N Separ obálka 3-06
23.5.2006
14:46
Str. 3
ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÝCH A SLOVENSKÝCH NEUROLOGŮ A NEUROCHIRURGŮ
How to Improve Multiple Sclerosis Treatment: Genetic and Pharmacogenetic Approaches Monnet E., Boneschi FM. SEPARÁTNÍ VÝTISK
VYDÁVÁ ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J. E. PURKYNĚ
ISSN 1210-7859 INDEXED IN EMBASE / Excerpta Medica Excerpováno v Bibliographia medica čechoslovaca
3 Ročník 69/102 KVĚTEN / 2006
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 157
ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČÍSLO 3 KVĚTEN ROČNÍK 69/102 ●
●
VEDOUCÍ REDAKTOR Prof. MUDr. J. Bednařík, CSc. Neurologická klinika LF MU a FN Brno
REDAKCE
REDAKČNÍ RADA
Prof. MUDr. E. Růžička, DrSc. (zástupce vedoucího redaktora) Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. L. Lisý, DrSc. Neurologická klinika SVZ, FNsP, Bratislava Prof. MUDr. V. Beneš, DrSc. Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha Prof. MUDr. J. Šteňo, Ph.D. Neurochirurgická klinika LF UK a FNsP, Bratislava Prof. MUDr. K. Urbánek, CSc. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc Prim. MUDr. J. Hadač, CSc. Oddělení dětské neurologie FTN, Praha-Krč
čestní členové Prof. F. Gerstenbrand (Wien) Prof. W. I. McDonald (London) Prof. J. Jankovic (Houston) Prof. O. Kolar (Indianapolis) Prof. R. Fahlbush (Erlangen) Prof. B. George (Paris)
SEKRETÁŘ REDAKCE Prim. MUDr. S. Voháňka, CSc. Neurologická klinika LF MU a FN Brno
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
členové Prof. MUDr. Z. Ambler, DrSc. (Plzeň) Doc. MUDr. M. Bojar, CSc. (Praha) Prof. MUDr. M. Galanda, CSc. (Banská Bystrica) Prof. MUDr. Z. Kadaňka, CSc. (Brno) Prof. MUDr. P. Kalvach, CSc. (Praha) Doc. MUDr. O. Keller, CSc. (Praha) Prof. MUDr. P. Kukumberg, Ph.D. (Bratislava) Doc. MUDr. Egon Kurča, Ph.D. (Martin) Prof. MUDr. J. Nekula, CSc. (Olomouc) Prof. MUDr. S. Nevšímalová, DrSc. (Praha) Prof. MUDr. I. Rektor, CSc. (Brno) Prof. MUDr. V. Smrčka, CSc. (Brno) Prof. MUDr. E. Syková, DrSc. (Praha) Prof. MUDr. P. Traubner, Ph.D. (Bratislava) Doc. MUDr. G. Waberžinek, CSc. (Hradec Králové)
157
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 158
OBSAH
CONTENTS
ÚVODNÍK Voháňka S. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
EDITORIAL Voháňka S. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
MINIMONOGRAFIE ČSNN 3/06 Beneš V., Netuka D., Kramář F., Charvát F.: Současný stav péče o intrakraniální aneuryzmata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
CSNN MINIMONOGRAPH 3/06 Beneš V., Netuka D., Kramář F., Charvát F.: Current State of Care of Intracranial Aneurysms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
PŘEHLEDNÝ REFERÁT Monnet E., Boneschi FM.: Jak zlepšit léčbu roztroušené sklerózy – genetický a farmakogenetický přístup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Slanař O.: Komentář k přehlednému článku Monnet a Boneschi: „Farmakogenetické aspekty léčby roztroušené sklerózy: budoucnost nebo současnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Valkovič P., Blažíček P., Benetin J., Kukumberg P.: Homocysteín, levodopa a Parkinsonova choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
REVIEW ARTICLE Monnet E., Boneschi FM.: How to Improve Multiple Sclerosis Treatment: Genetic and Pharmacogenetic Approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Slanař O.: Comment to a Review Article by Monnet and Boneschi: „How to Improve Multiple Sclerosis Treatment: Genetic and Pharmacogenetic Approaches“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Valkovič P., Blažíček P., Benetin J., Kukumberg P.: Homocysteine, levodopa and Parkinson disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
PŮVODNÍ PRÁCE Bartoš R, Jech R., Vymazal J., Cihlář F., Hejčl A., Sameš M.: Spolehlivost lokalizace primární motorické oblasti pomocí funkční magnetické rezonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Mareš J., Herzig R., Urbánek K., Vranová H., Hluštík P., Stejskal D., Vavroušková J., Buřval S., Zapletalová J., Kaňovský P.: Využití stanovení cystatinu C u pacientů s neurodegenerativními chorobami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
ORIGINAL PAPER Bartoš R, Jech R., Vymazal J., Cihlář F., Hejčl A., Sameš M.: Reliability of Localizing Primary Motor Area Using Functional Magnetic Resonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Mareš J., Herzig R., Urbánek K., Vranová H., Hluštík P., Stejskal D., Vavroušková J., Buřval S., Zapletalová J., Kaňovský P.: The Use of Cystatin C Determination in Patients with Neurodegenerative Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
SDĚLENÍ Z KLINICKÉ PRAXE Košťálová E., Kraus J., Nevšímalová S., Zumrová A., Hadač J., Zeman J., Bednařík J., Poupětová H., Elleder M.: Globoidní leukodystrofie (Krabbeho nemoc). Studie českých pacientů a přehled současných názorů na biologii a diferenciální diagnózu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Charvát F., Mašková J., Beneš V., Kramář F.: Použití intrakraniálních stentů v endovaskulární léčbě mozkových aneuryzmat . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Vaverka M., Charamza J., Kikalová K.,Krahulík D.: Morfologická studie lamina terminalis a její klinický význam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Skřivan J., Betka J., Zvěřina E., Kluh J., Šmilauer T., Kraus J., Tichý T., Sedlák S., Topol M.: Sluchová kmenová neuroprotéza – historie, současný stav a vlastní výsledky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
REPORT FROM CLINICAL PRACTICE Košťálová E., Kraus J., Nevšímalová S., Zumrová A., Hadač J., Zeman J., Bednařík J., Poupětová H., Elleder M.: Globoid Leukodystrophy (Krabbe’s Disease). A Series of Czech Patients and a Survey of Current Views of Biology and Differential Diagnosis . . . . . . . . . . . Charvát F., Mašková J., Beneš V., Kramář F.: The Application of Intracranial Stents in Endovascular Therapy for Brain Aneurysms . . . Vaverka M., Charamza J., Kikalová K.,Krahulík D.: A Morphological Study of Lamina Terminalis and Its Clinical Significance . . . . . . . . . . Skřivan J., Betka J., Zvěřina E., Kluh J., Šmilauer T., Kraus J., Tichý T., Sedlák S., Topol M.: Auditory Neuroprosthesis – History, Current State and Our Own Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
KAZUISTIKA Mraček J., Choc M., Mraček Z., Holečková I.: Syndrom krční transverzální míšní léze po operaci v zadní jámě lebeční v operační poloze vsedě . . . 226
CASE REPORT Mraček J., Choc M., Mraček Z., Holečková I.: A Transversal Cervical Spinal Cord Injury after Posterior Fossa Surgery in a Sitting Position . . . . . . 226
NEUROLOGIE NA SÍTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
NEUROLOGY ON THE WEB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
ZPRÁVY Z ODBORNÝCH SPOLEČNOSTÍ Abstrakta z 28. dne průmyslové neurologie a neurotoxikologie . . . . . . . . . 232 Netuka D., Ostrý S.: Zpráva ze sjezdu International Stroke Conference 2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
SOCIETY NEWS Abstracts from the 28th Day of Industrial Neurology and Neurotoxicology . . 232 Netuka D., Ostrý S.: Reports from Conference – International Stroke Conference 2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Jubileum Jan Hromada – pětašedesátiletý . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
Jubilee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
200 211 217 222
http://www.clsjep.cz © Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2006 ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2. Vedoucí redaktor prof. MUDr. J. Bednařík, CSc. Odpovědná redaktorka RNDr. M. Forejtová. Tiskne: Tiskárna Prager - LD, s. r. o., Kováků 9, 150 00 Praha 5. Rozšiřuje: V ČR Nakladatelství Olympia, a. s., Praha, v SR Mediaprint-Kapa Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, P.O.BOX 183, 830 00 Bratislava 3, tel.: 02/444 588 21, 444 427 73, 444 588 16, fax: 02/444 588 19, e-mail:
[email protected]. Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok 522,– Kč (738,– Sk), jednotlivé číslo 89,– Kč (123,– Sk). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 296 181 805 – Jana Spalová, e-mail:
[email protected] Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá Inzertní oddělení ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel. 224 266 252-3, fax 224 266 265, e-mail:
[email protected] Registrační značka MK ČR E 4653. Rukopisy zasílejte na adresu prof. MUDr. J. Bednařík, Neurologická klinika FN Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno. Rukopis byl dán do výroby 8. 3. 2006 Zaslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány ČLS JEP. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory byla uveřejněna v č. 1/2005 a je dostupná na http://www.clsjep.cz/nts/neurologie/pokyny.asp. Zpracování pro internet provádí NT Servis, s. r.o., U Kněžské louky 2124/53, 130 00 Praha 3, tel. 284 818 342-43, fax: 284 820 956, e-mail:
[email protected], internet www.ntservis.cz
158
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 159
ÚVODNÍK
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 159.
Vážení čtenáři, barevné bilbordy s čističem bot se nás před časem snažily přesvědčit, že vzdělání, věda a výzkum mají hodnotu pro celou společnost. Mozky by měly být prostě preferovány před rukama, protože bez nich nebudou ruce nikdy fungovat… Ani ty zlaté, naše, české… To je nám, co mozek používáme, vcelku jasné. Mozky to u nás v Evropě nemají lehké. Přesto, že nemají nohy, tak odcházejí od nás do Německa nebo Spojeného království a z těchto zemí dále za oceán. Mozky mohou přinejhorším odejít, ale mozek každého z nás nikam neodkráčí. A když odejde, tak je to zlé. Olesen a Leopardi extrahovali data ze zprávy WHO 2001 týkající se výskytu nemocí mozku pro teritorium Evropy, resp. prostoru, který přibližně odpovídá členským zemím EFNS. Státy rozdělili podle úmrtnosti dětí a dospělých do 3 skupin. Česká republika byla vyhodnocena do 1. skupiny: Euro A (z nových členských zemí EU byly do tohoto prestižního společenství zařazeny kromě nás jen Malta a Slovinsko). Do studie extrahovali ze statistických databází nemoci mozku patřící oborům neurologie, neurochirurgie a psychiatrie, dále mrtvice a expertním odhadem polovinu úrazů a kongenitálních malformací. Pracovali se třemi údaji. YLL: součet ztracených roků života zapříčiněné předčasným úmrtí (years of life lost) YLD: roky života s disabilitou (years of life lived with disability) Součtem předchozích údajů je parametr DALY (Disability adjusted life years), disabilita adustovaná na roky života. DALY= YLL+YLD Z výsledných dat sestavili tabulky pro jednotlivé skupiny nemocí. Vybral jsem pro vás jen některé údaje ze skupiny Euro A, do které jsme byli zařazeni a která reprezentuje 410 mil obyvatel, kteří se těší nejlepší zdravotní péči. Co lze z údajů vyčíst a jak je interpretovat? Ve vyspělé Evropě je více než polovina všech roků života s disabilitou (YLD) způsobena mozkovými nemocemi a 18 % ztracených roků života (YLL) je způsobeno postižením mozku. Sumár-
Mrtvice Poruchy způsobené alkoholem a drogami Demence Parkinsonova nemoc Roztroušená skleróza Unipolární a bipolární porucha Schizofrenie Celkem nemoci mozku Všechny choroby
YLL (tis.) 1 798 362 253 72 51 8 6 4 599 24 983
YLD (tis.) 787 2 550 2 870 212 106 4 706 593 15 267 28 348
ní hodnota (DALY), tedy všechny ztracené roky (nedožité i žité s nemocí) se podílí na celkové hodnotě více než jednou třetinou. Autoři závěrem dodávají: “Třetina studia na lékařských fakultách by měla být věnována mozku a třetina prostředků na lékařský výzkum by měla být věnována neurovědám“. Otázkou zůstává, jak dovedeme těchto faktů využít, abychom donutili plátce zdravotní péče a politické autority ve zdravotnictví a výzkumu k adekvátní alokaci zdrojů. Každopádně bychom si my neurologové, neurochirurgové a psychiatři měli být vědomi, jak významné místo ve zdravotnické komunitě nám patří a jak významná část lidských životů a osudů je závislá na naší každodenní práci. Prostě, jak je mozek důležitý…
Stanislav Voháňka Literatura Olesen J, Leopardi M. The burden of brain diseases in Europe. Eur J Neurol 2003; 10: 471- 477.
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
159
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 160
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 160–174.
MINIMONOGRAFIE ČSNN 3/06
Současný stav péče o intrakraniální aneuryzmata Beneš V.1, Netuka D.1, Kramář F.1, Charvát F.2 1Neurochirurgická
klinika 1. LF UK, IPVZ a ÚVN, Praha oddělení ÚVN, Praha
2Radiodiagnostické
Prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Od promoce v roce 1978 neurochirurgické odd. Masarykovy nemocnice Ústí, od 1996 přednosta odd. Od 1. 10. 1997 přednosta neurochir. kliniky ÚVN a 1. LF UK Praha. Od února 1998 vedoucí subkatedry neurochirurgie IPVZ. 1987 kandidátská práce (Experimentální poranění míchy). 1993 habilitační práce (Chirurgie mozkových aneurysmat). 1998 doktorská práce (Arteriovenozní malformace mozku). 2002 jmenován profesorem neurochirurgie (Chirurgické a intervenční léčení ischemie mozku). Česká neurochirurgická společnost, od 2002 předseda společnosti. Česká neurologická společnost, Česká spondylochirurgická společnost. Evropská asociace neurochirurgických společností, Training Committee a Administrative Council od 1994, resp.1999, od 2003 viceprezident asociace. International Society for Pediatric Neurosurgery, European Society for Pediatric Neurosurgery, European Skull Base Society, od 2001 Executive Committee, od 2005 president elect. American Association of Neurological Surgeons. Redakce České a Slovenské Neurologie a Neurochirurgie od 2001, Bolest od 1998, Acta Neurochirurgica od 2003. 180 publikací, 280 abstrakt. Řešitel 9 grantů IGA MZ (cena ministra 2005), spoluřešitel 13 grantů. Účast na 6 mezinárodních studiích.
Recenzenti: Prof. MUDr. Zdeněk Kadaňka, CSc. Doc. MUDr. Martin Smrčka, CSc. Prof. MUDr. Juraj Šteňo, CSc.
Souhrn Intrakraniální aneuryzmata stále představují komplikovanou problematiku pro neurochirurgy, kteří se jejich léčbou zabývají, a to jak prasklá, tak i neprasklá. V posledních 10 letech se navíc plně etablovala endovaskulární léčba aneuryzmat jako léčebná alternativa ke klasické neurochirurgické léčbě. Cílem předkládaného textu je poskytnout přehled současných znalostí o aneuryzmatech, subarachnoidálním krvácení, stavech provázejících subarachnoidální krvácení a léčebných modalitách používaných při jejich léčbě. Rozsah textu nedovoluje detailní rozbor jednotlivých jevů, spíše představuje zcela základní informace o dané problematice. Zdůrazněn je vliv endovaskulárních technik na léčbu aneuryzmat. Dále jsou představeny základní randomizované studie zabývající se touto problematikou. Závěrem jsou uvedena některá doporučení týkající se postupu při diagnostice a léčbě subarachnoidálního krvácení a intrakraniálních aneuryzmat. Klíčová slova: intrakraniální aneuryzma, subarachnoidální krvácení, clipping, endovaskulární techniky, hydrocefalus, vazospazmus
Summary Beneš V., Netuka D., Kramář F., Charvát F.: Current State of Care of Intracranial Aneurysms Intracranial aneurysms, both ruptured and unruptured, still represent a major challenge for neurosurgeons who are in charge of treating such patients. Endovascular techniques have become an alternative to classical neurosurgical treatment of aneurysms in the last decade. The purpose of this article is to review knowledge about intracranial aneurysms, subarachnoid hemorrhage, complications of subarachnoid hemorrhage, and the treatment modalities applied. The extent of the text does not allow the detailed analysis of all aspects of aneurysms and subarachnoid hemorrhage, this review represents the basic knowledge in this field. The importance of endovascular techniques is emphasized. The main randomized studies in this field are described. Finally, the basic recommendations are presented. Key words: intracranial aneurysm, subarachnoid hemorrhage, clipping, endovascular techniques, vasospasm, hydrocephalus 160
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 161
1. Úvod Aneuryzmata mozkových cév (AN) představují jedno z nejproblematičtějších onemocnění neurooborů. Svou biologickou povahou zcela nezhoubné onemocnění představuje smrtelné nebezpečí pro svého nositele. AN ohrožuje nemocného nitrolebním krvácením, které má často smrtelné následky. Skoro polovina umírá v minutách po ruptuře. Ti šťastnější, kteří se dostanou do nemocnice, jsou ohroženi nejen specifickými komplikacemi, ale i časnou rerupturou, která obvykle má mnohem zhoubnější následky než ruptura první. Jen menší část nemocných se po proběhlém prvním krvácení může vrátit ke svým původním aktivitám. Základním předpokladem úspěšné léčby je včasná diagnóza před rerupturou a dobrá organizace péče o nemocné s čerstvým krvácením z AN. V současné době je již obecně přijata filozofie akutního vyřazení AN z cirkulace (detailnější rozbor této problematiky je uveden v oddílu 11 – randomizované studie). Časný výkon jednak vylučuje riziko opakovaného krvácení, jednak umožňuje mnohem agresivnější léčbu průvodních jevů (vazospazmus, hydrocefalus). Základní léčebné modality jsou k dispozici dvě: operace, uzávěr krčku AN svorkou, a endovaskulární intervence, vyplnění vaku AN spirálkami a/nebo implantace stentu.
2. Historie První publikace. Význam subarachnoidálního krvácení (SAH) a jeho souvislost s aneuryzmaty mozkových tepen zůstával v porovnání s klasickým mozkovým krvácením a ischemií relativně dlouho nerozpoznán. Prvý popis AN mozkových tepen je z roku 1762 od Morgagniho (1). Moderní dobu lze počítat od publikací Sira Charlese Symondse, který zavedl subarachnoidální krvácení z aneuryzmatu jako přesně definovanou klinickou jednotku, kterou lze diagnostikovat během života nemocného (2). Pionýrské doby chirurgie AN. Roku 1784 Hunter podvázal tepnu živící traumatické AN ve fossa poplitea (3). Karotidu pro krvácení jako prvý podvázal Abernathy v roce 1778 a sto let po něm Keen podvazuje krkavici ve snaze léčit AN karotidy (3). Zlom přinesl Egaz Moniz objevem mozkové angiografie v roce 1927 (4). V roce 1937 neurochirurgický genius Walter Dandy uzavřel AN stříbrnou svorkou (5). Ovšem první přímý a plánovaný výkon na AN je třeba připsat Normanu Dottovi, který v roce 1931 operoval akutně krvácející AN vnitřní bifurkace karotidy. I přes obtížnou retrakci a silné krvácení dokázal Dott AN obložit proužky svalu a nemocný dlouhodobě přežil (6). Až do poloviny šedesátých let byly výsledky chirurgického léčení AN natolik pochmurné, že v roce 1965 McKissock zpochybňuje AN jako chirurgické onemocnění (7). Endovaskulární techniky. Prvenství patří SerbiněnČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
kovi, který jako první řešil karotidokavernózní píštěle odpoutatelnými balonky (8). Na konci 80. a začátkem 90. let se objevují první zprávy o odpoutatelných spirálkách, kterými je vak výdutě vyplněn. Tuto metodiku dále rozvíjeli, nebo dodnes stále rozvíjejí např. Debrun, Gugliemi, Vinuela, Moret, Mawad a další. Dnes již jde o zavedenou metodiku, která je v krátkodobém pohledu minimálně stejně efektivní jako chirurgie. Načasování intervence. První chirurgické výkony byly vesměs akutní, co nejdříve po příhodě. Ještě v padesátých letech byla operativa skoro výhradně akutní. V té době však mortalita operativy dosahovala hrozivých 50 % (7). Špatné výsledky této doby přinesly v šedesátých letech filozofii odložených operací. Poznání zákonitosti reruptur a lepší znalosti patofyziologie vazospazmů (VS) byly důvodem renesance akutní chirurgie AN v 80. letech. Historie české a slovenské neurochirurgie AN. První AN v tehdejším Československu operoval Petr již v roce 1949. Hradecká klinika se touto problematikou důkladně zabývala a v roce 1955 vznikl na této klinice film o chirurgii, který má významnou historickou hodnotu. Střešovická klinika, zejména Kunc, se touto problematikou zabývala od prvé poloviny padesátých let. První souhrnná sdělení o problematice AN přednesl Petr v padesátých a šedesátých letech (9, 10). V druhé polovině šedesátých let a zejména v letech sedmdesátých toto téma zpracoval detailně Kunc (11), poté se touto problematikou zabýval Fusek (12).
3. Epidemiologie spontánního SAH Incidence subarachnoidálního krvácení v naší zemi je obdobná jako v ostatních v evropských zemích, dosahuje cca 6–10 nových krvácení na 100 000 obyvatel za rok (tento odhad se opírá o registr výkonů na AN České neurochirurgické společnosti). Jedná se tedy o diagnózu vzácnou, ale na druhou stranu o to zákeřnější, že postihuje velmi často pacienty v produktivním věku a její morbidita a mortalita i přes současné medicínské pokroky je nadále velmi vysoká (cca 50% úmrtnost, 25 % má trvalé následky). U těch zbývajících 25 % v „dobrém stavu“ je ale velmi často možné pozorovat neuropsychologické změny, které vedou k invaliditě těchto nemocných, ačkoli primární příčina byla vyřešena a jejich stav je jinak dobrý. Ruptura AN je příčinou 50–90 % všech spontánních SAH. Největší variaci výskytu SAH lze nalézt u Vapalahtiho a spol., kteří zpracovali část středního Finska a porovnali výsledky s jižním Švédskem (13). Ve finské části populace byla incidence 19/100 000 obyvatel/rok, ve švédské části studie 5/100 000/rok. Pitevní prevalence AN. Prelavence AN je mnohem vyšší než by bylo možné očekávat podle incidence SAH. V pitevních sériích bylo AN nalezeno od 0,2 do 7,9 % všech pitvaných. Nejvyšší prevalenci AN publikoval Hassler, který AN nalezl u 17 % pitvaných starších 30 let 161
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 162
(14). Rinkel publikoval v roce 1998 review 23 studií publikovaných v letech 1995–1996 (15). Celkem se jednalo o 56 304 pitev. Výsledná prevalence AN u nemocných bez rizikových faktorů SAH byla 2 %. Rasa. Nejvyšších hodnot prevalence AN SAH dosahuje v Japonsku (17–21/100 000 obyvatel/rok), dále ve Finsku, kde ale zřejmě hrají úlohu i jiné faktory (14–19/100 000 obyvatel/rok). V USA v Detroitu byla zjištěna mírně vyšší incidence SAH v bělošské populaci oproti populaci afroamerické (2,3:1). Pohlaví. Ve všech statistikách mírně převažují ženy nad muži, podíl žen představuje 54–61 % všech SAH. V mladších věkových skupinách je mírná převaha mužů, která se od určitého věku přesouvá na stranu žen. Převaha žen je patrná až od padesáti let věku. Věk. Prelavence v závislosti na věku stoupá lineárně s vyšším věkem. U osob mladších 20 let je SAH vzácný. Naše země je ve shodě s USA, kde v průměru stoupá incidence mezi 30–70 lety o 4/100 000 obyvatel/rok. Od věku 70 let a výše již incidence nestoupá a udržuje se na stejné úrovni. SAH postihuje nejčastěji nemocné mezi 40 a 60 lety. Rizikové faktory SAH Největším rizikovým faktorem vzniku SAH jsou anatomické léze – cévní abnormality, především AN, dále arteriovenózní malformace. Vakovitá AN představují největší riziko vzniku SAH. V různých sériích dosahoval jejich podíl na vzniku SAH 39–92 %. Vzhledem k tomu, že výskyt AN před desátým rokem věku je extrémně nízký, jsou považovány za získané onemocnění. Přesto se předpokládá genetický nebo kongenitální sklon ke vzniku defektů v lamina elastica interna či media. Hypertenze je považována za další rizikový faktor vzniku SAH. Taylor et al. analyzovali 20 767 starých nemocných s neprasklým aneuryzmatem (16). Hypertenze byla přítomna u 43,2 % z nich, v kontrolní skupině dosahovala pouze 34,4 %. Během 2,5letého sledování bylo prokázáno, že hypertenze je rizikovým faktorem vzniku SAH, toto relativní riziko dosáhlo 1,46. Rovněž kouření bylo určeno jako rizikový faktor vzniku SAH. Bylo rovněž prokázáno, že relativní riziko SAH je závislé na míře kouření. Nejmenší riziko vzniku SAH mají příležitostní kuřáci – 1,8, lehcí kuřáci – 4,1, naopak těžcí kuřáci (nad 20 cig./den) nejvyšší – 11,1 (17). Nepochybně existuje familiární výskyt SAH. Relativní riziko SAH při pozitivní rodinné anamnéze dosahuje u přímých i nepřímých příbuzných 4,1. Fyzická aktivita by mohla být dalším faktorem podporujícím vznik SAH. Udává se, že cca 33 % SAH vzniká v souvislosti s různou činností (zvedání břemene, ohýbání se, močení, defekace, koitus). Riziko SAH v průběhu těhotenství je nejasné a obecně je odhadováno jako velmi nízké. Stoupající výskyt SAH u starších žen oproti mužům může ukazovat na podíl hormonálních faktorů při vzniku SAH. Je známo, že pití alkoholu je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku subarachnoidálního krvácení. Hillbom a Kaste prokázali, že 25 % nemocných se SAH v jejich studii 162
bylo v době vzniku obtíží pod vlivem alkoholu (18). Abuzus drog zvyšuje riziko vzniku SAH, především pak užívání kokainu.
4. Patofyziologie Akutní patofyziologické procesy v průběhu prvních 5 minut po vzniku SAH V momentě ruptury cévní stěny krev rychle natéká do subarachnoidálního prostoru. Dochází k vytlačení moku z příslušné cisterny do okolních cisteren a z nich je mok vytlačován dále do subarachnoidálního prostoru. Ve všech experimentálních modelech dochází po průniku krve do mokových cest k rychlému vzestupu intrakraniálního tlaku (ICP) s maximem zhruba okolo 30 sekund po vzniku krvácení. Krev pronikající dále do likvorových cest může negativně ovlivňovat vstřebávání moku díky blokádě arachnoidálních granulací. Pokud je objem proniklé krve dostatečně velký, dochází ke snížení, event. úplnému vyčerpání mozkové compliance. V takovém případě pak dochází k výraznému vzestupu ICP a tím adekvátnímu poklesu mozkového perfuzního tlaku (CPP). To má za následek prolongovanou a hlubší difuzní mozkovou hypoperfuzi spojenou se ztrátou vědomí. U lidí je zřejmě iniciální vzestup ICP maximem, kterého dosáhne. Krvácení poté končí formováním krevní zátky. Poznatky z těchto modelů navíc ukazují, že pokud je trhlina ve stěně větší, krvácení trvá kratší dobu než pokud je menších rozměrů. To by mohlo naznačovat, že v cisterně, ve které se nachází aneuryzma, krvácení vede k rychlému vzestupu tlaku až hodnotám blízkým střednímu arteriálnímu tlaku (MAP) oproti celkovému ICP. Výsledný transmurální tlak v aneuryzmatu se tak blíží nule, což vede opět k tvorbě krevní zátky (19). Subakutní patofyziologické procesy v průběhu SAH (5–20 minut) Subakutní fáze SAH reprezentuje první sekundární změny a odpovědi na proběhlé krvácení. Pomalu ustupují změny ICP a CPP. Změny ICP nemusí být uniformní v celém intrakraniu, ale mohou se signifikantně odlišovat lokální tlaky v obou hemisférách. To může hrát roli při posunu hemisféry přes střední čáru a přispívat dalšímu sekundárnímu poškození mozku. Rovněž cerebral blood flow – mozkový průtok (CBF) klesá okamžitě po vzniku SAH u všech modelů, kde byl CBF zjišťován. Regionální CBF měřené pomocí xenonu prokázalo velkou variabilitu v rychlosti návratu a rovněž v absolutních hodnotách průtoku. V subakutní fázi byla dále zjištěna díky poškozené autoregulaci hyperemie. Metabolická aktivita mozku v subakutní fázi daleko lépe koresponduje s klinickým stavem a výsledným stavem nemocného než pokles CPP v akutní fázi (19). Chronické patofyziologické procesy po SAH Subarachnoidální krvácení vyvolává ischemické postižení mozku jednak v době svého vzniku, jednak vazos-
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 163
pazmy ve fázi pozdější. Krvácení iniciuje mnohostranný kaskádový děj, který vede k trvalé mozkové hypoperfuzi a ischemickému postižení. Experimentální práce (20, 21) zabývající se primárním SAH prokázaly signifikantní pokles CPP (cerebral perfusion pressure – mozkový perfuzní tlak), nikoli však úplnou zástavu cirkulace. Proto pokles perfuzního tlaku nemůže plně vysvětlit vznik ischemie během SAH. Pomocí současných vyšetřovacích metod (133Xe–CT, SPECT, PET) bylo zjištěno, že dochází k poklesu na 50–60 % původní hodnoty CBF (22). Vazokonstrikce drobných tepen po SAH vzniká nezávisle na změnách celkového CPP a je spojena s horším výsledným stavem pacienta. Normální cévní tonus mozkových tepen je udržován pomocí systémů, které vyvolávají vazodilataci či vazokonstrikci. Oba tyto systémy jsou během SAH alterovány. Oxid dusnatý (NO) je zodpovědný za vazodilataci. Uvolnění NO vede k aktivaci guanylátcyklásy a vzniku cGMP (cyklický guanosinmonofosfát), který pak aktivuje relaxaci hladkých svalových vláken. Na vazodilataci se rovněž podílí cAMP (cyklický adenosinmonofosfát). Další látkou, která může potlačit pokles CBF po vzniku SAH, je angiotenzin IV. Naopak antidiuretický hormon (ADH) je mohutná vazokonstrikční látka, která může CBF po SAH snižovat. V současné době je nejvíce diskutován podíl oxidačního stresu spojeného s tvorbou volných radikálů (kyslíku, dusíku). Volné kyslíkové radikály – superoxidový aniont a hydroxidový radikál – se uvolňují autooxidací hemoglobinu při hemolýze erytrocytů. Endotheliny jsou látky s vazokonstrikčním účinkem, které jsou produkovány endotheliálními buňkami po jejich stimulaci volným hemoglobinem. Glutamát se rovněž podílí na ischemickém poškození mozku po vzniku SAH. Ze všech těchto souhrnných údajů vyplývá, že SAH vede k akutnímu ischemickému postižení mozku různými mechanismy. Snížení CPP hraje zřejmě nejdůležitější roli u velmi těžkých krvácení a během prvních minut po SAH, ale podílí se na něm i vazokonstrikce mozkových arteriol. Hydrocefalus (HC) se vyskytuje jednak v akutní formě (do hodin od krvácení), jednak chronický. Incidence hydrocefalu je udávána různě a pohybuje se mezi 1 a 63 % nemocných v závislosti na tom, jak který autor definuje HC a jakých vyšetřovacích metod k jeho detekci použil. Výsledky Cooperative Study ukazují, že u 15–20 % nemocných se rozvine HC, u 10–15 % se rozvine i klinická symptomatologie a 5–10 % nemocných potřebuje zkratovou operaci (23). V časném stadiu je způsoben krevní sraženinou v subarachnoidálním (SA) prostoru, která blokuje pasáž likvoru v bazálních cisternách, otvorech IV. komory i na konvexitě. Logicky vzniká u nemocných s intraventrikulárním krvácením. Později je hlavní příčinou fibróza v SA prostoru, která nejen alteruje pasáž likvoru, ale i blokuje villi arachnoidales. Vazospazmus (VS). Intrakraniální arteriální VS je znám jako hlavní příčina morbidity a mortality u nemocných s AN SAH, kteří přežijí primární inzult. Vazospazmus lze angiograficky charakterizovat jako difuzní nebo Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
lokalizované zúžení hlavních mozkových tepen. Klinicky mu odpovídá syndrom pozdního ischemického deficitu – delayed ischemic deficit (DID). Weir zjistil, že u 40 % nemocných s AN SAH se rozvine zúžení tepen, u 50 % z nich se VS projeví jako pozdní ischemický deficit (DID) a z těchto nemocných 50 % umírá (24, 25). Z dynamického hlediska se VS rozvíjí 3.–4. den po SAH, vrcholí 7.–10. den. Fisher ukázal, že VS závisí zejména na stupni SAH (26).
5. Etiologie Příčiny SAH (tab. 1). K pochopení teorií vzniku mozkových aneuryzmat je nutná znalost stavby stěny mozkových tepen. Skládá se ze zevní kolagenózní adventicie, střední svalové medie a vnitřní intimy. Intima je od medie oddělena vnitřní elastickou membránou, zatímco zevní elastická membrána, přítomná u extracerebrálních arterií, u mozkových tepen chybí. V okolí bifurkací tepen může být lokální ztluštění intimy (intimal pads) a v apexu bifurkace může být přítomen defekt medie, tzv. Forbusovy defekty medie (28). Většina AN je situována v apexu bifurkací velkých tepen. Stěna AN nemá medii a obvykle ani elastickou membránu, ta však může být přítomna v některých částech vaku. Pro vznik AN je nezbytné porušení medie, vnitřní elastické membrány i hyalinní adventicie. Teorie vrozené vady. Forbus, který studoval defekty medie, se domníval, že tyto defekty konstituují locus minoris resistentiae a že ony tvoří základ AN (28). Přesto nepominul důležitost vnitřní elastické membrány a závěrem píše, že AN jsou získané vady na podkladě kombinace lokální slabosti stěny rezultující z vrozeného defektu medie a degenerace elastické membrány na podkladě dlouhodobého zatížení. Degenerativní teorie. Stehbens dokázal, že defektů medie přibývá s věkem a jsou i přítomny na menších tepnách, kde AN nejsou častá (29). Popsal pak 3 typy preaneuryzmálních formací, na jejichž podkladě se AN rozvíjejí. Složitost problematiky ještě doplňují vlivy pohlaví na výskyt AN, familiární AN a AN spojená s určitými systémovými onemocněními. Mykotická AN, traumatická AN, fusiformní AN a disekující AN tvoří distinktní jednotky.
6. Diagnostika AN jsou nejčastěji velikosti 5–10 mm a jsou lokalizována v intimním vztahu k nejdůležitějším mozkovým strukturám. Pro úspěšnou léčbu je přesná diagnostika absolutně nezastupitelná. CT mozku. Je první vyšetření, které by měl mít každý nemocný s podezřením na SAH ihned po přijetí do nemocnice. V den krvácení je CT pozitivní u 92 % nemocných, toto procento však velmi rychle klesá, 163
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 164
Tab. 1. Příčiny subarachnoidálního krvácení. 1. Traumatické a. úraz b. neurochirurgická operace 2. Spontánní a. aneuryzma b. cerebrovaskulární dysgeneze c. intracererebrální krvácení d. intrakraniální nádor e. krvácivé stavy f. infekce g. angiopatie h. mozková žilní trombóza i. intoxikace
vrozené, získané (ateroskleróza, infekce, nádor, disekce) AVM, dAVM, kavernom, venózní angiom, kapilární teleangiektazie hypertenze, eklampsie leukemie, koagulační poruchy, DIC, antikoagulační léčba meningoencephalitis, infekční endokarditida, sepse, parazit kolagenózy, revmatická horečka, purpura Henoch-Schönlein
Zkráceno a modifikováno dle Toole JF, et al. (27)
proto CT 3 dny po příhodě bez známek krvácení SAH nevylučuje (30). CT by mělo zodpovědět tyto otázky: přítomnost SAH, tloušťka SAH (obr. 1), lokalizace SAH, přímé poškození mozku (hematom, malacie) (obr. 2), intraventrikulární hematom (obr. 3), přesun středočárových struktur, herniace, hydrocefalus, aj. K hodnocení množství krve v SA prostorech bylo publikováno několik schémat. Nejlépe vyhovuje systém Fishera et al. (tab. 2), který je dostatečně jednoduchý a přehledný (26). CT má velký prognostický význam pro rozvoj VS a veliký význam má i dynamika obrazu v různých intervalech od SAH a operace. Lumbální punkce. Lumbální punkce stále zůstává významným vyšetřením u SAH. Je užitečná zejména u pacientů s atypickým klinickým obrazem, kdy CT je provedeno až s odstupem od začátku klinické symptomatologie a proto je nález na CT již negativní. Základní nálezy u SAH: zvýšený tlak likvorových cestách, nesráž-
Obr. 2. Masivní subarachnoidální krvácení s intracerebrálním hematomem frontálně vpravo.
Obr. 1. Subarachnoidální krvácení ve všech bazálních cisternách.
164
livý krvavý likvor, jehož barva se nemění během odběru, xantochromie, počet erytrocytů vyšší než 1000/mm3. Panangiografie (PAG). Selektivní angiografie jednotlivých mozkových řečišť je stále považována za zlatý standard při vyšetřování mozkového cévního řečiště a jejich anomálií. Informace, které od PAG (a dnes navíc od 3D-AG) očekáváme: přesná lokalizace AN, krček AN, směr vaku, velikost vaku, mnohočetná AN, nerovnosti ve stěně AN, vazospazmy, aterosklerotické změny, cévní anomálie, kolaterální oběh, suficience Willisova okruhu, stav žilního řečiště. Dobré AG vyšetření vyžaduje nejen zkušený neuroradiologický tým a kvalitní technické vybavení, ale i schopnost imaginace a invence neuroradiologa. Rutinní snímky ve dvou šikmých projekcí musí doplňovat obě základní projekce. Neuroradiolog by měl být schopen rozhodnout, zda jsou nutné ještě další pro-
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 165
jekce. Vzhledem k výskytu mnohočetných AN je nezbytné zobrazení všech 4 přívodných tepen a jejich větví, i když už je jedno AN nalezeno v jednom řečišti. K prohlášení panagiografie za negativní je též nezbytné zobrazení obou odstupů PICA, protože 1–2 % AN se nachází v oblasti PICA. Dále je nutné kvalitní zobrazení toku kontrastní látky přední komunikantou. V případě podezření na durální AVM je nuté znázornit též větve a. carotis externa. Magnetická rezonance (MR). Magnetická rezonance není senzitivním vyšetřením v akutní fázi SAH (zejména v prvních 24–48 hodinách, protože ještě nedošlo k dostatečnému rozkladu hemoglobinu na methemoglobin). Později se však MR stává velmi senzitivní metodou. Svoji nenahraditelnou roli má MR u gigantických AN, zejména ve vertebrobazilárním (VB) povodí. MR angiografie (MRA). Při optimálním zobrazení je touto neinvazivní zobrazovací metodou dosaženo až 86 % senzitivity při průkazu aneuryzmat větších než 3 mm, falešně pozitivní nález se vyskytuje až v 16 % (31). Nyní je tato metoda zejména používána jako screeningové vyšetření u příbuzných pacientů se SAH u rodinného
Obr. 3. Subarachnoidální krvácení s intraventrikulárním hematomem.
Tab. 2. Schéma hodnocení množství krve na CT u SAH dle Fischera. Stupeň dle Fischera 1 2 3 4
množství krve na CT bez nálezu krve na CT difuzní SAH, vertikální vrstva menší než 1mm lokalizovaný SAH a/nebo vertikální vrstva větší než 1mm intracerebrální, nebo intraventrikulární hematom s/bez známek SAH
výskytu aneuryzmat, též jako kontrolní vyšetření po coilingu aneuryzmat. CT angiografie (CTA). Tato metoda dosahuje až 95 % senzitivity a 83 % specificity u aneuryzmat větších než 2 mm (32). Významnou výhodou je rychlost vyšetření (možno provést ihned v návaznosti na vstupní CT) a větší bezpečnost vyšetření (podání kontrastní látky i.v.). Na mnoha pracovištích se rozhodnutí o léčbě AN zakládá na CTA. Pokud je indikována chirurgická léčba, poté není již prováděna PAG. V případě negativního CTA při nálezu SAH je obvykle doplňována PAG, protože citlivost průkazu malých AN (menších než 3 mm) na CTA je menší než u PAG. SAH neznámé etiologie. Vykytuje se v 7–10 % případů (incidence významně závisí na erudici týmu, který provádí a hodnotí PAG) (33). Obvykle se jedná o mladší nemocné, normotoniky. Příčiny: 1. aneuryzma nezobrazeno na iniciálním AG (nekompletní AG, nekvalitní AG, obliterace aneuryzmatu krvácením, trombóza aneuryzmatu po SAH, vazospazmus, který znemožňuje naplnění aneuryzmatu, mikroaneuryzma), 2. neaneuryzmatické SAH, včetně angiograficky okultní malformace a pretrunkálního SAH. Opakování AG. Pozitivní nález se vyskytuje v 2–24 % (34). Doporučuje se opakovaní AG pokud iniciální AG je nekompletní, nebo CT nález je velmi suspektní pro krvácení z aneuryzmatu. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
Pretrunkální nonaneuryzmální SAH. V nedávné době byla doporučena změna označení perimezencephalické krvácení na pretrunkální SAH, protože dle přesnějších zobrazovacích vyšetření je maximum krve před pontem, méně perimezencephalicky (35). Jde o relativně benigní krvácení s minimem reruptur a vazospazmů. Klinický obraz – obvykle se jedná o pacienty bez poruchy vědomí, bez topického neurologického deficitu. Představuje 20–68 % angiograficky negativních SAH. Typický nález na CT, nebo MR (pokud provedeno do 2. dne od začátku klinických příznaků): maximum krve v interpedunkulární, nebo prepontinní cisterně, může dosahovat do přední části cisterna ambiens a bazální části Sylviovy rýhy, nedosahuje interhemisferálně, negativní nález v distální části Sylviovy rýhy, minimum krve v komorách. Obvykle se nedoporučuje opakování AG, pokud vstupní vyšetření bylo provedeno lege artis.
7. Klinický obraz Včasné rozpoznání SAH a zejména jeho varovných příznaků lékaři primární péče má hlavní vliv na prognózu onemocnění. Symptomy lze rozdělit na premorbidní příznaky, nespecifické efekty a fokální symptomy. 165
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 166
Fokální symptomatologie se může objevit před, během nebo po SAH a může být způsobena expanzivním chováním aneuryzmatu nebo iritací okolních struktur, které může vyústit ve fokální deficit nebo epileptický záchvat. Bolest hlavy, meningismus a krvavý likvor se považují za hlavní atributy SAH, přesto tyto příznaky jsou velmi variabilní a žádný symptom individuálně není specifický. U 30 až 60 % nemocných s AN SAH lze zpětně získat údaje o tzv. varovných příznacích. Jde obvykle o bolesti hlavy, očí, obličeje, týlu, krku či zad. Příčina těchto varovných příznaků je stále předmětem diskuse. Někteří autoři se domnívají, že jde o drobná krvácení do stěny AN, jiní předpokládají drobná krvácení z AN, spíše jen lokalizované prosakování krve do SA prostoru. S klinickou symptomatologií SAH souvisí i aktivity nemocného spojené se začátkem SAH. Zhruba třetina SAH je spojena s aktivitami, které zvyšují systolický tlak a ICP. Nejčastější je defekace, koitus, kašel, ale i emocionální stres. SAH obvykle začíná prudkou, náhle vzniklou bolestí hlavy, kterou většina nemocných popisuje jako nesnesitelnou a dosud nepoznanou. Bolest je vyvolána krví v SA prostoru, která dráždí meningy. Brzy se rozvíjí meningismus s typickou spavostí a světloplachostí. Častým iniciálním symptomem SAH je porucha zraku, zprvu působená zvýšeným ICP, později krvácením do sítnice, nebo corpus vitreum (Tersonův syndrom) (36). Vcelku konstantní je i zvýšení teploty v prvých dnech, které souvisí s rozpadem krve v SA prostoru a drážděním diencefala. Fokální neurologická symptomatologie je dána přímým postižením nervových struktur nebo poškozením jejich cévního zásobení. Jedná se nejčastěji o hemiparézy s eventuálními fatickými poruchami, u AN ve VB povodí je možná kmenová i mozečková symptomatologie. Z mozkových nervů může být postižen prakticky kterýkoliv, nejčastější jsou poruchy zraku u AN a. ophtalmica a okohybné poruchy (paréza n. occulomotorii)
u AN a. communicans posterior. Intrakavernózní AN se nejčastěji projeví diplopií z poruchy některého z okohybných nervů. Výjimečně se mohou projevit plně rozvinutým syndromem kavernózního splavu. AN, které nekrvácelo se může projevit právě postižením mozkových nervů, které má i lokalizační cenu, stejně tak jako expanzivní symptomatologie u gigantických AN. AN, která se tlačí do tureckého sedla, mohou imitovat pituitární adenom, včetně endokrinní symptomatologie. Některá AN se mohou projevit tranzientními příhodami z embolizace do periferního řečiště. Hlavním a prognosticky nejzávažnějším příznakem však je, jako ostatně v celé neurochirurgii, stupeň poruchy vědomí. K hodnocení stavu nemocných se SAH jsou nejpoužívanější škály Hunta a Hesse (tab. 3) škála WFNS (tab. 4) a GCS škála. V současné době jsou stále častěji sledovány kognitivní a psychické změny po SAH v závislosti na léčebné modalitě (37). Frekvence výskytu těchto poruch roste s bateriemi testů, které byly použity. My sami několik posledních let vyšetřujeme naše nemocné psychologicky rok po ošetření AN. Z výsledků více než 180 vyšetření (SQUALA, IQ – WAIS III) vyplývá, že nejsou rozdíly u nemocných ošetřených tou či onou technikou a kupodivu nejsou ani rozdíly mezi nemocnými po SAH a po ošetření neprasklého AN (38).
8. Konzervativní léčba V rámci léčebného procesu SAH sledujeme několik cílů: 1. léčba následků primárního krvácení, 2. léčba zaměřená na vlastní zdroj krvácení (kapitoly 9–11), 3. prevence a léčba průvodních jevů SAH (především hydrocefalus a vazospazmy). V mnoha aspektech je konzervativní terapie založena na empirických datech, proto se
Tab. 3. Modifikovaná škála dle Hunta a Hesse. 0 I Ia II III IV V
nemocní bez SAH, náhodně nalezená AN bez neurologického deficitu, lehká opozice šíje topický neurologický deficit bez SAH výrazná opozice šíje, bez neurol. deficitu (vyjma příp. paréz MN.) středně těžká lateralizace, zmatenost, meningismus těžká hemiparéza, příp. časná decerebrační rigidita, středně těžká porucha vědomí decerebrace, areflektorické kóma
(Hunt WE, Kosnik EJ. Timing and Perioperative Care in Intracranial Aneurysm Surgery. Clin Neurosurg 1974; 21: 78-89)
Tab. 4. WFNS škála. WFNS I II III IV V Významný neurologický deficit – afázie, hemiparéza, nebo hemiplegie.
166
GCS 15, bez neurologického deficitu 13-14, bez neurologického deficitu 13-14, jakýkoliv motorický deficit či afázie 7-12, nezávisle na neurologickém deficitu 3-6, nezávisle na neurologickém deficitu
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 167
zde popisuje postup, který je aplikován na našem pracovišti. 1. Při příjmu vedle neurologického zhodnocení stavu zároveň pacienty hodnotíme dle škály Hunt-Hess, WFNS a Fisher. Zabránit reruptuře je nemožné, je však možné snížit její riziko. Toho lze dosáhnout snížením všech výkyvů systémového tlaku, vyloučením činností spojených se zvýšením ICP a zamezením stresových situací. Hypotenziva jsou indikována u nemocných s hypertenzní špičkou. Prvním krokem po přijetí pacienta je zajištění klidu na lůžku. Dalším krokem je zavedení centrálního žilního katétru (CŽK). CŽK má význam jednak vzhledem k podávání nimodipinu, jednak v okamžiku vyřazení prasklé výdutě můžeme začít podávat plnohodnotnou 3H terapii (hypertenze, hypervolémie, hemodiluce). K vyloučení náhlého zvýšení ICP se podávají laxancia, při kašli jsou plně indikována antitusika. Ke zvýšení klidu nemocného jsou vhodná anxiolytika. Ihned poté je provedena panangiografie (jako alternativa slouží kvalitní CT angiografie, nebo MR angiografie). Vyšetření odkládáme pouze u nemocných ve velmi dobré kondici, přičemž odkladem rozumíme vyčkání na diagnostiku do ranních hodin příštího dne, pokud byl pacient přijat v noci. Na druhou stranu u pacientů ve velmi těžkém stavu (Hunt-Hess 5) čekáme, zda nedojde alespoň k určitému zlepšení klinického obrazu (zejména po zavedení zevní komorové drenáže u pacientů s akutním hydrocefalem) a teprve na základě tohoto zlepšení indikujeme panangiografii. U nemocných se SAH a současným hemocefalem s patrnou obstrukcí likvorových cest přistupujeme nejprve ke komorové drenáži bez ohledu na možnou rerupturu při poklesu intrakraniálního tlaku, teprve poté indikujeme angiografii (z hlediska neurochirurga zevní komorová drenáž představuje minimální zákrok, neřeší samotné AN, proto je zahrnuta do konzervativní terapie). Pacienti při vědomí si stěžují především na bolesti hlavy, proto ihned podáváme analgetika. Ihned nasazujeme i.v. nimodipin. Rovněž krátkodobě podáváme dexamethazon. Dále aplikujeme krystaloidy k udržení normotenze a krytí příjmu tekutin. Kortikoidy a i.v. nimodipin patří k základním postupům pracoviště autorů. Kortikoidy jsou někdy zcela odmítány, nimodipin se na některých pracovištích podává pouze p.o. 3. Vazospazmy se objevují cca 72–96 hodin po iniciálním krvácení. Vazospazmy mohou postihovat pouze malý úsek tepny v blízkosti aneuryzmatu nebo naopak mohou být difuzní s postižením i dalších povodí. Cílem našeho snažení je zabránit tzv. pozdnímu ischemickému deficitu, který vzniká díky hypoperfuzi příslušné oblasti mozku na podkladě vazospazmů. U pacientů proto pravidelně provádíme TCD měření, abychom věděli, zda se vazospazmy u pacienta rozvíjí či nikoli. Význam má zejména dynamika naměřených hodnot (zvýšení rychlostí o více než 50 cm/s/den vyvolá naléhavé podezření z nastupujícího vazospazmu). Dále je vhodné sledovat tzv. Lindegaardův poměr mezi rychloČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
stí průtoku MCA a ICA, kde hodnoty 3–6 ukazují mírný vazospazmus a hodnoty nad 6 výrazný vazospazmus (39). Negativní TCD nicméně vazospazmy nevylučuje. Standardem je 3H terapie (hypertenze, hypervolemie, hemodiluce). Nimodipin je užíván k léčbě vazospazmů, ačkoli bylo prokázáno, že samotné vazospazmy neovlivňuje. Zřejmě působí zejména neuroprotektivně. Pokud dojde k rozvoji vazospazmů, mohou nastat dvě situace. Buď spazmy detekujeme pomocí TCD (Vmean > 160 cm/s), či kontrolní angiografií, ale pacient se klinicky nemění. I v takovém případě ale zintenzivníme 3H terapii. V případě rozvoje klinické symptomatologie indikujeme akutní CT mozku, poté nejčastěji neurointervenční zákrok. Při prokázaných vazospazmech se můžeme setkat v podstatě se dvěma nálezy. První možností je proximálně uložený kratší vazospastický úsek, takovýto nález je ošetřen pomocí perkutánní angioplastiky (PTA) s velmi dobrým trvalým efektem (40). Druhou možností jsou distální či difuzní spazmy, kde PTA nepřichází v úvahu. V tomto případě používáme intraarteriální aplikaci nitrátu (nejčastěji Isoket), efekt léčby je dobrý, doba účinku je ale omezena na hodiny, maximálně na několik dní (vlastní zkušenost). Nadějným lékem se zdá být selektivní antagonista endothelin A receptoru (Clazosentan – AXV-034343), a to jak v prevenci, tak v léčbě vazospazmů (41). Hyporesorpčnímu hydrocefalu se snažíme předcházet zavedením lumbální drenáže. Lumbální drenáž (případně zevní komorovou drenáž v případě zjevné obstrukce mokových cest hematomem) zavádíme všem nemocným s akutním SAH a Fisher 2 a více. Výdej drenáže nelimitujeme, drenáž ponecháváme do doby, než dojde k „vyčištění“ moku, bílkovina v moku by měla, pokud možno klesnout pod 1000 mg/l. U nemocného s hyporesorpčním hydrocefalem se pomalu rozvíjí bradypsychismus, apatie, ztrácí sociální návyky. Často je jedním z prvních příznaků inkontinence moči. Dočasným řešením může být opětovné zavedení lumbální drenáže. Trvalým řešením je zavedení ventrikulo-peritoneálního shuntu (případně ventrikulo-atriálního shuntu).
9. Chirurgická léčba Smyslem chirurgického zákroku je vyřadit AN z oběhu a tím odstranit nebezpečí ruptury (obr. 4a, b). Toho lze dosáhnout z kranitomie přímým výkonem na AN, které je nejčastěji uzavřeno svorkou. Úplný uzávěr AN je jedinou metodou, která vylučuje opakované krvácení. Hlavní zásluhu na dosažení současné technické úrovně mají zejména Yasargil (42) a Drake (43). V posledním desetiletí roste význam monitorování funkcí nervového systému (motorické, somatosenzorické evokované potenciály, příp. spektrální analýza EEG). Dále jsou používána farmaka a manévry, které označujeme jako ochrana mozku (brain protection). K ochraně mozku mohou být použity takové léky (např. etomidát, 167
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 168
babituráty, propofol), které vedou k supresi výbojů na EEG (44). Dále je možné podávat tzv. Sendai koktejl, který je oblíbený zajména u japonských autorů (45). Jde o infuzi Manitolu, Phenytoinu a E vitaminu, která se aplikuje před otevřením dury. K ochraně mozku lze počítat i hypotermii, kterou propagoval Botterel již v padesá-
Obr. 4a. Aneuryzma a. ophtalmica – předozadní projekce (nejprve proveden neúspěšný pokus o endovaskulární léčbu).
Obr. 4b. Chirugicky ošetřené (klip) aneuryzma a. ophtalmica – bočná projekce.
168
tých letech (46). V roce 2005 publikovná randomizovaná studie IHAST však pozitivní efekt na výsledný stav pacientů po operaci prasklého AN nepotvrdila (47). Hluboká hypotermie se zástavou oběhu se dnes se užívá jen výjimečně v řešení nejsložitějších AN a pouze na několika pracovištích na světě (48, 49). Rutinní použití lumbální drenáže doporučujeme u všech nemocných (pokud není indikováno zavedení zevní komorové drenáže). Poloha nemocného je závislá na zvoleném přístupu. Avšak vzhledem k tomu, že většina AN je operována z pterionálního přístupu, za základní polohu lze považovat polohu na zádech. Hlava se uklání ke straně (30–70°, podle lokalizace AN) a dozadu, aby bylo využito gravitační síly k retrakci mozku. Nemocní s AN vertebrobazilárního povodí (vyjma horní třetiny BA) jsou na pracovišti autorů operováni v poloze vsedě. Pterionální přístup. Nejčastěji je používán modifikovaný Yasargilův přístup. Kožní řez je veden ve vlasové linii, zhruba od bodu nad středem nadočnicového oblouku před boltec. Arteria temporalis superficialis je, pokud možno, ušetřena. Kožní lalok se stahuje po nadočnicový oblouk, laterálně pak po hranu zygomatického oblouku. Poté se odklápí muskuloperiostální lalok tak, aby nebyl poškozen n.VII. Následně se odklápí volný kostní lalok. Po odklopení kostního laloku se mikrovrtačkou snáší křídlo až k fissura orbitalis. Ostatní přístupy. Suzukiho interhemisferální přístup lze použít u AN a. communicans anterior (50). Subtemporální přístup se někdy kombinuje s pterionální kraniotomií u AN a. basilaris. Extralaterální subokcipitální přístup se používá u AN a. vertebralis, a. cerebelli posterior inferior. Preparace a ošetření AN. Hlavní zásady v chirurgii AN jsou: extracerebrální preparace v SA prostoru, proximální kontrola cév, přístup k AN od krčku, jeho úplná separace v SA prostoru a úplný uzávěr svorkou při zachování průsvitu všech velkých cév a perforátorů. Dnešní klipy dovolují opakovanou aplikaci až k úplné spokojenosti chirurga, bipolární koagulace dovoluje zmenšit a upravit vak i krček AN, mikroskop dokonale umožňuje stereoskopické vidění v perfektně osvětleném a zvětšeném operačním poli. Dnes je operativa AN vcelku rutinní záležitostí. Chirurgie AN se rozvinula nejvíce spolu se zavedením operačního mikroskopu v 70. a 80. letech. Zdálo by se, že další technický pokrok je již nepravděpodobný. Opak je však pravdou. Chirurgie aneuryzmat velmi profitovala a využívá principy minimálně invazivní chirurgie. Stejně tak i navigační systémy dovolují mnohem přesnější a tedy bezpečnější operativu. Náhradní techniky ošetření AN. K obložení (wrapping) se lze dnes uchýlit jen výjimečně v případě, že svorka neobejme celou bázi krčku a tuto nelze ani upravit bipolární koagulací. Proximální uzávěr se dnes provádí nejčastěji endovaskulárně, po okluzním testu, který potvzuje dostatečný kolaterální oběh. Při nedostatečném kolaterálním oběhu lze uvažovat o extra-intrakraniální anastomóze. Klasická trapping technika je dnes používána též výjiměčně, jedná se o uzavření tepny pod i nad odstupem aneuryzmatu (u AN a. communicans anterior).
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 169
10. Léčba endovaskulární V zásadě se rozlišují dva základní typy léčby. Léčba dekonstrukční – při které se vyřadí vak aneuryzmatu i s mateřskou tepnou a léčba rekonstrukční – při které se vyřadí pouze vlastní aneuryzma a mateřská tepna je zachována. Dekonstrukční metoda: V sedmdesátých letech Serbiněnko et al. (51) a Debrun et al. (52) publikovali možnost uzavření mateřské tepny odpoutatelným balonkem. V té době byla také zavedena dočasná balonková okluze (BOT), při vědomí pacienta, k ověření zda pacient bude tolerovat trvalé uzavření mateřské tepny. V současné době patří BOT do armamentaria prakticky všech pracovišť. Rekonstrukční metoda: Vyřazení cévní výdutě se zachováním mateřské tepny – mnohem častěji využívaný přístup (obr. 5a, b). Tento výsledek je možné dosáhnout několika způsoby: 1. prostým coilingem – pouze s použitím spirál, 2. remodelační metodou – vyplnění AN spirálami s použitím balonku, 3. stentingem + coilingem – překrytí krčku AN stentem a vyplnění spirálami buď paralelně, nebo skrz oko stentu, 4. pouze stentingem – překrytí krčku stentem, nebo stenty, které změní proudění krve a dojde k trombóze vaku nebo použitím krytého stentu, který okamžitě vyřadí průtok AN. K léčbě jsou doporučovány výdutě větší jak 2 mm (menší průměr spirál se nevyrábí) a menší jak 25 mm (velká AN mají široký krček, jsou často trombozovaná – spirály mohou do trombu migrovat, navíc má jejich stěna již vlastní cévní zásobení a výdutě rostou nezávisle na uzavření krčku). Krček AN nad 4 mm je považován za široký (53). Pro endovaskulární léčbu je významný poměr mezi velikostí krčku a výdutě samotné. Šířka krčku je také zásadní pro následující stabilitu výplně. Výdutě s úzkým krčkem jsou stabilní v 85 %, u AN s širokým krčkem pouze v 15 % (54). Ad 1. Prostá embolizace se používá u výdutí s úzkým krčkem, kde se dají spirály dobře stabilizovat (55). Ad 2. Remodelační metoda je vhodná u výdutí se širokým krčkem, kdy se implantují spirály do aneuryzmatu a nafouklý balonek zamezí jejich proniknutí do mateřské tepny. Tento postup uvedl do praxe Moret v roce 1997 (56). Remodelling se dá také využít v kombinaci s lepidlem ONYX (57). Ad 3. Další možností jak ošetřit aneuryzma se širokým krčkem je použití stentu (coiling-stenting). Při použití 6F vodícího katétru je nejprve implantován stent, ponechán zajišťující mikrovodič a poté skrz síť stentu je proniknuto mikrovodičem do výdutě, která je následně vyplněna. Při použití 8F vodícího katétru je mikrokatétr zaveden do výdutě a paralelně je rozvinut stent přes krček výdutě a pak následně AN vyplněno spirálami. Používání intrakraniálních stentů má však i potenciální nevýhody. Každý stent indukuje intimální hyperplazii (vznik stenózy) a síť stentu může překrýt a uzavřít perforátory (58). Ad 4. Kryté stenty jsou rigidnější pro zavádění do intrakranilálního řečiště. Je Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
Obr. 5a. Aneuryzma hrotu a. basilaris.
Obr. 5b. Endovaskulárně ošetřené (coiling) aneuryzma hrotu a. basilaris.
nutné mít dostatečnou podporu pro zavádění stentu a pevný mikrovodič. Kryté stenty se nesmí implantovat do lokalit, kde odstupují perforující tepénky. Endovaskulární metoda je terapeutickou alternativou v léčbě intrakraniálních výdutí. Dnes má své pevné místo v ošetření aneuryzmat. Dostupná technika dovoluje ošetřit většinu AN. Závisí na rozhodnutí neurovaskulárního týmu (neurochirurg, intenzivista, neuroradiolog), která léčebná modalita je zvolena (po zvážení všech případných rizik chirurgické léčby, nebo endovaskulární léčby). Léčba by však vždy měla být standardizovaná, prováděna pouze na pracovištích, kde představuje rutinní výkon. 169
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 170
11. Randomizované studie Vzhledem k limitovnému rozsahu textu se na tomto místě zmiňujeme o hlavních třech randomizovaných studiích o AN. Výsledky randomizované prospektivní Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery byly uveřejněny v červenci 1990 (23, 59). Do 6 měsíců po krvácení 26 % pacientů zemřelo a 58 % bylo naopak v pořádku. Středně těžce postiženo bylo 9 % nemocných, těžce 5 %, ve 2 % případů přežívali nemocní ve vegetativním stavu. Byla určena přímá souvislost mezi věkem nemocného a jeho výsledným klinickým stavem a závislost výsledku na velikosti aneuryzmatu. Výsledný stav byl rovněž ovlivněn umístěním výdutě, horším prognostickým faktorem bylo aneuryzma umístěné v oblasti přední komunikanty či ve vertebrobazilárním povodí oproti MCA či ICA. Z hlediska příznivého výsledného stavu a timingu bylo nejlepšího výsledku dosaženo u pacientů, přijatých při vědomí, a operovaných do 72 hodin od proběhlého krvácení (78 %) a pacientů operovanými po 10. dnu od SAH (87 % – 11.–14. den, 81 % 15.–32. den). Mortalita byla ale nižší pouze u pacientů operovaných po 10. dnu od SAH. Jednoznačně horší výsledný stav byl u nemocných operovaných mezi 7. a 10. dnem. Závěr studie je možné shrnout do dvou vět: Časné chirurgické řešení ruptury SAH není rizikovější proti chirurgii odložené. Pooperační riziko komplikací u pacientů po časném chirurgickém zákroku je srovnatelné s rizikem reruptury a vazospazmů u pacientů, kteří čekají na odložený chirurgický zákrok. Stejně jako lze Yasargila považovat za hlavního protagonistu mikroneurochirurgie, lze za hlavního propagátora akutní operativy považovat Ljunggrena (60). Cooperative study prokázala, že komplikace časné operace vyváží riziko reruptury AN u odložených operací. Pokud byly hodnoceny pouze výsledky amerických center participujících v této studii, pak byly výsledky akutní operativy lepší, než u chirurgie odložené (61). Dnes lze předpokládat, že operujeme alespoň tak, jako američtí neurochirurgové v 80. letech a také, že endovaskulární techniky výsledky ještě zlepšují. Považujeme proto za velmi obtížné nalézt argument pro odložené ošetření AN s výjimkou starších nemocných v těžkém stavu. Od začátku 90. let se v léčbě incidentálních i prasklých aneuryzmat čím dál více uplatňuje intervenční neuroradiologie. To dalo podnět k zorganizování studie The International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), na které se podílelo i naše pracoviště (62, 63). Cílem studie bylo porovnat bezpečnost a efektivitu léčby endovaskulárními technikami s klasickým chirurgickým ošetřením výdutě. Primárním sledovaným cílem bylo snížení výskytu neurologického deficitu a smrti pomocí modifikované Rankinovy škály. Indikačním kritériem pro vstup bylo proběhlé akutní subarachnoidální krvácení (do 28 dnů před randomizací), dále průkaz výdutě pomocí angiografie či CT angiogra170
fie, které bylo určeno jako zodpovědné za proběhlý SAH, které bylo vhodné jak k chirurgické, tak endovaskulární léčbě a nebylo jasné, která z těchto metod by měla být použita. Rok po výkonu na AN bylo ve skupině 3–6 dle mRS (modifikované Rankinovy škály) celkem 23,7 % pacientů léčených endovaskulárně, resp. 30,6 % léčených chirurgicky. Z těchto výsledků vyplývá, že u určitých typů aneuryzmat je neuroradiologická léčba pro pacienta výhodnější, protože snižuje relativní riziko těžšího postižení či smrti o 22,6 %, absolutní riziko pak o 6,9 %. Nutné je však zdůraznit fakt, že výsledky této studie se vztahují zejména na léčbu aneuryzmat v předním mozkovém povodí (zejména a. communicans anterior, málo byla též zastoupena AN a. cerebri media). Výsledky této studie nelze přímo extrapolovat na velmi malá AN (pod 5 mm), gigantická AN, dále na AN a. cerebri media, na AN ve vertebrobasilárním povodí – tyto lokalizace AN byly zastoupeny v této studii ve velmi omezené míře. International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms (ISUIA) si stanovila za cíl určit riziko ruptury doposud neprasklé výdutě (64, 65). Riziko krvácení z neprasklého aneuryzmatu u pacienta bez přechozího SAH. Výsledky byly dosti překvapivé – neprasklé aneuryzma menší než 10 mm představovalo riziko krvácení pouze 0,05 %/rok. Aneuryzma větší než 10 mm vykazovalo riziko krvácení 1 %/rok. Gigantická aneuryzmata nad 25 mm přestavovala 6 % riziko ruptury první rok po jejich odhalení. Riziko ruptury incidentálního aneuryzmatu na a. communicans posterior, ve VB povodí a na hrotu a. basilaris větší než 25 mm přinášela svému nositeli riziko ruptury během 7,5 let přibližně 45 %, aneuryzmata 10–25 mm 15 % a menší než 10 mm 2 %. Riziko krvácení z neprasklého aneuryzmatu u pacienta s předchozím SAH z jiného zdroje. Riziko krvácení z aneuryzmatu menšího než 10 mm bylo 10krát větší než u pacienta bez předchozího SAH – 0,5 %/rok. Aneuryzma větší než 10 mm představovalo roční riziko krvácení 0,65 %. Rizikovější lokalizací těchto aneuryzmat se zdá být hrot a. basilaris, které představovalo riziko ruptury během 7,5 let 12 % pokud bylo menší než 10 mm. Závažným faktorem v hodnocení studie ISUIA je extrapolace jejich výsledků na reálné počty SAH. V USA dochází ročně ke 30 000 SAH. Ve studii ISUIA byla přibližně polovina aneuryzmat menších než 10 mm. Tato aneuryzmata by měla zapříčinit polovinu nových SAH – tedy 15 000. Při ročním riziku krvácení 0,05 % by musela být prevalence neprasklých aneuryzmat v USA 10 %. Aneuryzmata a SAH nacházíme zejména u osob starších 30 let. Proto pokud přepočítáme prevalenci neprasklých aneuryzmat na osoby starší 30 let, vychází nám prevalence 16,6 %, což by znamenalo, že každý šestý dospělý Američan má neprasklé aneuryzma menší než 10 mm. Toto číslo je zcela v rozporu s předchozími studiemi. I nejvyšší předchozí odhad prevalence aneuryzmat okolo 5 %, který je zřejmě výrazně nadhodnocený, je výrazně nižší než výše vypočtená incidence.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 171
12. Volba léčebné modality Až donedávna byla jedinou spolehlivou a vyzkoušenou modalitou ošetření aneuryzmatu přímá operace – ošetření krčku AN svorkou. V posledních letech však přibyla druhá modalita – coiling AN, která značně upravuje naše možnosti a doporučení. V zásadě však máme k dispozici 4 léčebné modality – 1. observace, 2. konzervativní léčba, 3. přímá operace, 4. endovaskulární přístup. Mezi těmito 4 modalitami se musíme rozhodnout individuálně a tak, aby rizika léčby byla menší než rizika přirozeného průběhu onemocnění. Publikované studie a doporučení jsou pouze pomůckou, nikoliv dogmatem. Na jednu stranu spektra můžeme pro příklad postavit 80letého polymorbidního nemocného, u kterého při vyšetřování před aorto-koronárním by-passem náhodně diagnostikujeme 3 mm velké AN a. communicans anterior. U tohoto nemocného budeme určitě volit observaci. Na druhé straně spektra je 20letá zdravá nemocná, která v posledním týdnu prodělala 3 malé ataky SAH a má na PAG např. AN a. communicans posterior. Tuto nemocnou budeme nepochybně operovat v prvním běžném operačním programu. V zásadě musíme vždy zhodnotit 3 faktory – 1. vlastní možnosti a možnosti pracoviště, 2. faktory, které se týkají nemocného jako individua a 3. faktory týkající se vlastního AN. Ad 1. Jedná se o tzv. virtuoso faktor. Nutné je zvážit fakt, zda lékař, který AN chce operovat nebo provést endovaskulární výkon má dostatečné zkušenosti, zda operoval dostatek AN s dostatečně dobrými výsledky, zda má zkušenosti s coilingem AN atd. Není neurochirurg, který by AN rád neoperoval, otázkou je, zda je také operuje dobře a zda má dostatečné zkušenosti. V ČR se ročně ošetří 400 AN. V ČR máme dnes bezmála 20 neurochirurgických pracovišť, tedy 20 AN ročně na jedno oddělení. To k získání zkušeností nestačí. Také to znamená, že pokud má být operativa kvalitní, měl by chirurg operovat cca jedno aneuryzma za týden (tedy 50/rok). Nelze opomenout fakt, že velká část aneuryzmat je nyní léčena endovaskulárně (asi 40–60 % AN), proto je počet aneuryzmat indikovaných k chirurgické léčbě výrazně nižší. 400 AN v ČR tak vychová maximálně 8 lékařů (neurochirurgů a intervenčních radiologů), kteří jsou schopni kvalitně ošetřit aneuryzma. Z pohledu neurologů a nemocných je tedy zcela legitimní otázka po zkušenostech neurochirurga. Druhý faktor, možnosti pracoviště, souvisí velmi úzce s faktorem prvním. Pracoviště, které má nabídnout oba typy aktivní léčby musí být jednak dobře vybaveno potřebnou technikou a zároveň musí být kryto personálně, tj. musí disponovat neurochirurgem, který splňuje požadavky bodu 1 a radiologem, který má dostatečné zkušenosti s endovaskulárními technikami. V současné době tato kritéria splňují v ČR 4 pracoviště. Zdálo by se logické, že léčba AN bude soustředěna do 4, maximálně 6 center v ČR. Další faktory ovlivňují volbu léčebné modality: a. nezávislé na AN- ne/přítomnost Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
SAH, stav nemocného daný SAH, věk nemocného, celkový stav nemocného, b. závislé na AN- konfigurace AN, velikost AN, lokalizace AN, c. závislé na nemocném – volba dobře informovaného nemocného. Doporučení autorů Neprasklá AN: Malá neprasklá asymptomatická AN lze pouze sledovat (doporučujeme opakovat CTA, nebo MRA), další postup podle dynamiky nálezu na kontrolních vyšetření. Extradurální AN doporučujeme sledovat. Neprasklá AN nad 10 mm a symptomatická neprasklá AN je vhodné ošetřit v případě, že pracoviště má dostatečné zkušenosti se jejich léčbou (možnost volby mezi endovaskulární a chirurgickou léčbou). AN způsobující SAH: Po vstupním CT (příp. pozitivní LP) vhodné ihned konzultovat neurochirurgické pracoviště (pracoviště s možností endovaskulární i chirurgické léčby). Po vstupním CT lze provést PAG, CTA nebo MRA – dle zvyklostí a možností pracoviště. Každé AN, které způsobilo SAH, by mělo být ošetřeno. Za nejvhodnější považujeme ošetření v prvních 3 dnech po ruptuře. Pokud lze technicky provést endovaskulární výkon s předpokladem dobrého stupně vyřazení AN, pak dáváme přednost této modalitě. Dobrá operace je lepší než dobrý coiling, špatná operace je horší než špatný coiling. Výhody operace: není nutné nemocné dlouhodobě sledovat, ošetření je lety prověřené a definitivní. Merit coilingu: smysl ošetření je prevence další ruptury. Tu obvykle zajistí (alespoň dočasně) i ne zcela angiograficky dokonalý endovaskulární výkon. Pro pacienta je rozhodující, zda AN bude, či nebude krvácet. Indikace léčebné modality, rozhodnutí o jejím timingu a vlastní provedení je plně a zcela v rukou těch, kdo tyto techniky ovládají a používají – tedy neurochirurga a intervenčního neuroradiologa. SAH a AN jsou čistě neurochirurgické onemocnění. Pouze a jedině tito dva specialisté jsou kompetentní k tomu, aby nemocného zodpovědně informovali. V mnoha případech je pak možné finální rozhodnutí ponechat tomu, komu nejvíce náleží – nemocnému.
Literatura 1. Morgagni JB. De sedibus et causis morborum per anatomie indagais. Naples: Tipografia Simoniana; 1762. 2. Symonds CP. Spontaneaous subarachnoid hemorrhage. Q J Med 1924; 18: 93–122. 3. Spetzler RF, Carter LP. Revascularization and aneurysm surgery: Current status. Neurosurgery 1985; 16: 111–6. 4. Moniz E. Injections intracarotidiennes et substances injectables opaques aux rayons X. Presse médicale 1927; 35: 969–71. 5. Dandy WE. Intracranial aneurysm of the internal carotid artery: cured by operation. Ann Surg 1938; 107: 654–9. 6. Dott N. Intracranial aneurysms: cerebral arterioradiology: surgical treatment. Edinb Med J 1933; 40: 219–34. 7. McKissock W, Richardson A, Walsh W. An analysis of the results of the treatment of ruptured aneurysms. Report of 772 consecutive cases. J Neurosurg 1960; 17: 762–76. 8. Serbinenko FA. Occlusion of the cavernous portion of the carotid artery with a balloon as a method of treating carotid-cavernous anastomosis. Vopr Neirokhir. 1971; 35: 3–9. 9. Petr R, Šercl M. Chirurgická léčba intrakraniálních aneuryzmat. Rozhl chir 1953; 32: 126–36.
171
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 172
10. Petr R, Vortel V, Jindrák K. Výsledky chirurgické léčby intrakraniálních aneuryzmat. Čs neurol 1963; 24: 297–300. 11. Kunc Z. Úvahy nad chirurgií nitrolebečních aneuryzmat. ČLČ 1966; 105: 532–8. 12. Fusek I. Operace aneurysmat přední komunikanty mikrochirurgickou technikou. Rozhl chir 1984; 63: 384–90. 13. Vapalahti M, Ljunggren B, Saveland H, Hernesniemi J, Brandt L, Tapaninaho A. Early aneurysm operation and outcome in two remote Scandinavian populations. J Neurosurg. 1984; 60: 1160–2. 14. Hassler O. Scanning electron microscopy of saccular intracranial aneurysms. Am J Pathol 1972; 68: 511–20. 15. Rinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a systematic review. Stroke 1998; 29: 251–6. 16. Taylor BV, Oudit GY, Kalman PG, Liu P Clinical and pathophysiological effects of active and passive smoking on the cardiovascular system. Can J Cardiol 1998; 14: 1129–39. 17. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Yerby MS, van Belle G Risk factors for subarachnoid hemorrhage. Stroke 1985; 16: 377–85. 18. Hillbom M, Kaste M. Alcohol intoxication: a risk factor for primary subarachnoid hemorrhage. Neurology 1982; 32: 706–11. 19. Bederson JB, Levy AI. Mechanisms of acute brain injury after subarachnoid hemorrhage. In: Bederson JB, Levy AI., editors. Subarachnoid Hemorrhage, Pathophysiology and Management. Thieme; 1997. p. 61–77 20. Dorsch N, Branston NM, Symon L, Jakubowski J. Intracranial pressure changes following primate subarachnoid haemorrhage. Neurol Res 1989; 11: 201–4. 21. Kuyama H, Ladds A, Branston NM, Nitta M, Symon L. An experimental study of acute subarachnoid haemorrhage in baboons: changes in cerebral blood volume, blood flow, electrical activity and water content. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 354–64. 22. Jakubowski J, McCleery WN, Todd JH, Smart RC. Cerebral blood flow changes in acute experimental haemorrhagic vasospasm. Acta Neurochir 1976; 34: 265–8. 23. Kassell NF, Torner JC, Haley EC Jr, Jane JA, Adams HP, Kongable GL. The International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery. Part 1: Overall management results. J Neurosurg 1990; 73: 18–36. 24. Weir B, Macdonald RL, Stoodley M. Etiology of cerebral vasospasm. Acta Neurochir Suppl 1999; 72: 27–46. 25. Weir B, MacDonald L. Cerebral vasospasm. Clin Neurosurg 1993; 40: 40–55. 26. Fisher CM, Kistler JP, Davis JM. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning: Neurosurgery 1980; 6: 1–9. 27. Toole JF, Robinson M, Mersuri M. Primary subarachnoid hemorrhage. In: Vinken PJ, Bruyn GW, Klavan HL, editors. Handbook of Clinical Neurology, Vol 11: Vascular Diseases, Part III. New York: Elsevier Sci Publ; 1989. p. 1–39. 28. Forbus WD. On the origin of miliary aneurysms of the superficila crebral arteries. Bull Johns Hopkins Hosp 1930; 47: 239–84. 29. Stehbens WE. Intracranial arterial aneurysms. In: Pathology of the cerebral blood vessels. St. Louis: S. Mosby Co; 1972. p. 593–632. 30. Morgenstern LB, Luna-Gonzales H, Huber JC Jr. Worst headache and subarachnoid hemorrhage: prospective, modern computed tomography and spinal fluid analysis. Ann Emerg Med 1998; 32: 297–304. 31. Gibbs GF, Huston J 3rd, Bernstein MA, Riederer SJ, Brown RD Jr. Improved image quality of intracranial aneurysms: 3.0-T versus 1.5-T time-of-flight MR angiography. AJNR Am J Neuroradiol. 2004; 25: 84–7. 32. Hsiang JNK, Liang EY, Lam JMK. The role of computed tomographic angiography in the diagnosis of intracranial aneurysms and emergent aneurysm clipping. Neurosurgery 1996; 38: 481–7. 33. Cioffi F, Pasqualin A, Cavazzani P, Da Pian R. Subarachnoid hemorrhage of unknown origin: clinical and Tomographical apects. Acta Neurochir (Wien) 1989; 97: 31–9. 34. Tatter SB, Crowell RM, Ogilvy CS. Aneurysmal and microaneurysmal “Angiogram Negative” subarachnoid hemorrhage. Neurosurgey 1995; 37: 48–55. 35. Schievink WI, Wijdicks EF. Pretruncal subarachnoid hemorrhage: an anatomically correct description of the perimesencephalic subarachnoid hemorrhage. Stroke 1997; 28: 2572.
172
36. Pfausler B, Belcl R, Metzler R. Terson’s syndrome in spontaneous subarachnoid hemorrhage: a prospective study in 60 consecutive patients. J Neurosurg 1996; 85: 392–4. 37. Cedzich C, Roth A. Neurological and psychosocial outcome after subarachnoid haemorrhage, and the hunt and hess scale as a predictor of clinical outcome. Zentralbl Neurochir. 2005; 66: 112–8. 38. Preiss M, Koblihová J, Klose J, Netuka D, Kramář F, Charvát F, et al. Cerebral aneurysm patients treated by coiling or clipping: comparison of long-term neuropsychological and personality outcome. 12th European Congress of Neurosurgery. Monduzzi Editore S.p.A-Medimond Inc.: Proceedings 2003: 263–8. 39. Lindegaard KF, Nornes H, Bakke SJ. Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage investigated by means of transcranial Doppler ultrasound. Acta Neurochir 1988; 42: 81–4. 40. Murai Y, Kominami S, Kobayashi S, Mizunari T, Teramoto A. The long-term effects of transluminal balloon angioplasty for vasospasms after subarachnoid hemorrhage: analyses of cerebral blood flow and reactivity. Surg Neurol 2005; 64: 122–6. 41. Vajkoczy P, Meyer B, Weidauer S, Raabe A, Thome C, Ringel F, et al. Clazosentan (AXV-034343), a selective endothelin A receptor antagonist, in the prevention of cerebral vasospasm following severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase IIa study. J Neurosurg 2005; 103: 9–17. 42. Yasargil MG, Kasdaglis K, Jain KK, Weber HP. Anatomical observations of the subarachnoid cisterns of the brain during surgery. J Neurosurg. 1976; 44: 298–302. 43. Drake CG. Surgical treatment of ruptured aneurysms of the basilar artery. Experience with 14 cases. J Neurosurg. 1965; 23: 457–73. 44. Shapiro BM, Wendling WW, Ammaturo FJ, Chen D, Pham PS, Furukawa S, et al. Vascular effects of etomidate administered for electroencephalographic burst suppression in humans. J Neurosurg Anesthesiol 1998; 10: 231–6. 45. Yoshimoto T, Kayama T, Suzuki J. Treatment of cerebral arteriovenous malformation. Neurosurg Rev 1986; 9: 279–85. 46. Botterell EH, Lougheed WM, Scott JW, Vandewater SL. Hypothermia, and interruption of carotid, or carotid and vertebral circulation, in the surgical management of intracranial aneurysms. J Neurosurg 1956; 13: 1–42. 47. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR, Torner JC. Mild intraoperative hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med 2005; 352: 135–45. 48. Spetzler RF, Hadley MN, Rigamonti D, Carter LP, Raudzens PA, Shedd SA, et al. Aneurysms of the basilar artery treated with circulatory arrest, hypothermia, and barbiturate cerebral protection. J Neurosurg 1988; 68: 868–79. 49. Young WL, Lawton MT, Gupta DK, Hashimoto T. Anesthetic management of deep hypothermic circulatory arrest for cerebral aneurysm clipping. Anesthesiology 2002; 96: 497–503. 50. Suzuki J, Onuma T, Yoshimoto T. Results of early operations on cerebral aneurysms. Surg Neurol 1979; 11: 407–12. 51. Serbinenko FA. Balloon catheterization and occlusion of major cerebral vessels. J Neurosurg 1974; 41, 125–45. 52. Debrun G, Lacour P, Caron JP, Hurth M, Comoy J, Keravel Y. Inflatable and releasable balloon technique. Experimentation in dog-application in man. Neuroradiology 1975; 9, 267–71. 53. Yasargil MG. Pathological considerations. In: Yasargil MG, editor. Microneurosurgery, Vol. 1, Stuttgart: Thieme; 1984. p. 280–1. 54. Fernandez Zubillaga AF, Guglielmi G, Vinuela F, Duckwiler GR. Endovascular occlusion of intracranial aneurysms with electrically detachable coils: correlation of aneurysms neck size and treatment results. AJNR Am J Neuroradiol 1994; 15: 815–20. 55. Debrun GM, Aletich VA, Kehrli P, Misra M, Ausman JI, Charbel F, et al. Aneurysm geometry: an important criterion in selecting patients for Guglielmi detachable coiling. Neurol Med Chir 1998; 38 (Suppl): 1–20. 56. Moret J. Remodelling technique in the treatment of wide necked intracranial aneurysms. Angiografic result and clinical follow up in 56 cases. Interventional Neuroradiology 1997; 3, 21–35. 57. Moret J, Mawad M. Treatment of experimental aneurysms models and animal with embolization with Onyx. Technique, preliminary result. Interventional Neuroradiology 1999; 5 (Suppl.1): 62–3. 58. Lanzino G, Wakhloo AK, Fessler RD, Mericle RA, Guterman LR, Hopkins LN. Intravascular stents for intracranial carotid and vertebral artery aneurysms: preliminary clinical experience. Neurosurgical Focus 1998; 5: 3.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 173
59. Kassell NF, Torner JC, Jane JA, Haley EC Jr, Adams HP. The International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery. Part 2: Surgical results. J Neurosurg. 1990; 73: 37–47. 60. Ljunggren B, Brandt L, Sundbarg G, Saveland H, Cronqvist S, Stridbeck H. Early management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1982; 11: 412–8. 61. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC. The International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery. The North American experience. Stroke 1992; 23: 205–14. 62. Molyneux AJ, Kerr RS, Yu LM, Clarke M, Sneade M, Yarnold JA, et al. International subarachnoid aneurysm trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised comparison of effects on survival, dependency, seizures, rebleeding, subgroups, and aneurysm occlusion. Lancet 2005; 366: 809–17. 63. Molyneux A, Kerr R, Stratton I, Sandercock P, Clarke M, Shrimpton J, et al. International Subarachnoid Aneurysm Trial
(ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised trial. Lancet. 2002; 360: 1267–74. 64. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J 3rd, Meissner I, Brown RD Jr, Piepgras DG, et al. Unruptured intracranial aneurysms – risk of rupture and risks of surgical intervention. N Engl J Med 1998; 339: 1725–33. 65. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J 3rd, Meissner I, Brown RD Jr, Piepgras DG, et al. Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 2003; 362: 103–10. Korespondující autor: Prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Neurochirurgická klinika 1. LF UK, IPVZ a ÚVN Ústřední vojenská nemocnice U vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 Podpořeno granty: IGA NR 8128-3, IGA NF 6985-4, IGA 1A/8637-3
SARS - Syndrom akutního respiračního selhání Roman Prymula, Miroslav Špliňo Publikace přináší ucelené a kvalitní zpracování mimořádně aktuálního tématu - průběhu pandemie 21. století. Zároveň dává důležité informace o hrozbě SARS v kombinaci s rizikem bioterorizmu, hrozící pandemií chřipky či ptačí chřipky… Určeno nejen epidemiologům, mikrobiologům a infekcionistům – ale i široké zdravotnické veřejnosti, která v ní najde poučení i informace, jak postupovat a jak se chránit při pandémii nejen SARS. Vydala Grada Publishing v roce 2005, ISBN 80-247-1550-3, kat. číslo 1062, formát 15x21, brožovaná vazba , 144 stran, cena 195 Kč. Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
173
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 174
Vědomostní test Správné odpovědi jsou uvedeny na straně 194 1. Nejčastější příčinnou spontánního SAH je: A. AVM B. AN C. Tumor D. Koagulopatie
11. Incidenci SAH u neprasklých AN sledovala studie: A. ISUIA B. IHAST C. ISAT D. CRASH
2. První přímý výkon na AN (klip) provedl: A. Yasargil B. Drake C. Cushing D. Dandy
12. Nejdůležitější škálou vhodnou k posuzování klinického stavu pacienta po SAH je/jsou: A. Označení somnolence, stupor, kóma B. GOS C. Hunt-Hess a WFNS D. Fischer
3. První endovaskulární výkony s cílem ošetřit AN prováděl: A. Serbinenko B. Moret C. Charvát D. Lasjaunias 4. Jakým způsobem zřejmě ovlivňuje kouření incidenci AN: A. Snižuje B. Neovlivňuje C. Zvyšuje D. Není známo 5. Který z léčebných výkonů nejvíce sníží incidenci reruptury AN: A. Časné chirurgické, nebo endovaskulární ošetření AN B. Klidový režim pacienta C. Podávání nimodipinu D. 3H terapie 6. Diagnostická metoda první volby při podezření na SAH je: A. PET B. SPECT C. CT, pokud je možné provést kvalitní CTA, tak je vhodné CTA provést ihned po vstupním CT D. MRA
13. Nejpoužívanější škálou k posouzení stupně krvácení na CT u SAH je: A. Fischer B. Rankin C. GCS D. Není vhodná škála 14. Nejčastějšími průvodními jevy SAH jsou: A. Hluboká žilní trombóza B. Koagulopatie C. Krvácení do oka D. Vazospazmus a hydrocefalus 15. Klinicky symptomatický fokální spazmus na proximální větvi mozkové cévy je nejlépe ošetřen: A. Podáním papaverinu B. Podáním nitrátu C. Pomocí PTA D. Řízenou hypotenzí a hypotermií 16. AN jsou v současné době vhodná řešit: A. Jedině chirurgicky B. Jedině endovaskulárně C. Klidovým řežimem D. Endovaskulárně, nebo chirurgicky
7. Jaký postup je nejvhodnější při zjištění spontánního SAH dle CT: A. Domluva překladu pacienta na NCH pracoviště s možností chirurgické a endovaskulární léčby AN B. Doplnění lumbální punkce C. Zavedení lumbální drenáže D. Podání antifibrinolytik
17. Nejběžnějším chirurgickým přístupem při operaci AN je: A. Interhemisferální přístup B. Pterionální přístup C. Orbitozygomatický přístup D. Transpetrózní přístup
8. Která diagnostická metoda je vhodná k průkazu AN: A. Pouze CTA B. Pouze PAG C. Pouze MRA D. Je možno použít všechny zmíněné diagnostické modality
18. Při SAH je indikován lék, který ovlivní výsledný stav pacienta (nikoliv však přímo vazospazmus, spíše působí neuroprotektivně): A. Nicardipin B. Nimodipin C. Magnesium D. Fenytoin
9. Obecně přijatým vhodným terapeutickým oknem léčby AN je: A. Nejprve 10 dní po SAH B. Relativně urgentní léčba, nejlépe do 3. dne od krvácení C. Léčba jedině v den SAH D. Léčba mezi 3.–10. dnem po SAH 10. Která studie srovnávala výsledky endovaskulární a chirurgické léčby AN: A. STICH B. IHAST C. Cooperative study D. ISAT
174
19. Incidence SAH je nejvyšší v: A. Jihoafrické republice B. Švédsku C. Finsku a Japonsku D. ČR 20. Nejvhodnějším řešením při výskytu klinicky symptomatického chronického hydrocefalu po SAH je: A. Zavedení lumboperitoneálního zkratu B. Zavedení ventrikuloperitoneálního zkratu C. Ventrikulostomie III. komory D. Zavedení zevní komorové drenáže
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 175
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 175–180.
PŘEHLEDNÝ REFERÁT
How to Improve Multiple Sclerosis Treatment: Genetic and Pharmacogenetic Approaches Emmanuel Monnet1 and Filippo Martinelli Boneschi1,2 1Serono
Genetics Institute, Evry, France of Neurology, Scientific Institute San Raffaele, Milan, Italy
2Department
Korespondující autor: Emmanuel Monnet Serono Genetics Institute S.A. Route National 7 91030 Evry Cedex FRANCE e-mail:
[email protected] Doručeno: 19. 10. 2005 Přijato do tisku: 16. 12. 2005
Summary The availability of the human genome sequence combined with recent technological advances allows investigating the genetics of complex diseases and response to treatments with a whole new angle. While in the past, studies conducted to decipher the role of genetics was limited to very small portions of the genome, today, DNA chips give researchers the power to look at the entire genome with simple tests. These new tools help scientists to understand more deeply molecular mechanisms associated with drug responses and the development of diseases. This approach has been applied to better understand the genetic mechanism of multiple sclerosis, and new information is already available to potentially develop new treatments. These research opportunities should improve multiple sclerosis management and bring hope to patients. Key words: multiple sclerosis, pharmacogenetics, genetics
Souhrn Monnet E., Boneschi F. K.: Jak zlepšit léčbu roztroušené sklerózy: genetický a farmakogenetický přístup Dostupnost sekvence lidského genomu společně s nejnovějším pokrokem v technologii nám dovoluje zkoumat genetiku složitých onemocnění a reakcí na léčbu ze zcela nového pohledu. Zatímco v minulosti se studie, které měly rozluštit roli genetiky, omezovaly na velmi malou část genomu, dnes DNA čipy umožňují vědcům pozorovat celý genom pomocí jednoduchých testů. Tyto nové prostředky pomáhají pochopit molekulární mechanismy spojené s lékovými odpověďmi a vznikem chorob. Tento přístup se také využívá pro lepší porozumění genetickému mechanismu roztroušené sklerózy. K dispozici jsou již nové informace, které poslouží k vytvoření nových léčebných postupů. Ty by měly zlepšit zvládání roztroušené sklerózy a pacientům přinést novou naději. Klíčová slova: roztroušená skleróza, farmakogenetika, genetika
Genetics of complex diseases Today’s genetics are focused on the study of DNA (Deoxyribonucleic Acid) and how variations in the spelling of the four universal composites of the DNA molecules A, T, G and C, composing the DNA molecule, affect each person. The most common form of DNA variation is single nucleotide polymorphism or SNP (a change of one base pair by another: A to G or C to T…) and represents 85 % of the variations occurring in our genome. The genome is comprised of approximately 3 billion base pairs and we estimate that 10 million are SNPs (DNA variations) (1). A simple view to understand the effect of DNA Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
175
Until there’s a cure.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 177
variations is to consider a monogenic disease. If we take the example of haemophilia, we know that the most common cause of severe haemophilia A is due to simple DNA variations in the gene of coagulation factor VIII (2). Thus, there are only two possibilities: one does not carry an affecting genetic variation in this gene and does not have the disease or one carries an affecting genetic variation and therefore has the disease. But not all diseases are caused by a single gene variation. First, multiple variations can occur in the same gene and act together to modulate the activity of the gene. Then, several genes can interact between each other and be responsible for a disease or for a disease form. And finally, we know that two people with the same genetic make up (e.g. identical twins) do not necessarily develop the same diseases. This simple observation reflects the importance of the potential environmental impact in disease development. Multiple Sclerosis (MS) is considered a complex disease involving multiple genetic factors interacting with environmental conditions. Thus, to understand the role of genetics in MS, we must consider how genes interact together and how multiple variations (genetics + environment) modulate the activity of genes in MS patients.
Promises of Pharmacogenetics While genes can be associated with diseases, they also contribute to individual drug responses. We know that genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes, drug transporters, receptors, and targets are linked to differences in the efficacy and toxicity of some medications in individuals or subpopulations of patients (3). The science studying these effects is called “Pharmacogenetics”. The word appeared in 1959 (4), but for many years the study of the genetic variations and their effect on drug response was limited to single gene. Only today, due to the sequencing of the whole human genome and the availability of new technologies like DNA chips, scientists are able to look at the entire genome and to observe a very large number of genetic variations in a single experiment and correlate them with drug response. Furthermore, very recently, efforts have been made to integrate pharmacogenetics into drug development and clinical practice. Regulatory agencies are defining a path for characterization and assessment of genomics data obtained in clinical trials that will ultimately benefit patients (5). Pharmaceutical and biotechnology companies have started integrating pharmacogenetics into their standard development processes. The FDA has started to review drug labelling inserts to reflect current knowledge of the effect of genetic variations on drug concentration and their consequences for drug dosing. On the diagnostic side, the first genetic test to help drug dosing based on the analysis of DNA variations in some polymorphic drug metabolism enzymes was approved in 2004 by the EMEA and the FDA (6). With all these advances, we are hopeful that, drug theČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
rapies can be designed for a given disease with a higher success rate of efficacy and with minimized side-effects for patient subgroups. Realistically, it is very unlikely that this will be the case for all drugs and diseases. As for the genetics of diseases, the genetics of drug treatment could be “monogenic” and as a result easily identifiable with current technologies while in other cases “multigenic” and present a challenging situation in order to understand the contribution of each gene in the drug response mechanism.
What is known about genetics of multiple sclerosis? Family studies, aimed at exploring the risk of developing MS among relatives, twins, half-siblings and adoptees of patients with the disease, have clearly highlighted the importance of genetic factors its development (7). However, many factors, such as the relatively low disease concordance rate across identical twins, which is only 30 %, suggest that there are other still unknown genetic (eg, DNA methylations, post-translational genetic modifications) and non-genetic factors (eg, childhood infection with still unknown viral or bacterial agent) which clearly modify the risk of developing the disease. The study of the genetic component in MS has been approached via whole-genome linkage studies, which used a panel of microsatellite markers evenly spaced across the genome, using families of multiplex affected MS (which are, indeed, extremely rare, apart from few cases, such as a large family in the United States (8)) or affected sib-pairs, and via association studies, which typically used so-called trios (unaffected parents plus affected child) or case-control studies. Whatever the design used, results have been clearly disappointing. As regards whole-genome linkage screens, a recent review (9) summarized the results from eight different genome scans (10–16), showing that almost one third of the genome is linked to MS in at least one of the analyzed scans, and that none of the region is linked in the majority of the scans, apart from the HLA region. The human leukocyte antigen region, or HLA, is located on the short arm of chromosome 6 (6p21), which is a very dense region with over 200 genes within 4 megabases, many of which involved in the immune response. Within this region, the HLA-DR15 haplotype (DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102, DQB1*0602) is the strongest genetic effect identified in MS, as demonstrated by linkage and association studies, through mechanisms which are still unsolved. One possibility is that MHC molecules coded in this region fail to negatively select autoreactive T cells within the embryonic thymic microenvironment, or that the genes in the region may encode class II recognition molecules with a propensity to bind peptide antigens of myelin and stimulate encephalitogenic T cells. Problems related to this region are represented by the allelic heterogeneity, explaining 177
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 178
the reasons why different haplotypes are associated in different populations, and also by the strong linkage disequilibrium within the region, which enlarge the region under study. Additional interesting, even if not often replicated, genomic regions are: 2q24-33; 3q21-24; 5q11; 9p11; 16p13; 18p11, 11p15, and 19q13 (10–16). The last region, 19q13, is the most replicated, and contains a very interesting gene, APOE, which is known to act as a disease-modifier in Alzheimer ’s disease. We should also note that the 9p11 region has been replicated by independent groups and contains the INF β gene, illustrating that this pathway is a key in the disease molecular mechanism. Similar discordant results were obtained by wholegenome association studies, which use single nucleotide polymorphisms (SNPs) instead of microsatellite markers, and probably represent the future of genetic studies in MS. Association studies based on candidate-gene approach have also been unsuccessful. This strategy employs the analysis of genes selected a priori because of their presumed function (involvement in biological hypotheses) or position in the genome (presence in regions known to be linked with the disease). A few genes have been replicated in more than a single study as being associated with MS using this strategy, namely the cytotoxic T lymphocyte antigen 4, or CTLA4 (2q33), IL4R (16p11), MBP (18q23) PTPRC (1q31), PRKCA (17q22) (17). However, for all of these genes, there are positive as well as negative findings with MS. The failure of detecting clear genes in MS can be due to different reasons: the genetic heterogeneity, namely different genes or different alleles of the same gene are associated with the disease; the clinical heterogeneity, namely the fact that we consider MS as a unique disease, whereas instead there are different subtypes of MS with different genetic load and factors; the presence of many different genes each having a small effect, which can be detected only through adequately powered studies. Whatever the reasons for previous failures, the future of the genetics of MS is in the improvement of diagnostic tools, such as MRI, which will probably allow better categorizing and distinguishing the different subtypes of the disease, and in the correct design of adequately powered studies.
Pharmacogenetics, a fairly new approach in multiple sclerosis treatment A review of available literature on pharmacogenetics and MS reveals that most studies have been published during the last 3 years. In addition, there is an important imbalance between the number of studies looking at gene polymorphisms and the number of studies looking at gene expression profiles for association with drug response. To our knowledge only two studies have been conducted to characterize the effect of specific SNPs. Thus, alle178
les in the MHC complex (HLA-DR15 and HLA-DQ6) have been associated with an increase response after treatment with interferon β (18), but no association has been identified between interferon receptor (IFNR1 and IFNR2) variants and response to treatment (19). With so little information, it is clear that there is a lack of knowledge concerning the effect of SNPs on treatment response in MS. On the other hand, many recent studies have been conducted to decipher how differential gene expression could predict the type of response before treatment. These studies compared the level of expression in small set of candidate genes before and after treatment in different group of patients. By this mean, researchers observed that the MxA (myxovirus-resistant protein A) gene expression can be induced after interferon β treatment and more importantly, no induction of gene expression can be observed in neutralizing antibodies (Nab) producers, which may be associated with low response in some patients. The genetic analysis of MxA gene expression predicted with 79 % to 93 % specificity the individual drug response, depending on the number of patients included in the study and the technique employed to measure the gene expression (20, 21 and 22). It is also important to notice that these results are only exploratory research and are not a validated approach for patient management, since many induviduals would be misclassified because of false positive and false negative results (23). Other authors observed that genes involved in cell trafficking could also predict patient response. Specifically, MMP-9 (Matrix metallo proteinase – 9, responsible for cellular matrix degradation during cell migration) gene expression is decreased after treatment in responders; while in patients producing Nab, MMP-9 gene expression is sustained. Furthermore, decreased MMP-9 gene expression after drug exposure occur in Relapsing Remitting patients but not in Primary Progressive patients, suggesting a differential effect of interferon β in different form of the disease (24, 25). Other molecules have also been implicated in prediction of drug response, like TNFα (cytokine) and VLA-4 and LFA-1 (adhesion molecule) genes. These genes are down regulated in responders to interferon β treatment and either up-regulated or not modified in non-responders to interferon β (26, 27). Finally, a recent report, studying the effect of interaction between sets of three genes involved in apoptosis mechanism, showed that the level of differential gene expression, before and after treatment, of three of them (caspase 2, caspase 10 and FLIP) predicted with a specificity of 86% the response to interferon β (28). It is important to notice that, today, no marker as been validated as a predictor of the clinical response including NAb and MxA mRNA levels. The studies conducted did not evaluate the clinical response, are open label and non-randomised and the sample sizes are small. In the future, some of these results might allow providing a probabilistic approach but it will be difficult to develop reliable and validated deterministic tests. These recent fin-
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 179
dings open the door to new ways of disease management. However, all approaches have been limited by the low number of genes studied. A more global approach involving the entire set of known genes and DNA sequences will maximize the predictive specificity of genetic markers of treatment response to ultimately increase the benefit of drugs for each individual. Genetics and Pharmacogenetics approaches used to develop new drugs and to improve available treatments Serono has undertaken a global genetic analytical approach of MS in order to create new therapeutics and to improve current treatments. Serono is conducting a whole genome scan analysis, global gene expression profiling of patients with MS and more specifically, of treated patients enrolled in clinical trials. We are collecting populations of patients (cases) and their matching healthy subjects (controls), to compare the distribution of the frequency of each selected SNPs, spread along all the DNA sequence, between cases and controls. If significant statistical differences are observed, we can conclude that the regions of the genome neighbouring the positive SNPs are associated with the outcome. Because two SNPs close to one another are more likely to be inherited together than two SNPs far away from each other, we are able to identify regions of the genome where important disease genes are located. In March 2005, using this method, Serono announced the results of the first whole genome scan conducted in three MS populations (representing a total of 1800 patients from Europe and North America). Eighty genes have been identified to be associated with the disease. Among them many were already known to be associated with MS (Immuno-inflammatory, neuro-degenerative and cell trafficking mechanisms), but also new pathways have also been identified, providing interesting potential targets for treatment. The first analysis was conducted with approximately 40 % coverage of the genome and the next step is to reach 80 %. Collection of primary progressive populations is also underway to identify specific genes associated with this special form of MS. Clinical trials have been initiated which incorporate pharmacogenetic analysis. The new global approach includes approximately 1500 patients from different clinical trials with different form of the disease and at different stages. The analysis will be conducted using whole genome scan association studies and differential gene and protein expression profiling. These studies are exploratory and will require new prospective clinical trials to validate any genetic marker that is identified. Future benefits of genetics and pharmacogenetics in multiple sclerosis management Modern genetics provides a new tool for disease management and will very likely improve the way patients are treated. Some of the expected benefits are the prediction of individuals’ susceptibility to the disease and how it will evolve over time (depending on the MS subtype), better use of available treatments (e.g. prediction of treatment response with a given therapy), and Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
hopefully the targeting of specific sub-populations that are predicted to have a higher rate of response. Not only will genetics help to improve current treatments, but it will also help design new drugs more efficiently and more safely. Although genetics hold many promises, we must keep in mind that information provided by genetics will very likely be probabilistic and relative, rather than deterministic. This means that the information obtained with prospective genetic testing will be given in terms of the likelihood of belonging to a given type (i.e. % of chance to be a low responder or high responder). It will be inevitable therefore that a percentage of patients will be misclassified because of false positive and false negative results. Nevertheless, the future is bright for the use of pharmacogenetics in clinical research and development, and promises to bring new opportunities and successes to patients with MS and other diseases.
References 1. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of the Cell. Garland Science 2001; Fourth Edition: 1616. 2. Keeney S, Mitchell M, Goodeve A. The molecular analysis of haemophilia A: a guideline from the UK haemophilia centre doctors' organization haemophilia genetics laboratory network. Haemophilia 2005; 11: 387–97. 3. Need AC, Motulsky AG, Goldstein DB. Priorities and standards in pharmacogenetic research. Nat Genet 2005; 37: 671–81. 4. Motulsky AG. From pharmacogenetics and ecogenetics to pharmacogenomics. Med Secoli. 2002; 14: 683–705. 5. Lesko LJ, Salerno RA, Spear BB, Anderson DC, Anderson T, Brazell C, et al. Pharmacogenetics and pharmacogenomics in drug development and regulatory decision making: report of the first FDA-PWG-PhRMA-DruSafe Workshop. J Clin Pharmacol 2003; 43: 342–58. 6. Roche's AmpliChip CYP450 Test receives FDA clearance – Microarray-based diagnostic test. www.medicalnewstoday.com 2005; 18822. 7. Sadovnick AD, Dyment D, Ebers GC. Genetic epidemiology of multiple sclerosis. Epidemiologic reviews 1997; 19: 99–106. 8. Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD. Genetics of multiple sclerosis. Lancet 2004; 3: 104–10. 9. Ebers G, Kukay K, Bulman D, Sadovnick AD, Rice G, Anderson C, et al. A full genome search in multiple sclerosis. Nat Genet 1996; 13: 472–6. 10. Haines J, Pericak-Vance M, Seboun E, Hauser S and the Multiple Sclerosis Genetics Group. A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatability complex. Nat Genet 1996; 13: 469–71. 11. Sawcer S, Jones H, Feakes R, Gray J, Smaldon N, Chataway J, et al. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22. Nat Genet 1996; 13: 464–8. 12. Broadley S, Sawcer S, D’Alfonso S, Hensiek A, Coraddu F, Gray J, et al. A genome screen for multiple sclerosis in Italian families. Genes Immun 2001; 4: 205–10. 13. Coraddu F, Sawcer S, D’Alfonso S, Lai M, Hensiek A, Solla E, et al. A genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families. Euro J Hum Genet 2001; 19: 621–6. 14. Ban M, Stewart GJ, Bennetts BH, Heard R, Simmons R, Maranian M, et al. A genome screen for linkage in Australian sibling-pairs with multiple sclerosis. Genes Immun 2002; 3: 464–9. 15. Akesson E, Oturai A, Berg J, Fredrikson S, Andersen O, Harbo HF, et al. A genome-wide screen for linkage in Nordic sibpairs with multiple sclerosis. Genes Immun 2002; 3: 279–85.
179
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 180
16. Kuokkanen S, Sundvall M, Terwilliger J, Tienari PJ, Wikstrom J, Holmdahl R, et al. A putative vulnerability locus to multiple sclerosis maps to 5p14-p12 in a region syntenic to the murine locus Eae2. Nat Genet 1996; 13: 477–80. 17. University of California and San Francisco. Multiple sclerosis candidate genes: research papers. http://www.ucsf.edu/msdb/ r_ms_candidate_genes.html 18. Stickler M, Valdes AM, Gebel W, Razo OJ, Faravashi N, Chin R, et al. The HLA-DR2 haplotype is associated with an increased proliferative response to the immunodominant CD4(+) Tcell epitope in human interferon-beta. Genes Immun 2004; 5: 1–7. 19. Leyva L, Fernandez O, Fedetz M, Blanco E, Fernandez VE, Oliver B, et al. IFNAR1 and IFNAR2 polymorphisms confer susceptibility to multiple sclerosis but not to interferon-beta treatment response. J Neuroimmunol 2005; 163: 165–71. 20. Vallittu AM, Halminen M, Peltoniemi J, Ilonen J, Julkunen I, Salmi A, et al. Neutralizing antibodies reduce MxA protein induction in interferon-beta-1a-treated MS patients. Neurology 2002; 58: 1786–90. 21. Bertolotto A, Gilli F, Sala A, Capobianco M, Malucchi S, Milano E, et al. Persistent neutralizing antibodies abolish the interferon beta bioavailability in MS patients. Neurology 2003; 60: 634–9. 22. Gilli F, Marnetto F, Stefanuto G, Rinaldi V, Farinazzo F, Malucchi S, et al. Comparison of three PCR assays for the evaluation of interferon-beta biological activity in patients with multiple sclerosis. Mol Diagn 2004; 8: 185–94.
23. Bertolotto A, Sala A, Malucchi S, Marnetto F, Caldano M, Di Sapio A, et al. Biological activity of interferon betas in patients with multiple sclerosis is affected by treatment regimen and neutralising antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1294–9. 24. Galboiz Y, Shapiro S, Lahat N, Rawashdeh H, Miller A. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors as markers of disease subtype and response to interferon-beta therapy in relapsing and secondary-progressive multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2001; 50: 443–51 25. Gilli F, Bertolotto A, Sala A, Hoffmann F, Capobianco M, Malucchi S, et al. Neutralizing antibodies against IFN-beta in multiple sclerosis: antagonization of IFN-beta mediated suppression of MMPs. Brain. 2004; 27: 259–68. Epub 2003 Nov 7. 26. Gayo A, Mozo L, Suarez A, Tunon A, Lahoz C, Gutierrez C. Interferon beta-1b treatment modulates TNFalpha and IFNgamma spontaneous gene expression in MS. Neurology 1999; 52: 1764–70. 27. Muraro PA, Liberati L, Bonanni L, Pantalone A, Caporale CM, Iarlori C, et al. Decreased integrin gene expression in patients with MS responding to interferon-beta treatment. J Neuroimmunol 2004; 50: 123–31. 28. Baranzini SE, Mousavi P, Rio J, Caillier SJ, Stillman A, Villoslada P, et al. Transcription-based prediction of response to IFNbeta using supervised computational methods. PLoS Biol. 2005 3: e2. Epub 2004 Dec 28.
LYMESKÁ BORELIÓZA Hana Roháčová Lymeská borelióza (LB) patří mezi onemocnění, která byla objevena zhruba před čtvrt stoletím. I když LB patří mezi nemoci relativně nové, jsou poznatky o ní rozsáhlé, co se týče etiologie, patogeneze, klinických projevů i léčby. Přesto však existuje řada problémů a otázek, s nimiž se potýkají nejen praktičtí lékaři, ale i lékaři renomovaných klinických pracovišť, která se lymeskou boreliózou zabývají. Největší problém působí především diagnostika netypických klinických forem a jejich léčba, která v nemalém procentu může v těchto případech selhávat. V knize jsou uvedeny v současné době známé poznatky o LB včetně diagnostiky a léčby i netypických klinických projevů. Text je určen nejen pro praktické lékaře, kteří s většinou onemocnění přicházejí do kontaktu jako první, ale může být i pomůckou pro lékaře specialisty. Kniha by měla být návodem jak postupovat v diagnostice a léčbě všech forem LB s upozorněním na možné chyby jak při určování diagnózy, tak v terapii této nemoci. Vydal Maxdorf v roce 2005, edice Farmakoterapie pro praxi. ISBN 80-7345-071-2, formát 110 x 190 mm, brož., 78 str., cena 195 Kč. Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] 180
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 181
KOMENTÁŘ
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 181–182.
Komentář k přehlednému článku Monneta a Boneschiho: „Farmakogenetické aspekty léčby roztroušené sklerózy: budoucnost nebo současnost“
Před téměř 50 lety se objevil termín farmakogenetika, jako název oboru zabývajícího se geneticky podmíněnou variabilitou lékové odpovědi. Společně s rozšiřováním možností se postupně objevilo mnoho více či méně realistických očekávání směřujících k individualizaci léčby řady onemocnění a také vylepšení poměru prospěchu/rizika u léčiv, které nejsou dostatečně účinné nebo bezpečné. Ovšem v současnosti je jen velmi málo farmakogenetických testů využíváno v klinické praxi a tento spíše výjimečný průnik farmakogenetiky do reálné praxe občas vyvolává kritické ohlasy o zklamání vyplývajících z výzkumu v této oblasti (1). V článku autorů Monneta a Boneschi v tomto čísle je uveden přehled složitého a neobyčejně komplexního farmakogenetického pozadí roztroušené sklerózy a autoři také popisují posun od klasických farmakogenetických přístupů zabývajících se stanovováním aktivity jednoho proteinu k dnes perspektivním metodám, založeným na analýze celého genomu, nebo alespoň velkého množství genů, přičemž mnohé z nich se dle našich dnešních znalostí ani výrazně na patogenezi nebo progresi onemocnění nepodílí. Tyto metody jsou dnes nejslibnější z hlediska výstupů, které by mohly být využitelné v reálné klinické praxi. Jedním z příkladů v praxi používaného farmakogenetického testu je stanovování aktivity a/nebo genotypu enzymu thiopurinmethyl transferázy (TPMT), což je hlavní enzym metabolismu azathioprinu. Pro léčbu pacientů s roztroušenou sklerózou je to prozatím jediný šířeji skutečně užívaný výstup farmakogenetiky, byť pro léčivo v „off label” indikaci. Polymorfismus TPMT naštěstí není častý. Nicméně 1 pacient ze 300 je pomalý metabolizátor s kompletním deficitem této enzymatické cesty a středních metabolizátorů s nekompletním deficitem je v naší populaci asi 11%. Projevy geneticky podmíněného deficitu odbourávání azathioprinu jsou velmi závažné. Až u 100% pomalých metabolizátorů se při podávání plných dávek vyskytují závažné projevy toxicity, zejména myelotoxicita (2). Význam polymorfismu je dokumentovaný kazuistikami z řady populace včetně české (3) a polymorfismus TPMT je pro závažnost důsledků jedním z nejčastějších farmakogenetických testů v rozvinutých zemích např. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
Austrálie, Nového Zélandu, Německa, Velké Británie i České republiky (4, 5, vlastní data). Skríningové vyšetření aktivity TPMT před zahájením podávání azathioprinu umožňuje zvolit alternativní léčebné postupy, které jsou pro pomalé metabolizátory vhodnější, než jen významná redukce dávek. Prospektivní farmakogenetický přístup je i jen z čistě ekonomického hlediska výhodný (6, 7). Bohužel i tento příklad má prozatím daleko ke skutečně individualizaci dávkování. Prozatím jsme schopni sice identifikovat pacienty netolerující azathioprin, ale bohužel není toto vyšetření schopno predikovat dobrou léčebnou odpověď na azathioprin. Ve skupině lidí s normální aktivitou TPMT se totiž vyskytuje subpopulace, u níž dojde ke vzniku nežádoucích účinků. Přestože je riziko myelotoxicity u rychlých metabolizátrů podstatně nižší než v běžné populaci, ukazuje tato skutečnost na komplikovanost genetického pozadí pro lékovou odpověď a nedostatečnost analytických postupů vycházejících z jednoho enzymu nebo jednoho genu. Proto jsou slibné postupy popsané v článku autorů Monneta a Boneschi a doufejme, že výsledky jejich současného výzkumu budeme moci brzy využít pro optimalizaci léčby pacientů s roztroušenou sklerózou.
Pharmacogenetics in the management of multiple sclerosis – future perspectives and current beginnings. Comment to review article by Monnet and Boneschi: “How to Improve Multiple Sclerosis Treatment: Genetic and Pharmacogenetic Approaches“ The term pharmacogenetics appeared about 50 years ago and today it refers to the genetically determined heterogenity in drug response to treatment. Many expectations, more or less realistic, emerged with the new field. They were faced towards the promising possibilities in optimizing treatment options of several diseases and also bringing the hope of improving benefit/risk profiles of drugs that are not enough effective or tolerated in significant percentage of patients. However, only a few 181
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 182
applications have reached clinical practice till today and the sparse penetration of pharmacogenetic approaches into the reality sometimes arises criticism about disappointing achievements of scientific community working in this area (1). The article by Monnet and Boneschi appearing in this issue provides an overview of the pharmacogenetic complexity of multiple sclerosis and describes the shift from a traditional single-enzyme genotyping to modern whole genome approaches, which are currently the most promising perspective to uncover genetic predispositions to drug response broadly enough in order to provide sufficient data for clinical settings. However, the traditional pharmacogenetic approaches have lead to a few clinically relevant applications based on a simple single-gene analysis. Analysis of thiopurine methyltransferase activity or genotyping of TPMT, which is the major enzyme of azathioprine metabolism, are currently the very relevant pharmacogenetic tests in patients with multiple sclerosis. Though an off label option, azathioprine is frequently used in patients with relapsing-remitting forms of multiple sclerosis. The polymorphism of TPMT is fortunately not very frequent with one patient in 300 being poor metabolizer failing to produce active enzyme. This complete metabolic deficiency leads to as high probability as 100% of developing severe myelosupression, when standard full dosing of azathioprine is introduced (2). The clinical relevance of this polymorphism occurs in different populations, as can be concluded from several case reports from different countries (3). Due to the unusually high transcription of the genetic polymorphism into the development of life threatening toxicity of the drug TPMT became the most frequently routinely used pharmacogenetic test in many countries, including Australia, New Zeeland, Germany, United Kingdom, and Czech Republic (4, 5, own data). Screening before the start of the treatment allows selection of alternative treatments, which are generally more appropriate for TPMT poor metabolizers. This prospective pharmacogenetic approach has been also shown to be useful in lowering the costs for azathioprine treatment (6, 7). Unfortunately, the individualization of azathioprine treatment is still far from optimum, mainly because of impossibility to predict tolerability of the drug. Even after excluding the patients with the highest risk of toxi-
182
city possessing complete and partial TPMT deficiency, there still exists a subpopulation of patients with „normal“, extensive TPMT activity, who do not tolerate the treatment. Though this subpopulation of extensive metabolizers is considerably smaller than in the general nonselected patients it demonstrates the complexity of genetic background modulating drug response in MS, where single-gene approach can hardly lead to real individualization of the treatment. Therefore the perspectives described by Monnet and Boneschi are very promising and we look forward to hear about results of their current studies soon, hopefully revealing markers enabling to select individually effective treatments of MS without risk of major adverse drug reactions.
Literatura 1. Tucker G. Pharmacogenetics--expectations and reality. Bmj 2004; 329:4-6. 2. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro RC, Krynetski EY, et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 2001-8. 3. Frohman EM, Havrdova E, Levinson B, Slanar O. Azathioprine myelosuppression in multiple sclerosis: characterizing thiopurine methyltransferase polymorphisms. Mult Scler 2006; 12: 108-11. 4. Woelderink A, Ibarreta D, Hopkins MM, Rodriguez-Cerezo E. The current clinical practice of pharmacogenetic testing in Europe: TPMT and HER2 as case studies. Pharmacogenomics J 2006; 6: 37. 5. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 365-9. 6. Marra CA, Esdaile JM, Anis AH. Practical pharmacogenetics: the cost effectiveness of screening for thiopurine s-methyltransferase polymorphisms in patients with rheumatological conditions treated with azathioprine. J Rheumatol 2002; 29: 2507-12. 7. Winter J, Walker A, Shapiro D, Gaffney D, Spooner RJ, Mills PR. Cost-effectiveness of thiopurine methyltransferase genotype screening in patients about to commence azathioprine therapy for treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 593-9. MUDr. Ondřej Slanař Oddělení klinické farmakologie 1. LF UK Na Bojišti 1 120 00 Praha 2 e-mail:
[email protected]
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 183
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 183–188.
PŘEHLEDNÝ REFERÁT
Homocysteín, levodopa a Parkinsonova choroba Valkovič P.1,2, Blažíček P.3, Benetin J.1, Kukumberg P.1 1II.
neurologická klinika LF UK, Bratislava Klinik, Ludwig-Maximilians-Universität München klinických laboratórií, Nemocnica ministerstva obrany, Bratislava
2Neurologische 3Oddelenie
Korešpondujúci autor: MUDr. Peter Valkovič, PhD. Medveďovej 3 851 05 Bratislava 5 Slovenská republika e-mail:
[email protected] [email protected] Doručeno: 3. 11. 2005 Přijato do tisku: 9. 1. 2006
Súhrn Hyperhomocysteinémia je nezávislým rizikovým faktorom pre aterotrombotické cievne ochorenia, kognitívnu dysfunkciu a demenciu. Pacienti s Parkinsonovou chorobou (PCh) majú zvýšené hladiny plazmatického homocysteínu (HCY) v dôsledku dlhodobej liečby levodopou, často na teréne latentného deficitu vitamínov skupiny B. Vzhľadom na skutočnosť, že vaskulárna komorbidita a poruchy kognitívnych funkcií vážne zhoršujú priebeh a prognózu PCh, hladiny HCY je potrebné u týchto pacientov cielene monitorovať a adekvátne liečiť. Zopár menších nedávno publikovaných štúdií naznačilo racionálne terapeutické prístupy, ktorými sú suplementácia vitamínov skupiny B (hlavne folátu a vitamínu B12) a inhibícia katechol-O-metyl-transferázy (entakaponom). Tieto sľubné výsledky je však potrebné potvrdiť kontrolovanými prospektívnymi štúdiami. Kľúčové slová: homocysteín, levodopa, Parkinsonova choroba, vitamíny skupiny B, terapia
Summary Valkovič P., Blažíček P., Benetin J., Kukumberg P.: Homocysteine, Levodopa and Parkinson’s Disease Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor at atherothrombotic vascular diseases, cognitive impairment, and dementia. Patients with Parkinson’s disease (PD) have a consistent increase in their plasma homocysteine (HCY) levels. This is caused mainly by a long-term treatment with levodopa, frequently on the background of the latent B-vitamin deficiency. Considering the fact that vascular morbidity and cognitive impairment seriously worsen the prognosis and course of PD, the increased HCY should be monitored meaningfully and treated adequately. Some recent smaller studies have indicated possible treatment approaches such as supplementation of B-vitamins (in particular folate and vitamin B12) and inhibition of the enzyme catechol-O-methyl-transferase (with entacapone). However, these promising findings must be confirmed now in controlled prospective trials. Key words: homocysteine, levodopa, Parkinson’s disease, B-vitamins, therapy
Úvod Posledné dve desaťročia extenzívneho výskumu na poli neurovied priniesli viaceré poznatky, ktoré významne rozšírili spektrum stratégií v liečbe Parkinsonovej choroby (PCh). Napriek tomu, levodopa (L-dopa; 3,4-dihydroxyfenylalanín), ktorá bola uvedená do klinickej praxe v roku 1968 (1), zostáva naďalej najefektívnejším liečivom v ovplyvnení motorických príznakov PCh (2). Dlhodobá liečba L-dopou sa však spája s viacerými úskaliami. Najmarkantnějšou komplikáciou je výskyt motorických fluktuácií a dyskinéz, čo Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
183
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 184
Schéma 1. Metabolizmus homocysteínu. SAM – S-adenozylmetionín; SAH – S-adenozyl-homocysteín; EnK – endogénne komponenty (DNA, RNA, fosfolipidy, myelín, katecholamíny, steroidy ...); ExK – exogénne komponenty (liečivá, fytochemikálie, toxíny ...); COMT – katechol-O-metyltransferáza; THF – tetrahydrofolát; MTHFR – metyléntetrahydrofolátreduktáza. Popis je v texte.
súvisí s „pulzným“ spôsobom podávania L-dopy, na teréne prirodzenej progresie PCh (2). Jedným z problémov terapie L-dopou je aj jej schopnosť zvyšovať a udržovať zvýšené plazmatické hladiny homocysteínu (HCY) (3–8), látky s dokázaným negatívnym vzťahom k cievnym ochoreniam, kognitívnej dysfunkcii a demencii. Tento článok podáva prehľad doterajších poznatkov v súvislosti s hyperhomocysteinémiou (hyperHCY) u pacientov s PCh liečených L-dopou a predkladá potenciálne možnosti ovplyvnenia tohoto javu. Metabolizmus homocysteínu Homocysteín je medziproduktom v metabolickej dráhe esenciálnej aminokyseliny s obsahom atómu síry – metionínu (schéma 1). „Aktivovaný“ metionín, S-adenozylmetionín (SAM), je nezastúpiteľným donorom metylových (-CH3) skupín v mnohých dôležitých transformačných a biodegradačných reakciách. Demetyláciou SAM pomocou metyl-transferáz vzniká Sadenozyl-homocysteín, ktorý hydrolyzuje na homocysteín (HCY). Odbúravanie HCY sa deje dvomi hlavnými cestami (schéma 1). Prvou je spätná remetylácia HCY na metionín za využitia kyseliny listovej (folátu) a vitamínu B12 ako kofaktorov; kľúčovými enzýmami tejto dráhy sú metionínsyntetáza a metyléntetrahydrofolátreduktáza (MTHFR). Druhou cestou je transsulfurácia HCY na cysteín pomocou cystationín-β-syntetázy, kde slúži vitamín B6 – pyridoxín ako kofaktor (9). Z uvedenej schémy vyplýva, že udržiavanie fyziologicky nízkych hladín HCY sa realizuje buď cestou jeho zníženej formácie (viac-menej teoretický význam za fyziologických podmienok, v prípade PCh sa však jedná o reálny prístup, viď nižšie), a/alebo jeho promptným odstránením (hlavne remetyláciou 184
späť na metionín). Pre tento proces sú kľúčovými dostupnosť kofaktorov enzymatických reakcií (folát, vitamíny B12 a B6) a dostatočná aktivita enzýmov v remetylačnej (najmä MTHFR) a transsulfuračnej dráhe (10). Podľa dodnes akceptovaného konsenzu z roku 1998 je horná hranica normy pre koncentráciu plazmatického HCY 15 μmol/l (11). Mierna hyperHCY zahŕňa plazmatické hladiny medzi 15–30 μmol/l, stredne ťažká hyperHCY je v rozmedzí 30–100 μmol/l a pri hodnotách >100 μmol/l sa jedná o ťažkú hyperHCY (12). Avšak viaceré veľké epidemiologické štúdie dokázali, že aj koncentrácie HCY nižšie ako 15 μmol/l sa spájajú s vyšším vaskulárnym rizikom (13–16). Preto sa prikláňame k viacerým novším názorom (17, 18) a za hornú hranicu normy doporučujeme pokladať 12 μmol/l (7). Príčiny hyperHCY môžu byť vrodené a získané. Najčastejšou genetickou abnormitou metabolizmu HCY, ktorá spôsobuje hyperHCY, je substitúcia cytozínu za tymín na nukleotide 677 (677C → T) v géne, ktorý kóduje vyššie spomenutý enzým MTHFR. Takto zmenený enzým je termolabilný a má sotva polovičnú aktivitu v porovnaní s normálnou formou MTHFR. Uvedená mutácia sa v homozygotnej forme vyskytuje asi u 10–12 % kaukazskej populácie. Ostatné genetické príčiny hyperHCY predstavujú extrémne zriedkavé defekty a deficit iných enzýmov zapojených do metabolickej dráhy HCY, ktorých detailná charakteristika je nad rámec tohto článku. Získané príčiny zvýšeného HCY zahrňujú najmä karenčný deficit kofaktorov (folátu a vitamínu B12), ďalej chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu a chronickú expozíciu niektorým liečivám a xenobiotikám (10, 12).
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 185
Tab. 1. Pravdepodobné mechanizmy patologického účinku homocysteínu. Trombóza a) indukcia expresie a aktivácia „endothelial cell tissue” faktora b) inkativácia proteínu C a trombomodulínu c) stimulácia tvorby tromboxánu A2 trombocytmi Ateroskleróza a) priama endotelová cytotoxicita – inhibícia syntézy DNA endotelových buniek b) porucha uvoľňovania oxidu dusnatého (NO) z endotelu a porucha vazodilatácie c) tvorba voľných radikálov (peroxid vodíka, superoxid, oxidované formy LDL) a inhibícia antioxidačných intracelulárnych enzýmov (napr. glutatiónperoxidázy) d) indukcia mitogenézy hladkej svaloviny ciev a hyperplázia intímy Demencia a neurodegenerácia a) priama aktivácia NMDA receptorov a potenciácia glutamátovej excitotoxicity b) potenciácia neurotoxicity amyloid-ß peptidu c) tvorba voľných radikálov d) potenciácia neuronálnej apoptózy e) akcelerácia mikroangiopatie a porucha cerebrokapilárnej cirkulácie
Klinický význam homocysteínu Počiatok klinického záujmu o HCY sa datuje do roku 1969, kedy McCully publikoval kazuistiku dvoch detí s hyperhomocysteinémiou a homocyst(e)inúriou, u ktorých bola autopsiou verifikovaná extrémne ťažká ateroskleróza a arteriálna trombóza (19). Na základe tohoto pozorovania zároveň postuloval hypotézu, že zvýšená koncentrácia plazmatického HCY môže spôsobovať aterosklerotické cievne postihnutie. Následne viaceré veľké epidemiologické štúdie dokázali, že hyperHCY je nezávislým rizikovým faktorom aterosklerózy centrálnych a periférnych ciev, arteriálnej a venóznej trombózy (12–15, 20), ako aj demencie a Alzheimerovej choroby (21, 22). Je dokázané, že aj relatívne malé zmeny v hladinách plazmatického HCY môžu spôsobovať patologické následky. Napríklad, Boushey a kol. (23) metaanalýzou mnohých prospektívnych štúdií vypočítali, že každé zvýšenie HCY o 5 μmol/l zvyšuje riziko ischemickej choroby srdca o 60 % u mužov a dokonca o 80 % u žien. Rovnako sa dlhodobé zvýšenie plazmatického HCY o každých 5 μmol/l spája so 40% nárastom rizika ochorenia na Alzheimerovú chorobu, čo bolo dokázané na základe 8-ročného sledovania vyše tisícky seniorov z Framinghamského registra (21). Napriek epidemiologickým a klinickým dôkazom o patologickom vplyve hyperHCY na ľudský organizmus, patogenetické mechanizmy zodpovedné za tento aterotrombotický a neurotoxický efekt HCY stále detailne nepoznáme. Veľmi pravdepodobným je spolupôsobenie viacerých procesov, ktoré boli zväčša preukázané in vitro na bunkových a tkanivových kultúrach, alebo in vivo na laboratórnych zvieratách. Stručný prehľad týchto potenciálnych mechanizmov patogénneho účinku HCY podáva tabuľka 1 (literárne zdroje (12, 17, 18, 20, 24–27)). Homocysteín a Parkinsonova choroba Prvý dôkaz o konzistentne vyšších hladinách plazmatického HCY u pacientov s PCh v porovnaní so súborom zdravých seniorov publikovali Allain a spol. v roku 1995 Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
(28). Ich nález bol potvrdený v roku 1998 Kuhnom s kolektívom (29). Obe priekopnícke práce predpokladali priamy kauzálny vzťah medzi hyperHCY a etiopatogenézou PCh. Avšak tento postulát vyvrátila štúdia Müllera a spol., v ktorej boli prvýkrát porovnané hladiny HCY medzi L-dopou liečenými a L-dopou „naivnými“ pacientami s PCh (5). Pacienti dovtedy neliečení L-dopou mali normálne hladiny HCY, na rozdiel od skupiny liečených, ktorí mali prevažne hyperHCY. Táto práca determinovala, že hyperHCY u pacientov s PCh je epifenoménom v dôsledku dlhodobej liečby L-dopou a nesúvisí s primárnou patogenézou ochorenia (5). Nález hyperHCY ako následok liečby L-dopou bol neskôr potvrdený vo viacerých prierezových (3, 6, 7, 30–33), ako aj prospektívnych štúdiách (8, 34). Aká je racionálna interpretácia a klinický význam javu, že pacienti s PCh liečený L-dopou majú hyperHCY? Ako je uvedené vyššie, zvýšené hladiny plazmatického HCY vyvolávajú a akcelerujú aterotrombotické cievne poškodenie, neurodegeneráciu a demenciu. Je tiež známe, že cievna (najmä cerebrovaskulárna) komorbidita a kognitívna dysfunkcia výrazne negatívne ovplyvňujú priebeh a prognózu PCh (22, 35–38). Avšak v skutočnosti dodnes chýbajú jednoznačné dôkazy, že by pacienti s PCh mali vyššiu incidenciu vaskulárnej morbidity, či mortality (36). Takisto, zavedenie L-dopy výrazne zlepšilo a nie zhoršilo kvalitu a očakávanú dĺžku života pacientov s PCh. Niektoré ďalšie práce, ktoré priamo skúmali vzťah medzi HCY a vaskulárnym poškodením u pacientov s PCh však podporujú kauzalitu vzťahu týchto patológií. Nakaso a spol. (31) vyšetrením 100 pacientov s PCh našli hypertrofiu cievnej steny a. carotis (intima-media complex), ktorá je markerom systémovej aterosklerózy u pacientov liečených L-dopou s hyperHCY na rozdiel od pacientov s PCh dovtedy L-dopou neliečených, ktorí známky aterosklerózy nevykazovali. Rogers s kolegami (6) skúmali na vzorke 235 pacientov 185
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 186
Schéma 2. Spoločný metabolizmus levodopy a homocysteínu. (A) Stav s normálnou aktivitou COMT, kedy dochádza k nadmernej tvorbe homocysteínu. (B) Inhibícia COMT entakaponom, ako aj zvýšená substitúcia folátu a vitamínu B12 sú reálnymi liečebnými stratégiami v prípade hyperhomocysteinémie u pacientov liečených L-dopou. SAM – S-adenozylmetionín; SAH – S-adenozyl-homocysteín; COMT – katechol-O-metyl-transferáza; 3-OMD – 3-O-metyldopa; L-DOPA – levodopa; ENT – entakapon.
s PCh vzťah medzi prevalenciou ischemickej choroby srdca (ICHS) a hyperHCY vyvolanou L-dopou. Dokázali, že pacienti na L-dope s koncentráciami plazmatického HCY >17 μmol/l, mali signifikantne vyšší vyskyt ICHS ako pacienti neliečení s normálnym HCY. Na rozdiel od procesu aterotrombózy, vzťah medzi PCh a demenciou je jednoznačný. Chorí na PCh majú 4–6 krát vyššie riziko demencie ako veku primeraná populácia (39). Dodnes dve práce potvrdili, že práve pacienti s PCh a kognitívnou dysfunkciou (až demenciou) mali jednoznačne vyššie hladiny plazmatického HCY, ako pacienti bez zrejmej kognitívnej poruchy (40, 41). Dôležitou je aj otázka vplyvu hyperHCY vyvolanej L-dopou na priebeh a prognózu PCh. Je zrejmé, že HCY, ako aj jeho metabolit kyselina homocysteínová sú potentnými agonistami glutamátových NMDA receptorov (25, 26). A práve mediátorová aktivita na týchto receptoroch zohráva dôležitú úlohu v mechanizme Ldopou indukovaných dyskinéz (42). Inhibítori katecholO-metyl-transferázy (COMT) sa osvedčili ako „add-on“ terapia pri výskyte neskorých komplikácií dlhodobého podávania L-dopy svojím efektom na spomalenie odbúravania L-dopy (koncepcia „kontinuálnej dopaminergnej stimulácie“) (43). Taktiež majú potenciál znižovať formáciu HCY (viď nižšie). Preto zníženie vysokých a udržiavanie normálnych hladín plazmatického HCY, a tým normalizácia aktivity na NMDA receptoroch, by mohlo byť ďalším potenciálnym mechanizmom účinku inhibítorov COMT vo vzťahu k L-dopou indukovaným dyskinézam. Terapeutické možnosti hyperhomocysteinémie zapríčinenej L-dopou Na základe argumentov uvedených v predchádzajúcej časti je zrejmé, že monitoring a liečba hyperHCY (hladiny plazmatického HCY > 12 μmol/l) má klinické opodstatnenie. Pre pochopenie princípov takejto liečby je vhodné poznať periférny metabolizmus L-dopy a jej biochemický vzťah k tvorbe HCY (schéma 2A). L-dopa, 186
predtým ako prekročí hematoencefalickú bariéru, je na periférii z vyše 90 % metabolizovaná 2 enzýmami: periférnou dopa-dekarboxylázou a COMT. Keďže v súčasnosti sú v Európe dostupné len kombinované preparáty L-dopy s inhibítormi dopa-dokarboxylázy (karbidopa, benserazid) hlavným enzýmom zodpovedným za periférny metabolizmus L-dopy je COMT, ktorá metabolizuje L-dopu v čreve, pečeni a systémovej cirkulácii na inaktívnu 3-O-metyldopu (3-OMD). Donorom metylovej skupiny je vyššie spomínaný S-adenozylmetionín (SAM). Výsledkom tejto reakcie je okrem 3-OMD aj S-adenozyl-homocysteín (SAH), ktorý rýchlo hydrolizuje na HCY. Odbúravanie HCY prebieha hlavne remetylačnou dráhou za využitia folátu a vitamínu B12 ako kofaktorov (7). Normalizáciu zvýšených hladín plazmatického HCY u pacientov s PCh liečených L-dopou možno dosiahnuť nasledujúcimi prístupmi (schéma 2B): 1. Inhibícia COMT. Blokáda COMT zabraňuje metylácii L-dopy na inaktívnu 3-OMD, ako aj produkcii HCY. Tento prístup sa prvýkrát osvedčil na zvieracom modele PCh. Potkany, ktoré boli premedikované experimentálnym inhibítorom COMT nevykazovali po expozícii L-dope zvýšenie plazmatického, ani tkanivového HCY, na rozdiel od zvierat nepremedikovaných. Len nedávno sa daný jav podarilo dokázať v 2 prierezových štúdiách s inhibítorom COMT – entakaponom (7, 44). Pacienti liečení kombináciou levodopa/entakapon mali plazmatické hladiny HCY prevažne v medziach normy, na rozdiel od hyperHCY u pacientov liečených iba L-dopou. 2. Suplementácia folátu a vitamínu B12. Touto stratégiou možno dosiahnuť zvýšenú remetyláciu HCY na metionín. Funkčná hypovitaminóza týchto esenciálnych prvkov môže zohrávať významnú úlohu u pacientov dlhodobo liečených L-dopou a bola dokázaná viacerými skupinami (4, 7, 32). V roku 2005 bola publikovaná prvá práca, ktorá efekt kombinačnej suplementačnej liečby skúmala prospektívne. Lambertimu a spol. (45) sa perorálnym podávaním kombinácie vitamínu B12 500 μg/deň
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 187
s folátom 5 mg/deň počas 5 týždňov podarilo normalizovať HCY u 20 pacientov na L-dope z 18 μmol/l na 10,6 μmol/l. Tento vynikajúci výsledok je však potrebné potvrdiť na väčšej vzorke pacientov. 3. Zvýšený príjem kreatínu v potrave. Jedná sa o čisto hypotetický prístup, ktorý dodnes nebol vyslovený v súvislosti s PCh. Podstatou hypotézy je fakt, že syntéza kreatínu je za fyziologických podmienok hlavným spotrebiteľom metylových skupín SAMu a zodpovedá za tvorbu až 75 % celkového HCY (46). Preto zvýšenie koncentrácie kreatínu potravou by malo znížiť nároky na metylové zvyšky a formáciu homocysteínu, čo zatiaľ potvrdil pokus na potkanoch (47).
10.
Záver
14.
Hyperhomocysteinémia je nezávislým rizikovým faktorom vaskulárnej morbidity, kognitívnej dysfunkcie a demencie vo všeobecnej populácii. U pacientov s PCh je táto laboratórna abnormita epifenoménom súvisiacim s chronickou liečbou L-dopou. Častou predispozíciou je terén latentnej hypovitaminózy folátu, či vitamínu B12. Vaskulárna morbidita a poruchy kognitívnych funkcií vážne zhoršujú priebeh a prognózu PCh. Preto je u pacientov s PCh (hlavne liečených L-dopou) potrebné cielene monitorovať plazmatický HCY (ako aj hladiny B-vitamínov) a zvýšené hladiny adekvátne liečiť. Aj keď dodnes stále chýbajú dôkazy z veľkých prospektívnych kontrolovaných štúdií, viaceré menšie práce naznačili možnosti liečebných stratégií. Reálnymi prístupmi sú suplementácia vitamínov skupiny B (hlavne folátu a vitamínu B12) a inhibícia enzýmu COMT komerčne dostupnými preparátmi rutínne používanými v klinickej praxi (entakapon, tolkapon). Výhodou vitamínovej suplementácie je jej cenová nenáročnosť, výhodou COMT inhibície je zlepšenie symptomaticlého efektu L-dopy.
8.
9.
11.
12. 13.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21.
22.
Literatúra 1. Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R. Experimental treatment of parkinsonism with L-Dopa. Neurology 1968; 18: 276–7. 2. Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y, Albanese A, Bonuccelli U, Damier P, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current controversies. Mov Disord 2004; 19: 997–1005. 3. Blandini F, Fancellu R, Martignoni E, Mangiagalli A, Pacchetti C, Samuele A, et al. Plasma homocysteine and l-dopa metabolism in patients with Parkinson disease. Clin Chem 2001; 47: 1102–4. 4. Miller JW, Selhub J, Nadeau MR, Thomas CA, Feldman RG, Wolf PA. Effect of L-dopa on plasma homocysteine in PD patients: relationship to B-vitamin status. Neurology 2003; 60: 1125–9. 5. Müller T, Werne B, Fowler B, Kuhn W. Nigral endothelial dysfunction, homocysteine, and Parkinson’s disease. Lancet 1999; 354: 126–7. 6. Rogers JD, Sanchez-Saffon A, Frol AB, Diaz-Arrastia R. Elevated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: association with vascular disease. Arch Neurol 2003; 60: 59–64. 7. Valkovič P, Benetin J, Blažíček P, Valkovičová Ľ, Gmitterová
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
23.
24. 25.
26.
27. 28.
29.
30. 31.
K, Kukumberg P. Reduced plasma homocysteine levels in levodopa/entacapone treated Parkinson patients. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 253–6. Yasui K, Nakaso K, Kowa H, Takeshima T, Nakashima K. Levodopa-induced hyperhomocysteinaemia in Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand 2003; 108: 66–7. Finkelstein JD. The metabolism of homocysteine: pathways and regulation. Eur J Pediatr 1998; 157 (Suppl 2): S40–S44. Selhub J. Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr 1999; 19: 217–46. American Society of Human Genetics/American College of Medical Genetics Test and Transfer Committee Working Group. Measurement and use of total plasma homocysteine. Am J Hum Genet 1998; 63: 1541–3. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338: 1042–50. Genest JJ, Jr., McNamara JR, Upson B, Salem DN, Ordovas JM, Schaefer EJ, et al. Prevalence of familial hyperhomocyst(e)inemia in men with premature coronary artery disease. Arterioscler Thromb 1991; 11: 1129–36. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J, Bowman BA, Gunter EW, et al. Serum total homocysteine concentration is related to self-reported heart attack or stroke history among men and women in the NHANES III. J Nutr 2000; 130: 3073–6. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995; 346: 1395–8. Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, D’Agostino RB, Wilson PW, Belanger AJ, et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Med 1995; 332: 286–91. Haynes WG. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis: effects of vitamins. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16: 391–9. Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, Fowler B, Geisel J, Dierkes J, et al. DACH-LIGA homocystein (german, austrian and swiss homocysteine society): consensus paper on the rational clinical use of homocysteine, folic acid and B-vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases: guidelines and recommendations. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1392–403. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111–28. D’Angelo A, Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease. Blood 1997; 90: 1–11. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D’Agostino RB, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2002; 346: 476–83. Morris MS. Homocysteine and Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003; 2: 425–8. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274:1049–57. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517–27. Folbergrová J. Anticonvulsant action of both NMDA and nonNMDA receptor antagonists against seizures induced by homocysteine in immature rats. Exp Neurol 1997; 145: 442–50. Lipton SA, Kim WK, Choi YB, Kumar S, D’Emilia DM, Rayudu PV, et al. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94: 5923–28. Drobný M, Kurča E. Possible extrapyramidal system degradation in Parkinson’s disease. Brain Res Bull 2000; 53: 425–30. Allain P, Le BA, Cordillet E, Le QL, Bagheri H, Montastruc JL. Sulfate and cysteine levels in the plasma of patients with Parkinson’s disease. Neurotoxicology 1995; 16: 527–9. Kuhn W, Roebroek R, Blom H, van Oppenraaij D, Przuntek H, Kretschmer A, et al. Elevated plasma levels of homocysteine in Parkinson’s disease. Eur Neurol 1998; 40: 225–7. Miller JW. Homocysteine, folate deficiency, and Parkinson’s disease. Nutr Rev 2002; 60: 410–3. Nakaso K, Yasui K, Kowa H, Kusumi M, Ueda K, Yoshimoto Y, et al. Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson’s
187
Neurologie 3-06
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38. 39. 40.
19.5.2006
9:46
Str. 188
disease is associated with L-DOPA, homocysteine, and MTHFR genotype. J Neurol Sci 2003; 207: 19–23. Yasui K, Kowa H, Nakaso K, Takeshima T, Nakashima K. Plasma homocysteine and MTHFR C677T genotype in levodopatreated patients with PD. Neurology 2000; 55: 437–40. Zoccolella S, Lamberti P, Armenise E, de Mari M, Lamberti SV, Mastronardi R, et al. Plasma homocysteine levels in Parkinson’s disease: role of antiparkinsonian medications. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 131–3. O’Suilleabhain PE, Bottiglieri T, Dewey RB, Jr., Sharma S, Diaz-Arrastia R. Modest increase in plasma homocysteine follows levodopa initiation in Parkinson’s disease. Mov Disord 2004; 19: 1403–8. Levy G, Tang MX, Louis ED, Cote LJ, Alfaro B, Mejia H, et al. The association of incident dementia with mortality in PD. Neurology 2002; 59: 1708–13. Jellinger KA. Prevalence of cerebrovascular lesions in Parkinson’s disease. A postmortem study. Acta Neuropathol (Berl) 2003; 105: 415–9. Rektorová I. Účinek donepezilu na demenci u Parkinsonovy nemoci a Alzheimerovy nemoci. Pilotní studie. Čes a slov Neurol Neurochir 2004; 67/100: 359–63. Kubová D, Rektor I. Vaskulární parkinsonský syndrom – historie a současnost. Čes a slov Neurol Neurochir 2001; 64/97: 75–81. Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2003; 2: 229–37. O’Suilleabhain PE, Sung V, Hernandez C, Lacritz L, Dewey RB, Jr., Bottiglieri T, et al. Elevated plasma homocysteine level
41.
42.
43.
44.
45.
46. 47.
in patients with Parkinson disease: motor, affective, and cognitive associations. Arch Neurol 2004; 61: 865–8. Zoccolella S, Lamberti P, Iliceto G, Diroma C, Armenise E, Defazio G, et al. Plasma homocysteine levels in L-dopa-treated Parkinson’s disease patients with cognitive dysfunctions. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 1107–10. Hadj Tahar A, Gregoire L, Darre A, Belanger N, Meltzer L, Bedard PJ. Effect of a selective glutamate antagonist on L-dopainduced dyskinesias in drug-naive parkinsonian monkeys. Neurobiol Dis 2004; 15: 171–6. Bareš M, Kaňovský P, Rektor I. Úloha inhibitorů katechol-O-metyl-transferázy (COMT) v léčbě pozdních komplikací Parkinsonovy nemoci – účinnost a bezpečnost entakaponu (Comtan®). Čes a slov Neurol Neurochir 2002; 65/98: 69–75. Lamberti P, Zoccolella S, Iliceto G, Armenise E, Fraddosio A, de Mari M, et al. Effects of levodopa and COMT inhibitors on plasma homocysteine in Parkinson’s disease patients. Mov Disord 2005; 20: 69–72. Lamberti P, Zoccolella S, Armenise E, Lamberti SV, Fraddosio A, de Mari M, et al. Hyperhomocysteinemia in L-dopa treated Parkinson’s disease patients: effect of cobalamin and folate administration. Eur J Neurol 2005; 12: 365–8. Mudd SH, Poole JR. Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimens. Metabolism 1975; 24: 721–35. Stead LM, Au KP, Jacobs RL, Brosnan ME, Brosnan JT. Methylation demand and homocysteine metabolism: effects of dietary provision of creatine and guanidinoacetate. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281: E1095–E1100.
MEZINÁRODNÍ AKREDITAČNÍ STANDARDY PRO ZDRAVOTNÍ TRANSPORT - komentovaný oficiální překlad Joint Commission International
Český překlad vychází z vypracovaného a vydaného Joint Commission International. Tyto publikace drží světovou prioritu. Ke každému standardu je uvedena metodika jeho měření, detailně je rozepsáno, jak daná instituce může standard naplnit a připojeny jsou i měřitelné indikátory standardu. České vydání je doplněno o krátký komentář o případných odlišnostech vyplývajících z legislativního prostředí ČR. Publikaci využijí nejen manažeři zařízení usilujících o mezinárodní akreditaci, ale všichni ti, kteří ji chtějí použít jako manažerský nástroj sloužící ke zmapování kvality v daném zdravotnickém zařízení a k jejímu zlepšování. Zajímat bude nepochybně i úředníky státní správy v oblasti zdravotnictví, pracovníky zdravotních pojišťoven, teoretiky kvality ve zdravotnictví a v neposlední řadě širokou pacientskou veřejnost. Vydala Grada Publishing v roce 2005. ISBN 80-247-1002-1, kat. číslo 1035, 17 x 23 cm, pevná vazba, 164 stran, cena 790 Kč. Objednávky můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] 188
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 189
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 189–194.
PŮVODNÍ PRÁCE
Spolehlivost lokalizace primární motorické oblasti pomocí funkční magnetické rezonance Bartoš R.1, Jech R.2,3, Vymazal J.3, Cihlář F.4, Hejčl A.1, Sameš M.1 1 Neurochirurgické
oddělení MN, Ústí nad Labem klinika 1. LF UK a VFN, Praha 3 Radiodiagnostické oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha 4 Radiodiagnostické oddělení MN, Ústí nad Labem 2 Neurologická
Souhrn Korespondující autor: MUDr. Robert Bartoš, Neurochirurgické oddělení Masarykovy nemocnice, Ústí nad Labem e-mail:
[email protected] Doručeno: 31. 10. 2005 Přijato do tisku: 5. 1. 2006 Podpořeno grantem IGA MZČR NR 7823-3.
Funkční magnetická rezonance je neinvazivní metodou, mapující korové funkce. V letech 2003–2005 jsme porovnali výsledky fMRI a elektrické kortikální stimulace primární motorické oblasti u 14 pacientů s nádory v centrální motorické krajině. Primární senzomotorická oblast byla při fMRI aktivována rytmickým střídáním dotyku palce postupně s ostatními prsty horní končetiny. Výsledky fMRI byly prahovány na hladině významnosti P<0,001 bez korekce a P<0,05 s FWE korekcí. U 8 pacientů (57 %) jsme prokázali shodu výsledků obou funkci lokalizujících metod. U 3 pacientů (21,5 %) byla shoda částečná s nálezem jednoho místa s pozitivní motorickou odpovědí vybavenou z kortexu mimo oblast BOLD signálu. U 3 pacientů (21,5 %) se nálezy obou metod však neshodovaly vůbec. Senzitivita fMRI pro lokalizaci mozkové kůry s motorickou funkcí byla 63 %. Z retrospektivního hodnocení morfologických MR obrazů vyplynulo, pozorovaný nesoulad nálezů byl pravděpodobně způsoben lokálním potlačením BOLD signálu vyvolaným kolaterálním edémem a/nebo infiltrativním růstem nádoru. Klíčová slova: funkční magnetická resonance, elektrická kortikální stimulace, eloquence, neuronavigace
Summary Bartoš R., Jech R., Vymazal J., Cihlář F., Hejčl A., Sameš M.: Reliability of Localizing Primary Motor Area Using Functional Magnetic Resonance Functional magnetic resonance is a noninvasive method used for mapping cortical functions. Within 2003–2005 we compared fMRI and electric cortical stimulation results of primary motor area in 14 patients with tumors located in the central motor area. During fMRI the primary sensorimotor area was activated by rhythmic touching the thumb to the other fingers. The fMRI results were gained on the significancy levels P<0.001 without correction and P<0.05 FWE corrected. Eight patients (57 %) demonstrated good correlation of both function localizing methods. In 3 patients (21.5 %) the equality was only partial, with finding one positive motor response to cortical stimulation gained out of the BOLD signal. Three patients (21.5 %) showed full mismatch of results of both methods. The sensitivity of fMRI for localizing the brain cortex with a motor function was 63 %. Retrospective evaluation of morphological MR scans has demonstrated that mismatch of the results was probably caused by local depression of BOLD signal by collateral oedema and/or infiltrative growth of the tumor. Key words: functional magnetic resonance, electric cortical stimulation, eloquency, neuronavigation
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
189
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 190
Úvod Funkční magnetická rezonance (fMRI) je neinvazivní metodou lokalizující korové funkce. Využívá BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) efekt, založený na detekci lokálních změn oxy/deoxyhemoglobinu, ke kterým v mozku dochází v důsledku neuronální činnosti. Implementace tohoto grafického zobrazení do neuronavigačního systému by proto mohla zvýšit bezpečnost resekcí tumorů v blízkosti eloquentních oblastí. V naší studii jsme se zaměřili na testování spolehlivosti této metody při určení primární motorické oblasti pro akrum horní končetiny. Výsledky fMRI jsme srovnávali s jiným způsobem lokalizace korových funkcí, elektrickou kortikální stimulací (ECS).
Soubor a metodika Během let 2003–2005 jsme během operace pro mozkový nádor porovnali výsledky fMRI a ECS pro primární motorickou oblast ruky u 14 pacientů. Jednalo se o 4 ženy a 10 mužů, ve věku od 13 do 67 let (průměrný věk 46 let). U sedmi pacientů byl vstupně přítomen motorický deficit akra horní končetiny, u 3 byla motorická porucha spojena s parciálními epileptickými záchvaty se simplexní senzomotorickou symptomatologií, u 3 se jednalo o izolované epileptické záchvaty a u jednoho byla přítomna periodická cefalea. Věk a pohlaví pacientů, histologická diagnóza a vstupní neurologické obtíže jsou shrnuty v tabulce 1. U 2 pacientů byl nádor relativně malý (do 10 cm3), u 10 byl hodnocen jako středně velký (10–30 cm3), u 2 pacientů objem tumoru převyšoval 30 cm3. FMRI vyšetření bylo provedeno na 1.5T přístroji Siemens Symphony (Siemens, Erlangen, Německo) za použití gradient echo-planární sekvence (TR = 6 s, TE = 54 ms, FA = 90, 64 dynamických objemů čle-
něných do 28 axiálních 4mm silných řezů). Pro morfologické zobrazení byly použity konvenční T2 vážené (4mm řezy) a T1 vážené (1,6mm řezy) sekvence. Primární senzori-motorická oblast (SM1) byla při fMRI aktivována rytmickým střídáním dotyku palce postupně s ostatními prsty horní končetiny. Pacienti, kteří nebyli schopni tento pohyb provést z důvodu parézy, prováděli jen repetitivní otevírání a zavírání prstů ruky. Data byla analyzována v blokovém uspořádání (4 aktivní a 4 klidové fáze úlohy) pomocí programu SPM 99. Výsledky fMRI byly prahovány na hladině významnosti P<0,001 bez korekce a P<0,05 s FWE korekcí (Family Wise Error). Výsledné fMRI bylo následně fúzováno s T1 zobrazením s vysokým stupněm rozlišení, které bylo následně reexportováno zpět do formátu DICOM. Tím bylo umožněno zobrazení výsledků fMRI ve stereonavigačním systému Treon (Medtronic, Lousiville, CO, USA) v podobě hyperintenzních clusterů ve třech na sobě kolmých rovinách, na pozadí konvenčního T1 obrazu. Kortikální stimulace byla prováděna Ojemannovým stimulátorem (Radionics, Burlington, USA). Jedná se o bipolární stimulátor s 5mm rozchodem elektrod. Frekvence stimulačního proudu je 60 Hz, doba trvání impulzu 0,2 ms a stimulační proud byl postupně zvyšován od 2 mA do získání motorické odpovědi. Maximální námi použitý stimulační proud byl 10 mA. U 5 pacientů byla kortikální stimulace prováděna při vědomé fázi operace, v poslední době provádíme tyto operace v celkové anestezii s vyloučením svalové relaxace, motorická odpověď na kortikální stimulaci je jednak hodnocena přímo vizuálně, popřípadě verifikována EMG monitoračním přístrojem s jehlovými elektrodami zanořenými do svalstva thenaru a hypothenaru. Časový odstup mezi provedením fMRI a operací pacienta nepřesáhl jeden týden. U 2 pacientů jsme pro topografické srovnání nepoužili neuronavigační systém, v obou případech je však toto hodnocení s pomocí viditelných anatomických znaků natolik přesvědčivé, že podle našeho názoru není nutné tyto dva pacienty ze souboru vyjímat. U dalších 12 pacientů jsou výsledky fMRI a ECS porovnávány s využitím navigačního systému. Místa s pozitivní motorickou odpovědí byla označena sterilními značkami a zaměřena navigačním přístrojem ještě před započetím resekce tumoru (obr. 1). U všech pacientů jsme po registraci navigačního přístroje metodou Point Merge a Surface Merge (RE – Residual Error < 0,9) dosáhli přesnosti na hranici použité optické technologie, reálná možná chyba se blížila 1,5 mm. Citlivost fMRI pro lokalizaci SM1, premotorické kůry a SMA jsme zpětně hodnotili analýzou nenavigovaných map při obou hladinách statistické významnosti.
Obr. 1. Navigační záznam z operace oligodendrogliomu gr. II, zaznamenána shoda BOLD signálu s místem pozitivní motorické stimulace.
190
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 191
Výsledky Výsledky operací nesouvisející přímo s primárním záměrem sdělení hodnotí tabulka 1. Neurologická morbidita našeho dosavadního souboru činí 7 %. Je dána prokrvácením precentrálního gyru, infiltrovaného tumorem, po provedení parciální resekce anaplastického astrocytomu s následným vznikem těžké parézy horní končetiny, po 2 měsících však došlo k významnému zlepšení (Rankin 2).
U 8 pacientů (57 %) jsme pomocí ECS vybavili flexi prstů eventuálně spojenou s flexí zápěstí na horní končetině ze dvou kortikálních míst od sebe alespoň 5 mm vzdálených. U 6 pacientů (43 %) jsme motorickou odpověď pozorovali při stimulaci pouze jednoho kortikálního místa (u jednoho pacienta přitom pouze flexi v lokti). V jednom případě jsme lokalizovali primární motorickou oblast pro akrum dolní končetiny. U pěti pacientů vznikl během ECS fokální epileptický záchvat, který rychle odezněl po lokální aplikaci ledového Ringerova roztoku.
Tab. 1. Přehled vyšetřených pacientů Věk/pohlaví
Diagnóza
14.
32/muž
Oligodendrogliom gr. II
13.
28/muž
Anaplastický astrocytom
12.
51/muž
Metastáza
11.
50/muž
Glioblastom
10. 9. 8. 7. 6.
60/muž 50/muž 50/žena 67/žena 67/muž
Cystická metastáza Meningeom Metastáza Metastáza Metastáza
5.
38/muž
Metastáza
4. 3. 2. 1.
62/muž 47/muž 13/žena 36/žena
Glioblastom Metastáza Oligodendrogliom gr. II Anaplastický astrocytom
Neurologický stav Před operací epilepsie epilepsie, hemiparéza hemiparéza epilepsie, hemiparéza hemiparéza cefalea hemiparéza epilepsie hemiparéza epilepsie, hemiparéza hemiparéza hemiparéza epilepsie hemiparéza
Výsledky fMRI BOLD signál jsme na straně tumoru získali u 13 pacientů (93 %) a jeho část jsme při preoperativním rozhodování považovali za primární motorickou oblast pro danou ruku u všech těchto pacientů. U jedné pacientky (7 %) byl přesunut kontralaterálně do nepostižené hemisféry. U 3 pacientů (21 %) byly výsledky fMRI negativně ovlivněny pohybovými artefakty, přičemž u 2 (14 %) se je dodatečnou korekcí nepodařilo potlačit. U 4 pacientů jsme výsledky fMRI jsme exportovali do neuronavigačního přístroje při hladině statistického hodnocení P<0,05 s FWE korekcí, zde byl průměrný objem BOLD aktivace považované za SM1 9 cm3 (v rozmezí 6–11 cm3), u 7 pacientů při P<0,001, zde byl průměrný objem aktivace SM1 10 cm3 (v rozmezí 2–22 cm3). Vzdálenost okraje clusteru BOLD aktivací považovaných za SM1 od tumoru byla při předoperačním plánování automaticky měřená pomocí neuronavigačního přístroje. U pacientů s ipsilaterální aktivací (13/14) se pohybovala v rozmezí od 0 do 25 mm. Výsledky elektrické kortikální stimulace (ECS) Jako optimální se osvědčila anestezie isofluranem v kombinaci se sufentanilem. Primární motorická oblast pro horní končetinu, tedy oblast, ze které byl stimulací vybaven pohyb, byla pomocí ECS lokalizována u všech pacientů. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
Neurologický stav 1M po operaci zlepšen zhoršen zlepšen zlepšen zlepšen zlepšen zlepšena zlepšena zlepšen stejný stejný zlepšen zlepšena stejná
Radikalita resekce radikální parciální radikální subtotální parciální radikální radikální radikální radikální radikální radikální radikální radikální parciální
Přístup k tumoru respektive jeho resekce zasahovala bezprostředně k eloquentní oblasti u 11 pacientů, u dvou pacientů byl okraj tumoru od motorické oblasti vzdálen 1 cm (č. 9, 12) a u dalšího (č. 11) 0,5 cm, u tohoto pacienta jsme však získali pozitivní stimulační odpověd při subkortikální stimulaci. Srovnání výsledků fMRI a ECS U 8 pacientů (57 %) jsme prokázali shodu obou metod. Tato shoda byla pozorována u tří pacientů hodnocených při konzervativním prahování na hladině P<0,05 s korekcí. Shodu s fMRI jsme pozorovali také v případě lokalizace primární motorické oblasti pro dolní končetinu (č. 13). U 3 pacientů (21,5 %) (2krát P<0,001 bez korekce, 1krát P<0,05 s korekcí) byla shoda částečná s nálezem jednoho místa s pozitivní motorickou odpovědí vybavenou z kortexu mimo oblast BOLD signálu. U 3 pacientů (21,5 %) (P<0,001 bez korekce) se nálezy obou metod však neshodovaly vůbec. Vzhledem k tomu, že falešně negativní výsledky fMRI mohly vést k chybnému určení eloquentních oblastí, musíme jim věnovat následující odstavce. U 36leté pacientky (č. 1) s anaplastickým astrocytomem pravé hemisféry daným sekundární malignizací původně nízkostupňového gliomu s infiltrací centrální oblasti BOLD aktivace v postižené hemisféře i při neko191
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 192
Obr. 2. Navigační záznam z operace multiformního glioblastomu, hvězdička označuje předpokládanou motorickou oblast podle fMRI, tato byla ve skutečnosti lokalizována v těsné blízkosti tumoru.
rigovaném prahování (P<0,001) téměř zcela chyběla. Naopak i při FWE korigovaném zobrazení (P<0,05) došlo k aktivaci SM1 ipsilaterálně s vyšetřovanou levou horní končetinou, což ve výsledném fMRI obraze vedlo k paradoxní „pseudodominanci“ kontralaterální SM1.
Graf 1. Srovnání BOLD aktivací při prahování P<0,001 a P<0,05c.
192
Při resekci tumoru jsme však pomocí ECS zřetelně identifikovali 2 oblasti motorické kůry pro akrum levé horní končetiny v dorzální oblasti kraniotomie. V této oblasti již byla gyrová struktura mozkové kůry výrazně setřelá, lze tedy v souladu s postresekční MRI předpokládat infiltraci ještě funkční mozkové kůry. Lze se domnívat, že pozorovaný nesoulad fMRI a ECS nálezů byl způsoben úplným lokálním potlačením BOLD signálu celé SM1, vyvolaným infiltrativním růstem nádoru. U 67letého pacienta (č. 6) s parietálně uloženou metastázou s výrazným kolaterálním edémem jsme podle fMRI (P<0,05) předpokládali primární motorickou oblast s odstupem jednoho gyru (18 mm) dorzálně od tumoru. Překvapením však byla motorická odpověď na akru při ECS vyvolaná stimulací mozkové kůry bezprostředně za nádorem, zatímco stimulace v oblasti fMRI aktivace k pohybu nevedla. Zřejmě zde došlo při výrazném kolaterálním edému k aktivaci pouze senzorické a úplnému potlačení motorické porce SM1 a to i při prahování bez korekce P<0,001. Obdobný závěr činíme u posledního z trojice, u 50letého pacienta (č. 11) s glioblastomem, zde jsme podle fMRI (P<0,001) předpokládali primární motorickou oblast 25 mm před tumorem (obr. 2). Ve skutečnosti byl její kortikální odstup pouze 5 mm, u tohoto pacienta jsme vzhledem k pozitivní subkortikální odpovědi dosáhli pouze parciální radikality resekce. Při výrazném edému zde zřejmě v fMRI obraze došlo k úplnému potlačení SM1 a BOLD aktivace zahrnovala pouze premotorickou kůru (PMK). Senzitivita fMRI pro lokalizaci mozkové kůry s motorickou funkcí, detekovatelnou kortikální stimulací, byla 63 % (senzitivita = fMRI / ECS * 1/100). fMRI – počet
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 193
kortikálních míst s pozitivní motorickou odpovědí na stimulaci a současně odpovídajících BOLD fMRI aktivaci, ECS – celkový počet kortikálních míst s pozitivní motorickou odpovědí na stimulaci. Po srovnání BOLD pozitivního signálu s výsledky ECS byla SM1 správně zobrazena při prahování P<0,001 v 77 % a při P<0,05 v 69 %. U všech pacientů, u kterých byl získán dostatečný rozsah BOLD signálu při restriktivním prahování P<0,05, byla pozorována shoda s ECS. FMRI správně zacílila elektrickou kortikální stimulaci u 79 % pacientů. Četnost zobrazení SM1 a ostatních BOLD aktivací, které jsme již bez korelace s ECS hodnotili jako supplementární motorickou oblast a premotorickou kůru, ipsilaterálně a kontralaterálně k tumoru při obou prahováních zobrazuje obrázek 3.
Diskuse Spolehlivostí fMRI se zabývá řada zahraničních prací, část z nich se však omezuje na nepočetné soubory pacientů (1), nebo nekoreluje výsledky pomocí neuronavigace (2, 3). Největší soubor korelující výsledky fMRI pro motorické oblasti implementované do neuronavigačního systému s elektrickou kortikální stimulací prezentoval Roux (4). U 32 pacientů operovaných pro mozkový nádor či při zavádění kortikální stimulace pro chronickou bolest popisuje dobrou korelaci obou metod ve 87 %. Hlavní příčinu nepřesnosti spatřuje v nedostatečné korekci přesunu BOLD aktivačních map do anatomických MRI snímků. Poukazuje na fakt, že BOLD aktivaci je nutné považovat za relativní veličinu, závislou na síle a frekvenci použitého motorického paradigmatu. Rozsah a tvar aktivovaných oblastí ovlivňoval i typ paradigmatu; při komplexním pohybu, kterým je repetitivní střídavý dotyk jednotlivých prstů docházelo ke kombinované aktivaci i ostatních oblastí zapojených do pohybu – premotorické oblasti a SMA. Hlavní proměnnou byl práh statistického hodnocení, na kterém závisí tvar a objem aktivované oblasti. Bohužel pro optimální shodu s ECS je tento faktor individuální a předoperačně nepredikovatelný. V našem souboru je zřejmý menší rozptyl objemu BOLD aktivace při více restriktivním korigovaném prahování P<0,05. U všech těchto pacientů (4 ze 14) panovala shoda s výsledkem ECS. Pokud je dosažené korigované vyšetření objemově dostatečné pro lokalizaci předpokládané SM1, je pravděpodobnost validity vyšší než v případě, kdy jsme nuceni použít nekorigované vyšetření. Určitý problém ve shodě s ostatními pracemi (5) spatřujeme při možném přetrvávání pohybových artefaktů i přes jejich korekci, ty v našem souboru přetrvávaly u 2 pacientů (14 %). Pro jejich prevenci je důležitá motivace pacienta a nácvik paradigmatu před samotným sběrem dat při MRI vyšetření. U obou pacientů jsme však pozorovali shodu s výsledkem ECS. Roux (4) doporučuje vyšetření, u kterých je exkurze hlavy > 5 mm nekorigovat a vyloučit z klinického použití. Haberg Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
a kol. (5) popisuje vysoké zastoupení neúspěšné BOLD akvizice (53 %) u pacientů, u kterých byla provedena předchozí kraniotomie. Tento názor nemůžeme jednoznačně podpořit. U pacientky č. 1 se domníváme, že BOLD signál ipsilaterálně s tumorem téměř zcela chyběl na základě infiltrace precentrálního gyru. U pacienta č. 13, s kraniotomií provedenou před 2 lety z důvodu otevřené biopsie, došlo k dostatečné BOLD aktivaci při obou stupňích prahování. Zajímavou otázku představuje snaha o vyjádření rizika pooperačního neurologického deficitu na základě fMRI. Krishan a kol. (6) hodnotí vzdálenost mezi pozitivní BOLD aktivací a tumorem jako faktor ovlivňující riziko neurologického deficitu. Signifikantními prediktory neurologické deteriorace (16,7 % v celém souboru) byla vzdálenost mezi aktivovanou funkční oblastí a tumorem a také nekompletní resekce. V jeho celkovém souboru 54 pacientů došlo k neurologickému zhoršení u 35 % případů ve skupině pacientů, kde tato vzdálenost byla menší či rovna 5 mm (20 pacientů). Práce konzervativnějšího Haberga a kol. (5) hodnotí na souboru 25 pacientů 2 cm vzdálenost tumor–aktivace jako zcela bezpečnou. Podle naší zkušenosti považujeme nyní snahu o resekci části precentrálního gyru infiltrovaného tumorem, u pacienta s minimálním neurologickým deficitem, byť s dodržením „bezpečné – 5 či 10 mm“ vzdálenosti od míst pozitivní stimulační odpovědi, za vysoce rizikovou a raději ji nedoporučujeme. FMRI samozřejmě zobrazuje pouze kortikální funkce, dráhy lze zobrazit pomocí difúzně vážené MRI traktografie (7), kterou zatím k dispozici nemáme. Při hodnocení rizika operace pomocí fMRI je nutné mít na paměti možné příčiny falešně negativní BOLD akvizice bezprostředně v okolí tumoru. Podle některých prací je tato dána redukcí vaskulární odpovědi v blízkosti tumoru dané edémem či přímou infiltrací ještě funkčního kortexu, tento pokles Holodny a kol. (8) hodnotí jako přímo úměrný stupni neurologického deficitu. S tímto tvrzením můžeme souhlasit. V našem souboru u 2 pacientů ze 3, u kterých fMRI podala falešně negativní výsledky (67 %), byla přítomna v době provedení fMRI středně těžká monopareza neupravivší se po podání kortikosteroidů. Na zajímavý princip možného vzniku falešně negativních výsledků upozorňuje Murata a kol. (9). Při aktivaci kůry v bezprostřední blízkosti tumoru může v některých případech docházet k lokální ischemii a tím k paradoxnímu nárůstu deoxyhemoglobinu a tím k poklesu MRI signálu , který statistický software nevyhodnotí jako BOLD aktivaci. Široké téma, které bylo otevřeno na základě fMRI studií je plasticita mozkových funkcí (10), některé práce ji pokládají za důležitý fenomén, popisovány jsou dokonce kazuistiky ipsilaterální reorganizace primárního motorického kortexu (2). Před přeceněním fMRI kontralaterální hemisférické kortikální reorganizace při předoperační rozvaze varuje Ulmer (11). V jeho práci, při testování motorických, řečových a zrakových funkcí pozoroval ve 27 % redukovaný BOLD signál v okolí nádoru nahraze193
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 194
ný homotopní kontralaterální aktivací. Ve 30,4 % (u 7 ze 23 pacientů) však jiné funkci lokalizující metody či klinický vývoj pacientů tuto doměnku vyvrátily. Podobný závěr činíme i my u naší pacientky č. 1, u které jsme zprvu vyslovili na podkladě fMRI doměnku kontralaterální reorganizace, kterou peroperační ECS vyvrátila.
Závěr Funkční magnetická rezonance byla v našem souboru spolehlivá u 79 % pacientů operovaných pro nádor v centrální motorické oblasti. Postavení fMRI pro lokalizaci primární motorické oblasti tedy spočívá v posouzení možnosti radikality operace a v předpovězení rizika neurologického deficitu. Výsledek fMRI poslouží také k optimalizaci trajektorie operačního přístupu k nádoru. Kromě anatomických znaků precentrálního gyru hodnotitelných magnetickou rezonancí (10) může být fMRI využívána k indikaci použití elektrické kortikální stimulace. Obecně se doporučuje použít ECS při operaci intrinsického nádoru při předpokládané vzdálenosti eloquentní kůry od tumoru menší než 10 mm. Je vhodné stimulovat cíleně, po implementaci fukčních dat do neuronavigačního systému s možností jejich fúze s anatomickými T1 či T2 řezy. V našem souboru ECS vykazuje vysokou senzitivitu a poskytuje nám výbornou prostorovou představu o motorickém kortexu. Její nevýhodou bylo vyvolání fokálního epileptického záchvatu u 36 % pacientů, který však při operaci v celkové anestezii její průběh výrazně nekomplikuje. Ve 21 % jsme však pozorovali falešnou negativitu fMRI. Pozorovaný nesoulad byl pravděpodobně způsoben lokálním potlačením BOLD signálu kolaterálním edémem a/nebo infiltrativním růstem nádoru, nelze však vyloučit i možnost vzestupu deoxyhemoglobinu neinterperetovaný jako aktivace dané oblasti.
Literatura 1. Mueller WM, Yetkin ZF, Hammeke TA, Morris III GL, Swanson SJ, Cox R, et al. Functional magnetic resonance imaging mapping of the motor cortex in patients with cerebral tumors. Neurosurgery 1996; 39: 515–21. 2. Fandino J, Kollias SS, Wieser HG, Valavanis A, Yokenawa Y. Intraoperative validation of functional magnetic resonance imaging and cortical reorganization patterns in patients with brain tumors involving the primary motor cortex. J Neurosurg 1999; 91: 238–50. 3. Yetkin FZ, Meuller WM, Morris GL, McAuliffe TL, Ulmer JL, Cox RW, et al. Functional MR activation correlated with intraoperative cortical mapping. Am J Neuroradiol 1997; 18: 1311–15. 4. Roux FE, Ibarrola D, Tremoulet M, Lazorthes Y, Henry P, Sol JC, et al. Methodological and Technical Issues for Integrating Functional Magnetic Resonance Imaging Data in a Neuronavigational System. Neurosurgery 2001; 49: 1145–57. 5. Haberg A, Kvistad KA, Unsgard G, Haraldseth O. Preoperative blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging in patients with primary brain tumors: clinical applications and outcome. Neurosurgery 2004; 54: 902–15. 6. Krishan R, Raabe A, Hattingen E, Szelenyi A, Yahya H, Hermann E, et al. Functional magnetic resonance imaging – integrated neuronavigation: correlation between lesion to motor cortex distance and outcome. Neurosurgery 2004; 55: 904–15. 7. Nimsky Ch, Ganslandt O, Hastreiter P, Ruopeng W, Benner T. Preoperative and intraoperative diffusion tensor imaging – based fiber tracking in glioma surgery. Neurosurgery 2005; 56, 130–8. 8. Holodny AI, Schulder M, Liu WCh, Wolko J, Maldjian JA, Kalnin AJ, et al. The effect of brain tumors on BOLD functional MRI imaging activation in the adjacent motor cortex: implications for image guided neurosurgery. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1415–22. 9. Murata Y, Sakatani K, Katayama Y, Fujiwara N, Hoshino T, Fukaya C, et al. Decreases of blood oxygenation level-dependent signal in the activated motor cortex during functional recovery after resection of a glioma. Am J Neuroradiol 2004; 25: 1242–6. 10. Klener J, Urgošík D, Tinťera J. Využití funkční magnetické resonance v neurochirurgii centrální krajiny. Část I. Obecné principy. Čes a slov Neurol Neurochir 2003; 66/99: 329–34. 11. Ulmer JL, Hacien-Bey L, Mathews VP, M. Mueller W, DeYoe EA, Prost RW, et al. Lesion – induced pseudo-dominance at functional magnetic resonance imaging: implications for preoperative assessments. Neurosurgery 2004; 55: 569–81.
Správné odpovědi na vědomostní test k Minimonografii ČSNN 3/06 Současný stav péče o intrakraniální aneuryzmata: 1B, 2D, 3A, 4C, 5A, 6C, 7A, 8D, 9B, 10D, 11A, 12C, 13A, 14D, 15C, 16D, 17B, 18B, 19C, 20A. 194
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 195
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 195–199.
PŮVODNÍ PRÁCE
Využití stanovení cystatinu C u pacientů s neurodegenerativními chorobami Mareš J.1, Herzig R.1, Urbánek K.1, Vranová H.1, Hluštík P.1, Stejskal D.2, Vavroušková J.3, Buřval S.4, Zapletalová J.5, Kaňovský P.1 1Neurologická
klinika FN a LF UP Olomouc laboratorní medicíny Nemocnice Šternberk 3Neurologické oddělení Nemocnice Šternberk 4Radiologická klinika FN a LF UP Olomouc 5Ústav biometrie LF UP Olomouc 2Oddělení
Korespondující autor: MUDr. Jan Mareš Neurologická klinika Fakultní nemocnice I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail:
[email protected] Doručeno: 3. 11. 2005 Přijato do tisku: 23. 1. 2006 Podpořeno grantem IGA MZ ČR číslo NF7480/2003.
Souhrn Cíl: Posouzení výpovědní hodnoty cystatinu C v diagnostice některých neurodegenerativních onemocnění a jeho přínos pro diagnostiku těchto onemocnění. Soubor a metodika: Byl vyšetřen soubor 437 pacientů (212 mužů, 225 žen, ve věku 5–92, průměrně 62 + 14,73 let). Pacienti byli rozděleni do 9 podskupin: 1 – neurodegenerace (n = 43), 2 – Alzheimerova demence (AD) (n = 26), 3 – sérózní zánět CNS (n = 33), 4 – bakteriální zánět CNS (n = 4), 5 – roztroušená skleróza (n = 71), 6 – demyelinizační neuropatie (n = 15), 7 – ischemické postižení CNS (n = 41), 8 – hemoragická cévní mozková příhoda (CMP) (n = 5), 9 – ostatní diagnózy bez afekce CNS (n = 196). Výsledky: Pro neurodegenerativní onemocnění byla prokázána pouze tendence k nižším hodnotám cystatinu C v séru vzhledem k ostatním skupinám (u AD byla hodnota snížena u 42,9 %), statisticky signifikantně se lišící od sérózního zánětu CNS (dg. 3), kde byly prokázány hodnoty vyšší. Hodnoty cystatinu C v likvoru se statisticky u jednotlivých diagnostických skupin nelišily. Index cystatinu C vykazoval vyšší hodnoty u neurodegenerativních onemocnění, především u dg. 2, která se statisticky signifikantně liší od dg. 3, 6 a 7. Závěry: Existence snížených parametrů cystatinu C v likvoru a séru u neurodegenerativních onemocnění, kterou dokládají některé dřívější studie, nebyla na základě našich výsledků dostatečně prokázána. Statisticky signifikantní vyšší hodnoty indexu cystatinu C u AD lze označit za jistou výpovědní hodnotu pro její diferenciální diagnostiku. Klíčová slova: cystatin C, biochemická diagnostika, neurodegenerativní onemocnění, Alzheimerova demence
Summary Mareš J., Herzig R., Urbánek K., Vranová H., Hluštík P., Stejskal D., Vavroušková J., Buřval S., Zapletalová J., Kaňovský P.: The Use of Cystatin C Determination in Patients with Neurodegenerative Diseases The aim: To evaluate the testifying value of cystatin C in the diagnostics of some neurodegenerative diseases and its contribution to the diagnostics of these disorders. The group and methods: A set of 437 patients (212 men, 225 women, aged 5–92, mean age 62 + 14.73 years) was examined. The patients were divided into 9 subgroups: 1 – neurodegeneration (n = 43), 2 – Alzheimer’s dementia (n = 26), 3 – serous inflammation of the CNS (n = 33), 4 – bacterial inflammation of the CNS (n = 4), 5 – multiple sclerosis (n = 71), 6 – demyelinating neuropathy (n = 15), 7 – ischemic affection of the CNS (n = 41), 8 – hemorrhagic cerebrovascular accident (CVA) (n = 5), 9 – other diagnoses without the CNS affection (n = 196). Results: In neurodegenerative diseases there was only demonstrated the tendency to lower serum levels of cystatin C with respect to other groups (in AD it was 42.9 %) differing statistically significantly from serous inflammation of the CNS (dg. 3) where the proved levels were higher. The CSF cystathine C levels did not differ statistically among diagnostic groups. The cystatin C index showed higher levels in neurodegenerative disorders, particularly in dg. 2, which differs statistically sigČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
195
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 196
nificantly from dgs. 3, 6, and 7. Conclusions: The existence of decreased parameters of cystatin C in liquor and serum in neurodegenerative diseases presented in some earlier studies has not been sufficiently proved by our results. Statistically significantly higher levels of the cystatin C index in AD can be referred to as a certain testifying value for its differential diagnostics. Key words: cystatin C, biochemical diagnostics, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease
Úvod Proteolytické enzymy hrají v organismu důležitou roli v procesu trávení potravy, aktivace komplementu a krevní koagulaci. Účinky těchto enzymů jsou kontrolovány proteázovými inhibitory, např. cystatinem C. Rostoucí zájem o tyto inhibitory je důsledkem zjištění, že nekontrolovaná proteolýza může vést k ireverzibilnímu poškození organismu (např. k chronickým zánětům, poškozením plic, malignímu bujení, ale pravděpodobně také k předčasné ateroskleróze). Cystatin C je inhibitor cysteinových proteáz, který je v systémovém oběhu poměrně stabilní (1) a lze jej jednoduše stanovit. Cystatin C má výrazný blokující účinek na cysteinproteázy podobně jako papain a katepsin B, H a L. Dva další inhibitory těchto enzymů byly rovněž poznány u savců – cystatin A a B. Cystatin C je vázán na vzácné onemocnění, které se vyskytuje na Islandu – dědičnou mozkovou amyloidní angiopatii, manifestující se v dospělosti mezi 20. až 30. rokem života recidivujícími mozkovými hemoragiemi. Příčinou nemoci je mutace, která pozmění sekvenci aminokyselin cystatinu C. Protein se stává amyloidem a ukládá se do stěny malých mozkových cév, kde se může prokázat podáním antiséra cystatinu C. U těchto pacientů je, stejně jako u rizikových pacientů, koncentrace cystatinu C v likvoru snížena. Díky snížení koncentrace cystatinu C v určitých tkáních či systémovém oběhu dochází např. k precipitaci amyloidu v cerebrálních cévách, cerebrálním hemoragiím, akcelerované ateroskleróze. O cystatinu C se v poslední době hovoří především v souvislosti s jeho využitím v laboratorní diagnostice řady onemocnění. Koncentrace cystatinu C je považována za vynikající korelát úrovně glomerulární filtrace (GF) (2), na rozdíl od stanovení kreatininu a clearencí endogenního kreatininu není ovlivněna potravou, extraglomerulární sekrecí, přesností sběru moče a analytickými interferencemi (3). U aterosklerotických a abdominálních aortálních aneuryzmat nacházíme extenzivní degradaci extracelulární matrix a remodelaci cévní stěny. V těchto případech hrají pravděpodobně roli matrix metaloproteinázy, serinové proteázy i katepsiny (v přítomnosti prozánětlivých cytokinů produkují kultury buněk hladkého svalstva cév aktivní katepsin, který vede k degradaci extracelulárního elastinu; normální buňky hladkého svalstva cév však produkují i cystatin C, čímž zabraňují agresivitě katepsinů na stěnu cév). Bylo zjištěno, že některé aterosklerotické pláty a aneuryzmata cystatin C neobsahují, koncentrace 196
cystatinu C v séru korelovala negativně s velikostí aneuryzmat abdominální aorty a jejich expanzí, osoby s aneuryzmaty měly hodnoty cystatinu C velmi nízké (4). Podle Lindholta je specificita cystatinu C pro detekci aneuryzmat 61 %, specificita 57 % (5). Koncentrace cystatinu C je u osob s normální hodnotou GF nezávislým prediktorem koncentrace homocysteinu nalačno i po zátěži methioninem (na rozdíl od koncentrace kreatininu v séru (6, 7). Poměr beta-2-mikroglobulin/cystatin-C v séru je považován za výhodný ukazatel lymfoproliferativních onemocnění, protože jeho zvýšení zohledňuje i pokles GF. Podle výsledků současných studií se objevují i další oblasti, ve kterých je možno využít stanovení cystatinu C pro diagnostiku a léčbu řady onemocnění – hovoří se o využití analýzy cystatinu C v kontextu s diagnostikou předčasné aterosklerózy, cévních aneuryzmat, hyperhomocysteinemie, Alzheimerovy demence a dalších neurodegenerativních chorob. Cystatin C je podle současných znalostí považován za amyloidogenní protein, který se vyskytuje společně s beta-amyloidem ve stěnách arteriol u pacientů s Alzheimerovou chorobou mozku (předpokládá se, že cystatin vede k poškození neuronů). U části pacientů s tímto onemocněním byla nalezena polymorfismus genu pro cystatin C (udává se, že polymorfismus A genu pro cystatin C je spojen s vyšším rizikem vzniku Alzheimerovy choroby) a snížená hodnota cystatinu C v séru (8, 9). U leukoencefalopatie s progresivní demencí se cystatin C účastní procesu neuronální degenerace a reparace centrálního nervového systému; v mozku pravděpodobně inhibuje aktivitu katepsinu L v astrocytech, který spolu s katepsinem S patří ke klíčovým komponentům regulace imunitního potenciálu astrocytů a mikroglie (10). Nemocní s touto chorobou mají velmi nízké koncentrace cystatinu C v likvoru i systémovém oběhu (11). V současné době je diskutováno využití cystatinu C jako dalšího ukazatele postižení hematolikvorové bariéry. V této souvislosti je však nutno upozornit na pokles cystatinu C v likvoru u osob s bakteriální meningitidou (12). Někteří autoři uvádějí, že cystatin C je spjat s neurodegenerativními a reparačními procesy po ischemických a mechanických poškozeních (13–15). Islandská varianta hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou (HCHWA) je dědičnou formou cerebrální amyloidní angiopatie (CAA), ale pouze pozdní začátek sporadické formy (SCAA) tohoto onemocnění je
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 197
popisován u progresivní demence (16). SCAA je častým případem cévní mozkové příhody u normotenzních pacientů (17, 18). U obou forem těchto onemocnění byly popsány abnormálně nízké hodnoty cystatinu C (19, 20). Cílem naší práce, na které spolupracovaly Neurologická klinika Fakultní nemocnice v Olomouci a Nemocnice Šternberk, bylo zjistit, zda má stanovení cystatinu C výpovědní hodnotu při diagnostice neurodegenerativních (příp. zánětlivých) onemocnění.
Materiál a metodika Soubor pacientů (n = 437, 212 mužů, 225 žen, ve věku 5–92, průměr 62 + 14, 73 let) Neurologické kliniky Fakultní nemocnice v Olomouci a neurologického oddělení Nemocnice Šternberk byl rozdělen na devět podskupin s cílem porovnat hodnoty zkoumaného markeru u skupiny neurodegenerativních onemocnění (dg. 1+2) se skupinou onemocnění nedegenerativních (dg. 3–9): 1 – neurodegenerace (ND, n = 43), 2 – Alzheimerova demence (AD, n = 26), 3 – sérózní zánět CNS (SZ, n = 33), 4 – bakteriální zánět CNS (BZ, n = 4), 5 – roztroušená skleróza (RS, n = 71), 6 – demyelinizační neuropatie (DN: akutní nebo
chronická zánětlivá demyelinizující polyneuropatie (AIDP = Acute Demyelinating Polyneuropathy, CIDP = Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy), n = 15), 7 – ischemické postižení CNS (ISCH, n = 41), 8 – hemoragická CMP (HCMP, n = 5), 9 – ostatní diagnózy bez afekce CNS (OST, n = 196). Do studie byli zařazeni pacienti, jímž byl v rámci rutinních diagnostických postupů proveden odběr krve a mozkomíšního moku, u všech pacientů byl vyšetřen kreatinin v moči a jedinci s hodnotami kreatininu > 170 μmol/l byli ze studie vyloučeni. Bylo provedeno základní cytologické a biochemické vyšetření – specifické proteiny, HEB (hematoencefalická bariéra) integrity test. Vzorky séra i moku byly po předchozí centrifugaci v chlazené centrifuze (při 4 °C) zamrazeny v -80 °C a nejpozději do 2 měsíců od odběru hromadně zpracovány. Hodnoty cystatinu C byly měřeny metodou ELISA v séru a likvoru. Index cystatinu C byl stanoven jako poměr mezi cystatinem C v likvoru a séru. Pacienti podepsali informovaný souhlas s účastí v tomto výzkumném projektu a souhlas s provedením lumbální punkce. Celá studie proběhla v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 (podle revize z roku 1983) a byla schválena lokální etickou komisí naší nemocnice.
Výsledky Základní popis hodnot cystatinu C (medián) u neurodegenerativních (dg. 1+2) a nedegenerativních onemocnění (dg. 3–9) je uveden v tabulce 1. Výsledky stanovení hodnot cystatinu C u neurodegenerativních onemocnění (dg. 1+2) ve srovnání se skupi-
Tab. 1. Základní popis hodnot cystatinu C pro skupinu neurodegenerativních (dg. 1+2) a nedegenerativních (3–9) onemocnění. Diagnóza
Graf 1. Hodnoty cystatinu C v séru u jednotlivých diagnóz.
Graf 2. Hodnoty cystatinu C v likvoru u jednotlivých diagnóz.
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
1+2 N Minimum Medián Maximum 3–9 N Minimum Medián Maximum
Cystatin C v likvoru
Cystatin C v séru
Index cystatinu C (likvor/sérum)
52 2,05 4,60 25,00
32 0,463 0,759 1,380
32 1,48 7,67 30,80
290 0,75 3,96 25,00
209 0,438 0,800 3,049
204 0,54 5,44 45,45
Graf 3. Hodnoty indexu cystatinu C u jednotlivých diagnóz.
197
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 198
nou nedegenerativních onemocnění (3–9) jsou prezentovány v grafu 1–3. Referenční hodnoty cystatinu C jsou v naší laboratoři stanoveny pro cystatin C v séru 0,63–1,44 mg/l, pro cystatin v likvoru 3–12,5 mg/l, pro index cystatinu C 4,76–8,68 mg/l. Pro neurodegenerativní onemocnění (dg. 1+2) byly prokázány nižší hodnoty cystatinu C v séru, které se statisticky signifikantně liší od dg. 3 (SZ), kde byly prokázány vyšší hodnoty. Hodnoty dg. 3 (SZ) se zároveň statisticky signifikantně liší od dg. 5 (RS) a dg. 9 (OST). Pro cystatin C v séru prokázal χ2 test signifikantní rozdíly mezi následujícími diagnózami: dg. 1 (ND) x dg. 3 (SZ): p = 0,01 (u neurodegenerativních onemocnění to bylo 25 % pacientů pod normou, u sérózního zánětu 16,7 % pacientů nad normou), dále dg. 3 (SZ) x dg. 5 (RS): p = 0,01, dg. 3 (SZ) x dg. 7 (ISCH) p = 0,03, dg. 3 (SZ) x dg. 9 (OST) p = 0,01. Hodnoty cystatinu C v likvoru se statisticky nelišily u jednotlivých diagnostických skupin. Nejvyšší počet snížených hodnot cystatinu C vykazovala skupina se zánětlivými onemocněními CNS – dg. 3 (SZ, 34,8 %) a 4 (BZ, 66,7 %). Index cystatinu C vykazoval vyšší hodnoty u neurodegenerativních onemocnění, především u dg. 2, která se statisticky signifikantně liší od dg. 3 (SZ), 6 (DN), 7 (ISCH).
skytly. Tuto skutečnost lze považovat za jistou výpovědní hodnotu pro diagnostiku AD. Existence snížených hodnot cystatinu C v likvoru a séru u neurodegenerativních onemocnění, kterou dokládají některé dřívější studie, nebyla na základě našich výsledků dostatečně prokázána. Snížené hladiny cystatinu C v séru byly popsány u pacientů s lokálními a systémovými zánětlivými onemocněními (22). U sérózních zánětlivých onemocnění CNS (dg. 3) v naší studii nebylo nalezeno žádné snížení hodnoty cystatinu C, naopak tato podskupina představovala procentuelně nejvyšší zastoupení zvýšených hodnot cystatinu C v séru (16,7 %) vzhledem k ostatním diagnostickým skupinám.
Diskuse Výsledky studií, zkoumající výpovědní hodnotu cystatinu C v diagnostice neurodegenerativních onemocnění, jsou poněkud rozdílné. Značná část těchto prací je věnována Alzheimerově chorobě, u níž jsou v poslední době zkoumány výpovědní hodnoty i některých dalších markerů (např. tau protein, beta amyloid ad.). Na základě těchto skutečností jsme tuto skupinu vyčlenili ze souboru neurodegenerativních onemocnění s cílem zjistit, zda cystatin C nebude představovat další specifický marker, který by mohl přispět k diagnostice této choroby. Podle studie Kálmana (21) se u pacientů s AD a ischemickou vaskulární demencí hodnoty cystatinu C v séru a likvoru signifikantně nelišily od skupin ostatních pacientů. K podobným závěrům u AD došel Shimode (19). Naopak jiné studie (8, 9) uvádějí snížené hodnoty cystatinu C v séru u pacientů s AD. Podle našich závěrů vykazovala skupina pacientů s AD (dg. 2) snížené hodnoty cystatinu C v séru ve 42,9 %, což bylo sice nejvíce ze všech diagnostických skupin, avšak 57,1 % pacientů s AD vykazovalo hodnoty normální. Cystatin C v likvoru u pacientů s AD vykazoval normální hodnoty u 70,6 % pacientů. Statisticky signifikantně vyšší hodnoty vykazoval u AD index cystatinu C. Jak ukazuje graf 4, celkově skupina s neurodegenerativními onemocněními vykazovala vyšší hodnoty indexu cystatinu C ve srovnání s nedegenerativními chorobami. V případě nedegenerativních chorob se kromě dg. 5 (RS, 5 %) a dg. 9 (OST, 8,8 %) zvýšené hodnoty indexu nevy198
Graf 4. Hodnoty indexu cystatinu C u neurodegenerativních chorob (dg. 1+2) a nedegenerativních onemocnění.
Podle studie Nagaiho (23) bylo pozorováno významné snížení hodnot cystatinu C v likvoru u pacientů s Guillain-Barré syndromem, CIDP a RS ve srovnání s kontrolní skupinou, přičemž hladiny cystatinu C mohou korelovat s vysokými hodnotami aktivity katepsinu B, které jsou pozorovány u pacientů s těmito chorobami. V naší studii vykazovaly tyto diagnostické skupiny normální hodnoty. Výsledky zkoumání nových markerů podporujících diagnostiku neurodegenerativních (příp. zánětlivých) onemocnění zatím v případě cystatinu C nasvědčují tomu, že nebude „převratným“ markerem usnadňující rozpoznání těchto onemocnění v rámci diferenciální diagnostiky.
Literatura 1. Galteau MM, Guyon M, Gueguen R, Siest G. Determination of serum cystatin C: biological variation and reference values. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 850–7. 2. Jabor A, Friedecký B, Hornová L, Břešťan D, Fischlová D. Cystatin C. Část 2: diagnostická senzitivita a specifičnost, ROC analýza hodnocení glomerulární filtrace, biologická variabilita a použití v dalších diagnostických situacích. Klin Biochem Metab 2002; 10(4): 238–42.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 199
3. Rychlík I, Trešlová L, Klepetář J, Jaroš M, Havrda M, Paldusová J, Nováková H. Cystatin c – význam stanovení sérové hladiny u diabetiků s nefropatií. Nefrologie Supplementum 2002, 1. Dostupné z URL: 4. Shi GP, Sukhova GK, Grubb A, Ducharme A, Rhode LH, Lee RT, et al. Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms. J Clin Invest. 1999; 104(9): 1167–8. 5. Lindholt JS, Erlandsen EJ, Henneberg EW. Cystatin C deficiency is associated with the progression of small abdominal aortic aneurysms. Br J Surg 2001; 88: 1472–5. 6. Han H, Dwyer JT, Selhub J, Jacques PF, Houser RF, Park JH, et al. Serum cystatin C is an independent predictor of total homocysteine levels in stable Korean renal transplant recipients with normal serum creatinine. J Ren Nutr 2001; 11: 149–54. 7. Aras O, Tsai MY, Hanson NQ, Bailey R, Rao G, Hunninghake DB. Cystatin C is an independent predictor of fasting and postmethionine load total homocysteine concentrations among stable renal transplant recipients. Clin Chem 2001; 47: 1263–8. 8. Beyer K, Lao JI, Gomez M, Riutort N, Latorre P, Mate JL, et al. Alzheimer’s disease and the cystatin C gene polymorphism: an association study. Neurosci Lett 2001; 315: 17–20. 9. Beyer K, Lao JI, Gomez M, Riutort N, Latorre P, Mate JL, et al. Alzheimer’s disease and the cystatin C gene polymorphism: an association study. Neurosci Lett 2001; 315: 17–20. 10. Gresser O, Weber E, Hellwig A, Riese S, Regnier-Vigouroux A. Immunocompetent astrocytes and microglia display major differences in the processing of the invariant chain and in the expression of active cathepsin L and cathepsin S. Eur J Immunol 2001; 31: 1813–24. 11. Izumihara A, Ishihara T, Hoshii Y, Ito H. Cerebral amyloid angiopathy associated with hemorrhage: immunohistochemical study of 41 biopsy cases. Neurol Med Chir (Tokyo) 2001; 41: 471–7. 12. Davidsson P, Paulson L, Hesse C, Blennow K, Nilsson CL. Proteome studies of human cerebrospinal fluid and brain tissue using a preparative two-dimensional electrophoresis approach prior to mass spectrometry. Proteomics 2001; 3: 444–52. 13. Miyake T, Gahara Y, Nakayama M, Yamada H, Uwabe K, Kitamura T. Up-regulation of cystatin C by microglia in the rat
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
facial nucleus following axotomy. Brain Res Mol Brain Res 1996; 37: 273–82. Katakai K, Shinoda M, Kabeya K, Watanabe M, Ohe Y, Mori M, et al. Changes in distribution of cystatin C, apolipoprotein E and ferritin in rat hypothalamus after hypophysectomy. J Neuroendocrinol 1997; 9: 247–53. Palm DE, Knuckey NW, Primiano MJ, Spangenberger AG, Johanson CE. Cystatin C, a protease inhibitor, in degenerating rat hippocampal neurons following transient forebrain ischemia. Brain Res 1995; 691(1–2): 1–8. Sveinbjornsdottir S, Blondal H, Gudmunsson G, Kjartansson O, Jonsdottir S. Progressive dementia and leukoencephalopathy as the initial presentation of two cases. J Neurol Sci 1996; 140: 101–8. Coria F, Prelli F, Castano E, Larrondo-Lillo M, FernandezGonzalez J, van Duinen SG, et al. Beta-protein deposition: a pathogenetic link between Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathies. Brain Res 1989; 480: 407. Itoh Y, Yamada M, Hayakawa M, Otomo E, Miyatake T. Cerebral amyloid angiopathy: a significant cause of cerebellar as well as lobar cerebral hemorrhage in the elderly. J Neurol Sci 1993; 116: 135–41. Shimode K, Fujihara S, Nakamura M, Kobayashi S, Tsunematsu T. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy by enzymelinked immunosorbent assay of cystatin C in cerebrospinal fluid. Stroke 1991; 22: 860–6. Shimode K, Kobayashi S, Imaoka K, Umegae N, Nagai A. Leukoencephalopathy-related cerebral amyloid angiopathy with cystatin C deposition. Stroke 1996; 27: 1417–19. Kalman J, Marki-Zay J, Juhasz A, Santha A, Dux L, Janka Z. Serum and cerebrospinal fluid cystatin C levels in vascular and Alzheimer’s dementia. Acta Neurol Scand. 2000; 101(4): 279–82. Colle A, Tavera C, Prevot D, Leung-Tack J, Thomas Y, Manuel Y, et al. Cystatin C levels in sera of patients with human immunodeficiency virus infection. A new avidin-biotin ELISA assay for its measurement. J Immunoassay 1992; 13: 47–60. Nagai A, Murakawa Y, Terashima M, Shimode K, Umegae N, Takeuchi H, et al. Cystatin C and cathepsin B in CSF from patients with inflammatory neurologic diseases. Neurology 2000; 55(12): 1828–32.
NAŠE ZDRAVOTNICTVÍ A LÉKÁRENSTVÍ V EU Jaromír Pešek, Jiřina Pavlíková Příručka je určena pro subjekty působící v oblasti zdravotnictví v období po vstupu ČR do EU. Najdete zde základní informace o EU, přehled vybraných právních předpisů, informace výrobcům, dovozcům, distributorům, a prodejcům zdravotnických prostředků.
Vydala Grada Publishing v roce 2005. ISBN 80-247-1392-6, kat. číslo 3000, A5, brož. vazba, 152 stran, cena 195 Kč. Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
199
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 200
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 200–210.
SDĚLENÍ Z KLINICKÉ PRAXE
Globoidní leukodystrofie (Krabbeho nemoc). Studie českých pacientů a přehled současných názorů na biologii a diferenciální diagnózu Košťálová E.1, Kraus J.2, Nevšímalová S.3, Zumrová A.2, Hadač J.4, Zeman J.5, Bednařík J.6, Poupětová H.1, Elleder M.1 1Ústav
dědičných metabolických poruch VFN a UK 1. LF, Praha dětské neurologie FNM a UK 2. LF, Praha 3Neurologická klinika VFN a UK 1. LF, Praha 4Oddělení dětské neurologie FTN, Praha 5Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a UK 1. LF, Praha 6Neurologická klinika FN a LFMU Brno 2Klinika
Souhrn Korespondující autor: Prof. MUDr. M. Elleder, DrSc. Ústav dědičných metabolických poruch VFN a UK 1. LF Praha Ke Karlovu 2, 128 08 Praha 2 e-mail:
[email protected] Doručeno: 27. 6. 2005 Přijato do tisku: 5. 1. 2006 Studie byla z části podpořena grantem IGA MZ ČR č. M/31-3, projektem MŠMT-VZ 111100003 a VZ 64165/2 MZ ČR. Autoři děkují prof. MUDr. Z. Seidlovi, CSc. z Radiodiagnostické kliniky VFN a UK 1. LF Praha a MUDr. T. Belšanovi z Kliniky zobrazovacích metod FNM a UK 2. LF Praha za zapůjčení snímků MR mozku.
Globoidní leukodystrofie (Krabbeho nemoc) je vzácné demyelinizační onemocnění postihující centrální i periferní myelin. Podstatou onemocnění je deficit aktivity lyzosomálního enzymu galaktocerebrosidázy. Podle věku při prvních klinických symptomech se rozlišují 4 typy onemocnění: forma infantilní a 3 formy s pozdním začátkem (pozdně infantilní, juvenilní, adultní). Cílem práce je uvést přehled českých pacientů diagnostikovaných během 26 let. Soubor zahrnuje 14 pacientů. 11 pacientů mělo infantilní formu, 2 pacienti pozdně infantilní formu a 1 pacient adultní formu. U pacientů s infantilní formou se do 6 měsíců věku vyskytly následující příznaky: retardace nebo regrese vývoje (11/11), vysoká dráždivost (11/11), potíže s příjmem stravy (8/11), zvýšený svalový tonus (8/11) se současným snížením (6/11) i zvýšením (1/11) šlachosvalových reflexů, spastické pyramidové jevy (7/11), křeče (6/11), horečky nejasné etiologie (3/11), ataky opistotonu (6/11), křik bez zjevné příčiny (5/11), zvracení (2/11). Iniciálním příznakem u pacientů s pozdně infantilní formou byla porucha zraku (1/2) nebo porucha chůze (1/2). U pacienta s adultní formou byla klinickým projevem spastická paraparéza. Diagnóza globoidní leukodystrofie byla u pacientů stanovena průkazem deficitní aktivity galaktocerebrosidázy v periferních leukocytech, u starších případů mozkovou biopsií nebo pitvou. Na onemocnění pomýšlel klinik v 10/14 případů. Diagnózu globoidní leukodystrofie je třeba zvažovat u neurologického onemocnění se symetrickým postižením bílé hmoty mozku (nejlépe dokumentovaným pomocí MR) při absenci jakýchkoliv známek viscerálního, klinicky manifestního orgánového postižení. Výjimkou je postižení periferního myelinu, patrné klinicky nebo laboratorně pomocí elektrofyziologického vyšetření. Klíčová slova: globoidní leukodystrofie, Krabbeho nemoc, galaktocerebrosidáza, demyelinizace
Summary Košťálová E., Kraus J., Nevšímalová S., Zumrová A., Hadač J., Zeman J., Bednařík J., Poupětová H., Elleder M.: Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe’s Disease). A Series of Czech Patients and a Survey of Current Views of Biology and Differential Diagnosis Globoid cell leukodystrophy (Krabbe’s disease) is a rare demyelinating disorder affecting both the central and peripheral myelin. The nature of the disease is deficient activity of lysosomal enzyme galactocerebrosidase. Based on the age at the first clinical symptoms, there are 4 types of the disease recognized: infantile form and 3 forms with later onset (late infantile, juvenile, adult). The report aimed at the survey of Czech patients diagnosed during 26 years. A set involves 14 patients. 11 of them had infantile form, 2 patients late infant form, and 1 patients adult 200
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 201
form. By 6 months of age the patients with the infantile form manifested the following symptoms: retardation or regression of development (11/11), high irritability (11/11), problems with food intake (8/11), increased muscle tone (8/11) with simultaneous decrease (6/11) as well as increase (1/11) of tendon reflexes, spastic pyramidal signs (7/11), convulsions (6/11), fever of unclear etiology (3/11), attacks of opisthotonus (6/11), screaming without any evident cause (5/11), vomiting (2/11). The initial symptom in the patients with the late infantile form was the disturbance of vision (1/2) or of walking (1/2). Spastic paraparesis was a clinical manifestation in a patient with the adult form. The diagnosis of globoid cell leukodystrophy was established by demonstrating deficient activity of galactocerebrosidase in peripheral leukocytes, in older case by the brain biopsy or autopsy. The disease was thought of in 10/14 cases. The diagnosis of globoid cell leukodystrophy should be considered in a neurological disease with symmetrical affection of the white matter (the best documented by MRI) if any signs of visceral, clinically manifestable organ involvement are missing. The exception is the affection of the peripheral myelin evident either clinically or by means of electrophysiological examination. Key words: globoid cell leukodystrophy, Krabbe’s disease, galactocerebrosidase, demyelination
Úvod Globoidní leukodystrofie (globoid cell leukodystrophy – GLD, Krabbeho nemoc, OMIM 245200) je vzácné autosomálně recesivní demyelinizační onemocnění. Podstatou nemoci je deficit aktivity lyzosomální galaktocerebrosidázy (GALC, galaktosylceramid β–galaktosidáza, E.C. 3.2.1.46), což je β-galaktosidáza zajišťující degradaci galaktocerebrosidu (GC). Tento lipid je výrazně zastoupen v buněčné membráně oligodendroglie a Schwannových buněk a v myelinu, který je derivátem buněčných membrán těchto buněk. V mnohem menší míře je GC přítomen v ledvinách a v epitelu buněk tenkého a tlustého střeva. GALC má však poměrně vysokou aktivitu v tkáních obecně, nezávisle na koncentraci GC (1). Patofyziologie GLD je de facto omezena na dva buněčné typy, oligodendroglii a Schwannovu buňku, které spojuje syntéza a lyzosomální obrat myelinu. Hlavním projevem je demyelinizace, a to převážně v mozku, podstatně méně v periferních nervech, pro což není uspokojivé vysvětlení. Žádné jiné orgány nejsou střádáním postiženy s výjimkou potních žlázek (2), což však nemá odraz v klinice. Přestože je onemocnění perfektně vymezené po stránce molekulárně genetické a biochemické, patofyziologie následků enzymového deficitu není zdaleka jasná, neboť v určitém slova smyslu se biologie GLD vymyká všem ostatním lyzosomálním enzymopatiím. Dominuje v ní překvapivě vysoká citlivost jedné ze dvou kritických buněk, oligodendroglie, na proces střádání, což je o to významnější, neboť jde o buňku, která je metabolickým centrem mozkového myelinu. V dnešním pohledu je sled změn následující. První měsíce života jsou bez klinických příznaků. Probíhá myelinizační vlna započatá v druhé polovině těhotenství a začíná myelinizace nových oblastí, např. zrakového a sluchového nervu. Po dosažení určitého stupně myelinizace začíná být zapojen i lyzosomální obrat (indukce GALC) a začíná degradační fáze obratu. Vznikají všechny předpoklady manifestace nemoci a dochází k prvním prokazatelným projevům lyzosomálního střádání. Již ve fetálním období mohou být na tkáňové úrovni vyznačeny rudimentární projevy GLD, jak plyne z morČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
fologické (Krabbeho buňky) a biochemické analýzy fetálních orgánů. Tyto projevy jsou však minimální a jsou koncentrovány do oblastí pokročilejší myelinizace. Pro přítomnost střádání v oligodendroglii v tomto období nejsou přesvědčivé důkazy. Deficit GALC vede ke kumulaci GC, který může být dále zpracován ceramidázou, odštěpující mastnou kyselinu vázanou na sfingosin. Tak vzniká psychosin (galaktosylsfingosin), který má prokazatelně toxické účinky (předpokládá se jeho působení jako detergentu, destruujícího membrány). Tato „psychosinová hypotéza“ z roku 1972 postuluje klíčovou roli „lyso–derivátů“ primárního sfingolipidového substrátu defektního enzymu v patogenezi onemocnění a vysvětluje neobvyklou buněčnou a biochemickou charakteristiku GLD. Stupeň citlivosti oligodendroglie k předpokládanému toxickému působení psychosinu může pak hrát rozhodující roli v určení progrese demyelinizace a tudíž i klinického průběhu. Výsledkem toxicity je zánik oligodendroglie a nestabilita myelinu, který se jako integrální součást této buňky zákonitě rozpadá a je předmětem fagocytózy. V CNS je profesionálním fagocytem mikroglie, která nestabilní myelin likviduje, a ve svém lyzosomálním systému degraduje veškeré komponenty včetně GC, který v případě deficitu GALC dává vznik střádání se všemi jeho známými parametry. Je pozoruhodné, že tyto buňky, byť přeplněné GC, nejeví nejmenší známky degenerace a jsou lyzosomálně a metabolicky velmi aktivní (3). Přijmeme-li shora uvedenou hypotézu, pak s předpokladem rozdílné citlivosti některých buněčných typů k psychosinu. Toxicita psychosinu je vázána na volné aminové skupiny (4). Lze ji v experimentu blokovat celou řadou faktorů (5). Psychosin je velmi účinný inhibitor cytochromc-oxidázy (COX). Účinek je však omezen na intaktní mitochondrie. Na purifikovanou COX psychosin nepůsobí (6). Situace v PNS je odlišná v tom smyslu, že Schwannovy buňky přežívají, aktivně degradují myelin ve svém vlastním lyzosomálním systému a vykazují i určitý stupeň střádání GC. Lze tedy i u nich předpokládat rezistenci na toxický vliv psychosinu. Histiocytární elemen201
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 202
ty se likvidace periferního myelinu zúčastní také, ale v míře nesrovnatelně menší než v CNS. Pro rozdíl v postižení myelinu CNS a PNS není vysvětlení. Jen pro zajímavost však lze poznamenat, že jedna Schwannova buňka myelinizuje jeden axon, což kontrastuje s průměrně šesti axony myelinizovanými jednou oligodendroglii. Floridní proces demyelinizace není omezen na pouhou fagocytózu myelinu. Lze předpokládat uvolňování velkého množství volných radikálů (7) i možnost účasti imunologické reakce na procesu demyelinizace (8). Proces demyelinizace provází zvýšená koncentrace proteinu v likvoru, aniž by bylo cokoli podstatného známo o tom, které proteiny jsou zmnoženy (viz diskuse). Součástí floridní fáze procesu je ataka neuronu. Dochází k zániku neuronálních výběžků. V pokročilých lézích proto chybí axony. Dochází i ke kompletnímu zániku neuronů v některých subkortikálních oblastech (v ncl. dentatus, kůře mozečku, kmeni mozkovém). Mechanismus zániku všech neuronů není znám. Celý proces, není-li předčasně ukončen selháním mozkových funkcí nebo interkurentní infekcí, může progredovat do fáze tzv. difuzní sklerózy mozku s likvidací veškerého myelinu (včetně tzv. U vláken, které jsou k demyelinizaci obecně nejrezistentnější), podstatnou redukcí osových neuronálních vláken a masivní hyperplázií astroglie. Podle věku, kdy se objeví první klinické symptomy, rozlišujeme čtyři typy onemocnění: formu infantilní a tři formy s pozdním začátkem: pozdně infantilní, juvenilní a adultní (1). Klasická infantilní forma představuje 75–90 % případů. Infantilní formu charakterizuje časný začátek s manifestací do 6 měsíců věku, rychlá progrese s fatální prognózou a relativně uniformní typický klinický obraz. V prvním stadiu ve věku 3–6 měsíců se po období normálního vývoje objevuje vysoká dráždivost, křik bez zřejmé příčiny, zpomalení nebo regrese vývoje, horečky neznámého původu, potíže s příjmem stravy, zvracení, křeče, hyperreflexie a hypertonie. V dalších stadiích dochází k rychlému a těžkému regresu vývoje. V konečném stadiu jsou pacienti bez kontaktu s okolím, mají těžkou poruchu zraku a sluchu, snižují se myotatické reflexy. Příznaky postižení centrálního myelinu dominují nad příznaky postižení periferních nervů, je postura s opistotonem. U pacientů s infantilní formou GLD byly ojediněle pozorovány následující fenotypické varianty (1, 9): psychomotorická retardace od narození, hydrocefalus, třešňová skvrna na očním pozadí a manifestace příznaků v novorozeneckém období, hypotonická varianta, regres psychomotorického vývoje s křečemi a chyběním typických příznaků GLD. U forem s pozdním začátkem není klinický obraz tak charakteristický jako u formy infantilní. Kritériem pro zařazení do této skupiny bývá počátek klinických symptomů až po nástupu chůze (10), ale uvádí se i věk od 6 měsíců (1). Klinické symptomy u pozdně infantilní formy začínají ve věku mezi 18 (resp. 6 viz výše) měsíci až 3 roky; u juvenilní formy ve věku od 3 do 10 let a u adultní formy po 10. roce věku (1, 11). Prvním příznakem je většinou postižení motoriky a v neurologic202
kém nálezu bývá spastická paraparéza, hemiparéza nebo cerebellární ataxie. U některých pacientů začíná onemocnění selháním zraku, výjimečně křečemi nebo psychickým regresem. Hyperproteinorhachie a snížení rychlosti vedení periferním nervem nemusí být u forem s pozdním začátkem přítomny (1, 10). Diagnóza GLD se stanovuje průkazem deficitu aktivity GALC. K analýze může být použita celá řada tkání (periferní leukocyty, kultura kožních fibroblastů, biopsie vnitřních orgánů), neboť aktivita GALC je poměrně vysoká i mimo buňky kontrolující myelin. Gen GALC se nachází v oblasti 14q24.3-32.1. Má 56 kb a 17 exonů. Dosud bylo v genu GALC identifikováno více než 60 mutací a mnoho polymorfismů (1, 12). Průkaz mutace u pacientů není nezbytný a DNA diagnostiku lze považovat za sekundární. V některých případech je však mutační analýza žádoucí (viz diskusi). Cílem našeho sdělení je analýza klinických projevů a laboratorních vyšetření u 14 diagnostikovaných českých pacientů s GLD. Současně je shrnuta problematika diagnostického přístupu.
Soubor a metodika Soubor zahrnuje 14 českých pacientů (11 mužského a 3 ženského pohlaví), od kojeneckého do dospělého věku. Kritériem pro zařazení do souboru byla potvrzená diagnóza GLD v letech 1977–2003. Z dostupné dokumentace jsme hodnotili klinické informace a výsledky pomocných vyšetření, která jsou pro diagnostiku GLD rozhodující. Sledovali jsme tyto údaje o pacientech: věk při prvním klinickém příznaku, první a následné klinické symptomy, trvání onemocnění. Z pomocných vyšetření jsme hodnotili: – koncentraci bílkoviny v likvoru; – elektrofyziologická vyšetření: elektromyografické vyšetření s kondukční studií, výsledky zrakových, sluchových a somatosenzorických evokovaných potenciálů, elektroencefalografické vyšetření; – výsledky zobrazovacích metod mozku (MR, CT, PEG); – nálezy na očním fundu; – bioptická vyšetření kůže, nervu, mozku; – aktivity GALC v leukocytech, fibroblastech a event. v játrech a mozku (autoptický materiál).
Výsledky Uvádíme klinické informace a výsledky pomocných vyšetření, které byly z dokumentace dostupné. V některých případech nebyly k dispozici všechny údaje, zejména o přesném klinickém průběhu. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1–4. Tabulka 1 ukazuje zastoupení jednotlivých forem GLD, manifestaci onemocnění (věk, první symptomy), hodnoty hyperproteinorhachie, přítomnost periferní demyelinizační neuropatie, nálezy na očním pozadí. Zároveň je uveden způsob stanovení diagnózy. Tabulka 2 uvádí výsledky zobrazovacích vyšetření. Tabulka 3 ukazuje EEG nálezy. V tabulce 4 jsou uvedeny elektrofyziologické nálezy u pěti pacientů s infantilní formou GLD. Obrázky 1, 2, 3, 4 ukazují elektrofyziologické parametry, které bylo možné
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 203
Tab. 1. Přehled pacientů s GLD. Pacient/ pohlaví
GLD forma
Narozen
Exitus (věk)
1977 1983
Manifestace nemoci (věk) 3m 5m
1/m 2/ž
i i
3/m 4/m
i i
1984 1989
3,5 m 3m
8,5 m 7,5 m
5/ž
i
1989
5m
20 m
6/m
i
1991
4m
19 m
7/m 8/m 9/m 10/m
i i i i
1993 2000 2001 2001
4,5 m 4m 1m? 3m
11 m 21 m 30 m 12 m
11/ž
i
2002
3m
22 m
12/m
pi
1978
26 m
6r
13/m 14/m
pi a
1989 1964
18 m 18 r
žije žije
6m 15 m
První příznaky
Likvor- EMG- Oční Diagnostické metody bílkovina RV pozadí (g/l) zvýšená dráždivost, křeče 1,7–2,3 nv fyziol. E(p) zvýšená dráždivost 1,6–3,3 ↓ fyziol., BS(m) → E(p) → později BCH(j) (věk) atrofie psychomotorická retardace 1,7 ↓ fyziol. E(p) zvýšená dráždivost 2,8–3,1 ↓ bledé BCH(leu) → E(p) → papily BCH(m) křeče 1,9 nv bledší BS(k) + E(p) → papily BCH(j) regres vývoje, dráždivost, 4,2 ↓ fyziol. BS(k) + poruchy polykání BCH(leu) → E(p) zvýšená dráždivost 4,75 ↓ fyziol. BCH(leu) → E(p) regres vývoje 2,0 ↓ fyziol BCH(leu) → BS(k) stagnace vývoje od počátku? 1,6 ↓ fyziol BCH(leu) dráždivost, neprospívání, 1,9 ↓ bledé BCH(leu) → BS(k) psychomotorická retardace papily psychomotorická retardace, 1,45 ↓ fyziol BCH(leu) → BS(k) zvýšená dráždivost porucha zraku 0,7–1,96 ↓ atrofie BS(m) → E(p) → BCH(m) porucha chůze 1,06 ↓ fyziol. BS(k) + BCH(leu) porucha chůze 0,63 fyziol. fyziol. BS(n) + BCH(leu) + BS(k)
Vysvětlivky: i – forma infantilní, pi – forma pozdně infantilní, a – forma adultní, RV – rychlost vedení periferním nervem, nv – nevyšetřeno, BCH (leu, m, j) – biochemie (leukocyty, mozek, játra), BS (m, k, n) – biopsie (mozek, kůže, nerv), E(p) – exitus (pitva) Tab. 2. Zobrazovací metody u pacientů s GLD. Pacient 1 2
GLD forma i i
3 4 5 6
i i i i
7 8
i i
9
i
10
i
11 12 13
i pi pi
14
a
Zobrazovací metody (věk) PEG: lehký komunikující hydrocefalus (atrofie?) (4 m) CT: atrofie periventrikulární a korová, abnorm. denzity v bazálních gangliích (6 m) CT: atrofie korová, subkortikální, kmene (9 m) CT: atrofie korová a periventrikulární (9 m) CT: atrofie mozku (5 m) CT: v normě (věk?) CT: atrofie korová frontálně, lehká atrofie periventrikulárně, dif. dg. mezi megacisternou magna, parc. hypogenezí mozečku, arachnoidální cystou (11 m) CT: komorový systém mírně prostornější (6 m) CT: atrofie frontálně, komunikující hydrocefalus, po revizi: bil. sym. zvýš. denzity v thalamu, ncl. caudatus, zasahují do bílé hmoty centrum semiovale (6 m) MR: atrofie mozku supratentoriálně, signálové změny v mozkovém kmeni, bílé hmotě mozečku a bazálních gangliích (8 m) CT: hypoplázie mozku a mozečku (6 m) MR: rozsáhlé signálové změny supra- i infratentoriálně, nejspíše porucha myelinizace při leukodystrofii, atrofie mozku a mozkového kmene (7 m) CT: atrofie korová, parc. ageneze corp. callosum, nápadné odchylky denzity thalamu, změny v bílé hmotě (7 m) MR: mírná atrofie mozku, symetr. signálové změny v bílé hmotě mozečku, pariet. a okcipit. lalocích a mozkovém kmeni (7 m) MR: výrazné difuzní změny bílé hmoty s akcentem periventrikulárním, atrofie supra- a infratentoriální (9 m) CT: v normě (31 m) CT: atrofie mozku, difuzní ložiska snížené denzity v bílé hmotě (4,5 r) MR: atrofie mozku, symet. zvýšený signál v T2W periventrikulárně – hl. okcipitálně (10,5 r) CT: nález nejdříve hodnocen jako norm., po revizi: možná drobná necharakteristická hypodenzita v oblasti bílé hmoty levé hemisféry vpravo vysoko parietálně (33 r) MR: splývavé hyperintenzity difuzně v bílé hmotě v centrum semiovale a okcipitálně (33 r)
podrobněji sledovat u některých pacientů. Na obrázku 1 je patrna korelace mezi rychlostí vedení motorickými vlákny periferního nervu a věkem pacienta u čtyř paciČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
entů s infantilní a jednoho pacienta s pozdně infantilní formou GLD. Obrázek 2 ukazuje změny na elektroencefalogramu v průběhu onemocnění u pacientky 203
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 204
Tab. 3. EEG nálezy u pacientů s GLD. Pacient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
EEG nález (věk) v normě (3 m) lehce abnormální spánkový záznam, bez specifických změn (4,5 m) v mezích normy (5 m) hrubě abnormální, difuzně plochá, nízká aktivita (12 m) generalizovaná epileptická aktivita (8 m) výrazně abnormální, nediferencované pozadí a četné výboje, blíží se hypsarytmii (5 m) hypsarytmie (18 m) abnorm. pozadí, epi grafoelementy, tendence k synchronizaci (12 m) středně abnormální, plochý nediferenc. záznam bez ložiskových změn (4 m) monorytmická aktivita bez specif. nebo ložisk. změn (8 m) artefakty, výboje ostrých vln frontálně (7 m) mírně zpomalená zákl. aktivita (7 m) spánkový záznam, bez specif. změn (9 m) hraniční až lehce abnorm., monorytm. zákl. aktivita a epizody pomalých vln (11 m) hrubě abnormální, chybí zákl. aktivita, dif. delta vlny (2,5 r) těžce abnormální, dif. plochý záznam (3 r) zákl. aktivita odpovídá věku, dif. příměs pomalejších vln, aktivace ložiskových změn paroxysm. charakteru (5 r) výrazně abnormální záznam pro nedokonalou zákl. aktivitu (10,5 r) nevyšetřeno
Tab. 4. Elektrofyziologické nálezy u 5 pacientů s infantilní formou GLD. Pacient 7
EMGmotorická RV(m/s) 19,2
8
12,5
9
16,2
10
16,9
11
15,5
BAEP
m-SEP
f-ERG
f-VEP
vybaveny pouze vlny I a II s prodlouženou latencí vybaveny pouze vlny I a II s prodlouženou latencí
korová odpověď nevybavena
odpověď nevybavena
prodloužená latence vlny N70 a snížená amplituda
korová odpověď nevybavena nevyšetřeno
odpověď nevybavena normální nález
nižší amplituda odpovědi
korová odpověď nevybavena
nižší amplituda odpovědi
prodloužená latence na 99 až 102 ms
korová odpověď nevybavena
normální nález
normální nález
sin: vybaveny pouze vlny I, II, III s prodlouženou latencí, vlna V chybí dx: vybaveny vlny I, II s prodlouženou latencí, vlny III a V chybí vybaveny vlny I, II, III s prodlouženou latencí, vlna V chybí vybaveny pouze vlny I a II s prodlouženou latencí
Obr. 1. Rychlosti vedení motorickými vlákny periferního nervu ve vztahu k věku pacientů s GLD.
s infantilní formou GLD. Na obrázku 3 a obrázku 4 jsou sluchové a somatosenzorické evokované potenciály u pacienta s infantilní formou GLD. Z našich čtrnácti pacientů s GLD mělo jedenáct pa204
prodloužená latence na 98 ms
cientů formu infantilní, dva pacienti formu pozdně infantilní, jeden pacient formu adultní. Případy s pozdním začátkem v našem malém souboru tvořily 21 %. U všech jedenácti pacientů s infantilní formou se do věku 6 měsíců objevila retardace nebo regrese vývoje, vysoká dráždivost, u 8/11 jsou uvedeny potíže s příjmem stravy. Dále je uváděn zvýšený svalový tonus (8/11) se současnou šlachosvalovou hyporeflexií (6/11) i hyperreflexií (1/11), pozitivními spastickými pyramidovými jevy flekčními (7/11) a extenčními (5/11). Údaje o změnách neurologického nálezu v dalším průběhu onemocnění nejsou v dostupné dokumentaci uvedeny. Z dalších příznaků jsou popsány křeče (6/11), horečky neznámé etiologie (3/11), ataky opistotonu (6/11), křik bez zjevné příčiny (5/11) a zvracení (2/11). Pozdně infantilní forma se u nás vyskytla ve dvou případech. Klinické příznaky těchto dvou pacientů byly rozmanité, a proto uvádíme jejich kazuistiky. Pacient č. 12 měl normální psychomotorický vývoj do věku 2 roky a 3 měsíce, kdy se objevila porucha zraku. Chlapec narážel do předmětů a orientoval se hmatem. Během tří měsíců se zrak zhoršil až do amaurózy.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 205
Obr. 2. Dva elektroencefalogramy natočené v intervalu 5 měsíců u dívky s infantilní formou GLD (záznam 2a ve věku 7 měsíců a záznam 2b v 1 roce). 2a – záznam při otevřených očích, převažuje aktivita theta s příměsí ojedinělých delta vln. 2b – při otevřených očích, difuzně nepravidelné delta vlny s krátkými úseky rytmické delta aktivity. Zapojení L3,T: longitudinální zapojení ve svodech 1–8 v pořadí levá strana – pravá strana, ve svodech 9–16 transverzální zapojení jedna-tři-tři-jedna.
Objevily se bolesti hlavy a porucha chůze. Při přijetí na neurologickou kliniku ve věku 2,5 roku byly v objektivním neurologickém nálezu: neklid, paleocerebellární a neocerebellární syndrom, spastická kvadruparéza více vyjádřená na dolních končetinách, masivně výbavné flekční pyramidové jevy, nevýbavný nasopalpebrální reflex a amauróza. Chlapec vyhověl výzvě. Byl ještě schopen chůze, ale často padal dopředu, aniž by hledal oporu. Během jednoho měsíce došlo k výraznému zhoršení stavu. Chlapec již dále nebyl schopen chůze, nenavazoval kontakt s okolím. Zvýraznila se spastická kvadruparéza a překryla cerebellární symptomatologii. Vyšetření likvoru odhalilo proteino–cytologickou disociaci. Koncetrace bílkoviny v likvoru byla 0,7 g/l a 1,96 g/l (norma <0,4), elementů bylo 313/3. Rychlost vedení vzruchu motorickými vlákny v n. peroneus byla výrazně snížená na 26 m/s s prodlouženým trváním CMAP. EEG záznam byl hrubě abnormální. Chyběla základní aktivita, difuzně byly delta vlny. V dalším průběhu docházelo k oplošťování EEG křivky. Vyšetření evokovaných potenciálů nebylo v té době dostupné. Při vyšetření očního fundu byly Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
papily ostře ohraničené, menší, temporálně světlejší, s pigmentovým dvorcem, v centru byly jemné přesuny pigmentu, chyběl foveolární reflex. Fotoreakce přímá i nepřímá byly silně obleněné. Nález vyšetření CT mozku byl hodnocen jako normální. Provedená biopsie mozku měla nález odpovídající diagnóze GLD. Klinický obraz se dále zhoršoval. Objevil se apalický syndrom a v 6 letech pacient zemřel. Diagnóza byla potvrzena pitvou. U pacienta č. 13 byl psychomotorický vývoj normální do 1 roku věku. Chlapec začal chodit v 1,5 roce nejistě, s poruchami rovnováhy. Ve 2 letech bylo provedeno EMG vyšetření s nálezem demyelinizační léze. V diferenciální diagnóze se zvažovala kongenitální neuropatie. Porucha hybnosti však dále progredovala. Chlapec nebyl schopen chůze, stoje ani posazení. Objevily se poruchy polykání a artikulace. Ve 4,5 letech se přidaly rychle progredující těžká porucha zraku a intenční třes. Docházelo k postupnému zhoršování psychických funkcí. V likvoru byla výrazná proteino–cytologická disociace, koncentrace bílkoviny dosáhla 1,06 g/l. Kondukční studie prokázala výrazné 205
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 206
Obr. 3. Kmenové sluchové evokované potenciály (BAEP) vyvolané stimulací levého (v levé polovině obrazu) a pravého ucha (v pravé polovině) intenzitou 105 dB u 6 měsíčního chlapce s GLD. Horní křivka představuje levostranné odpovědi a dolní odpovědi pravostranné. Na křivkách BAEP lze rozlišit pouze vlny I a II s prodlouženou latencí. Ostatní komponenty BAEP chybí.
V 10 letech byla v objektivním neurologickém nálezu mikrocefalie, amauróza, pseudobulbární symptomatologie, prefrontální syndrom, těžká smíšená kvadruparéza, cerebellární syndrom, intelektová deteriorace. Na MR mozku (obr. 5) byla popsána povšechná atrofie mozkového parenchymu s rozsáhlým nápadným symetrickým zvýšením signálu v T2W obraze lokalizovaným periventrikulárně zejména v oblasti okcipitálních rohů postranních komor. Chlapci je v současnosti 16 let, došlo k dalšímu omezení hybnosti, k výraznému regresu psychického vývoje nadále nedochází.
zpomalení rychlosti vedení motorickými vlákny nervů horních a dolních končetin. V EEG záznamu byla základní aktivita odpovídající věku, nicméně byla i difuzní příměs pomalejších vln a také aktivace ložiskových změn paroxysmálního charakteru. Nálezy sluchových a somatosenzorických evokovaných potenciálů svědčily pro demyelinizaci. Nález na očním fundu byl prakticky normální. Fotoreakce byla snížená. Na CT mozku bylo patrné víceložiskové postižení bílé hmoty s periventrikulární predilekcí a lehčí periventrikulární atrofií. Kožní biopsie prokázala v potních žlázkách změny typické pro GLD. Enzymatické vyšetření leukocytů potvrdilo deficit aktivity GALC. V 5 letech se objevily klonické, později tonicko-klonické křeče.
Obr. 5. MR mozku (FLAIR) u pacienta č. 13 s pozdně infantilní formou GLD. Ložiska zvýšené intenzity signálu v oblasti periventrikulární bílé hmoty patrné v T2W obraze a modu FLAIR korespondují s ložisky diskrétně sníženého signálu v T1W obraze. V T2W obraze v oblasti centrální šedi a talamu jsou tečkovitá ložiska snížené intenzity signálu, v T1W diskrétně zvýšeného (kalcifikace). Kortikální atrofie středního stupně.
Juvenilní forma u nás dosud diagnostikována nebyla. U jednoho pacienta byla stanovena diagnóza adultní formy (13).
Diskuse
Obr. 4. Somatosenzorický evokovaný potenciál vyvolaný stimulací n. medianus vlevo (m-SEP) u 6 měsíčního chlapce s GLD. Na dolní křivce je odpověď s mírně prodlouženou latencí snímaná v Erbově bodu. Dobře reprodukovatelná odpověď na střední křivce je z oblasti trnu obratle C5. Horní křivka z kontralaterální specifické projekční oblasti (C4ę) ilustruje absenci korové odpovědi.
206
K incidenci. GLD je vzácné onemocnění. Incidenci v ČR lze z naší sestavy odhadnout nejméně na 0,4 na 100 000. Jistě nejde o čísla definitivní. Jak ukazují naši čtyři pacienti, kteří se narodili v letech 2000–2002, počet diagnostikovaných případů úzce souvisí s úrovní klinické diagnostiky. Incidence GLD v ČR se blíží incidenci v Německu (0,6 na 100 000) a ve Francii (0,67 na 100 000). Vyšší incidence je udávána ve Švédsku (1,9 na 100 000), v Nizozemí (1,35 na 100 000), v USA (1 na 100 000) a v Japonsku (0,5–1 na 100 000) (1, 14, 15).
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 207
K diagnóze. Při srovnání klinického obrazu a výsledků pomocných vyšetřovacích metod našich čtrnácti případů GLD s publikovanými případy (1, 9, 10, 16) byla shoda ve všech základních parametrech: věk v době prvních příznaků onemocnění, klinické příznaky, nálezy zvýšené koncentrace bílkoviny v likvoru a snížené (nebo normální u formy adultní) rychlosti vedení vlákny periferního nervu. V diferenciální diagnostice se GLD zvažovala v 10/14 případů (6krát cíleně, 4krát v širším rámci diferenciální diagnózy), u zbylých pacientů je uváděno pouze neurodegenerativní onemocnění bez bližšího určení. Období od objevení se prvních příznaků nemoci do stanovení diagnózy bylo u pacientů s formou infantilní od 2 do 15 měsíců, u pacientů s formou pozdně infantilní 8 měsíců (pac. č. 12) a přes 3 roky (pac. č. 13), u adultní formy 15 let. Diagnóza byla stanovena 3krát sekcí (1977, 1984, 1991), 2krát biopsií mozku (v letech 1981 a 1984), 9krát biochemicky průkazem deficitu aktivity GALC v leukocytech (od roku 1989) a 7krát současným vyšetřením biopsie kůže nebo nervu elektronovou mikroskopií. Prenatální diagnostika byla v Ústavu dědičných metabolických poruch VFN a UK 1. LF Praha provedena 5krát (z toho 3krát ve dvou rodinách slovenských pacientů s GLD, které neuvádíme v naší sérii). Pro trvající nejistotu v diagnostice GLD chceme v následujícím textu zhodnotit význam jednotlivých diagnostických metod a zdůraznit příznačné rysy nemoci pro lepší orientaci ve skupině leukodystrofií, která je biochemicky značně heterogenní, ještě stále je do značné míry nevyjasněná a jejímž společným jmenovatelem je degenerace oligodendroglie. Nálezy v likvoru jsou omezené na zvýšenou koncentraci proteinu (která však může být i normální u forem s pozdním začátkem). Elektroforetické studie ukázaly zvýšení albuminu a α2 globulinu, příznačné pro GLD a pro metachromatickou leukodystrofii (1). Jiné nálezy svědčí pro poruchu hematoencefalické bariéry se známkami přídatné intrathekální syntézy Ig (17). U našich pacientů byla koncentrace bílkoviny v likvoru vyšší u případů s infantilní formou (1,6–4,75 g/l) než u případů s formou pozdně infantilní (0,7–1,96 g/l) a adultní (0,63 g/l). Závislost mezi délkou nemoci a koncentrací bílkoviny nebyla žádná. Nález hyperproteinorhachie měl zásadní význam pro zvažování diagnózy GLD. U pacienta č. 4 byla v likvoru kromě hyperproteinorhachie i výrazně zvýšená koncentrace laktátu. Výrazná hyperproteinorhachie se objevuje také u mitochondriálních poruch, které je nutné vždy v diferenciální diagnostice GLD zvažovat. EMG. U pacientů s infantilní formou GLD se rychle progredující demyelinizace projevuje také postižením periferních nervů a charakteristickým poklesem hodnot rychlosti vedení jejich vlákny (18, 19). Při porovnání s nálezy pacientů s metachromatickou leukodystrofií je však snížení hodnot rychlosti vedení menší. Známky senzorimotorické demyelinizující neuropatie se mohou Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
objevit až v průběhu nemoci (17). Vzácně mohou být jedním z prvých projevů GLD (20). U forem GLD s pozdějším začátkem nemusí být periferní neuropatie patrná. U našich pacientů s infantilní a pozdně infantilní formou GLD se hodnoty rychlosti vedení vzruchu motorickými vlákny periferního nervu pohybovaly v rozsahu od 13,6 do 26 m/s (obr. 2). Rychlost vedení vzruchu se s progresí onemocnění měnila. U pacientky č. 2 během 3 měsíců poklesla rychlost vedení o 20,9 m/s. Pacient č. 14 s adultní formou měl normální nález na EMG. Nález periferní demyelinizační neuropatie vedl u většiny našich případů k následnému cílenému zaměření na diagnózu GLD. Nálezy při vyšetření sluchových, zrakových a somatosenzorických evokovaných potenciálů (tab. 4, obr. 3, obr. 4) našich pacientů, byť neúplné, odpovídají publikovaným nálezům (21). Přínos pro stanovení diagnózy GLD nebyl zásadní. Sluchové evokované potenciály. Nálezy kmenových sluchových evokovaných potenciálů (brainstem auditory evoked potentials – BAEP) a sluchových evokovaných odpovědí středních latencí (middle–latency auditory responses – MLR) odpovídají změnám zjišťovaným při MR s rozsáhlým postižením mozkového kmene a subkortikálních struktur. BAEP mají prodlouženou mezivrcholovou latenci I–V (21). V pokročilých stadiích choroby chybí všechny komponenty MLR. Naproti tomu sluchové odpovědi s dlouhými latencemi (long–latency auditory responses – LLR) přetrvávají i v těchto pokročilých stadiích (22). Z rozdílu obou nálezů lze předpokládat, že místem tvorby LLR je cerebrální kortex nebo subkortikální U vlákna; obojí jsou struktury relativně zachované při GLD. U našeho souboru jsme u pacientů s infantilní formou při vyšetření BAEP pozorovali ztrátu rostrálních komponent. Nejčastěji jsme vybavili pouze vlny I a II s prodlouženou latencí. U pacienta s pozdně infantilní formou byly prodloužené latence všech vln i mezivrcholové intervaly. Pacient s adultní formou měl normální nález při vyšetření BAEP. EEG. U pacientů v iniciálních stadiích GLD je EEG normální. Později se objevuje zpomalení základního rytmu a porucha organizace aktivity. Abnormalita může být asymetrická. Často se současně objevují multifokální paroxysmální změny nebo epileptické grafoelementy. EEG nálezy u našeho souboru byly v souladu s těmito údaji. Pro diagnostiku GLD EEG přínosné nebylo. Zobrazovací metody mozku (CT a MR) poskytují u pacientů s GLD charakteristické, ale mnohdy i nespecifické nálezy, svědčící pro postižení bílé hmoty. Podobně jako klinický obraz, vynikají i nálezy CT a MR značnou variabilitou od zcela normálních nálezů (23–25), zejména v časných fázích nemoci, až po charakteristické změny v pokročilých stadiích choroby. CT mozku. Na počátku onemocnění může být nález normální (1, 10). Později jsou typickým nálezem atrofie a symetrická ložiska snížené denzity v parieto-okcipitál207
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 208
Obr. 6. MR mozku u pacienta č. 8 s infantilní formou GLD. A. T2W obrazy zobrazují hyperintenzity demyelinizace v kmeni. B. T2W obrazy zobrazují atrofii mozku, zvyšuje se intenzita signálu jader subkortikální šedé hmoty mozku a v zadním raménku capsula interna. Hyperintenzity se neobjevují v předních raméncích capsula interna.
Tab. 5. Vliv přítomnosti pseudodeficitní alely (Pd) na aktivitu GALC in vitro. Kombinace alel Pd/Pd Pd/N Pd/Gld Gld/N Gld/Gld
Aktivita GALC ↓↓ ↓ ↓↓ ↓ ↓↓ – ↓↓↓
Klinický stav bez postižení bez postižení bez postižení bez postižení globoidní leukodystrofie
Vysvětlivky: Pd – pseudodeficitní alela vedoucí ke snížení aktivity GALC in vitro N – normální alela bez mutace Gld – patogenní mutace u pacientů s globoidní leukodystrofií
ní periventrikulární bílé hmotě a spleniu corporis callosi (26, 27). Mezi typické iniciální nálezy na CT mozku však také patří zvýšení denzity v thalamu (27), nc. caudatus, corona radiata, cerebellárním kortexu a v mozkovém kmeni (24, 28). CT umožňovalo monitorovat stupeň atrofie mozku. U infantilní formy může být mozek iniciálně zvětšen, avšak s progresí nemoci atrofuje a podobně jako u pozdně infantilní formy se rozšiřují mozkové komory (22, 29, 30). V naší sérii pacientů byla nejčastějším CT nálezem atrofie mozku (tab. 2). CT mozku bylo přínosné pro diagnostiku našich pacientů pouze výjimečně v případech, kdy byly popsány difuzní hypodenzity bílé hmoty. MR mozku zobrazí výstižněji demyelinizaci v kmeni, mozečku a bílé hmotě hemisfér. V současnosti již dostupné MR zobrazení leukodystrofických změn plně nahrazuje původní CT vyšetření. 208
Zobrazí kromě úbytku množství bílé hmoty i ložiska se sníženým signálem v T1 a se zvýšeným signálem v T2 vážených obrazech (16). Na T2 vážených obrazech MR mozku jsou v iniciálních stadiích choroby plakovité hyperintenzity v bílé hmotě periventrikulárně, v mozečku (28) a zadním raménku capsula interna (26). Zejména v centrum semiovale je patrný lineární charakter změn intenzity (28). Hyperintenzity se neobjevují v předních raméncích capsula interna. Současně se zmenšuje objem a zvyšuje intenzita signálu jader subkortikální šedé hmoty mozku (26). Nálezy MR mozku u našich pacientů s infantilní (obr. 6), pozdně infantilní (obr. 5) a adultní formou GLD odpovídají nálezům dříve publikovaných případů a vedly k zaměření diagnostiky na skupinu leukodystrofií. Speciální problémy diagnózy. Patří sem problém tzv. pseudodeficitu GALC (31). Jde o stav, kdy u jedinců klinicky asymptomatických a bez prokazatelných projevů lyzosomálního střádání je biochemicky, in vitro, zjištěn deficit aktivity enzymu. Zátěžové testy prováděné in situ v kultivovaných fibroblastech však ukazují normální hodnoty degradace. Příčina této diskrepance není zcela vyjasněna, ale souvisí s arteficielními podmínkami in vitro, kdy je systém plně vysycen substrátem, který navíc není přirozený. In vivo dostačuje většinou 10–15 % reziduální aktivita zabránit hromadění substrátu v buňkách (32, 33). Ukazuje se, že existuje vazba na určitý typ sekvenčních variací, zvaných pseudodeficitní (Pd). Proto se v současnosti k jednoznačnému průkazu pseudodeficitu využívá metod
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 209
molekulární biologie, která definuje následující varianty (tab. 5). Problém pseudodeficitu má zásadní důležitost v prenatální diagnostice, protože abnormálně nízká aktivita GALC může být falešně interpretována jako postižení plodu. Pokud byl v rodině pacienta s GLD zjištěn pseudodeficit, je znalost molekulárně genetické situace v rodině pro spolehlivou prenatální diagnostiku zcela nezbytná. Deficit GALC byl popsán v rámci deficitu prosaposinu (34), což je společný prekurzor čtyř polypeptidových aktivátorů hydroláz sfingolipidů (SAP A-D). Pro aktivitu GALC je nezbytný SAP A a C (35). Vyřazení SAP A vedlo u myší k analogii adultní formy GLD. Tuto eventualitu je třeba mít na zřeteli u forem GLD s nejasnými biochemickými nálezy. Zcela recentně byl popsán první pacient s tímto mechanismem účinku (36). K léčbě. Kauzální léčba GLD není známá. U několika pacientů byla provedena transplantace kostní dřeně (37, 38), výsledky závisely na typu onemocnění. U pacientů s infantilní formou nedošlo ke zlepšení klinického obrazu, choroba dále progredovala. Nadějnější jsou výsledky transplantací u pacientů s pozdním začátkem onemocnění, kde docházelo ke zlepšení klinického obrazu.
Závěr GLD se klinicky nemanifestuje před třetím měsícem života. Na diagnózu GLD je třeba myslet vždy u neurologického onemocnění s klinickými (eventuálně elektrofyziologickými) příznaky postižení centrálního a periferního myelinu a se symetrickými změnami v bílé hmotě CNS, nejlépe detekovatelnými pomocí MR. Změny v centrálním myelinu se promítají úměrně intenzitě a rozsahu (nikoliv tedy obligátně) do likvoru. Změny v periferním myelinu motorických a senzitivních nervů mohou být klinicky manifestní, ale v řadě případů jsou detekovatelné pouze kondukční studií. Nejsou žádné jiné známky viscerálního postižení. Tato syndromologie opravňuje k úvaze o GLD a k indikaci vyšetření aktivity GALC v leukocytech, případně i provedení kožní biopsie (známky střádání v potních žlázkách, enzymologické vyšetření ve tkáňové kultuře fibroblastů). Možná nepřítomnost postižení periferního nervu a možná normální koncentrace bílkoviny v likvoru mohou komplikovat diagnostiku u některých případů GLD s pozdním začátkem. CT mozku nebylo pro diagnostiku u našich pacientů s infantilní a adultní formou přínosné. Stanovení časné diagnózy má význam pro genetické poradenství vzhledem k možnosti prenatální diagnostiky.
Literatura 1. Wenger DA, Suzuki K, Suzuki Y. Galactosylceramidase Lipidosis: Globoid-Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease). In: Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, Sly WS. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. 8. International Edition, McGraw-Hill, 2001; 3669–94.
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
2. Elleder M. Eccrine gland involvement in Krabbe’s disease. Virchows Archiv A Pathol Anat 1992; 421: 351–4. 3. Elleder M. A Histochemical Study of the Enzyme Profile of Krabbe’s Cells. Acta Neuropathol (Berl) 1983; 60: 156–8. 4. Orfi L, Larive CK, LeVine SM. Physiochemical characterization of psychosine by 1H nuclear magnetic resonance and electron microscopy. Lipids 1997; 32: 1035–40. 5. Cho KH, Kim MW, Kim SU. Tissue culture model of Krabbe’s disease: psychosine cytotoxicity in rat oligodendrocyte culture. Dev Neurosci 1997; 19: 321–7. 6. Igisu H. Psychosine: a „toxin“ produced in the brain – its mechanism of action. Sangyo-Ika- Diagaku-Zaashi 1989; 11: 487–93. 7. Van der Goes A, Brouwer J, Hoekstra K, Roos D, van den Berg TK, Dijkstra CD. Reactive oxygen species are required for the phagocytosis of myelin by macrophages. J Neuroimmunol 1998; 92(1–2): 67–75. 8. Ohno M, Komiyama A, Martin PM, Suzuki K. MHC class II antigen expression and T-cell infiltration in the demyelinating CNS and PNS of the twitcher mouse. Brain Res 1993; 625(2): 186–96. 9. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children, 2nd ed. McGraw-Hill, 1996; 66–70, 245–8. 10. Lyon G, Hagberg B, Evrard Ph, Allaire C, Pavone L, Vanier M. Symptomatology of Late Onset Krabbe’s Leukodystrophy: The European Experience. Dev Neurosci 1991; 13: 240–44. 11. Loonen MCB, van Diggelen OP, Janse HC, Kleijer WJ, Arts WFM. Late-onset globoid cell leukodystrophy (Krabbe’s disease): Clinical and genetic delineation of two forms and their relation to the early infantile form. Neuropediatric 1985; 16: 137–42. 12. Wenger DA, Rafi MA, Luzi P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diagnostic and clinical implication. Hum Mutat 1997; 10: 268–79. 13. Bednařík J, Němec M, Jankových J, Vondráček, P, Elleder, M, Dvořák, K, et al. Adultní forma Krabbeho leukodystrofie. Čes a slov Neurol Neurochir, 1999; 62/95, 5: 292–5. 14. Heim P, Claussen M, Hoffmann B, Conzelmann E, Gartner J, Harzer K, et al. Leukodystrophy Incidence in Germany. Am J Med Genet 1997; 71: 475–8. 15. Poorthuis BJHM, Wevers RA, Kleijer WJ, Groener JEM, De Jong, JGN, Van Weely S, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. HUM Genet 1999; 105: 151–6. 16. Kolodny EH, Raghavan S, Krivit W. Late- Onset Krabbe Disease (Globoid Cell Leukodystrophy): Clinical and Biochemical Features of 15 cases. Dev Neurosci 1991; 13: 232–9. 17. Rolando S, Cremonte M, Leonardi A. Late onset globoid leukodystrophy: unusual clinical and CSF findings. Ital J Neurol Sci 1990; 11: 57–9. 18. Dunn HG, Lake BD, Dolman CL, Wilson J. The neuropathy of Krabbe’s infantile cerebral sclerosis. Brain 1969; 92: 329–44. 19. Hogan GR. The peripheral neuropathy of Krabbe’s leukodystrophy. Neurology (Minneap.) 1969; 19: 1094. 20. Marks HG, Scavina MT, Kolodny EH, Palmieri M, Childs J. Krabbe’s disease presenting as a peripheral neuropathy. Muscle Nerve 1997; 20: 1024–28. 21. Kurokawa T, Chen YJ, Nagata M, Hasuo K, Kobayashi T, Kitaguchi T. Late infantile Krabbe leukodystrophy. MR and evoked potentials in a Japanese girl. Neuropediatrics 1987; 18: 182–3. 22. Yamanouchi H, Kaga M, Iwasaki Y, Sakuragawa N, Arima M. Auditory evoked responses in Krabbe disease. Pediatr Neurol 1993; 9: 387–90. 23. Finelli DA, Tarr RW, Sawyer RN, Horwitz SJ. Deceptively normal MR in early infantile Krabbe disease. Am J Neuroradiol 1994; 15: 167–71. 24. Zafeiriou DI, Michelakaki EM, Anastasiou AL, Gombakis NP, Kontopoulos EE. Serial MR and neurophysiological studies in late infantile Krabbe disease. Pediatr Neurol 1996; 15: 240–44. 25. Vasconcellos E, Smith M. MR nerve root enhancement in Krabbe disease. Pediatr Neurol 1998; 19: 151–2. 26. Farley TJ, Ketonen LM, Bodensteiner JB, Wang DD. Serial MR and CT findings in infantile Krabbe disease. Pediatr Neurol 1992; 8: 455–8. 27. Vanhanen SL, Raininko R, Santavuori P. Early differential diagnosis of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, Rett syndrome, and Krabbe disease by CT and MR. Am J Neuroradiol 1994; 15: 1443–53. 28. Sasaki M, Sakuragava N, Takashima S, Hanaoka S, Arima M. MR and CT findings in Krabbe disease. Pediatr Neurol 1991; 7: 283–8.
209
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 210
29. Brownsworth RD, Bodensteiner JB, Schaefer GB, Barnes P. Computed tomography and magnetic resonance imaging in late-onset globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease). Pediatr Neurol 1985; 1: 242–4. 30. Fiumara A, Panone L, Siciliano L, Tine A, Parano E, Innico G. Late-onset globoid cell leukodystrophy: report on seven new patients. Childs Nerv Syst 1990; 6: 194–7. 31. Wenger DA, Louie E. Pseudodeficiencies of arylsulfatase A and galactocerebrosidase activities. Dev Neurosci 1991; 13 (4–5): 216–21. 32. Conzelmann E, Sandhoff K. Partial enzyme deficiencies: residual activities and the development of neurological disorders. Dev Neurosci 1983–84; 6(1): 58–71. 33. Leinekugel P, Michel S, Conzelmann E, Sandhoff K. Hum Genet 1992; 88(5): 513–23. 34. Harzer K, Paton BC, Poulos A, Kustermann-Kuhn B, Roggendorf W, Grisar T, et al. Sphingolipid activator protein deficiency in a 16-week-old atypical Gaucher disease patient and his
35.
36.
37.
38.
fetal sibling: biochemical signs of combined sphingolipidoses. Eur J Pediatr 1989; 149 (1): 31–39. Harzer K, Hiraiwa M, Paton BC. Saposins (sap) A and C activate the degradation of galactosylsphingosin. FEBS Lett 2001; 508: 107–10. Spiegel R, Bach G, Sury V, Mengistu G, Meidan B, Shalev S, et al. A mutation in the saposin A coding region of the prosaposin gene in an infant presenting as Krabbe disease: first report of saposin A deficiency in humans. Mol Genet Metabol 2005; 84 (2): 160–6. Krivit W, Lockman LA, Watkins PA, Hirsch J, Shapiro EG. The future for treatment by bone marrow transplantations for adrenoleukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, globoid cell leukodystrophy and Hurler syndrome. J Inher Metab Dis 1995; 18: 398–412. Shapiro EG, Lockman LA, Balthazor M, Krivit W. Neuropsychological outcomes of several storage diseases with and without bone marrow transplantation. J Inher Metab Dis 1995; 18: 413–29.
Soutěž České neurologické společnosti ČLS JEP (dále ČNS) o nejlepší publikace roku 2006 1. Cena ČNS za vynikající originální práci (sponzor: Sanofi-aventis) 2. Cena ČNS za vynikající krátké sdělení či kazuistiku (sponzor: Sanofi-aventis) 3. Cena ČNS za vynikající monografii či učební text (sponzor: Novartis) 4. Hennerova cena ČNS pro mladé autory do 35 let za vynikající originální práci roku (sponzor: Pfizer) 1. Mimořádná cena ČNS (sponzor: Desitin) (V případě neudělení jedné z cen, mohou být uděleny 2 mimořádné ceny ČNS.) Publikace a autoři Ceny se udělují za publikace týkající se neurologie a příbuzných oborů. Ceny jsou určeny pouze pro členy ČNS. Ceny se udělují za publikace, které alespoň z části vznikly na pracovišti v ČR (doloženo uvedením tohoto pracoviště v publikaci). U publikací s více autory (editory) se uvedená kritéria uplatňují u prvního autora (editora). Přihlašování prací do soutěže. Publikaci do soutěže přihlašuje první autor. Přihláška do soutěže obsahuje průvodní dopis, ve kterém autor prohlásí, že splňuje výše uvedená kritéria, a přihlašovanou práci. Časopisecké práce se podávají buď ve formě 1 fotokopie, nebo ve formě kvalitní digitální verze v PDF formátu (jako příloha Emailu) a v případě publikace v časopise s trvale volným přístupem je možno dodat pouze internetovou adresu. Papírová verze nebo kniha se podává v jedné kopii (přihlášené práce se nevrací). Přihláška také musí obsahovat přesné adresy, na jakých je autor k dosažení, adresu pro emailovou komunikaci a telefonní čísla. Přihlášky do soutěže se podávají na adresu sekretariátu ČNS. Sekretariát potvrdí přijetí přihlášky.
210
Uzávěrka přihlášek je 30. 6. 2006. Seznam přihlášených prací bude zveřejněn. Posuzování přihlášených publikací. Práce posuzuje komise jmenovaná výborem ČNS. Předsedu komise určuje výbor ČNS. Předseda řídí a připravuje zasedání komise, ale má stejný hlas jako ostatní členové komise. Všichni členové komise musí být na zasedání včas pozváni. Při výběru nejvhodnější časopisecké publikace se komise řídí kvalitou práce (přínosem pro neurologii, originálností hypotézy, přesností metodiky, kvalitou prezentace a dokumentace výsledků, promyšleností diskuse a úvodu atd.), rozsahem práce a také kvalitou periodika, ve kterém byla publikace uveřejněna. Komise vezme v úvahu, jestli se jednalo o běžné recenzované číslo časopisu a nebo speciální nebo sborníkové supplementum. Při výběru nejvhodnější monografie a učebního textu se komise řídí kvalitou odborného zpracování, významem pro českou neurologii a rozsahem díla. Komise při svém zasedání zvolí postup, jakým bude publikace k ocenění vybírat (např. konsensem po diskusi, tajným hlasováním atd.). Člen komise, který je autorem nebo spoluautorem publikace přihlášené do soutěže, se nezúčastňuje hodnocení kategorie, ve které jeho publikace soutěží. Komise o svých rozhodnutích pořídí zápis, který přítomní členové komise podepíší. Zápis dostane každý z členů komise a jedno paré odešle předseda komise předsedovi společnosti. Komise ukončí svoje rozhodování do 4 měsíců po uzávěrce soutěže. Udělení cen. Cenu uděluje předseda ČNS nebo jím pověřený člen výboru ČNS. Výbor ČNS předem rozhodne, při jaké příležitosti proběhne oficiální vyhlášení vítězů soutěže a udělení cen.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 211
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 211–216.
SDĚLENÍ Z KLINICKÉ PRAXE
Použití intrakraniálních stentů v endovaskulární léčbě mozkových aneuryzmat Charvát F.1, Mašková J.1, Beneš V.2, Kramář F.2 1 Radiodiagnostické 2 Neurochirurgická
oddělení klinika 1. LF, IPVZ a ÚVN Praha
Korespondující autor: pplk. prim. MUDr. František Charvát Radiodiagnostické oddělení ÚVN U vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 – Střešovice e-mail:
[email protected] Doručeno: 7. 7. 2005 Přijato do tisku: 16. 2. 2006 Podpořeno grantem IGA MZ NR 8128-3.
Souhrn Úvod: Práce hodnotí výsledky endovaskulární léčby mozkových aneuryzmat technikou zavedení cévního stentu a implantace spirál. Materiál a metoda: Od ledna 2000 do dubna 2005 bylo na našem pracovišti ošetřeno 298 pacientů s cévní mozkovou výdutí. U 36 (12 %) z těchto nemocných byl během endovaskulárního výkonu zaveden intrakraniálně cévní stent. Indikací k zavedení stentu bylo aneuryzma se širokým krčkem, disekující a fuziformní aneuryzma. Všechny výkony byly provedeny v celkové narkóze na angiografickém přístroji DSA firmy General Electric Medical Systems. Výsledky: Retrospektivně hodnocený soubor zahrnuje 36 nemocných, u kterých bylo v období 1/2000 do 4/2005 zavedeno 38 stentů při 41 výkonech. 38 výkonů bylo technicky úspěšných. Tři výkony byly technicky neúspěšné. Dvě aneuryzmata byla po neúspěšné endovaskulární léčbě řešena chirurgicky, jedno aneuryzma bylo ošetřené endovaskulárně remodelační technikou za použití balonku. Jednou byl stent zaveden během řešení komplikace endovaskulární léčby. Pět nemocných má zavedeny dva stenty. Jednou byl použit stentgraft. Periprocedurálně došlo k 5 komplikacím. U 25 nemocných byl dosažen dobrý střednědobý výsledek, u 4 nemocných došlo k přerůstání vaku. Dva nemocní zemřeli, z nich jeden v souvislosti s výkonem. Závěr: Výsledky ukazují rozšiřující se možnosti endovaskulární léčby u aneuryzmat dříve technicky neřešitelných. Zlepšující se technické vybavení a narůstající zkušenosti s touto metodou dále rozšiřují možnosti rekonstrukční léčby mozkových aneuryzmat. Klíčová slova: endovaskulární léčba, aneuryzma, stent
Summary Charvát F., Mašková J., Beneš V., Kramář F.: The Application of Intracranial Stents in Endovascular Therapy for Brain Aneurysms Purpose: The authors have presented results of endovascular therapy for brain aneurysms using the stent implantation and coiling. Material and Methods: 298 patients were treated within January 2000 – April 2005 for brain aneurysms in our department. In 36 of them (12 %) an intracranial stent was placed during an endovascular procedure. Indications for the stent placement were dissecting and fusiform aneurysms and those with broad necks. One stent was implanted because of periprocedural complication. Five patients have got two stents. A stentgraft was used in one case. All procedures were performed under general anaesthesia. An angio suite equipped with GE Medical System DSA machine was applied. Results: The retrospectively evaluated group includes 36 patients in whom 41 interventions were performed within 1/2000–4/2005 during which 38 stents were implanted 38 procedures were technically successful. Three procedures were technically unsuccessful. Two unsuccessful procedures were converted to surgical treatment, and balloon remodelling technique was used in one case. There occurred five periprocedural complications. The follow-up has shown satisfactory mid-term results in 25 patients, 4 patients had the aneurysm sac overgrowth, 2 patients died. Conclusion: Our results have shown widening possibilities of endovascular treatment especially in aneurysms previously not suitable for endovascular therapy. Improving technical equipment and experience may extend the reconstructive treatment possibilities. Key words: endovascular treatment, aneurysm, stent
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
211
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 212
Úvod Endovaskulární léčba mozkových aneuryzmat se stala alternativou neurochirurgické léčby. Jednoduchá výplň spirálkami však zůstává limitovaná na aneuryzmata s vhodnou morfologií. Intrakraniální aneuryzmata se širokým krčkem (šíře nad 4 mm nebo poměr fundus: krček méně než 2), aneuryzmata disekující a fuziformní představují skupiny lézí endovaskulárně i chirurgicky obtížně řešitelných, a to i přes rychlý rozvoj vysoce flexibilních mikrokatétrů, 3D spirál a techniky užívající remodelační balonky. Nejenom technická neschůdnost, ale i vysoké procento rekanalizací po výplni těchto komplikovaných aneuryzmat spirálkami představuje limitaci endovaskulární léčby. Použití intrakraniálních stentů s následnou výplní vaku spirálkami nabízí rozšíření léčebných možností a potenciální zlepšení dlouhodobých výsledků. Užití potahovaných stentů namísto výplně vaku spirálkami je do budoucna další z možností. Bohužel však dosud naráží na technické obtíže dané rigiditou těchto stentů.
Materiál a metodika Od ledna 2000 do dubna 2005 bylo na radiologickém oddělení ÚVN ošetřeno 298 pacientů s cévní mozkovou výdutí. Z toho u 36 pacientů (12 %) byla použita metoda s implantací stentu. Všechny výkony byly prováděny v celkové narkóze na angiografickém přístroji AdvantX firmy GEMS možností roadmap a rychlostí obrázků 6 za sekundu. Indikací k zavedení stentu byla aneuryzmata se širokým krčkem, disekující aneuryzmata a fuziformní aneuryzmata. Kromě technické úspěšnosti při zavádění stentu a počtu komplikací periprocedurálně byla během sledování hodnocena stabilita výplně aneuryzmatu a výskyt restenózy v zavedeném stentu. Nejčastěji používaným stentem v současné době je Neuroform (SMART Therapeutics, Boston Scientific, San Leandro, CA, USA), který byl použit ve 23 případech. Dalšími použitými stenty byly balon-expandibilní stenty INX, později inovované na Cerebrance (Medtronic AVE, Uncall Place, Santa Rosa, CA, USA), samoexpandibilní stent Leo (Balt, Rue Croix-Vigneron, Montmorency, Francie), stentgraft JO (Abbot Vascular Instruments Deutchland, Rangendingen, Němec-
ko) a balon-expandibilní koronární stent BX Velocity (Cordis, Johnson Johnson, Miami, FL, USA). Zastoupení jednotlivých typů stentů je uvedeno v tabulce 1. Příprava nemocného k výkonu: U nemocných, kde je výkon prováděn elektivně při neprasklém aneuryzmatu (v našem souboru 17 nemocných), je před výkonem indikována medikamentózní příprava – clopidogrel v denní dávce 75 mg (Plavix, Sanofi Pharma Bristol, Francie) a acetylsalicylová kyselina 100 mg (Anopyrin, Slovakofarma, Hlohovec, Slovensko) 3 dny před výkonem. V případě, že není podána, zahajujeme ji v den výkonu podáním bolusu clopidogrelu 225 mg per os. Při ruptuře aneuryzmatu, kdy je výkon urgentní, je duální antiagregační terapie zahájena po ošetření aneuryzmatu. Elektivní nemocní při zahájení výkonu dostávají 5000 j. heparinu i. v. U prasklých aneuryzmat heparin rutinně nepodáváme. Všichni nemocní dostávají clopidogrel 75 mg v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou denně po dobu 30 dní. Následně pak acetylsalicylovou kyselinu 100 mg denně trvale. U všech jsou prováděny pravidelné kontroly, v intervalu 6 měsíců od výkonu kontrola pomocí digitální subtrakční angiografie a angiografie magnetickou rezonancí. V případě stability aneurysmatu za 12 měsíců již jen magnetickou rezonancí. Je-li provedeno doplnění spirál, je kontrola opět za 6 měsíců oběma modalitami. Limitaci pro vyšetření magnetickou rezonancí představují artefakty ze zavedených stentů. U kovového stentu je patrný úplný výpadek signálu, který může vést k mylné diagnóze uzávěru tepny. U nitinolových stentů platinové značky na krajích stentů způsobují na MRA stenózy. Technika zavedení stentu a implantace spirál: Všechny výkony byly prováděny v celkové anestezii, transfemorálním přístupem. Popsána je implantace stentu Neuroform stent (Boston Scientific, SMART Therapeutics, Freemont, CA, USA), vzhledem k jeho nejčastějšímu použití v našem souboru. Neuroform je nitinolový, samoexpandibilní memotermický stent, který je vysoce porózní, s nízkou radiální silou, velmi flexibilní. Jeho vlákna nejsou radioopakní, ale jeho konce jsou opatřeny kontrastními značkami (na každém konci stentu jsou čtyři). Stent je zavedený v 3F mikrokatétru. Zvlášť je dodávaný 2F stabilizátor, který před implantací stentu zavádíme do lumina mikrokatétru tak, aby jeho konec byl těsně za koncem stentu. Přes 7F sheath z pravého třísla je zaveden vodící katétr (VB 7F, Cordis, Johnson Johnson, Miami, FL, USA) do přístupové tepny. Poté projdeme mateřskou tepnou pomocí mikrokatétru (Excelsior SL 10, Boston Scientific, Freemont, CA, USA) a mikrovodiče (Transend 10, Boston Scientific, Target Therapeutics, Freemont, CA, USA) distálně od aneuryzmatu. Mikrovodič je nahrazen 300 cm dlouhým výměnným vodičem (Transend 300, Boston Scientific, Target Therapeutics, Freemont, CA, USA), po kterém je implantován stent tak, aby rovnoměrně překrýval krček aneuryzmatu. Po dosažení správné pozice je stent odpoután tak, že mikrokatétr stentu je stažen, zatímco poloha stabilizéru je fixní. Vlastní nasondování vaku výdutě je možné buď paralelně podél stentu s umístěním mikrokatétru do vaku ještě před odpoutáním stentu, nebo přes oko stentu až po jeho odpoutání. Výplň vaku spirálkami u elektivních nekrvácejících aneuryzmat lze odložit na další sezení, kdy již je stent vhojený a nehrozí nebezpečí jeho mechanického poškození nebo dislokace během sondování vaku.
Tab. 1. Zastoupení jednotlivých typů stentů. Typ stentu
Neuroform
INX
BX Velocity
Cerebrance
Leo
JO SG
Počet
23
6
3
3
2
1
Tab. 2. Počty zavedených stentů. Rok
2000
2001
2002
2003
2004
1–4/2005
Počet stentů
1
5
3
8
17
4
Tab. 3. Lokalizace zavedených stentů. Lokalizace
a. vertebralis
a. carotis int.
a. bazilaris
a. cerebri media
Počet stentů
1
18
11
8
212
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:46
Str. 213
Výsledky Studie hodnotí retrospektivně soubor 36 nemocných (25 žen a 11 mužů) ve věku 27–83 let (průměrný věk 55 let), u kterých bylo v období 1/2000 až 4/2005 provedeno 41 endovaskulárních výkonů se zavedením 38 intrakraniálních stentů. Počty zavedených stentů v letech 2003 a 2004 plynule narůstaly, jak ukazuje tabulka 2. Lokalizace zavedených stentů je uvedena v tabulce 3. Ze 41 výkonů bylo 38 technicky úspěšných (93 %). U neúspěšných výkonů byl jeden výkon v tomtéž sezení konvertován na remodelační techniku pomocí balonku. Dva nemocní byli po neúspěšném pokusu o endovaskulární řešení úspěšně operováni. U jednoho nemocného byla indikací k zavedení stentu disekce tepny během endovaskulárního výkonu. U 23 nemocných byl stent zaveden při prvním sezení a zároveň byla provedena výplň spirálkami. U 5 nemocných byl stent zaveden až po prvotním intervenčním výkonu, kdy došlo k opětovnému promývání vaku. Osm nemocných má pouze zavedený stent. Pět nemocných má zavedené dva stenty, z nich jeden měl zavedeny oba stenty v jednom a čtyři ve dvou sezeních. Klasifikace nemocných dle Hunt-Hesse je uvedena v tabulce 4. 17 nemocných bylo léčeno elektivně, při neprasklém aneuryzmatu. Doba sledování byla 1–52 měsíce, průměrná doba sledování je 18 měsíců. Dva nemocní zemřeli, z nich jeden v souvislosti s výkonem. Dva nemocní dosud nemají angiografickou kontrolu, jedna nemocná bez kontroly po zavedení stentu v roce 2001 žije bez dopomoci. Periprocedurálně došlo k 5 komplikacím (12 %) – třikrát k uzávěru mateřské tepny. U nemocného při jednom z prvních výkonů, kdy ještě nebyla podávána duální antiagregační terapie došlo k uzávěru bazilární tepny. Uzávěr byl řešen lokální intraarteriální trombolýzou s aplikací 5000 j. urokinázy. Nemocný byl při ukončení hospitalizace bez neurologického deficitu. U druhé nemocné ze stejného období došlo k uzávěru arteria carotis interna. Lokální trombolýza byla neúspěšná, došlo k rozsáhlé ischemii v povodí střední mozkové tepny s edémem. Pacientka zemřela 3 dny po výkonu. U třetího nemocného byla stentem zavedeným do arteria cerebri media řešena komplikace – disekce tepny. Aneuryzma je stabilní, stent bez restenózy. U čtvrté nemocné s aneuryzmatem bifurkace bazilární tepny došlo při doplňování spirál přes stent zavedený v prvním sezení k uzávěru zadní mozkové tepny. Následné CT vyšetření prokázalo kmenovou ischemii. Při propuštění byla nemocná bez neurologického deficitu.
U pátého nemocného bylo stentem řešené fuziformní aneuryzma bazilární tepny. Došlo ke kmenovému iktu, klinický stav se upravil po podání 14 mg epifibatidum (Integrilin, GlaxoSmithKline, Greenford, Velká Británie) ve 12hodinové infuzi, reologické léčbě a 0,6 mg nadroparium calcicum (Fraxiparin, Sanofi Winthrop Industrie, Notre Dame de Bondeville, Francie). Během sledování bylo aneuryzma stabilní u 25 (83 %) nemocných, u 4 (11 %) nemocných došlo k dalšímu růstu vaku, endovaskulárně řešenému doplněním spirál. Při další kontrole je z těchto aneuryzmat jedno stabilní, další dosud bez angiografické kontroly. Dva (5,5 %) nemocní zemřeli, z nich jeden v souvislosti s výkonem na následky časné trombózy stentu s ischemií (v době, kdy nebyla ještě možnost profylaktického podání clopidogrelu). Druhý nemocný zemřel na následky základního onemocnění, bez souvislosti s výkonem. U žádného z nemocných nedošlo ke stenóze v zavedeném stentu. Tři naše úspěšné výkony jsou zde prezentovány ve formě kazuistických sdělení. Kazuistika 1. (obr. 1, 2, 3, 4, 5) 1
2
Obr. 1. DSA ACI vpravo před výkonem. Velké AN na oftalmickém úseku ACI, menší AN při odstupu zadní komunikanty s vyklenutím při okraji vaku (šipka) svědčící o proběhlé ruptuře. Obr. 2. DSA v šikmé projekci. Přes krčky obou výdutí zaveden stent Neuroform. 3 4
Obr. 3. DSA během výkonu. V pracovní pozici patrné ještě třetí AN na AChoA, které po implantaci stentu spontánně ztrombózovalo během výkonu. Obr. 4. Kontrolní DSA po ukončení výkonu prokazuje kompletní vyřazení všech výdutí.
Tab. 4. Klasifikace nemocných dle Hunt-Hesse. HH skóre
HH0
HH1
HH2
HH3
HH4
HH5
Počet nem.
17
13
0
3
3
0
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
213
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 214
Kazuistika 3. (obr. 11, 12, 13, 14) 5 11
Obr. 5. Kontrolní DSA po půl roce, spirály jsou stabilní, stenózu ve stentu neprokazujeme.
Kazuistika 2. (obr. 6, 7, 8, 9, 10) 6
7
Obr. 6. DSA přerostlé výdutě v pracovní pozici s kalibrací výdutě. Obr. 7. DSA s rozvinutým stentem, paralelně zaveden mikrokatétr do výdutě, embolizace spirálkami je dokončena. 9 8
12
Obr. 11. DSA ACC vpravo, velké aneuryzma odstupující v intrakavernózní části karotidy. Obr. 12. Vzhledem k příznivé anatomické lokalizaci a úzkému krčku implantovám krytý stent. 13
14
Obr. 13. DSA po implantaci stentu. Je patrno téměř kompletní vyřazení výdutě. Obr. 14. Kontrolní CT s aplikací kontrastní látky v odstupu 6 měsíců, výduť je vyřazena s předpokladem postupného zmenšování vaku.
Diskuse
Obr. 8. Nativní snímek s dobře doembolizovaným vakem aneuryzmatu, okrajové kontrastní značky na stentu (šipky). Obr. 9. Kontrolní DSA po půl roce, výduť je kompletně vyřazena, bez známek přerůstání. 10
Obr. 10. Kontrolní MRA po půl roce, výduť se neplní, arteficiální stenóza na výtokové části stentu (šipka).
214
Většina intrakraniálních aneuryzmat má dobře definovaný krček a lze je snadno řešit pouze embolizací spirálami (1). Za aneuryzmata se širokým krčkem považujeme ta, kde nelze stabilizovat spirálu. Někteří autoři uvádějí šíři krčku více než 4 mm (2), jiní poměr fundu a krčku méně než 2 nebo méně než 3 (3). Možnost endovaskulární léčby těchto aneuryzmat popsal v roce 1997 Moret et al. za použití remodelačního balonku (4, 5). Metoda spočívá v dočasné inflaci balonku zavedeného přes krček aneuryzmatu mateřskou tepnou tak, že pomůže stabilizovat spirálku ve vaku. Tato metoda má své nevýhody – opakovaná insuflace balonku zvyšuje riziko trombembolické komplikace, vede ke spazmům a nevylučuje ani pozdní migraci spirálky. V literatuře se uvádí, že kompletní výplň vaku aneuryzmatu u použití této techniky se pohybuje v rozmezí 67–83 % a technický neúspěch je kolem 23 %. Při inflaci balonku a současné implantaci spirálky zároveň vzrůstá tlak uvnitř vaku aneuryzmatu. To zvyšuje riziko jeho periprocedurální ruptury, která se uvádí až kolem 5 % (6). Od roku 1964, kdy byly poprvé užity intravaskulární stenty, doznala technologie stentů mohutného rozvoje. V současnosti užívané nekryté stenty poskytnou endolu-
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 215
minální materiál umožňující růst endotelu a remodelaci cévní stěny s formací neointimy a regionální proliferací a migrací buněk hladké svaloviny a pojiva (7). Klinické a experimentální práce také ukazují, že intravaskulárním užitím stentů u aneuryzmat lze alterovat vtok a turbulenci toku v aneuryzmatu v závislosti na hemodynamických parametrech jako je rychlost, směr toku, lokalizace aneuryzmatu a šíře krčku (8). Tyto dynamické změny mohou vést až k trombóze aneuryzmatu. Trombózu vaku aneuryzmatu jsme pozorovali pouze u jednoho pacienta po implantaci samoexpandibilního stentu Leo (9). V současnosti dostupné druhy stentů však většinou samy o sobě, vzhledem ke své veliké porozitě, nevedou k trombóze. Nověji užívaný typ stentu Neuroform – Neuroform 2 Treo – stent (modifikace původního stentu) s větší hustotou kovových vláken stentu by měl poskytnout výhodu v lepším překrytí krčku aneuryzmatu. Šestiměsíční prospektivní studie u 10 nemocných uvádí obdobné vlastnosti jako u původního Neuroformu, bez zhoršení flexibility a schopnosti navigace. Neprokázala však v krátkodobém sledování vyšší tendenci k trombóze vaku výdutě (10). Jeden z největších dosud popsaných souborů nemocných, u kterých byl použit stent, zahrnuje 111 nemocných, léčených však nejen pro aneuryzmata, ale i pro aterosklerotické stenózy. Použity byly koronární balon-expandibilní stenty (11). U tohoto souboru je popsaná mortalita a morbidita 6,3 a 10,9 %, celkový technický úspěch byl 90,3 %. Limitací balon-expandibilních stentů však zůstává jak jejich malá flexibilita při zavádění do vinutého intrakraniálního řečistě, tak technická obtížnost zavádění spirál přes implantovaný stent. Rigiditou je limitované také použití stentgraftů, jejichž zavedení je velmi efektivní léčebnou metodou. Největší popsaný soubor aneuryzmat léčených stentgraftem zahrnuje 24 pacientů (12). Z tohoto souboru bylo 23 aneuryzmat exkludovaných z oběhu okamžitě po zavedení stentgraftu. Stejně tak i u jediné naší nemocné, u které se podařilo zavést stentgraft, došlo k trombóze vaku již během výkonu (viz kazuistika č. 3). Samoexpandibilní stent Neuroform je speciálně vyvinutý pro intrakraniální použití. Největší popsané soubory s použitím tohoto stentu v literatuře uvádějí Benitez – 56 nemocných (13), Lylyk – 46 nemocných (14), Akpek – 32 nemocných (15) a Fiorella – 19 nemocných (16). V ostatních publikacích jsou popisovány většinou kazuistiky či malé soubory nemocných (6, 17, 18). Technický úspěch uváděný ve většině prací se pohybuje kolem 92–97 %, morbidita 8,6 % resp. 8,9 % (13, 14) a výskyt komplikací 10,7 % (13). Výhodou Neuroform stentu je jeho vysoká flexibilita a porozita, která umožňuje zavedení spirálek do vaku výdutě přes oka stentu (viz kazuistika č. 1) i případné zavedení dvou stentů do krčku ve tvaru písmene „Y“ u široce nasedajících aneuryzmat bifurkace bazilární tepny (19). Při nebezpečí protruze spirálky přes oka stentu (pro vysokou porozitu stentu, jehož vlákna nejsou rentgenkontrastní) je možné kombinovat techniku zavedení stentu s remodelačČeská a slovenská neurologie a neurochirurgie
ním balonkem (14). Nevýhodou, kterou většina autorů uvádí, je dosud (i přes výrazně vyšší flexibilitu v porovnání s balon-expandibilními stenty) obtížné zavádění do vinutých intrakraniálních tepen (15, 16, 18, 20). Při zavádění intraarteriálních stentů je vždy riziko restenózy buď ve stentu, nebo při jeho okrajích. U stentu Neuroform je restenóza popsána pouze v kazuistice, a to i přesto, že ve Spojených státech již bylo zavedeno od roku 2002 více než 1000 těchto stentů (21). U našich nemocných se u tohoto typu stentu dosud nevyskytla. I když v několika případech bylo podezření na MRA vysloveno. Vždy se jednalo o vtokovou a výtokou část stentu, kde jsou platinové markery. Následná DSA však stenozu vyloučila (viz kazuistika č. 2). Pro možnou větší flexibilitu a radioopacitu byly zkoušeny v experimentu další materiály, jako například zlato. Bylo zjištěno vyšší riziko restenózy a menší radiální síla tohoto materiálu (22). Trombogenicita stentu je dalším rizikovým faktorem. Je nutná periprocedurální a postprocedurální antikoagulační a antiagregační léčba, která je u neprasklých aneuryzmat zahájena již 3–7 dní před výkonem a většinou pokračuje po dobu 1 měsíce po výkonu. U prasklých aneuryzmat je nutné zahájit tuto léčbu ihned po ošetření aneuryzmatu. Disekující aneuryzmata se vyskytují častěji u mladších jedinců ve věku od 35 do 53 let, bez aterosklerotických změn a většinou i bez hypertenze v anamneze. Úvodní angiografické vyšetření nemusí prokázat disekci. Problémem je dlouhodobá stabilita takto ošetřených aneuryzmat, kde při širokém krčku vaku je pravděpodobnost úplného uzávěru vaku pouze 15 %. V čase dochází ke kompakci spirálek v dutině vaku i ke zvětšování dutiny vaku (23). Nesakulární (fuziformní) aneuryzmata jsou atypickou skupinou aneuryzmat. Tuto skupinu můžeme rozdělit na dva typy. U prvního typu dochází k akutní disekci s disrupcí lamina elastica interna a intramurálnímu hematomu. Druhá skupina je představovaná chronickými fuziformními aneuryzmaty, která obvykle postihují zadní cirkulaci. Projeví se často tlakem na okolní struktury nebo trombózou a následným mozkovým infarktem. Subarachnoidální krvácení patří u tohoto typu k vzácným projevům (9, 24).
Závěr Výsledky naší práce potvrzují, že využití intrakraniálních stentů u mozkových aneuryzmat rozšiřuje možnosti endovaskulární léčby na aneuryzmata dříve k endovaskulárnímu ošetření kontraindikovaná. Přesto zůstávají technické limitace a otázka trombogenicity, které jsou spojené s vyšším rizikem periprocedurálních a postprocedurálních komplikací. Příslibem do budoucna je vývoj nových generací stentů, které budou flexibilnější, biodegradabilní, kryté antitrombotickým materiálem stejně tak, jako vývoj krytých stentgraftů. 215
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 216
Literatura 1. Charvát F, Beneš V, Fencl P, Lacman J. Naše první zkušenosti s endovaskulární léčbou intrakraniálních aneuryzmat. Čes radiol 2005; 6: 356–60. 2. Yasargil MG. Pathological considerations. In: Yasargil MG, editor. Microneurosurgery. Stuttgart: Thieme; 1984: 280–1. 3. Debrun G, et al. Neck outcome post GDC coiling: the nightmare. Intervent Neuroradiol 1999; 5 (Suppl. 1): 55. 4. Moret J, Cognard C, Weill A, CastaingsL, Rey A. The „remodeling technique“ in the treatment of wide neck intracranial aneurysms. Intervent Neuroradiol 1997; 3: 21– 35. 5. Nelson PK, Levy DI. Balloon-assisted coil embolization of widenecked aneurysms of the internal carotid artery: Medium-term angiographic and clinical follow-up in 22 patients. Am J Neuroradiol 2001; 22: 19–26. 6. Wanke I, Doerfler A, Schoch B, Stolke D, Forsting M. Treatment of wide-necked intracranial aneurysms with a self-expanding stent system: Initial clinical experience. Am J Neuroradiol 2003; 24: 1192–9. 7. Bai H, Masuda J, Sawa Y, Nakano S, Shirakura R, Shimazaki Y, et al. Neointima formation after vascular stent implantation: spatial and chronological distribution of smooth muscle cell proliferation and phenotypic modulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1994: 14; 1846–53. 8. Mehta B, Burke T, Kole M, Bydon A, Seyfried D, Malik G. Stent-within-a-stent technique for the treatment of dissecting vertebral artery aneurysms. Am J Neuroradiol 2003; 24: 1814–8. 9. Charvát F, Mašková J, Beneš V. Použití intrakraniálních stentů v léčbě fuziformního a disekujícího aneurysmatu bazilární tepny – kasuistiky. Čes Radiol 2005; 59: 139–45. 10. Sani S, Jobe KW, Lopes DK. Treament of wide-necked aneurysms with the Neuroform 2 Treo stent. A prospective 6-month study. Neurosurg Focus 2005; 18: E4. 11. Lylyk P, Cohen JE, Ceratto R, Ferrario A, Miranda C. Endovascular reconstruction of intracranial arteries by stent placement and combined techniques. J Neurosurg 2002; 97: 1306–13. 12. Saatci I, Cekirge S, Oztuk MH, Arat A, Ergungor F, Sekerci Z, et al. Treament of internal carotid artery aneurysms with a covered stent: Experience in 24 patients with mid-term followup results. Am J Neuroradiol 2004; 25: 1742–9.
13. Benitez RP, Silva MT, Klem J, Veznedaroglu E, Rosenwasser RH. Endovascular occlusion of wide-necked aneuryms with a new intracranial microstent (Neuroform) and detachable coils. Neurosurgery 2004; 54: 1359–67. 14. Lylyk P, Ferrario A, Pasbon B, Miranda C, Doroszuk G. Buenos Aires experience with the Neuroform self-expanding stent for the treatment of neurocranial aneurysms. J Neurosurg 2005; 102: 235–41. 15. Akpek S, Arat A, Morsi H, Klucznik RP, Stroher Ch, Mawad ME. Self-expandable stent-assisted coiling of wide-necked intracranial aneurysms: A single-center experience. Am J Neuroradiol 2005; 26: 1223–31. 16. Fiorella D, Albuquerque FC, HanP, McDougall CG. Preliminary experience using the Neuroform stent for the treatment of cerebral aneurysms. Neurosurgery 2004; 54: 6–16. 17. Han PP, Albuquerque FC, Ponce FA, MacKay CI, Zabramski JM, Spetzler RF, et al. Percutaneous intracranial stent placement for aneurysms. J Neurosurg 2003; 99: 23–30. 18. Alfke K, Straube T, Dorner L, Mehdorn HM, Jansen O. Treatment of intracranial broad-neck aneurysms with a new selfexpanding stent and coil embolization. Am J Neuroradiol 2004; 25: 584–91. 19. Chow MM, Woo HH, Masaryk TJ, Rasmussen P. A novel endovascular treatment of a wide-neck basilar apex aneurysm by using a Y-configuration, double stent technique. Am J Neuroradiol 2004; 25: 509–12. 20. Krajina A, Náhovský J, Krajíčková D, Žižka J, Schreiberová J. Použití stentů v endovaskulární léčbě intrakraniálních aneuryzmat se širokým krčkem: První klinické zkušenoti. Čes a slov Neurol Neurochir 2004, 4: 275–82. 21. Fiorella D, Albuquerque FC, Deshmukh VR, McDougall C. In-stent stenosis as a delayed complicaion of Neuroform stentsupported coil embolization of an incidental carotid terminus aneurysm. Am J Neuroradiol 2004; 25: 1764–7. 22. Ohyama T, Nishide T, Iwata H, Taki W. Development of gold stents for treament of intracranial aneurysms: An experimental study in a canine model. Am J Neuroradiol 2004; 25: 53–9. 23. Rabinov JD, Hellinger FR, Morris PP, Ogilvy ChS, Putman ChM. Endovascular Management of vertebrobasilar dissecting aneurysms. Am J Neuroradiol 2003; 24: 1418–28. 24. Leibowitz R, Do HM, Marcellus ML, Chang SD, Steinberg GK, Marks MP. Parent wessel occlusion for vertebobazilar fusiform and dissecting aneurysms. Am J Neuroradiol 2003; 24: 902–7.
PSYCHOFARMAKA V MEDICÍNĚ Jaroslav Bouček, Vladimír Pidrman Monografie určená pro postgraduální vzdělávání informuje lékařskou obec o současném stavu vývoje a dostupnosti psychofarmak u nás, o jejich léčebném využití v psychiatrii a v ostatních lékařských oborech. Je určena psychiatrům, klinickým psychologům, praktickým lékařům, internistům, neurologům a lékařům dalších odborností.
Vydala Grada Publishing v roce 2005, ISBN 80-247-1136-2, B5, šitá vazba, 288 stran, cena 399 Kč. Publikaci můžete objednat na adrese: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] 216
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 217
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 217–221.
SDĚLENÍ Z KLINICKÉ PRAXE
Morfologická studie lamina terminalis a její klinický význam Vaverka M.1, Charamza J.2, Kikalová K.2, Krahulík D.1 1Neurochirurgická 2Anatomický
klinika FN Olomouc ústav LF UP Olomouc
Korespondující autor: MUDr. Miroslav Vaverka, CSc. Neurochirurgická klinika FN Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc e-mail:
[email protected] Doručeno: 29. 11. 2005 Přijato do tisku: 5. 1. 2006 Práce vznikla v rámci Grantového projektu NR-7788-3/2004.
Souhrn Lamina terminalis je anatomická struktura, která znovu přitahuje pozornost neurochirurgů. Současná komplexní léčba subarachnoideálního krvácení po ruptuře aneuryzmatu je typickou týmovou spoluprací, která je založena na principu neustálé dostupnosti moderních zobrazovacích metod, standardní mikrotechniky, endovaskulární léčby a dokonalé péče pooperační. Snížení výskytu chronického hydrocefalu po SAH díky fenestraci lamina terminalis bylo v posledních letech opakovaně referováno. Precizní znalosti anatomických vztahů a mikroanatomických poměrů, získané studiemi na kadaverech a ověřené v průběhu operací, jsou nezbytné pro širší klinickou aplikaci. Autoři referují o makroanatomických vztazích, zaměřených především na anatomickou definici lamina terminalis a zabývají se neurovaskulárními závislostmi této krajiny. V histologických nálezech sledovali přítomnost neurální, vaskulární a neurosekrekční tkáně. Data byla ověřená studií 24 kadaverů. Peroperačně byla lamina terminalis otevřena u více než 40 pacientů. Klíčová slova: lamina terminalis, fenestrace, SAH, chronický hydrocefalus, aneuryzma
Summary Vaverka M., Charamza J., Kikalová K., Krahulík D.: A Morphological Study of Lamina Terminalis and Its Clinical Significance The lamina terminalis is an anatomical structure that has again attracted the attention of neurosurgeons. The present complex treatment of SAH caused by a rupture of an intracranial aneurysm is a typical teamwork based on the accessibility of modern diagnostic methods, microsurgical and endovascular techniques and good postoperative care at ICUs. The reduced incidence of post SAH hydrocephalus due to opening the lamina terminalis has been published recently. Excellent knowledge of anatomical and micro-anatomical relationships acquired at cadaver dissections and verified during operations is necessary for a wider clinical application. The authors have reported about macro-anatomical relationship focused on the anatomical definition of lamina terminalis and dealt with the neurovascular dependences of this region. They have observed neural, vascular and neurosecretory tissues in histological findings. The data were verified by studying 24 cadavers. The lamina terminalis were opened in more than 40 operations. Key words: lamina terminalis, fenestration, SAH, chronic hydrocephalus, aneurysm
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
217
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 218
Úvod Na bázi frontální části mozku se nachází průsvitná jemná struktura, navazující na chiasma a tvořící přední stěnu III. mozkové komory. Lamina terminalis (LT) je složena z tenké vrstvy neurální tkáně, pokryté měkkou plenou na straně jedné a ependymem komory na straně opačné. Otevření LT je tradovanou technikou, která dovoluje ošetření širokého spektra intraventrikulárních lézí ve III. komoře (1, 2, 3). Fenestrace LT, která může snížit frekvenci výskytu chronického hydrocefalu a také vazospazmu po subarachnoideálním krvácení (SAH) je předmětem celé řady sdělení posledních let a znovu obrátila pozornost k této anatomické krajině. Jedná se o velmi citlivou oblast mozku s vysokou koncentrací funkčních tkání, které řídí bazální vitální funkce. Od prvního popisu LT Retziusem z předminulého století byla tato anatomická struktura kupodivu opomíjena a jen minimum studií (4) se zabývalo neurovaskulárními vztahy této oblasti a mikroanatomickou strukturou LT. Účelem této práce je především její klinická aplikace. Získaná morfometrická data a rozbor histologických nálezů pomohou stanovit definici parametrů bezpečného a dlouhodobě funkčního otevření LT.
Materiál a metoda Oblast LT byla vyšetřena na 24 čerstvých lidských kadaverech 8 žen a 16 mužů, věkového rozpětí 22–58 roků. Ve spolupráci s neurochirurgem za použití operačního mikroskopu byla při sledování, měření a odběru vzorků z LT navozena situace, simulující pohled operatéra v operačním poli a anatomické nálezy tak maximálně odpovídají poměrům při operačním výkonu. Pro získání lineárních rozměrů byla LT pokládána za triangulární strukturu, jejíž výška je definována vzdáleností mezi středem zadní části chiasmatu a přední komisurou a šířka (báze trojúhelníku) – vzdáleností mezi mediálními okraji optických traktů, které tak reprezentují nejširší chirurgický přístupový koridor do III. komory. Měření bylo vztaženo ke sledovatelným rozměrům definovatelné membrány tak, aby odpovídalo peroperační situaci a pohledu operatéra. Byla sledována pozice chiasmatu vůči kostěným strukturám sedla ve smyslu pre- či postfixovaného typu chiasmatu. Pro ustanovení neurovaskulárních závislostí byla měřena vzdálenost arteria communicans anterior (AComA) od LT a délka segmentu této komunikanty. Byly sledovány perforátory, mající vztah k LT a bylo cíleně pátráno po anatomických variacích cévního zásobení této krajiny. Odebrané vzorky tkáně LT byly zvykle fixovány a vyšetřeny histologicky standardním barvením HE a dalšími metodami při různém zvětšení v příčných řezech, se zaměřením na přítomnost neurálních a vaskulárních struktur.
Výsledky LT byla nalezena ve všech případech. V 80 % se jednalo o strukturu mléčně zkalenou s centrálním projasněním (fenestra), zcela průsvitná membrána byla nalezena jen ve 20 %. Ve všech sledovaných případech se jednalo o normální polohu chiasmatu. Ani v jednom případě nebyl nalezen makroskopicky sledovatelný perforátor, penetrující přímo LT. Zdvojení AComA bylo pozorováno ve dvou případech. Aneuryzma komplexu AComA bylo zachyceno ve dvou případech. Získané makroskopické 218
Tab. 1. Porovnání vlastních anatomických hodnot a porovnání s literárními údaji.
Délka LT (v mm) Šířka LT Vzdálenost AComA k LT Délka segmentu AComA
Sledovaný soubor 7,54 (5–10) 4,81 (3–7) 7,40 (4–11) 2,31 (0–4)
Průměrné hodnoty dostupných souborů 8,25 (7–10) 12,81 (8–18,5) 3,5 (0–14) 2,9 (0,5–4)
vztahy sumarizuje tabulka 1 současně s průměrem hodnot, získaných měřením jiných autorů. Měření na 24 kadaverech patří mezi největší dosud publikovaný soubor. Získané výsledky jsou v korelaci s nálezy ostatních autorů, jen šířka – báze – LT je v průměru i v absolutních hodnotách menší. Autoři sdělení se domnívají, že tato diskrepance je daná typem měření, které simuluje operační situaci. Při převládajícím zkaleném typu LT přechází okraj membrány zdánlivě plynule laterálně v optický trakt a rostrálně v chiasma a visuálně sledovatelná hranice ze strany operačního přístupu se pak odlišuje od přesného ohraničení LT, které lze vymezit ze strany opačné po její perforaci. Přestože někteří autoři nalezli perforátory procházející přes LT převážně k optickému traktu a chiasmatu, ve sledovaném souboru takováto interference nalezena nebyla. Histologické nálezy ve shodě s nálezy jiných autorů potvrdily typické utváření LT. Papírově tenká membrána tvořící stěnu III. komory je tvořena tenkou vrstvou neurální tkáně, pokryté ze strany komory typickou ependymální výstelkou, ze strany opačné LT pokrývá pia mater. Zkoumané vzorky byly odebrány z místa tzv. fenestry, které se nachází blízko chiasmatu a je současně i optimálním chirurgickým cílem. Histologické vyšetření potvrdilo prakticky avaskulární utváření zkoumané tkáně, průřezy cévními kmeny byly nacházeny jen sporadicky. Ve vzorcích byly rovněž nalezeny ojedinělé roztroušené malé neurony se svými výběžky, jejichž funkční význam je nejasný a klinický dopad nevýznamný. Neurosekreční tkáň provedenými histologickými vyšetřeními prokázána v LT nebyla.
Diskuse Základem některých současných operačních přístupů je dostatečně široké otevření III. mozkové komory fenestrací LT. Mikroanatomie suprachiasmatické krajiny zejména s ohledem na intimní neurovaskulární vztahy vyžaduje speciální znalosti a fenestrace LT přepokládá praktickou zkušenost. Dodržení těchto podmínek pak umožňuje přehlednou a bezpečnou expozici III. komory a struktur v jejích předních dvou třetinách. Retzius v předminulém století při poměrně velmi přesném popisu této struktury a jejich vztahů použil pro průsvitnou část LT přiléhavý název „fenestra“ – okno.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 219
Yasargil (4) se v mikroanatomické části své monografie zabývá popisem LT velmi krátce, ale v kapitole o komplexní anatomii přední komunikanty a operační technice doporučuje v případě balonovitého vyklenutí LT její fenestraci, která přispěje k operační expozici zejména při inferiorní pozici aneuryzmatu. Lang popisuje přesně anatomii i topografické vztahy LT, ale speciálně metodikou fenestrace se nezabývá. Rhoton (5) se spoluautory popsal mikroanatomický vzhled této krajiny a podrobně rozvedl odpovídající operační přístupy. Provedl velmi přesné měření vzdálenosti okraje chiasmatu k přední komisuře, které koresponduje s délkou LT. Doporučil přístup přes LT u nádorů lokalizovaných nad tureckým sedlem a pod úrovní foramen Monroe, zejména pak v případech, kdy chiasma bylo nádorem vypjato a přetaženo do prefixované pozice. Rovněž zdůrazňoval nutnost zachování perforátorů, penetrujících přední stěnu třetí komory při manipulaci s komplexem přední komunikanty. Při těchto vypjatých poměrech je mobilizace a retrakce komplexu tepen pro expozici LT nezbytná. Za respektování těchto anatomických vztahů doporučoval otevření pouze v průsvitné části LT, jako prevenci přímého poranění přední komisury vzadu a rostrum corporis callosi nad LT, laterálně pak vymezil bezpečnou zónu mimo možnost poškození optického traktu, fornixu a boční stěny hypothalamu. Zadní okraj chiasmatu se tak nachází při této operační poloze v dolní přední části přístupu k LT a je bezpečně identifikovatelný. Stein v této souvislosti referoval o nebezpečí trakčního poranění perforátorů, jdoucích k chiasmatu.V těchto případech se jednalo o expozici subfrontálním nebo pterionálním přístupem. Později Serizawa (6) sledoval vaskulární vztahy k LT při interhemisferálním přístupu, především s ohledem na vysokou variabilitu utváření komplexu přední komunikanty. De Divitiis (7), ve své práci podobné našim východiskům a potřebám, z větší části potvrdil předchozí pozorování, ale našel také jisté diskrepance. Základní rozměry LT shledal shodnými s výše uvedenými nálezy, diskrepance byly ve vztahu k perforátorům.Yamammoto (8) a Serizawa (6), popisují perforátory dosahující LT pronikající přes ni do stěny třetí komory a také pronikající přes LT vzhůru a zásobujíce tak rostrum. De Divitiis (7) naproti tomu nalezl větvičky hypothalamických perforátorů a větvičky k optickému aparátu lokalizované laterálně, takže u převážné většiny případů tyto cévy neinterferovaly jak s expozicí, tak ani s incisí a fenestrací LT. Souhrnný popis a především operační přístupy do III. komory obsáhle a přehledně nalezneme rovněž v Apuzzově (9) monografii. Porovnává zde opět výhody všech tří možných přístupů s následným otevřením LT, které vyžadují minimální retrakci mozku jak při subfrontální, pterionální i interhemisferální cestě. Nejčastěji se zde jedná o operační léčbu kraniofaryngeomů, tedy sekundárně intraventrikulárně uložených nádorů, dále o nádory chiasmatu, hypothalamu a jiné léze rostrální části třetí komory. V případě mimořádně rozsáhlé expanze, která deformuje a dislokuje struktury v této oblasti, je možné Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
fortifikovat operační přístup mobilizací čichových nervů s následnou retrakcí báze frontálních laloků a výjimečně se doporučuje i přerušení přední komunikanty. Diskuse o tom, který z přístupu je optimální, zohledňuje často více individuální zkušenosti a zvyky pracoviště, než výhody některého z uvedených přístupů a operační léčba expanzí III. komory je mimo fokus tohoto sdělení. Otázka přirozeného průběhu choroby při intrakraniálním aneuryzmatu a indikace preventivního výkonu není dosud uspokojivě vyřešena. Naproti tomu základním principem současné léčby SAH po ruptuře aneuryzmatu je agresivní intenzivní terapie na specializované jednotce intenzivní péče po časném vyřazení aneuryzmatu z oběhu buď mikrochirurgicky nebo endovaskulárně. Hydrocefalus po SAH je známou komplikací při léčbě SAH aneuryzmálního původu (10). První souborné sdělení pak můžeme nalézt u Foltze a rovněž Yasargil (3) se ve své časné práci chronickým hydrocefalem po SAH zabýval. Při časné léčbě všech pacientů s SAH aneuryzmálního původu, tedy včetně těžkých stavů s vysokým WFNS gradingem, kolísá frekvence výskytu chronického shunt dependentního hydrocefalu kolem 25 %. Statisticky ověřitelné faktory, podporující rozvoj chronického hydrocefalu jsou pak pouze: 1. vyšší věk nemocných, 2. preexistující dilatace komorového systému před SAH a 3.vysoký stupeň SAH, hodnocený podle CT nálezů Fisherovým skóre, tedy nejčastěji při intraventrikulárním hematomu (Fisher IV). Patogeneze hydrocefalu je přitom multifaktoriální záležitost. Jedná se o složitý dynamický proces spočívající na rovnováze tvorby likvoru a jeho resorpci při zachované průchodnosti likvorových cest a to jak na makroanatomické tak na membranosní úrovni. Tento proces je zásadně ovlivňován intrakraniálním tlakem, perfuzí a venózní drenáží mozku při dalším kumulativním působení řady méně významných faktorů. Likvor proudící z III. komory po fenestraci LT přímo do bazálních cisteren, je řešením akutního hydrocefalu po SAH, jehož frekvence je vysoká – více než v 50 % případů SAH je narušena cirkulace likvoru v akutní fázi. Vymývací efekt (wash out) a tím i rychlejší vyčištění tohoto cisternálního prostoru na bázi mozku bez zevní drenáže je dalším vysvětlením účinku fenestrace LT v akutní fázi po SAH. Zachovaný otevřený subarachnoideální prostor a urychlené odstranění degradačních produktů po krvácení jsou prevencí následného zajizvení a fibrózy. Po akutní fázi komplexu poruch způsobených SAH, tak může být likvorová cirkulace snáze restaurována na původní úrovni. Autoři sdělení se domnívají, že především ovlivnění akutního hydrocefalu, tedy akutní komorové dilatace, která poškodí spojení ependymální výstelky komor, je zásadním pozitivním příspěvkem fenestrace LT. Některé práce referují rovněž i o pozitivním ovlivnění frekvence vazospazmu po fenestraci LT. Práce Dolenca (3) a Tomassela (11), Andaluze (12) a Komotara (13) přinesly velmi nízká čísla frekvence výskytu chronického hydrocefalu (až méně než 4 %) po fenestraci LT a nutně tak obrátily pozornost neurochirurgů k této možnosti. Při srovnání endovaskulární a mikro219
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 220
Obr. 1. Suprachiasmatická krajina při simulaci a měření na kadaveru. Zcela průsvitná tenká LT. Zdvojení AComA.
Obr. 2. Častější typ zkalené neprůhledné LT.
Obr. 3. Barvení H-E, zvětšení100x, příčný průřez LT, vlevo pia mater, ve středu neuroglie a malé neurony, zachycen průřez cévou, vpravo ependym III. komory.
Obr. 4. Barvení H-E, zvětšení 400, šipka ukazuje tělo malého neuronu na příčném průřezu lamina terminalis.
Obr. 5. Operační situace – dilatace LT po fenestraci, klip na aneurysmatu AComA, pravostranný pterionální přístup.
chirurgické léčby bez fenestrace LT SAH aneuryzmálního původu, je podle většiny autorů frekvence výskytu hydrocefalu stejná (10). Yasargil popisuje přesně a na edukačních videoprezentacích demonstruje techniku otevření LT v průběhu 220
disekce aneuryzmatu na přední komunikantě. Otevření a následný výtok likvoru z komory výrazně zlepší expozici aneuryzmatu, přestože odsátí likvoru již cestou transylvijského přístupu navodilo relaxaci mozku a připravilo tzv. working space. Přes průběžné odsávání při disekci cistern zůstává ještě objem likvoru v III. komoře pod tlakem a překvapivě velký. Podobné zkušenosti získali autoři sdělení, přestože standardně navíc odváděli 30–50 ml likvoru před otevřením tvrdé pleny lumbálním drénem, zavedeným na operačním sále. V posledním období autoři modifikovali v řadě případů techniku otevření LT po zkušenostech získaných při osobním kontaktu od Hernesniemiho, který vyšel z málo známé brazilské práce Kraemerovy (14). Původní Kraemerova technika peroperačního zavedení drénu do III. komory přes LT sloužila pouze k měření a kontrole ICP v pooperačním období. Autoři sdělení nyní při operaci SAH ihned po minimální laterální supraorbitální kraniotomii i při edematózním mozku pronikají subfrontálně minimálním přístupovým koridorem, vytvořeným pouze použitím vysavače, bipolární pinzety a malé vatičky, k chiasmatu a punktují LT branžemi jemné bipolární pinzety. Následu-
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 221
je hojný výtok likvoru, který vede k relaxaci mozku a operace pak pokračuje obvyklým mikrochirugickým způsobem. Po vyloučení aneuryzmatu z oběhu je možné okno v LT upravit rozšířením a eventuálně i koagulací okrajů v rámci prevence uzavření zajizvením. Při hemocefalu a akutním hydrocefalu zavádějí drén do III. komory přes LT s drenáží komory na 24–48 hodin. Při zkušenosti s více než 40 fenestracemi LT se autoři sdělení nesetkali se zásadní interferencí cévních nebo anatomických struktur, které by znemožnily bezpečně provést tento výkon. Požadovaná šířka otevření pro dlouhodobě funkční okno v LT je 2–4 mm.Koagulace okrajů jako prevence uzávěru není bezpodmínečně nutná a bývá technicky velmi obtížná. Funkci okna lze sledovat podobně jako po endoskopické ventrikulostomii (ETV) na MR zobrazení v tzv. cinema modu. ETV v akutní fázi léčby SAH přitom nemá klinický význam a v léčbě chronického hydrocefalus po SAH má jen velmi omezenou úlohu.
Závěr Ve své práci se autoři podrobně zabývali mikroanatomickou a histologickou strukturou LT. Potvrdili při tom, že tento neurochirurgický cíl je relativně velmi přesně vymezen a je snadno dosažitelný při respektování základních mikrochirurgických principů. Kritické perforátory jsou v převážné většině případů lokalizované laterálně a neinterferují s expozicí LT. Neurosekreční, neurální a cévní elementy v LT nemají klinický korelát. Při zkušenostech s akutní chirurgií aneuryzmat po SAH je možná fenestrace LT i za nepříznivých podmínek. Časná evakuace likvoru ze III. komory vede naopak k relaxaci mozku a zlepší tak podmínky pro další pokračování výkonu. Četnost výskytu hydrocefalu při systematickém otvírání LT v průběhu mikrochirurgické operace v oblasti přední cirkulace tak lze snížit těsně pod 10% hladinu. Autoři si proto dovolují doporučit otevření LT v průběhu
všech výkonů při léčbě SAH aneuryzmálního původu v oblasti přední cirkulace, protože se jedná o jednoduchý a bezpečný výkon.
Literatura 1. Sakamoto T, Kodama N, Suzuki J. Third ventriculostomy for hydrocephalus after subarachnoid hemorrhage. In: Suzuki J, editor. Cerebral aneurysms. Tokyo: Neuron; 1979: 372–83. 2. Yasargil MG, Yonekawa Y, Zumstein B, Stahl HJ. Hydrocephalus following spontaneous subarachnoid hemorrhage. Clinical features and treatment. J Neurosurg 1973; 39: 474–9. 3. Dolenc VV. The value of CSF drainage during aneurysm surgery and prevention of the development of hydrocephalus. In: Auer LM, editor.Timing of aneurysm surgery. Berlin: Walter de Gruyter; 1985: 343–7. 4. Yasargil MG. Operative anatomy. In: Microneurosurgery I. Stuttgart: Thieme; 1984: 20–35. 5. Rhoton ALjr, Yamamoto I, Peace DA. Microsurgery of the third ventricle: Part 2-Operative approaches. Neurosurgery 1981; 40: 357–83. 6. Serizawa T, Saeki N, Yamaura A. Microsurgical anatomy and clinical significance of the anterior communicanting artery and its perforating branches. Nuerosurgery 1997; 40: 1211–8. 7. De Divitiis, Angileri FF, d’Avela D, Tschabitscher M, Tomasselo F. Microsurgical anatomic features of the lamina terminalis. Neurosurgery 2002; 50: 563–70. 8. Yamamoto I, Rhoton ALjr, Peace DA. Microsurgery of the third ventricle: Part1-Microsurgical anatomy. Neurosurgery 1981; 40: 334–56. 9. Apuzzo MJL. Surgery of the third ventricle. Baltimore: Williams and Williams; 1998: 614–16. 10. Mohapl M, Kramář F, Beneš V. Hydrocefalus jako následek subarachnoideálního krvácení z aneurysmatu – review. Čes a slov Neurol Neurochir 2004; 67/100: 309–14. 11. Tomasselo F, d’Avela D, de Divitiis O. Does lamina terminalis fenestration reduce the incidence of chronic hydrocephalus after subarachnoid hemorrhage? Neurosurgery 1999; 45: 827–32. 12. Andaluz N, Zuccarello M. Fenestration of the lamina terminalis as a valuable adjunct in aneurysm surgery. Neurosurgery 2004; 55: 1050–9. 13. Komotar RJ, Olivi A, Rigamonti G, Tamargo RJ. Microsurgical fenestration of the lamina terminalis reduces the incidence of shunt-dependent hydrocephalus after aneurysm subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2002; 51: 1403–14. 14. Kraemer JL, Gobbato PL, Andrade-Souza YM. Third ventroiculostomy through the lamina terminalis for intracranial pressure monitoring after aneurysm surgery. Arq Neuro-Psiquiatr Sao Paulo 2002; 60: 1–7.
TRAUMATOLOGIE DOSPĚLÝCH Petr Višňa, Jiří Hoch a kolektiv Traumatologie jako lékařský obor prochází v posledních letech dynamickým roz- vojem. Narůstající počet dopravních a sportovních úrazů vede k rozvoji nových postupů a léčebných metod. Cílem publikace je shrnout současné moderní trendy v traumatologii dospělých. Kniha obsahuje kapitoly z chirurgie-traumatologie, z neurochirurgie a kapitoly o poúrazových stavech. Celkem je problematika členěna do 24 kapitol, které odpovídají anatomickému uspořádání těla. Jednotlivé kapitoly dodržují didaktické členění na anatomii, etiologii, klasifikaci, symptomy, diagnostiku, terapii, rehabilataci a prognózu.
Vydal Maxdorf v roce 2004, formát 154 x 230, váz. ISBN 80-7345-034-8, 157 str., cena 295 Kč Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Pra aha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
221
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 222
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 222–225.
SDĚLENÍ Z KLINICKÉ PRAXE
Sluchová kmenová neuroprotéza – historie, současný stav a vlastní výsledky Skřivan J.1, Betka J.1, Zvěřina E.1, Kluh J.1, Šmilauer T.1, Kraus J.2, Tichý T.3, Sedlák S.3, Topol M.3 1 Klinika
otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku I. LFUK IPVZ, Fakultní nemocnice v Motole, Praha dětské neurologie II. LFUK, Fakultní nemocnice v Motole, Praha 3 Laboratoř elektronických smyslových náhrad ČVUT – Fakulta elektrotechnická, katedra teorie obvodů, Praha 2 Klinika
Korespondující autor: MUDr. Jiří Skřivan, CSc. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku I. LF UK IPVZ, Fakultní nemocnice v Motole V úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail:
[email protected] Doručeno: 23. 9. 2005 Přijato do tisku: 16. 1. 2006 Práce podpořena grantem NR 8437–3/2005.
Souhrn Práce pojednává o historickém vývoji, současném stavu a vlastních výsledcích implantace sluchové kmenové neuroprotézy. Je popsán její princip, indikace, stručný chirurgický postup implantace do mozkového kmene, programování neuroprotézy a její přínos. Klíčová slova: neuroprotéza sluchová, kmen mozkový, hluchota, neurofibromatosis 2
Summary Skřivan J., Betka J., Zvěřina E., Kluh J., Šmilauer T., Kraus J., Tichý T., Sedlák S., Topol M.: Auditory Neuroprosthesis – History, Current State and Our Own Results The paper deals with a historical development, current state of the art and own results of the auditory brainstem implantation. The principles, indications, auditory brainstem implant surgery in brief, programming and benefits are described. The current situation and results of auditory brainstem implantees in the Czech Republic are given. Key words: auditory neuroprosthesis, brainstem, deafness, neurofibromatosis 2
Úvod Historie elektrické stimulace sluchu začala v roce 1800, kdy Volta poprvé popsal zvukový vjem způsobený elektrickým drážděním vlastního zevního zvukovodu jako bublání vroucí kapaliny (1). Roku 1957 publikovali Djourno a Eyries dnes již klasickou a často citovanou práci o peroperační stimulaci sluchového nervu (2). V padesátých letech minulého století prováděl Penfield experimenty se stimulací sluchové kůry mozku při neurochirurgických operacích (3). V roce 1964 zaznamenal Simmons se spolupracovníky své zkušenosti s elektrickou stimulací sluchového nervu a colliculus inferior (4). Se zvyšováním spolehlivosti a účinnosti kochleárních implantátů, které se v osmdesátých letech staly běžnou chirurgickou metodou (re)habilitace sluchu, začalo se z klinického hlediska uvažovat i o elektrické stimulaci vyšších etáží sluchové dráhy. Koncem sedmdesátých let implantoval House po odstranění vestibulárního schwannomu na povrch mozkového kmene elektrodu jednokanálové neuroprotézy (5). Stalo se tak 24. května roku 1979 a tento den je považován za zahájení éry sluchové kmenové neuroprotézy (auditory brainstem implant, ABI). Od té doby prodělala kmenová neuroprotéza řadu změn, které jdou ruku v ruce s rozvojem technologií v oblasti příbuzných kochleárních implantátů. Dnešní kmenová neuroprotéza je vícekanálová. Do blízkosti sluchových jader 222
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 223
Obr. 1. Implantabilní část (přijímač–stimulátor) sluchové kmenové neuroprotézy Nucleus 24 ABI firmy Cochlear. Destička se stimulačními elektrodami je vpravo nahoře, nahoře uprostřed je kuličková referenční elektroda (pramen: Cochlear Corporation).
se implantuje destička s elektrodami a přenos mezi vnitřní implantabilní částí a zevním řečovým procesorem je transkutánní, tedy přes intaktní kůži, na principu radiofrekvenčního přenosu. Z hlediska technického provedení a zpracování signálu je funkce ABI analogická kochleární neuroprotéze. Hlavním rozdílem je elektrodové zakončení, které má v případě neuroprotézy Nucleus® 24 ABI podobu 21 platinových terčíků o průměru 0,7 mm uspořádaných ve třech řadách na silastikovém nosiči (obr. 1). Veškeré zvukové charakteristiky – kmitočet, amplituda a časové změny – jsou přiváděny v podobě elektrického signálu do stimulačních elektrod. Zevní vysílací cívka se přikládá na kůži lebky nad vnitřní přijímací cívku a je fixována v optimální poloze pomocí páru silných zirkoniových magnetů. Pokud je nutné provést vyšetření magnetickou rezonancí (což je u nemocných s neurofibromatozou 2 častý případ), lze magnet z vnitřní cívky vyjmout drobným chirurgickým zákrokem prováděným v místním umrtvení. Zařízení bez magnetu je kompatibilní s vyšetřením MR, pokud intenzita pole nepřesáhne 1,5 Tesla (6).
Indikace Hlavní indikační skupinu pro ABI představují pacienti s neurofibromatózou 2. typu (NF2). NF2, poprvé popsaná Wishartem v roce 1822, je autosomálně dominantní onemocnění s mutací na dlouhém raménku chromozomu 22 (22q) (7–9). NF2 postihuje přibližně 1 osobu ze 40 000, mnohem méně často než její běžnější varianta neurofibromatóza 1. typu (von Recklinghausenova choroba), jejíž výskyt v populaci je 1/4000. NF2 je charakterizována mnohočetným výskytem tumorů míchy a mozku (neurofibromů – tumorů ze Schwannovy pochvy – a též meningiomů). Typickým a takřka patognostickým je výskyt oboustranných vestibulárních schwannomů. Nádor zprvu vychází z vestibulární části VIII. hlavového nervu, postupně utlačuje i porci sluchovou, což vede k nedoslýchavosti. Nemocný trpí progresivní sluchovou vadou se špatným rozuměním řeči, tinnitem a poruchami rovnováhy. Diagnóza se stanoví na Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
základě vyšetření magnetickou rezonancí s enhancováním gadoliniem. Princip chirurgické léčby spočívá v kompletním odstranění tumoru; je to život zachraňující výkon, který zabrání kompresi mozkového kmene. Při operaci je vzhledem k velikosti nádoru většinou nemožné uchovat morfologicky ani funkčně sluchovou část VIII. hlavového nervu, proto pacient přichází bilaterálně o zbytky využitelného sluchu. V současné době je podporován názor, že ABI je vhodné implantovat již při operaci prvního z oboustranných tumorů. Následná sluchová rehabilitace s ABI pak probíhá snadněji, neboť operovaný pacient při ní používá druhé ucho se zbytky sluchu. Mezi další indikace ABI patří některé méně časté stavy vylučující použití kochleárního implantátu, jako je oboustranná aplasie hlemýždě a/nebo sluchového nervu, fraktura lební base s oboustranným přerušením sluchového nervu, neuropatie sluchového nervu a kompletní osifikace hlemýždě na obou stranách (např. po meningitis).
Metodika Nezbytnou součástí operace je peroperační monitoring hlavových nervů VII, VIII, IX, X a XI. Operace se provádí z přístupu retrosigmoidního nebo translabyrintického. Po kompletním odstranění nádoru se identifikuje recessus lateralis IV. komory mozkové: anatomickými orientačními body jsou pahýl VIII. hlavového nervu, IX. nerv po výstupu z kmene, plexus chorioideus a tenia, vrstvička nad vchodem do foramen Luschkae. Vchod se otevírá jemným disektorem, při správném postupu dochází při inspiriu k výtoku likvoru. Do recesu se vloží destička s elektrodami orientovanými mediálně proti sluchovým jádrům. Poloha elektrody se ověřuje pomocí elektricky evokovaných kmenových sluchové potenciálů (EABR) a telemetrie nervových odpovědí (neural response telemetry, NRT). Tělo přijímače–stimulátoru se fixuje v lůžku vyfrézovaném do spánkové kosti. Dura mater se uzavře vodotěsným stehem a místo výstupu elektrodového svazku se utěsní kousky tuku a tkáňovým lepidlem. Při implantování destičky s elektrodami je důležité její správné umístění tak, aby docházelo k elektrické stimulaci kochleárních jader a zároveň aby stimulace nezasahovala oblasti nesouvisející se sluchem. Na rozdíl od kochley, kde je tonotopické uspořádání dobře definováno a poloha elektrodového svazku je určena kostěným pouzdrem hlemýždě, je v případě kmenové implantace dosažení optimální polohy elektrod daleko obtížnější. Vztahy mezi sluchovými jádry v kmeni a orientačními body na jeho povrchu jsou přirozeně proměnné a navíc bývá celá oblast anatomicky změněna nejen dlouhotrvajícím tlakem tumoru, ale též jeho vlastní resekcí. Optimální umístění lze v průběhu operace nalézt pomocí elektricky evokovaných potenciálů mozkového kmene (EABR). Nezávisle na anatomických poměrech je přítomnost těchto potenciálů důkazem toho, že kmenový implantát stimuluje sluchovou dráhu. Na rozdíl od kmenových evokovaných potenciálů s krátkou latencí běžně užívaných v neurologii a otolaryngologii, kdy je stimulace sluchového receptoru zprostředkována akustickým podnětem, při EABR se používá elektrická stimulace prostřednictvím kmenové neuroprotézy. První programování řečového procesoru ABI se uskutečňuje průměrně 6 týdnů po operaci po úplném zhojení a restituci pacienta. Princip programování spočívá v nalezení nejpřesnějšího psychofyzického prahu a hladiny příjemné hlasitosti pro jednotlivé elektrodové páry. Úkolem audiologa a klinického inženýra je určení nejvyššího počtu elektrodových párů (kanálů), jejichž aktivace má za následek frekvenčně diskrétní zvukový vjem bez přítomnosti nezvukových (parazitních) vedlejších efektů. V první fázi nastavení se změří elektrody v implantované destičce vůči kovové části těla přijímače–stimulátoru (monopolární mód stimulace), protože v tomto případě je množství nežádoucích projevů elektrického dráždění nízké. Elektrody, jejichž aktivace vyvolává jevy nezvukové povahy, jako je závrať, stahy obličejových nebo končetinových svalů, brnění, tlak v krku apod., jsou samozřejmě inaktivovány. V druhé fázi jsou otestovány vzájemné kombinace jednotli-
223
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 224
vých elektrod na destičce vůči sobě (bipolární mód stimulace). Po určení elektrod, které vyvolávají zvukové vjemy, je nutné seřadit tyto elektrodové páry do pořadí podle výšky tónu (tzv. pitch–ranking). Nastavení se uloží v podobě mapy do paměti v pacientově řečovém procesoru. Po psychofyzických testech se zapojí zevní mikrofon a pacient zkouší rozumět lidskému hlasu a rozličným zvukům. Další programování řečového procesoru se provádí podle potřeby, obvykle v několikatýdenních až měsíčních intervalech.
Vlastní zkušenosti Program ABI je komplexní a multidisciplinární. Členy implantačního týmu jsou otochirurg, neurochirurg, neurolog, audiolog, elektrofyziolog, foniatr, logoped, klinický psycholog, radiolog a anesteziolog. Vzhledem k nízkému výskytu NF2 a jiných bilaterálních lézí sluchového nervu představujících možné indikace k ABI, může být pro klinické pracoviště obtížné získat dostatek zkušeností v chirurgii i ve výběru a rehabilitaci implantovaných. Proto vznikají implantační centra soustřeďující pacienty z větších spádových oblastí. Výsledkem mezinárodního konsensu je soubor pravidel předložený k všeobecné diskusi v průběhu Druhého mezinárodního symposiu o ABI, které se konalo v německém Freiburgu roku 1999. Tyto podmínky, které by mělo splňovat každé implantační centrum, byly potvrzeny expertní radou 4. prosince 1999 ve Frankfurtu nad Mohanem. Představují určitou záruku optimálních výsledků a co nejnižšího rizika možných komplikací (10): 1. Minimální nezbytná úroveň znalostí v oblasti otoa neurochirurgie je definována jako kumulativní zkušenost s více než 100 operacemi vestibulárních schwannomů. Zkušenosti s mikrochirurgickou operativou jsou podmínkou pro zachování funkce lícního nervu. Předpokládá se kvalifikovaná pooperační intenzivní péče a schopnost úspěšně řešit možné pooperační komplikace. 2. Minimální nezbytná úroveň znalostí v oblasti kochleárních implantací je definována jako více než 10 provedených kochleárních implantací v uplynulém roce nebo kumulativní zkušenost s více než 50 kochleárními implantacemi. Nedílnou součástí implantačního programu je kvalifikovaný rehabilitační program. 3. Rutinní používání intraoperační monitorace hlavových nervů VII, VIII a IX. 4. Rutinní používání elektrofyziologické diagnostiky včetně elektricky evokovaných sluchových potenciálů (EABR). 5. Před- a pooperační provádění výpočetní tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR) mozku a spánkových kostí. 6. Ochota vyměňovat a sdílet zkušenosti s ostatními implantačními centry a týmy. 7. Kvalitní institucionální systém sběru a statistického vyhodnocování údajů o výsledcích a komplikacích implantačního programu. Klinika otorhinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK IPVZ FNM v Praze zahájila prioritně ve střed224
ní Evropě program ABI počátkem roku 1999, vycházejíc z výše uvedených predispozic (11, 12), a stala se součástí evropské pilotní studie zabývající se dlouhodobým přínosem ABI. Od počátku programu bylo do současné doby implantováno celkem 6 pacientů, jejichž výsledky jsou následně shrnuty. Ve všech případech šlo o nemocné s NF2, implantace neuroprotézy byla spojena s odstraněním tumoru, kromě první pacientky. Pacientka 1. Implantována 11. 1. 1999 ve věku 40 let. Počet aktivních elektrod (kanálů) 8. Pouze v tomto prvním případě šlo o samostatnou implantaci bez současného odstranění tumoru. Pacientka vnímá zvuky, ale nedokáže je diferencovat, protože stimulace ve všech použitelných kanálech (bez vedlejších účinků) dává velmi podobné vjemy. Řazení kanálů podle vnímaného kmitočtu je nejednoznačné a nedává reprodukovatelné výsledky. V běžném životě implantát používá jako pomůcku při odezírání, ale přínos je minimální, i zcela odlišné zvuky slyší prakticky stejně. Orientuje se zřejmě podle řečového rytmu než podle frekvenčních změn. Pacient 2. Implantován 1. 7. 1999 ve věku 17 let. Počet aktivních elektrod (kanálů) 12. Dlouhodobě stabilní mapa s občasnými drobnými změnami v pořadí rozlišování výšky tónu. Nejvyšší přínos ze všech implantovaných, diferencuje intenzitu a výšku tónu. V komunikaci se známou osobou rozumí z větší části i bez odezírání. Používá neuroprotézu trvale a dlouhodobě. Pacientka 3. Implantována 12. 1. 2001 ve věku 30 let. Počet aktivních elektrod (kanálů) 8. Na osmi elektrodách lze vyvolat zvukový vjem bez (nebo s únosným množstvím) vedlejších účinků a s rozumně nízkými stimulačními úrovněmi. Rozlišení stimulace na různých elektrodách se částečně daří, ale v mnoha případech je nejednoznačné, takže seřazení kanálů podle kmitočtu je většinou jiné při každém programování. Pacientka vnímá zvuky, ale jen s obtížemi je diferencuje. Implantát se snaží používat spíše v naději na budoucí zlepšení. Praktický význam pro komunikaci s okolím je nepatrný. Pacientka 4. Implantována 12. 6. 2001 ve věku 27 let. Počet aktivních elektrod (kanálů) 5. Programování je obtížné pro řadu vedlejších účinků stimulace. Po řadě pokusů s různými stimulačními módy se jako nejlepší ukázala bipolární stimulace s malým počtem kanálů a maxim. Pacientka uvádí, že je schopna rozlišovat řadu slov a někdy i porozumět jednoduchým větám. Vedlejší efekty však poslech výrazně znepříjemňují. Pacientka 5. Implantována 24. 1. 2002 ve věku 28 let. Počet aktivních elektrod (kanálů) 7. Na sedmi elektrodách lze vyvolat zvukový vjem bez (nebo s únosným množstvím) vedlejších účinků a s rozumně nízkými stimulačními úrovněmi. Většinou rozlišuje výšku tónu při stimulaci v různých kanálech a výsledky jsou i po delší době přibližně reprodukovatelné, takže seřazení podle kmitočtu není třeba příliš měnit. Reálné zvuky ale jen s obtížemi diferencuje a praktický význam zařízení pro komunikaci s okolím je nepatrný.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 225
Pacient 6. Implantováno 9. 7. 2003 ve věku 40 let. Počet aktivních elektrod (kanálů) 0. Pacient nemá při stimulaci vůbec žádné zvukové vjemy, pouze nejisté taktilní pocity v krku a v celém těle a elektrické výboje. V průběhu operace po vložení elektrody nad oblast sluchových jader byly získány pozitivní výsledky EBERA, stejně tak v pooperačním období; bylo tak vyloučeno podezření na dislokaci elektrod. Bylo ověřeno, že na několika kanálech je práh pro vjemy nezvukové povahy nižší než práh pro vjemy zvukové. Přínos neuroprotézy je tedy nulový a pacient ji nepoužívá.
Diskuse Sluchová kmenová neuroprotéza zprostředkuje zvukové vjemy u jedinců s oboustrannou lézí sluchového nervu. Většina implantovaných ABI používá a hodnotí neuroprotézu kladně. Hlavním přínosem je především orientace ve zvukovém prostředí a pomůcka při odezírání, jediný implantovaný z našeho souboru je schopen rozumět řeči bez odezírání, u dalšího nevyvolává elektrická stimulace zvukové vjemy, proto neuroprotézu nepoužívá. Přínos ABI nemusí být kvantifikován jen v oblasti sluchové, ale má i pozitivní vliv na ostatní stránky života. Vlivem zlepšené komunikace a orientace v prostředí zvuků se zvyšuje sebejistota a komunikativnost. V kontrastu s dospělými pacienty s NF2 byl popsán vysoký přínos ABI u dětských pacientů v klasických, ale i méně konvenčních indikacích (13). Pravděpodobnou příčinu úspěšného efektu ABI u dětí lze pravděpodobně spatřovat – analogicky jako u kochleární implantace v útlém věku – v usnadnění vývojových procesů odehrávajících se v kritické periodě osvojení si jazyka. Implantace ve věku do dvou let vede k normalizaci audiologických a fonologických parametrů, takže děti získávají první zvukové a řečové informace prostřednictvím neu-
roprotézy a lze je srovnávat s jejich normálně slyšícími vrstevníky. Jistou roli hraje i neporušená anatomie. U dospělých pacientů s NF2 je oblast sluchových jader anatomicky změněna obvykle objemnými nádory.
Literatura 1. Volta A. On the electricity excited by mere contact of conducting substances of different kinds. Trans R Soc Phil 1800; 90: 403–31. 2. Djourno A, Eyries C. Prothèse auditive par excitation électrique à distance du nerf sensoriel à l’aide d’un bobinage inclus à demeure. Presse Méd 1957; 35: 1417–23. 3. Penfield W. The Excitable Cortex in Conscious Man. Liverpool, Liverpool University Press; 1958. 4. Simmons FB, Mongeon CJ, Lewis WR, Huntington DA. Electrical stimulation of the acoustical nerve and inferior colliculus (results in man). Arch Otolaryngol 1964; 79: 559–67. 5. Hitselberger WE, House WF, Edgerton BJ, Whitaker S. Cochlear nucleus implant. Otolaryngol Head Neck Surg 1984; 92: 52–4. 6. Heller JW, Brackmann DE, Tucci DL, Nyenhuis JA, Chou CK. Evaluation of MRI compatibility of the modified nucleus multichannel auditory and cochlear implants. Am J Otol 1996; 17: 724–9. 7. Wishart JH. Case of tumors in the skull, dura mater and brain. Edinburgh Med Surg J 1822; 18: 393–7. 8. Rouleau GA, Wertelecki W, Haines JJ, Hobbs WJ. Genetic linkage of bilateral acoustic neurofibromatosis to a DNA marker on chromosome 22. Nature 1987; 329: 246–248. 9. MacCollin M, Mohney T, Trofatter J, et al. DNA diagnosis of neurofibromatosis 2: altered coding sequence of the merilin tumor suppressor in an extended pedigree. JAMA 1993; 270: 2316–20. 10. Behr R, Briggs R, Cohen N, Colletti V, Laszig R, Marangos N, et al. Pre-requisites for an ABI centre. 2nd International ABI Symposium, Freiburg, Germany, 22–24 April 1999. J Laryngol Otol 2000: 114: (Suppl 27): 2. 11. Zvěřina E, Sollmann W-P, Betka J, Skřivan J, Tichý T, Nevison B, et al. First auditory brainstem implant in the Czech Republic. J Laryngol Otol, 2000; 114 (Suppl 27): 54–5. 12. Skřivan J, Zvěřina E, Betka J, Světlík M, Kluh J, Sollmann WP, et al. Sluchová kmenová neuroprotéza v České republice. Čas Lék Čes 2003; 142 (1): 29–33. 13. Colletti V, Carner M, Miorelli V, Guida M, Colletti L, Fiorino F. Auditory brainstem implant (ABI): new frontiers in adults and children. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 133 (1): 126–38.
SVALOVÁ RELAXANCIA v anesteziologii a intenzivní péči
Ivan Herold Kniha je určená pro lékaře používající myorelaxancia v každodenní praxi. Podává přehled současných poznatků o použití myorelaxancií v rutinní praxi anesteziologů a lékařů pracujících na JIP. Zahrnuje fyziologii nervosvalového přenosu a možnosti jeho ovlivnění, se zvláštním důrazem na acetylcholinový receptor. Je podán přehled farmakologie depolarizujících a nedopolarizujících myorelaxancií a jejich indikací v anesteziologii a intenzivní péči. Zvláště jsou uvedena specifika použití v dětské praxi a v intenzivní péči. Samostatná kapitola je věnována problematice monitorování nervosvalového přenosu a antagonizaci blokády.
Vydal Maxdorf v roce 2004, formát A5, váz. ISBN 80-7345-025-9, 264 str., cena 495 Kč Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
ČLS JEP,
Sokolská
31, 225
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 226
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 226–230.
KAZUISTIKA
Syndrom krční transverzální míšní léze po operaci v zadní jámě lebeční v operační poloze vsedě Mraček J., Choc M., Mraček Z., Holečková I. Neurochirurgické oddělení FN Plzeň
Korespondující autor: MUDr. Jan Mraček Neurochirurgické oddělení FN Plzeň Alej Svobody 80, 304 60, Plzeň e-mail:
[email protected] Doručeno: 25. 11. 2005 Přijato do tisku: 9. 1. 2006
Souhrn Po operační poloze vsedě bývají popisovány kromě obvyklých komplikací i komplikace výjimečné, v některých případech však o to závažnější. K nim patří kvadruplegie vzniklá na podkladě malácie krční míchy. U nemocných se spondylotickými změnami způsobujícími stenózu kanálu páteřního lze považovat prostou protrahovanou kompresi krční míchy při hyperflexi hlavy za příčinu vzniku míšní léze. U mladých nemocných bez degenerativních změn krční páteře a s volným páteřním kanálem je příčina myelomalácie neznámá. Prevence vzniku této komplikace proto velmi obtížná. Na vzniku míšního poškození se podílí kombinace vlivů mechanických, cévních a oběhových. Monitorování somatosenzorických a motorických evokovaných potenciálů má v prevenci míšního postižení vzniklého při peroperačním polohování nemocného zásadní postavení. Problematiku autoři dokumentují na třech velmi podobných kazuistikách. Ve všech případech po operaci zadní jámy lebeční v poloze vsedě vznikla transverzální léze krční míchy v segmentu C6. Jasná příčina nebyla určena. V práci jsou analyzovány a diskutovány možné hypotézy vzniku komplikace. Klíčová slova: operační komplikace, krční flekční myelopatie, operační poloha vsedě, operace zadní jámy lebeční
Summary Mraček J., Choc M., Mraček Z., Holečková I.: A Transversal Cervical Spinal Cord Injury after Posterior Fossa Surgery in a Sitting Position Besides usual complications observed during a surgery performed in a sitting position, exceptional ones, sometimes even more serious, have been also described. These involve quadriplegia developed due to the cervical spinal cord malacia. In patients with spondylotic changes causing the spinal canal stenosis, a simple protracted compression of the cervical spinal cord at the head hyperflexion may be considered to cause the rise of a spinal lesion. In young patients without degenerative changes of the cervical spine and with the free spinal canal the cause of myelomalacia has been unknown. Therefore, it is very difficult to prevent the development of this complication. A combination of mechanical, vascular and circulatory effects shares in the rise of a spinal damage. The monitoring of somatosensory and motor evoked potentials is of essential meaning in the prevention of a spinal affection developed during the per-operative positioning of a patient. The authors have documented these problems by means of three very similar casereports. A transversal lesion of the cervical spinal cord in C6 segment developed in all the three cases after a surgery of the posterior cranial fossa performed in a sitting position. A clear cause has not been determined. The report has analyzed and discussed possible hypotheses concerning this complication rise. Key words: operating complication, cervical flexion myelopathy, sitting position, posterior fossa surgery
226
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 227
Úvod Na většině neurochirurgických pracovišť je operační poloha vsedě rutinně užívaná při operacích zadní jámy lebeční, okcipitální krajiny nebo krční páteře a míchy (obr. 1). Vzhledem k mnohým přednostem i možným nevýhodám a komplikacím je považována za polohu
Obr. 1. Operační poloha vsedě s elektrofyziologickým monitoringem.
kontroverzní. Vedle komplikací relativně běžných, kterým lze poměrně snadno předcházet, jsou popisovány i komplikace ojedinělé, avšak o to závažnější. Mezi takové stavy patří pooperační transverzální léze krční míchy, sporadicky se vyskytující komplikace, která byla v minulosti již opakovaně popsána, její příčina však nebyla objasněna (1). Během padesátileté existence našeho pracoviště, kdy bylo provedeno 1190 operací v operační poloze vsedě, jsme se s krční míšní lézí setkali třikrát. Přestože jednotlivé případy dělí mnohaletý časový interval, okolnosti vzniku komplikace jsou téměř identické. Vždy se jednalo o adolescenty mužského pohlaví, u kterých po operaci v zadní jámě lebeční v poloze vsedě vznikla transverzální míšní léze v úrovni C5/6. Ve sdělení jsou diskutovány patofyziologické hypotézy vzniku této pro nemocného fatální a pro operatéra frustrující komplikace. Kazuistika 1 18letý nemocný byl roku 1968 doporučen na naše oddělení pro podezření na nádor tureckého sedla. Při přijetí bylo patrné ochlupení ženského typu, divergentní strabismus a slepota vlevo. Provedená vyšetření (rtg lbi, angiografie, ventrikulografie, pneumoencefalografie) však prokázala obstrukční hydrocefalus způsobený pravděpodobně stenózou akveduktu. V operační poloze vsedě byla provedena subokcipitální kraniotomie s vermisotomií a revizí IV. komory. Byla zjištěna stenóza akveduktu, proto byla zavedena Torkildsenova drenáž. Po operaci se rozvinul syndrom transverzální léze míšní ve výši segmentu C6. Etiopatogeneze tohoto stavu nebyla vysvětlena. Kazuistika 2 15letý nemocný byl roku 1979 doporučen na naše oddělení pro tumor glandula pinealis. V klinickém obraze dominoval syndrom nitrolebeční hypertenze, Parinaudův syndrom, oboustranná hypakuzie, nystagmus, polyurie a polydipsie. Oční vyšetření prokázalo edém papil zrakového nervu. Angiografie a ventrikulografie zobrazily expanzivní proces v oblasti zadní části třetí komory a vermis. Byla provedena subokcipitální kraniotomie, vermisotomie a tumor radikálně odstraněn. Operace byla doplněna Torkildsenovou drenáží. Po operaci byl zjištěn syndrom transverzální léze míšní v oblasti segmentu C6. Nemocný zemřel na difuzní peritonitidu při perforovaném žaludečním vředu. Pitva prokázala myelomalácii ve výši segmentu C6. Nádor pinealis byl klasifikován jako maligní teratom.
Obr. 2. Magnetická rezonance prokazuje ischemii krční míchy s maximem v rozsahu C5–C6.
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
Kazuistika 3 18letý nemocný byl v roce 2004 přijat na naše oddělení pro subarachnoideální krvácení z arteriovenózní malformace (AVM) pravé mozečkové hemisféry. V klinickém obraze dominoval meningeální syndrom. Před operací byla AVM embolizována a v poloze vsedě z pravostranné subokcipitální kraniotomie kompletně excido227
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 228
vána. Nemocný nebyl peroperačně elektrofyziologicky monitorován. V pooperačním období se rozvinul obraz transverzální léze míšní ve výši segmentu C6. Akutně provedená CT myelografie zobrazila edém krční intumescence míšní a magnetická rezonance (MR) ischemii míchy C4–C7 (obr. 2). Elektrofyziologické vyšetření prokázalo kompletní míšní lézi pod úrovní segmentu C5. Spinální angiografie neprokázala defekt v náplni spinálních cév. Klinický obraz transverzální léze míšní se nezměnil.
Diskuse Operování nemocných v poloze vsedě zavedl do neurochirurgické praxe u operací mozkových tumorů de Martel v roce 1913 (2). Frazier a Gardner publikovali v roce 1928 užití operační polohy vsedě při zásazích na Gasserském gangliu pro neuralgii trigeminu (3). Operační poloha vsedě přináší operatérovi řadu výhod, mezi které patří především spolehlivá anatomická orientace a optimální chirurgický přístup. Pozitivní je i pokles intrakraniálního tlaku, gravitační drenáž krve a likvoru z operačního pole a snížení peroperačního krvácení. V průběhu operace však mohou vzniknout i některé potíže a problémy (4). Do této skupiny řadíme vzduchovou embolii, arteriální hypotenzi, hemodynamickou nestabilitu, pneumocefalus, kompresivní periferní neuropatii, makroglosii a jako nejzávažnější komplikaci pak lézi krční míchy. Přes nesporný pokrok neuroanestezie a rozvoj mnoha monitorovacích technik, které by měly peroperačním komplikacím včas předcházet, je operační poloha vsedě právě na popud anesteziologů na některých pracovištích opouštěna (4).
Tab. 1. Přehled publikovaných případů. Autor Hitselberger Iwasaki Haisa Nitta Rau Morandi Mraček
Rok 1980 1987 1996 1997 2002 2004 2006
Počet 5 1 1 1 1 1 3
Poškození krční míchy patří mezi ojedinělou, ale nejzávažnější komplikaci operační polohy vsedě. Jedná se o problém, který byl v minulosti již několikrát popsán, jeho patologickoanatomický podklad však nemohl být klasickými vyšetřovacími metodami objasněn (1, 5). Až rozšíření magnetické rezonance umožnilo vznik nové patologickoanatomické jednotky, tzv. krční flekční myelopatie (7). Etiopatogeneze vzniku léze však zůstala nadále nejasná.V písemnictví se setkáváme s hypotézami o lézích krční míchy po operaci v poloze vsedě jen sporadicky (tab. 1). V roce 1980 otolaryngologové Hitsel228
berger a House publikovali pět případů tzv. midcervical quadriplegia po operaci schwanomu statiku (8). Kurze referoval na akademických setkáních v Los Angeles a Bostonu roku 1982 o 20 případech míšní léze související s operací v poloze vsedě, které mu byly zaslány jako odpovědi na dotazníkovou akci. Termín „tigh dural canal mechanism“ jako možnou hypotézu vzniku krční flekční myelopatie, podepřenou však jen CT myelografickým nálezem, prezentoval v roce 1987 Iwasaki a spol (5). Až v roce 1996 Haisa a Kondo jako první publikovali rozvoj tzv. střední krční flekční myelopatie vzniklé po poloze vsedě detailně zobrazenou pomocí MR (7). O rok později Nitta a spol. referovali o kvadruparéze u 7letého pacienta po operaci choriokarcinomu pineální krajiny (9). Vznik rozsáhlého infarktu krční míchy po operaci zadní jámy v operační poloze vsedě publikovali kazuisticky Morandi a spol. v roce 2004 (10). Z výčtu publikovaných prací, ve všech případech se jednalo o kazuistická sdělení, je patrný ojedinělý výskyt uváděné komplikace. Nemocné s pooperační lézí krční míchy je třeba rozdělit do dvou odlišných skupin: a) starší nemocní se spondylotickými změnami páteře a úzkým kanálem páteřním, b) adolescenti, kteří mají zdravou krční páteř a páteřní kanál volný. Za příčinu míšního postižení u první skupiny lze považovat prostou kompresi krční míchy ve stenotickém páteřním kanálu při hyperflexi hlavy. Druhá skupina, do které patří naši nemocní a která je předmětem tohoto sdělení, má etiologii neznámou. Na vzniku postižení se velmi pravděpodobně podílí kombinace vlivů mechanických, cévních a oběhových. 1. Vlivy mechanické Abnormálně rychlý skeletální růst u některých adolescentů způsobuje významnou disproporci mezi délkou krční páteře a míchy (až 28 mm) a může vést k natažení a kompresi míšní tkáně v oblasti nejmobilnějšího segmentu C5/6 i při běžném předklonu hlavy. Mícha se v tomto místě napíná jako přes kobylku. Tato příčina byla popsána u dítěte operovaného pro choriokarcinom v pineální krajině s hormonální disbalancí (9). Morfologické změny obalů míšních nazvané „tight dural canal mechanism“, které by mohly být zodpovědné za kompresi krční míchy popsal Iwasaki. V myelografických studiích prokázal, že zadní epidurální prostor se při předklonu hlavy rozšiřuje a durální vak stlačuje míchu proti obratlovým tělům. Jako příčinu tohoto stavu Iwasaki uvádí absenci fibrózního trabekulárního propojení dury a ligamenta flava a tím možnost ventrálního posunu dorzální části napínající se dury (5). Podobná etiopatogeneze vzniku krční flekční myelopatie byla popsána u Hirayamovy choroby (6). Mícha je v durálním vaku zavěšena a fixována prostřednictvím ligamentum denticulatum. Anatomická variabilita zoubkovitých vazů může vést v některých segmentech při změně polohy hlavy k nadměrnému tahu za míchu a způsobit tak míšní poškození. Při polohování nemocného je hlava většinou fixována
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 229
v tříbodovém rámu. Svalová ochablost vyvolaná podáním anestetik a myorelaxancií může při nedokonalém podložení nemocného umožnit posun těla, který vede k nadměrnému tahu za fixovanou hlavu a v některých případech může způsobit krční míšní lézi (4). 2. Vlivy cévní Alterace krevního průtoku míšní tkání vedoucí k myelomalacii může být způsobena jak překážkou v oblasti arteriálního řečiště, tak stagnací žilní krve při porušeném žilním odtoku. Insuficience arteriálního průtoku vzniká kompresí magistrálních tepen, radikulárních nebo míšních tepen. Kolaterální cévní zásobení míchy není zdaleka tak vyvinuté jako u mozkové tkáně, míšní tkáň je však stejně citlivá na hypoxii jako tkáň cerebrální. Hypoperfuze v jednom tepenném povodí je nedostatečně kompenzována sousedním řečištěm a vede záhy k míšní ischemii. Nelze vyloučit také podíl steal fenoménu na vzniku míšní ischemie. Experimenty na psech prokázaly, že větší význam pro vznik míšní léze má trakce cév než spinálních drah (11). Ve většině případů totiž docházelo ke vzniku watershed infarktů (12). Konstantní průtok míšní tkání je zajišťován, stejně jako v mozku, cévní autoregulací. Existence autoregulace na úrovní míchy byla prokázána na opicích macacus rhesus (13). Spinální arterie reagují na změny arteriálního tlaku a koncentrace CO2 jako intrakraniální řečiště a udržují za fyziologických podmínek krevní průtok míchou konstantní. Natažení a komprese tepen při předklonu hlavy má spolu s vlivem celkové anestezie zásadní podíl na vzniku poruchy cévní autoregulace. Alterace míšního průtoku na úrovni venózní je způsobena především žilním městnáním. Městnání v epidurálních páteřních plexech může vést k míšní ischemii zhoršením krevního průtoku, ale i přímou míšní kompresí (10). Tlaky nitrohrudního, nitrobřišního a kraniospinálního prostoru jsou prostřednictvím paravertebrálních a epidurálních žilních plexů propojeny a vzájemně se ovlivňují. Náplň epidurálních žil je v trvalé rovnováze s intrakraniálním tlakem. K míšní kompresi přeplněnými epidurálními žílami proto může v operační poloze vsedě dojít jak při vzestupu thorakoabdominálních tlaků (např. komprese břicha při špatném podložení pacienta, obezita, těhotenství, hypoventilace), tak při rozvoji nitrolebeční hypotenze (elevace hlavy, únik likvoru, pneumocefalus). Symptomatická epidurální žilní venostáza byla
popsána i při spontánní nitrolebeční hypotenzi, po lumbální punkci a po kraniektomii (10). Žilní městnání může být také jedním z faktorů vedoucích až k trombóze míšních žilních pletení. Na rozdíl od arteriální myelomalacie projevující se většinou transverzální míšní lézí, je klinickým korelátem žilní stagnační nekrózy většinou léze inkompletní (syndrom Foix-Alajouanin) (14). 3. Vlivy oběhové Je všeobecně známo, že změna polohy nemocného do sedu vede k přechodné relativní arteriální hypotenzi. V situaci, kdy se chystáme operovat pro intrakraniální expanzi, může přechodná arteriální hypotenze snížit mozkový perfuzní tlak na kritické hodnoty s možnými fatálními důsledky. Krevní tlak v krčních míšních arteriích je podobně jako v mozkovém řečišti v poloze vsedě nižší než krevní tlak v úrovni srdce. Segment C5 je při standardní poloze v sedě 15–25 cm nad úrovní srdce, což odpovídá snížení intraspinálního arteriálního tlaku o 12–20 torrů, a může vést k regionální míšní hypoperfuzi (10). Nejrizikovějším obdobím vzniku míšní léze z oběhové příčiny je právě období před vlastním operačním výkonem, kdy polohujeme nemocného. Kardiální a oběhová nestabilita při posazení nemocného vede spolu s poruchou cévní autoregulace, způsobené počátečním nevyvážením celkové anestezie a svalové relaxace k hemodynamické nestabilitě a významnému riziku míšní ischemie. Nezbytné je proto kontinuální invazivní monitorování krevního tlaku. Podíl na pozdním zachycení a nedostatečné terapeutické reakci na hemodynamickou nestabilitu má někdy chybná metodika měření arteriálního tlaku při nedostatečném chápání problematiky anesteziologem. Systémová hypotenze pak nemusí být vůbec zjištěna. U všech našich nemocných nebyla příčina pooperační transverzální léze míšní uspokojivě vysvětlena. Přestože jednotlivé případy dělil časový interval mnoha let, klinický průběh, diagnostické závěry a terapie se téměř nelišily. Ani kvalitnější diagnostické možnosti a nové poznatky o patofyziologii míšního postižení neobjasnily etiopatogenezi míšní léze (tab. 2). Ve všech případech byly v první řadě vyloučeny spondylotické změny krční páteře které by případnou kompresí vedly k míšní lézi. Větší laxita diskoligamentózního aparátu a slabší paravertebrální svalstvo u mladých osob může vést k hyperflexibilitě C páteře. Míšní léze v nejmobilnějším segmentu C5/6 by tomu
Tab. 2. Charakteristika souboru nemocných. Případ 1 2
Pohlaví mužské mužské
Věk 18 15
Postižený segment C6 C6
3
mužské
18
C6
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
Diagnostická metoda klinický obraz klinický obraz pitevní nález klinický obraz CT perimyelografie magnetická rezonance elektrofyziologie
Typ operace zadní jáma zadní jáma zadní jáma
229
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 230
odpovídala. Ve všech případech se však jednalo o standardní polohu vsedě s běžným předklonem hlavy s ponecháním volného prostoru mezi bradou a hrudní kostí. Jako pravděpodobnější se nám jevila cévní příčina, která však také nebyla jednoznačně prokázána. Míšní segment C6 je chudě cévně zásobená hraniční zóna náchylná k watershed infarktům, neboť zde končí kolaterální oběh jak cestou vertebrálních arterií, tak zdola prostřednictvím cervikálních tepen (15). Proti stojí některé publikace, ve kterých je zobrazeno relativně dobré cévní zásobení inkriminované oblasti dominantní radikulární arterií C6 (16). Peroperační kardiovaskulární nestabilita zaznamenaná v anesteziologických záznamech u všech případů hovoří zase pro oběhovou příčinu. Vznik míšního postižení nemohl tedy způsobit ani jeden z uvedených faktorů samostatně. Vzhledem k ojedinělosti výskytu komplikace předpokládáme, že nejspíše došlo k nešťastné souhře náhod, pravděpodobně ke kombinaci všech tří uvedených vlivů. Domníváme se proto, že komplikaci není možno stoprocentně předejít. Jedinou možností jak ji spolehlivě vyloučit je peroperační elektrofyziologický monitoring. Samotné vyšetřování SSEP má však nižší specifitu a některé falešně pozitivní nálezy (17). Považujeme proto za nezbytné současné monitorování motorických drah pomocí MEP, kdy je dosaženo vyšší senzitivity (18). Soudíme, že v prevenci tohoto typu míšního postižení hraje elektrofyziologický monitoring zásadní roli.
Závěr Operační poloha vsedě je uváděna jako poloha kontroverzní. Drtivá většina komplikací je však dobře definovaná, předvídatelná a relativně snadno zvládnutelná. I výjimečným závažným komplikacím neznámé etiopatogeneze, kam lze bezesporu zařadit krční myelomalácii, lze však pomocí moderních monitorovacích elektrofyziologických metod předejít. Přednosti operační polohy vsedě převažují, neměla by proto opouštět neurochirurgické operační sály.
230
Literatura 1. Wilder BL. Hypothesis: The etiology of midcervical quadriplegia after operation with the patient in the sitting position. Neurosurgery 1982; 11: 530–1. 2. De Martel T. Surgical treatment of cerebellar tumours: technical considerations. Surg Gynecol Obstet 1930; 52: 381–5. 3. Frazier CH, Gardner WJ. The radical operation for the relief of trigeminal neuralgia. Surg Gynecol Obstet 1928; 47: 73–7. 4. Porter JM, Pidgeon C, Cunningham AJ. Review article. The sitting position in neurosurgery: a critical appraisal. Br J Anaesth 1999; 82: 117–28. 5. Iwasaki Y, Tashiro K, Kikuchi S, Kitagawa M, Isu T, Abe H. Cervical flexion myelopathy:”tight dural canal mechanism”: Case report. J Neurosurgery 1987; 66: 935–7. 6. Hirayama K, Tokumaru Y. Cervical dural sac and spinal cord in juvenile muscular atrophy of distal upper extremity. Neurology 2000; 54: 1922–6. 7. Haisa K, Kondo T. Midcervical flexion myelopathy after posterior fossa surgery in the sitting position: Case report. Neurosurgery 1996; 38: 819–22. 8. Hitselberger WE, House WF. A warning regarding the sitting position for acoustic tumour surgery. Arch Otolaryngol 1980; 106: 69. 9. Nitta H, Yamashita J, Nomura M, Igarashi N. Cervical spinal cord infarction after surgery for pineal region choriocarcinoma in the sitting position: Case report. Neurosurgery 1997; 40: 1082–6. 10. Morandi X, Riffaud L, Amlashi SFA, Brassier G. Extensive spinal cord infarction after posterior fossa surgery in the sitting position: Case report. Neurosurgery 2004; 54: 1512–6. 11. Hukuda A, Wilson CHB. Experimental cervical myelopathy: effects of compression and ischemia on the canine cervical cord. J Neurosurgery 1972; 37: 631–52. 12. Dolan EJ, Transfeldt EE, Tator CHH, Simmons EH, Hughes KF. The effect of spinal distraction on regional spinal cord blood flow in cats. J Neurosurgery 1980; 53: 756–64. 13. Kobrine A, Doyle TF, Martins AN. Autoregulation of spinal cord blood flow. Clin Neurosurg 1975; 22: 573–81. 14. Varsik P, Pancák J, Klobúčníková K, Kučera P, Paulíny P. Foix-Alajouaninov syndrom při hyperkoagulačnom stave: arteriálna alebo venózna miechová cirkulačná porucha. Neurologie pro praxi 2005; 3: 168–70. 15. Mraček Z, Fessl V. Funkční cerebromedulární disociace při mozkové smrti: Vztah její segmentární hranice k tepennému zásobení míchy v cerviko-torakálním přechodu. Čes a slov Neurol Neurochir 1979; 5: 316–20. 16. Greenberg MS. Handbook of neurosurgery. 5th ed. New York: Thieme; 2001. 17. Deinsberger W, Christophis P, Jödicke A, Heesen M, Böker DK. Somatosensory evoked potential monitoring during positioning of the patient for posterior fossa surgery in the semisitting position. Neurosurgery 1998; 43: 36–42. 18. Pelosi L, Lamb J, Grewitt M, Mehdian SM, Webb JK, Blumhardt LD. Combined monitoring of motor and somatosensory evoked potentials in orthopaedic spinal surgery. Clin Neurophysiol 2002; 113: 1082–91.
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 231
NEUROLOGIE NA SÍTI
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 231.
Vážené kolegyně a kolegové, podívejme se, co se děje v síti, když zadáme do vyhledavače Google heslo závratě (anglicky vertigo nebo dizziness). Po zadání slova vertigo nám vypadne více než 16 milionů odkazů! Na první pohled však zjistíme, že většina se netýká závratí jako zdravotního problému, ale použití tohoto slova v různých spojeních: jmenují se tak bary, umělecké časopisy, artistické skupiny nebo turné skupiny U2. Podobnou strukturu má i množina odkazů, které vrátí vyhledavač po zadání slova dizziness. (Je jich jen necelých 15 milionů…)
MedlinePlus: Dizziness and Vertigo http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/dizzinessandvertig o.html
Benigní paroxysmální poziční vertigo (T. C. Hain, Northwestern University, Chicago, USA) http://www.neuroanatomy.wisc.edu/selflearn/BPPV.htm
Rozcestník s uspořádanými odkazy na další stránky v angličtině týkající se závratí. Jedná se jak o stránky o diagnostice a terapii, tak i odkazy na pacientské organizace či klinické studie. Odkazy jsou funkční a aktuální, obsah a kvalita jsou však různé. Pro okénko v tomto čísle jsem z celé rozsáhlé problematiky závratí vybral, podle mého soudu, stále málo diagnostikované benigní polohové paroxysmální vertigo. Zkratka BPPV je stejná v angličtině jako v češtině. Po jejím zadání Google vrátí 109 tis. odkazů. Podívejme se alespoň na některé z nich.
Skutečný html (Interaktivní) text s řadou vnořených dokumentů a odkazů. Existuje i v plně funkční španělské a korejské jazykové mutaci (ta druhá pro nás spíše pro pobavení). Obsahuje řadu názorných schémat a animací diagnostických a léčebných manévrů. Možnost objednání výukových CD a DVD (Semontův, Epleyův manévr, Brandt-Daroffovo cvičení). Stejný text najdeme i na stránkách American Hearing Research Foundation (http://www.american-hearing.org/name/bppv.html). Hodnocení: obsah 1, grafika 1
Benigní poziční vertigo (A.K. Chang a M.A. Samuele) na serveru eMedicine.com® http://www.emedicine. com/emerg/topic57.htm Rozsáhlý přehledně strukturovaný text, který provede zájemce celou problematikou od epidemiologie až po literaturu (propojenou samozřejmě s odkazy do medline®). Velmi cenná jsou krátká instruktážní videa, jak provádět diagnostické a repoziční manévry. Některá videa jsou vázána na bezplatnou registraci, jiná ve formátu *.mov jsou přístupná i bez registrace. Hodnocení: obsah 1, grafika 2
Benign Paroxysmal Positional Vertigo (BPPV) na stránkách BCHealthGuide http://www.bchealthguide.org/kbase/topic/major/hw263 714/descrip.htm Všeobecné informace pro širší zdravotnickou a laickou veřejnost na stránkách ministerstva zdravotnictví kanadského státu Britská Kolumbie. Jednoduchá struktura formou otázek a odpovědí dá zájemci základní, ale vcelku vyčerpávající informace. Hodnocení: obsah 2, grafika 3 Stanislav Voháňka
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
231
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 232
ZPRÁVY Z ODBORNÝCH SPOLEČNOSTÍ
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 232–234.
28. den průmyslové neurologie a neurotoxikologie
Pod záštitou České neurologické společnosti, Společnosti pracovního lékařství a Státního zdravotního ústavu byl v Praze dne 11. října 2005 uspořádán již 28. den průmyslové neurologie a neurotoxikologie, a to za účasti více jak 100 odborníků této interdisciplinární tematiky. Za hlavní téma jednání zvolili organizátoři zdravotní problematiku výkonných umělců, a to z pohledu revmatologie (prof. Trnavský), otorhinologie (doc. Kasl), pracovního lékařství a ergonomie (doc. Vejlupková, Dr. Gilbertová), psychologie práce (Dr. Kožená) a z pohledu samotné neurologie. Ve skupině varií byly předneseny tři přednášky s tematikou neurotoxikologickou. Prezentované přednášky byly podnětem k bohaté diskusi mezi odborníky jednotlivých oborů a potvrdily prospěšnost interdisciplinárních kontaktů. Za příznivý ohlas programu u účastníků pracovního dne patří poděkování všem přednášejícím a diskutujícím. Doc. MUDr. E. Lukáš, DrSc. Doc. MUDr. P. Urban, CSc. PROBLÉMY V OBLASTI POHYBOVÉHO APARÁTU U VÝKONNÝCH HUDEBNÍKŮ Trnavský K. IPVZ – Arthrocentrum, Praha V souborném referátu je podán přehled některých možností postižení pohybového aparátu u výkonných hudebníků Jsou popsány klinické projevy syndromu z přetížení svalově-šlachového systému (asi 51 % všech případů), některých úžinových syndromů (asi v 27 %), motorických poruch (asi v 8 %) a je poukázáno i na úlohu hypermobility. Řada těchto poruch má výrazné centrálně nervové pozadí. Vzniká samostatný medicínský obor – medicína výkonných hudebníků (performing arts medicine) spolu se samostatným odborným časopisem (Medical Problems of Performing Artists). Potíže profesionálních hudebníků by měl řešit tým složený z neurologa, revmatologa a ortopeda, specializujících se na tuto problematiku. KŘEČ HUDEBNÍKŮ A PÍSAŘSKÁ KŘEČ Havránková P., Jech R. Neurologická klinika I. LF UK a VFN, Praha Křeč hudebníků a písařská křeč jsou poruchami extrapyramidového systému, které patří do skupiny tzv. task – specific fokálních dystonií. Dystonické projevy, tj. křečovité stáčení či neúčelné pomalé kroutivé pohyby, jsou u těchto pacientů striktně vázány na specifickou činnost. Etiopatogeneze není dosud zcela objasněna. Je známo, že se na ní podílejí změny v dráždivosti mozkové kůry. Zatímco dříve byly příčiny spatřovány spíše v poruše motorických okruhů, řada novějších prací prokázala abnormality také na úrovni somatosenzorického systému (např. změny v časoprostorové taktilní diskriminaci, oboustranné rozšiřování a překrývání receptivních polí jednotlivých prstů v primární somatosenzorické kůře). Klinický obraz zahrnuje nejčastěji křečovité sevření či stáčení prstů ruky nebo zápěstí. U křeče hudebníků jsou obtíže vázány výhradně na hru na hudební nástroj. U písařské křeče se vyskytují jen při psaní. Léčbou první volby je aplikace botulotoxinu do postižených svalů pod EMG kontrolou. Léčba bývá úspěšnější u pacientů s písařskou křečí, kde nároky na zachování síly a jemné motoriky jsou přeci jen menší než u hráčů na hudební nástroje. Mezi experimentální možnosti léčby patří rehabilitace a repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). Rehabilitační techniky vycházejí z tzv. senzorického nebo motorického tréninku, při kterém se pacient cvičí ve schopnosti čtení Braillova slepeckého písma nebo v dovednosti zaměřené na jemnou motoriku jednotlivých prstů. Meto-
232
dou rTMS lze pomocí série silných magnetických pulzů, díky kterým se v mozkové tkáni indukuje elektrický proud, ovlivnit přímo excitabilitu mozkové kůry. Jako vhodné se ukázaly především nízké frekvence stimulace (pod 1 Hz), které zřejmě vedou ke zvýšení patologicky snížené intrakortikální inhibice a tím i k normalizaci lokální dráždivosti motorické a premotorické kůry. NESPECIFICKÉ SYNDROMY HORNÍCH KONČETIN Z PŘETÍŽENÍ (RSI SYNDROM) Gilbertová S. Zdravotní ústav se sídlem v Praze V rámci profesionálně podmíněných onemocnění horních končetin z přetížení se vyskytují též tzv. nespecifické formy syndromů z přetížení. Jejich charakteristickým rysem je, že subjektivní obtíže převažují nad objektivním nálezem (bolest, pálení, parestézie, svalová tuhost, slabost apod.). V souvislosti s nespecifickými syndromy horních končetin se často hovoří o tzv. RSI syndromu (repetitive strain injury), kdy obtíže jsou podmíněny především pracovní činností s vysokou opakovaností stereotypních pohybů při vynakládání obvykle jen malé svalové síly. V referátu byly též zmíněny některé charakteristické zvláštnosti přetížení hybného systému u hudebníků (hypermobilita, ergonomické faktory, vysoká motivace k výkonu apod.).Terapie syndromů z přetížení by měla být komplexní ( ergonomická intervence, rehabilitace včetně kompenzačního pohybového režimu a fyzikální terapie, pomůcky apod.) s důrazem na snížení svalového tonu a ovlivnění funkčních změn. NEUROMUSKULÁRNÍ PROBLÉMY U HUDEBNÍKŮ Hromada J., Slepička J., Straková V. Neurologická klinika FN, Brno, Klinika nemocí z povolání, Ostrava Rizikové faktory jsou: věk, pohlaví, tělesný habitus, kloubní flexibilita, fyzická a psychická kondice, technika hry, postoj při hře a držení nástroje, doba a intenzita hry na hudební nástroj, sama hudba, kterou hudebník interpretuje. Při aplikaci nových neurozobrazovacích (MR) a neurofyziologických (EEG) technik se objevily informace, že u hudebníků a nehudebníků jsou rozdíly v mozkové morfologii a funkcích. Hudebníci vykazují menší asymetrii zručnosti než nehudebníci. Postižení periferních nervů je spojeno s různým stupněm motorické poruchy a lokalizovanou bolestí: TOS (thoracic outlet syndrome, syndrom kostoklavikulární komprese): ve velkých sestavách až 1/5 pacientů, na straně typické pokleslé rameno. – Ulnární neuropatie v oblasti lokte: většinu pacientů tvoří houslisté a violisté, levá horní končetina je postižena u všech, výjimečně oboustranné postižení. – Syndrom karpálního kanálu (neuropatie n. mediani): převažují hráči na klávesnicové a strunné nástroje. – Ojediněle: pronátorový syndrom (harfistky), digitální neuropatie (flétnisté a kytaristé). – U hráčů na žesťové nátrubkové nástroje riziko neuropatie nervi (rami) alveolares superiores anteriores – inervují sliznici dásní a zuby horní čelisti, vede k oslabení nebo neschopnosti nátisku. Fokální dystonie na horních končetinách jsou podobné písařské křeči. Léčba aplikací botulotoxinu nebývá u hudebníků dostatečně úspěšná, vyvolává současně oslabení postižených svalů. O RUKE ROBERTA SCHUMANNA Teplý I. Klinika pracovného lekárstva, Bratislava, Slovensko Profesionálne stigmy a poškodenia sa vyskytli aj u rôznych významných osobností hudobného umenia , ako je to zrejmé v prípade nemec-
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 233
kého hudobného skladateľa Roberta Schumanna (1810 – 1856). Ako 20-ročný v snahe dosiahnuť maximum klavírnej virtuozity cvičil s mechanickým zariadením, do ktorého si zavesil tretí prst pravej ruky. Chcel tým dosiahnúť maximálnu pohyblivosť a samostatnosť jednotlivých prstov. Zariadenie násilne ťahalo zavesený prst nahor do dorzálnej flexie a fixovalo ho pri cvičení v tejto polohe. Namiesto úspechu sa však u Schumanna dostavili bolesti a rigidita prstov, so šírením i do ďalších segmentov pHK. V dôsledku toho sa musel vzdať kariéry výkonného klaviristu a začal sa venovať komponovaniu. Predpokladá sa, že šlo o profesionálne zapríčinenú fokálnu dystóniu (možno potencovanú závažnou psychózou, ktorou bol Schumann postihnutý). Diskutuje sa však aj o iných možnostiach profesionálneho preťaženia (tendovaginitída, burzitída, tunelový syndróm, etc.) Ťažkostí z preťaženia HK mali aj iní významní hudobníci – Chopin, Rachmaninov, Skriabin, Paderewski, Landowska ako aj niektorí súčasní klavírni virtuózi. Vzhľadom na význam bolestivých syndrómov u výkonných umelcov vznikol nový podobor – Performing Arts Medicine.
u hudebníků), kam patří mezilidské vztahy, nejistota postavení, nedostatečné ocenění, a to nejen finanční. Jejich pracovní nespokojenost silně ovlivňuje i celkovou nespokojenost se životem. Skupina hudebníků je naopak spokojenější se životem i s psychosociálním prostředím na pracovišti než průměrná populace. Jak vyplynulo v průběhu šetření, je to zřejmě dáno osobou vedoucího orchestru, který zajišťuje dodržování organizačních opatření, plnění pracovních nároků členů orchestru, zajišťuje potřebné náhradníky a celkově působí jako stabilizující a ochraňující síla, jakou pěvecký sbor postrádá. V šetření se ukázalo, že pracovní nespokojenost patrně ovlivňuje i rozsah a hloubku psychologických problémů, o kterých obě skupiny vypovídaly. Horší duševní zdraví vykazovali opět zpěváci, ačkoliv např. v rodinné anamnéze psychických potíží měli menší zátěž než hudebníci.
PROFESIONÁLNÍ ORL ONEMOCNĚNÍ U VÝKONNÝCH UMĚLCŮ Kasl Z. ORL klinika LF UK a FN Plzeň Víme, že krátkodobé přetížení zvuky na hladinách hlasitosti, které by mohly způsobit trvalé poškození sluchu, ovlivňují naše psyché a mohou způsobit rozladu neurovegetativní regulace. S těmito obtížemi jsem se díky svému rodinnému propojení s uměleckou společností setkával u orchestrálních hudebníků po koncertech, řízených dirigenty milujícími „bouři“ velmi často. Stěžovali si na bolesti hlavy, palpitace, pocity plnosti a nadýmání a další příznaky zažívací nevole, ale zejména na pocit zahlušení a namnoze i tinitu, který byl pro ně největším strašákem. Takto postižené jsem v průběhu dalších dnů audiologicky vyšetřil, ale nikdy jsem nenašel pokles sluchového prahu. Později jsem se setkával s mnoha již staršími hudebníky a jejich presbyakuse nevybočovala nápadněji z obvyklé normy jejich současníků. Postižení sluchu bychom jistě očekávali u mladíků provozujících moderní muziku, jejíž hladina zvuku dosahuje úrovně industrializované kovárny. Umělci, kteří sami produkují tuto muziku – což je podle psychologů významné – schováni v určitém akustickém stínu za reproduktory, jsou v pohodě. A mladí posluchači v pohybu jsou duněním rozjařeni až opojeni – muzika jako droga. Se závažnějšími problémy se setkáváme u hlasových profesionálů. I když je známo, že zejména u sólistů hraje významnou roli psychické přetížení, které zklidňují postižení navyklou ceremonií pramenící ze zdánlivě bláhových pověr, přece je někdy vhodný psycholog, či ještě lépe moudrá „vrba“. Velkým rizikem je zpívání při hlasové indispozici způsobené nejčastěji banálním katarem dýchacích cest. Tehdy může dojít k ochrnutí napínačů hlasivek či k tvorbě zpěváckého uzlíku nebo drobného polypu. U žen v premenstruu ku krvácení do hlasivek. Některé z těchto stavů je nutno řešit chirurgicky. Dnes naštěstí šetrnou endoskopickou hrtanovou mikrochirurgií, která výrazně zkracuje hojení. Ale i tak je každá hlasová léčba a rehabilitace poměrně dlouhá. Profesionální zpívání je řehole, vyžadující kázeň. Opravdu úspěšní mohou být jen moudře ukáznění.
Z pohledu pracovního lékařství, fyziologie práce, ortopedie a neurologie bylo vyšetřeno celkem 78 tanečníků (32 mužů) a tanečnic (46 žen) dvou souborů. Třetina tančila v Hudebním divadle (HD), kde převažuje moderní a revuální tanec, dvě třetiny v Národním divadle (ND), kde převažuje klasický špičkový tanec. Průměrný věk mužů i žen byl 41 let, průměrná doba profesionální činnosti činila 21 let. Překvapující byla doba začátku výuky v útlém dětství. U žen to bylo v průměru v 8 letech, u řady z nich ale již ve 4 letech, u tanečníků byl průměrný věk začátku výuky 13 roků. Metodou časových snímků byla z pohledu fyziologie práce prokázána zátěž pohybového aparátu, zejména dolních končetin, větší u tanečníků ND, kde ženy tančí na špičkách a „pološpičkách“ téměř 50 % času příslušného představení. Muži jsou pak zatěžováni zvedanými figurami. Zhruba stejná zátěž byla zjišťována při rozcvičování, zkouškách a generální zkoušce. 78 % mužů a 43 % žen uvádí v anamnéze úrazy, především distorze kloubů, zranění menisků, tendovaginální otoky. Ortopedické vyšetření prokazuje haluces valgi (85 % mužů, 88 % žen), pedes transversoplani (69 % mužů, 76 % žen) a subachilleální bursitis (40 % mužů, 27 % žen). Vertebrogenní potíže, pod obrazem paravertebrálních myalgií a spíše polyradikulárních potíží bez vyhraněných kořenových iritací vykazovalo 54 % mužů a 35 % žen, a to především v oblasti C a LS páteře. Příznaky od SI skloubení zjištěny u 50 % mužů a 20 % žen. U 10 % všech vyšetřených zjištěna symptomatologie syndromu tarzálního tunelu, zpravidla s anamnézou opakovaných distorzí kotníků. Situaci ovlivňují základní profesionální stigmata každého baletního umělce, tj. napřímení krční a bederní lordózy, zevní rotace kyčlí, kolen a plant s typickou chůzí i mimo zaměstnání. Deformaci nohou ovlivňuje dále obuv (tzv. piškoty), deformující chodidla. Vliv má i udržování kondice, postavy, sledování hmotnosti s přísnou dietou. Tato profese vede nepochybně k jednostrannému, nadměrnému a dlouhodobému přetěžování lokomočního aparátu s následným sinusoidním výskytem především bolestivých stavů, vedoucích k organickým změnám a často až k invalidizaci. Jsou-li zjištěny alespoň 2 ze 4 nejčastějších projevů zátěže (haluces valgi, pedes transversoplani, bursitis subachillea a sy tarzálního tunelu) jde o indikaci ke konsiliárnímu vyšetření na oddělení či klinice nemocí z povolání.
PSYCHICKÁ PRACOVNÍ ZÁTĚŽ U DVOU UMĚLECKÝCH PROFESÍ OPERY Kožená L., Kolaci L. Státní zdravotní ústav, Praha
AKUTNÍ INTOXIKACE O-KREZOLEM S NEUROLOGICKÝM POSTIŽENÍM Ehler E., Šalandová J. Krajská nemocnice Pardubice
Porovnání výpovědí ve screeningovém zdravotním dotazníku ukázalo společné rysy a odlišnosti v obrazu pracovní zátěže u členů pěveckého sboru opery a členů orchestru ve stejném operním domě. Obě profese se pracovními požadavky a pracovním výkonem liší od většiny jiných povolání zejména v tom, že pracovní doba je nepravidelně rozložená během dne s důrazem na nejvyšší výkon ve večerních hodinách. U zpěváků se vyskytuje větší riziko pracovního úrazu (nedostatečné předcházení úrazům ze strany zaměstnavatele) a obě skupiny bývají pravidelně exponovány divadelním mlhám a kouřům. Při srovnání s průměrnou populací zpěváci i hudebníci dodržují poněkud zdravější životosprávu. Pokud ovšem (s ohledem na různou formu pracovního výkonu) porovnáme pocit pracovní zátěže v obou skupinách a zvláště její skladbu, nacházíme pozoruhodné rozdíly. Zpěváci si stěžují na výrazně vyšší stres zejména v psychosociální oblasti (79 % proti 48 %
Ortokrezol se používá k výrobě herbicidů, barviv, v gumárenském průmyslu i k desinfekci. Jedná se o pevnou látku, která se však dodává jako roztavená kapalina. Expozice parám ortokrezolu se projevuje dráždivými účinky na sliznice i kůži. Až vysoká inhalační expozice či požití ortokrezolu vede k mozkovým příznakům, které mají převážně iritační charakter. Autoři prezentují kazuistiky dvou policistů (věk 31 a 40 let), kteří byli exponovaní parám ortokrezolu, když zajišťovali prostor kolejiště před vniknutím nepovolaných osob. Z cisterny uniklo mezi koleje 10 litrů ortokrezolu. Oba policisté byli v těsné blízkosti chemikálie asi 3 minuty a v zamořeném prostředí celkem 5 hodin. Nepoužili žádné ochranné prostředky a nedošlo k potřísnění kůže. Asi po 5 hodinách se u obou mužů objevily bolesti hlavy, pocit opilosti, sucho v ústech, pálení spojivek, bolesti při polykání, rozmazané vidění i pocit dušnosti.
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
ZDRAVOTNÍ PROBLEMATIKA ČLENŮ BALETNÍCH SOUBORŮ Vejlupková J., Lukáš E., Ruppert J., Vlk Z. Klinika nemocí z povolání 1. LF a VFN, Praha
233
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 234
Téhož dne byli přijati ke krátkodobé hospitalizaci na interní oddělení. Interní nález byl u obou normální. V neurologickém nálezu byla lehká mozečková i kmenová symptomatika. Z neurofyziologických vyšetření byly nalezeny širší komplexy VEP a lehké neurogenní změny MUP v m. tibialis anterior u staršího muže a zcela normální výsledky u mladšího policisty. U tohoto muže se vystupňovaly známky emoční lability s výbušností a tvorbou konfliktů, takže byl v péči ambulantního psychiatra. Na MR mozku se objevily jen nespecifické změny bílé hmoty hemisfér. U obou policistů se jednalo o akutní intoxikace ortokrezolem s celkovými příznaky včetně mozečkové a kmenové symptomatiky. Jednalo se o vysokou expozici ortokrezolu, která byla ještě potencována horkým prostředím (červencová noc). Intoxikace byla zatížena dlouhou pracovní neschopností a dlouhodobým přetrváváním potíží, které sice neměly organický podklad, ale negativně ovlivňovaly pracovní i životní pohodu. Jednalo se o zkušené příslušníky policie, přesto nedostali žádné osobní ochranné pomůcky, nebyli poučeni o své ochraně před nepříznivým působením chemikálií a nakonec ani nebyli informováni o přepravovaných chemikáliích. VÝZNAM VYŠETŘENÍ CDT U NEUROLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ Otruba P., Herzig, R. Neurologická klinika FN a LF UP Olomouc Chronická konzumace alkoholu se podílí na řadě neurologických onemocnění: velmi frekventní jsou polyneuromyopatická onemocnění, alkoholem indukované epilepsie, vzácněji Wernickeho encephalopatie. Vyšetření sérové hladiny karbohydrát-deficientního transferinu (CDT) umožňuje detekci denní konzumace více než 60 g čistého alkoholu užívaného minimálně po dobu sedmi dnů. Test se stává negativním až po týdnu abstinence. Falešně pozitivní test můžeme zaznamenat jen při těžkých jaterních onemocněních. Přesnost CDT analýzy je minimálně ovlivněna u pacientů užívající anti-
epileptika nebo u snížených hodnot celkového transferinu. Velký význam má CDT diagnostika při verifikaci etiologie tzv. kryptogenních polyneuropatických syndromů nebo v rámci odlišení od profesionálních intoxikací.CDT diagnostika je svou rychlostí a spolehlivostí předurčena k dalšímu laboratornímu rozšíření při určení chronické konzumace alkoholu. SEBEVRAŽEDNÝ POKUS INTRAVENÓZNÍ APLIKACÍ KOVOVÉ RTUTI Urban P., Těšínský P. Státní zdravotní ústav, Praha Autoři referovali o ojedinělém případu sebevražedného pokusu intravenózní aplikací kovové rtuti. Jednalo se o ženu ve věku 26 let s poruchou osobnosti a se sklonem k abúzu alkoholu a drog, která si v sebevražedném úmyslu vstříkla do levé loketní žíly cca 8 g rtuti získané rozbitím dvou lékařských teploměrů. Bezprostředně po aplikaci pocítila bolest v místě vpichu a pocit tlaku na hrudi. Týž den byla přijata na Metabolickou jednotku 2. interní kliniky FNKV v Praze. Fyzikální interní nález a laboratorní vyšetření byly prakticky normální. Rtg hrudníku a CT vyšetření prokázaly zbytky kovové rtuti v levé loketní jamce, depo rtuti v pravé komoře srdeční a embolizaci rtuti do plic, jater, pánve a páteřního kanálu. Koncentrace rtuti v krvi odebrané za 2 hodiny po vstříknutí rtuti byla 13,88 μg/l Hg (průměrná hodnota v neexponované populaci je cca 0,85 μg/l. Po dvojím podání chelátotvorné látky DMPS bylo do moči vyloučeno celkem 1716 μg rtuti, což je hodnota, která řádově odpovídá hodnotám, které se nachází u osob s profesionální expozicí parám rtuti. Ložiskový neurologický nález byl negativní, neurofyziologická vyšetření však vykazovala lehké odchylky slučitelné s počínajícími projevy neurotoxického působení rtuti: zkrácení latence a zvýšení amplitudy VEP, zvýšený EEG driving při fotostimulaci a lehkou získanou poruchu barvocitu. Za 2 týdny po příhodě byla pacientka propuštěna z hospitalizace bez potíží. Na kontrolní vyšetření po půl roce se nedostavila. Její další osud je nejistý.
PROTEINY AKUTNÍ FÁZE Fyziologie, diagnostika, klinika
Pavel Maruna Proteiny akutní fáze jsou integrální součástí zánětlivé odpovědi. Během posledních 30 let si našly pevné místo ve vyšetřovacích algoritmech řady zánětlivých stavů. Přesto nebyla dosud problematika těchto proteinů v české (a podle autorových poznatků ani v cizojazyčné) literatuře komplexně zpracována formou monografie. Předložená práce má tak vyplnit mezeru, která se po vydání několika monografií věnovaných cytokinům (Klener: Cytokiny ve vnitřním lékařství, Grada, 1997, Gürlich a Maruna: Cytokiny v chirurgii, Galén, 2001) otvírá v této vysoce aktuální oblasti vědeckého výzkumu. Autor se snaží nejnovější fyziologické a patofyziologické poznatky o APP zasadit do kontextu dalších zánětlivých ukazatelů. Jeho cílem je nabídnout nejen vědcům, ale především klinickým lékařům komplexní přehled o těchto mediátorech a jejich diagnostickém využití v nejrůznějších lékařských podoborech spolu s kritickým zhodnocením jejich výhod i omezení. Kniha je v první řadě určena lékařům se zaměřením na intenzivní medicínu a těm odborníkům, kteří se často setkávají s diferenciální diagnostikou zánětlivých procesů (onkologové, hematologové). Věříme, že užitečné informace zde naleznou i další lékaři přicházející do kontaktu se zánětlivými stavy, jako jsou pediatři a chirurgové. S vědomím toho, že problematika proteinů akutní fáze v současné době hluboce zasahuje také do neurologie, kardiologie, pneumologie nebo gastroenterologie, jsme přesvědčeni, že naše kniha bude inspirativní a poučná i pro lékaře těchto a dalších oborů.
Vydal Maxdorf v roce 2004, edice Jessenius, formát A5, váz. ISBN 80-85912-05-8, 288 str., cena 390 Kč Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Prraha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] 234
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 235
ZPRÁVY Z ODBORNÝCH SPOLEČNOSTÍ
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 235.
Zpráva ze sjezdu International Stroke Conference, 16.-18. 2. 2006, Kissimmee, Florida a zpráva z 9. společného sjezdu Cerebrovaskulární sekce Americké neurochirurgické asociace (AANS), Americké neurochirurgické společnosti (CNS) a Americké společnosti intervenční a léčebné neuroradiologie (ASITN), 17.-20. 2. 2006, Orlando, Florida, USA Ve dnech 16.-18. 2. 2006 se uskutečnil již tradiční, celosvětový neurologický sjezd s cerebrovaskulární problematikou pořádaný podskupinou ASA (American Stroke Association), tvořící část AHA (American Heart Association). Tentokrát se konal na Floridě v Kissimmee, nedaleko Orlanda. Místo konání bylo honosné. Kongresové centrum hotelu bylo plně vybaveno na světové úrovni, prostoru bylo více než dostatek, organizační zajištění perfektní. Sjezdu se účastnilo přibližně 4000 lékařů, především z řad neurologů, neuroradiologů a vědců, zabývajících se základním výzkumem ischemického onemocnění mozku. Pracovní program byl nabitý. Ve dvou a půl dnech zaznělo v 13 sekcích celkem 83 zvaných přednášek a přes 140 krátkých sdělení. Dále bylo prezentováno ve dvou dalších sekcích přes 500 posterů včetně krátkých přednášek. Abstrakta krátkých sdělení i posterů byla otištěna v únorovém vydání časopisu Stroke. Část programu byla společná se sjezdem organizovaným Americkou neurochirurgickou asociací (AANS) a Asociací intervenční radiologie (ASITN). Zaznělo celkem 41 přednášek z evropských pracovišť. Nejvíce byla zastoupena pracoviště z Německa (11), Španělska (7), Velké Británie (6) a Nizozemí (6). Naše účast byla aktivní, prezentován byl jeden poster. Zastoupena byla témata od „basic science“ až po velké klinické studie. Velký prostor byl věnován diagnostice a především léčbě akutních ischemických iktů. Na základě výsledků minulých studií byly prezentovány výsledky nových studií (IMS II, Multi MERCI) nebo programy plánované (IMS III). Mnoho postupů bylo kombinovaných. Intravenózní trombolýza dle NINDS protokolu potencovaná zevním ultrazvukem (TCD), kombinovaná s farmaky (heparin, blokátory glykoproteinu IIb/IIIa, nové generace trombolytik) nebo intervenčním neuroradiologickým zásahem (farmakologická intraarterielní trombolýza + endovaskulární ultrazvuk, endovaskulární trombektomie). Počty takto ošetřených nemocných jsou nesrovnatelně vyšší než v sériích národních pracovišť. Jistě se vyskytují sporné indikace pro užití trombolýzy. Posun v indikacích směrem k intervenci je však evidentní zejména u nemocných s minimálním deficitem a u pacientů věkové skupiny nad 80 let. Zajímavý je fakt, že i ve skupině lehkých iktů byl výsledný stav trombolyzovaných pacientů významně lepší, než u pacientů bez aplikace trombolytik. Navíc četnost symptomatických intracerebrálních hematomů byla nižší než v rámci celého spektra trombolyzovaných nemocných. Rovněž podání intravenózní trombolýzy u starších nemocných vykazuje lepší výsledný klinický stav bez významného zvýšení výskytu symptomatického krvácení. Další sekce byla věnována léčbě intrakraniální aterosklerózy. Mnohokrát citována byla nedávno publikována prospektivní část studie WASID (Warfarin and Aspirin in Stenotic Intracranial Disease). Tato studia potvrdila vysoké riziko iktu u stenóz > 50 %, která u symptomatických stenóz přesahuje 25 % za 2 roky. Antikoagulační léčba je zatížena větším procentem komplikací bez významného snížení rizika iktu a smrti ve srovnání s antiagregační léčbou. Toto zjištění je v rozporu s dříve publikovanou retrospektivní částí této studie. Prostá komparace výsledků je však zrádná vzhledem k rozdílným parametrům obou částí, včetně užívaných dávek léků. Za významnou považujeme studii, která hodnotila výsledky a načasování ošetření extrakraniální asymptomatické stenózy karotidy u nemocných indikovaných k aortokoronárnímu bypassu. Kardiochirurgická operace má vyšší rizika, včetně rizika iktu, než operace karotidy. Riziko iktu není vyšší u pacientů, kteří mají zároveň asymptomatickou stenózu karotidy. Proto je u těchto nemocných vhodné nejprve provést kardiochirurgický výkon a až s druhé době operaci karotidy. Kombinovaný výkon je zatížen větším rizikem, než představuje součet rizik obou jednotlivých výkonů. Pokud však pacient není schopen celkové narkózy k provedení kardiochirurgické operace, pak není indikováno ani jakékoliv ošetření karotidy, protože přežití pacienta přesahující 5 let je nepravděpodobné. Pátek 17. února byl věnován společnému programu obou sjezdů. Jeden blok přednášek se zabýval léčbou aneuryzmat hrotu a. basilaris. Bylo sne-
Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie
seno mnoho důvodů jak pro chirurgickou léčbu (zejména definitivní ošetření aneuryzmatu), tak pro endovaskulární léčbu (nižší rizika výkonu), důvodů proti chirurgické léčbě (větší rizika výkonu), proti endovaskulární léčbě (rizika přerůstání aneuryzmat). Závěr byl typický: obecné doporučení neexistuje, každý případ je nutno hodnotit jednotlivě v kombinovaném týmu. Další bod představovaly kortikální AVM. Obecný názor lze shrnout tak, že nejvhodnější léčebnou modalitu kortikálních AVM 1.-3. stupně dle Spetzler-Martinovy škály představuje mikrochirurgická resekce. Endovaskulární výkon je vhodné zvážit pouze v případě, kdy lze očekávat kompletní vyřazení AVM, nebo v případě embolizace před chirurgickým výkonem. Radiochirurgický výkon je možné zvážit v případě, kdy lze očekávat vyšší riziko chirurgického výkonu (např. AVM v motorické krajině). CM Loftus přednesl velmi zajímavé sdělení na téma „Hypothermia in Treatment of Ruptured Aneurysms. A technique of the Past“. Letitý zastánce intraoperační hypotermie rozebíral výsledky randomizované studie IHAST, která neprokázala sebemenší efekt tohoto postupu. CS Ogilvy se snažil podpořit intraoperační hypotermii. Avšak souboj s velmi dobře provedenou randomizovanou studií byl nerovný, dle našeho názoru hypotermii neobhájil. Zásadní změnou od loňského sjezdu prošly prezentace na téma studie SAPPHIRE. Na minulém sjezdu byly opakovaně porovnávány výsledky chirurgické a endovaskulární léčby u vysoce rizikových pacientů. Studie byla, zejména endovaskulární komunitou, považována za průlom ve stentování karotid. Můžeme být jen potěšeni návratem k rozumnému hodnocení této studie. Důležitý totiž není fakt, že endovaskulární léčba není u vysoce (z našeho pohledu pohledu až extrémně) rizikových pacientů nebezpečnější než chirurgická léčba. Zásadní je selekce pacientů k ošetření stenózy karotidy. Pacientům zahrnutým do studie SAPPHIRE by totiž nejvíce prospěla konzervativní léčba. Proto studii na takto vybraných pacientech nepovažujeme za příliš významnou a musíme vyčkat až na výsledky např. studie CREST, která právě probíhá v USA. Z „luncheon seminars“ byl zajímavý zejména nový seminář o léčbě kavernózních malformací. Nejprve byly diskutovány genetické aspekty kavernomů (geny CCM 1,2). Byla též prezentována data o radiochirurgické léčbě, poté chirurgická léčba supratentoriálních a nakonec infratentoriálních kavernomů. Závěr byl jednoznačný: efekt radiochirurgické léčby není dostatečně podložen. Vhodná je buď mikrochirurgická resekce, nebo observace pacienta (dle věku, celkového stavu pacienta, klinické symptomatologie, uložení kavernomu, dynamiky nálezu na MR, atd.). Celkem bylo předneseno 68 ústních sdělení, dále bylo přijato 169 posterů. Sjezdu předchází regulérní oponentní řízení přihlášených abstrakt. Bylo přijato 11 přednášek z Evropy: 4 z Finska, 3 z Nizozemí, po jedné z Německa, Belgie, Norska a naše sdělení. Dále jsme prezentovali 2 postery. Sjezd byl, jako již tradičně, velmi zajímavý, pečlivě organizovaný, nejzajímavější byly duely významných odborníků na stejná témata (např. po kazuistice pacienta se symptomatickou stenózou karotidy následovala přednáška o operační léčbě a ihned poté o endovaskulární léčbě, stejně tak po kazuistice symptomatické intrakraniální stenózy byl veden „souboj“ mezi konzervativní a endovaskulární léčbou). Kulturní vyžití v Orlandu možné není, naprostá většina turistů míří do Disney Worldu. Opakovaně jsme pozorovali naprosté zděšení v očích místních hoteliérů a taxikářů, když jsme jim sdělili, že se nechystáme tyto „atrakce“ navštívit. Ihned se nás ptali, co nás tedy vede do Orlanda. Z naší zkušenosti můžeme doporučit návštěvu Orlanda pouze v případě konání sjezdu, případně je možné navštívit místní Sea World, nebo Kennedy Space Center na východním pobřeží Floridy. Příští rok se sjezd bude konat na západním pobřeží, v San Franciscu. Již dnes se můžeme těšit na odborný program, tentokrát i v zajímavějším městě. David Netuka a Svatopluk Ostrý Neurochirurgická klinika 1. LF UK, ÚVN a IPVZ, Praha
235
Neurologie 3-06
19.5.2006
9:47
Str. 236
JUBILEA
Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 3, p. 236.
MUDr. Jan Hromada, pětašedesátiletý 1. května 2006 se dožívá v plném rozkvětu svých sil pětašedesátých narozenin prim. MUDr. Jan Hromada, významná osobnost československé, resp. české neurologie. Pochází z lékařské rodiny, jeho otec byl významný český anatom a matka zubní lékařka a snad i proto se po vystudování gymnázia přihlásil na Lékařskou fakultu UK v Hradci Králové, kterou úspěšně absolvoval v roce 1964. Od této chvíle se plně věnoval a věnuje neurologii, zejména elektromyografii a to nejprve v Krajské nemocnici v Ostravě, posléze jako zástupce primáře na neurologickém oddělení Městské nemocnice v Ostravě. Po krátké pracovní epizodě na oddělení nemocí z povolání se stává v roce 1990 přednostou neurologické kliniky Fakultní nemocnice v OstravěPorubě.V této funkci působil až do roku 2001, po té se vrací zpět na neurologické oddělení Městské nemocnice v Ostravě, aby se následně zapojil do práce na 1. neurologické klinice nemocnice U sv. Anny a Masarykovy Univerzity v Brně, kde působí do dnes. Ve své
236
práci se vždy snaží být precizní a jít s dobou, jeho neustálý přehled o nových poznatcích v neurologii mu můžeme mnozí závidět. Myslím, že všichni, kdo s ním pracovali a pracují ocení neutuchající odborný elán a nezištnou snahu předávat nabyté zkušenosti svému okolí, čestnost a upřímnost. Své pedagogické schopnosti uplatnil ve výuce neurologie na Zdravotně-sociální fakultě Ostravské univerzity, vědeckou činnost soustředil na publikace a přednášky v oblasti elektrofyziologie, průmyslové neurologie a nervosvalových onemocnění, na členství v odborných společnostech a redakčních radách časopisů. Jménem všech bývalých i současných spolupracovníků a taky jménem celé neurologické obce bych rád popřál oslavenci všechno nejlepší, zejména hodně zdraví, splnění všech přání v osobním i pracovním životě, rodinné pohody a životního elánu. MUDr. David Doležil, PhD.
