přehledné články
Echinacea – staronový přírodní rostlinný imunomodulátor Echinacea – renewed natural herbal immonomodulator JAROMÍR BYSTROŇ
Oddělení alergologie a klinické imunologie , Fakultní nemocnice Olomouc SOUHRN Autor předkládá přehledný článek o imunomodulačních účincích přírodního rostlinného imunomodulátoru. Připomíná historii používání extraktů z echinacey a uvádí závěry z posledních vědeckých výzkumů. Klíčová slova: echinacea, imunomodulace
SUMMARY The author presents the review about immunomodulatory effects of natural herbal immunomodulator. He reminds history of using Echinacea extracts and submits the conclusions of new scientific researches. Key words: echinacea, immunomodulation
Úvod Současný „moderní“ způsob života nám přináší mnohé vymoženosti techniky, možnosti cestování, ale taky četné civilizační choroby. Mezi nejčastější patří alergie a různé poruchy imunity, které se projevují mnohdy banálními, ale zato dlouhodobě trvajícími anebo často se opakujícími a obtěžujícími projevy jako jsou únava, pocity nachlazení, zvýšená teplota, bolesti kloubů, svalů, opakující se infekce, opary, afty a podobně. Mnohdy se jedná jen o přechodné funkční poruchy imunitních funkcí, které se ani nedají rozpoznat současnými vyšetřovacími metodami. Většina těchto potíží se dá vyřešit správnou životosprávou, pestrým jídelníčkem, správně dávkovanou fyzickou a psychickou zátěží, dostatečnou a správně časovanou regenerací, řádnou léčbou probíhajících nemocí s odpovídající rekonvalescencí. Jedná se o běžná a známá opatření, ale právě již výše zmiňovaný „moderní způsob života“ mnohdy nedovoluje tato banální opatření dodržovat. Pacienti s přetrvávající únavou po proběhlých infekcích, častým opakováním banálních infekcí, subfebriliemi, narůstajícími potížemi s koncentrací, sníženou
Alergie 1/2008
výkonností, bolestmi hlavy, hrdla, kloubů, svalů pak přicházejí k vyšetření a léčbě do ambulancí lékařů různých odborností včetně alergologie a klinické imunologie. Laboratorní vyšetření nám většinou neodhalí jednoznačně definovanou poruchu imunity, ale sami cítíme, že v rámci již uvedených banálních komplexních režimových a stravovacích opatření by bylo vhodné pomoci pacientům vhodným léčebným prostředkem s ověřeným, nejlépe imunorestauračním účinkem, který nemá žádné nebo jen nevýznamné vedlejší účinky. V současné době máme k těmto účelům v klinické praxi pouze bakteriální imunomodulátory – přípravky pocházející z bakteriální říše, transfer faktory – pocházející z živočišné říše a v současné době se opět mnohem častěji začíná hovořit o imunomodulátorech z rostlinné říše – v této souvislosti pak nejčastěji o použití echinacey.
Botanický rod – Echinacea Echinacea (v některé literatuře rovněž označovaná jako Rudbeckia) patří do řádu hvězdnicokvětých (Asterales), které jsou taky známé pod starším označením složnokvěté (Compositae) a do čeledi hvězdnicovitých
31
přehledné články (Asteracae), kam patří mnohé nám známé květiny jako jsou slunečnice, chryzantémy, sedmikrásky, pampelišky, ale i hodně známých léčivých rostlin jako jsou podběl, heřmánek, měsíček, arnika, artyčok, sadec, bodlák, ostropestřec a mnohé další. Echinacea (česky zvaná třapatka) je rodový název pro několik druhů rostlin, které volně rostou výhradně na území Severní Ameriky. Běžně se tam vyskytuje na západních prériích a stráních, vyskytuje se též na jihu, kvete od července do září. Kořen má pronikavě štiplavou chuť a v lékařství se někdy používá pod názvem černý sampson. K fytoterapii se používají především druhy E. angustifolia (útlolistá) a E. purpurea (nachová). Existují i další druhy, které jsou předmětem botanického zkoumání, ale zatím u nich nebyly objeveny významnější léčebné účinky. Obecně můžeme konstatovat, že Echinacea a některé další příbuzné rostliny (bodlák, sadec, artyčok, heřmánek, měsíček) ovlivňují příznivě imunitní systém, napomáhají k jeho regeneraci a tím se uplatňují při léčbě a prevenci infekčních onemocnění a to jak působených bakteriemi tak i viry, plísněmi, prvoky, ale zřejmě i nádorovými buňkami.
Historie používání echinacey Echinacea pochází ze Severní Ameriky, takže byla používána již v indiánském léčitelství jako významné antiseptikum, kterým indiáni léčili záněty očí, močových cest, ale i syfilidu a rovněž ji používali jako lokální anestetikum pro znecitlivění kůže při popáleninách a různých druzích poranění anebo jako protijed při hadím kousnutí, pobodání hmyzem apod. Zpráv je velmi málo, protože zkušenosti indiánských šamanů, kouzelníků a léčitelů nebyly písemně dokumentovány a prvními kolonizátory byli indiáni hromadně vybíjeni. Evropští kolonizátoři se nezajímali o původní obyvatele, ani o jejich život a indiány považovali za cosi obtížného. Nepořizovali žádné záznamy o jejich léčitelství než začali indiány likvidovat. a vzhledem k tomu, že se tyto znalosti a zkušenosti předávaly mezi indiány z generace na generaci mluveným slovem, šlo jen o ústní tradici, pak vyhlazením indiánů došlo i k likvidaci znalostí, které byly shromažďovány během staletí. Ti z indiánů, kteří přežili, byli evropskými misionáři přinuceni přijmout křesťanství a byli záměrně podněcování proti vlastním léčitelům a léčebným metodám. Šamani a léčitelé byli duchovními vůdci ve svých komunitách, takže byli hlavními nepřáteli misionářů, kteří se proto zaměřili na podrývání jejich autority u jejich vlastních lidí. První písemné zmínky o floře na území Virginie a léčebném použití Echinacea purpurea pocházejí od anglického botanika Johna Claytona (1693–1773), který žil 40 let ve Virginii. Až na začátku 20. století si několik jednotlivců uvědomilo, že celá indiánská kultura je v nebezpečí a tak Kongres na jejich žádost ustavil Úřad pro americkou etnologii, jehož úkolem bylo zdokumentovat indiánskou kulturu a v té souvislosti i některé znalosti
32
o použití echinacey v indiánském léčitelství. Doložené záznamy potvrzují pouze používání E. angustifolia. Snad byly používány i další druhy (například těmi kmeny indiánů, které byly vyhlazeny a nezůstaly po nich žádné dochované záznamy). V 19. století se však přírodnímu léčitelství s významným využitím fytoterapie začali věnovat především tzv. eklektikové – skupina lékařů, kteří odmítali v té době oficiální medicínu založenou na léčbě přikládáním pijavic, pouštěním žilou, podávání projímadel, kauterizaci a používání těžkých kovů rtuti a olova. Tato skupina amerických lékařů propagující léčbu v souladu s přírodou a přirozenými procesy v těle působila na území USA v letech 1845–1920, vytvořila vlastní Eklektický institut, provozovala nemocnice a byla významným konkurentem tehdejší oficiální medicíny. Jejich velkým kladem bylo to, že pořizovali velmi podrobné záznamy o způsobech léčení, dokumentovali léčené případy, publikovali své zkušenosti, vydávali knihy. S oblibou používali fytoterapii, kterou považovali za neagresivní, nepoškozující lidský organismus. K zakladatelům tohoto lékařského směru patřili dr.Wooster Beach a dr. John King. Po celou dobu svého působení prověřovali eklektici léčebné účinky rostlinných léčiv, testovali je na pacientech, zjišťovali vhodnost jejich použití a dávkování u jednotlivých druhů chorob. Nutno říci, že přestože spolu často vedli učené spory a někdy se až vášnivě přeli, tak v pohledu na účinky echinacey byli velmi jednotní, považovali ji za zázračný lék, který zachránil život a zdraví mnoha tisícům pacientů. Přes 20 let byla echinacea předmětem různých fází kritických výzkumů pod dohledem několika tisíc lékařů a její pozoruhodné vlastnosti došly kladného zhodnocení. Bylo uvedeno jen několik odlišných zpráv. Všichni, kdo ji správně používali, se hbitě zařazovali mezi její nadšené obdivovatele. Poslední shrnující text o zkušenostech eklektiků s používáním Echinacey nacházíme v knize dr. Finlay Ellingwooda: American Materia Medica, Therapeutics and Pharmacognosy z r. 1919, kde nacházíme tato léčebná použití Echinacey: – akutní bakteriální infekce: karbunkly, meningitida, cholera, záškrt, spála, kapavka, mastitida, tetanus, tyfus, pyémie, septikémie, septické horečky, – chronické bakteriální infekce: syfilis, tuberkulóza, – virové infekce: vzteklina, neštovice, – protozoální infekce: malárie, – mykotické infekce: aktinomykóza, impetigo contagiosa, – otravy: uštknutí hadem, kousnutí tarantulí, štírem, bodnutí hmyzem, otrava strychninem, – rakovina: prsu a rakovina obecně, – podpora hojení: sklony ke gangréně, tvorbě vředů, abscesů, karbunkulů na kterýchkoliv částech těla – na kůži, sliznicích, ve střevech, ve žlázách. Pro eklektický přístup bylo klíčové, že propagovali používání pouze druhu Echinacea angustifolia. E. purpurea byla podle jejich zkušeností obecně neuspokojivá. K léčbě doporučovali čerstvý kořen nebo nasycený
Alergie 1/2008
přehledné články extrakt (1 díl kořene + 1 díl alkoholu) s doporučením užívat hodně a často (např. 3 ml nasyceného extraktu každou ½–1 hodinu při akutních stavech nebo 3× denně u chronických stavů). Doporučovali jej podávat místně do ran ke zvýraznění místního účinku anebo orálně (vesměs ve formě kapek alkoholového extraktu nebo přímé podání čerstvého strouhaného kořene rostliny). Prováděli klinické výzkumy v nemocnicích na lidských organismech, na zdravých i nemocných, mužích i ženách. Eklektikové se zaměřovali i na laboratorní výzkum (zkoumali krev a zaznamenávali symptomy a zdravotní stav) a zjistili, že Echinacea zvyšuje počet fagocytujících bílých krvinek a zvyšuje i jejich fagocytární aktivitu a zlepšuje opsonizační schopnosti krve. Rovněž zjistili, že naopak u stavů značné leukocytózy (např. u leukémie) podání E.angustifolia upravuje počty bílých krvinek k normálním hodnotám Přišli na to, že E.angustifolia normalizuje fungování imunitního systému v případech jak jeho snížené (z úrovně současných znalostí bychom řekli – u sekundárních imunodeficitů), tak zvýšené činnosti (dnes bychom řekli – u alergií, autoimunitních onemocnění a nádorů). Takže z dnešního pohledu bychom mohli označit použití E. angustifolia jako imunomodulaci či imunorestauraci. Velmi podstatné rovněž je to, že se jednalo o léčbu netoxickou, neohrožující lidský organismus. Na konci 19. a počátku 20. století, kdy vrcholí aktivity eklektiků, dochází ke značnému rozvoji mikrobiologie, rozvíjí se imunologie, začíná se objevovat nový léčebný postup, kterým je vakcinace. Po prvních úspěších s použitím léčebných a preventivních vakcín a hyperimunních sér se zdálo, že problém šíření bakteriálních infekcí (a to bylo hlavní spektrum použití echinacey) je vyřešen, což bylo navíc umocněno objevem antibiotik, která dokázala bakterie ničit se 100% účinností. Zde nutno připomenout , že při použití echinacey byly pozitivní výsledky maximálně na úrovni 80 %. To byly zřejmě hlavní příčiny ztráty popularity a zájmu o používání této rostliny. Období let 1930–1960 je možno označit z pohledu přirozených modulátorů imunitního systému (mezi něž můžeme řadit echinaceu, ale i např. bakteriální autovakcíny a stockvakcíny) za dobu temna a výzkumného nezájmu. Až následné další zkušenosti – rozvoj rezistence bakterií vůči antibiotikům, nárůst problematiky virových epidemií, nárůst nádorových, alergických a autoimunitních onemocnění – přivedly výzkum k opětovnému zkoumání přirozených stimulátorů a restaurátorů imunitních funkcí. I zde se však objevují jisté problémy. Současná medicína založená na důkazech (EBM – Evidence based medicine) volá po chemicky přesně definovaných sloučeninách, které používáme k léčbě našich pacientů, po standardizaci složení preparátů a léčebných postupů, což u biologických imunomodulátorů typu fytoterapie (jejichž typickým příkladem může být echinacea), bakteriálních imunomodulátorů nebo leukocytárních extraktů je někdy velmi obtížné, protože tyto preparáty se účinně
Alergie 1/2008
projevují vesměs jako celky a ne jako jedna či dvě přesně definované sloučeniny. Přestože Echinacea pochází ze Severní Ameriky a eklektické hnutí amerických lékařů podalo zatím nejpodrobnější zprávy o jejím použití a účincích, laboratorní výzkumy – biochemická analýza a experimentální pokusy in vitro nebo na experimentálních zvířatech se začaly v 70. létech uskutečňovat v Německu. Přestože američtí eklektikové (profesionálové, kteří znali veškeré druhy echinacey a pracovali s nimi mnohem více, než kdokoliv jiný) jednoznačně zastávali názor o nejlepším léčebném účinku druhu E. angustifolia a druhem E. purpurea se odmítli zabývat pro jeho nedostatečnou účinnost, němečtí vědci se zaměřili především na zkoumání E. purpurea. Pro tento fakt je obtížné vysvětlení, snad jen to, že E. angustifolia se po roce 1925 v medicíně postupně přestala používat a naopak E. purpurea se stala v Evropě oblíbenou zahradní květinou a je ji možno dostat v každém zahradnictví, takže v dnešní době je výrazně levnější. To znamená, že i léky z ní vyrobené je možno distribuovat za rozumnější cenu. Navíc při důkladných moderních chemických analýzách se zjistilo, že i v listech a stoncích je možno identifikovat účinné imunomodulační látky, které jsou koncentrovány hlavně v kořenech (z toho důvodu zřejmě indiáni a následně lékaři eklektického hnutí používali výhradně čerstvý kořen), což by se pak dalo výhodně využít při průmyslové výrobě léčiva z celé rostliny. Výzkumy látkového složení Echinacea angustifolia potvrzují výskyt následujících látek: – Deriváty kyseliny kávové patří mezi fenoly, které se vyznačují antibakteriálními, antifungálními a protizánětlivými účinky. Jedna z těchto látek – echinakosid – má slabé antibiotické účinky. Tyto látky nepodporují činnost imunitního systému, ale působí přímo na choroboplodné mikroorganismy. Další látka – verbaskoid má výrazné protizánětlivé účinky. Cynarin je unikátní látkou obsaženou jen v E.angustifolia a uplatňuje se významně hepatoprotektivně podobně jako sylimarin, používaný v léčbě jaterních onemocnění, získávaný z rostliny – ostropestřec mariánský (Salinum marianum) rovněž patřící do čeledi hvězdnicovitých. Cynarin taky snižuje hladinu cholesterolu a tuků v krvi, zvyšuje tvorbu a vylučování žluče. – Flavonoidy jsou obsaženy hlavně v listech E. angustifolia a uplatňují se schopností zmírňovat křehkost a prostupnost kapilár, likvidovat volné radikály a ničit některé nebezpečné enzymy. Výsledkem je výrazný protizánětlivý efekt. Tři nejvýznamnější flavonoidy nalezené v echinacei jsou luteolin, kaempferol a quercetin. Jednotlivé z nich mají větší či menší účinky antihistaminové, antioxidační, protizánětlivé, ale i protivirové, protialergické a další. – Esenciální oleje – jsou odpovědné za charakteristickou vůni čerstvě usušeného kořene a mají antibakteriální, antifungální a antivirový charakter, ale i proti-
33
přehledné články zánětlivý, larvicidní, insektifugní, antifibrinolytický, analgetický a protinádorový. Chceme-li delší dobu uchovat účinnost těchto těkavých olejů musí být tinktura vyrobená z čerstvého kořene uskladněna v dobře uzavřené lahvičce se zabarveným sklem. – Polyacetylény (v E. angustifolia byly objeveny 4 samostatné polyacetylénové sloučeniny) se uplatňují jako bakteriostatické a fungistatické látky s antibiotickými vlastnostmi – dokážou spolehlivě ničit bakterie typu Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Trichomonas vaginalis. Jejich účinnost výrazně klesá dlouhodobým skladováním kořenů echinacey před zpracováním. – Alkylamidy jsou pro echinaceu specifické, působí charakteristické pálení na jazyku po aplikaci přípravku z echinacey. Nejvyšší koncentrace jsou v druhu E. angustifolia – podporují fagocytózu, aktivitu bílých krvinek, zrychlené odbourávání toxických látek (např. odbourávání hadích jedů apod.) a jsou považovány za nejvýznamnější imunomodulační složku echinacey. – Polysacharidy, jsou zatím nejméně prozkoumanými látkami, které jsou v echinacee obsaženy. Poslední dobou se však rovněž potvrzuje jejich imunostimulační efekt. Byl zde identifikován inulin, který stimuluje imunitu, echinacin B má antihyaluronidázové účinky. Nejsou ještě dostatečně popsány glykoproteiny, které jsou významnými imunostimulátory u jiných druhů rostlin. Z výše uvedeného vyplývá, že imunostimulační a další účinky, které pozorujeme při podávání E. angustifolia nejsou působeny jen jednou sloučeninou, ale zřejmě komplexem však látek v této rostlině obsažených, které jsou zde zastoupeny v tak optimálním složení, že vykazují v klinice pozorované blahodárné účinky. V roce 1988 provedli němečtí vědci srovnávací studie s E. angustifolia, purpurea a pallia. Ve výzkumech provedených na myších zjistili, že nejúčinnějším stimulátorem imunitního systému ze všech tří druhu je E. purpurea. – Injekce extraktu E. purpurea zvýšila u králíku celkový počet leukocytů a to jak granulocytů tak lymfocytů. – In vitro přidaný extrakt E. purpurea přidaný k buňkám získaným z lidské kostní dřeně působil diferenciaci a maturaci imunitních buněk. – In vitro podaný extrakt z E.purpurea způsobil v leukemické krvi vydělení zralých buněk z celkového objemu krvinek. – Po injekci polysacharidové části E. purpurea u zvířat došlo ke zvýšení počtu fagocytujících bílých krvinek. – In vitro přidaný extrakt z E. purpurea zvýšil fagocytární aktivitu lidských granulocytů. – U myší orálně podaný etanolový extrakt zvýšil fagocytární aktivitu bílých krvinek, vodný extrakt zvyšoval fagocytózu rovněž, ale méně intenzivně, naopak nejvý-
34
razněji zvyšoval fagocytózu chloroformový extrakt. – Alkylamidy a kyselina cichorická z E. purpurea zvyšovaly fagocytózu bílých krvinek in vitro a u testovaných zvířat. – Polysacharidový extrakt z E. purpurea in vitro stimuloval makrofágy k cytotoxické reakci, stimulovat v nich produkci interleukinu-1. – U zdravých lidských dobrovolníků stimulovala injekce extraktu E. purpurea fagocytózu, neovlivňovala však aktivitu NK-buněk. – U zdravých dobrovolníků zvyšoval fagocytózu i orálně podaný alkoholový extrakt z E. purpurea. Vedle studií in vitro a experimentech na zvířatech byly prováděny i klinické studie. – Studie provedena v Německu v r.1992 prokázala, že pacienti s chřipkou užívající denně 900 mg E. purpurea se uzdravili dříve než pacienti užívající placebo. Nižší dávky než uvedených 900 mg vyvolalo stejný efekt jako placebo. – V roce 1993 provedená studie u pacientů s chřipkovými příznaky potvrdila tento efekt jak u alkoholové tinktury, tak u vylisované šťávy z E. purpurea. Se všemi výše uvedenými nálezy se můžeme seznámit v knize dr. D. Schar: Echinacea-rostlina, která posílí váš imunitní systém. Pragma, Praha, 1999 (17).
Současný výzkum echinacey To, že zájem o fytoterapii posledních 30 let významně stoupá svědčí i to, že před 30ti lety byly výdaje pacientů za přípravky z echinacey minimální a na začátku našeho tisíciletí v letech 1995–2000 se pohybovalo množství peněz, které utratili za echinaceu jen Američané kolem 365 milionů dolarů ročně a odhaduje se, že v celém západním světě se utratí za echinaceu téměř bilion dolarů. Zájem pokračuje, je značný a dá se říci, že na celém světě. A to nejen v tom, že echinacea patří mezi nejkupovanější léčivé byliny, ale pokračuje i rozsáhlý výzkum. Jen od roku 2000 do letošního roku je na MEDLINE internetu uveřejněno více než 400 prací přímo věnovaných účinku echinacey nebo ji zmiňují ve svých souhrnech. Podrobné rozbory v USA ukázaly, že rostlinná léčiva používá minimálně 20% Američanů. Při podrobnějším rozboru je možno vysledovat, že se jedná hlavně o věkovou skupinu mezi 45–65 léty, většina jsou ženy s vyšším vzděláním, často nemající zdravotní pojištění a spíše jsou obyvateli amerického Západu. Při rozboru popularity rostlinných léčiv bylo zjištěno, že největší popularitě se těší echinacea (41 %), pak žen-šen (25 %), gingko biloba (22 %), česnek (20 %). Nejčastěji se používají rostlinné produkty na nachlazení dýchacích cest (30 %), bolesti a únavu pohybové soustavy (16 %), onemocnění žaludku a střevní potíže (11 %) (2). Lékaři z Mayo kliniky z USA provedli rozsáhlou dotazníkovou akci, ve které získali odpovědi od 30 617 dospělých. 19 % udalo, že za posledních 12 měsíců použilo rostlinné přípravky. 57 % dotázaných používá rostlinné přípravky na specifické zdravotní potíže, přičemž jen asi 1/3 je užívá s doporučenou indi-
Alergie 1/2008
přehledné články kací. Vzhledem k nárůstu obliby rostlinných přípravků by měla narůstat veřejná informovanost o způsobu jejich používání a vhodných indikacích (1). V Austrálii užívá v průběhu 12 měsíců až 50 % všech obyvatel doplňkové léčebné prostředky nebo přípravky alternativní medicíny (mimo vitamínů), přičemž bylinné přípravky a hlavně E. narůstají v žebříčku popularity (12). Současné výzkumy probíhají na dvou základních frontách. Větší část výzkumu je věnovaná identifikaci účinných látek obsažených v této rostlině a experimentech in vitro a na experimentálních zvířatech. Mnohem menší část je věnovaná kontrolovaným klinickým studiím, které se soustřeďovaly hlavně na použití k léčbě a prevenci infekcí horních dýchacích cest. – Rozsáhlé vyhodnocení všech publikovaných zpráv o používání rostlinných imunomodulátorů potvrzují účinnost těchto přípravků na ovlivnění produkce různých cytokinů. Předpokládá se, že právě ovlivnění produkce cytokinů je hlavní příčinou klinických efektů, které jsou pozorovány v souvislosti s podáváním těchto přípravků mezi nimiž nabývají na stále větší popularitě hlavně přípravky z echinacey (21). – Velká pozornost je věnovaná alkylamidům a jejich biologickým účinků. Byl studován efekt alkylamidů z extraktů a tablet E. purpurea ex vivo přidaný ke krevním buňkám dobrovolníků. Oba preparáty z E. purpurea vedly ke stejnému vlivu na prozánětlivé cytokiny TNFα a IL-8. 23 hodin po perorální aplikaci došlo k signifikantnímu snížení hladiny TNFα a IL8 u lipopolysacharidem prestimulovaných krevních buněk. Nebyl pozorován vliv na IL-6 (23). – Je potvrzovaná bezpečnost alkylamidů z E. (i při dlouhodobém používání) na činnost enzymů P450 (24). – Pokračuje se v identifikaci imunomodulačního efektu chemických sloučenin obsažených v E. Bylo zjištěno potlačení exprese NFκB alkylamidy a rovněž snížení hladin TNFα vlivem kyseliny cichorické a alkylamidovou frakcí (EPL AA) z E. A to nejen přímým působením, ale i na buňkách stimulovaných lipopolysacharidem (9). – Byl potvrzen efekt E. na fagocytární aktivitu makrofágů (nebyla zjištěna stimulace syntézy IL-12) a vliv na NK-buňky, zjištěna zvýšená produkce INF-γ (nepotvrzeno zvýšení cytotocidní aktivity produkcí granzymu B). Navíc působením standardizovaného extraktu E. byla potvrzena redukce tvorby buněk plicního tumoru u experimentálních myší (4). – Bylo potvrzeno, že efekt působení alkylamidů u zdravých dobrovolníků je stejný jak při podání formou alkoholového extraktu (60% alkoholový extrakt s 300 mg/ml E. purpurea + 200 mg/l E. angustifolia) tak ve formě tablet (směs kořene E. purpurea 675 mg/tbl + 600 mg/tbl E. angustifolia). U obou
Alergie 1/2008
preparátů bylo dosaženo stejně rychle účinné hladiny alkylamidů v plazmě a měly stejné farmakokinetické parametry (8). – Byla testována stálost tinktur vyrobených z kořenů sedmi různých druhů E. (angustifolia, purpurea, pallia, paradoxa, tennesseensis, sanguinea, simulanta) a skladovaných po 2 roky při 20˚C. V přímém působení byl prokázán stimulační vliv na proliferaci monocytů periferní krve. Extrakt z E. angustifolia, purpurea a pallida stimuloval i produkci IL-10. Žádný z druhů nestimuloval produkci IL-12 a TNFα. Druhá část experimentu sledovala in vitro vliv extraktů z E. na buňky infikované chřipkovým virem. Tinktury z E. pallida, paradoxa, sanguinea blokovaly tvorbu influenza – specifického IL-2, žádný z extraktů neovlivňoval influenza specifické IL-10 a INF-γ (10). – Byl studován vliv extraktu z E. purpurea na dendritické buňky. Byl sledován vliv stimulační či supresivní aktivity extraktu na expresi CD83 na dendritických buňkách. Bylo pozorováno snížení exprese specifických chemokinů (CCL3,CCL8) a jejich receptorů (CCR1 a CCR9). U jiných chemokinů byla zjištěna zvýšená produkce (CCL4 a CCL2), což podporuje předpoklad, že extrakty E. mohou modulovat diferenciaci a expresi těchto profesionálních antigen-prezentujících buněk (22). – Efekt působení echinacey se vysvětluje rovněž jejími protizánětlivými účinky. Bylo zjištěno , že vysoké dávky ( 100 mg/kg) u myší potlačuje tvorbu otoku, potlačuje produkci cyklooxygenasy 2 (COX-2) a iNOS v peritoneálních mikrofázích ovlivněných LPS a INFγ (15). – Vzhledem k tomu, že produkty z echinacey se velmi často používají k léčbě a prevenci infekcí horních dýchacích cest, studoval se rovněž vliv echinacey na neinfikované a infikované buňky. Výsledky naznačují, že rhinovirová infekce epiteliálních buněk a léčba echinaceovými extrakty vede k významným vlivům na transkripční faktory, kterými možno vysvětlit dříve pozorované vlivy na sekreci cytokinů a chemokinů. Tyto výsledky mohou pomoci taky k vysvětlení pozitivního vlivu používání echinacey (18). – Některé práce se vzhledem k možnému ovlivnění častosti a intenzity infekcí horních dýchacích cest zabývají rovněž vztahem echinaceových produktů na slizniční imunitu. Je známo, že výrazná námaha (např. u sportovců) vyvolává snížení slizniční imunity – pokles tvorby sekrečního IgA. V placebem kontrolované studii byl sledován vliv na slizniční imunitu u 32 jedinců. Byly měřeny hodnoty sIgA ve slinách. V aktivně léčené skupině byla použita E. purpurea ve 4týdenní kúře. Objem slin a obsah sIgA byl měřen 5 minut po předepsaném zátěžovém testu. Před zahájením podávání přípravků byl po námahovém testu pozorován pokles hladiny sIgA ve slinách, který byl
35
přehledné články 69 % resp. 43 % . Po 4týdenním podávání sledovaného extraktu a placeba byl opět proveden zátěžový test a pokles hladiny sIgA byl pozorován jen ve skupině placeba (o 45 %), kdežto v aktivně léčené skupině byl pozorován mírný vzestup (+7 %). Nebyl pozorován rozdíl v četnosti infekcí v průběhu sledovaného období, ale statistický významné bylo trvání infekcí, které bylo ve skupině placeba 8,6 dne, kdežto u aktivně léčené skupiny jen 3,4 dne. Výsledky naznačují, že E. může ovlivňovat potlačení slizniční imunity vyvolané intenzivní námahou a zkracovat trvání infekcí horních dýchacích cest (5). – Ne každá studie vyšla směrem k použití echinacey pozitivně. Např. dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, ve které byl podáván alkoholový extrakt kořene E. angustifolia, E. purpurea a placebo po dobu 12 týdnů 302 dobrovolníkům. Při zahájení aplikace byli všichni dobrovolníci bez klinických projevů infekce. Byla sledovaná snášenlivost přípravků, doba do první infekce horních dýchacích cest a počet onemocnění v jednotlivých sledovaných skupinách. Profylaktický efekt extraktů z E. na oddálení nástupu infekce nebyl prokázán, nicméně ve skupinách s podávaným extraktem bylo nižší procento osob, u kterých se onemocnění objevilo ( ve skupině s E. purpurea onemocnělo 29 %, ve skupině s E. angustifolia 32 % , ve skupině s placebem onemocnělo 37 % účastníku). Rovněž subjektivní dojem přínosu léčby byl v aktivně léčených skupinách statisticky významně vyšší (p = 0,04) oproti placebu (11). Vedlejší účinky byly mezi aktivně léčenými skupinami a placebem bez statisticky významného rozdílu. – Někteří autoři poukazují především na skutečnost, že mnohé prezentované studie si vzájemně odporují, což může být způsobeno rozdílnými metodikami sledování, různým složením extraktů, různým dávkováním, takže je obtížné provádět jednoznačné závěry (3). – Rozsáhlá metaanalýza 14 unikátních studií vyhodnocujících vliv echinacey na četnost a průběh infekcí HCD však poukázala na to, že podávání E. snižovalo četnost výskytu nachlazení o 58 % (p = 0,001) a délku trvání nachlazení zkracovalo o 1,4 dny (p = 0,01) (16). – Byla provedena analýza 3 studií, které sledovaly vliv echinacey na indukovanou rhinovirovou infekci. Ve skupině s placebem byl o 55 % vyšší výskyt klinických projevů infekce než ve skupině léčené standardizovaným extraktem echinacey (p = 0,04) (19). – Otevřená multicentrická studie u 80 sportovců ověřovala účinnost a toleranci nových tablet- Echinacea purpurea forte. 97,5 % zúčastněných sportovců tolerovalo léčbu dobře nebo velmi dobře. 75 % hodnotilo i efekt léčby stran nachlazení jako dobrý či velmi dobrý (71 % účastníků bylo po celou sledovanou dobu zcela bez klinických projevů nachlazení) (20).
36
– Vzhledem k možným antibakteriálními účinkům echinacey byl studován vliv podávání 1000 mg standardizovaného extraktu E. purpurea po 10 dnů na bakteriální střevní mikrofloru. Bylo pozorováno zvýšení počtu aerobních bakterií ze skupiny Bacteroides a Bacteroides fragilis. Nebyl pozorován žádný statisticky významný vliv na zastoupení enterokoků, laktobacilů, bifidobakterií ani celkového zastoupení anaerobů (6).
Možné vedlejší účinky podávání produktů z echinacey Ve většině kontrolovaných studií se udávají vedlejší účinky podávání extraktů z echinacey na úrovni placeba. Přesto však některé vedlejší účinky je potřeba brát vážně. Australští autoři se zaměřili na alergické nežádoucí reakce, protože v průběhu vyhodnocených 12 měsíců bylo oznámeno 26 případů nežádoucích reakcí, které mohly být navozeny IgE-zprostředkovanou přecitlivělostí (4 případy anafylaxe, 12 akutních atak astmatu, 10 případů kopřivky/ angioedému). Autoři podrobně rozebrali 2 případy anafylaxe, 1 ataku akutního průduškového astmatu, 2× recidivu astmatu a 1 případ makulopapulozního exantému. Přestože u všech byla evidentní časová souvislost s podáním extraktu E., jen u 3 pacientů zjistili pozitivní kožní prick-test (SPT). Následně zjistili u 100 náhodně vybraných atopiků 20 % pozitivních SPT na echinaceu, přičemž nikdy echinaceu neužívali. Autoři poukazují na možnost zkřížených alergických reakcí mezi echinaceou a jinými alergeny zevního prostředí – hlavně rostlin stejné čeledi, které se hojně vyskytují v přírodě (12). Autoři následující studie prostudovali záznamy 7 elektronických databází a sledovali záznamy o účinnosti a bezpečnosti přípravků z echinacey (E. angustifolia, purpurea, pallida) během těhotenství a následně v průběhu kojení. Uzavírají, že echinacea je neteratogenní při použití v průběhu těhotenství (14). Naopak se zdá možné, že použití extraktu echinacey může působit preventivně proti např. teratogenním účinkům phenytoinu. Studie, která sledovala ochranný vliv intraperitoneálně podaného extraktu E. purpurea (360 mg/kg ) a levamizolu (10 mg/kg) na phenytoinem (65 mg/kg intraperitoneálně) vyvolanou teratogenitu (vznik rozštěpu patra) u 32 gravidních myší prokázala, že E. má výraznější vliv na imunitní systém než levamizol a má lepší profylaktické účinky na phenytoinem vyvolaný rozštěp patra (ve skupině jen s phenytoinem 16 % plodů mělo rozštěp, přidání levamizolu snížilo výskyt na 5,3 %, přidání echinacey snížilo výskyt rozštěpu na 3,2 %). Rovněž délka a váha plodů byla větší ve skupině, která dostávala levamizol a echinaceu (7). Je jen málo publikovaných zpráv o použití echinacey u jiných klinických stavů než jsou infekce horních dýchacích cest, přestože se dá předpokládat, že E. má komplexní imunomodulační vliv na imunitní systém. O použití E. u autoimunitních stavů informuje pilotní studie s použitím
Alergie 1/2008
přehledné články extraktu E. purpurea (150 mg 2× denně po dobu 9 měsíců) u steroid-dependentní autoimunitní přední uveitidy u 51 pacientů. Studie prokázala bezpečnost a účinnost. Nebyly zjištěny nežádoucí účinky a došlo k výraznému zkrácení potřeby podávání steroidů (zkrácení dnů, kdy byly podávány steroidy z 209 na 146, přičemž stav byl stabilizován) (13).
Závěr Přestože se zdá, že účinnost a bezpečnost přípravků z echinacey je jednoznačná, přestože poslední roky probíhá regulérní vědecký výzkum založený na vědě založené na důkazech, který postupně potvrzuje klinické zkušenosti známé již přes sto let, zůstává při používání přípravků z echinacey stále mnoho otázek. Mezi ty nejpodstatnější patří : 1. Jsou všechny druhy echinacey pro klinickou medicínu stejně užitečné? 2. Máme věřit zkušenostem eklektiků a věnovat se dále jen léčivým účinkům získaných z kořenů druhu Echinacea angustifolia nebo z ekonomických důvodů používat i celé rostliny a jiné druhy z rodu echinacea? 3. Je výhodnější používat komplexní rostlinné (kořenové?) extrakty nebo analyzovat chemické složení a používat jen čisté chemické sloučeniny s laboratorně a experimentálně doloženým účinkem? 4. Je farmaceutický průmysl schopen za přijatelnou cenu vyrobit komplexně a standardně účinný přípravek pro definované léčebné použití nebo bude lepší pěstovat rostlinku a používat její čerstvý kořen v množství velkém a často, jak to doporučovali u akutních stavů eklektikové? Samozřejmě, že by se daly položit ještě další otázky, na které by jistě v současné době nebylo možno jednoznačně odpovědět stejně jako na předchozí čtyři otázky. V současné době můžeme zřejmě jen projevit radost z toho, že se na echinaceu nezapomnělo a že se jí věnuje pozornost. Nezbývá nám než doufat, že se poznání o jejím účinku bude ubírat hlavně cestou odpovědného vědeckého výzkumu a méně jen cestou komerčního zisku. Bylo by jistě užitečné navázat na zkušenosti našich předchůdců, kteří neměli takové technické možnosti jako my a přesto dosahovali pozoruhodných léčebných úspěchů.
LITERATURA 1. Bardia A, Nisly NL, Zimmermann MB et al. Use of herbs among adults based on evidence-based indications: findings from the National Health Interview Survey. Mayo Clin Proc 2007, 82(5): 561-6. 2. Gardiner P,Graham R, Legedza AT et al. Factors associated with herbal therapy use by adults in the United States. AlternTher Health Med 2007:13(2):22-9. 3. Gillespie EL, Coleman CI. The effect of Echinacea on upper respiratory infection symptom Severity and quality of live. Conn Med 2006:70(2): 93-7. 4. Groom SN, Johns T, Oldfield PR. The potency od immunomodulatory herbs may be primarily dependent upon macrophage activation. J Med Food 2007, Mar: 10(1), 73-9. 5. Hall H,Fahlman MM,Engels HJ. Echinacea Purpurea and Mucosal Imunity. Int J Sports Med 2007, Apr 13. 6. Hill LL,Foote JC, Ericsson BD et al. Echinacea purpurea supplementation stimulates select groups of human gastrointestinal tract microbiota. J Clin Pharm Ther. 2006, 31(6): 599-604. 7. Khaksary Mahabydy M, Ranjbar R et al. A comparison study of effects of Echinacea extract and levamizole on phenytoininduced cleft palate in mice. Regul Toxico Pharmacol 2006, 46 (3): 163-6. 8. Matthias A, Addison RS, Agnew LL et al. Comparison of Echinacea alkylamide pharmacokinetics between liquid and tablet preparations. Phytomedicine 2007, Feb, 6. 9. Matthias A, Bandury L,Stevenson LM at al. Alkylamides from echinacea module induced immune responses in macrophages. Immunol Invest.2007, 36(2), 117-30. 10. McCann DA, Solco A et al. Cytokine- and interferon –modulating properties of Echinacea spp. Root tinctures stored at 20 degrees C for 2 years. J Interferon Cytokine Res. 2007, May:27(5), 425-36. 11. Melchart D,Walter E, Linde K et al.:Echinacea root extracts for the prevention of upper respiratory tract infections: a doubleblind, placebo controlled randomized trial. Arch Fam Med 1998,7(6):541-5. 12. Mullins RJ, Heddle R. Adverse reactions associated with echinacea: the Australian experience. Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 88(1):42-51 13. Neri PG, Stagni E, Filippello M et al. Oral Echinacea purpurea extract in low-grade, steroid-dependent, autoimmune idiopatic uveitis: a pilot study. J Ocul Pharmacol ther 2006, 22(6), 431-6. 14. Perri D, Dugoua JJ, Mills E, Koren G. Safety and efficacy of echinacea (Echinacea angustifolia, e.purpurea and e. pallida) during pregnancy and lactation. Can J Clin Pharmacol 2006, Fall,13(3):e262-7.
Alergie 1/2008
37
přehledné články 15. Raso GM, Pacilio M, Divadlo G et al. In-vivo and in-vitro anti-inflammatory effect of Echinacea purpurea and Hipericum perforatum. J Pharm Pharmacol 2002, Oct: 54(10: 1379-83.
21. Spelman K, Burns J, Nichols D. Modulation of cytokine expression by traditional medicines: a review of herbal immunomodulators. Altern Med Rev 2006, 11(2):128-50.
16. Shah SA, Sander S, White CM et al. Evaluation of echinacea for the prevention and treatment of the common cold: metaanalysis. Lancet Infect Dis: 2007, Jul: 7(7), 473-80.
22. Wang CY, Chino MT, Yen PJ. Modulatory effect of Echinacea purpurea extracts on human dendritic cells: a cell-and genebased study. Genomics 2006 Dec: 88(6): 801-8.
17. Schar D. Echinacea-rostlina, která posílí váš imunitní systém. Pragma, Praha, 1999.
23. Woelkart K, Marth E, Suter A et al: Bioavailability and pharmacokinetics of Echinacea purpurea preparations and their interactions with the immune system. Int J Pharmacol Ther 2006, Sept:44(9), 401-8.
18. Sharma M, Arnason JT, Hudson JB. Echinacea extracts modulate the production of multiple transcription factors in uninfected and rhinovirus-infected cells. Phytother Res 2006, Dec:20(12),1074-9.
24. Woelkart K, Bauer R. The role of alkylamides as an active principle of echinacea. Planta Med 2007 Jun: 73(7), 615-23.
19. Schlip R, Klein P, Suter A, Johnson SL. Echinacea in the prevention of induced rhinovirus colds: a meta-analysis. Clin Ther 2006 Feb: 28(2), 174-83. 20. Shoop R, Buechi S, Suter A. Open, multicenter study to evaluate the tolerability and efficacy of Echinacea Forte tablets in athletes. Adv Ther 2006, Sep : 23(5): 823-33.
38
doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc. Třída Svornosti 14, 779 00 Olomouc e-mail:
[email protected]
Alergie 1/2008
