EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X SKRIPSI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X

SKRIPSI Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) Program Studi Farmasi

Oleh:

Cin Frengky Cuwondo NIM : 048114151

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2008


EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X

SKRIPSI Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) Program Studi Farmasi

Oleh:

Cin Frengky Cuwondo NIM : 048114151

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2008

i


ii


iii


Hal yang benar-benar diyakini, akan selalu terjadi dan keyakinan akan suatu hal akan membuatnya benarbenar terjadi (Frank Llyod Wright)

Kupersembahkan karya ini untuk Papa dan mamaku tercinta, atas kasih sayang, doa dan dukungan yang terus menyertaiku. Kakak dan Abangku yang terbaik dan selalu mendukungku adik-adikku terkasih Teman-teman dan Almamaterku

iv


LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma : Nama Nomor Mahasiswa

: Cin Frengky Cuwondo : 048114151

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul : EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupaun memberikan roya lty kepada saya selamA tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.

Demikian pernyatan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 28 Maret 2008 Yang menyatakan

(Cin Frengky Cuwondo)


PRAKATA

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul “Evaluasi Cara Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Parasetamol dan Fenobarbital dari Rumah Sakit X”. Skripsi ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) pada Program Studi Farmasi di Universitas Sanata Dharma. Penulisan skripsi ini tidak mungkin terwujud tanpa adanya bimbingan, bantuan dan dukungan dari berbagai pihak, maka pada kesempatan ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada: 1. Rita Suhadi, M.Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dan ketua penelitian patient safety, terima kasih atas segala dukungannya. 2. Christine Patramurti, M.Si., Apt., selaku Kaprodi Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dan sebagai dosen pembimbing yang telah banyak meluangkan waktu, tenaga dan atas segala masukan serta sarannya dalam penyusunan skripsi ini. 3. Agatha Budi Susiana, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji dan memberikan masukan. 4. Lucia Wiwid Wijayanti, M.Si., selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji dan memberikan masukan dan saran.

v


5. C.M. Ratna Rini Nastiti, S.Si., Apt yang telah membantu dalam mendapatkan literatur untuk metodologi penelitian. 6. Yunita Linawati, S.Si, Apt., yang telah memberikan masukan, dukungan dan sarannya. 7. Segenap dosen di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma, terima kasih atas bantuannya selama ini. 8. Segenap

karyawan

dan

laboran

Laboratorium

Fakultas

Farmasi

Universitas Sanata Dharma yang telah banyak membantu dan menemani dalam penelitian skripsi ini. 9. Orang tua dan adik-adikku, atas segala dukungan dan doa yang selalu menyertaiku. 10. Kakak dan Abang-abangku tercinta yang sudah mendukungku dalam segala hal dari kuliah sampai selesainya skripsi ini. 11. Buat Wee Selvy yang selalu memberikan semangat dan selalu mendukungku sampai selesainya skripsi ini. 12. Lidia Kristalia, Ryan, Novi, Tika dan Ismiyati, atas kerjasama, lembur bersama, canda tawa dan keluh kesah selama di laboratorium dan penyusunan skripsi ini. 13. Brian, Tintus, Andrew dan semua teman-teman angkatan 2004, terima kasih atas segala semangat, persahabatan dan kebersamaan kita yang indah. 14. Stev, Sevri, Leo, Willy, dan teman-teman KKN kelompok 16, atas kekompakan dan kebersamaannya. vi


15. Semua pihak yang telah banyak membantu penyusunan skripsi ini. Atas segala bantuan yang telah diberikan selama ini, penulis mengucapkan banyak terima kasih. Penulis juga menyadari sepenuhnya penulisan skripsi ini tidak terlepas dari keterbatasan dan kekurangan penulis. Oleh karena itu, diharapkan kritik dan saran yang membangun demi penyempurnaan skripsi ini. Besar harapan penulis bahwa skripsi ini dapat bermanfaat bagi perbendaharaan dan perkembangan ilmu pengetahuan.

Penulis

vii


PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini tidak memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam kutipan dan daftar pustaka, sebagaimana layaknya karya ilmiah.

Yogyakarta, 21 Februari 2008 Penulis,

Cin Frengky Cuwondo

viii


INTISARI

Berdasarkan AMA (American Medical Association) dan USP (795), untuk semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkan beyond use date (masa edar). Selama ini pencantuman beyond use date (masa edar) di rumah sakit X adalah dengan pencantuman expired date sediaan tabletnya secara langsung tanpa didukung oleh data stabilitas. Oleh karena itu, perlu dilakukan uji stabilitas langsung untuk evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X. Penelitian ini menggunakan metode uji stabilitas dipercepat yang dilakukan dengan pema nasan sampel racikan pulveres selama 7 hari pada 3 peringkat suhu yaitu 40o C, 50o C dan 60o C ± 2 o C. Dengan menggunakan persamaan Arrhenius dapat diketahui energi aktivasi, kecepatan degradasi pada suhu kamar (25°C), dan waktu kadaluarsa (t90 ) dari parasetamol dan fenobarbital. Hasil penelitian menunjukkan waktu kadaluarsa (t90 ) dari parasetamol adalah 12 hari dan waktu kadalua rsa (t90 ) fenobarbital tidak bisa ditentukan sehingga beyond use date (masa edar) racikan pulveres rumah sakit X tidak bisa ditentukan. Berdasarkan ketentuan USP (795), beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X hanya boleh selama 6 bulan. Disimpulkan bahwa penggunaan expired date secara langsung untuk penentuan beyond use date (masa edar) di rumah sakit X adalah kurang tepat. Kata kunci : Beyond use date, waktu kadaluarsa, uji stabilitas dipercepat, sediaan racikan pulveres, parasetamol, fenobarbital.

ix


ABSTRACT

According to AMA (American Medical Association) and USP(795), for removing drug product into different container or for repackaging, its recommended to place label for beyond use date on the new package. So far, X hospital place beyond use date on the new package powder combination label exactly the same as the original expired date of tablet dosage from the manufacture without doing appropriate research. Therefore, the new powder combination needs direct stability testing to evaluate the determination of beyond use date of powder combination of paracetamol and phenobarbital take from X hospital. This study uses accelerated stability testing method by heating the powder combination for 7 days in 3 levels of temperature there are 40o C, 50o C, dan 60o C ± 2 o C. Activation energy, rate of degradation at room temperature (25o C) and shelf life (t90 ) can be determined by implementing Arrhenius equation. The result shows that shelf life (t90 ) of paracetamol is 12 days and the shelf life (t90 ) of phenobarbital can`t determined. Thus, beyond use date of powder combination from X hospital can`t determined. Based on USP (795), the beyond use date of powder combination paracetamol and pehobarbital from X hospital is valid only for 6 months. As the conclusion the use of expired date to label the new package as beyond use date in X hospital is inappropriate. Keywords : Beyond use date, expired date, accelerated stability testing, powder compounding, paracetamol, phenobarbital.

x


DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL .................................................................................. ..

ii

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................

iii

HALAMAN PENGESAHAN .......................................................................

iv

HALAMAN PERSEMBAHAN ....................................................................

v

PRAKATA.....................................................................................................

vi

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................

ix

INTISARI.......................................................................................................

x

ABSTRACT.....................................................................................................

xi

DAFTAR ISI..................................................................................................

xii

DAFTAR TABEL..........................................................................................

xvi

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xviii DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................

xx

BAB I PENGANTAR ...................................................................................

1

A.

Latar Belakang ......................................................................................

1

1.

Rumusan masalah ........................................................................

3

2.

Keaslian penelitian.......................................................................

3

3.

Manfaat penelitian........................................................................

3

Tujuan ...................................................................................................

4

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA ...........................................................

5

A.

Sediaan Serbuk dan Pulveres ................................................................

5

B.

Parasetamol ..........................................................................................

6

B.

xi


C.

Fenobarbital..........................................................................................

8

D.

Stabilitas dan Masa Edar Sediaan ……………. ...................................

10

E.

Stabilitas Sediaan Padat……… ............................................................

11

F.

Teori Status Transisi .............................................................................

12

G.

Beyond Use Date...................................................................................

13

H.

Penentuan Beyond Use Date.................................................................

14

1. Berdasarkan sumber literatur yang cocok .......................................

14

2. Tes langsung ...................................................................................

14

3. Berdasarkan ketentuan USP (795) ..................................................

15

Uji Stabilitas..........................................................................................

16

1. Uji stabilitas waktu lama ................................................................

16

2. Uji stabilitas dipercepat...................................................................

17

J.

Uji Stabilitas Dipercepat .......................................................................

17

K.

Orde Reaksi Kimia................................................................................

19

L.

Pengaruh Temperatur Terhadap Laju Reaksi........................................

20

M.

Analisis Kestabilan Yang Dipercepat ...................................................

21

N.

Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)..........................................

22

O.

Keterangan Empiris ...............................................................................

24

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ....................................................

25

A.

Jenis dan Rancangan Penelitian............................................................

25

B.

Variabel Penelitian dan Definisi Operasional.......................................

25

I.

xii


1.

Variabel terkendali .......................................................................

25

2.

Variabel tidak terkendali ..............................................................

25

3.

Definisi operasional .....................................................................

25

C.

Bahan atau Materi Penelitian ................................................................

26

D.

Alat-alat Penelitian................................................................................

26

E.

Tata Cara Penelitian...............................................................................

26

1.

Pembuatan fase gerak...................................................................

26

2.

Pembuatan larutan baku parasetamol dan natrium fenobarbital..

27

3.

Pengambilan sampel racikan pulveres .........................................

28

4.

Uji stabilitas kimia .......................................................................

28

Analisis Data.........................................................................................

30

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................................

31

F.

A.

B.

Optimasi Penetapan Kadar Parasetamol dan Fenobarbital Dengan menggunakan Metode KCKT..............................................................

31

1. Sistem KCKT..................................................................................

31

2. Kurva baku parasetamol..................................................................

33

3. Kurva baku fenobarbital..................................................................

36

Penentuan Masa Edar Sediaan Racikan Pulveres .................................

38

1. Pemilihan sampel racikan pulveres.................................................

38

2. Preparasi sampel .............................................................................

39

3. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 3 peringkat suhu.......................................... 4. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres xiii

39


dengan menggunakan 1 peringkat suhu..........................................

52

5. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 25 % sisa expired date sediaan tabletnya.....

55

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN .......................................................

57

A.

Kesimpulan ...........................................................................................

57

B.

Saran......................................................................................................

57

C.

Keterbatasan.........................................................................................

58

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................

59

LAMPIRAN ...................................................................................................

61

BIOGRAFI PENULIS ...................................................................................

112

xiv


DAFTAR TABEL

Halaman Tabel I.

Kondisi dan periode waktu penyimpanan untuk uji stabilitas jangka lama dan dipercepat berdasarkan ICH (International Conference on Harmonization) ...................................................

Tabel II.

18

Persamaan reaksi, waktu-paruh, dan shself life masing- masing orde reaksi....................................................................................

20

Tabel III. Hasil pengukuran AUC masing- masing seri kurva baku parasetamol...................................................................................

35

Tabel IV. Hasil pengukuran AUC masing- masing seri kurva baku fenobarbital.................................................................................. Tabel V.

37

Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40o C selama 7 hari........................................

42

Tabel VI. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50o C selama 7 hari........................................

42

Tabel VII. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60o C selama 7 hari........................................

43

Tabel VIII. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40o C selama 7 hari........................................

45

Tabel IX. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50o C selama 7 hari........................................ Tabel X.

Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan xv

45


pulveres pada suhu 60o C selama 7 hari....................................... Tabel XI.

45

Hasil perhitungan regresi linier dari parasetamol masingmasing orde reaksi pada suhu 40o C, 50 o C dan 60 o C selama 7 hari................................................................................

47

Tabel XII. Hasil perhitungan regresi linier dari fenobarbital masingmasing orde reaksi pada suhu 40o C, 50 o C dan 60 o C selama 7 hari ...............................................................................

47

Tabel XIII. Kecepatan degradasi parasetamol pada berbagai suhu percobaan............................................................................

49

Tabel XIV. Hasil perhitungan 1/T(10-3 ) dan log k parasetamol....................

49

Tabel XV. Hasil regresi linear hubungan antara 1/T dan log k parasetamol.................................................................................

49

Tabel XVI. Kecepatan degradasi fenobarbital pada berbagai suhu percobaan....................................................................................

51

Tabel XVII. Kadar parasetamol dan fenobarbital sampel racikan pulveres terhadap kadar awal selama 7 hari pada suhu 40o C..................

xvi

53


DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 1. Struktur parasetamol.................................................................

6

Gambar 2.

Struktur fenobarbital .................................................................

8

Gambar 3. Kinetika dekomposisi dari sediaan padat ..................................

12

Gambar 4. Teori status transisi ...................................................................

13

Gambar 5. Penguraian obat dalam larutan air pada temperatur yang dinaikkan...................................................................................

22

Gambar 6.

Plot Arrhenius............................................................................

22

Gambar 7.

Kromatogram senyawa baku parasetamol.................................

35

Gambar 8.

Kromatogram senyawa baku fenobarbital.................................

37

Gambar 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 40o C.................................

41


41


42

Gambar 12. Grafik kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada masing- masing peringkat suhu...................

43

Gambar 13. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama7 hari pada suhu 40o C..................................

44

Gambar 14. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama7 hari pada suhu 50o C.................................. xvii

44


Gambar 15. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama7 hari pada suhu 60o C..................................

44

Gambar 16. Grafik kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada masing- masing peringkat suhu....................

xviii

46


DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Sertifikat analisis parasetamol...............................................

61

Lampiran 2. Sertifikat analisis fenobarbital..............................................

62

Lampiran 3. Data penimbangan bahan baku..............................................

63

Lampiran 4. Kromatogram baku parasetamol............................................

64

Lampiran 5. Kromatogram baku natrium fenobarbital..............................

69

Lampiran 6. Perhitungan kadar larutan baku parasetamol.........................

74

Lampiran 7. Perhitungan kadar larutan baku fenobarbital.........................

76

Lampiran 8. Perhitungan pemilihan sampel racikan pulveres...................

77

Lampiran 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres.............

78

Lampiran 10. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres............

82

Lampiran 11. Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan menggunakan 3 peringkat suhu...........................................

86

Lampiran 12. Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan menggunakan 1 peringkat suhu...........................................

89

Lampiran 13. Hasil uji One Way Annova....................................................

91

Lampiran 14. Hasil pengukuran AUC parasetamol sampel racikan pulveres pada masing- masing peringkat suhu....................................

96

Lampiran 15. Hasil pengukuran AUC fenobarbital sampel racikan pulveres pada masing- masing peringkat suhu....................................

xix

104


BAB I PENGANTAR

A. Latar Belakang Sediaan racikan pulveres (serbuk terbagi) masih digunakan secara luas di apotik-apotik maupun rumah sakit di Indonesia. Pembuatan sediaan racikan pulveres ini pada dasarnya mempunyai tujuan dan kegunaan untuk memberikan kemudahan dan kenyamanan kepada pasien terutama pasien anak-anak. Pasien anak pada umumnya mengalami kesulitan untuk menerima obat dalam bentuk sediaan padat (misalnya tablet), oleh karena itu biasanya dilakukan peracikan ulang dari bentuk sediaan padat tersebut menjadi bentuk sediaan pulveres (serbuk terbagi). Berdasarkan Anonim (2001) dan Anonim (2005), untuk produk hasil pembuatan dari pabrik harus mencantumkan expired date sedangkan untuk semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkan beyond use date pada kemasan dan biasanya lebih singkat dari produk awalnya. Tujuan dari pencantuman beyond use date pada kemasan racikan ulang adalah untuk memberikan batasan waktu dimana sediaan racikan tersebut seharusnya sudah tidak boleh digunakan lagi. Sediaan racikan pulveres juga digunakan oleh rumah sakit X dan salah satu sediaan racikan pulveres yang digunakan adalah sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital. Sediaan racikan pulveres ini dibuat 1

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI 2

dengan cara penggerusan dari bentuk sediaan tabletnya dan dibuat dalam jumlah yang banyak dalam sekali pembuatan. Adanya perubahan bentuk sediaan tablet menjadi pulveres (serbuk terbagi) dan wadah kemasan dapat menyebabkan perubahan stabilitas dari obat tersebut sehingga perlu dilakukan uji stabilitas sediaan racikan pulveres tersebut sebagai jaminan mutu dan keamanan. Salah satu cara untuk menjamin mutu dan keamanannya yaitu dengan pencantuman masa edar pada kemasan sediaan racikan pulveres. Selama ini pencantuman beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital di rumah sakit X adalah dengan pencantuman secara langsung expired date tablet parasetamol atau tablet fenobarbital yang memiliki expired date lebih singkat tanpa didukung oleh data stabilitas. Oleh karena itu diperlukan uji stabilitas langsung untuk mengevaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X. Sediaan racikan pulveres yang diuji stabilitasnya adalah racikan pulveres dari rumah sakit X yang berisi parasetamol dan fenobarbital dengan dosis 1/3 tablet parasetamol (Indofarma, (500 mg)) dan 15 mg fenobarbital (Kimia Farma, (30 mg)). Penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres ini dilakukan dengan menggunakan metode uji stabilitas dipercepat dengan penyimpanan selama 7 hari.


1. Perumusan masalah Apakah cara penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres campuran obat parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X sudah tepat?

2. Keaslian penelitian Sejauh pengetahuan penulis, penelitian mengenai evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital hasil racikan rumah sakit X dengan metode uji stabilitas dipercepat belum pernah dilakukan.

3. Manfaat Penelitian a. Manfaat teoritis. Penelitian ini dapat digunakan sebagai informasi tambahan tentang cara penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres. b. Manfaat metodologis. Penelitian ini dapat digunakan sebagai metode untuk penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres. c.

Manfaat praktis. Penelitian ini dapat digunakan untuk mengetahui

stabilitas kimia sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X selama satu bulan.


B. Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital yang ditetapkan oleh rumah sakit X.


BAB II PENELAAHAN PUSTAKA

A. Sediaan Serbuk dan Pulveres Sediaan serbuk adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang dihaluskan, ditujukan untuk pemakaian oral atau untuk pemakaian luar. Serbuk yang terbagi adalah serbuk bertakaran tunggal, yang umumnya diisikan ke dalam kapsul terlipat terbuat dari kertas, kertas malam atau dalam material lainnya yang cocok (Anonim, 1995). Komponen dari campuran serbuk harus memiliki tingkat penghalusan yang sama dan terbagi rata. Penyimpanan dari serbuk harus sangat hati- hati dan terlindung cahaya (Voigt, 1995). Serbuk yang dibagi tanpa penimbangan untuk menjamin pembagian yang sama maka pembagian dilakukan paling banyak hanya 20 bungkus. Apabila lebih dari 20 bungkus, maka serbuk dibagi dalam beberapa bagian. Dengan cara penimbangan dan tiap bagian dibagi paling banyak menjadi 20 bungkus. Penyimpangan berat masing- masing serbuk terhadap ya ng lain adalah paling besar 10% (Anief, 2003).

5


B. Parasetamol O N H

C

C H

3

O H

Gambar 1. Struktur parasetamol

Nama kimia : 4’- Hidroksiasetanilida (C 8 H9 NO2) BM Sinonim

:

: 151,16 parasetanolum, asetaminofen, p-asetanilid, dan p-

asetamidofenol (Connors, Arnedon, Stella, 1986). Tablet parasetamol mengandung parasetamol tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Pemerian serbuk hablur, putih, tidak berbau, dan rasa sedikit pahit (Anonim, 1995). Acetaminophen (Amerika Serikat) atau parasetamol (United Kingdom), adalah analgesik dan antipiretik yang popular dan digunakan untuk melegakan sakit kepala, pegal-pegal dan sakit ringan, dan demam. Parasetamol digunakan dalam kebanyakan obat analgesik dan flu. Asetaminophen merupakan metabolit utama dari fenasetin. Parasetamol sebagai analgesik bekerja dengan cara penghambatan pada sintesis prostaglandin dalam sistem saraf pusat dan sebagai antipiretik dengan cara penghambatan pada pusat pengaturan panas di hipotalamus yang menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan aliran darah peripheral (Anonim, 2005(a)).


1. Fisik Putih kristal, tidak berbau atau serbuk kristal dengan rasa pahit. Titik lebur 169o C-172o C. Kelarutan: 1 gram larut dalam 70 ml air pada suhu 25o C, 20 ml air mendidih, 7 ml alkohol, 13 ml aseton, 50 ml kloroform, 40 ml glicerin dan 9 ml propilen glikol. Parasetamol larut dalam metanol dan dalam larutan alkali hidroksida tetapi tidak larut dalam benzena dan eter. Solutio saturasi mempunyai pH kira-kira 6 dan pKa = 9,51. Parasetamol mempunyai serapan maksimum di daerah ultraviolet. Serapan jenis parasetamol dalam etanol pada 250,0 nm (Connors dkk, 1986). 2. Stabilitas Parasetamol sangat stabil dalam larutan air dengan stabilitas maksimal pada pH antara 5 sampai 7 (Connors dkk, 1986). Preparasi dari parasetamol seharusnya disimpan pada suhu di bawah 40°C, lebih cocok pada suhu 15 – 30°C (Anonim, 2005(a)). 3. Kinetika obat Jalur

utama

degradasi

yang

berkontribusi

pada

ketidakstabilan

parasetamol adalah hidrolisis yang menghasilkan p-aminofenol dan asam asetat (Connors dkk, 1986). NHCOCH3

NH2

+

OH

parasetamol

+

H2 O

CH3COOH

(1)

OH

air

p-aminofenol

asam asetat


4. Metode stabilisasi Dalam preparasi liquid, pH seharusnya disesuaikan kira-kira pada pH 6 untuk stabilitas maksimum. Kombinasi dengan aspirin dan kodein fosfat, moisture, dan alkali stearat harus dihindari (Connors dkk, 1986).

C. Fenobarbital O

C

2

H

H N

O

5

NH

O

Gambar 2. Struktur febobarbital

Nama kimia : asam 5-etil-5 fenilbarbiturat (C 12 H12N2O3 ) BM Sinonim

: 232,24 :

phenobarbitone,

phenylethylbarituriacid,

phenylethyl

malonylurea, phenemalum, fenobarbital, phenobarbitalum (Connors dkk, 1986). Tablet fenobarbital mengandung fenobarbital tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket (Anonim, 1995). Fenobarbital adalah barbiturat ansiolitik, konvulsant, hipnotik dan sedatif. Fenobarbital digunakan sebagai sedasi rutin atau anxietas. Fenobarbital adalah anti konvulsant derivat barbiturat. Fenobarbital bekerja dengan menekan kortex sensori, menurunkan aktivitas motor, meninggikan fungsi cerebellar, dan menyebabkan kantuk, sedasi dan hipnotik. Onset dari fenobarbital adalah 30 menit dan durasi 5 sampai 6 jam untuk oral (Anonim, 2005(a)).


1. Fisik Pemerian hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat, tidak berbau, tidak berasa dan dapat menjadi polimorfisma (Anonim, 1995). Titik lebur 174o C178 o C. pKa = 7,6 pada suhu 25 o C. Kelarutan : 1 gram larut dalam 1000 ml air, 10 ml alkohol, 40 ml kloroform dan 15 ml eter. Garam sodium bersifat higroskopis dan sangat larut dalam air, mudah larut dalam propilena glikol dan larut dalam metanol. Obat tidak berbau dan terasa pahit serta bersifat higroskopis (Connors dkk, 1986). 2. Stabilitas Fenobarbital stabil terhadap udara tetapi relatif tidak stabil terhadap hidrolisis. Dari profil pH-kecepatan reaksi menunjukkan spesifik hidrolisis katalis basa antara unionik dan spesies monoionik dari barbiturat menjadi diamida dan ureida. Larutan solutio dari garam fenobarbital pada umumnya tidak stabil. Obat lebih stabil dalam polyethylena glycol atau propilena glycol (Connors dkk, 1986). 3. Kinetika obat Seperti kebanyakan barbiturat, fenobarbital dalam larutan akan dirusak oleh ion hidroksil yang menyebabkan kerusakan pada cincin. fenobarbital union akan dipotong pada posisi 1,2 yang menjadi diamida atau pada posisi 1,6 yang menghasilkan ureida. Fenobarbital ionik hanya dipotong pada posisi 1,6 menghasilkan ureida (Connors dkk, 1986).


D. Stabilitas dan Masa Edar Sedíaan Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan dan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat produk dibuat (Anonim,1995). Pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluarsa (Anonim, 2001(a)). Pengujian terhadap stabilitas sediaan meliputi : uji organoleptis, kimiafisika, kimiawi dan mikrobiologi. Tujuan dari uji stabilitas adalah untuk memastikan kualitas, keamanan dan efikasi dari produk obat sampai pada waktu kadaluarsa (Carstensen dan Rhodes, 2000). Bentuk sediaan obat yang diubah (seperti disolusi, pulveres, dan penambahan material lain) atau ketika tempat penyimpanan diubah maka stabilitas dari obat juga akan terpengaruh (Connors dkk, 1986). Hal-hal yang harus diperhatikan dalam uji stabilitas, antara lain : 1. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan kriteria statistik tiap sifat yang diuji untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas. 2. Kondisi penyimpanan. 3. Metode pengujian yang spesifik, bermakna dan dapat diandalkan. 4. Pengujian produk dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan. 5. Pada obat jadi untuk rekonstitusi, pengujian stabilitas dilakukan sebelum dan sesudah rekonstitusi (Anonim, 2001(b)).


Faktor

yang

menyebabkan

ketidakstabilan

sediaan

obat

dapat

dikelompokkan menjadi dua. Pertama adalah labilitas bahan obat dan bahan pembantunya sendiri yang dihasilkan oleh bangun kimiawi dan kimia fisikanya. Kedua adalah faktor luar seperti suhu, kelembapan udara dan cahaya yang dapat menginduksi atau mempercepat jalanya reaksi. Hal penting lainnya adalah kemasan, khususnya jika digunakan wadah yang terbuat dari bahan sintetis (Voigt, 1995). Masa edar didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas spesifikasi (Anonim, 2001(b)). Untuk sediaan obat yang dibuat pada skala industri, penyimpanan yang dilakukan dalam waktu lama, dibatasi dengan jangka waktu daya tahan selama 5 tahun. Dalam kasus-kasus tertentu bahkan hanya 3 tahun. Sediaan obat yang dibuat melalui peracikan dan segera diberikan kepada pasien, harus memiliki stabilitas paling tidak beberapa bulan. Akan tetapi untuk preparatif semacam itu umumnya dilakukan pembatasan waktu penyimpanannya (Voigt, 1995).

E. Stabilitas Sediaan Padat Degradasi dari sediaan padat dapat terjadi dengan adanya pelarut. Sumber pelarut kemungkinan dapat berasal dari : 1. Solvat atau hidrat yang terbebas karena waktu dan suhu yang tidak stabil. 2. Lelehan dari obat atau bahan tambahan dalam formulasi yang mempunyai titik lebur yang lebih rendah.


3. Sisa lembab atau pelarut dari granulasi basah. 4. Lembab yang terabsorbsi oleh bahan tambahan dari udara seperti tepung, laktosa atau mikrokristalin selulosa (Connors dkk, 1986). Dekomposisi kimia dari obat sediaan padat dapat dibedakan menjadi 4 kategori yaitu solvolisis, oksidasi, fotolisis dan pirolisis. Degradasi dari sediaan padat mempunyai bentuk kurva sigmoid (gambar 3) dengan lag fase yang kemudian dilanjutkan pada fase akselerasi dan deakselerasi (Connors dkk, 1986).

Gambar 3. Kinetika dari dekomposisi sediaan padat (Connors dkk, 1986)

F. Teori Status Transisi Suatu reaksi dari reaktan menjadi produk akan melewati suatu tahap dimana energi lebih tinggi dari awalnya sehingga akan mencegah pembentukan produk secara tiba-tiba atau yang disebut energi aktivasi. Kecepatan reaksi dari produk membentuk reaktan berdasarkan 2 asumsi yaitu: 1. Reaktan yang membentuk produk harus lewat status transisi yang mempunyai energi yang lebih besar dari status awal/akhir (gambar 4).


2. Kecepatan reaksi berbanding lurus dengan kadar molekul di status transisi (Connors dkk, 1986).

Gambar 4. Teori status transisi (Connors dkk, 1986)

G. Beyond Use Date Definisi dari beyond use date berdasarkan USP adalah tangga l dimana sediaan racikan tersebut seharusnya tidak digunakan lagi dan ditentukan dari waktu dimana sediaan tersebut dibuat, karena ditujukan untuk penyaluran segera atau masa penyimpanan yang singkat. Berdasarkan USP (795), label pada wadah dan kemasan sediaan racikan ulang harus mencantumkan beyond use date. Beyond use date mungkin ditentukan dengan kriteria yang berbeda dari expired date pada produk obat pabrik. Good pharmacy practice mengharuskan pencantuman beyond use date pada semua preparasi campuran (Kupiec, 2003).


H. Penentuan Beyond Use Date Berdasarkan USP, ada beberapa cara untuk menentukan beyond use date, yaitu: sumber literatur yang cocok, tes langsung, dan berdasarkan ketentuan USP (795) (Kupiec, 2003). 1. Sumber literatur yang cocok USP menunjukkan bahwa apoteker dapat menggunakan publikasi untuk mendapatkan informasi mengenai stabilitas, kompatibilitas dan degradasi dari formulasi obat. Ketika menentukan beyond use date apoteker seharusnya menggunakan dokumentasi dan literatur obat yang spesifik (Kupiec, 2003). Prediksi beyond use date berdasarkan bukti seperti publikasi, diagram, tabel dan seterusnya akan menghasilkan beyond use date teoritis. Beyond use date teoritis menyelipkan variasi asumsi dan kemungkinan error atau tidak akurat, tingkat dari error dan inakurasi ini tergantung pada batas perbedaan antara karakteristik dari produk seperti komposisi, konsentrasi, volume, tipe kemasan, material kemasan dan karakteristik dari data stabilitas produk. Besarnya ketidakpastian dari peramalan beyond use date ini menyebabkan semakin besarnya keperluan untuk menentukan beyond use date secara eksperimental (Kupiec, 2003). 2. Tes langsung Perlu diketahui bahwa beyond use date yang valid diperoleh dari studi stabilitas produk spesifik. Stabilitas kuantitatif dapat memanfaatkan HPLC (High Performance Liquid Chromatography) dan GC (Gas Chromatography) untuk preparasi campuran tertentu (Kupiec, 2003).


3. Berdasarkan ketentuan USP (795) Apabila kedua sumber tidak tersedia maka untuk mendapatkan beyond use date dapat mengacu ke USP (795) . Berdasarkan USP (795) untuk sediaan liquid nonaqueous dan sediaan padat non steril (dimana produk obat pabrik adalah sumber dari bahan aktif), beyond use date tidak lebih lama dari 25% sisa dari expired date produk atau 6 bulan tergantung mana yang lebih singkat. Untuk sediaan yang mengandung air (penyiapan dari bentuk padat) beyond use date tidak lebih lama dari 14 hari ketika disimpan pada temperatur dingin (Kupiec, 2003). Data stabilitas primer adala h data dari produk obat yang disimpan pada kemasan untuk pemasaran di bawah kondisi penyimpanan untuk merencanakan shelf life. Data ini diperoleh dari akumulasi dari tes pada waktu ke nol (setelah produksi) dan pada titik waktu penetapan sebelumnya dari beyond use date yang diinginkan. Untuk mendapatkan beyond use date selama 6 bulan, tes produk pada waktu ke-0 dan kemudian lagi pada bulan ke-3 dan bulan ke-6, dengan kondisi penyimpanan 25o C ± 2o C/ RH 60% ± 5%. Dengan uji dipercepat, stabilitas 6 bulan dapat ditentukan setelah produk dites 1 bulan untuk beyond use date lebih cepat (Kupiec, 2003). Untuk beyond use date selama 1 tahun maka ada 2 kondisi yang harus dipenuhi yaitu: 1. Harus mempertahankan fasilitas dimana temperatur kinetik rata-rata tidak lebih dari 25 o C. 2. Kemasan yang digunakan untuk mengemas harus lebih baik daya proteksinya

daripada polyvinyl chloride (PVC) (Clark, 2002).


Ketentuan FDA tentang peracikan ulang yaitu : 1. Waktu kadaluarsa tidak lebih dari 1 tahun dari tanggal pembuatan atau lebih singkat dari produk awalnya tanpa adanya data stabilitas dan petunjuk dari label produk awal. 2. Jika bentuk sediaan racikan adalah oral solid maka kemasan yang digunakan harus sesuai dengan standard kelas A USP. 3. Kemasan produk awal tidak terbuka sebelumnya dan keseluruhan peracikan dilakukan dalam satu kali operasi. 4. Peracikan dan penyimpan harus sesuai dengan kondisi lingkungan yang terdapat pada label kemasan produk awal. Apabila tidak ada petunjuk dari label produk awal maka temperatur ruangan harus dikendalikan selama peracikan dan penyimpanan antara bentuk sediaan solid dan liquid oral. Apabila tidak ada kelembapan spesifik pada label produk awal maka kelembapan relatif seharusnya tidak lebih dari 75% pada suhu 23o C untuk peracikan dan penyimpanan dari bentuk sediaan solid oral (Anonim, 2005(b)).

I. Uji Stabilitas 1. Uji stabilitas waktu lama Pada tes klasik ini dilakukan penyimpanan bahan obat selama jangka waktu dan kondisi penyimpanan tertentu (suhu, cahaya, udara, kelembapan) di dalam lemari atau ruanga n kaca. Pada selang waktu tertentu dan pada akhir percobaan dilakukan kontrol terhadap kandungan bahan obat ataupun


efektivitasnya. Sifat mikrobiologis serta sensoriknya dan kondisi galenik sediaan yang dideteksi dengan metode fisika (Voigt, 1995). 2. Uji stabilitas dipercepat Dalam hal ini peraturan kinetika reaksi digunakan, dimana penguraian diperlajari pada suhu tinggi dan tidak pada suhu kamar, yang selanjutnya diekstrapolasikan kepada suhu penyimpanannya. Pada tes paksaan isotermik biasa, bahan obat disimpan dalam berbagai suhu yang tinggi tetapi selama percobaan masing- masing suhu dibuat tetap, dan dalam jangka waktu tertentu, konsentrasi produk penguraian atau kandungan bahan aktif ditentukan (Voigt, 1995).

J. Uji Stabilitas Dipercepat Semua obat akan mengalami dekomposisi seiring dengan jalannya waktu. Instabilitas dari formulasi biasanya diketahui setelah penyimpanan di bawah kondisi normal. Untuk menentukan stabilitas dari formulasi produk ini biasa digunakan high stress seperti temperatur penyimpanan, kelembapan dan intensitas cahaya. Kondisi high stress menyebabkan peningkatan deterionisasi dari produk dan dengan demikian dapat mengurangi waktu yang diperlukan untuk uji ini. Kemungkinan akan lebih banyak data yang bisa dikumpulkan dalam jangka waktu yang pendek dan ketidakpuasan dari formulasi dapat dihilangkan sejak awal dari tes dan mengurangi waktu yang diperlukan untuk mendapatkan produk yang baik dan dipasarkan (Aulton, 2002).


Yang menjadi sasaran dari uji stabilitas dipercepat ini adalah : 1. Kecepatan deteksi dari deterionisasi pada awal formulasi yang berbeda tapi pada produk yang sama untuk mendapatkan formulasi yang paling baik. 2. Untuk memprediksi shelf life, merupakan waktu dimana produk tetap stabil ketika disimpan di bawah kondisi normal atau kondisi yang seharusnya. 3. Merupakan syarat dari kontrol kualitas untuk memastikan tidak ada perubahan yang tidak diharapkan ketika penyimpanan (Aulton, 2002). Studi degradasi mempunyai beberapa karakteristik : 1. Bentuk solid atau larutan. 2. Melibatkan kondisi dimana lebih tinggi dari tes akselerasi misalnya > 40o C ; kelembapan relatif =75%, pH tinggi atau rendah dan oksidasi. 3. Termasuk kondisi untuk analisis degradasi secara termolisis, hidrolisis, oksidasi, fotolisis dari bahan obat dan produk obat. 4. Diambil dari 1 batch material (Reynolds, Facchine, Mullaney, Alsante, Hatajik, Motto, 2002).

Tabel I. Kondisi dan periode waktu penyimpanan untuk uji stabilitas jangka lama dan dipercepat

Tes jangka lama

Kondisi

Periode waktu minimal

25o C ± 2o C

12 bulan

RH 60% ± 5% Tes dipercepat

40o C ± 2o C RH 75% ± 5%

6 bulan


K. Orde Reaksi Kimia Orde reaksi

kimia dapat menunjukkan bentuk dari profil konsentrasi-

waktu dari obat atau produk obat, dimana tetapan kecepatan reaksi dapat ditentukan dari slopenya (Connors dkk, 1986). Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, yaitu : 1. Metode substitusi Data [D] dan T disubstitusikan ke dalam persamaan orde reaksi (orde 0, 1, 2). Jika harga k yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut (Martin, Swarbrick, Cammarata, 1993). 2. Metode grafik Pada metode ini diplot dari berbagai fungsi konsentrasi (ordinat) terhadap waktu (absis). Reaksi mengikuti orde-nol jika konsentrasi diplot terhadap t dan didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde-pertama bila log (a – x) terhadap t menghasilkan garis lurus, reaksi adalah orde-kedua bila 1/(a – x) diplot terhadap t (jika konsentrasi mula-mula sama) akan memberikan garis lurus (Martin dkk, 1993). Penghitugan shelf life atau waktu kadaluarsa adalah tidak terjadi perubahan kadar lebih dari 10% - 20%. Tanggal kadaluarsa dari produk obat umumnya berdasarkan asums i kinetik orde nol atau orde 1 (Connors dkk, 1986).


Tabel II. Persamaan reaksi,waktu-paruh, dan shelf life masing-masing orde reaksi

Orde

Persamaan Reaksi

0

k0 = 1 k1 =

Persamaan waktu paruh

[D0 ] − [D]

t 90 =

t

2,303 [D ] Log 0 t [D]

Persamaan s helf life (waktu kadaluarsa)

0,5[D0 ] k0

t1 / 2 =

0,693 k

t 90 =

t 90 =

0,1[D0 ] k0 0,105 k1

2

x = kt a (a − x)

t1 / 2 =

1 2k

-

L. Pengaruh Temperatur Terhadap Laju Reaksi Peningkatan suhu maka kecepatan reaksi juga akan meningkat. Menurut persamaan Van Hoff

peningkatan suhu sebesar 10o K akan menyebabkan

kenaikan reaksi rata-rata dua sampai empat kali. Peraturan yang lebih eksak untuk ketergantungan kecepatan reaksi akan suhu dapat dirumuskan melalui persamaan Arrhenius (Voigt, 1995). Kecepatan reaksi dirumuskan oleh persamaan yang ditemukan oleh Arrhenius. k = Ae –E/RT

(2)

Ln k = ln A –E/RT

(3)

Log k = log A – E/2,303.R.T

(4)

E = Energi Aktivasi (J.mol-1 )


A= Faktor Frekuensi, Faktor jumlah tumbukan R = Konstanta gas universal T = Suhu mutlak (K) e = Basis logaritmik naturalis (2,718) k = Konstanta kecepatan reaksi (Voigt, 1995). Untuk menentukan ketergantungan kecepatan reaksi terhadap suhu maka harga k dapat ditentukan dari berbagai suhu dimana minimal tiga peringkat suhu (Voigt, 1995). Kecepatan reaksi kimia tergantung pada jumlah terjadinya tumbukan dua molekul atau atom yang kemudian menghasilkan produk. Peningkatan temperatur akan menyebabkan peningkatan tumbukan sehingga terjadi peningkatan kecepatan reaksi (Connors dkk, 1986).

M. Analisis Kestabilan Yang Dipercepat Nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu, seperti yang terlihat pada gambar 5. Logaritma laju penguraian kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak seperti yang terlihat pada gambar 6 dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang, dimana k25ºC digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa (Martin dkk, 1993). Berdasarkan pada plot Arrhenius (gambar 6) diperoleh slope yang sama dengan –Ea/2,303 R, sehingga dari plot Arrhenius bisa menentukan energi aktivasi dan kecepatan degradasi pada suhu ruang (25o C) (Connors dkk, 1986).


Konsentrasi

22

400 C 500 C 700 C

600 C

Time in hours Gambar 5. Penguraian obat dalam larutan air pada temperatur yang dinaikkan (Matin dkk, 1993)

700 C

600 C 500 C

Log k

400 C 300 C 250 C 200 C

1/T x 106 Gambar 6. Plot Arrhenius (Martin dkk, 1993)

N. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) Teori yang mendasari KCKT adalah teori kromatografi cair. Prinsip kerja dari kromatografi cair kinerja tinggi adalah pemisahan komponen-komponen sampel dengan cara melewatkan sampel pada suatu kolom, sehingga ada komponen yang ditahan lebih kuat dan ada yang ditahan lebih lemah oleh kolom atau fase diam. Untuk yang ditahan lebih lemah maka akan keluar dari kolom


lebih cepat dan yang ditahan lebih kuat akan keluar lebih akhir. Setelah sampel terpisah dan keluar dari kolom maka komponen sampel akan masuk ke dalam suatu detektor. Detektor akan mengukur kadar masing- masing komponen yang responnya diolah oleh prosesor dan ditampilkan oleh detektor dalam suatu kromatogram. Pada dasarnya adalah membandingkan respon dari komponen sampel dengan respon dari larutan standar. Analisis dengan menggunakan KCKT diperlukan standar yang benar-benar murni atau disebut HPLC grade (Khopkar, 1990). Detektor yang digunakan untuk sesuai dengan zat yang dianalisis. Salah satu detektor dari KCKT adalah detektor UV (ultraviolet), prinsip kerja dari detektor ini adalah spektrofotometri ultraviolet dan sampel yang dianalis harus menyerap sinar UV setelah sampel melewati kolom lalu melewati flow cell. Intensitas sinar yang keluar akan lebih kecil dari sinar yang masuk karena ada yang diabsorbsi oleh sampel. Besarnya absorbsi yang dinyatakan dengan ukuran absorban sebanding dengan kadar zat yang dianalisis. Detektor ini sifatnya spesifik yang artinya hanya dapat digunakan untuk zat- zat yang menyerap sinar UV (Mulja dan Suharman, 1995). Proses pemisahan dalam kolom untuk kromatografi partisi yaitu fase diam yang digunakan adalah fase terikat yang berupa lapisan tipis menyerupai film yang dilapisi silika. Fase terikat yang paling banyak digunakan adalah C18 yang bersifat non polar. Fase geraknya adalah campuran senyawa yang bersifat polar seperti campuran air- metanol, air-asetonitril dan sebagainya. Prinsip


pemisahannya adalah partisi zat terlarut (sampel) diantara fase gerak dan fase diam (Mulj a dan Suharman, 1995).

O. Keterangan Empiris Perubahan bentuk sediaan dan kemasan akan mempengaruhi stabilitas dari obat dan sediaan obat. Perlu dilakukan uji stabilitas terhadap sediaan obat untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok dan pencantuman tanggal kadaluarsa sebagai kontrol terhadap kualitas dan keamanan. Untuk sediaan yang diracik atau dikemas ulang harus mencantumkan beyond use date (masa edar) sedangkan untuk sediaan obat dari pabrik harus mencantumkan expired date. Belum ada cara baku dan ketentuan dalam penentuan beyond use date. Pendekatan yang paling mungkin dan valid adalah uji stabilitas langsung dengan uji stabilitas dipercepat. Apabila tidak ada data stabilitas uji stabilitas langsung maka pene ntuan beyond use date dapat menggunakan ketentuan USP (795).


BAB III METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Rancangan Penelitian Penelitian tentang uji stabilitas sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital ini termasuk penelitian non eksperimental.

B. Variabel dan Definisi Operasional 1. Variabe l terkendali Suhu oven yang digunakan untuk menyimpan racikan pulveres parasetamol dan fenobarbital. 2. Variabel tidak terkendali Kelembapan dari kondisi penyimpanan, homogenitas campuran dan komposisi eksipien. 3. Definisi operasional a. Sediaan racikan pulveres adalah sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X . b.

Beyond use date adalah masa edar yang tercantum pada kemasan sediaan

racikan ulang. c. Expired date adalah masa edar yang tercantum pada kemasan sediaan awalnya atau dari pabrik. d. Shelf life (t90 ) adalah waktu dimana kadar zat aktif dari suatu sediaan obat masih tersisa 90 %. 25


C.

Bahan atau Materi Penelitian

Parasetamol standar (baku pembanding), fenobarbital standar (baku pembanding), racikan pulveres dari rumah sakit X yang berisi 1/3 tablet parasetamol (Indofarma (500 mg parasetamol)) dan 15 mg fenobarbital (Kimia Farma (30 mg fenobarbital)), metanol pro analisis (E.Merck), aqua bidestilata (laboratorium kimia organik, Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma), dinatrium hidroksi fosfat, asam asetat glassial.

D. Alat-alat Penelitian Sistem KCKT merk Shimadzu, kolom oktadesilsilan merk Waters BondapacT M C18 (panjang 30 cm), seperangkat komputer merk COMPAQ, syringe, alat degassing, vakum, penyaring Whatman, membrane Filter Holder, penyaring milipore, mikropipet Socorex, neraca analitik merk Scaltec, alat-alat gelas, oven, termometer.

E. Tata Cara Penelitian 1. Pembuatan fase gerak dan buffer Fase gerak yang digunakan dalam penelitian ini menggunakan campuran metanol p.a dan buffer fosfat pH 3,20 dengan perbandingan 10 : 90 v/v. Untuk pembuatan buffer, dilarutkan 7,50 gram Na2 HPO4 dalam 500,0 mL aquabidest yang selanjutnya pH dibuat sampai 3,20 dengan asam asetat glassial menggunakan alat potensiometer kemudian ditambah aquabidest sampai 1000,0 ml.


Masing- masing perbandingan fase gerak dibuat dalam labu takar 1000,0 ml kemudian digojog dan disaring dengan penyaring Whatman anorganik dengan bantuan pompa vakum. Fase gerak kemudian didegassing selama 15 menit.

2. Pembuatan larutan baku parasetamol dan natrium fenobarbital a. Pembuatan larutan stok parasetamol. Ditimbang kurang lebih seksama 50 mg serbuk parasetamol dan dilarutkan dengan 3,0 ml metanol p.a kemudian ditambah buffer fosfat pH 3,20 dalam labu ukur 10,00 ml sampai tanda. b. Pembuatan larutan intermediet parasetamol. Diambil 5,0 ml larutan stok dalam labu ukur 10,00 ml dan diencerkan dengan buffer fosfat pH 3,20 sampai tanda. c. Pembuatan larutan stok natrium fenobarbital. Ditimbang kurang lebih seksama 55 mg serbuk natrium fenobarbital dan dilarutkan dengan 5,0 ml metanol p.a kemudian ditambah dengan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu ukur 25,00 ml sampai tanda. d. Pembuatan seri kurva baku parasetamol. Dipipet sebanyak 0,280 ml dan 0,560 ml larutan intermediet parasetamol, dan dipipet sebanyak 0,420; 0,560; dan 0,700 ml larutan stok parasetamol. Masing- masing larutan tersebut kemudian diencerkan dengan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 10,00 ml sampai tanda, sehingga diperoleh 5 seri larutan baku parasetamol (0,07; 0,14; 0,21; 0,28 dan 0,35 mg/ml). Disaring dengan milipore dan didegassing selama 15 menit. Replikasi dilakukan sebanyak 3 kali.


e. Pembuatan seri kurva baku fenobarbital. Dipipet sebanyak 2,30; 2,80; 3,40 dan 4,00 ml larutan stok natrium fenobarbital. Larutan stok fenobarbital digunakan sebagai seri kurva baku ke-5. Masing- masing larutan tersebut kemudian diencerkan dengan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 5,00 ml sampai tanda, sehingga diperoleh 5 seri larutan baku natrium fenobarbital (1,01; 1,25; 1,5; 1,75 dan 2,2mg/ml). Disaring dengan milipore dan didegassing selama 15 menit. Replikasi dilakukan sebanyak 3 kali.

3. Pengambilan Sampel Racikan Pulveres Pemilihan sampel racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X dengan dosis 1/3 tablet parasetamol dan 15 mg fenobarbital berdasarkan pada nomor batch yang sama.

4. Uji Stabilitas Kimia a. Kondisi uji. Uji stabilitas kimia sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dilakukan dengan uji stabilitas dipercepat pada 3 peringkat suhu berbeda. Sampel racikan pulveres disimpan dalam oven pada suhu 40°C, 50°C dan 60°C ± 2°C dan dilakukan pemeriksaan stabilitas kimia dengan cara penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol selama 7 hari. b. Penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol dari sampel racikan pulveres. Untuk penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol dari sampel racikan pulveres dilakukan penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol tiap hari mulai dari hari ke-0 (hari pengambilan sampel) sampai hari ke-7 (selama 1


minggu). Sebanyak 3 sampel (3 bungkus pulveres) dari 3 peringkat suhu berbeda yaitu suhu 40°C, 50°C dan 60°C ± 2°C diukur kadar fenobarbital dan parasetamol tiap hari. 1) Penetapan kadar fenobarbital Setiap bungkus pulveres ditimbang, digerus dan dilarutkan dengan metanol p.a sebanyak 3,0 ml dan ditambahkan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 10,00 ml. Kemudian dipindahkan ke dalam tabung sentrifuge dan disentrifuge dengan kecepatan 3000 rpm selama 20 menit. Cairan yang bening diambil, disaring dengan milipore dan didegassing selama 15 menit. Kemudian sebanyak 50,0 µl larutan disuntikkan ke dalam sistem KCKT dengan kolom ODS (5 mm x 30 cm) menggunakan fase gerak dan kecepatan alir hasil optimasi. Kemudian mengamati kromatogram fenobarbital yang terjadi pada panjang gelombang pengamatan. 2) Penetapan kadar parasetamol Diambil sebanyak 0,1250 ml sampel hasil sentrifuge kemudian ditambahkan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 10,00 ml. Disaring dengan milipore dan didegassing selama 15 menit. Kemudian sebanyak 50,0 µl larutan disuntikkan ke dalam sistem KCKT dengan kolom ODS (5 mm x 30 cm). Menggunakan fase gerak dan kecepatan alir hasil optimasi, kemudian mengamati kromatogram parasetamol yang terjadi pada panjang gelombang pengamatan.


F. Analisis Data Untuk penentuan beyond use date dengan menggunakan 3 peringkat suhu, data hasil penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dari sampel racikan pulveres kemudian digunakan untuk mengetahui orde reaksi dan kecepatan degradasi parasetamol dan fenobarbital pada berbagai suhu percobaan yaitu 40°C, 50°C dan 60°C. Dengan menggunakan persamaan Arrhenius dapat diketahui kecepatan degradasi pada suhu kamar (25°C) dan besarnya energi aktivasi yang menyertai proses degradasi tersebut. Selanjut nya dapat dihitung waktu kadaluarsa (t90 ) parasetamol dan fenobarbital masing- masing. Beyond use date (masa edar) dari racikan pulveres ditentukan berdasarkan waktu kadaluarsa (t90 ) yang lebih singkat. Untuk penentuan beyond use date dengan menggunakan 1 peringkat suhu, hanya digunakan data kadar parasetamol dan fenobarbital dalam racikan pulveres pada suhu 40°C. Racikan pulveres dinyatakan stabil jika tidak terjadi penurunan kadar parasetamol dan fenobarbital lebih dari 10% (Anonim, 1995). Untuk penentuan beyond use date berdasarkan sisa 25 % expired date dari sediaan tabletnya dihitung dari tanggal pembuatan sampel racikan pulveres atau selama 6 bulan tergantung mana yang lebih singkat.


BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Optimasi Penetapan Kadar Parasetamol dan Fenobarbital dengan Menggunakan Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)

1. Sistem KCKT Penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres untuk penentuan kurva baku dan uji stabilitas kimia menggunakan metode kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT). Optimasi penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres untuk penelitian ini adalah mengacu ke hasil penelitian yang sudah dilakukan oleh Lissanta (2007) tentang optimasi dan validasi pemisahan dan penetapan kadar campuran parasetamol dan natrium fenobarbital dengan metode kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT). Sistem KCKT yang digunakan untuk optimasi penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital pada penelitian tersebut adalah sistem KCKT Shimadzu dengan fase terbalik yaitu dengan menggunakan fase diam kolom ODS C18 Waters BondapacT M panjang 30 cm yang bersifat non polar dan fase gerak campuran buffer fosfat pH 3,2 dan metanol p.a dengan perbandingan masing- masing 90 : 10 v/v yang bersifat polar. Flow rate yang digunakan dengan kecepatan 1,5 ml/menit, detektor UV-Vis Shimadzu SPD-10 AV dan panjang gelombang pengamatan 236 nm.

31


Berdasarkan hasil penelitian tersebut (Lissanta, 2007) disimpulkan bahwa sistem KCKT tersebut sudah memenuhi parameter validitas metode analisis untuk untuk penetapan kadar campuran parasetamol dan fenobarbital. Fase gerak yang digunakan adalah campuran buffer fosfat pH 3,2 dan metanol p.a dengan perbandingan masing- masing- masing 90 : 10 v/v. Penggunaan perbandingan tersebut karena berdasarkan hasil optimasi dengan perbandingan yang lain diperoleh perbandingan 90 : 10 v/v antara buffer fosfat pH 3,2 dan metanol p.a mempunyai resolusi pemisahan yang paling baik yaitu = 1,5. Dimana resolusi merupakan suatu pemisahan yang nyata antara dua kromatogram yang berdekatan. Suatu pemisahan yang baik jika memiliki resolusi yang lebih dari atau sama dengan 1,5. Tujuan penggunaan buffer fosfat dengan pH 3,2 adalah karena buffer tersebut memiliki tingkat keasaman yang cukup untuk mengubah natrium fenobarbital menjadi asam fenobarbiturat sehingga bisa berinteraksi dengan fase diamnya. Pada fase gerak tersebut digunakan metanol sebagai salah satu campuran fase gerak karena parasetamol dan natrium fenobarbital bersifat mudah larut dalam metanol. Selain itu juga karena metanol memiliki viskositas yang rendah, sehingga penggunaan metanol dapat mengurangi tekanan pada kolom dan meningkatkan efisiensi kolom untuk memisahkan parasetamol dan natrium fenobarbital. Fase gerak yang digunakan untuk penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dari sampel racikan pulveres merupakan fase gerak yang selalu dibuat baru. Tujuannya adalah untuk menghindari perubahan kondisi yang tidak diinginkan dari fase gerak karena


penyimpanan sehingga kemungkinan akan mempengaruhi hasil dan kualitas kromatografi dan larutan buffer sendiri yang mudah ditumbuhi oleh mikroba. Penggunaan flow rate 1,5 ml/menit karena dari hasil optimasi pada kecepatan alir tersebut diperoleh tingkat reprodusibilitas resolusi pemisahan paling baik dan waktu retensi natrium fenobarbital yang lebih singkat. Pada sistem KCKT tersebut digunakan detektor UV-Vis karena parasetamol dan fenobarbital mempunyai gugus kromofor yang bisa menyerap radiasi ultraviolet. Penggunaan panjang gelombang pengamatan 236 nm berdasarkan hasil overlapping antara panjang gelombang maksimum parasetamol dan panjang gelombang maksimum natrium fenobarbital. Panjang gelombang maksimum dari parsetamol adalah 245 nm dan panjang gelombang maksimum dari natrium fenobarbital adalah 236 nm. Akan tetapi karena panjang gelombang hasil overlapping lebih besar dari panjang gelombang maksimum natrium fenobarbital maka panjang gelombang pengamatan yang digunakan adalah 236 nm supaya kadar fenobarbital dalam sampel tetap terbaca mengingat sampel yang digunakan mempunyai perbandingan fenobarbital yang lebih kecil dari parasetamol yaitu 1 : 11.

2. Kurva baku parasetamol Kurva baku parasetamol dibuat sebanyak 5 seri dan replikasi sebanyak 3 kali dengan konsentrasi masing- masing 0,07 mg/ml; 0,14 mg/ml; 0,21 mg/ml; 0,28 mg/ml dan 0,35 mg/ml. Pembuatan seri larutan baku ini karena pada sampel racikan pulveres perbandingan antara parasetamol dan natrium fenobarbital adalah 11 : 1 (16,67 mg/ml parasetamol dan 1,5 mg/ml fenobarbital). Berdasarkan perbandingan


tersebut, parasetamol memiliki konsentrasi yang terlalu besar maka dilakukan pengenceran sebanyak 80 kali. Dengan demikian konsentrasi sampel parasetamol merupakan konsentrasi tengah dari kurva baku supaya persamaan kurva baku yang diperoleh nantinya dapat digunakan untuk menetapkan kadar sampel. Larutan baku parasetamol dilarutkan dengan menggunakan pelarut metanol p.a dan ditambahkan buffer fosfat pH 3,2. Penggunaan pelarut tersebut memenuhi syarat pelarut yang dapat digunakan dalam sistem KCKT yaitu dapat bercampur dengan fase gerak, memiliki kemurnian yang tinggi, serta mudah terelusi. Parasetamol dilarutkan terlebih

dahulu

menggunakan

metanol p.a

karena

parasetamol bersifat mudah larut dalam metanol. Dari kromatogram baku parasetamol (gambar 7) dapat dilihat bahwa waktu retensi dari parasetamol adalah sekitar 3,236 menit. Waktu retensi adalah waktu yang diperlukan oleh suatu senyawa untuk melintasi sepanjang kolom. Waktu retensi dari parasetamol lebih singkat dari waktu retensi fenobarbital karena parasetamol mempunyai gugus non polar yang lebih sedikit dibandingkan dengan fenobarbital sehingga tidak tertahan lebih lama oleh fase diam yang bersifat non polar dan akan lebih cepat keluar dari kolom. Hasil pengukuran AUC dengan KCKT masing- masing seri kurva baku dapat dilihat di tabel III dan kromatogram baku parasetamol dapat dilihat di gambar 7.


Gambar 7. Kromatogram senyawa baku parasetamol Tabel III. Hasil pengukuran AUC masing-masing seri kurva baku parasetamol

Replikasi I C AUC (mg/ml) 0,0704 2104400 0,1408 3945868 0,2112 5711632 0,2816 7613654 0,352 9308203 A 314133,88 B 25675272,73 r 0,9998 SE 0,04978

Replikasi II C AUC (mg/ml) 0,0701 2000887 0,1402 3787538 0,2104 5610533 0,2805 7495138 0,3506 8583764 A 434227,73 B 24060393,01 r 0,99638 SE 0,04958

Replikasi III C AUC (mg/ml) 0,0704 1928215 0,1408 3708519 0,2111 5286410 0,2815 7387241 0,3519 9252065 A 13735,68 B 26043167,19 r 0,9990 SE 0,04976

Pada tabel III dapat dilihat bahwa nilai r yang diperoleh dari masingmasing replikasi memiliki nilai yang lebih besar daripada nilai r tabel (0,959 dengan signifikansi 99%). Hal ini menunjukkan bahwa persamaan kurva baku tersebut memiliki korelasi yang linier karena koefisien korelasi (r) digunakan sebagai parameter linieritasnya yang menunjukkan korelasi antara konsentrasi dan AUC. Dari data kurva baku parasetamol pada tabel III dapat dilihat pada replikasi I menunjukkan nilai r yang paling baik. Untuk me netapkan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres selanjutnya digunakan kurva baku replikasi I. Persamaan


kurva baku yang dibuat menyatakan hubungan linier antara konsentrasi dan luas area di bawah kurva (AUC) yang dihasilkan. Dari kurva baku replikasi I didapatkan persamaan kurva baku yaitu : y = 25675272,73 x + 314133,88.

3. Kurva baku fenobarbital Kurva baku fenobarbital sebanyak 5 seri dan replikasi 3 kali dengan konsentrasi masing- masing 1,01 mg/ml; 1,23 mg/ml; 1,50 mg/ml; 1,76 mg/ml; dan 2,2 mg/ml. Pembuatan seri larutan baku ini karena konsentrasi fenobarbital dalam sampel racikan pulveres adalah 1,5 mg/ml, sehingga konsentrasi sampel fenobarbital merupakan konsentrasi tengah dari kurva baku supaya persamaan kurva baku yang diperoleh nantinya dapat digunakan untuk menetapkan kadar sampel. Larutan baku fenobarbital juga dilarutkan dengan menggunakan pelarut metanol p.a dan ditambahkan buffer fosfat pH 3,2. Dari kromatogram baku fenobarbital (Gambar 8) dapat dilihat bahwa waktu retensi dari fenobarbital adalah sekitar 8,525 menit. Waktu retensi dari fenobarbital lebih lama dari parasetamol karena fenobarbital mempunyai gugus non polar yang lebih banyak sehingga akan tertahan lebih lama oleh fase diam yang bersifat non polar. Hasil pengukuran AUC dengan sistem KCKT masing- masing seri kurva baku dapat dilihat di tabel IV dan kromatogram baku fenobarbital dapat dilihat di gambar 8.


Gambar 8. Kromatogram senyawa baku fenobarbital

Tabel IV. Hasil pengukuran AUC masing -masing seri kurva baku fenobarbital

Replikasi I C AUC (mg/ml) 1,019 2915335 1,24 3123870 1,506 3837280 1,77 4636561 2,2144 5981528 A -19515372 B 2657257,45 r 0,991 SE 0,2085

Replikasi II C AUC (mg/ml) 1,013 2554248 1,233 3372032 1,498 4211253 1,76 4892742 2,2028 6047231 A -253550,44 B 2899421,05 r 0,997 SE 0,2075

Replikasi III C AUC (mg/ml) 1,0166 2948199 1,24 3597697 1,503 3961215 1,77 4905167 2,21 6166657 A 172807,72 B 2676481,52 r 0,993 SE 0,2082

Dari data kurva baku fenobarbital pada tabel IV dapat dilihat pada replikasi II menunjukkan nilai r yang paling baik. Untuk menetapkan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres selanjutnya digunakan kurva baku replikasi II. Dari kurva baku replikasi II didapatkan persamaan kurva baku yaitu : y = 2899421,05 x – 253550,44.


B.

Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres

1. Pemilihan Sampel racikan pulveres Sampel racikan pulveres yang digunakan adalah campuran parasetamol dan fenobarbital dengan dosis 1/3 tablet parasetamol (Indofarma, (500 mg)) dan 15 mg fenobarbital (Kimia Farma, (30 mg)) hasil racikan dari rumah sakit X. Sampel racikan pulveres tersebut tidak dilakukan penambahan zat tambahan lain lagi. Sampel yang digunakan adalah sampel yang berasal dari batch yang sama dengan tujuan untuk mendapatkan kondisi yang sama dari semua sampel dan pengambilan sampel langsung pada hari pembuatan racikan pulveres tersebut di rumah sakit X. Jumlah racikan pulveres dalam 1 batch pembuatan di rumah sakit X adalah sebanyak 120 bungkus pulveres. Jumlah sampel yang digunakan untuk uji stabilitas kimia dari hari ke-0 sampai hari ke-7 adalah sebanyak 59 bungkus pulveres yaitu 56 bungkus pulveres dari hari ke-1 sampai hari ke-7 untuk 3 peringkat suhu dan 3 bungkus pulveres untuk hari ke-0. Sampel racikan pulveres yang digunakan untuk uji stabilitas kimia adalah sampel racikan pulveres yang masih dalam range kurva distribusi normal, jadi dilakukan pemilihan 3 sampel racikan pulveres dengan berat antara 203,83 mg – 302,71 mg. Range berat ini diperoleh dari hasil perhitungan penyimpangan 2 kali simpangan baku dari berat rata-rata dari 1 batch sampel racikan pulveres. Penggunaan penyimpangan 2 kali simpangan baku dari berat rata-rata dari 1 batch sampel racikan pulveres supaya jumlah sampel minimal untuk uji stabilitas yaitu sebanyak 3 sampel racikan pulveres tetap terpenuhi.


2. Preparasi sampel Sampel racikan pulveres sebelum dilakukan penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital digerus terlebih dahulu dengan menggunakan mortir untuk memperkecil ukuran serbuk pulveres yang belum halus sehingga lebih cepat larut. Serbuk pulveres yang sudah digerus kemudian dilarutkan dengan menggunakan metanol p.a karena parasetamol dan fenobarbital mempunyai sifat yang mudah larut dalam metanol. Setelah dilarutkan dengan metanol p.a selanjutnya ditambahkan buffer fosfat pH 3,2 sampai tanda. Larutan sampel kemudian disentifuge dengan kecepatan 3000 rpm selama 20 menit untuk mempercepat pengendapan serbuk yang tidak larut yang akan mempermudah dalam penyaringan sampel sebelum dilakukan penyuntikan dalam sistem KCKT. Untuk penetapan kadar parasetamol dari sampel racikan pulveres hanya diambil 0,1250 ml dari sampel yang disentrifuge. Hal ini dilakukan untuk menghindari peak dari parasetamol yang terlalu besar sehingga tidak terbaca di kromatogramnya.

3. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 3 peringkat suhu Uji stabilitas parasetamol dan fenobarbital dari sampel sediaan racikan pulveres dilakukan dengan metode uji stabilitas dipercepat yaitu dengan pemanasan sampel rascikan pulveres dalam oven pada 3 peringkat suhu berbeda yaitu 40o C, 50o C dan 60o C ± 2o C. Pemilihan peringkat suhu ini karena untuk uji stabilitas dipercepat suhu yang digunakan harus sedikit lebih tinggi dari suhu kamar dan


perbedaan suhunya tidak boleh terlalu ekstrim (Reynolds dkk, 2002). Suhu penyimpanan tidak boleh terlalu ekstrim supaya tetap mencerminkan kondisi penyimpanan pada umumnya dan mencegah hilangnya lembab karena suhu terlalu tinggi sehingga membuat obat seolah-olah stabil. Selain itu untuk uji stabilitas sediaan padat dengan menggunakan uji stabilitas dipercepat (peningkatan suhu) biasanya digunakan peringkat suhu 40o C, 50o C dan 60o C (Lieberman, 1990). Dengan menggunakan 3 peringkat suhu ini akan diperoleh hubungan linear antara kecepatan degradasi dan suhu sehingga dapat digunakan untuk menentukan kecepatan degradasi pada suhu kamar (25o C). Lama pemanasan sampel racikan pulveres untuk penentuan beyond use date (masa edar) selama 7 hari karena untuk memprediksi stabilitas suatu sediaan selama 6 bulan ke depan maka pemanasan sampel dilakukan selama 1 bulan dengan metode uji stabiltas dipercepat (Kupiec, 2003), maka untuk memprediksi stabilitas dari sediaan racikan pulveres selama 1 bulan ke depan dapat dilakukan uji stabilitas dipercepat selama 7 hari. Stabilitas/beyond use date yang diprediksi hanya untuk selama 1 bulan ke depan karena sampel racikan pulveres campuran obat parasetamol dan fenobarbital tersebut di rumah sakit X diresepkan paling lama digunakan selama 1 bulan. Untuk menentukan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres dilakukan penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dari sediaan racikan pulveres yang telah disimpan pada suhu 40o C, 50o C dan 60o C ± 2oC. Penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres dilakukan setiap hari dari hari ke-0 sampai hari ke-7.


a. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres yang dilakukan untuk masing- masing suhu percobaan dapat dilihat dalam tabel V, VI dan VII. Kromatogram parasetamol dari sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 40o C, 50o C dan 60o C dapat dilihat di gambar 9, 10 dan 11. Berdasarkan kromatogram tersebut dapat dilihat waktu retensi parasetamol sampel racikan pulveres hampir sama dengan waktu retensi dari baku parasetamol.

Gambar 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 40 o C




Tabel V. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40o C selama 7 hari

Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 79,94 51,84 85,91 57,72 63,20 55,58 60,65 59,49

Kadar Parasetamol (%B/B) II III Rata-rata 54,68 67,64 67,42 61,92 54,31 56,02 68,31 69,78 74,67 59,03 56,56 57,77 61,83 65,96 63,66 64,14 56,90 58,87 55,35 65,54 60,51 62,10 56,87 59,49

SE 7,43 3,08 5,74 0,73 1,24 2,71 2,99 1,54

Tabel VI. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50o C selama 7 hari

Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 79,94 54,66 57,55 54,03 59,47 60,00 62,55 56,69

Kadar Parasetamol (%B/B) II III Rata-rata = 54,68 67,64 67,42 58,72 58,53 57,31 58,74 59,51 58,60 59,32 60,90 58,08 54,42 58,04 57,31 65,82 62,59 62,80 59,28 57,31 59,71 50,21 57,32 54,74

SE 7,43 1,35 0,58 2,12 1,50 1,68 1,53 2,31


Tabel VII. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60o C selama 7 hari

Hari I 79,94 57,19 59,96 57,52 54,59 53,51 54,31 57,16

0 1 2 3 4 5 6 7


SE 7,43 0,32 1,37 0,39 1,32 0,61 1,55 1,25

80.00 70.00 kadar(%B/B)

60.00 50.00

suhu 40oC

40.00

suhu 50oc

30.00

suhu 60oc

20.00 10.00 0.00 0

1

2

3

4

5

6

7

waktu (hari)

Gambar 12. Grafik kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada masing-masing peringkat suhu

b. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres yang dilakukan untuk masing- masing suhu percobaan dapat dilihat dala m tabel VIII, IX, dan X. Kromatogram fenobarbital dari sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 40o C, 50o C dan 60o C dapat dilihat di gambar 13, 14 dan 15. Berdasarkan kromatogram tersebut dapat dilihat waktu retensi fenobarbital sampel racikan pulveres hampir sama dengan waktu retensi dari baku fenobarbital.


Gambar 13. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 40 o C




Tabel VIII. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40o C selama 7 hari

Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 8,42 4,61 7,07 5,90 7,13 6,22 6,27 6,64

Kadar fenobarbital (%B/B) II III Rata-rata 6,32 7,31 7,35 6,09 5,59 5,43 6,50 6,95 6,84 6.34 6,49 6.24 6,70 7,21 7,01 6,15 7,19 6,52 6,40 6,20 6,29 6,58 6,70 6,64

SE 0,61 0,43 0,17 0,18 0,16 0,34 0,06 0,03

Tabel IX. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50o C selama 7 hari

Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 8,42 5,89 6,04 6,32 7,56 6,39 6,28 6,05

Kadar fenobarbital (%B/B) II III Rata-rata 6,32 7,31 7,35 6,90 5,90 6,23 6,90 5,72 6,22 5,99 6,16 6,16 6,95 5,93 6,81 7,08 6,73 6,73 6,08 6,38 6,24 5,81 6,75 6,20

SE 0,61 0,58 0,35 0,09 0,48 0,20 0,89 0,28

Tabel X. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60o C selama 7 hari

Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 8,42 5,79 4,97 6,97 6,52 6,30 5,94 6,20

Kadar fenobarbital (%B/B) II III Rata-rata 6,32 7,31 7,35 6,36 7,07 6,41 5,22 5,56 5,25 5,95 6,86 6,59 5,72 6,53 6,26 6,14 6,10 6,18 6,24 6,26 6,15 6,12 7,05 6,46

SE 0,61 0,37 0,17 0,32 0,27 0,06 0,10 0,30


8.00

Kadar(%B/B)

7.00 6.00 5.00

Suhu 40oC

4.00

Suhu 50oC

3.00

Suhu60oC

2.00 1.00 0.00 0

1

2

3

4

5

6

7

Waktu (hari)

Gambar 16. Grafik kadar fenobarbital dalam sampel X selama 7 hari pada masing-masing peringkat suhu

c. Penentuan orde reaksi parasetamol dan fenobarbital. Pada umumnya stabilitas diperhitungkan dengan mengolah data kinetika reaksi degradasi dari obat/sediaan obat yang dikenal dengan istilah orde reaksi. Kinetika reaksi dapat memprediksi kemungkinan terjadinya perubahan efek terapi dari suatu obat karena adanya perubahan kadar obat. Penentuan tanggal kadaluarsa terhadap produk obat umumnya berdasarkan asumsi kinetika orde 0 atau orde 1 (Connors dkk,1986). Dalam kinetika reaksi orde 0, kecepatan degradasi obat tidak tergantung kepada konsentrasi reaktan. Untuk kinetika orde 1, kecepatan degradasi obat tergantung pada konsentrasi 1 reaktan. Oleh karena itu perlu dilakukan penentuan kinetika reaksi degradasi dari parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres. Untuk mengetahui parasetamol dan fenobarbital mengikuti kinetika orde reaksi yang mana maka dilakukan penentuan orde reaksi dari parasetamol dan fenobarbital dengan menggunakan metode grafik. Penggunaan metode grafik untuk menentukan orde reaksi adalah dengan pertimbangan dimana metode ini termasuk metode penentuan orde reaksi yang cepat dan hasil yang tepat. Penentuan orde reaksi dengan menggunakan metode grafik


dilakukan dengan memplotkan fungsi waktu dan kadar, dimana harga slope dari plot tersebut menujukkan kecepatan degradasi dari obat. Selanjutnya membandingkan parameter nilai r hasil regresi linear dari masing- masing persamaan orde reaksi yaitu orde 0 dengan plot fungsi waktu vs kadar, orde 1 dengan plot fungsi waktu vs ln kadar dan orde 2 dengan plot fungsi waktu vs 1/kadar. Hasil perhitungan regresi linear parasetamol dan fenobarbital masingmasing orde reaksi pada suhu 40o C, 50o C dan 60o C dapat dilihat di tabel XI dan XII. Tabel XI. Hasil perhitungan regresi linier dari parasetamol masing -masing orde reaksi pada suhu 40 o C, 50 oC dan 60 o C selama 7 hari

Orde reaksi Orde 0 (waktu vs kadar) Orde 1 (waktu vs ln kadar) Orde 2 (waktu vs 1/D)

Suhu 40o C A = 65,4083 B = -0,8877 r = -0,3541 A = 4,1742 B = -0,0129 r = -0,3459 A = 0,0154 B = 1,988 x 10-4 r = 0,3294



Tabel XII. Hasil perhitungan regresi linier dari fenobarbital masing-masing orde reaksi pada suhu 40 o C, 50 oC dan 60 o C selama 7 hari

Orde reaksi Orde 0 (waktu vs kadar) Orde 1 (waktu vs ln kadar) Orde 2 (waktu vs 1/D)

Suhu 40o C A = 6,5758 B = -0,0102 r = -0,0431 A = 1,8717 B = 2,3809x10-4 r = 6,3769 x10-3 A = 0,0155 B = -1,8452 x10-4 r =-0,0308

Suhu 50o C A = 6,7350 B = -0,0692 r = -0,3944 A = 1,9041 B = -0,0101 r = - 0,3899 A = 0,1495 B = 1,4679x10-3 r = 0,3734

Suhu 60o C A = 6,5425 B = -0,0603 r = -0,2547 A= 1,8683 B = -7,3809x10-3 r = -0,1960 A = 0,1556 B = 1,0214x10-3 r = 0,1646

Berdasarkan hasil regresi linear dan dengan membandingkan parameter nilai r dari masing- masing orde reaksi disimpulkan bahwa laju degradasi parasetamol


dalam sampel racikan pulveres setelah mengalami pemanasan selama 7 hari mengikuti kinetika orde reaksi 1 karena nilai r dari orde 1 (waktu vs ln kadar) lebih mendekati ±1. Laju degradasi fenobarbital dalam sampel racikan pulveres setelah mengalami pemasan selama 7 hari mengikuti kinetika reaksi orde 0 karena nilai r dari orde 0 (waktu vs kadar) lebih mendekati ±1. Oleh karena itu kecepatan degradasi dari parasetamol masing- masing peringkat suhu ditentukan berdasarkan nilai slope kinetika reaksi pada orde 1 sedangkan kecepatan degradasi dari fenobarbital masing- masing peringkat suhu ditentukan berdasarkan nilai slope kinetika reaksi pada orde 0. Akan tetapi nilai r dari waktu vs ln kadar parasetamol dan nilai r dari waktu vs kadar fenobarbital lebih kecil dari r tabel (0,707 dengan tingkat signifikansi 95%). Hal ini mungkin terjadi karena parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres dengan pemanasan selama 7 hari masih di lag fase dan belum mencapai fase akselerasi sehingga belum memberikan hubungan yang linear antara lama pemanasan dan kadar. Faktor lain yang mungkin menjadi penyebab nilai r lebih kecil dari r tabel karena adanya pengaruh dari variabel yang tidak terkendali.

d. Analisis data parasetamol dengan menggunakan persamaan Arrhenius. Kecepatan degradasi parasetamol pada masing- masing peringkat suhu berdasarkan harga slope dari kinetika orde 1 yaitu hubungan antara waktu vs ln kadar. Harga slope dari masing- masing peringkat suhu menunjukkan nilai negatif yang berarti terjadi penurunan kadar parasetamol dari hari ke-0 sampai hari ke-7. Kecepatan degradasi parasetamol pada masing- masing peringkat suhu dapat dilihat di tabel XIII.


Tabel XIII. Kecepatan degradasi parasetamol pada berbagai suhu percobaan

Suhu (o C) 40 50 60

Kecepatan degradasi(/hari) -0,0129 -0,0131 -0,0193

Berdasarkan data kecepatan degradasi parasetamol pada masing- masing peringkat suhu dilakukan perhitungan dengan menggunakan persamaan Arrhenius yaitu log k = log A – Ea/2,303.R.T, dimana dari perhitungan tersebut dapat diketahui energi aktivasi yang diperlukan untuk terjadinya degradasi dan kecepatan degradasi pada suhu kamar (25o C). Tabel XIV. Hasil perhitungan 1/T(10 -3 ) (oK) dan log k parasetamol

Suhu (o K) 313 323 333

1/T(10-3 ) (o K) 3,1949 3,0959 3,0030

k(/hari) 0,0129 0,0131 0,0193

Log k -1,8894 -1,8827 -1,7144

1). Kecepatan degradasi parasetamol pada suhu 25o C Ekstrapolasi persamaan garis regresi linier hubungan antara 1/T(10-3 ) dan log k (plot Arrhenius) parasetamol dapat digunakan untuk menentukan kecepatan degradasi parasetamol pada suhu kamar (25o C).

Tabel XV. Hasil regresi linear hubungan antara 1/T dan log k parasetamol

A = 0,9677

B = -902,7064

r = -0,8736

Ekstrapolasi hubungan antara 1/T dan log k diperoleh persamaan yang dapat digunakan untuk menentukan log k pada suhu 25o C :


Y = Bx + A = -902,7064x + 0,9677 = -0,9027. 0,003356 + 0,9677 = -2,0618 Kecepatan degradasi parasetamol pada suhu 25o C (anti log k) yaitu : 8,6739x10-3 /hari.

2). Penentuan energi aktivasi parasetamol Suatu reaksi dari reaktan sebelum membentuk produk maka akan melalui suatu tahap yaitu tahap transisi yang mempunyai energi lebih besar dari awalnya sehingga produk tidak terbentuk secara langsung. Oleh karena itu diperlukan penghitungan besarnya energi aktivasi untuk mencapai tahap transisi tersebut. Penentuan energi aktivasi dengan menggunakan plot Arrhenius yaitu dimana harga slope dari ekstrapolasi persamaan garis linear hubungan antara 1/T(10-3 ) dan log k dari masing- masing peringkat suhu menggambarkan fungsi –Ea/2,303.R. Hasil perhitungan ene rgi aktivasi parasetamol yaitu : Slope = - Ea / 2,303 x R Ea

= -902,7064 x 2,303 x 1,987 = -4,1308 kkal/mol

Sesuai dengan hasil perhitungan energi aktivasi dari parasetamol adalah 4,1308 kkal/mol.


3). Perhitungan waktu kadaluarsa (t90 ) dari parasetamol Untuk menentukan beyond use date (masa edar) parasetamol dalam sampel racikan pulveres dilakukan pendekatan dengan melakukan perhitungan waktu kadaluarsa (t90 ) sesuai dengan orde reaksi yang sudah diketahui yaitu orde 1. Dari kecepatan degradasi parasetamol pada suhu kamar (25o C) dilakukan perhitungan waktu kadaluarsa (t90 ) parasetamol pada suhu kamar (25o C). Waktu kadaluarsa (t90 ) dari parasetamol dihitung dengan berdasarkan kinetika orde reaksi 1. Hasil perhitungan waktu kadaluarsa (t90 ) dari parasetamol : t90 = 0,105 / k25o C = 0,105/8,6739 x 10-3 = 12,10 hari atau 12 hari Sesuai dengan hasil perhitungan dapat disimpulkan bahwa waktu kadaluarsa dari parasetamol adalah 12 hari.

e. Analisis data obat fenobarbital dengan menggunakan persamaan Arrhenius. Kecepatan degradasi fenobarbital pada masing- masing peringkat suhu berdasarkan harga slope dari kinetika orde 0 yaitu hubungan antara waktu vs kadar. Kecepatan degradasi fenobarbital pada masing- masing peringkat suhu dapat dilihat ditabel XVI. Tabel XVI. Kecepatan degradasi fenobarbital pada berbagai suhu percobaan

Suhu (o C) 40 50 60

Kecepatan degradasi (%B/B / hari) -0,0102 -0,0692 -0,0603


Dari data kecepatan degradasi fenobarbital pada masing- masing peringkat suhu (Tabel XVI) dapat dilihat bahwa kecepatan degradasi fenobarbital pada suhu 60o C lebih kecil dari kecepatan degradasi fenobarbital pada suhu 50o C. Menurut persamaan Arrhenius semakin tinggi suhu seharusnya kecepatan degradasi semakin meningkat. Oleh karena itu untuk fenobarbital tidak bisa ditentukan kecepatan degradasinya pada suhu kamar (250 C), energi aktivasi dan waktu kadaluarsa (t90 ).

f. Penentuan beyond use date (masa edar) sampel racikan pulveres. Penentuan beyond use date (masa edar) racikan pulveres ditentukan dengan pendekatan pada waktu kadaluarsa (t90 ) dari parasetamol dan fenobarbital sesuai dengan hasil perhitungan. Penentuan beyond use date (masa edar) dari sampel racikan pulveres adalah dengan memilih waktu kadaluarsa (t90 ) antara parasetamol dan fenobarbital yang lebih singkat. Dari hasil perhitungan diperoleh waktu kadaluarsa parasetamol adalah 12 hari sedangkan untuk fenobarbital tidak bisa ditentukan waktu kadaluarsanya. Dengan demikian disimpulkan bahwa beyond use date (masa edar) dari sampel racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital hasil racikan rumah sakit X tidak bisa ditentukan karena waktu kaluarsa dari fenobarbital tidak bisa ditentukan.

4. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 1 peringkat suhu Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dari rumah sakit X tidak bisa ditentukan dengan menggunakan 3 peringkat suhu karena waktu


kadaluarsa dari fenobarbital tidak bisa ditentukan, oleh karena itu digunakan 1 peringkat suhu untuk memprediksi kestabilan dari parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres dari rumah sakit X. Untuk memprediksi stabilitas kimia dari suatu sediaan obat dapat menggunakan uji stabilitas dipercepat yaitu pada suhu 40o C ± 2o C (Kupiec, 2003). Dengan pemanasan sampel racikan pulveres pada suhu 40o C ± 2o C selama 7 hari maka dapat dilakukan prediksi kestabilan parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres selama 1 bulan. Secara umum suatu sediaan obat dikatakan stabil apabila tidak terjadi perubaha n kadar lebih besar dari 10% akan tetapi perlu diperhatikan lagi masing- masing monografi obat. Tabel XVII. Kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres terhadap kadar awal selama 7 hari pada suhu 400 C

Waktu (Hari)

Kadar rata-rata parasetamol (%) ± SE

Kadar rata-rata fenobarbital (%) ± SE

0

100,00 ± 0,00

100,00 ± 0,00

1

83,09 ± 4,50

73,87 ± 5,92

2

110,74 ± 8,37

93,05 ± 2,36

3

85,78 ± 1,20

83,61 ± 2,41

4

94,29 ± 1,68

95,40 ± 2,17

5

87,32 ± 3,95

88,70 ± 4,57

6

89,76 ± 4,37

85,57 ± 0,80

7

88,23 ± 2,24

90,34 ± 0,47

a. Stabilitas parasetamol. Menurut Farmakope Indonesia Edisi IV, range kadar dari parasetamol adalah 90% - 110%, jadi parasetamol dalam sampel racikan pulveres dikatakan stabil apabila kadar parasetamol dalam sediaan racikan pulveres


setelah pemanasan pada suhu 40o C selama 7 hari tidak kurang dari 90% terhadap kadar awal. Berdasarkan hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada suhu 40o C (tabel XVII) diperoleh range kadar rata-rata 83,09% - 110,74% dari konsentrasi awal (hari ke-0). Berdasarkan hasil tersebut terdapat kadar rata-rata dari parasetamol yang mengalami penurunan kadar lebih besar dari 10% terhadap kadar awal akan tetapi belum bisa disimpulkan bahwa parasetamol tidak stabil selama 1 bulan ke depan karena pada hari ke-2 justru terjadi peningkatan kadar lebih besar dari kadar pada hari ke-0. Peningkatan kadar ini terjadi mungkin karena kondisi dari sampel racikan pulveres yang tidak homogen. Dari hasil uji one way Annova dengan tingkat kepercayaan 95 % didapatkan hasil berbeda bermakna dari kadar parasetamol hari ke-0 sampai hari ke-7 sehingga tidak bisa disimpulkan kestabilan dari parasetamol

b.

Stabilitas fenobarbital. Menurut Farmakope Indonesia Edisi IV, range

kadar dari fenobarbital adalah 90% - 110%, jadi fenobarbital dalam sampel racikan pulveres dikatakan stabil apabila kadar fenobabital dalam sediaan racikan pulveres setelah pemanasan pada suhu 40o C selama 7 hari tidak kurang dari 90% terhadap kadar awal. Berdasarkan hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada suhu 40o C diperoleh range konsentrasi rata-rata 73,87% - 95,40% dari kadar awal (hari ke-0). Berdasarkan hasil tersebut terdapat kadar rata-rata dari fenobabital yang mengalami penurunan kadar lebih besar dari 10% akan tetapi belum bisa disimpulkan bahwa fenobarbital tidak stabil selama 1 bulan ke depan karena pada


hari ke-1 kadar fenobarbital justru turun paling besar. Penurunan kadar yang besar ini terjadi mungkin karena kondisi dari sampel racikan pulveres yang tidak homogen. Dari hasil uji one way Annova dengan tingkat kepercayaan 95% didapatkan hasil perbedaan bermakna dari kadar fenobarbital hari ke-0 sampai hari ke-7 sehingga tidak bisa disimpulkan kestabilan dari fenobarbital.

5. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 25% sisa expired date sediaan tabletnya atau 6 bulan Apabila dalam penentuan beyond use date tidak terdapat data stabilitas dengan tes langsung dan tidak adanya literatur yang cocok dan spesifik maka penentuan beyond use date untuk sediaan nonaqueous liquids dan sediaan padat bisa selama 6 bulan atau 25% dari sisa expired date sediaan aslinya tergantung mana yang lebih singkat (Anonim, 2005(c)). Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres tidak bisa ditentukan dengan menggunakan 3 peringkat suhu dan 1 peringkat suhu. Oleh karena itu dapat dilakukan penentuan beyond use date (masa edar) dari sampel racikan pulveres dengan perhitungan 25% dari sisa expired date sediaan aslinya atau selama 6 bulan tergantung mana yang lebih singkat. Expired date dari tablet fenobarbital (Kimia Farma (30 mg fenobarbital)) adalah sampai maret 2012 dan expired date dari tablet parasetamol (Indofarma(500 mg parasetamol)) adalah sampai April 2011. Sisa 25% expired date tablet parasetamol dari tanggal pembuatan(3 September 2007) adalah 10,35 bulan dan sisa 25% expired date tablet fenobarbital dari tanggal pembuatan adalah 13,5 bulan. Penentuan beyond use date sediaan racikan pulveres rumah sakit


X dengan perhitungan sisa 25% expired date berdasarkan sisa expired date antara tablet parasetamol dan fenobarbital yang lebih singkat. Dari hasil perhitungan diperoleh sisa 25% expired date dari tablet parasetamol lebih singkat maka beyond use date dari sediaan racikan pulveres rumah sakit X adalah 10,35 bulan. Akan tetapi karena hasil perhitungan beyond use date dengan sisa 25 % expired date lebih panjang dari 6 bulan maka beyond use date dari sampel racikan pulveres dari rumah sakit X hanya boleh selama 6 bulan.


BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan 1. Penentuan Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X dengan menggunakan persamaan Arrhenius pada 3 peringkat suhu tidak bisa ditentukan. 2. Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X berdasarkan ketentuan USP (795) hanya boleh selama 6 bulan. 3. Sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X untuk 1 bulan ke depan dari tanggal pembuatan masih bisa digunakan. 4. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital yang diterapkan oleh rumah sakit X adalah kurang tepat.

B. Saran 1. Penelitian dengan mengendalikan suhu dan kelembapan dari kondisi penyimpanan. 2. Penelitian dengan pemanasan sampel racikan pulveres yang lebih lama. 3. Penelitian dengan pembuatan sendiri racikan pulveres.

57


C. Keterbatasan Keterbatasan dalam penelitian ini yaitu kelembapan dari kondisi penyimpana n yang tidak terkendali dan sampel racikan pulveres bukan hasil pembuatan sendiri.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI DAFTAR PUSTAKA

Anief, M., 2003, Ilmu Meracik Obat : Teori dan Praktik, 34-44, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta. Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, 14-15, 649-650, 659-660, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta. Anonim, 2001 a, Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, Badan Pengawasan Obat dan Makanan, Jakarta. Anonim, 2001 b, Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan Pengawasan Obat dan Makanan, Jakarta. Anonim, 2001 c, Pharmaceutical Expiration Dates, Http://www.amaassn.org/ama/pub/category.html, diakses tanggal 25 Juni 2007. Anonim, 2005 a, AHFS: Drug Information, 2096-2101, 2121-2122, American Society Of Health System Pharmacist, USA. Anonim, 2005 b, Guidance Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Unit: Compliance Policy Guide, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.html, diakses tanggal 21 Juni 2007. Anonim, 2005 c, The United States Pharmacopeia, section 795, United States Pharmacopeial Convention,Inc., Rockvill. Aulton, M.E., 2002, Pharmaceutics: The Science Of Dosage Form Design, 109-111, Churchill Livingstone, USA. Carstensen, J.T., Rhodes, T.C., 2000, Drug Stability Principles and Practices, Third Edition Revised and Expanded, Vol 107, Marcel Dekker Inc., New York. Clark, T.R., 2002, Beyond Use Dating Of Repackaged Oral Solid, www.ASCP.com, diakses tanggal 21 Juni 2007. Connors, K.A., Arnedon, G,L., dan Stella,V.J., 1986, Chemical Stability of Pharmaceuticals A Handbook for Pharmacists, Edisi 2, 3-662, John Willey & Sons, Inc, Canada. Khopkar, S.M., 1990, Konsep Dasar Kimia Analitik, 161-173, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta.

59


60

Kupiec, T., 2003, Analitycal Research Laboratories, www.arlok.com, diakses tanggal 21 juni 2007. Liberman, H.A.,et al, 1990, Pharmaceutical Dosage Form, volume 3, Marcel Dekker Inc, New york. Lissanta, N., 2007, Optimasi dan Validasi Penetapan Kadar Campuran Parasetamol dan Natrium Fenobarbital Dengan Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi, Skripsi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta. Martin, A., Swarbrick, J., Cammarata, A., 1993, Farmasi Fisik : Dasar-Dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik, Edisi ke-3, 745-746, 766, 812-813, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta. Mulja, M., dan Suharman, 1995, Analisis Instrumental, 236-252, Airlangga University Press, Surabaya . Reynolds, D.W., Facchine, K.L., Mullaney, J.F., Alsante, K.M., Hatajik, T.D., dan Motto, M.G., 2002, Guidance and Best Practice for Conducting Force Degradation Studies, www.pharmtech.com, diakses tanggal 21 Juni 2007. Voigt, R., 1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Edisi Indonesia ke- 5, 607-661, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.


Lampiran 1. Sertifikat analisis parasetamol

61


Lampiran 2. Sertifikat analisis natrium fenobarbital

62


Lampiran 3. Data penimbangan bahan baku Penimbangan baku parasetamol

Berat kertas Kertas + zat Kertas + sisa Zat

Replikasi 1 (g) 0,2200 0,27075 0,22046 0,05029

Replikasi 2 (g) 0,2143 0,26482 0,21473 0,05009

Replikasi 3 (g) 0,2296 0,28028 0,23001 0,05027

Replikasi 2 (g) 0,1970 0,25296 0,19771 0,05525

Replikasi 3 (g) 0,2277 0,28339 0,22832 0,05507

Penimbangan baku fenobarbital

Berat kertas Kertas + zat Kertas + sisa Zat

Replikasi 1 (g) 0,2265 0,28253 0,22717 0,05536

63


Lampiran 4. Kromatogram baku parasetamol a. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,0704 mg/ml

64


b. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,1408 mg/ml

65


c. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,2112 mg/ml

66


d. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,2816 mg/ml

67


e. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,352 mg/ml

68


Lampiran 5. Kromatogram baku natrium fenobarbital a. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,013 mg/ml

69


b. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,233 mg/ml

70


c. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,498 mg/ml

71


d. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,76 mg/ml

72


e. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,203 mg/ml

73


74

Lampiran 6. perhitungan kadar larutan baku parasetamol a. Skema pembuatan Menimbang kurang lebih seksama 50 mg parasetamol ¤ Dilarutkan dalam 3,0 ml metanol ad 10,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20 (larutan A) ¤ Memipet 5,0 ml larutan stok ad 10,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20 (larutan B) ¤ Memipet larutan intermediet sebanyak 0,280 dan 0,560 ml. Memipet larutan stok sebanyak 0,420; 0,560 dan 0,700 masing- masing ad 10,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20

b. Perhitungan seri kadar parasetamol §

Bobot parasetamol hasil penimbangan = 50,29 mg

§

Kadar parasetamol dalam larutan A = 50,29 mg/10 ml = 5,029 mg/ml

§

Kadar parasetamol dalam larutan B =

§

Seri larutan baku parasetamol Kadar parasetamol seri 1 dan 2

5 x 5,029 = 2,5145 mg/ml 10

=

volume pengambilan x kadar laru tan B volumelaru tan


Kadar parasetamol seri 3,4 dan 5 = volume pengambilan x kadar laru tan A volumelaru tan

Seri kadar 1 2 3 4 5

Perhitungan kadar parasetamol 0,28 x 2,5145 = 0,0704 mg/ml 10 0,56 x 2,5145 = 0,1408 mg/ml 10 0,42 x 5,029 = 0,2112 mg/ml 10 0,56 x5,029 = 0,2816 mg/ml 10 0,70 x5,029 = 0,352 mg/ml 10

75


76

Lampiran 7. Contoh perhitungan kadar larutan baku natrium fenobarbital a. Skema pembuatan Menimbang kurang lebih seksama 55 mg natrium fenobarbital ¤ Dilarutkan dengan 1,00 ml metanol dan ad 5,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20 (larutan C) ¤ Memipet larutan A sebanyak 2,30; 2,80; 3,40 dan 4,00 ml masing- masing ad 5,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20. Larutan A digunakan sebagai seri ke-5 kurva baku

b. Perhitungan seri kadar natrium luminal §

Bobot natrium luminal hasil penimbangan = 55,07 mg

§

Kadar natrium luminal dalam larutan A =

§

Seri larutan baku natrium luminal Kadar natrium luminal

=

volume pengambilan x kadar laru tan C volumelaru tan

55,07mg = 2,2028 mg/ml 25ml


Seri kadar 1 2 3 4 5

Perhitungan kadar natrium luminal 2,3 x2,2028 = 1,013 mg/ml 5 2,8 x2,2028 = 1,233 mg/ml 5 3, 4 x2,2028 = 1,498 mg/ml 5 4 x2,2028 = 1,76 mg/ml 5 2,2028 mg/ml

77


Lampiran 8. Perhitungan pemiliha n sampel racikan pulveres

Berat 120 bungkus serbuk racikan pulveres (mg) 294.74 284.59 309.78 273.94 289.14 265.39 276.60 294.73 307.66 329.50 297.32 256.83 227.26 242.90 242.51 276.24 274.77 278.17 228.78 205.79

250.00 237.39 247.34 240.40 220.14 190.84 223.50 253.81 250.31 243.55 304.76 282.81 300.41 229.23 257.62 283.93 281.83 262.22 229.11 181.29

263.58 236.05 266.36 263.61 247.09 278.77 298.42 277.75 259.53 268.72 254.56 262.65 270.52 287.42 283.81 225.73 298.95 232.25 217.74 193.41

222.19 220.26 198.92 217.55 237.70 288.19 317.35 293.43 255.62 278.92 248.85 259.24 259.80 288.87 289.23 241.63 292.02 304.66 256.30 260.19

275.38 278.74 265.88 265.68 267.02 274.34 299.21 319.42 308.33 254.06 238.44 294.41 290.78 264.67 245.38 242.08 254.00 236.97 232.54 255.40

196.82 221.80 248.08 254.55 242.75 290.17 228.88 210.72 304.11 296.43 245.59 276.50 290.17 246.67 244.94 268.24 239.42 260.17 253.86 265.21

Berat rata-rata dari 1 batch (120 bungkus) sampel racikan pulveres = 260,77 mg Simpangan deviasi = 29,97 Range pemilihan sampel = berat rata-rata ± 2 SD = 203,83-302,7

78


Lampiran 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres a. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada suhu 40o C

79


b. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada suhu 50o C

80


c. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada suhu 60o C

81


d. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada hari ke-0

82


Lampiran 10. Kroma togram fenobarbital sampel racikan pulveres a. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada suhu 40o C

83


b. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada suhu 50o C

84


c. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada suhu 60o C

85


d. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada hari ke-0

86


87

Lampiran 11. Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan menggunakan 3 peringkat suhu a. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40o C setelah mengalami pemanasan selama 7 hari Hari

0 1 2 3 4 5 6 7

I

II

79,94 51,84 85,91 57,72 63,20 55,58 60,65 59,49

54,68 61,92 68,31 59,03 61,83 64,14 55,35 62,10

Kadar Parasetamol (%B/B) III Ratarata 67,64 67,42 54,31 56,02 69,78 74,67 56,56 57,77 65,96 63,66 56,90 58,87 65,54 60,51 56,87 59,49

ln D

1/D

4,21 4,03 4,31 4,06 4,15 4,08 4,10 4,09

0,0148 0,0178 0,0133 0,0173 0,0157 0,0169 0,0165 0,0168

b. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50o C setelah mengalami pemanasan selama 7 hari Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 79,94 54,66 57,55 54,03 59,47 60,00 62,55 56,69


ln D 4,21 4,05 4,07 4,06 4,05 4,13 4,09 4,00

1/D 0,0148 0,0174 0,0171 0,0172 0,0174 0,0159 0,0167 0,0183


88

c. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60o C setelah mengalami pemanasan selama 7 hari Hari I 79,94 57,19 59,96 57,52 54,59 53,51 54,31 57,16

0 1 2 3 4 5 6 7


ln D 4,21 4,06 4,13 4,04 4,05 4,00 4,05 4,04

1/D 0,0148 0,0173 0,0161 0,0176 0,0176 0,0183 0,0174 0,0175

d. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40o C setelah mengalami pemanasan selama 7 hari Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 8,42 4,61 7,07 5,90 7,13 6,22 6,27 6,64

Kadar Fenobarbital (%B/B) II III Rata-rata 6,32 7,31 7,35 6,09 5,59 5,43 6,50 6,95 6,84 6,34 6,49 6,24 6,70 7,21 7,01 6,15 7,19 6,52 6,40 6,20 6,29 6,58 6,70 6,64

ln D 1,99 1,69 1,92 1,83 1,95 1,87 1,84 1,89

1/D 0,1361 0,1842 0,1462 0,1603 0,1427 0,1534 0,1600 0,1506


89

e. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50o C setelah mengalami pemanasan selama 7 hari Hari 0 1 2 3 4 5 6 7

I 8,42 5,89 6,04 6,32 7,56 6,39 6,28 6,05

Kadar Fenobarbital (%B/B) II III Rata-rata 6,32 7,31 7,35 6,90 5,90 6,23 6,90 5,72 6,22 5,99 6,16 6,16 6,95 5,93 6,81 7,08 6,73 6,73 6,08 6,38 6,24 5,81 6,75 6,20

ln D 1,99 1,83 1,83 1,82 1,92 1,91 1,83 1,82

1/D 0,1361 0,1605 0,1608 0,1623 0,1468 0,1486 0,1603 0,1613

f. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60o C setelah mengalami pemanasan selama 7 hari Hari

Kadar Fenobarbital (%B/B) I

II

III

Rata-rata

ln D

1/D

0 1

8,42 5,79

6,32 6,36

7,31 7,07

7,35 6,41

1,99 1,86

0,1361 0,1560

2 3

4,97 6,97

5,22 5,95

5,56 6,86

5,25 6,59

1,66 1,89

0,1905 0,1517

4

6,52

5,72

6,53

6,26

1,83

0,1597

5 6

6,30 5,94

6,14 6,24

6,10 6,26

6,18 6,15

1,82 1,82

0,1618 0,1626

7

6,20

6,12

7,05

6,46

1,87

0,1548


Lampiran 12.

90

Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan

menggunakan 1 peringkat suhu

a. Perhitungan kadar fenobarbital

dalam racikan pulveres setelah pemanasan

selama 7 hari

Hari

Kadar % I

Kadar % II

Kadar % III

Rata-rata

1

62,72

82,85

76,05

73,87

2

96,19

88,43

94,55

93,05

3

80,27

86,26

88,30

83,61

4

97,00

91,11

98,09

95,40

5

84,62

83,67

97,82

88,70

6

85,30

87,07

84,35

85,57

7

90,34

89,52

91,16

90,34

Cara perhitungan : Kadar % B / B sampel x100% kadar % B / B rata − rata parasetamol hari ke 0

Kadar % B/B rata-rata parasetamol hari ke 0 adalah 67,42 %B/B


91

b. Perhitungan kadar parasetamol dalam racikan pulveres setelah pemanasan selama 7

hari

Hari

Kadar % I

Kadar % II

Kadar % III

Rata-rata

1

76,89

91,84

80,55

83,09

2

127,42

101,32

103,50

110,74

3

85,61

87,55

83,89

85,78

4

93,74

91,71

97,43

94,29

5

82,43

95,13

84,39

87,32

6

89,96

82,10

97,21

89,76

7

88,24

92,11

84,35

88,23

Cara perhitungan : Kadar % B / B sampel x 100% kadar % B / B rata − rata fenobarbit al hari ke 0

Kadar % B/B rata-rata parasetamol hari ke 0 adalah 7,35 %B/B


92

Lampiran 13. Hasil uji One Way Annova

a. Perbedaan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 400 C : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

ANOVA kadar_40

Between Groups Within Groups Total

Sum of Squares 7.089 4.564 11.653

df 7 16 23

Mean Square 1.013 .285

F 3.551

Sig. .017


93

Multiple Comparisons Dependent Variable: kadar_40 LSD

(I) hari 0

1

2

3

(J) hari 1 2 3 4 5 6 7 0 2 3 4 5 6 7 0 1 3 4 5 6 7 0 1 2 4

4

5 6 7 0 1 2 3

5

5 6 7 0 1 2 3

6

7

4 6 7 0 1 2 3 4 5 7 0 1 2 3 4 5 6

Mean Difference (I-J) 1.92000*

Std. Error .43607

.51000 1.10667* .33667 .83000 1.06000* .71000 -1.92000*

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.259 .022 .451 .075 .027 .123 .000

-.4144 .1822 -.5878 -.0944 .1356 -.2144 -2.8444

1.4344 2.0311 1.2611 1.7544 1.9844 1.6344 -.9956

-1.41000* -.81333 -1.58333* -1.09000* -.86000 -1.21000*

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.005 .081 .002 .024 .066 .014

-2.3344 -1.7378 -2.5078 -2.0144 -1.7844 -2.1344

-.4856 .1111 -.6589 -.1656 .0644 -.2856

-.51000 1.41000* .59667 -.17333 .32000 .55000 .20000

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.259 .005 .190 .696 .474 .225 .653

-1.4344 .4856 -.3278 -1.0978 -.6044 -.3744 -.7244

.4144 2.3344 1.5211 .7511 1.2444 1.4744 1.1244

-1.10667* .81333 -.59667 -.77000 -.27667 -.04667 -.39667

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.022 .081 .190 .097 .535 .916 .377

-2.0311 -.1111 -1.5211 -1.6944 -1.2011 -.9711 -1.3211

-.1822 1.7378 .3278 .1544 .6478 .8778 .5278

-.33667 1.58333* .17333 .77000 .49333 .72333

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.451 .002 .696 .097 .275 .117

-1.2611 .6589 -.7511 -.1544 -.4311 -.2011

.5878 2.5078 1.0978 1.6944 1.4178 1.6478

.37333 -.83000 1.09000* -.32000 .27667 -.49333 .23000

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.405 .075 .024 .474 .535 .275 .605

-.5511 -1.7544 .1656 -1.2444 -.6478 -1.4178 -.6944

1.2978 .0944 2.0144 .6044 1.2011 .4311 1.1544

-.12000 -1.06000* .86000 -.55000 .04667 -.72333 -.23000

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.787 .027 .066 .225 .916 .117 .605

-1.0444 -1.9844 -.0644 -1.4744 -.8778 -1.6478 -1.1544

.8044 -.1356 1.7844 .3744 .9711 .2011 .6944

-.35000 -.71000 1.21000* -.20000 .39667 -.37333

.43607 .43607 .43607 .43607 .43607 .43607

.434 .123 .014 .653 .377 .405

-1.2744 -1.6344 .2856 -1.1244 -.5278 -1.2978

.5744 .2144 2.1344 .7244 1.3211 .5511

.12000 .35000

.43607 .43607

.787 .434

-.8044 -.5744

1.0444 1.2744

*. The mean difference is significant at the .05 level.

Sig. .000

95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound .9956 2.8444


94

b. Perbedaan kadar parasetamol dalam samperl racikan pulveres setelah pemanasan selama 7 hari pada suhu 400 C : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95% ANOVA kadar_40

Between Groups Within Groups Total

Sum of Squares 791.322 685.017 1476.339

df 7 16 23

Mean Square 113.046 42.814

F 2.640

Sig. .051


95

Multiple Comparisons Dependent Variable: kadar_40 LSD

(I) hari 0

1

2

3

4

5

6

7

(J) hari 1 2 3 4 5 6 7 0 2 3 4 5 6 7 0 1 3 4 5 6 7 0 1 2 4 5 6 7 0 1 2 3 5 6 7 0 1 2 3 4 6 7 0 1 2 3 4 5 7 0 1 2 3 4 5 6

Mean Difference (I-J) 11.39667* -7.24667 9.65000 3.75667 8.54667 6.90667 7.93333 -11.39667* -18.64333* -1.74667 -7.64000 -2.85000 -4.49000 -3.46333 7.24667 18.64333* 16.89667* 11.00333 15.79333* 14.15333* 15.18000* -9.65000 1.74667 -16.89667* -5.89333 -1.10333 -2.74333 -1.71667 -3.75667 7.64000 -11.00333 5.89333 4.79000 3.15000 4.17667 -8.54667 2.85000 -15.79333* 1.10333 -4.79000 -1.64000 -.61333 -6.90667 4.49000 -14.15333* 2.74333 -3.15000 1.64000 1.02667 -7.93333 3.46333 -15.18000* 1.71667 -4.17667 .61333 -1.02667

*. The mean difference is significant at the .05 level.

Std. Error 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251 5.34251

Sig. .049 .194 .090 .492 .129 .214 .157 .049 .003 .748 .172 .601 .413 .526 .194 .003 .006 .056 .009 .017 .012 .090 .748 .006 .286 .839 .615 .752 .492 .172 .056 .286 .383 .564 .446 .129 .601 .009 .839 .383 .763 .910 .214 .413 .017 .615 .564 .763 .850 .157 .526 .012 .752 .446 .910 .850

95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound .0711 22.7223 -18.5723 4.0789 -1.6756 20.9756 -7.5689 15.0823 -2.7789 19.8723 -4.4189 18.2323 -3.3923 19.2589 -22.7223 -.0711 -29.9689 -7.3177 -13.0723 9.5789 -18.9656 3.6856 -14.1756 8.4756 -15.8156 6.8356 -14.7889 7.8623 -4.0789 18.5723 7.3177 29.9689 5.5711 28.2223 -.3223 22.3289 4.4677 27.1189 2.8277 25.4789 3.8544 26.5056 -20.9756 1.6756 -9.5789 13.0723 -28.2223 -5.5711 -17.2189 5.4323 -12.4289 10.2223 -14.0689 8.5823 -13.0423 9.6089 -15.0823 7.5689 -3.6856 18.9656 -22.3289 .3223 -5.4323 17.2189 -6.5356 16.1156 -8.1756 14.4756 -7.1489 15.5023 -19.8723 2.7789 -8.4756 14.1756 -27.1189 -4.4677 -10.2223 12.4289 -16.1156 6.5356 -12.9656 9.6856 -11.9389 10.7123 -18.2323 4.4189 -6.8356 15.8156 -25.4789 -2.8277 -8.5823 14.0689 -14.4756 8.1756 -9.6856 12.9656 -10.2989 12.3523 -19.2589 3.3923 -7.8623 14.7889 -26.5056 -3.8544 -9.6089 13.0423 -15.5023 7.1489 -10.7123 11.9389 -12.3523 10.2989


Lampiran 14. Hasil pengukuran AUC parasetamol dalam racikan pulveres pada masing -masing peringkat suhu

Parasetamol hari ke-0

suhu 40

AUC

kadar (mg/10ml)

1 2 3

5720621 5651320 6748807

168,46 166,30 200,49

suhu 50 1 2 3

5720621 5651320 6748807

suhu 60 1 2 3

5720621 5651320 6748807

kadar rata2

berat pulv(g)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

178,42

210,72 302,11 296.43

79,94 54,68 67,64

67,42

168,46 166,30 200,49

178,42

210,72 302,11 296,43

79,94 54,68 67,64

67,42

168,46 166,30 20049

178,42

210,72 302,11 296,43

79,94 54,68 67,64

67,42

96


Parasetamol hari ke -1

suhu 40 1 2 3

AUC 4699317 5606914 4908411

kadar (mg/10ml) 136,64 164,92 143,16

suhu 50 1 2 3

5204709 5548703 5362079

152,39 163,11 157,29

suhu 60 1 2 3

5278819 5677197 5608723

154,70 167,11 164,98

kadar rata2 148,24

157,60

162,26

brat pulv(mg) 263,58 266,36 263,61

kadar %B/B 51,84 61,92 54,31

kadar rata2 %B/B

278,77 277,75 268,72

54,66 58,72 58,53

57,31

270,52 287,42 283,81

57,19 58,14 58,13

57,82

56,02

97



suhu 40 1 2 3

AUC 6538097 6867506 5515102

kadar (mg/10ml) 193,93 204,20 162,06

suhu 50 1 2 3

4931800 4977070 4905216

143,88 145,30 143,06

suhu 60 1 2 3

5197963 5295597 5371279

152,18 155,22 157,58

kadar rata2

berat pulv(mg) 225,73 298,95 232,25

kadar %B/B 85,91 68,31 69,78

144,08

250,00 247,34 240,40

57,55 58,74 59,51

58,60

154,99

253,81 250,31 243,55

59,96 62,01 64,70

62,22

186,73

kadar rata2 %B/B 74,67

98



suhu 40 1 2 3

AUC 5552665 6005362 4990177

kadar (mg/10ml) 163,23 177,34 145,70

suhu 50 1 2 3

5237074 5679196 5438925

153,40 167,17 159,69

suhu 60 1 2 3

5567335 5270246 5538817

163,69 154,43 162,80

kadar rata2

berat pulv(mg) 282,81 300,41 257,62

kadar %B/B 57,72 59,03 56,56

160,09

283,93 281,83 262,22

54,03 59,32 60,90

58,08

160,31

284,59 273,94 289,14

57,52 56,37 56,30

56,73

162,09


99



suhu 40 1 2 3

AUC 5696731 5803063 6552953

kadar (mg/10ml) 167,72 171,03 194,40

suhu 50 1 2 3

5988391 4799412 4838233

176,81 139,76 140,97

suhu 60 1 2 3

5153550 5404895 5585363

150,79 158,63 164,25

kadar rata2

berat pulv(mg) 265,39 276,60 294,73

kadar %B/B 63,20 61,83 65,96

152,51

297,32 256,83 242,90

59,47 54,42 58,04

57,31

157,89

276,24 274,77 278,17

54,59 57,73 59,05

57,12

177,72


100



suhu 40 1 2 3

AUC 4277180 4848168 4654749

kadar (mg/10ml) 123,49 141,28 135,25

suhu 50 1 2 3

5863191 6512734 5917068

172,91 193,14 174,58

suhu 60 1 2 3

4775695 5452307 5377784

139,02 160,10 157,78

kadar rata2

berat pulv(mg) 222,19 220,26 237,70

kadar %B/B 55,58 64,14 56,90

180,21

288,19 293,43 278,92

60,00 65,82 62,59

62,80

152,30

259,80 288,87 289,23

53,51 55,42 54,55

54,50

133,34


101



suhu 40 1 2 3

AUC

kadar (mg/10ml)

5998216 5726435 5786699

177,11 168,64 170,52

suhu 50 1 2 3

5842197 5617255 5225267

172,25 165,24 153,03

suhu 60 1 2 3

5095342 6002469 5096076

148,98 177,25 149,00

kadar rata2

berat pulv(mg)

172,09

292,02 302,66 260,19

kadar %B/B 60,65 55,35 65,54

kadar rata2 %B/B

163,51

275,38 278,74 267,02

62,55 59,28 57,31

59,71

158,41

274,34 299,21 254,06

54,31 59,24 58,65

57,40

60,51

102



suhu 40 1 2 3

AUC 5935478 6109240 5144407

kadar (mg/10ml) 175,16 180,57 150,51

suhu 50 1 2 3

4718352 4407123 5012567

137,23 127,54 146,40

suhu 60 1 2 3

4864697 4782421 4910662

141,79 139,23 143,23

kadar rata2 168,75

137,06

141,42

berat pulv(mg) 294,41 290,78 264,67

kadar %B/B 59,49 62,10 56,87

kadar rata2 %B/B

242,08 254,00 255,40

56,69 50,21 57,32

54,74

248,08 254,55 242,75

57,16 54,70 59,00

56,95

59,49

103


Lampiran 15. Hasil pengukuran AUC fenobarbital dalam racikan pulveres pada masing -masing peringkat suhu

Fenobarbital Hari ke-0

suhu 40 1 2 3

AUC

kadar (mg/10ml)

4889027 5315784 6026641

17,74 19,21 21,66

suhu 50 1 2 3

4889027 5315784 6026641

17,74 19,21 21,66

suhu 60 1 2 3

4889027 5315784 6026641

17,74 19,21 21,66

kadar rata2

berat zat 210,72 302,11 296,43

kadar %B/B 8,42 6,32 7,31

19,54

210,72 302,11 296,43

8,42 6,32 7,31

7,35

19,54

210,72 302,11 296,43

8,42 6,32 7,31

7,35

19,54


104


Fenobarbital hari ke-1

suhu 40 1 2 3

AUC 3268026 4448407 4019372

kadar (mg/10ml) 12,15 16,22 14,74

suhu 50 1 2 3

4509517 5301656 4345870

16.,43 19,16 15,87

suhu 60 1 2 3

4290733 5042707 5563323

15,68 18,27 20,07

kadar rata2

berat zat(mg) 263,58 266,36 263,61

kadar %B/B 4,61 6,09 5,59

17,15

278,77 277,75 268,72

5,89 6,90 5,90

6,23

18,00

270 52 287,42 283,81

5,79 6,36 7,07

6,41

14,37


105



suhu 40 1 2 3

AUC 4372598 5382331 4428576

kadar (mg/10ml) 15,96 19,44 16,15

suhu 50 1 2 3

4124704 4694051 3731262

15,10 17,07 13,75

suhu 60 1 2 3

3406313 3532932 3672941

12,62 13,06 13,54

kadar rata2

berat zat (mg) 225,73 298,95 232,25

kadar %B/B 7,07 6,50 6,95

15,30

250,00 247,34 240,40

6,04 6,90 5,72

6,22

13,08

253,81 250,31 243,55

4,97 5,22 5,56

5,25

17,18


106



suhu 40 1 2 3

AUC

kadar (mg/10ml)

4582774 5248583 4596766

16,68 19,05 16,73

suhu 50 1 2 3

4944412 4644017 4432004

17,93 16,89 16,16

suhu 60 1 2 3

5499421 4471389 5497069

19,84 16,30 19,84

kadar rata2

berat zat (mg)

17,49

282,81 300,41 257,62

kadar %B/B 5,90 6,34 6,49

kadar rata-rata %B/B

17,00

283,93 281,83 262,22

6,32 5,99 6,16

6,16

18,66

284,59 273,94 289,14

6,97 5,95 6,86

6,59

6,24

107



suhu 40 1 2 3

AUC 5232512 5119143 5909017

kadar (mg/10ml) 18,92 18,53 21,26

suhu 50 1 2 3

6262289 4918690 3922061

22,48 17,84 14,40

suhu 60 1 2 3

4968500 4305878 5012920

18,01 15,73 18,17

kadar rata2

berat zat (mg) 265,39 276,60 294,73

kadar %B/B 7,13 6,70 7,21

18,24

297,32 256,83 242,90

7,56 6,95 5,93

6,81

17,30

276,24 274,77 278,17

6,52 5,72 6,53

6,26

19,57

kadar rata-rata %B/B 7,01

108



suhu 40 1 2 3

AUC

kadar (mg/10ml)

3754571 3673588 4703462

13,83 13,55 17,10

suhu 50 1 2 3

5087926 5766631 5185491

18,43 20,77 18,76

suhu 60 1 2 3

4494086 4884654 4857491

16,38 17,72 17,63

kadar rata2

berat zat(mg)

14,82

222,19 220,26 237,70

kadar %B/B 6,22 6,15 7,19

kadar rata-rata %B/B

19,32

288,19 293,43 278,92

6,39 7,08 6,73

6,73

17,24

259,80 288,87 289,23

6,30 6,14 6,10

6,18

6,52

109


Fenoba rbital hari ke-6

suhu 40 1 2 3

AUC 5070178 5401195 4423536

kadar (mg/10ml) 18,30 19,51 16,13

suhu 50 1 2 3

4756431 4657409 4685777

17,28 16,94 17,04

suhu 60 1 2 3

4472854 5160146 4354665

16,30 18,67 15,90

kadar rata2

berat zat (mg) 292,02 302,66 260,19

kadar %B/B 6,27 6,40 6,20

17,09

275,38 278,74 267,02

6,28 6,08 6,38

6,24

16,96

274,34 299,21 254,06

5,94 6,24 6,26

6,15

17,98


110



suhu 40 1 2 3

AUC 5410411 5296574 4890846

kadar (mg/10ml) 19,54 19,14 17,75

suhu 50 1 2 3

3990725 4025185 4744909

14,64 14,76 17,24

suhu 60 1 2 3

4205557 4264628 4710993

15,38 15,59 17,13

kadar rata2

berat zat(mg) 294,41 290,78 264,67

kadar %B/B 6,64 6,58 6,70

15,55

242,08 254,00 255,40

6,05 5,81 6,75

6,20

16,03

248,08 254,55 242,75

6,20 6,12 7,05

6,46

18,81


111


112

BIOGRAFI PENULIS

Penulis skripsi berjudul ”Evaluasi Cara Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Parasetamol dan Fenobarbital Dari Rumah Sakit X” memiliki nama lengkap Cin Frengky Cuwondo. Penulis lahir di Singkawang pada tanggal 2 Maret 1986 sebagai anak ke-5 dari pasangan Fransiscus Cu dan Marini. Pendidikan formal yang pernah ditempuh penulis adalah TK Betel Singkawang (1990-1992), SD Berdikari Singkawang (19921998), SLTP Pengabdi Singkawang (1998-2001), SMA Santo Paulus Pontianak (2001-2004), kemudian pada tahun 2004 penulis melanjutkan kuliah di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta. Selama kuliah penulis aktif dalam berbagai kegiatan dan organisasi antara lain panitia ”Maserasi”, panitia ”Reaksi”, panitia Pharmacy Event Cup, panitia pelepasan wisudawan/wisudawati, dan panitia seminar ”Patient Safety and Drug Information.” Selain itu penulis juga pernah menjadi asisten dosen pada mata kuliah praktikum kromatografi (2007) dan farmasetika dasar (2006 dan 2007).

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X SKRIPSI

Recommend Documents