R E V O L U T I E S
I N
D E
N E U R O L O G I E
De toepassing van PET in de neurologie/neurochirurgie T
R
E
POSITRON
F
W
O
O
R
D
E
N
EMISSI E TOMOGRAFI E; FU NC-
T I O N E L E A F B E E L D I N G E N ; K WA N T I F I C AT I E ; E VA L UAT I E T H E R A P I E .
door A.A. Lammertsma
Samenvatting In dit artikel worden eerst de principes van positron emissie tomografie (PET) behandeld, waarbij nadruk wordt gelegd op de mogelijkheid om kwantitatieve metingen te verrichten met isotopen van biologische elementen. Hierbij wordt ook ingegaan op de noodzaak van tracer kinetische modellen voor een juiste interpretatie van de verkregen kwantitatieve meetgegevens. Daarna wordt in brede lijnen aangegeven bij welk type onderzoek PET ingezet kan worden. De voorbeelden dienen ter illustratie van de unieke eigenschappen van PET: flexibiliteit, kwantificatie en hoge sensitiviteit. In de neurologie, neurochirurgie en psychiatrie ligt het belang van PET vooral in het verkrijgen van nieuwe pathofysiologische informatie, zoals afwijkingen in neurotransmissie en/of receptordichtheid, bij die ziekteprocessen, waarbij geen anatomische afwijkingen aanwezig zijn. Daarnaast zal PET in toenemende mate een rol gaan spelen bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en, op termijn, bij het optimaliseren van therapie voor individuele patiënten. (Ned Tijdschr Neurol 2001;6:439-447)
Positron emissie tomografie Positron emissie tomografie (PET) is een techniek, die het mogelijk maakt om regionale fysiologische, biochemische en farmacokinetische processen niet alleen af te beelden maar ook te kwantificeren.1 Er wordt daarbij gebruik gemaakt van positron emitters, radioactieve kernen, die vervallen onder het uitzenden van positronen. Positronen zijn positief geladen elektronen, die overigens niet zelf worden
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
gedetecteerd. Een uitgezonden positron verliest snel zijn energie en kan, in weefsel, hooguit een paar millimeter afleggen. Als het bijna tot stilstand is gekomen wordt het aangetrokken door een elektron. Het zo gevormde positronium is uitermate instabiel en zal onmiddellijk annihileren, een proces waarbij twee gammastralen (ieder van 511 keV) ontstaan, die in tegenovergestelde richtingen worden uitgezonden. Het principe van detectie is nu, dat een signaal alleen wordt geaccepteerd als in twee tegenover elkaar liggende detectoren gelijktijdig een puls wordt geregistreerd. Door deze zogenaamde coïncidentiedetectie is bekend langs welke lijn de annihilatie van het positron heeft plaatsgevonden, namelijk die welke de twee detectoren met elkaar verbindt. Aangezien de totale afstand die beide fotonen samen door weefsel afleggen hetzelfde is voor ieder punt langs deze lijn, is de totale verzwakking van beide fotonen samen ook altijd hetzelfde, ongeacht de diepte. Dit betekent dat de gevoeligheid onafhankelijk is van de diepte en dat exact gecorrigeerd kan worden voor verzwakking. Deze correctie wordt uitgevoerd door de verzwakking te meten met behulp van een transmissie scan, die opgenomen wordt vlak voor de eigenlijke emissie scan.
Eerste ontwikkelingen Het gebruik van coïncidentie detectie voor het afbeelden van positron emitters in klinische studies werd voor het eerst in 1951 gerapporteerd.2 In de daarop volgende jaren werden een aantal verschillende coïncidentie systemen ontwikkeld, waarbij echter uitsluitend tweedimensionale afbeeldingen gemaakt konden worden. Eén van de belangrijkste toepassingen daarbij was het beter lokaliseren van hersentumoren. Een beschrijving van het gebruik van deze techniek voor het afbeelden van kortlevende (door een cyclotron geproduceerde) isotopen werd in 1960 gegeven.3 Initiële pogingen tot driedimensionale afbeeldingen (tomografie) werden in 1962 gerapporteerd,4,5 waarbij ook voor het eerst het gebruik van een ringvormige configuratie van detectoren werd beschreven. Deze eerste pogingen werden echter gehinderd door een aantal technische problemen zoals een hoge bijdrage van strooistraling en met name inadequate reconstructietechnieken. Een belangrijke stap voorwaarts werd pas in 1975 genomen, toen de
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 2001
439
kristallen. Bovendien zijn moderne scanners uitgerust met meerdere ringen, waardoor een groot volume (tegenwoordig 15-25 cm) in één keer gescand kan worden. Door gegevens te verzamelen van alle (miljoenen) mogelijke coïncidentielijnen is het mogelijk om, met behulp van standaard reconstructie technieken, de oorspronkelijke verdeling van radioactiviteit in het weefsel te berekenen.
Tabel 1. Positron emitters. Nuclide
Halveringstijd (min)
F-18
109,8
C-11
20,4
N-13
9,96
O-15
2,03
eerste werkende PET scanner (met mogelijkheid tot correctie voor verzwakking in het weefsel) werd beschreven.6,7 Dit ontwerp leidde vervolgens tot de eerste commercieel verkrijgbare tomograaf,8 waarvan er destijds drie in Europa werden geplaatst. Deze eerste scanners werden voornamelijk gebruikt voor pathofysiologisch onderzoek van de hersenen en, in mindere mate, van het hart. Voor het eerst was het mogelijk om functionele processen in vivo af te beelden en regionaal te meten. In de beginjaren werd er vooral gekeken naar perfusie en zuurstof en glucose metabolisme bij een aantal verschillende aandoeningen.
Kwantificatie In de praktijk bestaat een moderne scanner uit tienduizenden kristallen, die over het algemeen ringvormig gerangschikt zijn. Ieder kristal staat in coïncidentie met een hele sector tegenoverliggende
De mogelijkheid om regionale activiteit nauwkeurig te meten is één van de twee belangrijkste eigenschappen van PET. De andere belangrijke eigenschap is dat isotopen van de belangrijkste biologische elementen gebruikt kunnen worden. Dit zijn met name koolstof-11, zuurstof-15 en stikstof-13. Van deze elementen zijn alleen positron emitters beschikbaar voor in vivo gebruik. Helaas heeft waterstof geen enkel geschikt isotoop. Aangezien fluor het meest overeenkomt met waterstof, wordt de positron emitter fluor-18 vaak als substituut gebruikt. Een nadeel van genoemde positron emitters is de korte tot zeer korte halveringstijd (Tabel 1). Daardoor moeten ze, met behulp van een cyclotron, geproduceerd worden dichtbij de plaats van gebruik. De kosten van een cyclotron en de bijbehorende radiochemische faciliteiten, tezamen met de vereiste expertise, vormen de belangrijkste obstakels in een snelle verbreiding van de techniek. Een groot voordeel van een stof gelabeld met bijvoorbeeld koolstof11 is, dat deze zich in het lichaam exact hetzelfde gedraagt als de niet gelabelde natuurlijke stof, aangezien koolstof-11 chemisch gezien nog steeds koolstof is. Ook dit is een belangrijke bijdrage tot de nauwkeurigheid van de methode. Bovendien kunnen, in principe, alle voor het menselijk organisme belangrijke stoffen met biologische isotopen worden gelabeld en daarmee even zoveel processen bestudeerd worden (Tabel 2). Dit zorgt derhalve voor een enorme flexibiliteit. Het spreken over een PET scan is dan ook niet erg zinvol zonder specificatie van de gebruikte tracer, dat wil zeggen de gelabelde stof die in minuscule hoeveelheden wordt toegediend. In Figuur 1 zijn de belangrijkste kenmerken van PET schematisch weergegeven.
Tracer kinetische modellen
Figuur 1. Schematische weergave van de belangrijkste kenmerken van positron emissie tomografie (PET).
440
NR.
6 - 2001
Uit bovenstaande zal duidelijk zijn, dat PET een nauwkeurige methode is voor het meten van de verdeling van de radioactiviteit in het lichaam en dat gebruik kan worden gemaakt van lichaamseigen tracers. Voor het meten van fysiologische of patho-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
fysiologische processen is dit noodzakelijk, maar niet voldoende. Immers, er wordt radioactiviteit gemeten en niet de gewenste fysiologische of biochemische grootheid zelf (Figuur 2, op pagina 442). Daarvoor is een kinetisch model nodig, dat de opname en klaring van de gebruikte tracer in het lichaam, met name het te onderzoeken orgaan, beschrijft. In de praktijk gebeurt dit voornamelijk met compartimentenmodellen, waarbij de opname van de tracer in het orgaan wordt onderverdeeld in een aantal discrete compartimenten. Een tracer, die bindt aan een bepaalde receptor, wordt in eerste instantie aangevoerd met het bloed om vervolgens opgenomen te worden in het weefsel, waar het zowel in vrije vorm als gebonden aan de receptor kan voorkomen (Figuur 3, op pagina 443). In het weefsel komen tracer moleculen dus in twee vormen, ofwel compartimenten, voor. Dit is geen statische, maar een zich in de tijd veranderende, dat wil zeggen dynamische situatie. In een tracer kinetisch model wordt dit proces in mathematische vorm vastgelegd, waarbij de balans van toevoer naar en afvoer van ieder compartiment beschreven wordt.9 Een dergelijk model is belangrijk, omdat bijvoorbeeld verhoogde opname een gevolg kan zijn van verhoogde toevoer door het bloed, verhoogd transport, of verhoogde binding aan de receptor. Eén onzekerheid, namelijk toevoer, wordt opgevangen door het meten van de arteriële concentratie tijdens de scan. Toch blijven er een aantal parameters over en met een PET scan wordt alleen de totale activiteit gemeten. Het is niet mogelijk om, vanuit een enkele scan, te bepalen in wat voor vorm de activiteit zich bevindt, hetzij vrij of hetzij gebonden is. De oplossing voor dit probleem ligt in het dynamisch scannen, waarbij een serie scans gestart wordt gelijktijdig met de injectie. Hierdoor is het mogelijk om opname en klaring te volgen en daaruit zowel transport- als bindingskarakteristieken te berekenen. In de praktijk gaat de meting van bijvoorbeeld perfusie van de hersenen als volgt. Zuurstof-15 gelabeld water wordt geïnjecteerd en tegelijk met de start van de injectie worden zowel een dynamische scan als automatische afname van arterieel bloed gestart (Figuur 4, op pagina 444). Met de verkregen gegevens (arteriële en weefsel tijdsactiviteit curves) kan dan, met behulp van het tracer kinetische model voor zuurstof-15 gelabeld water, cerebrale doorbloeding in ieder pixel berekend worden.10 Dit resulteert in een functionele afbeelding van perfusie, waarbij de intensiteit niet meer evenredig is met de hoeveelheid
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Tabel 2. Enkele veel gebruikte toepassingen van biologische labels bij PET. Tracer
Parameter
H215O
Blood flow (perfusie)
C15O
Bloed volume
15
O2
Zuurstof consumptie
18
FDG
Glucose consumptie
[18F]dopa
Dopamine neuronen
[11C]raclopride
D2 receptoren
[11C]SCH23390
D1 receptoren
[11C]CFT
Dopamine transporters
[18F]FP-β-CIT
Dopamine transporters
[11C]WAY100635
5HT1A receptoren
[11C]MDL100,907
5HT2A receptoren
[11C]flumazenil
Centrale benzodiazepine receptoren
[11C]PK11195
Perifere benzodiazepine receptoren
[18F]FLT
Thymidine kinase
gelabeld water, maar direct met perfusie (Figuur 4, op pagina 444). Aangezien de scanner meerdere sneden simultaan opneemt, kan een afbeelding van perfusie voor het gehele brein worden verkregen. Hiermee is de vertaling van de gemeten radioactiviteit naar een fysiologisch relevante grootheid een feit.
Pathofysiologische studies Kwantitatieve metingen, zoals die van perfusie, zijn en worden gebruikt voor het bestuderen van de normale cerebrale fysiologie alsmede van pathofysiologische processen. In de beginperiode van PET werd er vooral veel aandacht besteed aan metingen van perfusie en metabolisme (zowel glucose als zuurstofconsumptie). Daarbij is met name gekeken naar normale verouderingsprocessen, de ziekte
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 2001
441
datum is [C-11]PK11195, een tracer voor de perifere benzodiazepine receptor, waarmee in de hersenen geactiveerde microglia gedetecteerd kunnen worden. Deze tracer is vooral van belang voor Multipele Sclerose, maar ook voor bijvoorbeeld CVA en hersentrauma en mogelijk voor neurodegeneratieve aandoeningen.
Diagnostiek
Figuur 2. Schematische representatie van de rol van een tracer kinetisch model bij de kwantificatie van een fysiologische grootheid uit de ‘ruwe’ PET meting.
van Alzheimer, epilepsie, CVA (cerebrovasculair accident), carotis obstructie en hersentumoren. Hoewel nog steeds belangrijke basale flow en metabolisme studies worden uitgevoerd (bijvoorbeeld bij hersentrauma) is er met het beschikbaar komen van steeds meer nieuwe tracers een verschuiving opgetreden naar studies van receptoren en, in mindere mate, enzymen.11 Wat betreft receptor systemen is (en wordt) vooral het dopaminerge systeem uitgebreid onderzocht, uiteraard bij de ziekte van Parkinson en andere bewegingsstoornissen, maar ook bij psychiatrische aandoeningen. Dit is een gevolg van de relatief vroege beschikbaarheid van meerdere tracers voor dit systeem: [F-18]dopa voor dopaminerge neuronen, [C-11]raclopride voor D2 receptoren en [C-11]SCH23390 voor D1 receptoren. Meer recent zijn daar een aantal tracers voor de dopamine transporter en [C-11]FLB457 voor extrastriatale D2 receptoren aan toegevoegd. De laatste jaren wordt er vanuit de radiochemie vooral gewerkt aan het ontwikkelen van tracers voor het serotonine receptor systeem. Momenteel zijn [C-11]WAY100635 en [C-11]MDL100,907 beschikbaar voor, respectievelijk, 5HT1A en 5HT2A receptoren. Het belang van deze tracers voor de psychiatrie zal duidelijk zijn. Reeds langer bestaat [C-11]flumazenil voor de centrale benzodiazepine receptor, welke veel gebruikt wordt in epilepsie onderzoek. Van wat recentere
442
NR.
6 - 2001
Het doel van de hierboven beschreven studies is uiteraard om kennis te vergaren over de pathofysiologische processen, die ten grondslag liggen aan de te bestuderen aandoeningen. Deze kennis leidt automatisch tot nieuwe diagnostische onderzoeken, waarbij PET vooral de mogelijkheid geeft om veranderingen in functie te diagnosticeren voordat of zonder dat er veranderingen in anatomie optreden. Diagnostisch gezien wordt PET vooral ingezet in de oncologie, waar het als gevolg van de sensitiviteit voor het opsporen van metastasen steeds meer gezien wordt als de meest betrouwbare methode van stadiëring. Maar ook in de neurologie zijn er diagnostische toepassingen. De meest gangbare toepassing betreft epilepsie, waar PET met zowel [F-18]FDG als [C-11]flumazenil wordt ingezet bij die patiënten, die in principe voor chirurgie in aanmerking komen, maar waarbij de bevindingen van MRI en EEG tegenstrijdig zijn.12 Een tweede toepassing ligt bij de behandeling van gliomen, waar PET met [F-18]FDG gebruikt kan worden voor differentiatie tussen recidief en necrose. Minder algemeen geaccepteerd, maar wel op sommige plaatsen toegepast, zijn [F-18]FDG bij de diagnose van de ziekte van Alzheimer en [F-18]dopa bij de ziekte van Parkinson. Voor diagnostische doeleinden is het gewenst, dat de doorgaans complexe scan- en analyseprotocollen zo veel mogelijk vereenvoudigd worden. In dit kader kan opgemerkt worden, dat op methodologisch terrein snel vooruitgang wordt geboekt met het ontwikkelen van kwantitatieve methoden, waarbij het niet meer nodig is om arterieel bloed af te nemen. Een zeer recent voorbeeld is de meting van zowel transport als receptorbinding van een aantal tracers met behulp van een model, dat gebruik maakt van het feit dat er voor deze tracers een gebied bestaat, meestal het cerebellum, dat verstoken is van deze receptoren.13 De mogelijkheid om, waar mogelijk, arteriële monstername achterwege te laten vereenvoudigt de scanprocedure aanzienlijk en verhoogt daarmee de klinische toepasbaarheid.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
Figuur 3. Schematische weergave van een tracer kinetisch model voor receptor studies.
Activatie studies
Evaluatie therapie
Kennis verkregen met kwantitatieve perfusie metingen heeft al eerder geleid tot een methode, waarbij geen arteriële monstername meer nodig is. Door relatieve perfusie te meten, voor en tijdens het uitvoeren van een taak, is het mogelijk om die gebieden in de hersenen te lokaliseren, die bij die activiteit betrokken zijn.14 Door het combineren van verschillende activaties is het tevens mogelijk om interacties tussen verschillende gebieden waar te nemen. Deze methode wordt al langer toegepast bij de studie van de werking van de hersenen, met name met betrekking tot cognitieve taken, zoals geheugen, en de veranderingen die bijvoorbeeld optreden bij de ziekte van Alzheimer. Tegenwoordig worden de meeste activatie studies uitgevoerd met functionele MRI, hetgeen in de meeste gevallen de voorkeur geniet omdat er geen radioactiviteit wordt toegediend en omdat de techniek minder schaars is. Interessant is het om te noemen dat vele fMRI technieken gevalideerd zijn aan vroegere PET resultaten. Ook zijn er situaties, waarbij PET activatie studies een rol zullen blijven vervullen, bijvoorbeeld in studies waarbij de activatie niet of slechts beperkt herhaald kan worden. Dit zal vooral het geval zijn in een aantal psychiatrische stoornissen en bij farmacologische stimuli. Een grote en unieke rol wordt verwacht in de studie van meer specifieke activatie parameters, met name het detecteren van veranderingen in endogene neurotransmitter concentraties als gevolg van een bepaalde activatie.
Een veelbelovende toepassing van PET is de mogelijkheid om therapie te vervolgen. Aangezien functie wordt gemeten kan ook vastgesteld worden of een behandeling, die ten doel heeft een bepaalde functie te verbeteren, inderdaad het beoogde effect heeft. Hierbij wordt natuurlijk in eerste instantie gedacht aan medicamenteuze behandelingen, waarbij geen veranderingen in anatomie optreden. Een voorbeeld is meting van de bezettingsgraad van D2 receptoren bij behandeling met een neurolepticum. In de toekomst lijkt er een belangrijke rol weggelegd voor het meten van het effect van neuroprotectieve stoffen in patiënten met de eerste verschijnselen van de ziektes van Alzheimer of Parkinson. Op langere termijn (als de techniek minder beperkt beschikbaar is) kan verwacht worden, dat PET gebruikt zal worden voor het instellen van therapie voor de individuele patiënt. Per patiënt kunnen niet effectieve therapieën in een vroeg stadium gedetecteerd worden en voor effectieve behandelingen kan de optimale dosis ingesteld worden. Naast medicamenteuze behandelingen kan PET ook een rol spelen bij het beoordelen van het effect van chirurgische ingrepen. Zo kan er bijvoorbeeld vastgesteld worden of een verhoogde zuurstof extractie fractie (een teken van ischemie) normaliseert na carotis desobstructie.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Ontwikkeling nieuwe medicijnen Een toepassing, die nauw gerelateerd is aan de
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 2001
443
Figuur 4. Illustratie van de componenten (boven), die nodig zijn voor het genereren van functionele afbeeldingen: dynamische scan en afname van arterieel bloed. Getoond is een functionele afbeelding van perfusie bij een gezonde vrijwilliger (onder), waarbij de intensiteit direct evenredig is met perfusie. Voor ieder pixel wordt perfusie berekend met behulp van de pixel (weefsel) en arteriële tijdsactiviteit curves.
444
NR.
6 - 2001
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
Figuur 5. Illustratie van het gebruik van PET voor het genereren van een dosis-respons curve. Afgebeeld is de fractie van het aantal nog beschikbare D2 receptoren in het striatum (rechts) na toediening van een toenemende dosis (links, van boven naar beneden) van een neurolepticum ten opzichte van de placebo (studie 4). BP= Binding Potential
vorige, is de inzet van PET bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.15 In de eerste plaats kan hierbij gedacht worden aan het labelen van de medicijnen zelf, om na te gaan of ze in voldoende concentratie op de juiste plaats terechtkomen. Ook kan gekeken worden of een medicijn het beoogde functionele effect heeft door het meten van bijvoorbeeld perfusie of metabolisme, maar ook door vast te stellen of een medicijn dat werkt via binding aan een bepaalde receptor dat ook inderdaad doet. Een belangrijke toepassing daarbij is het vaststellen van de optimale dosis. Het is bijvoorbeeld bekend, dat voor de effectieve behandeling met gangbare neuroleptica de dopamine D2 receptoren voor minstens 60% bezet moeten zijn.16 Daarentegen resulteert een bezetting van meer dan 80% in ongewenste bijwerkingen. In tegenstelling tot de normale praktijk, waar de optimale dosering bepaald wordt door het geven van een escalerende dosis in een grote groep patiënten, kan met PET een goede schatting verkregen worden met minder dan 10 patiënten.17 Dit is een gevolg van de nauwkeurigheid waarmee de dosis-respons curve gemeten kan worden (Figuur 5). Niet alleen de dosis kan bepaald worden, ook de frequentie van toediening. Dit geschiedt door, als de optimale dosis eenmaal is vastgesteld, op verschillende tijdstippen na toediening te meten in hoeverre de bezetting van de receptor
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
nog in de therapeutische range valt.18
Experimentele studies Met PET is het echter niet mogelijk om functionele effecten, die het gevolg zijn van de progressie van een ziekte, te onderscheiden van de effecten die het gevolg zijn van de therapie, althans niet voor zover die therapie uit ethische overwegingen niet onthouden kan worden aan de patiënt. Hier kunnen proefdierstudies, met of zonder PET, een rol spelen. Voor nauwkeurige meting van bijvoorbeeld bindingskarakteristieken is het vaak nodig om tijdsactiviteit curves te meten. Traditioneel worden voor dergelijke curves een aantal dieren, meestal ratten, per tijdspunt gebruikt, waarbij na dissectie de activiteit in het weefsel wordt gemeten. Dit is zowel proefdier- als arbeidsintensief. Bovendien worden de resultaten beïnvloed door interindividuele verschillen. Hier kan PET een rol spelen.19,20 Immers, voor het meten van een tijdsactiviteit curve is slechts één rat nodig. Met andere woorden, veel minder dieren zijn vereist en de gemeten curves zijn nauwkeuriger. Door het verschil in dimensie tussen mens en bijvoorbeeld rat, stellen deze experimenten hoge eisen aan de scanner. Het is thans echter mogelijk om in vivo afbeeldingen te maken van structuren met een orde van grootte van 2 mm, dat betekent
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 2001
445
dat bijvoorbeeld unilaterale laesies in het striatum van de rat goed afgebeeld kunnen worden. In tegenstelling tot in vitro autoradiografische technieken kan de verdeling als functie van de tijd gemeten worden en behoeft het dier, in principe, niet gedood te worden. Daardoor is het mogelijk om de effecten van experimentele manipulaties in hetzelfde dier te bestuderen, waardoor de nauwkeurigheid verhoogd wordt. Bovendien levert het een besparing op bij de beoordeling van kostbare nieuwe, experimentele therapieën.
Positionering en toekomstverwachtingen Zoals hierboven aangegeven is PET een tomografische afbeeldingstechniek waarmee het mogelijk is om diverse functionele processen nauwkeurig te meten. Door gebruik te maken van verschillende tracers kunnen, in principe, een onbeperkt aantal fysiologische, biochemische en farmacokinetische grootheden gemeten worden. Voorbeelden zijn perfusie, vasculariteit, zuurstofconsumptie, glucose metabolisme, pre- en post-synaptische receptor dichtheid en affiniteit, neurotransmissie, activiteit van enzymen, biodistributie en opname van medicijnen, genexpressie en vele anderen. Momenteel is PET de meest selectieve en gevoelige (picomolair niveau) in vivo methode voor het meten van moleculaire processen en interacties.21 De unieke eigenschappen van PET (flexibiliteit, nauwkeurige kwantificatie en sensitiviteit) zullen er toe leiden, dat de techniek ook op langere termijn gebruikt zal worden voor het verkrijgen van nieuwe pathofysiologische informatie, met name op het gebied van neuroreceptoren. PET zal vooral een belangrijke rol gaan spelen bij die ziekteprocessen, waarbij (nog) geen anatomische afwijkingen zichtbaar zijn. Met de verdere ontwikkeling van fMRI zal de toepassing van PET in ‘klassieke’ (flow) activatie studies verder afnemen. Het is te verwachten, dat in de nabije toekomst meer specifieke neurotransmissie activatietechnieken zullen worden ontwikkeld. Op de korte termijn zal het belang van PET bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen snel toenemen. Op de langere termijn zijn er grote mogelijkheden voor inzet bij het optimaliseren van therapie voor individuele patiënten.
Referenties 1. Phelps ME, Mazziotta, Schelbert HR. Positron emission
446
NR.
6 - 2001
tomography and autoradiography. 1986. Raven Press. 2. Wrenn ER, Good ML, Handler P. The use of positron emitting radioisotopes for the localization of brain tumors. Science 1951;113:525-7. 3. Dyson NA. The annihilation coincidence method of localising positron emitting isotopes and a comparison with parallel counting. Phys Med Biol 1960;4:376-90. 4. Rankowitz S, Robertson JS, Higinbotham WA, Rosenblum MJ. Positron scanner for locating brain tumors. IRE Int Conv Rec 1962;9:49-56. 5. Robertson JS, Niell AM. Use of a digital computer in the development of a positron scanning procedure. In: Proc 4th IBM Medical Symposium 1962;77-103. 6. Phelps ME, Hoffman EJ, Mullani NA, Ter-Pogossian MM. Application of annihilation coincidence detection to transaxial reconstruction tomography. J Nucl Med 1975;16:210-24. 7. Ter-Pogossian MM, Phelps ME, Hoffman EJ, Mullani NA. A positron emission transaxial tomograph for nuclear medicine imaging (PETT). Radiology 1975;114:89-98. 8. Phelps ME, Hoffman EJ, Huang SC, Kuhl DE. ECAT: a new computerized tomographic imaging system for positron emitting radiopharmaceuticals. J Nucl Med 1978;19:635-47. 9. Cunningham VJ, Lammertsma AA. Radioligand studies in brain: Kinetic analysis of PET data. Med Chem Res 1995;5:79-96. 10. Lammertsma AA, Cunningham VJ, Deiber MP, Heather JD, Bloomfield PM, Nutt J, Frackowiak RSJ, Jones T. Combination of dynamic and integral methods for generating reproducible functional CBF images. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10:675-86. 11. Gjedde A, Hansen SB, Knudsen GM, Paulson OB. Physiological Imaging of the Brain with PET. 2001. Academic Press. 12. Franck G, Sadzot B, Maquet P. Functional imaging with PET and SPECT in the epilepsies. In: Meinardi H, Handbook of Clinical Neurology Vol 72(28): The Epilepsies Part I. 1999. Elsevier Science. 13. Lammertsma AA, Hume SP. Simplified reference tissue model for PET receptor studies. NeuroImage 1996;4:153-8. 14. Frackowiak RSJ, Friston KJ, Frith CD, Dolan RJ, Mazziotta JC. Human Brain Function. 1997. Academic Press. 15. Comar D. PET for drug development and evaluation. 1995. Kluwer Academic Publishers. 16. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992;49:538-44. 17. Bench CJ, Lammertsma AA, Dolan RJ, Grasby PM, Warrington SJ, Gunn K, Cuddigan M, Turton DJ, Osman S, Frackowiak RSJ. Dose dependent occupancy of central dopamine D2 receptors by the novel neuroleptic CP-88,059-01: A study using positron emission tomography and 11C-raclopride. Psychopharmacology 1993;112:308-14.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1 In tegenstelling tot het buitenland worden PET verrichtingen in Nederland (nog) niet vergoed door de verzekeraars. 2 PET met [F-18]FDG en eventueel [C-11]flumazenil is geïndiceerd voor epilepsie patiënten, die in principe voor chirurgie in aanmerking komen, maar bij wie MRI en EEG tegenstrijdige bevindingen geven. 3 PET met [F-18]FDG kan gebruikt worden voor differentiatie tussen recidief en necrose bij gliomen. 4 Door de hoge sensitiviteit (picomolair niveau) is PET bij uitstek geschikt voor neuroreceptor onderzoek. 5 PET wordt in toenemende mate ingezet bij de evaluatie van nieuwe medicijnen.
18. Bench CJ, Lammertsma AA, Grasby PM, Dolan RJ, Warrington SJ, Boyce M, Gunn KP, Brannick LY, Frackowiak RSJ. The time course of binding to striatal dopamine D2 receptors by the neuroleptic ziprasidone (CP-88,059-01) determined by positron emission tomography. Psychopharmacology 1996;124:141-7. 19. Lammertsma AA, Hume SP, Myers R, Ashworth S, Bloomfield PM, Rajeswaran S, Spinks T, Jones T. Letter: PET scanners for small animals. J Nucl Med 1995;36:2391-2. 20. Hume SP, Lammertsma AA, Myers R, Rajeswaran S, Bloomfield PM, Ashworth S, Fricker RA, Torres EM, Watson I, Jones T. The potential of high-resolution positron emission tomography to monitor striatal dopaminergic function in rat models of disease. J Neurosci Methods 1996;67:103-12. 21. Jones T. The role of positron emission tomography within the spectrum of medical imaging. Eur J Nucl Med 1996;23:207-11.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Correspondentie-adres auteur: Prof. Dr. A.A. Lammertsma, hoofd research PET Centrum Vrije Universiteit Medisch Centrum Postbus 7057 1007 MB Amsterdam E-mail:
[email protected]
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 2001
447