperatieperiode werd de eindtemperatuur vergeleken met de oorspronkelijke rusttemperatuur, dit om na te gaan of het herstel tussen beide groepen gelijk verliep. Bij beide groepen was de recuperatie na 20 minuten niet volledig. De eindwaarden verschilden significant van de beginwaarden bij de FM patiënten, wijzend op een onvolledig herstel. Bij de controles daarentegen waren de beentemperaturen niet significant verschillend van de rusttoestand. Ondanks hun grotere afkoeling na inspanning, recupereren de controles dus blijkbaar sneller. De temperatuurtoename tijdens de herstelfase was significant groter bij de gezonde vrijwilligers zowel ter hoogte van de armen als de benen. In de late recuperatieperiode ontstaat hierdoor een significant huidtemperatuurverschil tussen controles en patiënten, meer bepaald ter hoogte van de benen. Het temperatuurverschil tussen armen en benen bleef bij de FM patiënten gedurende de hele test steeds (borderline) significant dit in tegenstelling tot de controles. Net na de inspanning, tot ruim 5 minuten na de inspanning verschilden arm- en beentemperatuur bij de controlegroep niet significant. Dit alles zou suggestief kunnen zijn voor een verstoorde temperatuurregeling bij de FM patiënten, met vertraagde en/of verstoorde perifere vasodilatatie/vasoconstrictie. Dit past bij 39
de vasculaire veranderingen bij FM patiënten, die in de inleiding aangehaald werden. Het is echter moeilijk deze bevindingen in te schatten daar referentiewaarden voor normale huidtemperatuurverschillen niet aanwezig zijn.
We stelden geen significante verschillen vast in de gemiddelde bloeddruk- en polsdaling volgend op de inspanning, deze was nochtans sterker bij de controles. De gemiddelde bloeddruk van de controles zakte tot onder de basale bloeddruk na 20 minuten. Bij de patiënten bleef de bloeddruk verhoogd. Een bijna afwezig herstel van de diastolische bloeddruk bij de patiënten speelde hierbij een rol.
5.1
Beperkingen
De metingen werden uitgevoerd bij groepen die relatief klein waren. Indien het onderzoek zou uitgevoerd worden in grotere groepen, zouden misschien meer statistisch significante resultaten kunnen bekomen worden. Bij het meten van de huidtemperatuur werd geen rekening gehouden met de op dat moment aan- of afwezigheid van pijn ter hoogte van de armen en/of benen. Lokale pijn of uitstralingspijn kan een impact hebben op de huiddoorbloeding. Op dat vlak was de patiëntengroep dus niet volledig homogeen, niet iedereen had pijn op dezelfde plaats. De mate waarin de deelnemers fysiek actief zijn in hun dagelijkse leven werd eveneens niet bevraagd, fysieke inactiviteit heeft een belangrijke impact op het functioneren van het AZS (39). Verder moet men ook incalculeren dat de FM groep doorgaans antidepressiva innamen. Antidepressiva kunnen de hartslagvariatie (HRV) verlagen. TCA en SNRI’s verhogen de hartslag (31). De HRV metingen waren doorgaans niet significant verschillend tussen de beide groepen. Dit zou kunnen verklaard worden door een aantal beperkingen in deze studie die een belangrijke invloed kunnen hebben op de heart rate variability. Ten eerste zijn de vergelijkende groepen niet gelijk in aantal, 22 patiënten t.o.v. 14 gezonde vrijwilligers. Soms verliepen de Polar registraties onvolledig, wat pas na de test gezien kon worden op de computer. Dit leverde bijgevolg een aantal ‘missings’ op in de dataverzameling. Verder werden de metingen in de rustfase uitgevoerd in een zittende positie, daar waar men doorgaans in liggende houding HRV metingen uitvoert. De zittende positie gaat gepaard met minder parasympatische reactiviteit (40). Er werd gekozen voor de zittende positie, daar op 40
die manier geen interferentie met de thermografie van armen en benen kon bestaan. Een andere beperking is, zoals reeds vermeld, de inname van vasoactieve medicatie zijnde antihypertensiva (18.2% van de patiënten, 14.3% van de controles), opiaten en antidepressiva (72.7% van de patiënten, 0% van de controles). Deze kunnen eveneens de HRV resultaten beïnvloed hebben (31;33). Daar de meeste FM patiënten in het dagelijkse leven dergelijke (pijn)medicatie gebruiken, is de groep wel representatief voor de algemene FM populatie. Tenslotte kan HRV door ademhalingsfrequentie en -diepte gewijzigd worden, ook dit kan de heterogeniteit tussen de beide groepen bepaald hebben (16;33). Ondanks deze beperkingen werden de HRV resultaten toch gebruikt, daar deze beperkingen golden voor de beide groepen.
41
6. CONCLUSIE Uit dit onderzoek kan men besluiten dat in rust de uitgevoerde metingen tegenstrijdig lijken te zijn. De bloeddruk- en polswaarden zijn significant hoger bij de FM groep en veronderstellen mogelijks een sympathische hyperactiviteit, nochtans vertonen de HRV metingen in rust vergelijkbare waarden tussen beide groepen.
Verder mag gesuggereerd worden dat de autonome reactiviteit in navolging van een stressor zoals de 6MWT bij FM patiënten grotendeels vergelijkbaar is met de controles (zie bijlage 4). Hoewel autonome modulatie bij de controles sterker lijkt te zijn in vergelijking met de FM patiënten, is dit doorgaans niet statistisch significant.
Toch kunnen bepaalde metingen ook verschillen in autonome reactiviteit o.i.v. de 6MWT aantonen. Volgende significante waarnemingen werden in dit onderzoek gemeten:
De HRV metingen vertonen een significant verschil in LF% waarden gedurende de inspanning.
Tijdens de recuperatie is het vasodilatatieproces ter hoogte van de huid significant vertraagd, zowel ter hoogte van de armen als de benen.
Deze bevindingen lijken te passen in het vermoeden dat de functies van autonoom zenuwstelsel gewijzigd zijn bij fibromyalgiepatiënten, aansluitend bij de hypothese van sympathische hyperactiviteit en sympathische hyporeactiviteit.
Gezien de belangrijke beperkingen van de studie, is het aangewezen verder onderzoek uit te voeren waarbij de voornoemde beperkingen in acht worden genomen, teneinde zo veel als mogelijk de verstorende factoren in de vergelijking tussen FM patiënten en gezonde vrijwilligers te vermijden. Op de vraag of dergelijke niet-invasieve technieken voor het meten van de functie van het ANZ van betekenis kunnen zijn in de diagnose en behandeling van FM, kan met deze studie onvoldoende antwoord gegeven worden. Verder onderzoek is noodzakelijk teneinde conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de autonome functie bij mensen met FM.
42
7. REFERENTIELIJST
(1) MacPhee RS, McFall K, Perry SD, Tiidus PM. Metabolic cost and mechanics of walking in women with fibromyalgia syndrome. BMC Res Notes 2013;6:420. (2) Stisi S, Cazzola M, Buskila D, Spath M, Giamberardino MA, Sarzi-Puttini P, et al. Etiopathogenetic mechanisms of fibromyalgia syndrome. Reumatismo 2008 Jul;60 Suppl 1:25-35. (3) Wierwille L. Fibromyalgia: diagnosing and managing a complex syndrome. J Am Acad Nurse Pract 2012 Apr;24(4):184-92. (4) Clauw DJ. Fibromyalgia: an overview. Am J Med 2009 Dec;122(12 Suppl):S3-S13. (5) Sommer C, Hauser W, Burgmer M, Engelhardt R, Gerhold K, Petzke F, et al. [Etiology and pathophysiology of fibromyalgia syndrome]. Schmerz 2012 Jun;26(3):259-67. (6) Julien N, Goffaux P, Arsenault P, Marchand S. Widespread pain in fibromyalgia is related to a deficit of endogenous pain inhibition. Pain 2005 Mar;114(1-2):295-302. (7) Bradley LA. Pathophysiology of fibromyalgia. Am J Med 2009 Dec;122(12 Suppl):S22-S30. (8) Smith HS, Harris R, Clauw D. Fibromyalgia: an afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician 2011 Mar;14(2):E217-E245. (9) Kulshreshtha P, Deepak KK. Autonomic nervous system profile in fibromyalgia patients and its modulation by exercise: a mini review. Clin Physiol Funct Imaging 2013 Mar;33(2):83-91. (10) Martinez-Lavin M, Vidal M, Barbosa RE, Pineda C, Casanova JM, Nava A. Norepinephrine-evoked pain in fibromyalgia. A randomized pilot study [ISRCTN70707830]. BMC Musculoskelet Disord 2002;3:2. (11) Staud R. Autonomic dysfunction in fibromyalgia syndrome: postural orthostatic tachycardia. Curr Rheumatol Rep 2008 Dec;10(6):463-6. (12) Light KC, Bragdon EE, Grewen KM, Brownley KA, Girdler SS, Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fibromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain 2009 May;10(5):542-52. (13) Reyes del Paso GA, Garrido S, Pulgar A, Duschek S. Autonomic cardiovascular control and responses to experimental pain stimulation in fibromyalgia syndrome. J Psychosom Res 2011 Feb;70(2):125-34. (14) Vaeroy H, Qiao ZG, Morkrid L, Forre O. Altered sympathetic nervous system response in patients with fibromyalgia (fibrositis syndrome). J Rheumatol 1989 Nov;16(11):1460-5. (15) Cohen H, Neumann L, Shore M, Amir M, Cassuto Y, Buskila D. Autonomic dysfunction in patients with fibromyalgia: application of power spectral analysis of heart rate variability. Semin Arthritis Rheum 2000 Feb;29(4):217-27. 43
(16) Staud R. Heart rate variability as a biomarker of fibromyalgia syndrome. Fut Rheumatol 2008 Oct 1;3(5):475-83. (17) Kulshreshtha P, Gupta R, Yadav RK, Bijlani RL, Deepak KK. A comprehensive study of autonomic dysfunction in the fibromyalgia patients. Clin Auton Res 2012 Jun;22(3):117-22. (18) Hauser W, Wolfe F. Diagnosis and diagnostic tests for fibromyalgia (syndrome). Reumatismo 2012;64(4):194-205. (19) Ablin J, Fitzcharles MA, Buskila D, Shir Y, Sommer C, Hauser W. Treatment of Fibromyalgia Syndrome: Recommendations of Recent Evidence-Based Interdisciplinary Guidelines with Special Emphasis on Complementary and Alternative Therapies. Evid Based Complement Alternat Med 2013;2013:485272. (20) Ablin J, Fitzcharles MA, Buskila D, Shir Y, Sommer C, Hauser W. Treatment of Fibromyalgia Syndrome: Recommendations of Recent Evidence-Based Interdisciplinary Guidelines with Special Emphasis on Complementary and Alternative Therapies. Evid Based Complement Alternat Med 2013;2013:485272. (21) Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 1996 Mar;17(3):354-81. (22) Gauffin J, Hankama T, Kautiainen H, Hannonen P, Haanpaa M. Neuropathic pain and use of PainDETECT in patients with fibromyalgia: a cohort study. BMC Neurol 2013;13:21. (23) Koroschetz J, Rehm SE, Gockel U, Brosz M, Freynhagen R, Tolle TR, et al. Fibromyalgia and neuropathic pain--differences and similarities. A comparison of 3057 patients with diabetic painful neuropathy and fibromyalgia. BMC Neurol 2011;11:55. (24) Snaith RP. The Hospital Anxiety And Depression Scale. Health Qual Life Outcomes 2003;1:29. (25) de Morree JJ, Jongert MWA, van der Poel G. Inspanningsfysiologie, oefentherapie en training. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2006. Hoofdstuk 4-6, p. 59-98. (26) Bradley LA. Pathophysiologic mechanisms of fibromyalgia and its related disorders. J Clin Psychiatry 2008;69 Suppl 2:6-13. (27) Heusch AI, McCarthy PW. The patient: a novel source of error in clinical temperature measurement using infrared aural thermometry. J Altern Complement Med 2005 Jun;11(3):473-6. (28) Zaproudina N, Airaksinen O, Narhi M. Are the infrared thermography findings skin temperature-dependent? a study on neck pain patients. Skin Res Technol 2013 Feb;19(1):e537-e544. (29) Wallin BG, Charkoudian N. Sympathetic neural control of integrated cardiovascular function: insights from measurement of human sympathetic nerve activity. Muscle Nerve 2007 Nov;36(5):595-614. (30) Kadetoff D, Kosek E. Evidence of reduced sympatho-adrenal and hypothalamic-pituitary activity during static muscular work in patients with fibromyalgia. J Rehabil Med 2010 Sep;42(8):765-72. 44
(31) Licht CM, de Geus EJ, van DR, Penninx BW. Longitudinal evidence for unfavorable effects of antidepressants on heart rate variability. Biol Psychiatry 2010 Nov 1;68(9):861-8. (32) Riva R, Mork PJ, Westgaard RH, Okkenhaug JT, Lundberg U. Catecholamines and heart rate in female fibromyalgia patients. J Psychosom Res 2012 Jan;72(1):51-7. (33) Tak LM, Riese H, de Bock GH, Manoharan A, Kok IC, Rosmalen JG. As good as it gets? A meta-analysis and systematic review of methodological quality of heart rate variability studies in functional somatic disorders. Biol Psychol 2009 Oct;82(2):101-10. (34) Perini R, Veicsteinas A. Heart rate variability and autonomic activity at rest and during exercise in various physiological conditions. Eur J Appl Physiol 2003 Oct;90(3-4):317-25. (35) Barak OF, Jakovljevic DG, Popadic Gacesa JZ, Ovcin ZB, Brodie DA, Grujic NG. Heart rate variability before and after cycle exercise in relation to different body positions. J Sports Sci Med 2010;9(2):176-82. (36) Breda CA, Rodacki AL, Leite N, Homann D, Goes SM, Stefanello JM. Physical activity level and physical performance in the 6-minute walk test in women with fibromyalgia. Rev Bras Reumatol 2013 May;53(3):276-81. (37) Homann D, Stefanello JM, Goes SM, Leite N. Impaired functional capacity and exacerbation of pain and exertion during the 6-minute walk test in women with fibromyalgia. Rev Bras Fisioter 2011 Nov;15(6):474-80. (38) Merla A, Mattei PA, Di DL, Romani GL. Thermal imaging of cutaneous temperature modifications in runners during graded exercise. Ann Biomed Eng 2010 Jan;38(1):158-63. (39) Zontak A, Sideman S, Verbitsky O, Beyar R. Dynamic thermography: analysis of hand temperature during exercise. Ann Biomed Eng 1998 Nov;26(6):988-93. (40) Buchheit M, Al HH, Laursen PB, Ahmaidi S. Effect of body posture on postexercise parasympathetic reactivation in men. Exp Physiol 2009 Jul;94(7):795-804.
45
BIJLAGEN BIJLAGE 1 Toelating gebruik figuur 1 Pathophysiology of pain (7) Bradley LA. Pathophysiology of fibromyalgia. Am J Med 2009 Dec;122(12 Suppl):S22-S30.
a
BIJLAGE 2 -
Vragenlijsten PainDetect en HADS
b
c
d
e
f
BIJLAGE 3 -
Thermografiebeelden
34,4°C
34,4°C
34
34
32
32
30
30
AR02
AR01
28
28
26
26
24
24 23,2°C
23,2°C
34,4°C
34,4°C 34
34 AR02
AR01
32
32
30
30
28
28
26
26
24
24
23,2°C
23,2°C
34,4°C
34,4°C
34
AR01
AR02
34
32
32
30
30
28
28
26
26
24
24
23,2°C
23,2°C
Figuur 18 Thermografiebeelden in rust versus na inspanning Links: thermografiebeelden van een controlepersoon na 10 minuten rust. De temperatuur van de voorarmen (ventraal) en van de benen (ventraal en dorsaal) werd berekend. Rechts: thermografiebeelden van een controlepersoon na het uitvoeren van de 6MWT. Op deze beelden is te zien welke zones gebruikt werden om de temperatuur de bepalen. De temperatuurschaal verloopt van 23.2 tot 34.4 °C.
g
BIJLAGE 4 Tabel 16 Overzicht autonome reactiviteit via verschillende parameters vanuit FM groep
RUSTFASE
SIGNIFICANTIE BEVINDINGEN
Bloeddruk Pols HR HRV (zittend) Temperatuur
Sign. > Sign. > Neiging sign. > NS NS
INSPANNINGSFASE Bloeddruk Δ Bloeddruk Pols Δ Pols HR Δ HR HRV (tijdens inspanning) Δ HRV Temperatuur Δ Temperatuur
NS NS NS NS NS NS Enkel LF% waarden sign. < NS NS NS
RECUPERATIEFASE Bloeddruk Δ Bloeddruk Pols Δ Pols HR Δ HR HRV Δ HRV Temperatuur
Sign. > op t5, t15, t20 ; Neiging sign. > op t10 NS NS ; Neiging sign. > op t20 NS Niet geanalyseerd Niet geanalyseerd Niet geanalyseerd Niet geanalyseerd Sign. < op t15 en t20 rechterbeen (ventraal), op t20 linkerbeen (dorsaal) Sign. < t.h.v. armen en benen
Δ Temperatuur Sign.:Significant (p< 0.05) NS: Niet significant (p> 0.05) t 5, 10, 15, 20: tijdstip; minuten na inspanning Δ: verschil t.o.v. vorige fase
h
