PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
Drogová senzitizace vyvolaná prenatální expozicí metamfetaminu Drug sensitization induced by prenatal methamphetamine exposure Macúchová E., Šlamberová R. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK SOUHRN Už několik let dominuje metamfetamin (MA) drogovému trhu jak v České republice, tak na Slovensku, avšak alarmující je i jeho spotřeba celosvětově. Stále rostoucí počet studií poukazuje na fakt, že vystavení MA in utero nezpůsobuje jenom vývojové vady a poruchy ve vývoji centrálního nervového systému, ale může vést k takovým změnám ve vyvíjejícím se systému odměny mozku, které zvýší pravděpodobnost k rozvoji drogové závislosti později v životě. Dostupné studie na animálních modelech poukazují na fakt, že potomci matek, kteří byli vystaveni prenatálně účinkům MA, jsou citlivější k aplikaci MA v dospělosti. Pro zvýšenou citlivost na účinky drogy byl zaveden termín senzitizace a ta je definována jako zvýšená psychomotorická aktivita po jednorázové aplikaci drogy, když dříve došlo k návyku na tuto drogu. Senzitizace byla pozorována nejen po opakovaném podávání drogy v dospělosti, ale také po chronické prenatální expozici účinkům drogy. Výsledky našich studií ukazují, že prenatální expozice MA zvyšuje citlivost k účinku aplikace drog v dospělosti, konkrétně k těm s podobným mechanismem účinku. Klíčová slova: metamfetamin, drogová závislost, senzitizace, prenatální droga
SUMMARY Women, who abuse drugs during pregnancy, expose not just themselves but also their developing fetus to impairing effects, which can have potentially harmful and even long-term effects on the exposed children. For some years, methamphetamine (MA) has dominated the illicit drug market in the Czech Republic and Slovakia; additionally this drug is on the rise worldwide. It is one of the most accessible drugs, and in many cases the first choice drug for many drug-addicted pregnant women; in part due to its anorectic and stimulant effects. These women are rarely aware of the consequences of their behavior and their pregnancy is hardly ever a good enough reason for giving up drug use. These findings are supported by many experimental studies that show the damaging effects of maternal MA exposure on their offspring. There is growing evidence that exposure to MA in utero not only causes birth defects and delays in infant development, but also impairs the brain reward neural pathways of a developing offspring in such a way, that it could increase the predisposition for drug addiction later in life. Previously published animal studies have shown that offspring of mothers exposed to MA during pregnancy are more sensitive to MA when they encounter this drug later in adulthood. With respect to increased sensitivity, the term of sensitization has been introduced. It is defined as augmented psychomotor activity, which can be observed after drug re-administration following discontinuation of repeated drug exposure, and has been demonstrated to develop not only after repeated drug administration in adulthood, but also after chronic prenatal exposure. Results from our studies have shown that prenatal MA exposure can influence the sensitivity to the effects of some drugs, given as a challenge, in adulthood, specifically to those with a similar action mechanism. Our findings indicate that cross-sensitization between prenatal MA exposure and adult drug treatment cannot be simply termed as a general drug addiction, since it seems that the mechanism by which a drug impairs specific neurotransmitter systems plays an important role. The study findings show that although the offspring of MA-addicted mothers have altered sensitivity to certain drugs in adulthood, they do not display increased active drug-seeking behavior. Therefore, if we extrapolate the results to humans, it appears that there is a relatively little risk that a person, whose mother abused MA during pregnancy, will actively seek out drugs. Key words: methamphetamine, drug abuse, sensitization, prenatal drug exposure
ÚVOD – DROGA JAKO ODMĚNA Drogová závislost je považována za patologický stav, přičemž kompulzivní vyhledávání a užívání drogy přetrvává navzdory vážným negativním důsledkům. Psychoaktivní drogy ovlivňují systém odměňování, jenž je evolučně starý a vývojově stabilní systém, představující vnitřní autoregulační mechanismus pro kontinuální zajištění potřeb nutných k přežití. Systém má za úkol rozpoznat biologicky významný podnět, přidělit mu odměňující hodnotu, vytvořit asociaci hodnoty s podnětem, predikovat odměnu a spustit motivovanou behaviorální odpověď. Uspokojení potřeby 32
je pak spojeno s pocitem libosti (Koob a Moal, 2006). Jedinec užívající psychoaktivní drogy upřednostňuje pocit libosti dosažený aplikací drogy před přirozenými zdroji, jako je například potrava nebo sex. Zároveň se pocit libosti pomocí drogy dosahuje rychleji a jednodušeji než účinkem přirozeného stimulu. Pokud však odměna nenaplňuje očekávání, jedinec pociťuje potřebu silnějšího podnětu a to je spojeno s abstinenčními příznaky při dlouhodobém užívání drogy (Šlamberová a Charousová, 2008). Klíčovou roli ke spojení určitého podnětu s pocitem libosti představuje výdej dopaminu (DA) z ventrální tegmentální oblasti (VTA) do skořápky („shell“) nucleus accumbens (NAc) (obr. 1). Československá fyziologie 65/2016 č. 1
Prefrontální kůra: Subjektivní účinky: bažení po droze přeceňování podnětu hippocampus
BLA
posilující podnět NAc skořápka
podmíněné zvyk/návyk posilování NAc jádro
Thalamus
Dorzální stadium
CeN Senzorická informace Hypothalamus a mozkový kmen
VTA SNc
VGP DGP
Obrázek 1: Struktury mozku zahrnuté ve vzniku drogové závislosti – mezolimbický (kortikostriatální) okruh odměn: VTA – ventrální tegmentum, SNc – substantia nigra pars compacta, NAc – skořápka a jádro nucleus accumbens, VGP – ventrální globus pallidus, DGP – dorzální globus pallidus, BLA – bazolaterální komplex amygdaly, CeN – centrální jádro amygdaly. Šipky vyjadřují neurotransmiterové systémy: šedá čára: glutamátergní, šedá přerušovaná čára: GABAergní, černá přerušovaná čára: dopaminergní. Převzato a upraveno z: Everitt a Robbins (2005).
Ten je zvýšen zejména v počátečním stadiu expozice droze a je potřebný pro vznik asociace mezi aplikací drogy a pocitem libosti. Byl dokázán vzájemný vztah mezi výrazným zvýšením hladiny DA v NAc po aplikaci drogy, který byl demonstrován subjektivním pocitem euforie a zvýšené energie. Opakovaná stimulace skořápky NAc vede k aktivaci jádra („core“) NAc, jež je spojeno s dalšími strukturami (dorzální striatum, thalamus). Zvýšená synaptická plasticita v této oblasti zabezpečí přechod z rekreačního užívání drogy k jejímu nekontrolovatelnému a kompulzivnímu vyhledávání. Z užívání drogy se stává zvyk. Nepochybně zasáhne dlouhodobé vystavení droze do struktur zodpovědných za rozhodování a emoce (prefronální kůra, orbitofrontální kůra, amygdala). Glutamátergní projekce z prefrontální kůry mají význam při výběru strategie chování k získání drogy a činí závislého neschopným v kontrole chování spojeného s vyhledáváním drogy (obr. 1) (Everitt a Robbins, 2005). SENZITIZACE V kontextu studia drogové závislosti rozlišujeme dva důležité termíny. Tolerance představuje sníženou odpověď na drogu po jejím opakovaném podávání. Naproti tomu senzitizace neboli zvýšená citlivost je definována jako progresivní reakce organismu po opakovaném podání drogy stejné nebo dokonce nižší dávky, projevující se zvýšenou expresí určitého typu nebo vzorce chování (Suzuki et al., 2004). Různé formy chování byly u zvířat popsány jako manifestace zvýšené senzitizace po opakované přerušované Československá fyziologie 65/2016 č. 1
aplikaci drogy. V případě laboratorního potkana se jedná zejména o zvýšení lokomoce a explorační aktivity nebo rozvoj stereotypních forem chování (Malanga a Kosofsky, 2003). Jiné termíny používané pro senzitizaci jsou reverzní tolerance, behaviorální augmentace nebo facilitace (Suzuki et al., 2004). V experimentálních modelech jsou pro vznik zvýšené citlivosti podstatné intervaly, v jakých je návyková látka podávána. Zatímco tolerance vzniká po aplikaci v kratších intervalech (alespoň 24 hodin), senzitizace vzniká při podávání látky v delších intervalech (Post, 1980). Důležitou vlastností senzitizace je její dlouhodobé přetrvávání. Jakmile jsou jednou zvířata senzitizována, zvýšená citlivost k psychomotorickým aktivačním účinkům u nich trvá měsíce až roky (Robinson a Becker, 1986, Suzuki et al., 2004). Bylo publikováno mnoho studií zabývajících se odhalením neuronálního podkladu zvýšené citlivosti k droze a podle poslední hypotézy má její původ dvě hlavní stadia. První fáze, iniciace, je spojena s krátkodobými změnami v VTA, a to na úrovni molekulární a celulární, zatímco exprese senzitizace představuje trvalé adaptace na úrovni motivačních drah. Z hlediska neurochemického a neuroanatomického sehrává klíčovou roli výše zmíněný mezolimbický, mezokortikální a nigrostriatální DA systém, zejména pak zvýšené uvolňování DA, a také změny v citlivosti autoreceptorů a postsynaptických receptorů pro DA. Rovněž zvýšená glutamátergní transmise v NAc, striatu a VTA byla pozorována v souvislosti s indukcí senzitizace po opakovaném podávání psychostimulancia (Robinson a Becker, 1986). 33
ANIMÁLNÍ MODEL SENZITIZACE opakovaná aplikace drogy
anhedonie senzitizace
MODEL PSYCHOSTIMULANCII INDUKOVANÉ PARANOIE A PSYCHÓZY „craving“ senzitizace
zvýšená lokomoce
droga
paranoia psychóza
droga
užívání drogy
Obrázek 2: Senzitizace na animálním a lidském modelu. Převzato a upraveno z: Pierce a Kalivas (1997).
Malanga a Kosofsky (2003) rozlišují tři hlavní metody testování senzitizace. První, testování intravenózní autoaplikace drogy, je založeno na principu učení operantním podmiňováním. Tedy autoaplikací drogy zvíře demonstruje, jak moc po droze baží. Dalším testem je test podmíněného vyhledávání drogy (Conditioned place preference test – CPP) a test sledující spontánní lokomoční aktivitu zvířete v neznámém prostředí (Laboras test nebo otevřená aréna). V CPP testu zvíře prokazuje preferenci pro prostředí, ve kterém mu byla aplikována droga, jde tedy o model podnětem indukovaného bažení po droze. Zvýšená lokomoční aktivita v otevřené aréně po aplikaci drogy představuje model drogou indukované euforie. Podobně jako u animálních modelů byl vznik senzitizace zjištěn po opakované aplikaci psychostimulancií i u člověka, ale vzhledem k obtížné proveditelnosti studií této problematiky není rozsah literatury dostatečný. Behaviorální senzititizace byla popsána, podobně jako u zvířat, zvýšenou lokomocí a výskytem stereotypního chování (žvýkání, olizování rtů, spontánní mrkání, zrychlený tok řeči) (Boileau et al., 2006). Boileau et al. (2006) v práci provedené na deseti zdravých mužích zaznamenali zvýšenou psychomotorickou odpověď a vyšší aktivitu DA transmise po 14 a 365 dnech než po první podané dávce. Senzitizace pravděpodobně stojí za zvýšenou incidencí relapsů při odvykacích léčbách, které se objevují i po několika letech abstinence, pokud se abstinující dostane na místo, kde k abúzu docházelo, nebo do kontaktu s lidmi, s nimiž drogu užíval (Pierce a Kalivas, 1997). Obecný model vzniku senzitizace na lidských animálních modelech popisuje obrázek 2. Zesílená lokomoční aktivita po jednorázové aplikaci drogy následující po určitém období bez drogy je modelem paranoie a psychóz pozorovaných u lidí závislých na droze. Výzkum zvýšené citlivosti k droze byl rozšířen o poznatek, že užívání jedné drogy může vést ke zvýšené citlivosti na jinou drogu, tedy k jakési obecné predispozici k závislosti na ostatních drogám. V tom případě mluvíme o zkřížené senzitivitě k droze neboli cross-senzitizaci (Shuster et al., 1977). Zkřížená citlivost byla doposud zjištěna nejen mezi příbuznými drogami, například mezi amfetaminem a kokainem (Horger et al., 1992), nebo mezi amfetaminy a methylfenidátem (Valvassori et al., 2007), ale také mezi drogami nepříbuznými, jako např. mezi opioidy a kokainem (Leri et al., 2003) nebo endokanabinoidy a opioidy (Vela et al., 1998). 34
Na základě mechanismu účinku můžeme nejčastěji zneužívané drogy rozdělit na následující skupiny: psychostimulancia, opioidy a kanabinoidní drogy. PSYCHOSTIMULANCIA K psychostimulanciím patří drogy amfetaminového typu, které se získávají cestou chemické syntézy. Řadíme sem MA, amfetaminy a jejich izomery a analogy (efedrin, fenmetrazin, methylfenidát, fentermin a chlorfentermin) a dále MDMA (N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamin) a další. Zneužití psychostimulancií vede k odstranění únavy, zlepšení nálady, zvýšení bdělosti, k euforii a pocitu spokojenosti. Subjekt pociťuje méně strachu a zvýšení sebevědomí, zároveň stoupá výkonnost a klesá potřeba spánku (Bečková a Višňovský, 1999). MA je nejčastěji vpravován do organismu nitrožilně, kouřením nebo šňupáním a na způsobu aplikace závisí délka trvání euforizujícího účinku (Bečková a Višňovský, 1999). Působení psychostimulancií na neurochemické úrovni spočívá ve zvýšení koncentrace biogenních aminů, a to v případě MA především DA, serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Jde tedy o nepřímo působící agonisty DA, NA a 5-HT receptorů. Bez přítomnosti drogy napomáhají membránové transportéry (DAT, NET a SERT) k odstranění neurotransmiterů ze synaptické štěrbiny a vezikulární monoaminové transportéry (VMAT) k jejich uskladnění zpátky do vezikul. Droga je koncentrována ve štěrbinách NA, DA a 5-HT zakončení, kde je vychytávána, tak blokuje zpětné vychytávání a uskladnění monoaminů, a tím zvyšuje jejich dostupnost působení na postsynaptické membráně. K prodloužení účinku neurotransmiterů dochází také inhibicí enzymu monoaminooxidázy (zejména MAO A), která zodpovídá za jejich degradaci (Rothman a Baumann, 2003). Ačkoli všechny psychostimulační drogy ovlivňují neurotransmisi DA, NA a 5-HT systému, rozdíl je v podílu jejich účinku. Amfetaminy a MA mají nejsilnější efekt na uvolňování NA v porovnání s DA a nejméně zasahují do neurotransmise 5-HT (Rothman a Baumann, 2003). MA a amfetamin jsou strukturálně podobné drogy ze skupiny fenyletylaminů, MA je N-methylovaný analog amfetaminu. Existují studie popisující MA mající silnější centrální stimulační účinek, na druhé straně Shoblock et al. (Shoblock et al., 2003) zjistili vyšší hladiny DA v NAc po expozici Československá fyziologie 65/2016 č. 1
amfetaminu. Další syntetickou psychostimulační drogou je MDMA, jež představuje základní substanci extáze, nejtypičtějšího zástupce skupiny tzv. tanečních drog, užívaných orálně v podobě tablet. Podobně jako MA působí MDMA jako nepřímý monoaminergní agonista pro DA, NA a 5-HT, s větším účinkem na 5-HT vůči DA systému. Na rozdíl od ostatních amfetaminů má extáze u lidí halucinogenní účinek, zvyšuje euforii s umocněnými emocemi a se zvýšenou tendencí ke sdružování se (Verrico et al., 2007). Kokain patří k přírodním stimulačním drogám, s nejčastější formou aplikace vdechnutím, intravenózním podáním a kouřením. Jeho euforizující účinek je podobný ostatním psychostimulanciím, rozdíl je z pohledu neurotransmise, kdy kokain má vyšší afinitu k transportérům pro 5-HT. Hladina neurotransmiterů v synaptické štěrbině se po aplikaci kokainu zvyšuje pomocí blokování zpětného vychytávání do presynaptického zakončení (Rothman a Baumann, 2003). Mezi hlavní účinky psychostimulancií u experimentálních zvířat patří zvýšení lokomoce, snížení chuti k jídlu a sklon k rozvoji stereotypních pohybů (v případě potkana jde o kývání hlavou, čenichání, olizování nebo okusování) (Green et al., 1995, Shoblock et al., 2003). Experimentálně byla zjištěna také inhibice sociálního chování ve skupině nepříbuzných jedinců a vliv na chování spojené s anxietou (Šlamberová et al., 2015a, Šlamberová et al., 2015b). DROGY S ODLIŠNÝM MECHANISMEM ÚČINKU Drogy opioidního typu K drogám opioidního typu patří jak opioidy přírodního původu (opium, morfin, kodein aj.), tak i syntetické deriváty morfinu (např. heroin, hydromorfon, oxykodon aj.) a mnohé další. Většina opioidních analgetik se dobře vstřebává po subkutánním a intramuskulárním podání (Koob a Moal, 2006). Nejdéle používaným analgetikem, které se v medicíně na tišení bolesti užívá dodnes, je morfin. Působí na opioidní receptory (3 základní subtypy: μ, κ, δ), které za fyziologických okolností slouží k vazbě endogenních opioidů (endorfiny, enkefaliny, dynorfiny) a chrání jedince před bolestí. Morfin nepřímo zvyšuje také vylučování DA (Koob a Moal, 2006). Účinek opioidů závisí jednak na typu receptoru, na který droga působí, a také na tom, zda jde o chronického konzumenta drogy, nebo o člověka přicházejícího do styku s drogou poprvé. K hlavním příznakům po aplikaci patří pocení, bolesti hlavy, nauzea, zúžení zornic, snížená gastrointestinální sekrece a motilita, někdy pocit úzkosti. Vyšší dávka může vést k bezvědomí a smrti zástavou dýchání. Některé experimentální práce ukazují, že opioidy mohou mít anxiogenní účinek, způsobovat depresivní chování, stejně jako i zhoršení kognitivních funkcí. U chronických uživatelů drogy se po aplikaci objevuje euforizující účinek, roste sebevědomí, u jiných naopak nastupuje letargie a celková spokojenost. Postupně se rozvíjí silná psychická a fyzická závislost (Koob a Moal, 2006). U laboratorního potkana byla aplikace morfinu spojena se zvýšenou lokomocí závislou na dávce (Babbini a Davis, 1972) a anxiolytickým chováním (Zarrindast et al., 2005). Československá fyziologie 65/2016 č. 1
Drogy kanabisového typu Přírodním zdrojem drog kanabisového typu, s různou mírou psychoaktivních účinků, je pryskyřice ze žlázek na listech a v samičím květenství rostliny Cannabis sativa. Za nejúčinnější kanabinoidní látku se považuje delta-9-trans-tetrahydrocannabinol (THC). Cannnabidiol (CBD) je kanabinoid bez psychoaktivních účinků, ale s účinky sedativními. Oddaluje počátek působení THC, avšak jeho účinek prodlužuje. Mezi další kanabinoidy patří cannabinol, tetrahydrocannabivarin a jiné. Nejčastější cestou užití je vdechování a perorálně. Působí na dva typy kanabinoidních receptorů – CB1, jež jsou převážně v centrálním nervovém systému, a CB2, lokalizovaném periferně (Miller a Gold, 1989). K hlavním subjektivním účinkům kanabinoidů patří euforie, pocity štěstí, celková relaxace, komunikativnost, ale také hyporeaktivita, pocity zmatenosti, únavy a závratí, snové stavy a zvýšený apetit. Rozvíjejí se iluze a halucinace, vnímaní zvuků a barev je výraznější. Typická je také porucha krátkodobé paměti. Avšak v celkovém účinku existují výrazné individuální rozdíly (Miller a Gold, 1989). Zjištěno bylo také nepřímé působení THC na uvolňování DA (Szabo et al., 2002). Různé účinky aplikace THC byly demonstrovány u animálních modelů, zahrnují inhibici lokomoce a explorace, antinociceptivní, hypotermický a anxiogenní účinek (Schramm-Sapyta et al., 2007). DLOUHODOBÁ SENZITIZACE VYVOLANÁ PRENATÁLNÍ EXPOZICÍ DROZE Existují studie ukazující, že senzitizace neboli zvýšená citlivost k droze může být vyvolána i expozicí droze in utero. Dlouhodobý senzitizující účinek prenatální expozice droze byl prokázán např. po prenatální expozici kokainu (Estelles et al., 2006), kanabinoidům (Vela et al., 1998) či morfinu (Gagin et al., 1997). Vzhledem k tomu, že se v naší laboratoři zabýváme testováním dlouhodobých účinků MA aplikovaného potkaním matkám na jejich potomstvo, zajímalo nás, zda prenatální expozice MA vyvolá změnu v citlivosti na účinky drog v dospělosti. Prenatální metamfetamin a vznik zkřížené citlivosti k drogám Na drogách závislé těhotné ženy vystavují negativním účinkům drog nejen sebe, ale i své vyvíjející se potomky, což je může dlouhodobě negativně ovlivnit. Metamfetamin (MA), známý rovněž jako pervitin, je stále jednou z nejvíce dostupných drog a v mnohých případech drogou první volby pro těhotné ženy závislé na drogách, pro jeho anorexigenní a stimulační účinek. Tyto ženy si jsou zřídkakdy vědomy důsledků svého chování a jejich těhotenství je pro ně málokdy důvodem k ukončení užívání drog. MA snadno prochází placentární bariérou a rostoucí počet studií poukazuje na fakt, že vystavení droze in utero nezpůsobuje jen vývojové vady a poruchy ve vývoji centrálního nervového systému, ale také změny ve vyvíjejícím se systému odměny mozku, které zvýší pravděpodobnost k rozvoji drogové závislosti později v životě (Šlamberová a Charousová, 2008). 35
V našich experimentech byl MA podáván v dávce 5 mg/kg březím samicím laboratorního potkana, což slouží jako experimentální model pro stanovení potenciálních rizik spojených s expozicí gravidních žen závislých na MA. Tyto dávky vedou k takovým koncentracím drogy v mozku, které odpovídají hodnotám zjištěným u plodů na droze závislých matek (Šlamberová a Charousová, 2008). Opakované podkožní podávání vysoké dávky MA březím samicím laboratorního potkana zvyšuje výskyt potratů a úmrtí matky, zkracuje dobu březosti, snižuje přírůstek na hmotnosti po dobu březosti a počet mláďat ve vrhu. Aplikace psychostimulancií in utero ovlivňuje také pozdější vzorce mateřského chování, snižuje porodní hmotnost a zhoršuje vývoj posturálních reflexů a lokomoce u mláďat (Šlamberová a Charousová, 2008). Studie ukazují, že aplikace MA březím potkaním samicím mění chování potomstva v neznámém prostředí, jejich citlivost na bolestivé podněty v Plantar testu a zvyšuje záchvatovou pohotovost u samců a samic laboratorního potkana (Rokyta et al., 2008; Šlamberová a Charousová; 2008, Šlamberová et al., 2009). Naše práce věnující se problematice zvýšené citlivosti k drogám v dospělosti jako následku expozice MA in utero naznačují, že vznik senzitizace mezi prenatálním MA a akutní aplikací drogy nemůže být chápán jako vznik obecné závislosti. Zvýšená citlivost k MA (Schutová et al., 2010; Šlamberová et al., 2011b) a k amfetaminu (Šlamberová et al., 2013) po prenatální aplikaci MA byla zjištěna při testování zvířat v testu Laboras a v otevřené aréně, což se projevilo zvýšenou lokomoční a explorační aktivitou. Dokonce v případě samičího pohlaví byla zkřížená senzitizace zjištěna také po akutní aplikaci MDMA a kokainu (Šlamberová et al., 2013), což naznačuje pohlavní rozdíly v reaktivitě na akutní aplikaci drogy. Senzitizující účinek prenatální expozice MA byl potvrzen i ve studii (Bubeníková-Valešová et al., 2009), kdy zvýšená lokomoce u zvířat s akutní aplikací MA po prenatální expozici stejné droze korelovala se zvýšením hladin DA v NAc. Zajímavé je pak zjištění, že přestože prenatální expozice MA vyvolala změněnou citlivost k psychostimulačním drogám, nevedla k jejich aktivnímu vyhledávání v testu podmíněného vyhledávání drogy (CPP) (Šlamberová et al., 2011a). Dokonce zvířata vystavená MA in utero preferovala v testu CPP spíše prostředí, které nebylo spojeno s aplikací kokainu, co svědčí spíše pro vznik tolerance ke kokainu nežli senzitizace (Šlamberová et al., 2011a; Šlamberová et al., 2012). Testováním akutní aplikace drog s odlišným mechanismem účinku, než má MA (morfin a THC), jsme nezjistili vznik zvýšené
citlivosti k těmto drogám u zvířat s prenatální aplikací MA (Šlamberová et al., 2012; Šlamberová et al., 2013). Zdá se tedy, že mechanismus účinku drogy aplikované v dospělosti na neurotransmiterové systémy sehrává pravděpodobně klíčovou roli ve vzniku senzitizace. Naše výsledky naznačují, že senzitizace po prenatálním MA vzniká především vůči stejné droze aplikované v dospělosti a vůči drogám s podobným mechanismem účinku. V porovnání se studiemi testujícími vliv prenatální expozice kokainu (Estelles et al., 2006; Rocha et al., 2002) se zdá, že prenatální expozice MA vyvolává slabší senzitizaci na drogy v dospělosti. ZÁVĚR MA je stále jednou z nejvíce dostupných drog a v mnohých případech drogou první volby pro těhotné ženy závislé na drogách. Na drogách závislé těhotné ženy vystavují negativním účinkům drog nejen sebe, ale i své vyvíjející se potomky, což je může dlouhodobě negativně ovlivnit. Tyto ženy si většinou neuvědomují následky svého chování a jejich těhotenství je pro ně málokdy důvodem k ukončení užívání drog. Přesto, že naše výsledky na animálním modelu ukazují, že potomci matek závislých na MA mají změněnou citlivost k drogám v dospělosti, neprojevují zvýšený zájem o jejich aktivní vyhledávání. Na základě našich experimentálních dat se tedy dá předpokládat, že potomci žen závislých na MA během těhotenství nebudou v dospělosti projevovat zvýšenou touhu po droze, pokud s ní nepřijdou jinak do styku. Zvýšené riziko by mohly představovat pouze drogy s podobným mechanismem účinku, jako má MA. Experimentální část byla schválena etickou komisí 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze a je v souladu se zákonem České národní rady na ochranu zvířat proti týrání č. 246/1992 Sb. ve znění pozdějších předpisů. GRANTOVÁ PODPORA: GAČR 14-03708S, GAUK 88315, 260277/SVV/2016, PRVOUK P34. Mgr. Eva Macúchová, Ph.D. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK Ke Karlovu 4 120 00 Praha 2 e-mail:
[email protected]
SEZNAM ZKRATEK 5-HT – serotonin CB1 a CB2 – kanabinoidní receptory 1 a 2 DA – dopamin DAT – dopaminový transportér MA – metamfetamin MAO – monoaminooxidáza MDMA – N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamin
36
NA – noradrenalin NAc – nucleus accumbens NET – noradrenalinový transportér SERT – serotoninový transportér THC – delta9-tetrahydrocannabinol VMAT – vezikulární monoaminový transportér VTA – ventrální tegmentální oblast.
Československá fyziologie 65/2016 č. 1
LITERATURA 1. 2. 3.
4.
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.
18. 19.
20. 21.
Babbini M, Davis WM. Time-dose relationships for locomotor activity effects of morphine after acute or repeated treatment. Br J Pharmacol, 1972, 46, s. 213–224. Bečková I, Višňovský P. Drogová závislost amfetaminového typu. In: Bečková I. Višňovský P., eds. Farmakologie drogových závislostí. Univerzita Karlova v Praze: Karolinum, 1999; 36–45. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, et al. Modeling sensitization to stimulants in humans: an [11C]raclopride/ positron emission tomography study in healthy men. Archives General Psychiatry, 2006, 63, s. 1386–1395. Bubeníková-Valešová V, Kačer P, Syslová K, Rambousek L, Janovský M, Schutová B, Hrubá L, Šlamberová R. Prenatal methamphetamine exposure affects the mesolimbic dopaminergic system and behavior in adult offspring. Int J Dev Neurosci, 2009, 27, s. 525–530. Estelles J, Rodriguez-Arias M, Maldonado C, Aguilar MA, Minarro J. Gestational exposure to cocaine alters cocaine reward. Behav Pharmacol, 2006, 17, s. 509–515. Everitt BJ, Robbins TW. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nature Neurosci, 2005, 8, s. 1481–9. Gagin R, Kook N, Cohen E, Shavit Y. Prenatal morphine enhances morphine-conditioned place preference in adult rats. Pharmacol Biochem Behav, 1997, 58, s. 525–528. Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “Ecstasy”). Psychopharmacology (Berl), 1995,119, s. 247–260. Horger BA, Giles MK, Schenk S. Preexposure to amphetamine and nicotine predisposes rats to self-administer a low dose of cocaine. Psychopharmacology (Berl), 1992, 107, s. 271–276. Koob GF, Moal Ml. What is Addiction. In: Koob GF, Moal Ml, eds. Neurobiology of Addiction. Academic Press is an imprint of Elsevier; 2006. 1–22. Koob G, Moal Ml. Opioids. In: Koob G, Moal Ml, eds. Neurobiology of Addiction. Academic Press is an imprint of Elsevier; 2006, 121–171. Leri F, Flores J, Rajabi H, Stewart J. Effects of cocaine in rats exposed to heroin. Neuropsychopharmacology, 2003, 28, s. 2102–2116. Malanga CJ, Kosofsky BE. Does drug abuse beget drug abuse? Behavioral analysis of addiction liability in animal models of prenatal drug exposure. Brain Res Dev Brain Res, 2003, 147, s. 47–57. Miller NS, Gold MS. The diagnosis of marijuana (cannabis) dependence. Journal of substance abuse treatment, 1989, 6, s. 183–192. Pierce RC, Kalivas PW. A circuitry model of the expression of behavioral sensitization to amphetamine-like psychostimulants. Brain research Brain research reviews, 1997, 25, s. 192–216. Post RM. Intermittent versus continuous stimulation: effect of time interval on the development of sensitization or tolerance. Life Sciences, 1980, 26, s. 1275–1282. Robinson TE, Becker JB. Enduring changes in brain and behavior produced by chronic amphetamine administration: a review and evaluation of animal models of amphetamine psychosis. Brain Research, 1986, 396, s. 157–198. Rocha BA, Mead AN, Kosofsky BE. Increased vulnerability to self-administer cocaine in mice prenatally exposed to cocaine. Psychopharmacology (Berl), 2002, 163, s. 221–229. Rokyta R, Yamamotová A, Šlamberová R, Franěk M, Vaculín S, Hrubá L, Schutová B., Pometlová M. Prenatal and perinatal factors influencing nociception, addiction and behavior during ontogenetic development. Physiol Res, 2008; 57 (Suppl 3), s. 79–88. Rothman RB, Baumann MH. Monoamine transporters and psychostimulant drugs. European Journal of Pharmacology, 2003, 479, s. 23–40. Shoblock JR, Maisonneuve IM, Glick SD. Differences between d-methamphetamine and d-amphetamine in rats: working memory, tolerance, and extinction. Psychopharmacology (Berl), 2003, 170, s. 150–156.
Československá fyziologie 65/2016 č. 1
22. Shuster L, Yu G, Bates A. Sensitization to cocaine stimulation in mice. Psychopharmacology (Berl), 1977, 52, s. 185–190. 23. Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. Differential anxiogenic, aversive, and locomotor effects of THC in adolescent and adult rats. Psychopharmacology (Berl), 2007, 191, s. 867–877. 24. Schutová B, Hrubá L, Pometlová M, Rokyta R, Šlamberová R. Responsiveness to methamphetamine in adulthood is altered by prenatal exposure in rats. Physiology & Behavior 2010, 99, s. 381–387. 25. Šlamberová R, Charousová P. Metamfetamin – droga těhotných závislých žen. Československá fyziologie, 2008, 1, s. 15–23. 26. Šlamberová R, Schutová B, Matějovská I, Bernášková K, Rokyta R. Effects of a single postnatal methamphetamine administration on NMDA-induced seizures are sex- and prenatal exposure-specific. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2009, 380, s. 109–114. 27. Šlamberová R, Schutová B, Hrubá L, Pometlová M. Does prenatal methamphetamine exposure affect the drug-seeking behavior of adult male rats? Behav Brain Res, 2011a, 224, s. 80–86. 28. Šlamberová R, Yamamotová A, Schutová B, Hrubá L, Pometlová M. Impact of prenatal methamphetamine exposure on the sensitivity to the same drug in adult male rats. Prague Medical Report, 2011b; 112, s. 102–114. 29. Šlamberová R, Yamamotová A, Pometlová M, Schutová B, Hrubá L, Nohejlová-Deykun K, Nová E, Macúchová E. Does prenatal methamphetamine exposure induce cross-sensitization to cocaine and morphine in adult male rats? Prague Medical Report, 2012, 113, s. 189–205. 30. Šlamberová R, Macúchová E, Nohejlová-Deykun K, Schutová B, Hrubá L, Rokyta R. Gender differences in the effect of prenatal methamphetamine exposure and challenge dose of other drugs on behavior of adult rats. Physiol Res, 2013; 62 (Suppl 1), s. 99–108. 31. Šlamberová R, Mikulecká A, Macúchová E, Hrebíčková I, Ševčíková M, Nohejlová K, Pometlová M. Effects of psychostimulants on social interaction in adult male rats. Behav Pharmacol, 2015a. 26(8 Spec No):776–85. doi: 10.1097/FBP.0000000000000148. 32. Šlamberová R, Pometlová M, Macúchová E, Nohejlová K, Stuchlík A, Valeš K. Do the effects of prenatal exposure and acute treatment of methamphetamine on anxiety vary depending on the animal model used? Behav Brain Res, 2015b, 292, s. 361–269. 33. Suzuki T, Fukuoka Y, Mori T, Miyatake M, Narita M. Behavioral sensitization to the discriminative stimulus effects of methamphetamine in rats. European Journal of Pharmacology, 2004, 498, s. 157–161. 34. Szabo B, Siemes S, Wallmichrath I. Inhibition of GABAergic neurotransmission in the ventral tegmental area by cannabinoids. The European Journal of Neuroscience, 2002, 15, s. 2057–2061. 35. Valvassori SS, Frey BN, Martins MR, Reus GZ, Schimidtz F, Inacio CG, et al. Sensitization and cross-sensitization after chronic treatment with methylphenidate in adolescent Wistar rats. Behav Pharmacol, 2007, 18, s. 205–212. 36. Vela G, Martin S, Garcia-Gil L, Crespo JA, Ruiz-Gayo M, Fernandez-Ruiz JJ, et al. Maternal exposure to delta9-tetrahydrocannabinol facilitates morphine self-administration behavior and changes regional binding to central mu opioid receptors in adult offspring female rats. Brain Research, 1998, 807, s. 101–109. 37. Verrico CD, Miller GM, Madras BK. MDMA (Ecstasy) and human dopamine, norepinephrine, and serotonin transporters: implications for MDMA-induced neurotoxicity and treatment. Psychopharmacology (Berl), 2007, 189, s. 489–503. 38. Zarrindast MR, Rostami P, Zarei M, Roohbakhsh A. Intracerebroventricular effects of histaminergic agents on morphine-induced anxiolysis in the elevated plus-maze in rats. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 2005, 97, s. 276–281.
37
