Drie patiënten met gewichtsverlies door sarcoïdose, zich uitend als leverziekte

Klinische lessen

Drie patiënten met gewichtsverlies door sarcoïdose, zich uitend als leverziekte m.a.hoefnagels, r.van leusen en r.a.de vries Dames en Heren, Sarcoïdose is een chronische granulomateuze ziekte die zich meestal in de longen manifesteert, maar ieder orgaan kan aangedaan zijn. Het is gebruikelijk dat er bij (pulmonale) sarcoïdose ook granulomen in de lever worden gevonden, maar dit heeft doorgaans weinig klinische implicaties. Wij demonstreren 3 patiënten die zich primair presenteerden met een leverziekte die bleek te berusten op hepatische sarcoïdose, bij wie er geen andere belangrijke orgaanlokalisaties van de ziekte waren. Deze presentatie van sarcoïdose is zeldzaam. Patiënt A, een 80-jarige man, werd opgenomen ter analyse van gewichtsverlies. In 7 maanden viel hij 13,5 kg af ondanks een goede eetlust. Hij had geen andere klachten. Zijn voorgeschiedenis vermeldde hypertensie, hypercholesterolemie en percutane transluminale coronaire angioplastiek. Als medicatie gebruikte hij amlodipine en acetylsalicylzuur. Hij dronk 1 eenheid alcohol per dag en rookte niet. Bij lichamelijk onderzoek vonden wij hepatomegalie, maar overigens geen tekenen van chronisch leverlijden. Laboratoriumonderzoek (referentiewaarden tussen haakjes) toonde ernstige cholestatische leverenzymstoornissen en hypercalciëmie; bilirubine: 11 µmol/l (
17,0); alkalische fosfatase (AF): 693 U/l (1120), γ-glutamyltransferase (γGT): 261 U/l (1-35); aspartaataminotransferase (ASAT): 47 U/l (1-40); alanineaminotransferase (ALAT): 23 U/l (1-45); calcium: 2,87 mmol/l (2,10-2,55); albumine: 26,4 g/l (35-50); gammaglobuline: 21,7 g/l (6-17). De serumactiviteit van angiotensineconverterend enzym (ACE) was verhoogd: 108 U/l (18-55). Serologisch onderzoek naar hepatitis B en C had negatieve uitslagen, evenals dat naar antinucleaire antistoffen (ANA), antistoffen tegen mitochondriën (AMA) en tegen gladspierweefsel (ASMF). De thoraxröntgenfoto was zonder afwijkingen en er waren geen aanwijzingen voor hilaire lymfadenopathie of andere pulmonale afwijkingen. Echografie en CT van de buik toonden aanwijzingen voor steatosis hepatis en niet-afwijkende intrahepatische galwegen. Ter uitsluiting van afwijkingen aan de extrahepatische galwegen werd toch endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) verricht, waarbij geen afwijkingen van belang aan de ductus

Ziekenhuis Rijnstate, afd. Inwendige Geneeskunde en Maag-, Darmen Leverziekten, Arnhem. Mw.M.A.Hoefnagels, assistent-geneeskundige; dr.R.van Leusen, internist-nefroloog; dr.R.A.de Vries, internist-maag-darm-leverarts. Correspondentieadres: mw.M.A.Hoefnagels, G.A.van Nispenstraat 109, 6814 JA Arnhem ([email protected]).

choledochus en de ductus pancreaticus werden gevonden. Het leverbiopt liet niet-verkazende granulomen in de portale gebieden en in het parenchym zien (figuur), daarnaast was er grofdruppelige steatose. De diagnose luidde ‘hepatische sarcoïdose, zonder extrahepatische lokalisatie’. Patiënt kreeg een behandeling met prednison in een dosis van 20 mg per dag, waarop een snelle klinische en biochemische verbetering optrad. Na 2 maanden was hij 7 kg aangekomen en toonde het laboratoriumonderzoek ook een sterke verbetering: AF: 209 U/l en γGT: 170 U/l. Aangezien patiënt zich later aan controle onttrok, deden wij navraag bij de huisarts. Hij bleek een jaar later aan de gevolgen van een herseninfarct te zijn overleden. Patiënt B, een 64-jarige man, werd naar de polikliniek Interne Geneeskunde verwezen vanwege 4 kg gewichtsverlies in een tijdspanne van enkele maanden en lichte cholestatische leverenzymstoornissen. De huisarts stelde een weerstand in de rechter bovenbuik vast. Patiënt had een prima eetlust en geen andere klachten. Hij gebruikte geen medicatie en dronk 2-3 eenheden alcohol per dag. Bij lichamelijk onderzoek werd een vergrote lever gevonden, maar geen andere afwijkingen. Het laboratoriumonderzoek gaf geen afwijkende uitslagen, behoudens een marginaal verhoogde γGT-activiteit van 53 U/l. De thoraxröntgenfoto en echografie van de bovenbuik leverden geen afwijkingen op. Bij gastroscopie werd een Helicobacter-positieve gastritis gevonden, waarvoor een eradicatiekuur werd voorgeschreven. Patiënt werd poliklinisch gevolgd, maar later onttrok hij zich aan controle. Drie jaar na het eerste polikliniekbezoek kwam patiënt terug op de polikliniek vanwege verminderde eetlust en moeheid. Hij gebruikte acetylsalicylzuur en paroxetine. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden; het laboratoriumonderzoek toonde: bilirubine: 9 µmol/l; AF: 249 U/l; γGT: 119 U/l; ASAT: 49 U/l; ALAT: 52 U/l; ACE: 86 U/l; calcium: 2,65 mmol/l; albumine: 32,9 g/l. Serologisch onderzoek gaf negatieve uitslagen voor hepatitis B en C, AMA, ASMF, antistoffen tegen lever- en niermicrosomen (anti-LKM), antistoffen tegen extraheerbare nucleaire antigenen (antiENA) en anti-dsDNA. De ANA-uitslag was positief: de titer bedroeg 1:1280, met een gespikkeld patroon ter plaatse van de kernen van het substraat. Leverbiopsie liet een chronische granulomateuze portale en lobulaire hepatitis zien, passend bij sarcoïdose. Patiënt werd behandeld met prednison 25 mg per dag. Aanvankelijk knapte hij op en de laboratoriumwaarden verbeterden Ned Tijdschr Geneeskd 2003 13 december;147(50)

2453

actieve ontsteking

granuloom

a

epitheloïdcelgranuloom

b Beelden van een leverbiopt bij patiënt A, met granulomateuze hepatitis (periodic-acid-Schiff(PAS)-kleuring): (a) 270 maal vergroot; (b) detail van een epitheloïdcellig granuloom in figuur a, 530 maal vergroot.

duidelijk: AF: 117 U/l en γGT: 61 U/l. Enige maanden later werd patiënt opgenomen met een epileptisch insult ten gevolge van een intracerebrale bloeding. De MRIbeelden van het cerebrum wezen niet op neurosarcoïdose. Kort daarna overleed hij. Patiënt C, een 69-jarige man, werd opgenomen ter analyse van buikklachten. Hij was 8 kg afgevallen, ondanks een goede eetlust, en de omvang van zijn buik was het laatste jaar progressief toegenomen. Hij gebruikte sinds 7 jaar glibenclamide wegens diabetes mellitus en af en toe niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) wegens gewrichtsklachten. Verder was hij bekend wegens lichte chronische obstructieve longziekte. Hij dronk 1-3 eenheden alcohol per dag. Bij het lichamelijk onderzoek werd hepatomegalie gevonden 2454

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 13 december;147(50)

en een bolle buik met verschuiven van demping bij houdingsveranderingen. Er waren geen andere tekenen van chronisch leverlijden. Laboratoriumonderzoek toonde cholestatische leverenzymstoornissen: bilirubine: 11 µmol/l; AF: 292 U/l; γGT: 65 U/l; ASAT: 16 U/l; ALAT: 19 U/l. De waarden van calcium en ACE waren nietafwijkend. Beeldvormend onderzoek liet hepatosplenomegalie en ascites zien. Het leverbiopt toonde het beeld van een granulomateuze hepatitis. Ter verdere analyse van deze bevinding werd een thoraxröntgenfoto gemaakt en werden CT van de thorax en bronchoalveolaire lavage verricht. Daarbij werden geen aanwijzingen voor pulmonale sarcoïdose gevonden. Serologisch onderzoek gaf negatieve uitslagen voor hepatitis B en C, ANA en AMA. De huidreactie volgens Mantoux was eveneens negatief.

Bij gastroduodenoscopie werden in de slokdarm varices van graad 1 gevonden (dat wil zeggen varices tot 3 mm in diameter). Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan sarcoïdose of aan een geneesmiddelreactie op glibenclamide, een derivaat van sulfonamide. In een huid-spier-fasciebiopt werden granulomateuze, nietverkazende myositis en dermatitis gezien en de ZiehlNeelsen-kleuring op zuurvaste staven was negatief. Hiermee werd de diagnose ‘sarcoïdose’ bevestigd. Patiënt kreeg behandeling met prednison 30 mg per dag, daarnaast furosemide en spironolacton. Hij bleek portale hypertensie te hebben, overigens zonder duidelijke cirrose in het leverbiopt. De prednisondosering werd later afgebouwd naar een onderhoudsdosering van 5 mg per dag. De laboratoriumuitslagen normaliseerden, de AF-activiteit bleef echter verhoogd (180-200 U/l). Patiënt werd de jaren hieropvolgend regelmatig opgenomen wegens recidiverende ascites. Hij overleed uiteindelijk 8 jaar na de diagnose aan leverfalen. De 3 beschreven patiënten presenteerden zich primair met klachten en verschijnselen van een leveraandoening veroorzaakt door sarcoïdose. Wij bespreken nu pathogenese, klinische presentatie, diagnostiek en therapie van dit ziektebeeld. Pathogenese. Sarcoïdose is een granulomateuze ziekte, waarbij verscheidene organen aangedaan kunnen zijn. De oorzaak is onbekend. Lokalisatie in de lever is niet zeldzaam; integendeel, ook bij pulmonale en systemische sarcoïdose zijn vaak granulomen in de lever aanwezig. Bij de zogenaamde hepatische vorm is echter leverziekte de eerste en predominante manifestatie. In de literatuur worden de volgende 6 uitingen van hepatische sarcoïdose beschreven: allereerst chronische intrahepatische cholestase, portale hypertensie en het BuddChiari-syndroom.1 Dit laatste is zeer zeldzaam, net als icterus ten gevolge van obstructie door lymfadenopathie.2 Tenslotte kan sarcoïdose van de lever zich ook presenteren als febris e.c.i. of als granulomateuze hepatitis. De cholestase ontstaat door destructie van de interlobulaire galgangetjes door granulomen. Dit proces is progressief en kan leiden tot secundaire biliaire cirrose met portale hypertensie en ascites. Het kan vele jaren duren voor het stadium van terminale leverziekte is bereikt. De pathogenese van portale hypertensie bij patiënten met sarcoïdose is niet goed bekend. Cirrose of uitgebreide fibrose is niet altijd aanwezig bij deze patiënten.3 Het ontstaan van portale hypertensie zou mogelijk verklaard kunnen worden door granulomen en fibrose in de vertakkingen van de V. portae en ook door V.-portaetrombose als gevolg van obliteratie van kleine en middelgrote venen door granulomateuze flebitis.4 Klinische presentatie. Symptomatische presentatie van sarcoïdose van de lever is zeldzaam. De presenterende klachten zijn vaak aspecifiek, zoals gewichtsverlies, algehele malaise en moeheid. Koorts komt in de beginfase van de ziekte vaak voor, maar verdwijnt binnen een paar weken. Koorts die langer duurt dan 6 weken komt slechts bij 5% van de patiënten voor.5 Icterus is zeldzaam. De bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn af-

hankelijk van het stadium van de ziekte bij presentatie, en variëren van het ontbreken van afwijkingen of alleen de aanwezigheid van hepatomegalie tot tekenen van chronische leverziekte, zoals portale hypertensie. Laboratoriumonderzoek. Laboratoriumafwijkingen die kunnen worden gevonden bij sarcoïdose van de lever zijn cholestatische leverenzymstoornissen, hypergammaglobulinemie, hypercalciëmie en een verhoogde ACEwaarde. De bilirubineconcentratie is in het begin bijna altijd normaal. Het angiotensineconverterend enzym wordt geproduceerd door epitheloïdcellen van de granulomen en door alveolaire macrofagen. Bij 40-90% van de patiënten met sarcoïdose is de serum-ACE-waarde verhoogd. De sensitiviteit van de ACE-bepaling voor sarcoïdose is 57% en de specificiteit 90%.6 Verhoogde serum-ACE-uitslagen worden ook bij andere granulomateuze ziekten gevonden, maar daarnaast ook bij geheel andere aandoeningen zoals hyperthyreoïdie, levercirrose en diabetes mellitus. Leverbiopsie. In het leverbiopt worden niet-verkazende granulomen gevonden, meestal in de portale en de periportale gebieden (zie de figuur). De granulomen bij sarcoïdose genezen soms met fibrose en littekenvorming. Naast granulomen worden ook afwijkingen gevonden van de galgangetjes, ductopenie en tekenen van cholestase. Deze afwijkingen kunnen histopathologisch sterk op die van primaire biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis lijken. Bij uitgebreide confluerende granulomen kan ook granulomateuze flebitis van de hepatische venulen en van takjes van de V. portae optreden. Dit kan tot volledige obliteratie van deze venen leiden.2 Differentiële diagnostiek. De differentiaaldiagnose van granulomen in de lever is zeer uitgebreid (tabel 1). De meest voorkomende oorzaken zijn sarcoïdose, tuberculose, primaire biliaire cirrose en geneesmiddelenreacties. Om de diagnose ‘sarcoïdose’ van de lever te kunnen stellen, is informatie van een combinatie van kliniek, laboratoriumonderzoek en histologisch onderzoek nodig, waardoor andere oorzaken worden uitgesloten of onaannemelijk gemaakt. In tabel 2 staat een overzicht van aanvullende diagnostiek bij granulomen in een leverbiopt vermeld: uitdiepen van de anamnese wat betreft gebruik van medicatie en contact met toxische stoffen, serologisch onderzoek, kweken en beeldvormend onderzoek. Het is van belang om de diagnose vroegtijdig te stellen, zodat passende therapie kan worden gegeven. Therapie. Over de behandeling van sarcoïdose als (chronische) leverziekte is weinig literatuur te vinden. De meeste patiënten met sarcoïdose hebben weliswaar granulomen in de lever, maar zonder klinische symptomen daarvan. Voorzover bekend is therapie hiervoor op zich niet geïndiceerd. Daarnaast is er een veel kleinere groep patiënten met symptomen bij wie corticosteroïden zeker overwogen kunnen worden. Met name bij algemene tekenen van ziekteactiviteit, (aanzienlijke) cholestase en symptomen van chronisch leverlijden (hepatomegalie of portale hypertensie met ascites) wordt behandeling met prednison aanbevolen. Het doel van deze behandeling is om zo mogelijk verbetering van het kliNed Tijdschr Geneeskd 2003 13 december;147(50)

2455

nische beeld te verkrijgen en progressie van leverlijden te voorkomen. De begindosering is 20 tot 30 mg per dag in de eerste maand(en), daarna kan men besluiten tot het verlagen van de dosering op geleide van het klinische beloop. De klachten en de laboratoriumafwijkingen reageren in het algemeen snel en goed, maar over de duur van deze behandeling en het effect op de lange termijn op het ziektebeloop bestaan bij ons weten geen betrouwbare studies in de literatuur. Ursodeoxycholzuur wordt onder andere voorgeschreven bij cholestase ten gevolge van primaire biliaire cirrose. Het is aannemelijk gemaakt dat ursodeoxycholzuur de progressie van de ziekte remt. Aangezien sarcoïdose ook tot chronische cholestase kan leiden, lijkt dit middel een plaats te kunnen hebben in de behandeling.7 8 Dames en Heren, de presentatie van sarcoïdose als een leverziekte is zeldzaam. De kliniek is in het begin van de ziekte aspecifiek, zodat de diagnose lastig te stellen is. Het is de combinatie van anamnese, kliniek, laboratoriumonderzoek en histologisch onderzoek die uiteindelijk tot de diagnose zal leiden. Daarbij is het van belang om de vele andere ziektebeelden die ook gepaard kunTABEL 1. Differentiaaldiagnose van ziektebeelden met granulomen in de lever

systeemziekte sarcoïdose primaire biliaire cirrose ziekte van Wegener polymyalgia rheumatica arteriitis temporalis chronische inflammatoire darmziekte infectieziekte bacteriële: tuberculose, lepra, brucellose, kattenkrabziekte (Bartonella henselae) virale: hepatitis A, B, C, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, HIV parasitaire: toxoplasmose, schistomiasis, viscerale leishmaniasis mycotische: histoplasmose, candidiasis, cryptokokkose, nocardiose, coccidioïdomycose spirochetale: lues stadium II rickettsiale: Q-koorts maligniteit hodgkinlymfoom non-hodgkinlymfoom primair niercelcarcinoom geneesmiddelenreactie onder andere allopurinol, sulfapreparaten, nitrofurantoïne, procaïnamide, diltiazem, sulfonylureumderivaten en carbamazepine metaaltoxiciteit koper beryllium idiopathisch

2456

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 13 december;147(50)

TABEL 2. Aanvullend onderzoek bij aanwezigheid van granulomen in het leverbiopt

1. aanscherpen van de anamnese medicijngebruik, contact met toxische stoffen, verblijf in het buitenland, contact met dieren 2. laboratoriumonderzoek calcium en angiotensineconverterend enzym in het serum, calciumexcretie in 24-uursurine, serologische bepaling van antimitochondriale antistoffen, antinucleaire antistoffen, hepatitisvirussen, bloedkweken en sputumonderzoek op tuberculose 3. onderzoek naar extrahepatische afwijkingen huidafwijkingen bij lupus erythematodes disseminatus en sarcoïdose: biopsie lymfeklieren (lymfomen, tuberculose, sarcoïdosis): thoraxröntgenfoto, CT van thorax en abdomen 4. uitbreiding van het onderzoek van het leverbiopt onder andere door: Ziehl-Neelsen-kleuring, PCR en kweek (tuberculose), aanwezigheid van Reed-Sternberg-cellen (wijzend op lymfoom), galgangafwijkingen (primaire biliaire cirrose, primair scleroserende cholangitis), immunologische kleuringen

nen gaan met granulomen in een leverbiopsie uit te sluiten dan wel onaannemelijk te maken. Hoewel over de behandeling van hepatische sarcoïdose nog onvoldoende bekend is, lijken corticosteroïden en waarschijnlijk ursodeoxycholzuur effectief te zijn. Dr.J.Meijer, patholoog, verzorgde de figuren. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

abstract Three patients with weight loss as a result of sarcoidosis presenting as liver disease. – Sarcoidosis presenting as a liver disease is uncommon. Hepatic sarcoidosis was diagnosed in three male patients aged 80, 64 and 69 years. They all presented with aspecific symptoms such as weight loss. Further investigation revealed liver disease, and liver biopsies demonstrated the presence of non-caseating granulomas. However, non-caseating granulomas can be associated with a great number of disorders and are therefore not specific. Other causes were excluded before the diagnosis of hepatic sarcoidosis was established with reasonable certainty. The diagnosis was finally confirmed on the basis of medical history, laboratory tests and histology. Sarcoidosis presenting as symptomatic liver disease can be treated with corticosteroids and probably with ursodeoxycholic acid as well. These three patients were treated with corticosteroids. The first patient died a year later from a cerebral infarct, the second one after a few months from a (non-sarcoidotic) cerebral haemorrhage and the third one after eight years from hepatic failure.

1

literatuur James DG, Sherlock S. Sarcoidosis of the liver. Sarcoidosis 1994; 11:2-6.

2 3

4 5

Ishak KG. Sarcoidosis of the liver and bile ducts. Mayo Clin Proc 1998;73:467-72. Moreno-Merlo F, Wanless IR, Shimamatsu K, Sherman M, Greig P, Chiasson D, et al. The role of granulomatous phlebitis and thrombosis in the pathogenesis of cirrhosis and portal hypertension in sarcoidosis. Hepatology 1997;26:554-60. Valla DC, Benhamou JP. Hepatic granulomas and hepatic sarcoidosis. Clin Liver Dis 2000;4:269-85. Lynch 3rd JP, Sharma OP, Baughman RP. Extrapulmonary sarcoidosis. Semin Respir Infec 1998;13:229-54.

6 7

8

Costabel U, Teschler H. Biochemical changes in sarcoidosis. Clin Chest Med 1997;18:827-42. Becheur H, Dall’osto H, Chatelier G, Charton-Bain MC, Aubertin JM, Attar A, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on chronic intrahepatic cholestasis due to sarcoidosis. Dig Dis Sci 1997;42:789-91. Baratta L, Cascino A, Delfino M, Giorgino F, Vitolo D, Lagana B, et al. Ursodeoxycholic acid treatment in abdominal sarcoidosis. Dig Dis Sci 2000;45:1559-62. Aanvaard op 17 juli 2003

Commentaren

β-blokkers geïndiceerd bij patiënten met hartfalen a.a.voors, w.h.van gilst en d.j.van veldhuisen Nog maar circa 10 jaar geleden was het gecontraïndiceerd om β-blokkers te gebruiken bij patiënten met hartfalen. Het werd namelijk als niet verstandig beoordeeld om een negatief inotroop en negatief chronotroop geneesmiddel te gebruiken bij patiënten die al een verminderde cardiale functie hadden. Dat dit pathofysiologisch inzicht als leidraad voor therapiekeuze tot een verkeerde behandeling leidde, bleek daarna uit de volgende grote gerandomiseerde klinische studies. Tussen 1994 en 2001 werden de resultaten gepubliceerd van 5 grote placebogecontroleerde klinische trials met zowel carvedilol,1 2 bisoprolol3 4 als metoprolol.5 Behandeling met de β-blokkers van patiënten met gering, matig of ernstig hartfalen resulteerde consequent in een significante sterftereductie, variërend van 20-35%. De meeste van deze studies werden voortijdig gestaakt omdat het significante voordeel vaak al binnen een jaar werd bereikt. Bovendien bleek dat de patiënten die met een β-blokker werden behandeld aanzienlijk minder vaak werden opgenomen wegens exacerbatie van het hartfalen. onderzoek met carvedilol versus metoprolol Door velen werden de resultaten van bovengenoemde studies als een klasse-effect van de β-blokkers beschouwd. Toch bestaat er een belangrijk verschil in werkingsmechanisme tussen enerzijds carvedilol (blokkade van α-, β1- en β2-receptoren) en anderzijds metoprolol (of ook bisoprolol) (selectieve blokkade van de β1receptor). Of dit verschil in werkingsmechanisme zich ook vertaalt in een verschil in effectiviteit, werd onderzocht in de ‘Carvedilol or metoprolol European trial’

Academisch Ziekenhuis, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Thoraxcentrum, afd. Cardiologie: dr.A.A.Voors en prof.dr.D.J.van Veldhuisen, cardiologen. Afd. Klinische Farmacologie: prof.dr.W.H.van Gilst, klinisch farmacoloog. Correspondentieadres: dr.A.A.Voors ([email protected]).

(COMET), waarvan de resultaten recentelijk werden gepubliceerd.6 Meer dan 3000 patiënten met chronisch hartfalen werden gerandomiseerd voor behandeling met carvedilol (streefdosis: 25 mg 2 dd) of met metoprolol(tartraat) (streefdosis: 50 mg 2 dd). De patiënten hadden symptomen (functionele klasse II-IV volgens de New York Heart Association (NYHA)), waren gemiddeld 62 jaar, hadden een gemiddelde linkerventrikelejectiefractie van 26%, en werden al optimaal behandeld met diuretica en angiotensine-converterendenzym(ACE)remmers, tenzij zij deze middelen niet verdroegen. De primaire uitkomsten van de studie waren sterfte en de gecombineerde uitkomst ‘sterfte of ziekenhuisopname’. Na een gemiddelde vervolgduur van 58 maanden bleek de sterfte 34% in de carvedilolgroep en 40% in de metoprololgroep (hazardratio: 0,83; p = 0,0017), een gecorrigeerde relatieve-risicoreductie van 17%. De gecombineerde uitkomst van sterfte of ziekenhuisopname trad op bij 74% van de patiënten in de carvedilolgroep en bij 76% van de patiënten in de metoprololgroep (hazardratio: 0,94; p = 0,122). Deze poging om een direct vergelijkende studie uit te voeren lijkt in eerste instantie een groot succes: carvedilol is duidelijk superieur ten opzichte van metoprolol. Toch zijn er nog twee belangrijke punten van kritiek. Ten eerste blijkt er tijdens de studie een (klein) verschil te bestaan in zowel bloeddruk als hartfrequentie, waarbij de daling van de laatste (iets) groter was in de carvedilolgroep (13,3 slagen/min) dan in de metoprololgroep (11,7 slagen/min). Ter vergelijking: in het metoprololonderzoek met de langwerkende vorm van metoprolol (MERIT-HF) was er een daling van 14 slagen/min.5 Door deze discrepantie zou men zich kunnen afvragen of men hier te maken heeft met equipotente doseringen carvedilol en metoprolol, hoewel dit verschil alleen zichtbaar was in de eerste anderhalf jaar van de studie, waarna de afname van de hartfrequentie in beide groepen vrijwel identiek was. Ten tweede is de keuze voor de kortwerkende vorm van metoprolol ongelukkig, omdat er daardoor geen vergelijking meer mogelijk is met de MERIT-HF-studie, Ned Tijdschr Geneeskd 2003 13 december;147(50)

2457