Dr. Szolnoky Miklós

2013. XV. évfolyam 3-4. szám

FOCUS MEDICINAE Felels szerkeszt: Dr. Szolnoky Miklós Fszerkeszt: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztbizoság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztbizoság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Aila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvee Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsóa Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezs Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felels: Dursusz Bt. Szerkesztség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék Bevezetés........................................................................................................................... 2 /Introduction/ Dr. Szolnoky Miklós 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon ............................................. 3 /25 years, 25 innovations, Biotest in Hungary for 25 years/ Dr. Szolnoky Miklós, Dr. Karabélyos Csaba A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon ................................... 10 /Actualities of volumen substitution on the ICU/ Prof. Pénzes István, Dr. Orosz Gábor IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban ..................................................................................................... 17 /Role of IgM-enriched IVIG in the transplantation/ Dr. Fazakas János, Dr. Tzsér Gellért, Dr. Szabó Judit, Dr. Smudla Anikó Cytomegalovírus (CMV) infekció és CMV betegség tüdtranszplantáltakban: prevenció és kezelés lehetségei................................. 23 /CMV infection and CMV disease in lung transplanted patients: possibilities of the prevention and therapy/ Dr. Müller Veronika Hepatitis B ellenes hyperimmunglobulin szerepe a májtranszplantációban .............................................................................................. 27 /Role of hyperimmunoglobuline created against Hepatitis B in liver transplantation/ Dr. Gerlei Zsuzsanna Antivirális szerek vs. intravénás gammaglobulin (IVIG) eltér hatásmechanizmusa ...................................................................................................... 32 /Dierent mechanisma of antiviral agents and intravenous gammaglobuline (IVIG)/ Dr. Ujhelyi Eszter, Prof. Vályi-Nagy István Immunglobulin immunterápiás alkalmazása habituális vetélésben ................. 37 /Immunotherapeutical use of immunoglobuline in habitual aborts/ Prof. Petrányi Gyz, Dr. Padányi Ágnesg, Dr. Kotlán Beatrix, Simsa Péter, Dr. Bátor József, Dr. Miklós Katalin, Dr. Szabó Zsóa, Dr. Rajczy Katalin, Dr. Miskovits Eszter, Dr. Fülöp Vilmos KOMMENTÁR ............................................................................................................. 43 a Bidlingmaier C. és társai által jegyze „Immuntolerancia indukálása von Willebrand-faktortartalmú VIII-as faktorkoncentrátummal (Haemoctin SDH) 14 súlyos hemofília A-s betegnél” cím publikációhoz /Comments for the publication of C. Bidlingmaier et al./ Dr. Szolnoky Miklós

ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elzetési díj: 2014. évre 2014,- Ft + 5% áfa

1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE

Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! A Focus Medicinae elz számának bevezetjében olvashaák, hogy folyóiratunk 15. születésnapját 3 kiadvánnyal ünnepeljük. Az els jubileumi szám a vércsoport-szerológiai módszerekkel, a preparatív transzfuziológiával, az aferezissel és a laboratóriumi diagnosztika két érdekes területével, a Down szréssel illetve a rheumatoid arthritis diagnosztikájával foglalkozo. A folyóiratot alapító Biotest Hungaria Kft. 2013. októberében ünnepelte magyarországi fennállásának 25 éves születésnapját. Ennek a negyedszázadnak, a cég által, hazánkban meghonosíto innovációit mutatja be a mostani dupla számunk els közleménye. A Focus Medicinae már többször foglalkozo a volumenpótlás kérdéskörével, azt gondolhatnánk, hogy 15 év nem nagy id, de mégis, a volumenpótlás területén ebben az idszakban egymást érték a meglepetések, cáfolatok és a cáfolatok cáfolatai. A második cikk a folyadékterápia nemzetközi ajánlásainak legújabb irányelveivel ismertet meg bennünket, segítve, hogy eligazodjunk a mostanra kialakult, nehezen átlátható helyzetben. Három közlemény (3., 4. és 5.) a szerv transzplantációk kapcsán kialakult bakteriális, illetve vírusfertzések speciális immunglobulin készítményekkel történ kezelési lehetségeivel foglalkozik. Ezen témáknak az ad különös aktualitást, hogy az Eurotransplanthoz történt csatlakozásunk óta a szervátültetések száma jelentsen megn, és elreláthatólag hamarosan hazánkban is megteremtdnek a tüdátültetés feltételei. Ezeknek a közleményeknek a mélyebb megértéséhez nyújt segítséget az immunglobulinok hatásmechanizmusával is foglalkozó cikk, mely 6. a sorban. A demográai adatok kedveztlen alakulása mia egyre fontosabb, hogy a gyermeket vállalni kívánó házaspárokat segítsük, ennek egyik lehetsége a habituális vetélk (HABAB) immunglobulin kezelése. A HABAB egyike annak a több, mint 50 kórképnek, ahol sikerrel alkalmazzák az intravénás immunglobulin készítményeket. Ezzel a témával foglalkozik a 7. közlemény. A második jubileumi számot egy kommentár zárja, mely a hemofília A-ban kialakult reege szövdménynek, a gátlótestnek az eradikálásával foglalkozó cikket elemzi. Dr. Szolnoky Miklós

ÚTMUTATÓ SZERZINKNEK: A folyóiratban eredeti áekint jelleg közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kéziraal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áekint /review/ jelleg közlemények) a következk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelv cím, szerzvel, intézeel együ • magyar nyelv absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelv absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelm legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemz kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az i felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Bettípus: Arial, normál 12-es méret, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként el eltérés lehet a szerkesztbizoság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

2

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az ado bekezdés végén lev, dlt, zárójelbe te szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék els szerz szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzk megjelölése dlt betvel (ell családnév, utána keresztnév els betje ponal zárva). 3-nál több szerz esetén az els három szerz után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordíto cím, alaa a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említe követelmények megtartása melle. Kérjük a szerzket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtato formában is juassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon

25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon Dr. Szolnoky Miklós, Dr. Karabélyos Csaba Biotest Hungaria Kft., Törökbálint

A Biotest AG bemutatása Múlt nélkül nincs jöv, másképp fogalmazva, múltunk ismerete, eldeink megbecsülése nélkül nem lehet sikeres jövt építeni. Anyacégünk, a Biotest AG 1946-ban alakult meg Frankfurtban, az alapító család a mai napig a frészvényes. A Schleussner család Frankfurt fterén, az úgyneveze Römerbergen 1860-ban hozta létre gyógyszertárát, ahol egyben fotokémiai üzemet is mködtete. I készült az els „X-lemez” Conrad Röntgen számára az 1800-as évek végén, melyet ma már egyszeren röntgenlmnek nevezünk. A II. világháborút követen egy romos ház pincéjében kezdte el Hans Schleussner (3. kép) és édesapja az els vércsoport meghatározó reagensek gyártását. A Nobel díjas Landsteinerrel együmködve, ipari méretekben elsként állítoák el az Rh vércsoport meghatározására szolgáló antitestet. A 60-as években a diagnosztikumok melle plazmatermékek is megjelentek a cég paleáján, a Human Albumin és a Biseko szérumkonzerv. Évtizedekig forgalmazták a zselatin alapanyagú plazmapótszert, a Gelifundolt is, melyet a 90-es években már Gödölln, bérmunkában gyártaak. A világon elsként, a 70-es években Intraglobin F néven került forgalomba az intakt IgG molekulát tartalmazó, és intravénásan adható, liquid (nem liolizált) immunglobulin koncentrátum. A 80-as években a szepszis gyógyítására szolgáló, IgM-el is dúsíto készítmény, a Pentaglobin, és három hyperimmunglobulin, a Cytotect, a Hepatect és a Varitect került törzskönyvezésre. A 90-es évektl VIII-as véralvadási faktort tartalmazó koncentrátummal – mai nevén Haemoctin-nal – bvült a termékkínálat. A IX-es faktort tartalmazó koncentrátum neve Haemonine. Harmadik üzletágként a mikrobiológiai területen is aktív volt a cég, táptalajokat és higiénés monitorozás céljára szolgáló eszközöket is gyárto. Az

1. kép

„RCS” néven forgalmazo leveg mintavev készülékcsalád megjárta a világrt is, ahol az rhajók légterének csíraszám meghatározására használták. 2007-ben a Biotest megvásárolt egy oridai székhely plazmafrakcionáló üzemet, és azóta két gyártóhelylyel rendelkezik. 2009-ben a cég vezetése úgy döntö, hogy a jövben csak terápiás készítmények kutatására, fejlesztésére és elállítására fog koncentrálni, ezért két lépcsben eladták a két diagnosztikai üzletágat. Napjainkban a human plazmatermékek melle intenzív kutatás és fejlesztés folyik monoklonális ellenanyagok tekintetében, melyek közül kevel már human fázisú klinikai tanulmányok zajlanak. A regulatorikus T-sejtet serkent ellenanyaggal (Tregalizumab) hazánkban 2 tanulmány (rheumatoid arthritis, illetve psoriasis indikációkban) már lezárult és folyamatban van egy harmadik is, melyben szintén rheumatoid arthritisben szenved betegek vesznek részt. A másikkal, a myeloma multiplex kezelésére szolgáló monoklonális ellenanyaggal (Ravtansine) egyelre az USA-ban történnek a vizsgálatok.

A Biotest Hungaria Kft. bemutatása A Biotest német gyógyszergyártó cég már a vasfüggöny lebontása el bizalommal volt – a szocialista blokkból egyedüliként – hazánk iránt, és 1988. október 1-én, Manfred Bey német üzletember vezetésével, a II., kerület Szilágyi Erzsébet fasor egyik bérházának 2. emeletén (1. kép), egy írógéppel és egy vezetékes telefonvonallal létrehozta budapesti kereskedelmi képviseletét. Manfred 1992. szeptember végéig, 4 éven keresztül vezette a képviseletet. Kiváló érzékkel és jó tanítómesterként szakmai alapokra helyezte a cég mködését, és rövid idn belül szép eredményeket ért el. 1990-ben már nagyobb lakást kelle bérelni a létszám bvülése mia, és a XII. kerületben lév Dobsinai utcába költöztünk (2. kép).

2. kép

3



A mikrobiológiai divízió létrehozása Vörösné Takács Edit nevéhez fzdik, akitl a stafétabotot Dr. Nagy Richárd PhD vee át, és vie sikerre az ipari mikrobiológiai termékek értékesítését. 1994-tl kezdden újabb és újabb cégek képviseletét is ellátjuk, így történhete, hogy egyedüli leányvállalatként a Biotest AG két diagnosztikai üzletágának eladását követen is megtarthaunk az „idegen cégek” termékeinek forgalmazását. A vércsoport-diagnosztikai részleget a Bio-Rad vásárolta meg, de a termékek magyarországi disztribúciója nálunk maradt. A mikrobiológiai terület esetében ez másképpen alakult, a felvásárló Merck saját maga végzi a hazai promóciót. A Kft. ISO minsítését 2002-ben kaptuk meg a Det Norske Veritas minsít testülel. Cégünknél jelenleg 23 magasan kvalikált munkatárs dolgozik.

25 év, 25 innováció A 90-es évek elején a Biotest Hungaria Kft. vezetésének célja az volt, hogy az anyacég termékeihez kapcsolódó célcsoportok számára, ezeket a termékeket kiegészítend, új, innovatív, a betegellátást segít korszer készítményeket, illetve eljárásokat is meghonosítsunk. Az alábbiakban a cégünk által bevezete innovációkból 25-öt mutatunk be.

3. kép

1994-ben, már Szolnoky Miklós vezetésével a cég Kftvé alakult, és ekkor veük meg az els irodaházunkat a XI. kerületi Beregszász utcában (3. kép). 9 évvel késbb, 2003-ban Törökbálintra települt a cég (4. kép), ahol ezer négyzetméteren, irodákkal, magas építés raktárral, 4 darab, egyenként 50 köbméteres htkamrával mködünk. A Biotest Magyarország életében Dr. Lajos Judit kandidátus is nagyon fontos szerepet töltö be. kezdte meg a vércsoport-szerológiai és szöveipizálási termékek hazai forgalmazását, és jövbe látó szakmai koncepcióval segítee a hazai transzfuziológia fejldését.

4. kép

4

1. A szepszis a mai napig nehezen uralható, sokszor halállal végzd, mutidiszciplináris és multifaktoriális kórkép. Kezelésében az IgG melle IgA-t és IgM-et is emelt koncentrációban tartalmazó Pentaglobin sokszor segíthet. A készítményt a szepszis korai szakában kell alkalmazni, amikor a többszervi károsodások még nem alakultak ki. Kreymann 2007-ben publikált metaanalízise (1a,1b ábrák) jól mutatja, hogy segítségével mind a felnkori, mind a neonatalis szepszis mortalitását szignikánsan lehet csökkenteni (1). 2. Mi is láuk, hogy annak eldöntése, hogy a Pentaglobint mikor kell elkezdeni adni, sokszor nehézségbe ütközik, ezért a 90-es évek végén megteremteük (a világon az elsk közö) a Procalcitonin (PCT) mérés lehetségét (a reagenst és a készüléket gyártó cég neve akkor BRAHMS GmbH volt). Ennek a paraméternek a szérumkoncentrációja hamar és specikusan emelkedik generalizált bakteriális infekció során. 3. Újszülökori szepszisben a PCT nem elég specikus, ezért i a CRP melle még az interleukin 6 (IL-6) mérése is szükséges. Ez utóbbi paraméter ágymellei gyorstesztjét a Milenia cégtl hoztuk be. 4. Magas rizikójú betegcsoportban a nem leukocyta-mentesíte transzfúzió segítheti a szepszis kialakulását, ezért mind ágymellei, mind laboratóriumi fehérvérsejt mentesít szrket forgalmazunk a Fresenius cégtl. A vérkészítmények leukocyta-redukciója a szerv- és csontvel-transzplantált, illetve egyéb okból immunszupprimált betegeknél megakadályozza többek közö a cytomegalovírus


RR= 0,66; Mortalitás csökkenés: 34%

1a. ábra: Kreymann, Crit Care Med, 2007;35:2677.

Összesen 15 tanulmány 1492 beteg adatai

RR=0,50; Mortalitás csökkenés: 50%

1b. ábra: Kreymann, Crit Care Med, 2007;35:2677

átvitelét és az alloimmunizáció kialakulását. A cél az lenne, hogy minden beteg kizárólag szrt vérkészítményt kapjon. Ez az elbbieken túl lerövidíthetné a betegek posztoperatív ápolási idejét és gyorsabb lehetne a sebgyógyulás folyamata.

Összesen 12 tanulmány 710 beteg ada

5. Szeptikus betegeknél gyakran alakul ki többszervi elégtelenség, melynek egyik leggyakrabban érinte szerve a vese. Az akut veseelégtelenségben szenved beteg folyamatos vesepótló kezelése (CRRT = continuous renal replacement therapy) átsegítheti a 5


6.

7.

8.

9.

10.

6

betegeket a kritikus idszakon. Az általunk képviselt Gambro cég PrismaFlex készülékét és az ehhez kapcsolódó oldatokat már számos intenzív osztályon alkalmazzák. Szepszisben, de különböz mérgezési állapotokban vagy májátültetésre várva szükség lehet az akut májpótló terápiára. A MARS kezelés egy extracorporalis detoxikáló eljárás, mely egyaránt alkalmas a vízoldékony, illetve albuminhoz kötö toxinok eltávolítására a beteg vérébl. A májelégtelenség következtében keletkez toxinok nem távolíthatók el ugyanazzal az eljárással a vérbl, mint az uraemiás toxinok, mivel ellentétben a vízoldékony uraemiás toxinokkal, ezek a vér fehérjéihez kötdnek. Ezért a fehérjéhez kötö kis és közepes molekulák eltávolításához új technológiát használunk, mely a Molekuláris Adszorbens Recirkulációs Szisztéma (MARS). A MARS monitort is az általunk képviselt Gambro cég gyártja, a kezeléshez szükséges Human Albumint pedig a Biotest AG. Hazánkban jól szervezeen mködik a Haemobil cég, mely az egész országban a kórházi ágyhoz viszi a MARS monitort és elvégzi a szükséges beavatkozást. A szeptikus betegek normoglicaemiás állapotának fenntartása szignikánsan csökkenti a mortalitást. A HemoCue cég Glucose 201+ nev vércukor meghatározó készüléke laboratóriumi minségben, ágy melle (Point of Care tesztként) méri a teljes vér glukóz koncentrációját. Hazánkban 1998-ban végezték el az els, krónikus Hepatitis B infekció következtében kialakult májelégtelenségben szenved beteg transzplantációját. A beültete egészséges donormáj reinfekcióját a Biotest anti HBs tartalmú hyperimmunglobulinjával, a Hepatect-el lehet kivédeni. Szervátültetéshez kapcsolódó készítményünk a Cytotect is, amely magas titerben tartalmaz cytomegalovírus (CMV) és Epstein-Barr Vírus (EBV) elleni neutralizáló antitesteket. Az immunszupprimált betegek reege infekcióját okozza a CMV, mely elssorban pneumonitis vagy retinitis képében jelenik meg. A virosztatikus szerekkel szemben rezisztencia alakulhat ki. Ezeknek a gyógyszereknek sok a mellékhatása, és csak az intracellularisan szaporodó vírusokra hatnak, de a keringésben megtalálható vírusokra nem. A transzplantált betegek kési szövdménye a lymphoproliferatív betegség (LPD). Opelz és munkatársai nagyszámú beteganyagon kimutaák, hogy az LPD szignikánsan ritkábban fordul el azoknál a betegeknél, akik a transzplantációt követen CMV hyperimmunglobulin prolaxisban részesültek (2). Korábban a Biotest, ma a Bio-Rad által gyárto, de általunk forgalmazott szövettipizáló (HLA) reagensek közül az AbScreen és AbIdent segítségével mind a transzplantációra váró betegektl, mind a transzplantációt követen hasznos információkhoz juthatunk. Már a szervátültetés el kimutatható, hogy milyen fokban immunizált a beteg, ennek meg-


11.

12.

13.

14.

15.

16.

határozása pedig létfontosságú, mivel a nagyfokú immunizáció növeli a transzplantációt követ akut rejekció kockázatát. Az említe ELISA technika az átültetést követen a krónikus rejekció monitorozására szolgál. A Varicella zooster vírus okozta infekció immunszupprimált betegekben generalizált zooster esetleg varicella pneumonia képében manifesztálódik. Az Acylovir virosztatikus szer, mely a CMV infekcióknál leírtakhoz hasonlóan csak az intracellularisan szaporodó vírusokra hat, de a kering vírusokra és a sejtek felszínén megjelenkre nem. Ezért indokolt a kombinációs terápia. A Varitect hyperimmunglobulin készítményünket egyedi import engedély alapján forgalmazzuk, de állandóan tartunk belle raktárkészletet. Az Intratect intravénásan adható IgG koncentrátum, melynek 5 és 10%-os koncentrációjú oldata is törzskönyveze. Liquid, cukormentes, szobahmérsékleten tárolható, beadásra kész oldat, és maradék thrombogen aktivitása az elállítása során történ oktánsav kezelésének köszönheten gyakorlatilag nincs, mert ezzel eltávolítódik az aktivált XI-es faktor. Az anti-A, anti-B izoagglutinin koncentrációja alacsony, így nagy dózisok alkalmazása során is csak igen ritkán lép fel hemolízis. A többi immunglobulin készítménnyel összehasonlítva az Intratect IgG2 alosztály koncentrációja kiemelkeden magas, 36-37%, mely alosztály véd a poliszacharid tokos baktériumokkal szemben. Az intravénás immunglobulinokat a primer immunhiányok melle közel 50 kórképben alkalmazzák, fleg az egyéb terápiára rezisztens esetekben. A Biotest 20%-os Human Albumin készítménye elektrolit szegény, NaCl koncentrációja 122 mmol/l, mely a hazai piacon egyedüliként alkalmassá teszi vesebetegeknek, koraszülöeknek való adását is. Az elzekben már volt szó arról, hogy szeptikus betegek többszervi elégtelenségének egyik kitüntete célszerve a vese. Így ezek a betegek is protálhatnak, ha elektrolit szegény human albumint kapnak. A Biseko szérumkonzerv egy unikális, 5%-os plazmaprotein oldat, mely tartalmazza az öszszes szérumfehérjét, a human albumin melle az immunglobulinokat, egyéb transzport fehérjéket és inhibitorokat is, például antithrombin III-at is. Indikációs területei az égésbetegség, onkológia és a posztoperatív állapotok. A vérkészítmények beadása során fellép mellékhatások legfbb oka, hogy gyorsan és hidegen adják be. Ez megelzhet az oldat testhmérsékletre történ felmelegítésével, melynek egyik módja a Biegler cég által gyárto és általunk forgalmazo infúzió és vérmelegít készülék. A Biotest Hungaria Kft. az Országos Vérellátó Szolgálattal való szoros együttmködése során lépésrl-lépésre katalizálta a vérvételhez és vérfeldolgozáshoz legmegfelelbb Compoex vérzsákrendszerek kiválasztását. Elször a Top and Top


17.

18.

19.

20.

technológia 4 részes rendszerei voltak preferáltak, aztán lassanként átveék szerepüket a 3 részes Top and Boom rendszerek. Az Európai gyakorlatnak megfelelen a közeljövben érdemes lenne a leukocyta-mentesít szrket is tartalmazó Inline vagy Online zsákrendszerek bevezetése, azonban ez a kérdés túlmutat az innováció határain, ugyanis jelents anyagi kihatása is van. Egy egyedülálló fantasztikus innováció a véradáson levett egységek htésére kifejlesztett Compocool szállítórendszer. A véradások során a kézreálló httálcákra megfelelen ráhelyeze véregységek hmérséklete stabil marad a feldolgozóhelyre való érkezésig, és ezen rendszer használata a praktikusságon túl még az optimális faktor VIII kinyerést is biztosítja. A magyarországi csúcsintézmény, az OVSz rendkívül nyito a vérfeldolgozás technikájának fejlesztésében, és így a világon elsk közö vezeék be a rutin eljárásai közé az automata vérszeparátorok alkalmazását. Ezen készülékek teljes számítógépes irányítással végzik el több ember helye azok korábban kézzel végzett munkáját, és ontják a 3-féle vérkészítmény (vörösvértest-koncentrátum, thrombocyta-koncentrátum és plazma) tízezreit. Ezen rendszerek kapcsoló software-k segítségével csatlakoztathatóak vérvételi rázómérlegekkel és kórházi hálózatokkal. A Fresenius cég COM.TEC fantázianev aferezis készüléke a kompetitoraival ellentétben minden területen használható, azaz a donor-thrombocyta- gyjtésben és a terápiás vércserék során is az egyik legoptimálisabb megoldást jelenti. Azon kórképek esetén, amelyeknél a gyógyszeres terápia nem elegend, a szakmának bizony az invazívabb eljárásokhoz kell nyúlnia, és ezen eljárások egyik leginkább betegbarát formája a nyugodt körülmények közö, osztályos laboratóriumban, de betegágy melle is elvégezhet, mobilis aferezis rendszer. Mind felnek, mind gyermekek esetében sokszor az egyetlen lehetséget az említe eljárás adja az élet megmentése tekintetében. Fleg hematológiai és más autoimmun kórképeknél érhet el az operátor átüt sikert a technológiának köszönheten. A plazmaferezisek kapcsán mind humanalbumin, mind intravénás immunglobulin alkalmazására is sor kerülhet. Ahhoz, hogy a donorok biztonságát ne veszítsük szem ell, de ugyanakkor a vérkészítmények szükséges számának elérésére is tekinteel legyünk, szükségünk van olyan elzetes vizsgálatokra, mint pl. a hemoglobin érték, fehérvérsejtszám, esetlegesen vércukorszint. Természetesen a laboratóriumi automaták világában ezen vizsgálatok rutinmunkának számítanak, azonban egy falusi kultúrházban avagy egy kisvárosi iskola tornatermében nincs laboratórium. A vizsgálat azonban szükséges, azaz o helyben valamit tennünk kell. Ehhez nyújtanak segítséget, – mint Point of Care testing – a tenyérben elfér, de laboratóriumi pontosságú eredményt adó HemoCue


21.

22.

23.

24.

Hb201+, WBC, WBC DIFF készülékek. Természetesen ezen készülékek a háziorvosi praxisban betegek esetén is használhatóak, ahol a Data Management-es verziók használata lenne ajánlo. Ezen a területen a széles kör elterjedésnek sajnos a nanszírozatlanság határt szab. Ezidáig nem ese még szó a Biotest vércsoport-diagnosztikai vonalának talán egyik legnagyobb szabadalmáról, a mikroplate-s vércsoport-meghatározásról és antitestszrésrl, amely a napi gyakorlatban higiénikus és dokumentálható módon, különböz automatizáltsági szinteken biztosítja az ABO-Rh vércsoport-meghatározást és a betegek/ esetlegesen donorok antitestszrését és azonosítását. Ezen rendszer, mint egy speciális csöves technika, egyértelmen jobb, megbízhatóbb, hitelesebb, mint a minségügyileg elfogadhatatlan „csempés” technika. Antitestszrés esetén a gélkártya egyszersége csatát nyert a manuális mikroplate ellen, de utóbbinak az automatizálhatósága és árelnye valamint vércsoport-meghatározással való kombinációja (pl. TANGO, az egyetlen tényleges walk away rendszer) a mai nanszírozosági helyzetekben több, mint elgondolkodtató. Klinikusok számára nagy könnyebbséget jelent – mivel az eredmény-tévesztés valószínségét jelentsen csökkenti – a rendkívül higiénikus és a beteg kórlapjához csatolható, szintén a vércsoport-témához tartozó, és kereskedelmi tevékenységünk legszélesebb körben használt terméke, a Serafol bedside kártya. A papírhordozón beszáríto és színeze monoklonális reagensek biztosítják azt, hogy a felhasználónak egyszeren csak 1-1 csepp teljes vért kell rácseppenteni a reakciómezkre, majd néhány másodperc várakozási id után tájékoztató eredményhez jut a kórházba éppen csak megérkeze beteg ABO-Rh vércsoportja tekintetében. A 2009-ig tartó „háromlábú” Biotest AG egyik legnagyobb karriert befuto termékcsaládja a tisztaterek csíraszám-meghatározásához elengedhetetlen RCS készülékpalea volt. Kórházak, gyógyszergyárak A, B és C tereinek tisztaság-ellenrzése, és ennek dokumentálása a Nyugat-Európa fell begyrz minségügyi kontroll egyik els célpontja volt. Egy kis táskában elfér, mobilis készülék, centrifugációs elv segítségével a speciálisan kialakíto táptalajcsíkokra rájuatja a kórokozókat, majd rövid inkubációt követen a kolóniaformáló egységek száma azonosíthatóvá válik. Cégünknél jelenleg ezen termékcsalád helyeesítését a Climet amerikai gyártó csíra-, és összrészecske-számlálói veék át. A három f csapásirány (terápia, vércsoport, mikrobiológia) melle perinatológiai érdekldési körünket is szereük volna kielégíteni. Ehhez megtaláltuk a Down-screening Gold Standardjét, amely egy teljes nóvumnak minsül, TRACE (Time Resolved Amplied Cryptate Emission) technológiával mköd, KRYPTOR fantázianev automata segítségével határozza meg non invazív módon a születend 7



5. kép

Focus Medicinae

gyermek fejldési rendellenességének valószínségét. A gyakorlatban ezen vizsgálatot megpróbálták más gyártók készülékén, más tesztekkel is elvégezni, de azok megbízhatósága, pontossága elmaradt a Gold Standardtl. A korábban klasszikusnak tekinte, költségelnyös izotópos meghatározás pedig környezetvédelmi okokból mind jobban kiszorul a napi gyakorlatból. 25. Végezetül, de nem utolsó sorban, egy 25. innováció: Célkitzésünk volt, hogy a magyar betegek számára magyar donoroktól származó vérplazmából állítsuk el korszer plazmakészítményeinket. Ebbl a célból hoztuk létre 5 évvel ezel a Plazmaszolgálat Kft.-t, és már 2013 januárjától a budapesti plazmaferezis állomásunkon (5. kép) gyjtö plazmából állítják el anyacégünknél a VIII-as faktort tartalmazó koncentrátumunkat, a Haemoctin-t. A Haemoctin stabilizáló szert nem tartalmaz, hanem azt a VIII-as faktor természetes kötfehérjéje, a von Willebrand faktor stabilizálja. Ezáltal alkalmazása során minimális az inhibitor képzdés veszélye.

A Biotest Hungaria Kft. szakmailag meglapozo munkáját fémjelzi, hogy 15 évvel ezel, 1999-ben létrehoztuk a Focus Medicinae interdiszciplináris folyóiratot. Eddig majdnem 60 szám jelent meg, és mindegyik kiadás az alkalmazo immunológia egy-egy izgalmas területét járja körbe prominens, véleményalkotó, nemzetközileg elismert szakemberek publikációinak segítségével. A folyóirat elsdleges célja az orvosok, gyógyszerészek és egyéb szakemberek továbbképzése, valamint az, hogy kommunikációs csatornát biztosítson különböz szakterületek és földrajzi elkülönültségbl adódóan egymással ritkán találkozó szakemberek közö. Irodalomjegyzék

1. Kreymann K.G., de. Heer G., Nierhaus A. et. al.: Use of polyclonal immunonoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35, 12, 2677-2685, 2007 2. Opelz G., Daniel V., Naujokat C. et al.: Eect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post transplant non-Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol., 8, 212-218, 2007

X

8


A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon

A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon Prof. Pénzes István, Dr. Orosz Gábor Semmelweis Egyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika, Budapest Összefoglalás: Az intenzív osztályos volumenpótlás kérdései nap, mint nap nagy kihívás elé állítják a klinikust. A kritikus állapotú, ám rendkívül heterogén betegcsoportot alkotó „intenzíves” beteg esetében a folyadékterápia kétél kard lehet: nem megfelelen megválaszto kezeléssel nemhogy nem segítünk, de legrosszabb esetben jelentsen árthatunk betegeinknek. Az elmúlt évek során a témával foglalkozó tanulmányok sorával találkozhaunk, melyek sokszor eltér konklúzióikkal még nagyobb bizonytalanságot okozhaak a fejekben. Jelen tanulmányunkban igyekeztünk összefoglalni az evidenciákat és a legutóbbi nemzetközi konszenzus eredményeit bemutatva segíteni a folyadékterápia útvesztjében.

Summary: Fluid therapy in the intensive care seing is a very challenging issue for the clinician day-by-day. In the critically ill patients – which is a heterogenous group – uid therapy can be a double-edge sword: inadequately chosen treatment not only unhelpful but can be harmful. In the past few years studies in this eld had dierent conclusions, making confusion in the clinicians’ minds. The purpose of this article is to summarize latest evidences, and help to guide in the maze of uid therapy with demonstrating the results of international consensus.

Kulcsszavak: folyadékterápia, oncoticus nyomás, kolloid, krisztalloid, glycocalix, albumin, ESICM

Key words: uid therapy, oncotic pressure, colloid, crystalloid, glycocalix, albumine, ESICM

Történeti áekintés

A folyadékterápia minden formája szerves része az aneszteziológiai és intenzív terápiás gyakorlatunknak. A vérkészítményekkel kapcsolatos alapelveket ezen lap hasábjain korábban már taglaltuk (21). Összefoglaló kiadványok jelentek meg a különböz, folyadékterápiában használatos készítményekrl és azok indikációiról (8,20). Jelen összefoglalónkban a nem volumenpótló készítményekkel kapcsolatos, a nemzetközi szakirodalom által taglalt, legfrissebb változásokkal foglalkozunk.

Az els intravénás, nem vér-alapú folyadék terápia leírásai az 1832-es kolera járvány kapcsán szüleek. Dr. Robert Lewins és Dr. Thomas Laa (2,14) súlyosan dehidrált, kolerában szenved betegek számára adott sóoldat-alapú infúziót perifériás vénán át. Ezen leírások a mai klinikus számára is helytállóan mutatják be a „folyadék-reszuszcitáció” hatásait. További mérföldkövet jelentett Dr. John Mackintosh által 1834-ben alkalmazott intravénás albumin infúzió, 1876-ban a Ringer-oldat megjelenése (1) (Dr. Sidney Ringer gyermekek gastroenteritisének kezelésére alkalmazta), valamint az oldat módosítása Dr. Alexis Hartmann által (11). A huszadik század során a technikai fejldés magával hozta a vér frakcionálásának modernizálását is; ennek következtében 1941-ben a Pearl Harbour elleni támadás során megsebesült, megége emberek folyadék-kezelésére alkalmaztak nagyobb számban humán albumint (19). Az els zselatin-alapú infúziót 1915-ben, míg a hidroxietil-keményítt tartalmazó oldatot az 1970-es években alkalmazták (19). Annak ellenére, hogy az intravénás folyadékadás jótékony hatását egyre több meggyelés támasztoa alá, a rutinszer alkalmazás csak a manyag perifériás érkanülök 1950-es megjelenése után vált rendszeressé, Dr. David Massa érdemeként, aki egyébiránt aneszteziológus rezidens volt a Mayo Klinikán (16). Az azóta eltelt idszakban a különböz típusú infúziós oldatok sora jelent meg, le népszer vagy éppen népszertlen. A krisztalloid-kolloid vita napjainkban is folyik, abban azonban megegyeznek a szakértk, hogy egyetemesen elfogado, „ideális infúziós oldat” egyelre nem létezik. 10

Éleani alapok A megfelel volumenterápia csak egy része a komplex hemodinamikai reszuszcitációs stratégiának. F célja az intravascularis folyadéktér megtartása, vagy szükség esetén helyreállítása, ezáltal a makro- és mikrocirkuláció javítása. Évtizedeken át a klinikusok számára a különböz infúziós oldatok közötti választás meghatározója a klasszikus folyadék-kompartment modell valamint az egyes oldatok folyadékterek közti mozgását prediktáló hatások voltak. A feln emberi test folyadéktartalma nagyjából a testsúly 60%-ának felel meg, ennek kétharmada intracellularisan, egyharmada pedig extracellularisan helyezkedik el. Az extracellularis tér negyedét az intravascularis-, míg háromnegyedét az interstitialis tér képezi. A különböz folyadéktereket féligátereszt membránok határolják: az intra- és extracellularis tereket a sejtmembrán választja el, míg az intravasalis- és interstitialis tér között a kapillárisok endotheliuma, illetve az érfal képeznek határt. A víz számára mindkét határfelület átjárható, az ozmotikus grádiensnek megfelelen passzívan áramlik a különböz folyadékterek közö. Az érfal a nagyobb molekulák számára (albumin, brinogén, zselatin, dextrán, keményít származékok)



javarészt nem átjárható. 1896-ban az angol Ernest Starling megállapítoa, hogy a kapillárisok és a posztkapilláris venulák szemipermeábilis membránként funkcionálva folyadékot abszorbeálnak az interstitialis térbl. Ezen alapelv mentén született meg a Starling-egyenlet, mely a szemipermeabilis membrán hidrosztatikus és kolloidoncoticus nyomásgradiensei (KONY), valamint a reexiós koe ciens ( ) segítségével leírta a transvascularis folyadékmozgást (1. ábra). A klasszikus egyenlet résztvevi közül a szérum összfehérje koncentráció ismeretében a kapilláris oncoticus nyomás ugyan kiszámítható, azonban a többi paramétere a klinikumban aritmetikailag még csak megközelítleg sem mérhet (13).

1. ábra: Starling egyenlet

Napjainkban azonban az egyre bvül ismeretek megkérdjelezik a Starling-egyenlet ezen formáját. Már az 1960-as években felfedezték a luminális endothelialis felszínt borító réteget, melynek aktív formáját ESL-nek (endothelial surface layer) vagy más szóval glycocalixnak nevezzük. Ezt a réteget glikoproteinek és proteoglikánok alkotják, melyek glükózamino-glikánokkal kapcsolódnak. Ez a réteg egy éleanilag igen aktív terület a vér és az érfal közö, gyakorlatilag „kolloid-lterként” funkcionál, hatékonysága függ a felületéhez kapcsolódó kolloidmolekulák – például albumin – méretétl és számától. A barrier-funkció fenntartásához a minimális albuminkoncentráció elengedhetetlen (2. ábra). Az ESL vastagsága az érkaliber függvényében 0,2-8 m között mozog (átlagosan 2 m), míg térfogata 700 ml körüli, habár élettani körülmények között is mértek 1500 ml-t is, mely térfogat a vérplazma „nem mozgó” részét képezi. Az új elgondolás alapján a transvascularis folyadékmozgást nem az interstitialis KONY hanem sokkal inkább az ún. subglycocalix KONY határozza meg (29). A glycocalix réteg és az interstitium között nem közvetlen a kapcsolat, hosszú és vékony paracellularis résen keresztül áramlik tovább a folyadék. Fontos, hogy az ESL-ben mérhet oncoticus koncentráció az ultraltrátum mennyiségének növelésével párhuzamosan csökken, így az i mérhet oncoticus nyomás az eektív ltrációs nyomástól függ. Az interstitium fehérjéinek

2. ábra: (I: intakt glycocalix melle normális „lter” funkció; II: károsodo glycocalix melle „szivárgás” van jelen) Myburgh et al. Resuscitation uids nyomán, átdolgozva (19)

egy része a környez sejtekben szintetizálódnak, de a fehérjék jó része az érpályából származik; éleani körülmények közö ez a transzport szabályozoan, transcellularis mechanizmussal történik részben receptor-mediáltan részben transcellularis csatornákon át. Kóros körülmények, mint a szisztémás gyulladás, diabetes, hyperglicaemia, égés, trauma, sebészi beavatkozás és szepszis bizonyítoan károsítják a glycocalix réteget, mely során mérheten nagyobb mennyiség glükózamino-glikán kerül a plazmába. A gyulladásos mediátorok közül a CRP, TNF, bradykinin, triptáz és az adenozin A3-receptor stimulációja kimutatható a fenti folyamat háerében. A „liberális” folyadékpótló stratégia pedig az atrialis natriuretikus peptid emelkede szintjének következtében vezethet az ESL megbomlásához. Ezek alapján jól látható, hogy gyakorlatunkban szinte minden „intenzíves” beteg glycocalixa érinte, azaz feltételezheten nem intakt. Így az általunk alkalmazo folyadékterápia hatásai (és mellékhatásai) nehezebben prediktálhatóak (15). Az intakt ESL réteg károsodása az interstitialis tér felé irányuló «szivárgásban» nyilvánul meg, melynek végeredménye fokozott permeabilitás, ödéma lesz. Ekkor a vérplazma makromolekulái már nemcsak 11


transz- hanem paracellularisan is az interstitiumba jutnak, majd a víz „passzívan” követi ket, fokozva ezzel az intravascularis hypovolaemiát és növelve az ödémát, mely a kapillárist komprimálva csökkenti a nutritív véráramlást (13).

A folyadékterápia „ideális” oldata Az ideális oldat lehetleg – az extracellularis folyadékhoz igen hasonló összetétel, – pontosan megbecsülhet a volumenhatása, – könnyen metabolizálódik és – a szövetekben való felhalmozódás nélkül ürül ki a szervezetbl, – nincs nem kívánt metabolikus vagy szisztémás hatása, – költséghatékony és – a betegség kimenetelére egyértelmen pozitív hatással bír (19). Jelen pillanatban ilyen oldaal nem rendelkezünk. Volumenterápia céljára krisztalloid oldatok illetve természetes vagy mesterséges kolloid oldatok alkalmazhatóak. Ezen oldatok pontos összetételének és tulajdonságainak taglalása meghaladná ezen összefoglaló kereteit. A korábbi elképzelést, mely szerint a folyadékpótlásra alkalmazo oldatok volumenhatása kolloid:krisztalloid arányt tekintve 1:3 volt, manapság egyre inkább kisebb, 1:1,3-1:2,1 aránypárnak tekintik (12). A krisztalloidok makromolekulákat nem tartalmaznak, így nincsenek oncoticusan kötve az érpályában, így hamar megoszlanak az intravascularis és az interstitialis tér között. Oldataik szervetlen ionokat (nátrium, kálium, kalcium, magnézium, klorid) és kis molekulaméret szerves anyagokat (glukóz, laktát) tartalmaznak (20). A kolloid oldatok olyan folyadékok, melyek elég nagyméret részecskéket tartalmaznak ahhoz, hogy onkotikus nyomást fejthessenek ki a mikrovascularis membránra. Intravascularis térben való tartózkodásuk ideje függ a molekulák méretétl, alakjától és az ionos töltöttségtl. Természetes kolloid a humán albumin oldat, plazma protein frakció, míg mesterséges kolloidok a zselatin, dextrán és a különböz hidroxietil-keményít alapú oldatok (20).

A kolloid-krisztalloid vita az elmúlt évtizedben Ez a vita már több évtizede zajlik, és habár gyakran tnik úgy, hogy épp eldlni látszik, az eddigi konklúziók mindig azt mutaák, hogy érdemi különbség az alkalmazo oldatok közö morbiditás és mortalitás tekintetében az általános intenzív osztályos beteg esetében nincsen. Mindazonáltal a humán klinikai tanulmányok alapján a folyadékterápia nem is annyira ártalmatlan, mint az els látásra tnik, fként az egyes specikus betegcsoportok tekintetében. Az els jó minség vizsgálatok egyike a prospektív, randomizált, kes vak SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) volt, mely általános intenzíves betegpopulációt figyelembe véve nem talált különbséget mortalitásban, léle12


geztetési igényben, vesepótló kezelési igényben valamint a hospitalizációs idt tekintve a vizsgált 0,9%-os NaCl-oldat és a 4%-os Albumin-oldat között (25). A késbbiekben elvégezték az egyes betegcsoportok után-vizsgálatát, melyek során az agyi sérültekben az Albumin rontani, míg súlyos szepszisben javítani látszo a kimenetelt (26). Ezt követen a VISEP (Ecacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis) tanulmány kapcsán súlyos szepszisben illetve szeptikus sokkban szenved betegek körében vizsgálták a HES és a Ringer-laktát oldat biztonságosságát és hatásosságát (3). A vizsgálók a HES-csoportban az akut veseelégtelenség (AVE) és a vesepótló kezelés szükségességének magasabb rizikóját találták. Késbbi metaanalízis során az általános populációban az AVE, míg a szeptikus csoportban az AVE és a vesepótló kezelés magasabb rizikóját találták, habár a trial során a hyperoncoticus HES-oldatok nagyobb dózisát alkalmazták, mint az klinikailag releváns volna. Perel és munkatársai a SAFE és a VISEP vizsgálatok együes meta-analízisét elvégezve nem tudtak mortalitásbeli különbségeket igazolni, ezalapján újabb alcsoport vizsgálatokat javasoltak a pontosabb evidenciák meghatározására (22). Mindezek alapján felmerült annak fontossága, hogy egyes, az intenzív terápia szempontjából releváns alcsoportok körében vizsgálják a kérdést. Ennek nyomán indult el a 6S (Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock Trial) vizsgálat, mely súlyos szepszisben szenved betegek körében vizsgálta a 130/0,42 HES és a Ringeroldat hatásait (23). Eredményeik tükrében a HES-csoport 90-napos mortalitása valamint a vesepótló kezelések aránya szignikánsan magasabbnak adódo. Természetesen egyéb betegpopulációra és más típusú HES-oldatra vonatkozóan következtetéseket nem lehet belle levonni. A CHEST (Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial) tanulmány során a fentiekre is megpróbáltak választ találni (18). Eredményeik alapján a 90-napos mortalitás tekintetében nem találtak különbséget a HES- és a 0,9%-os NaCl-csoport között. Érdekesség, hogy a HES-kezelésben részesültek között magasabb volt a vesepótló kezelésben részesültek aránya, míg a RIFLE-kritériumrendszer (risk-injury-failure-loss of function-end stage kidney disease) alapján a ziológiás sóoldat csoportban volt több AVE. Post hoc analízis során azt találták, hogy a kreatinin-szint emelkedés a HES-csoportban kifejezeebb volt, mely a fenti fenoménhez vezethete. A CRYSTMAS vizsgálat súlyos szeptikus betegek hemodinamikai stabilizációja során alkalmazo 130/0.4 HES- és NaCl-oldatokat hasonlíto össze, mely alapján szignikánsan jobb volumenhatás-prolt találtak a HES javára, míg a mortalitásban, koagulációs hatásban és viszketés tekintetében nem mutaak ki különbséget a két csoport közö (10).

Vita az albuminnal kapcsolatban: kolloidkrisztalloid és kolloid-kolloid probléma A már említe SAFE vizsgálat el két fontosabb analízis említend meg. A 2000-es évek legelején egy Cochrane meta-analízis közel 1500 fs beteganyagon 6%-



kal magasabb mortalitást talált az albumin-csoportban (5). Ezt követen 55 randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) analízisével nem tudtak mortalitásbeli különbséget találni az albumin és krisztalloid oldatokkal történt folyadékpótlás között (28). 2010-ben 11 RCT analízisével a hyperoncoticus albumin és a hyperoncoticus HES oldatokat hasonlítoák össze (27). Eredményeik alapján az albumin-csoportban mind a mortalitás, mind pedig a vesepótló kezelések aránya alacsonyabb volt. Egy évvel késbb szeptikus populációban 17 RCT vizsgálatával a folyadék-reszuszcitáció során az albumin mortalitást csökkent szerepét igazolták az egyéb oldatokat alkalmazó rezsimekkel szemben (6). Egyéb kolloidokkal összehasonlítva Groeneveld és munkatársai 42 RCT vizsgálaal az albumint a HES-oldatoknál biztonságosabb kolloidnak találták (9). Az EARSS (Early Albumin Resuscitation During Septic Shock) vizsgálatban az albumint 0,9%-os sóoldaal hasonlítoák össze, eredményeik alapján a 28-napos mortalitásban, illetve a veseelégtelenség elfordulásában nem találtak különbséget (17). Az ALBIOS (Albumin Italian Outcome Sepsis) tanulmány hasonló csoportban vizsgálta az albumin hatásait, a 28-napos mortalitásban elzetes eredmények alapján nem volt szignikáns különbség (7). Az albumin klinikailag legfontosabb funkcióit egy 2013-as tanulmányban összefoglalva is megtalálhatjuk (4) (3. ábra)

Jelenlegi ESICM álláspont (28) Érthet tehát, hogy az Európai Intenzíves Társaság (The European Society of Intensive Care Medicine – ESICM) igyekeze egy modern állásfoglalással a klinikusok segítségére sietni. 2012-ben javarészt a fentiekben röviden vázolt tanulmányokat és egyéb evidenciákat áekintve megfogalmazták álláspontjukat, hogy a leggyakrabban alkalmazo kolloid oldatokat – HES, zselatin és humán albumin – konszenzus megállapodásukban „elhelyezzék” az intenzív osztályos kezelés folyamatában. Összesen 25 meta-analízist, 4 szisztematikus áttekint tanulmányt és számos randomizált, nem-randomizált és obszervációs vizsgálatot tekinteek át 2002-ig visszamenleg. A legtöbb adatot a HES-sel valamint a humán albuminnal kapcsolatosan találták. A zselatinra vonatkozólag kevesebb adat áll rendelkezésre, ennek oka felteheten az, hogy 1978-ban a koagulációra gyakorolt feltételeze hatásai mia az USA-ban visszavonták forgalmazását. A különböz dextrán készítmények

pedig az elmúlt idszakban teljesen visszaszorultak, így elégséges adat velük kapcsolatban sem áll rendelkezésre.

Kolloidok a vegyes intenzíves betegpopulációban Albumin Biztonságosságával kapcsolatban alapvet kérdésként az esetlegesen átvihet fertzések és a prionbetegségek merülnek fel. A vizsgált idszakban nem tapasztaltak ilyen jelleg biztonságossági aggályt. A morbiditásra gyakorolt hatásai közül nem találtak negatív hatást, inkább csökkenésrl számoltak be. Az egyik legutóbbi vizsgálat alapján az albumint a „legbiztonságosabb kolloid” kitüntet címmel jellemezték.

Mesterséges kolloidok Vegyes intenzíves populációt tekintve, mely magába foglalt ége, traumás, szeptikus és perioperatív betegeket is, mind a HES, zselatin és dextrán tekintetében a krisztalloidokhoz hasonló mortalitási adatokat találtak. Biztonságossági szempontból a vesére gyakorolt negatív hatások merültek fel HES esetében, de hasonlót találtak 3 szisztematikus áekint tanulmányban is a zselatinnal és a dextránnal kapcsolatban is. Az analaktoid reakciók tekintetében az albuminnal, mint „referencia kolloiddal” hasonlítva a HES 4,51, a zselatin 12,4 és a dextrán 2,32 incidencia rátát említenek. A vesefunkcióra gyakorolt negatív hatásokkal kapcsolatosan a 200 kDa-nál nagyobb és/vagy 0,4-nél nagyobb szubsztitúciós fokú HES esetében átlagos ersség bizonyítoságúnak találták, míg gyengének a 130/0,4-es HES és a zselatin esetében.

Kolloidok a speciális intenzíves betegpopulációkban Albumin Szeptikus és súlyos infekcióban szenved csoportban az albumin minden egyéb oldaal szembeni összehasonlításban mortalitást csökkent volt. Maláriás gyermek populációban egyértelmen kevesebb halálesetet találtak mint a zselatinnal kezeltek esetében. A SAFE tanulmány alcsoport analízise során a 28-napos túlélésben szintén egyértelm pozitív tendenciát találtak az

Oncoticus hatások

Non-onkotikus hatások

- a plazma oncoticus nyomásának mintegy 70-80%-áért felel

- redukált szul idril csoportjainak köszönheten jelents anti-oxidáns potenciállal rendelkezik

- a hatás 2/3-a direkt oncoticus hatás

- anti-thromboticus hatás a NO-kötési képessége által (nitroso-albumin)

- a hatás 1/3-a a Gibbs-Donnan eektusból származik (ziológiás pH-n össztöltése negatív, így pozitív töltés molekulákat köthet magához)

- anti-inammációs és immun-modulációs hatás (TNF, C5 gátlás) - endothel stabilizációs hatás - kapilláris permeabilitást csökkent hatás - transzport funkció (endogén/exogén molekulák, NO, gyógyszerek, fémionok)

3. ábra

13


albumin javára. Másrészrl kritikus állapotú gyermek populációban rosszabb 48-órás túlélést regisztráltak 0,9%-os NaCl-dal szemben, habár ezen gyermekek nem voltak hypotensiosak és az intenzív osztályon kívül kezelték ket. Coronaria-bypass mtéten átesett csoportban a HES és dextrán viszonylatában az albumin javára jobb mortalitási adatokat találtak. Vérvesztés tekintetében nem találtak különbséget. Koponyasérülteknél a SAFE vizsgálat alcsoport analízise során az albumin csoport rosszabb mortalitási mutatókat, valamint több negatív neurológiai következményt produkált.

Mesterséges kolloidok Szeptikus betegek esetében a 10%-os 200/0,5 HES a Ringer-oldathoz viszonyítva magasabb mortalitást hozo, mely a kumulatív összdózis emelkedésével párhuzamosan romlo. A HES csoportban nagyobb transzfúziós igényt is találtak más vizsgálat során. Zselatinnal összehasonlítva nagyobb volt az AVE incidenciája. Krisztalloidokkal hasonlítva mind a zselatin mind a HES esetében találtak magasabb AVE elfordulást meta-analízis során. Coronaria-bypass mtéten átesett csoportban rosszabb mortalitást találtak az albuminhoz képest, valamint a transzfúziós igény is magasabb volt. Két kohorsz tanulmány alapján a posztoperatív vérzési ráta jelentsen magasabb volt a HES csoportban, valamint az AVE incidenciája is n. Koponyasérült felnek körében a HES alkalmazása után a halálozás magasabb volt. Intracranialis vérzés (SAV) esetében mind a HES, mind pedig a zselatin használata esetében n a transzfúziós igény. Transzplantált vese esetében azt találták, hogy ha a szerv olyan donorból származo, aki 8 napon belül HES-t kapo, szignikánsan magasabb volt a poszranszplantációs vesepótló kezelés szükségessége, zselatinnal hasonlítva. A HES alkalmazása a normális graft funkció kialakulását késleltee.

Hyperoncoticus vs. nem hyperoncoticus kolloidok Hyperoncoticus albumin alkalmazását nem találták károsnak a túlélésre egyéb folyadék reszuszcitációs rezsimmel hasonlítva. Hyperoncoticus HES-oldaal összehasonlítva az albumin javítoa a túlélést és csökkentee az AVE elfordulását, míg a HES-csoportban az AVE incidenciája ntt. Egy prospektív kohorsz tanulmányban sokkos betegeknél alkalmazo hyperoncoticus kolloidok (HES, albumin és dextrán) a hypooncoticus és krisztalloid oldatokhoz képest szignikáns nemkívánatos vesehatással rendelkeztek. A két liternél nagyobb mennyiség hyperoncoticus oldatok egyértelmen fokozták a veseelégtelenség kockázatát. A korábban már említe EARSS tanulmány adatai alapján a hyperoncoticus albumin alkalmazásakor nem találtak magasabb AVE vagy mortalitás kockázatot szeptikus betegeknél. 14


Javaslatok A fenti adatok és konklúziók alapján az ESICM fontosabb javaslatai a következk (4): I.: Nem javasolt a HES>200 kDa és/vagy >0,4 SD adása szeptikus betegeknek (grade 1B) vagy olyan intenzíves betegeknek, akiknél az AVE rizikója fokozo (grade 1C) II.: A HES 130/0,4 rutinszer adása nem javasolt szeptikus vagy fokozo AVE, illetve vérzési rizikójú betegeknél (grade 2C) III.: Súlyos szeptikus betegek folyadék reszuszcitációjában javasolt az albumin alkalmazása (grade 2B) IV.: Koponyasérültek esetében az albumintól eltér oldat alkalmazandó (grade 1C). Koponyasérült vagy intracranialis vérz betegnél nem javasolt a mesterséges kolloidok alkalmazása (grade 1C). V.: Nem javasolt a zselatin alkalmazása fokozo AVE rizikójú vagy vérz intenzíves betegeknél (grade 2C) VI.: Nem javasolt a HES és a zselatin alkalmazása szervdonorok esetében (grade 1C) VII.:Nem javasolt a hyperoncoticus oldatok alkalmazása folyadék reszuszcitációra (grade 2C) A fentieket kiegészítend J.L. Vincent és munkatársai további ajánlást fogalmaztak meg a Critical Care Medicine hasábjain 2013-ban (19): • Folyadékterápia céljából ado oldatok ugyanolyan körültekintéssel adandók, mint bármely más intravénás gyógyszer. – mérlegelend: típus, dózis, indikáció, kontraindikáció, lehetséges toxicitás és a költségek • A folyadék reszuszcitáció egy komplex éleani stabilizáció része – becsüljük meg az elveszíte folyadék fajtáját és pótoljunk lehetleg ekvivalens dózisokban – vegyük gyelembe a szérum nátriumszintet, ozmolaritást és a sav-bázis egyensúlyt – vegyük számításba a kumulatív folyadék egyenleget és az aktuális testsúlyt – a catecholaminok szükség szerinti korai alkalmazása sokkállapotokban megfontolandó • A kritikus állapotú betegek folyadékszükséglete folyamatosan változik – a folyadék reszuszcitációra illetve fenntartásra ado oldatok kumulatív mennyisége interstitialis ödémára hajlamosít – a kóros mennyiség ödéma rontja a kimenetelt – az oliguria a hypovolaemiára ado normális válasz, ezért nem szabad a folyadékterápia egyedüli triggereként vagy végpontjaként értékelni – a folyadék reszuszcitáció utáni idszakban a „uid challenge” létjogosultsága kérdéses – dehidráció kezelését követen a hypotoniás fenntartó infúzió adása kérdéses • Speciális megfontolások egyes betegcsoportokban – vérz betegnél elsdleges a vérzés kontrollja és szükség esetén az anaemia korrekciója


– az izotóniás, balanszírozott sóoldatok a legtöbb kritikus állapotú beteg elsdleges folyadék reszuszcitációjának megfelel oldatai – a „ziológiás” sóoldat megfontolandó a hypovolaemiás-alkalotikus betegeknél – súlyosan szeptikus beteg folyadék reszuszcitációja során az albumin adása megfontolandó – traumás koponyasérülteknél a ziológiás vagy balanszírozo sóoldatok alkalmazandók – traumás koponyasérülteknél az albumin nem alkalmazandó – HES-oldatok nem indikáltak szeptikus és AVE rizikójú betegeknél – egyéb mesterséges kolloidok alkalmazása nem kellen megalapozo, emia nem ajánlo – hyperoncoticus sóoldat alkalmazása nem kellen megalapozott – égett betegek esetén az alkalmazandó oldat típusa és mennyisége nem kellen meghatározott Irodalomjegyzék:

1. Barsoum N., Kleeman C.: Now and then, the history of parenteral uid administration. Am. J. Nephrol., 22, 284-289, 2002 2. Bartels K., Thiele R.H., Gan T.J.: et al.: Rational uid management in today’s ICU. Crit. Care, 17(Suppl 1), S6, 2013 3. Brunkhorst F.M., Engel C., Bloos F. et al.: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N. Engl. J. Med., 358,125-139, 2008 4. Caraceni P., Domenicoli M., Tovoli A. et al.: Clinical indications for the albumin use: Still a controversial issue. Eur. J. Int. Med., 24, 721-728, 2013 5. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers: Human albumin administration in critically ill patients. BMJ, 317, 235-240, 1998 6. Delaney A.P., Dan A., McCarey J. et al.: The role of albumin as a resuscitation uid for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis Crit. Care Med., 39, 386-391, 2011 7. Foundazione IRCCS Ca’ Granda: Volume replacement with albumin in severe sepsis (NCT00707122), 2012 8. Fresenius KABI: Volumenterápia a gyakorlatban, 2011 9. Groeneveld A.B., Navickis R.J., Wilkes M.M.: Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical studies. Ann. Surg., 253, 470-483, 2011 10. Guidet B., Martinet O., Boulain T. et al.: Assessment of hemodynamic e cacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0,4 vs. 0,9% NaCl uid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study Crit. Care, 16, R94, 2012 11. Hartmann A.F., Senn M.J.: studies in the metabolism of sodium R-lactate. I. Response of normal human subjects to the intravenous injection of sodium R-lactate. J. Clin. Invest., 11, 327-335, 1932


12. Hartog C.S., Bauer M., Reinhart K.: The e cacy and safety of colloid resuscitation in the critically ill. Anesth. Analg., 112, 156-164, 2011 13. Hermann Cs., Tímár Cs., Pénzes I.: Perioperatív folyadékpótlás. MOTESZ Magazin, 2, 33-39, 2008 14. Laa T.: Malignant cholera. Documents communicated by the Central Board of Health, London, relative to the treatment of cholera by the copious injection of aequeus and saline uids into the veins. Lancet, 18, 274-280, 1832 15. Levick J.R., Michel C.C.: Microvascular uid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc. Res., 87, 198-210, 2010 16. Massa D.J., Lundy J.S., Faulconer A. et al.: A plastic needle. Proc. Sta Meet. Mayo Clin., 25, 413-415, 1950 17. Mira J.P., Charpentier J.: The Early Albumin Resuscitation During Septic Shock (study) (NCT00327704), 2011 18. Myburgh J.A., Finfer S., Bellomo R. et al.: Hydroxyethyl starch or saline for uid resuscitation in intensive care. N. Engl. J. Med., 367, 1901-1911, 2012 19. Myburgh J.A., Mythen M.G.: Resuscitation uids. N. Engl. J. Med., 369, 1243-1251, 2013 20. Pénzes I.: Folyadékpótló kezelés ma. Medisan Kft., 2001 21. Pénzes I., Orosz G.: Labilis és stabil vérkészítmények indikációi és alkalmazása az intenzív osztályon. Focus Med., XIV/4. 25-32, 2012 22. Perel P., Roberts I.: Colloids versus crystalloids for uid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst. Rev., 6, CD000567, 2012 23. Perner A. et al.: Hydroxyethyl starch 130/0,42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N. Engl. J. Med., 367, 124-134, 2012 24. Reinhart K., Perner A., Sprung C.L. et al.: Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill patients Int. Care Med., 38, 368-383, 2012 25. The SAFE Study Investigators: A comparison of albumin and saline for uid resuscitation in the intensive care unit. N. Engl. J. Med., 350, 2247-2256, 2004 26. The SAFE Study Investigators: Saline or albumin for uid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N. Engl. J. Med., 357, 874-884, 2007 27. Wiedermann C.J., Dunzendorfer S., Gaioni L.U. et al.: Hyperoncotic colloids and acute kidney injury: a meta-analysis of randomized trials. Int. Care Med., 36, 1657-1665, 2010 28. Wilkes M.M., Navickis R.J.: Patient survival after human albumin administration. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med., 135, 149-164, 2001 29. Woodcock T.E.: Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular uid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous uid therapy. Br. J. Anaesth., 108 (3), 384-394, 2012

15

Human Albumin Biotest 5% és 20 %-os oldatos infúzió

Elektrolit- és alumíniumszegény Szobahõmérsékleten tárolható! Összetétel: A Human Albumin Biotest 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió összesen 200 g/l fehérjét tartalmaz, amelynek legalább 95%-a humán albumin. A készítmény hiperonkotikus hatású. A Human Albumin Biotest 5%-os isotoniás oldatos infúzió összesen 50 g/l fehérjét tartalmaz, amelynek legalább 95%-a humán albumin. A készítmény enyhén hipoonkotikus hatású. Segédanyagok: Human Albumin Biotest 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió: Kaprilát (16 mmol/l), N-acetil-DL-triptofán (16 mmol/l), nátrium-ionok (122 mmol/l), injekcióhoz való víz 1000 ml-hez. Human Albumin Biotest 5%-os isotoniás oldatos infúzió: Kaprilát (4 mmol/l), N-acetil-DL-triptofán (4 mmol/l), nátrium- ionok (145 mmol/l), injekcióhoz való víz 1000 ml-hez. Javallatok: A keringõ vértérfogat helyreállítása és fenntartása, amennyiben térfogathiányt (hipovolémia) igazoltak és kolloid használata megfelelõ. Az albuminnak a mesterséges kolloid helyett történõ alkalmazásáról az adott beteg klinikai állapotától függõen, a hivatalos ajánlások alapján kell dönteni. Ellenjavallat: Az albuminkészítményekkel vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Enyhe reakciók, például bõrpír, csalánkiütés, láz és hányinger ritkán elõfordulnak. Nagyon ritkán súlyos reakciók, akár sokk is elõfordulhat. Kiszerelési egységek: Human Albumin Biotest 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió: 50 ml vagy 100 ml oldat infúziós palackban (II. típusú üveg) szürke gumidugóval (brómbutil) és kupakkal (alumínium) - egy infúziós palack csomagolási egységenként. Human Albumin Biotest 5%-os isotoniás oldatos infúzió: 250 ml oldat üvegben (II. típusú üveg) szürke gumidugóval (brómbutil) és kupakkal (alumínium) - egy infúziós palack csomagolási egységenként. Kérjük olvassa el a gyógyszer alkalmazási elõiratát! OGYI-eng.száma: OGYI/44847/2010, OGYI/44871/2010 Dokumentum lezárásának dátuma: 2012. október 30.

Biotest Hungaria Kft. H-2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A www.biotest.hu


IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban

IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban Dr. Fazakas János, Dr. Tzsér Gellért, Dr. Szabó Judit, Dr. Smudla Anikó Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Összefoglalás: A gammaglobulin vagy IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin készítményeket leginkább a transzplantáció után használjuk a szeptikus sokk immunitásának korai szupportív terápiájaként. A kivételre váró szerv lehet fertzö, ebben az esetben a szervátültetés, mint életment mtét akkor végezhet el, ha nincs szisztémás gyulladás, tehát a góc inaktív, és a beteg a sebészeti beavatkozás ala IgM-mel dúsíto immunglobulint kap prolaktikusan. Transzplantációt követ idszak infektológiai szempontból három részre bontható: a transzplantáció utáni els hónapra, az els és a hatodik hónap közti idszakra és hat hónapon túli idszakra. Az els hónap fertzései alapveten a sebészeti beavatkozással függnek össze. Az els és a hatodik hónap közöi idszakban az immunszuppresszív terápia jellegzetességei mia gyakoribbak az opportunista és a gombafertzések. Ezt követen a fertzéseik típusa, elfordulásuk gyakorisága általában megegyezik a nem transzplantált populációéval, kivéve a pulmonalis fertzéseket. Ez utóbbi két-háromszor gyakrabban fordul el. Ennek oka a szekunder hypogammaglobulinaemia (alacsonyabb IgM és IgG vérszintek), amelyet a szteroid, de leginkább a T- és B-lymphocyták proliferációját gátló mycophenolat mofetil okoz. Szeptikus sokk kialakulásakor az IgM szint tovább csökken, ezért kezelése részeként, adekvát monitorizálás melle az intravénás immunglobulin terápia, IgM-mel dúsítva, életment lehet. Ezen kívül olyan vírus fertzések esetében, amelyekre nincs prolaxis és/ vagy nincs oki kezelés, mint például West Nile vírus infekció, az IgM-mel dúsíto immunglobulin kezelés szintén alkalmazható. Az antibiotikum rezisztencia növekedése következtében a szeptikus sokk kezelésében az immunterápia, ezen belül az immunglobulinok alkalmazása eltérbe fog kerülni.

Summary: The gamma globulin and the intravenous immunoglobulin enriched with IgM are mostly used after transplantation in septic shock as early immunological supportive therapy. The explanted organs may be infected. In this case, the transplant as a life-saving operation can be performed if there is no systemic inammation and the patient receives IgM enriched immunoglobulin prophylaxis over surgery. The period after transplantation can be divided into three parts in terms of infectology: the rst month after transplantation, the period till sixth months and after half years. The rst month infections are basically related to the surgical procedure. Because of the immunosuppressive therapy aspects, the opportunistic and fungal infections are common between the rst and the sixth months. After this period, the occurrence of infection’s type is usually similar as in the non-transplant population except for pulmonary infections. The laer is two to three times more frequent. This is explained by the secondary hypogammaglobulinaemia (lower blood levels of IgM and IgG) which is caused by the steroids but most of mycophenolate mofetil by inhibition of the T- and B-lymphocyte proliferation. Septic shock develops with continuing fall of IgM levels. As part of management, an adequate monitoring in addition to intravenous immunoglobulin therapy with IgM can be lifesaving. Besides, immunoglobulin concentrates with IgM may also be used in the case of viral infections without prophylaxis and/or without etiological therapy such as in the case of West Nile virus infection. As a result of the increase in antibiotic resistance, the application of immunotherapy, including the immunoglobulins will be to the fore in the treatment of septic shock.

Kulcsszavak: immunglobulin, IgM, szeptikus sokk, transzplantáció

Keywords: immunoglobulin, IgM, septic shock, transplantation

Bevezetés Az immunglobulin terápia több mint 100 éve a ló eredet anti-diftéria szérum alkalmazásával kezddö, és az intravénás immunglobulin (IVIG) készítmények primer és szekunder immunhiányoknál történ sikeres kezelésével folytatódo. Ez a késbbiekben kiegészült a gammaglobulin alkalmazásával Guillain-Barré szindrómában, Kawasaki betegségben, krónikus demyelinizáló polineuropatiában és különböz autoimmun betegségekben. Ezen a területen használatuk evidencia alapú a mai napokban is (8). Az immunglobulinok használata a súlyos szepszisben, szeptikus sokkban ellentmondásos, nem mindig meggyz (7,25,29), de a 2013-as Cochrane analízis ismételten a korai kezelés kedvez hatásaira mutato rá (1) (1. táblázat).

Toxin semlegesítése • Endotoxin, exotoxin, Gram negatív baktérium: molekuláris minták • Endotoxin befogása a máj és a lép által • Csökkenti a baktérium adherenciát egyéb szerveknél Leukocyta stimuláció és fokozo baktericid hatás • Neutrol: fokozo fagocitózis • Fokozo opszonizáció • Oxidatív baktericid hatás növelése T-lymphocytán • Kuppfer sejt fokozo fagocitózis Inammatoricus citokin hatás szabályozása • Pro-inammatoricus citokin felszabadulás csökkentése • Anti-inammatoricus citokin felszabadulás növelése Komplement hatás modulálása • C4, C3 hatás csökkentése fehérvérsejten keresztül 1. táblázat: Az intravénás immunglobulin hatásai

17



Monserrat és munkatársai igazolták, hogy szeptikus betegek esetében a B-lymphocyták csökkent CD23 és megnövekede CD80 termelése, vagyis az egyensúly megbomlása magas mortalitással jár (18). Emelle a termelt immunglobulin arányok szintén összefüggést mutatnak a szepszis kimenetelével: független tényezként az IgG1, a totál IgG, az IgM, és az IgA véd szerepet játszik súlyos szeptikus sokkban (19,27). Az elmúlt évtizedben a polirezisztens kórokozók okozta nosocomialis fertzések száma jelents n, és ennek csak további növekedése várható. A rezisztencia viszonyok változásával az antibiotikum fejlesztések nehezen vagy nem tudnak lépést tartani, így elbb-utóbb felvetdik az immunglobulinok alkalmazásának szélesebb kör szükségessége (3,5). Figyelemfelkelt továbbá, hogy a terápia rezisztens vagy súlyos Clostridium di cile infekciók kezelésére a 2013-as irányelvek már az immunglobulin terápiát is javasolják (30). A transzplantáció területén az immunglobulinokat szintén fertz, illetve nem fertz eredet immunológiai kórképekben használjuk. Az egyik lehetség a nem fertz betegségek kezelésének részeként az ellenanyag közvetíte rejekciók terápiája vagy például a deszenzibilizálás (12). A másik lehetség a transzplantált betegek szepszisének adjuváns kezelése, ezt klasszikusan gammaglobulin készítménnyel vagy IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin készítménnyel (Pentaglobin®) végezzük. Transzplantált betegeknél szeptikus sokkban érthet az immunglobulinok korai alkalmazása az immunszuppresszió mia (1. ábra).

1. ábra: A transzplantált betegnél használt immunglobulin készítmények

Transzplantáció alai infekciók Az immunhiány major, minor és laboratóriumi kritériumai alapján a recipienseknél már a szervátültetés el fennálló immunszuppresszió egyértelmen igazolható (2). A transzplantáció alai infekciók a végstádiumú szervi elégtelenség mia kialakult immunhiányos állapot mia, illetve a beavatkozás során a szervezet integritását rz „barrierek” átmeneti megsznése mia alakulnak ki. A veseelégtelenség és annak kezelése összefüggésben van a specikus és a nem specikus védekez mechanizmusok csökkent mködésével. A nem specikus védekezés elégtelensége alakul ki peritoneális 18

vagy hemodialízis esetén. A specikus védekez elemek károsodása a dialízis membránnal való érintkezés során történik (komplement veszteség, leukocyta diszfunkció, a fokozo fehérjevesztés miai IgG és IgM csökkenés), viszont a cellularis immunitás mködésének a csökkenése az uraemia direkt hatásainak köszönhet (21). Az akut májelégtelenség és a végstádiumú cirrhosis is immunhiányos állapotot jelent. A máj immunológiai szerepe, mint tudjuk rendkívül fontos: a máj Kuppfer sejtjei eliminálják az endogén baktériumokat a portalis vénából, a máj szintetizálja a komplement kaszkád 90%-át, valamint a májban kerülnek eltávolításra az extrahepaticusan opszonizált baktériumok. A májelégtelenségben súlyosan károsodik mind az opszonizációban részt vev komplement termeldése, mind a már opszonizált organizmusok eltávolítása is. A végstádiumú májelégtelen betegek 80%ában súlyos fertzések alakulnak ki, ennek negyedében mutatható ki bacteriaemia. A bakteriális invázió elsdleges elfordulási helye légúti, húgyúti és a peritoneális tér. A bélóra eredet bacteriaemia (Escherichia coli, Klebsiella) esetén a baktériumok átjutnak a peritoneális térbe, ahol ascites jelenlétében spontán bakteriális peritonitis (SBP) alakulhat ki. A diagnózis az ascites emelkede fehérvérsejt számán alapul (ascitesben>250 sejt/l) vagy az ascitesbl történ direkt kórokozó kimutatásán (28). A végstádiumú szív és tüdbetegség valamint az infekció összefüggése régen ismert tény. A rossz keringési és oxigenizációs viszonyok melle kialakult csökkent védekezképességet elssorban a természetes, nem specikus immunitás zavara okozza, amely gyengébb védeséget ad az extracellularisan szaporodó aerob és anaerob kórokozókkal szemben. A mtét ala kezdd infekciót az integritást rz barriereken keresztül a kórokozók áörése okozza. A transzlokációt ilyenkor elsegítik a mtét ala átmenetileg megváltozo perfúziós és oxigenizációs viszonyok is (21). Ezen kívül fennáll a lehetsége, hogy maga a kivételre váró szerv szeptikus. Amikor a góc, a fertzés az eltávolításra váró szervben lokalizált, és nincs szisztémás gyulladás jelen, azaz a góc inaktív, meghatározo körülmények közö a transzplantáció, mint életment mtét, elvégezhet. Ebben az esetben kizárólag a sebészeti beavatkozás idejére javasolt IgM-mel dúsíto immunglobulin prolaktikus kezelés. Típusos példa a colitis ulcerosa bélbetegséghez társuló cirrhosist okozó cholangitis olykor tályogokkal, vagy a primer billiaris cirrhosis, ahol a recipiensekben, a portalis triádokban a transzlokált bakteriális fragmentumok és az IgM együ azonosítható (10). A transzplantáció el az akut fertzést ki kell zárni. A világirodalomban eseanulmányok jelzik, hogy bizonyos esetekben el lehet térni a szakmai szabálytól, vagyis akut bakteriális fertzésben szenved szeptikus betegnél szerv transzplantáció, elvégezhet, de ez csak IgM-mel dúsíto immunglobulin védelemben lehetséges. Emelle a fertzést biztosan szanálni lehet a posztoperatív 5. napig, vagy ameddig a kombinált immunszuppresszió felépül (19,20). Magyar tapasztalatok is vannak ezen a téren. Példaként említhet a 30 éves, három gyermekes édesanya esete, akinél az utolsó szülést követen három hónappal kialakult jobb



2. ábra: Fertzések idrendbeli elfordulása a transzplantációt követen (CMV: cytomegalovirus; HSV: herpes simplex vírus; KIR: központi idegrendszer; TBC: tuberculosis; UTI: húgyúti infekció; VZV: varicella zoster vírus)

oldali tüdgyulladás kezelése során ado antibiotikum akut májelégtelenséget okozo. A célzo antibiotikus kezelés és az IgM-mel dúsíto immunglobulin terápia mellett elvégzett májtranszplantáció sikeres volt, az édesanya mai napig él.

Transzplantáció utáni infekciók A szervátültetést (solid organ transplantation, SOT) követ idszak infektológiai szempontból három jól elkülöníthet részre bontható: a transzplantáció utáni els hónap, az els és a hatodik hónap közti idszak, illetve hat hónapon túli idszak. „Arany szabály” az, hogy a rejekció kialakulása fertzés kialakulását, a fertzés kialakulása viszont rejekció kialakulását indukálja (6,28). A transzplantált betegek fertz betegségeinek idskálája segítséget nyújt a dierenciál-diagnózisban, a hatékony prolaxis megtervezésében és az empirikus terápiában. Fontossága rendkívüli a perioperatív idszakban, ha a transzplantált betegeknél egyéb okból más sebészeti beavatkozás történik (2. ábra). Az els hónap fertzései esetében felmerül a donortól történ átvitel lehetsége, de az infekciók alapveten a sebészeti beavatkozással függnek össze. A komplex immunszuppressziós terápia alkalmazása a közvetlen posztoperatív idszakban kezddik el és idigényes, ezért a korai posztoperatív fertzések elssorban nem az immunszuppresszív állapoal hozhatók kapcsolatba. Az infekciók gyakorisága és jellege megegyezik a nem immunszupprimált beteg sebészeti beavatkozásaihoz társuló fertzésekével. Ebben a periódusban tüdgyulladás, húgy- és epeúti fertzés, sebfertzés, a katéterrel,

drainnel vagy intravénás eszközökkel kapcsolatba hozható fertzés jelentkezhet. A májtranszplantáltaknál a choledochotomia, choledochojejunostomia sebészeti technikája miatt az ascendaló epeúti fertzés, vese transzplantáltaknál a húgyúti fertzés, szív transzplantáltaknál a mediastinitis vagy az aorta varrat gombás infekciója, tüd transzplantáció esetén a hörg anasztomózis elégtelensége vagy mediastinitis alakulhat ki (21). A transzplantációt követ els hetekben jelenhet meg az akut rejekció, melynek kezelése általában nagy dózisú szteroid vagy anti-lymphocyta globulin adásából áll. Ebben az esetben az „over” immunszuppresszió a súlyosabb opportunista fertzések megjelenésének kedvez. Külön szerepe lehet az els napokban a krónikus nyirok veszteséget okozó mtét alai nyirokér-sérüléseknek, amelynek eredményeképpen csökkent immunglobulin szintek alakulnak ki a közvetlen posztoperatív idszakban. Ezek már önmagukban is immunszuppresszív állapotot hoznak létre, ehhez adódik még a gyógyszeres immunszuppresszió, és bár külön-külön nem, de együttesen biztos „over” immunszuppressziót eredményeznek (14,15) (2. táblázat). Paraméter

Ascitesbl mért érték (g/L)

Szérum normál érték (g/L)

Összfehérje

44,3

60-85

IgA

0,83

0,7-4,0

IgG

2,84

7,0-16,0

IgM

0,41

0,4-2,3

2. táblázat: Az ascites fehérje és immunglobulin tartalma májtranszplantáció után (laboratóriumi eredmények, saját anyagból). A napi veszteség függvényében ez a hiány immunszuppressziót okozhat.

19



Emelle a szteroid, de leginkább a T- és B-lymphocyták proliferációját gátló mycophenolat mofetil szintén hozzájárul az alacsonyabb IgM és IgG vérszintekhez. Logikus tehát, hogy a sebészeti szövdmény, politranszfúzió vagy kísér betegség talaján kialakult infekciók kezelése során a szeptikus shockos állapot korai idszakában a szepszis irányelveinek alkalmazásával párhuzamosan az IgM-mel dúsíto immunglobulin kezelés is alkalmazandó. A transzplantáció utáni els és hatodik hónap közö megváltozik a transzplantált betegek fertzéseinek természete. A transzplantáció során alkalmazo immunszuppresszió a szerze immunválaszt gátolja, lényegét tekintve heterogén, és a komplexitását a kombinációk lehetsége adja. Szteroidok segítségével az antigén felismerést, a mycophenolat mofetil alkalmazásával a proliferációt gátoljuk. A citokin termelés gátlása a legtöbbet használt lehetség a kilökdés megelzésére, ezt az utóbbi idben gyakran kombinálják a kostimulációs blokáddal. A kombinált immunszuppresszió hatása a transzplantáció utáni els és hatodik hónap közö a legnagyobb, ezért a klasszikus opportunista fertzések megjelenésével ilyenkor kell számolni: a májtranszplantáltak 33-68%-ában, a tüd transzplantáltak 54%-ában, a vese transzplantáltak 47%-ában, a hasnyálmirigy transzplantáltak 35%-ában, a szív transzplantáltak 21-30%-ában alakul ki (1. ábra). Az opportunista vírus betegségek közül a herpes család tagjai kiemelked jelentségek, f képviseljük, a -herpesek közé tartozó cytomegalovírus infekció (CMV). A CMV infekció elhúzódó, járványszer elfordulással a transzplantált populáció 10-50%-át érinti. Kialakulása többek közö függ a donor és a recipiens szerostátuszától, az immunszuppresszió jellegétl, a HLA egyezéstl, valamint a transzplantált szerv típusától. Megjelenhet, mint enyhe vagy közepesen súlyos „u-like”szindróma, progresszív colitis, hepatitis vagy gastritis, leukopenia, illetve tüdgyulladás vagy diszszeminált vírus betegség. A direkt hatás melle a CMV indirekt hatása is rendkívül fontos. A CMV fertzés az immunrendszerre gyakorolt hatásán keresztül megnöveli az opportunista infekciók kialakulásának esélyét, például CMV fertzés jelenlétében az invazív gombás fertzések száma öt-hatszorosára növekszik (17). A herpes vírus család többi tagja közül említést érdemel még a HHV6 és 8, melyek például pneumoniát, encephalitist vagy csontvel szuppressziót tudnak okozni. Káros hatásukat, mint kofaktor, legfképpen az immunmoduláción keresztül fejtik ki, megkönnyítve az opportunista fertzések megjelenését. Ennek egyértelm példája a Kaposi sarcoma-asszociált Herpes vírusnak (KSHV-HHV8) a szerepe a kési transzplantációs Kaposi sarcoma kialakulásában (17). A Varicella-zoster vírus (VZV) szeronegatív betegeknél a transzplantációt követen varicella, szeropozitívaknál viszont herpes zoster alakulhat ki. Az infekció megelzésére a transzplantáció el szrvizsgálat, illetve az eredmény függvényében oltás javasolt. Kezelésében az immunglobulin terápia gombás vagy bakteriális felülfertzések esetén alkalmazandó (16). 20

Az invazív gombás fertzések az endogén és exogén órából egyaránt származhatnak. A betegség progressziója gyors, ezért a korai empirikus terápia megkezdése rendkívül fontos. Az oki terápia melle az IgM-mel dúsíto immunglobulinok alkalmazása fontos és érthet része a kezelésnek. Nagy nehézséget okoz a korai, biztos diagnózis felállításánál a tünetszegény klinikai kép. Egyre gyakoribbá válik a non-albicans Candida, Aspergillus törzsek és Fusariumok megjelenése, amelyeknél a halálozás immunszupprimáltaknál az átlagosnál magasabb. A Pneumocystis jiroveci elfordulása 3-11% megelz kezelés nélkül, elssorban tüdgyulladást okoz szervátülteteeknél. Fleg a magas rizikójú csoportba tartozó betegeknél alakul ki, késn felállíto diagnózis és késn megkezde kezelés i is magas halálozással jár, de prolaxissal könnyen megelzhet (sulfonamid/ trimetoprim, allergia esetén pentamidin). Transzplantációt követ második idszakban (1-6 hónap) gyakoriak a környezetbl származó opportunista fertzések is (Nocardia, Listeria és Legionella fertzés), és ellentétben a Mycobacteriumokkal, nem reaktivációval hoznak létre infekciót. Szeptikus sokk, kritikus állapot esetén, az IgM-mel dúsított immunglobulin alkalmazása korán, az els két-három napban, ezekben az esetekben is javasolt. Súlyos szepszisben, szeptikus sokkban szenved betegek esetében a Pentaglobin® indításában való minden 24 óra késlekedés 2,5%-kal emelheti a mortalitást (4,23). Ez transzplantált betegeknél nagyobb arányban emelheti a halálozást. A transzplantáció után 6 hónappal a SOT betegek 5-10%-ában alakul ki rejekció, illetve immunológiai alapon krónikus graft elégtelenség. Ezeknél a betegeknél az immunszuppresszív kezelés nagyobb mérték, és a kilökdés elleni terápia is gyakoribb. Az ok-okozat természetes következménye a mélyebb, hosszabb ideig tartó immunszuppresszív állapot és annak minden következménye, többek közö az opportunista infekciók elhúzódó megjelenése. A krónikusan rejektáló betegek 10%-a szenved valamilyen krónikus, progresszív fertzéstl is. Aspecikus fertzés, mint például nocardiosis, aspergillosis csak jelents, a környezetbl származó expozíció esetén alakul ki. Gyakoriak viszont a vírusfertzések (Hepatitis C, B vírus; Cytomegalovírus; Epstein-Barr vírus; Papillomavírus), amelyek a beültete és egyéb szervek károsodását okozzák, illetve szerepük van a daganatok kialakulásában. A transzplantációt követ hatodik hónapon túli idszakban a SOT betegek 80%-a jó graft funkcióval rendelkeznek, és a legminimálisabb immunszuppresszív kezelést kapja. Ebben az esetben a fertzések típusa, elfordulásuk gyakorisága általában megegyezik a nem transzplantált populációéval, csak a légúti infekciók tekintetében térnek el aól. Ennek oka a szekunder hypogammaglobulinaemia (IgG: 400-700 mg%), amelyet a mycophenolat mofetil (MMF) vérszintek okoznak, mivel gátolják a T- és a B-lymphocyta proliferációt (9). Ilyen esetekben leváltható az MMF alternatív gyógyszerre, utánkövetés melle havonta IVIG terápia



adható. A humoralis „over” immunszuppresszió melle a pulmonalis fertzések gyakorisága két-háromszorosa a normálnak. Nyilván ha egy ilyen transzplantált beteg szeptikus sokk állapotában érkezik az intenzív osztályra az MMF leállítandó, és pár napos IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin kezelés javasolt, mert azt helyeesíti hirtelen, amibl kevés van (11). Bizonyos vírusfertzések lefolyása sokkal agresszívebb a szervtranszplantáltak körében. Olyan vírusfertzések esetében, amelyekre nincs kifejleszte prolaxis, illetve nincs oki kezelésük (pl. West Nile vírus infekció), a kritikus állapotú betegnél a szupportív terápia melle az egyetlen kezelési lehetség az IgM-mel dúsíto immunglobulin alkalmazása (24). Gyakorlati szempontból a szeptikus sokk immunitásának korai szupportív terápiája esetén ismerni kell a használt immunglobulin készítmény: elállítási folyamatát, a konzerválási eljárást és a legfontosabbat, a kórokozó specikus antitest tartalmát. A beteggel kapcsolatban tudni kell a plazma immunglobulin tartalmát, illetve az immunglobulin kezelés három legfontosabb kérdésére a választ: mikor, mennyit, meddig. A szeptikus transzplantált betegnél fel kell mérni az immunszuppresszív állapot természetét, mélységét, súlyosságát, illetve fennállási idejét, kiemelve a sejtes immunitás zavarát. Mikrobiológiai vizsgálatok végzése során törekedni kell a kórokozó direkt kimutatására szöveani, mikrobiológiai vagy egyéb antigén vizsgálatokkal (punkciók,

bronchoalveolaris lavage, biopszia). Rendkívül fontos a kombinált széles spektrumú antibiotikus, antimycoticus kezelés azonnali elkezdése a tenyésztések levétele után. Laboratóriumi vizsgálatok keretén belül indokolt esetben (MMF, szteroid) a szérum immunglobulin szinteteket is meg kell mérni, az immunszuppresszív kezelés gyógyszereinek vérszintjét ellenrizni kell, és annak napi monitorizálása melle a dózisokat csökkenteni szükséges. Szteroid monoterápia alkalmazására akkor van lehetség, ha a graft funkció szupportív kezeléssel helyeesíthet (pl. vesetranszplantált beteg esetében a hemodialízis). Vitális szervet képvisel graft esetén az MMF azonnal elhagyandó, az egyéb immunszuppreszsziót csökkenteni kell a rejekció határáig, illetve korán az immunitást ersítend IVIG vagy IgM-mel dúsíto immunglobulin kezelést kell alkalmazni. A tenyésztési eredmények birtokában (valószínsítheten a terápia 3-5. napja) az oki kezelést célzoá kell szkíteni, és a korán elkezde immunglobulin kezelés leállítható (13,22). A potenciális mellékhatásokat, mint például veseelégtelenség, aberráns immuntrombózis, hemolízis esetleges kialakulását ellenrizni kell (26) (3. ábra).

Összefoglalás Az intravénás immunglobulin használata a transzplantációban világszerte rohamosan n, ennek egyik oka a fertzésre ado válasz kezelése. Az „Early goal directed

3. ábra: Feltételeze fertzések diagnosztikája és kezelése parenchymás szerv transzplantációját követen (EBV: Epstein-Barr vírus; CMV: cytomegalovírus; PCR: polimeráz-láncreakció)

21



therapy” monitorozási és kezelési szabályai a transzplantált betegek ellátása esetén is érvényesek, de a terápiás idablak rövidebb, ezért a transzplantált immunhiányos betegek fertzései során az immunszuppresszió mértékének csökkentése, az empirikus antimikróbás terápia megkezdése, az IgM-mel dúsíto immunglobulin terápia alkalmazása, és az agresszív diagnosztikus eljárások elvégzése az alappillérei a beteg ellátásának. Irodalomjegyzék

1. Alejandria M.M., Lansang M.A.D., Dans L.F. et al.: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst. Rev. 9, 2013 2. Ameratunga R., Woon S.T., Gillis D. et al.: New diagnostic criteria for common variable immune deciency (CVID), which may assist with decisions to treat with intravenous or subcutaneous immunoglobulin. Clin. Exp. Immunol., 174(2), 203-211, 2013 3. Ammerlaan H.S.M., Harbarth S., Buiting A.G.M.: Secular trends in nosocomial bloodstream infections: Antibiotic-resistant bacteria increase the total burden of infection. Clin. Infect. Dis., 56(6), 798-805, 2013 4. Berlot G., Vassallo, M.C., Buseo N. et al.: Relationship between the timing of administration of IgM and IgA enriched immunoglobulins in patients with severe sepsis and septic shock and outcome: A retrospective analysis. J. Crit. Care, 27, 167-171, 2012 5. Berry J.D., Gaudet R.G.: Antibodies in infectious diseases: polyclonals, monoclonals and niche biotechnology. New Biotechnol., 28(5), 489-501, 2011 6. Bowden R., Ljungman P., Snydman D.R. (eds.): Transplant Infections. Third Edition, Lippinco Williams & Wilkins, 2010 7. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A. et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit. Care Med., 41(2), 580-637, 2013 8. Eibl M.M.: History of immunoglobulin replacement. Immunol. Allergy Clin. N. Am., 28, 737-764, 2008 9. Florescu D.F., Kalil A.C., Qiu F. et al.: What is the impact of hypogammaglobulinemia on the rate of infections and survival in solid organ transplantation? A meta-analysis. Am. J. Transplant., 13(10), 2601-2610, 2013 10. Frances R., Benlloch S., Zapater P. et al.: A sequential study of serum bacterial DNA in patients with advanced cirrhosis and ascites. Hepatology, 39(2), 484-491, 2004 11. Giamarellos-Bourboulis E.J., Apostolidou E., Lada M. et al.: Kinetics of circulating immunoglobulin M in sepsis: relationship with nal outcome. Crit. Care, 17, R247, 2013 12. Glo D., Antoine C., Julia P. et al.: Intravenous immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodies. Transpl. Int., 17(1), 1-8, 2004 13. Hartung H.P., Mouthon L., Ahmed R. et al.: Clinical applications of intravenous immunoglobulins (IVIg) -beyond immunodeciencies and neurology. Clin. Exp. Immunol., 158(Suppl 1.), 23-33, 2009 22

14. Hlava N., Niemann C.U., Gropper M.A. et al.: Postoperative infectious complications of abdominal solid organ transplantation. J. Crit. Care, 24(1), 3-17, 2009 15. Jordan S.C., Toyoda M., Kahwaji J. et al.: Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients. Am. J. Transplant., 11(2), 196-202, 2011 16. Ludwig E., Szalka A. (eds.): Infektológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2009 17. Mandell G., Benne J.E., Dolin R.: Infection in special host. In: Mandell G., Benne J.E., Dolin R. (eds.): Mandell, Douglas, and Benne’s Principles and Practice of Infectious. Sixth Edition. Philadelphia, Elsevier, 3421-3524, 2005 18. Monserrat J., de Pablo R., Diaz-Martin D. et al.: Early alterations of B cells in patients with septic shock. Crit. Care, 17, R105, 2013 19. Moreira R.K., Revea F., Koehler E. et al.: Diagnostic utility of IgG and IgM immunohistochemistry in autoimmune liver disease. World J. Gastroenterol., 16(4), 453-457, 2010 20. Pandey C.K., Singh N., Kumar V. et al.: Typhoid, hepatitis E, or typhoid and hepatitis E: the cause of fulminant hepatic failure - a diagnostic dilemma. Crit. Care Med., 30(2), 376-378, 2002 21. Perner F., Petrányi Gy. (eds): Szervátültetés. Budapest, Medicina Könyvkiadó Zrt., 2013 22. Rodríguez A., Rello J., Neira J. et al.: Eects of high-dose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. Shock, 23(4), 298-304, 2005 23. Shankar-Hari M., Spencer J., Sewell W.A. et al.: Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis - biological plausibility from a critical care perspective. Crit. Care, 16(2), 206, 2012 24. Smudla A., Gergely L., Varga M. et al.: West Nile virus encephalitis in kidney transplanted patient, rst case in Hungary: a case report. IMAS, 3(2), 80-83, 2011 25. Soares M.O., Welton N.J., Harrison D.A. et al.: An evaluation of the feasibility, cost and value of information of a multicentre randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin for sepsis (severe sepsis and septic shock): incorporating a systematic review, meta-analysis and value of information analysis. Health Technol. Assess., 16(7), 1-186, 2012 26. Stiehm R.: Adverse eects of human immunoglobulin therapy. Transf. Med. Rev., 27, 171-178, 2013 27. Tamayo E., Fernández A., Almansa R. et al.: Benecial role of endogenous immunoglobulin subclasses and isotypes in septic shock. J. Crit. Care, 27, 616-622, 2012 28. Tassonyi E., Fülesdi B., Molnár Cs.: Perioperatív betegellátás. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2009 29. Tóth I., Mikor A., Leiner T. et al.: Eects of IgM-enriched immunoglobulin therapy in septic-shock-induced multiple organ failure: pilot study. J. Anesth., 27, 618-622, 2013 30. Updated guidance on the management and treatment of Clostridium di cile infection. 2013. Public Health England gateway number: 2013043


Cytomegalovírus (CMV) infekció és CMV betegség tüdtranszplantáltakban...

Cytomegalovírus (CMV) infekció és CMV betegség tüdtranszplantáltakban: prevenció és kezelés lehetségei Dr. Müller Veronika Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest Összefoglalás: A cytomegalovirus (CMV) infekció a CMV betegség jelents rizikófaktora tüdtranszplantációt (LuTX) követen. Primer fertzésen átese egészséges immunrendszer egyénekben a vírus több szervben és szövetben perzisztál, így szeronegatív recipiensek esetében a szeropozitív donortól származó tüdbl nagy valószínséggel alakul ki CMV fertzés. Valamennyi esetben a LuTX után alkalmazo magas dózisú immunszuppresszió emeli az infekció rizikóját. Szeropozitív recipiensekben is fokozott rizikóval kell számolni a CVM reaktiváció, vagy a donorszervbl származó más szerotípusú virusfertzés tekintetében. CMV infekció esetén a vírusreplikáció közvetlenül károsítja a tüdt, de közveteen emeli az akut kilökdés és krónikus allograft dysfunkció, illetve opportunista fertzések kockázatát is. CMV prolaxis alkalmazása valamennyi LuTX betegnél a mtétet követen szignikánsan csökkenti a CMV infekció rizikót és az indirekt graftkárosodást. Magyar tüdtranszplantáltak esetén az egyéni rizikó alapján 3-12 hónapos orális valganciclovir kezelést alkalmazunk, 4 hétig heti CMV hyperimmunglobulin kiegészítéssel, mely kombinált kezeléssel jelentsen csökkenthet a CMV infekció elfordulása.

Summary: Cytomegalovirus (CMV) infections represent a major risk of CMV disease following lung transplantation (LuTX). As CVM persists in dierent organs and tissues after primary infection, grafts from seropositive donors transplanted into seronegative recipients are often sources of primary infection. In addition, high doses of post-LuTX immunosuppression increase the risk of CMV reactivation or infection with other serotypes in all seropositive recipients. In cases of CMV infection direct and indirect eects of virus replication result in increased risk of acute rejection and chronic allograft dysfunction as well in increased risk of opportunistic infections of the lungs. CMV prophylaxis used in all LuTX patients following surgery signicantly reduces the risk of CMV infection and indirect graft damage. Hungarian patients receive 3-12 month CMV prolaxis with oral valganciclovir dependent on risk, supplemented with 4 weeks of CMV hyperimmunglobulin weekly therapy to achieve signicant risk reduction of CMV infection

Kulcsszavak: CMV, tüdtranszplantáció, immunszuppreszszió, allograft, prolaxis, hyperimmunglobulin

Key words: CMV, lung transplantation, immunosuppression, allograft, prolaxis, hyperimmunglobulin

Bevezetés

Átültete szerv

Amikor egészséges immunrendszer egyén elször találkozik CMV-vel a primer fertzés legtöbb esetben tünetmentes vagy mononucleosis infectiosa-szer kórkép formájában zajlik (láz, lymphadenomegalia, relatív lymphocytosis). A vírus leggyakrabban valamely testváladékkal (vizelet, könny, nyál, anyatej, hüvelyváladék, ondó) a nyálkahártyák mikrosérülésein keresztül jut be a testbe (9). A CMV szeropozitivitás – mely korábban lezajlo fertzést követen igazolható- a feln lakosság 5090%-ában kimutatható, Magyarországon a lakosságnak átlagosan 86%-a érinte (12). Mint minden herpesvírus esetében, így a CMV fertzést követen is élethosszig tartó latencia alakul ki reaktivációs epizódokkal. Latens állapotban a CMV leggyakrabban a monocytákban perzisztál. Esetenként ezek a reaktivációk tünetes betegséghez is vezethetnek, elssorban immunszupprimált állapotban (6). A CMV infekció szervtranszplantáltakban a javuló terápiás és prolaktikus kezelés ellenére még mindig jelents problémát jelent. A különböz szervek transzplantációja során a CMV infekció elfordulása jelents különbségeket mutat (1. táblázat). A tüd (beleértve a szív-tüd kombinált átültetéseket is) esetében kell az egyik legnagyobb CMV infekció és betegség rizikóval

Vese

8-32

8

Szív

9-35

25

Máj

22-29

29

Tüd

39-41

39

50

50

Hasnyálmirigy

CMV infekció (%)

CMV betegség (%)

1. táblázat: CMV incidencia szervtranszplantáltakban (11)

számolni. Ennek egyik f oka, hogy a még egészséges immunrendszer egyének (donor és recipiens) nagy arányban esnek át primer CMV fertzésen. Ezen egyéneknél a szövetekben (elszeretettel mononuclearis sejtek, epithel, endothel) mindig maradnak dormans vírusok, melyek a recipiens szervezetében, illetve a donor szervben is fennmaradnak. Immunszuppresszív állapotban a recipiens vagy a donor által hordozo látens infekció aktiválódhat (11).

Deníciók A CMV infekció azt jelenti, hogy a vírus replikációja a szervezetben igazolható. Infekció megjelenhet tünetekkel, de lehet tünetmentes is. A CMV betegségen az az állapot értend, amikor a CMV infekciót tünetek is kísérik. 23



Tüdtranszplantáltakban a CMV infekciónak 3 formája különíthet el: 1: primer (új) infekció: ebben az esetben a CMV szeronegatív recipiensbe (R-) kerül CMV pozitív donortüdbl (D+) alakul ki a fertzés 2. reaktiváció: melynél a látens infekció reaktiválódik a szeropozitív recipiensben (R+), leggyakrabban az alkalmazo immunszuppresszió következtében 3. szuperinfekció, vagy reinfekció: vírus transzmisszió a donor szervvel, mely általában más CMV törzset jelent, mint amivel a recipiens korábban találkozo (R+/D+).

CMV infekció kimutatása Számos módszer áll rendelkezésre a vírusreplikáció igazolására. Legelterjedtebben Magyarországon az antigenaemia meghatározása történik perifériás vérbl. Korai infekció kimutatását a tüdben a bronchoscopos lavage PCR-rel történ kópiaszám meghatározása tesz lehetvé. Ez utóbbi nagyon érzékeny metodika, már kis vírusmennyiség kimutatását is lehetvé teszi, illetve ismételt vizsgálatok során a kópiaszám változása is fontos diagnosztikus adaal szolgál. Egységes, nemzetközi diagnosztikai ajánlás azonban nem áll rendelkezésre (5).

CMV infekcióra hajlamosító tényezk CVM infekcióra legnagyobb kockázatúak a R-/ D+ betegek (15). Az esetükben a primer infekció kialakulása jellemz. Jelents immunszuppresszió, mint az indukciós kezelés, vagy a tartós 3-as kombinációban alkalmazo tartós immunszuppresszív kezelés tovább növeli a kockázatot (4). A CMV még tünetmentes esetekben is jelents közvetlen és közvete hatásokkal bír a betegre és a graftfunkcióra (2. táblázat). Tüdtranszplantáltakban a CMV infekciót kísér fokozo fertzésveszély különböz opportunista kórokozókkal jelent komoly klinikai diagnosztikai és terápiás kihívást. Az akut rejekciók fokozo elfordulása és az akut rejekció kezelése során észlelt fokozo CMV infekciós kockázat feltétlenül kiemelend közvete hatás (7). A kilökdés kezelésénél alkalmazo nagyobb dózisú immunszuppresszió jelentsen fokozza Direkt hatás

Közvete hatás

CMV szindróma - nátha, mononucleosisszer tünetek - neutropenia Myeloszuppresszió Gastrointestinalis invázió Hepatitis Pancreatitis Chorioretinitis

Graft kilökdés fokozo elfordulása - akut - krónikus Másodlagos gombás, bakteriális és vírus infekció Fokozo PTLD rizikó Rosszindulatú daganat kialakulás Csökkent graft és recipiens túlélés HHV-6, HHV-7 és HCV up-reguláció

2. táblázat: CMV hatásai a szervezetre (11)

24

A CMV infekció kialakulását, illetve a vírus direkt szövetkárosító és immunmoduláns hatásával növeli mind az akut, mind a krónikus kilökdés/allograft dysfunctio (CLAD) kockázatát (3,10,13).

Prevenció és kezelés A CMV betegség kialakulását antivirális prolaxissal vagy preemptív kezelési megközelítéssel lehet kivédeni (11). Az els esetben meghatározo rizikóbesorolás alapján minden tüdtranszplantált részesül meghatározo idej antivirális kezelésben (8). A preemptív stratégia nagyon szoros monitorizálással korai vírusreplikáció igazolásra törekszik, és amennyiben ez igazolható, történik a célzo kezelés. A prolaktikus megközelítés esetében gyógyszeres „túlhasználat”, míg preemptív kezelés esetében a rendszeres, gyakran invazív diagnosztika jelent rizikót a betegre és vezet a beteg kezelési költségeinek emelkedéséhez. Az eddigi vizsgálatok alapján a kisebb kockázatot a prolaktikus kezelés jelenti (1). Magyar tüdtranszplantált betegeknél valamennyi esetben minimum 3 hónapos valgancyclovir kezelés javasolt, míg nagy rizikójú (R-/D+) esetekben egy évig kell a kezelést folytatni. Korábbi vizsgálatok szervtranszplantátumok esetében igazolták, hogy jelentsen jobb hosszú távú túlélés várható CMV prolaxis alkalmazás melle. Hasonlóan jobb túlélési eredmény várható CMV infekcióra alacsony rizikójú betegek esetén (R-/D-) tüdtranszplantációt követen. A betegek számára legkényelmesebb az orális készítmények alkalmazása. A legjobb hatékonyságot a gancyclovir és valgancyclovir melle észlelték. A gyógyszerek mellékhatásaként leggyakrabban leukopenia jelentkezik, idszakosan neurológiai tünetek is megjelennek (11). A hosszabb kezelés melle jelentsen csökken a CMV betegség kialakulása, a mellékhatások tekintetében azonban nem volt különbség a rövid/hoszszú prolaxis közö (7). Ma az irányelvek egyértelmen a CMV antivirális prolaxist támogatják valamennyi R+ esetben, és kiemelten R-/D+ szervek esetén (4).

Kombinált CMV prolaxis jelentsége tüdtranszplantáltakban Az antivirális készítmények melle rendelkezésre áll még CMV hyperimmunglobulin (CMV-IG) a CMV infekció megelzésére (14). Rumann és munkatársai CMV infekcióra nagy rizikójú (R-/D+ és D+/R+) betegeknél vizsgálták, hogy a valganciclovir (3 hónap) vagy a valganciclovir (3 hónap)+CMV-IG (tüdtranszplantációt követ els hónapban 7 alkalom) mutat nagyobb hatékonyságot a CMV infekció és CMV betegség kivédésében, túlélés és bronchiolitis obliteranssal járó CLAD-BOS (Chronic Lung Allograft Dysfunction) tekintetében. Eredményeik szerint az orális antivirális kezelés kiegészítése CMV-IG-al jelentsen csökkentee a CMV-vel összefüggésbe hozható morbiditást és mortalitást, és csökkentee a CLAD kialakulását (10).



Aktuálisan a magyar betegek a Wien AKH protokollt alkalmazva orális valgancyclovir mellett a tüdtranszplantációt követen 4 hétig heti CMV-IG terápiát kapnak. A kombinált kezelés melle nemcsak rövidtávú, hanem kési szövdmények, úgy, mint a CLAD, valamint a posranszplantációs lymphoproliferatív betegségek (PTLD) kialakulásának kockázata is jelentsen csökken (2).

7. Palmer S.M., Limaye A.P., Banks M. et al.: Extended valganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus after lung transplantation: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 152(12), 761-769, 2010 8. Patel N., Snyder L.D., Finlen-Copeland A. et al.: Is prevention the best treatment? CMV after lung transplantation. Am. J. Transplant., 12(3), 539-544, 2012 9. Petrovicz E.: Cytomegalovirus-mononucleosis. Lege Art. Med., 10, 585-591, 2000 10. Rumann E., Geltner C., Bucher B. et al.: Combined CMV prophylaxis improves outcome and reduces the risk for bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) after lung transplantation. Transplantation, 81(10), 1415-1420, 2006 11. Snydman D.R., Limaye A.P., Potena L. et al.: Update and review: state-of-the-art management of cytomegalovirus infection and disease following thoracic organ transplantation. Transplant. Proc., 43(3 Suppl), S1-S17, 2011 12. Varga M., Görög D., Kári D. et al.: Cytomegalovirus seroprevalence among solid organ donors in Hungary: correlations with age, gender, and blood group. Transplant. Proc., 43(4), 1233-1235, 2011 13. Verleden G.M., Raghu G., Meyer K.C. et al.: A new classification system for chronic lung allograft dysfunction. J. Heart Lung Transplant., 24. S10532498(13), 2013 14. Weill D., Lock B.J., Wewers D.L. et al.: Combination prophylaxis with ganciclovir and cytomegalovirus (CMV) immune globulin after lung transplantation: eective CMV prevention following daclizumab induction. Am. J. Transplant., 3(4), 492-496, 2003 15. Yusen R.D., Christie J.D., Edwards L.B. et al.: International Society for Heart and Lung Transplantation. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirtieth adult lung and heart-lung transplant report - 2013; focus theme: age. J. Heart Lung Transplant., 32(10), 965-978, 2013

Irodalomjegyzék

1. Hodson E.M., Ladhani M., Webster A.C. et al.: Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst. Rev., 28, 2, 2013 2. Jaksch P., Wiedemann D., Kocher A. et al.: Eect of cytomegalovirus immunoglobulin on the incidence of lymphoproliferative disease after lung transplantation: single-center experience with 1157 patients. Transplantation, 95(5), 766-772, 2013 3. Johansson I., Mårtensson G., Nyström U. et al.: Lower incidence of CMV infection and acute rejections with valganciclovir prophylaxis in lung transplant recipients. BMC Infect. Dis., 10, 13, 582, 2013 4. Koon C.N., Kumar D., Caliendo A.M. et al.: Transplantation Society International CMV Consensus Group. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation. Transplantation, 96(4), 333-360, 2013 5. Koon C.N., Kumar D., Caliendo A.M. et al.: Transplantation Society International CMV Consensus Group. International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation, 89(7), 779-795, 2010 6. Limaye A.P., Boeckh M. et al.: CMV in critically ill patients: pathogen or bystander? Rev. Med. Virol., 20(6), 372-379, 2010

X

25

CP Biotest 100 NE/ml oldatos infúzió Cytomegalovírus elleni humán immunglobulin

Hatóanyag: Cytomegalovírus elleni humán immunglobulin. Összetétel: 1 ml oldat tartalma: Humán szérumfehérje 100 mg, ebből humán immunglobulin legalább 95 %, cytomegalovírus elleni antitest legalább 50 E (Paul-Ehrlich-Intézet referencia készítményének egységében kifejezve). Javallat: Cytomegalovírus fertőzések klinikai manifesztációjának profilaxisára immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén, különösen szervátültetés esetén. Ellenjavallat: A homológ immunglobulinokkal szembeni túlérzékenység illetve a készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Hidegrázás, fejfájás, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, hypotensio, hát környéki fájdalom; aseptikus meningitis, haemolytikus anaemia/haemolysis, bőrreakciók; akut veseelégtelenség. Kiszerelés: 10 ml-es (1000E) valamint 50 ml-es (5000E) injekciós üveg. Kérjük olvassa el a gyógyszer alkalmazási előiratát! OGYI-eng száma: OGYI/18554/2013 Dokumentum lezárásának dátuma: 2014.03.21.


Hepatitis B ellenes hyperimmunglobulin szerepe a májtranszplantációban

Hepatitis B ellenes hyperimmunglobulin szerepe a májtranszplantációban Dr. Gerlei Zsuzsanna SE Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Összefoglalás: Világszerte 350 millióan fertzdtek meg hepatitis B vírussal és évente több, mint egy millióan meghalnak emia. A HBV prevalencia a földrajzi elhelyezkedéstl függ. Jelenleg a HBV mia transzplantáltak beteg és graft túlélési aránya egyike a legmagasabbaknak. Ázsiában a leggyakoribb etiológiájú transzplantációs indikáció, de az Egyesült Államokban és Európában már csak 5-10%. Az 1990-es évek el a transzplantáció utáni HBV reinfekció 80% fele volt, amit a HBV immunglobulin prolaxis 30% alá csökkente. Drámai változás történt a HBV immunglobulin és az els orális antivirális készítmény, a lamivudin együes alkalmazásával. Sajnos, ezzel együ a terápia hosszával párhuzamosan növekede a vírus rezisztencia és vírus áörés lehetsége, ami esetenként a hepatitis fellángolásához, gyors progressziójú májelégtelenséghez vezete. A HBV rekurrencia manapság a kombinált HBV immunglobulin és a nukleoz(t)id analógok használatával 5-10% közö van. Még nem dlt el, hogy mi a legelnyösebb májtranszplantáció utáni prolaxis. A jelenleg érvényben lév HBV rekurrencia elleni prolaxis a beteg élete végéig alkalmazo kombinált hepatitis B immunglobulin és orális antivirális szer.

Summary: Hepatitis B infects 350 million individuals and causes over one million deaths per year worldwide. The HBV prevalence can be depending on the geographic region. Patients transplanted for HBV currently have one of the highest patient and graft survival rates. Hepatitis B remains the most common etiology for liver transplantations in Asia but accounts for only 5% to 10% of all liver transplantations in the United States and Europe. Before the early 1990s the rate of HBV reinfection after LT was more than 80%, with HBV immunoglobulin prophylaxis it decreased to less than 30% in patients. A dramatic changing occurred with the advent of hepatitis B immunoglobulin and the rst oral antiviral drug for HBV, lamivudine. Unfortunately, the risk of resistance and virological breakthrough increased in parallel with the length of therapy, and on occasion, it was followed by ares of hepatitis and rapidly progressive liver failure. Currently HBV recurrence rates are reduced to 5–10% with the combinations of HBV immunoglobulin and new nucleoside/nucleotide analogs. The optimal protocol for post-liver transplantation HBV prophylaxis has not been decided. The current recommendation for posransplant prophylaxis of hepatitis B recurrence is the combination of lifelong hepatitis B immunoglobulin plus an oral antiviral agent.

Kulcsszavak: hepatitis B vírus, orthotopicus májtranszplantáció, hepatitis B immunglobulin prolaxis, antivirális rezisztencia, graft reinfekció

Key words: hepatitis B virus, orthotopic liver transplantation, hepatitis B immunoglobulin prophylaxis, antiviral resistance, reinfection of the graft

Bevezetés

zeet védoltás epidemiológiai hatásától várható, ami az új fertzések és a hepatocellularis carcinoma (HCC) számának csökkenését okozza. Ázsiában ma is a leggyakoribb májtranszplantációs (OLT) indikáció a HBV okozta végstádiumú májbetegség és HCC, az USA-ban azonban már csak 5-10%. Magyarországon a HBV cirrhosis 2003-tól elfogado transzplantációs indikáció és 2004-ben megtörtént az els sikeres átültetés. Azóta 2013. szeptember 30-ig 17 beteget transzplantáltunk ezzel a diagnózissal és reinfekció eddig nem alakult ki.

A világon él minden harmadik ember találkozo hepatitis B vírussal (HBV) és 350 millióan krónikusan hordozzák. A különböz geográai területeken élk közö eltér a prevalencia. Európában 0,1 és 8% közö van, de az utóbbi években a tendencia csökken (11). Magyarországon a 100 ezer lakosra jutó esetszám 1998ban 1,8 volt, 2005-ben 1,2. A csökkenés a surveillance és prevenciós programoknak köszönhet. Magyarországon a HBV oltás 1999-tl az életkorhoz kötö kötelez védoltás része le, szerv- és vérdonorok HBV szrése 1985-tl folyik. HBV okozta májelégtelenség miai májátültetés a szervtranszplantáció egyik sikertörténete. Kezdetben a megfelel kezelés hiányában az eredmények elszomorítóak voltak a korai graft reinfekció és ennek következtében kialakuló májelégtelenség mia. Kezelés nélkül, a transzplantáció idején HBsAg pozitív betegek 70-90%ában alakult ki HBV reinfekció. A jelenleg alkalmazo kombinált prolaxis melle a túlélés már hasonló a nem HBV mia transzplantáltakéval, a rekurrencia 5% alai (15). A nagyobb változás azonban a világszerte beve-

Transzplantáció eli gondozás Az OLT idején meglév HBV replikáció ers prediktora az OLT utáni reinfekciónak, ezért a HBV cirrhosis mia OLT várólistára kerül beteg vírusmennyiségét hatékony antivirális kezeléssel a lehet legalacsonyabb szintre kell csökkenteni és tartani azért, hogy a reinfekció esélye a legalacsonyabb legyen. A jelenleg elfogado hazai protokoll szerint HBV mia listára kerül betegek HBV PCR negatívak vagy a vírusszámuk legfeljebb 200 kópia/ml (megfelel 40 IU/ml-nek). Marzano és munka27



társai 2005-ben publikált eredményei szerint prolaxis nélkül a reinfekció esélye 50%, ha a transzplantáció idején a vírusszám 100 000 kópia/ml felei, ellenben ha 200 kópia/ml alai, nincs esély a visszafertzdésre (10). Klinikai vizsgálatok sora bizonyítja, hogy a vírusszám csökkentése, a negativitás elérése és fenntartása javítja a listán lév, dekompenzált cirrhosisban szenved beteg állapotát és akár elkerülhetvé válhat a májtranszplantáció (17).

Reinfekció meghatározása Reinfekcióról akkor beszélünk, ha az OLT után a következkbl egy vagy több kimutatható: HBsAg, HBV DNS, cccDNS (covalently closed circular) a májszövetben (8). Az OLT-t követen reinfekció jön létre és nem reaktiváció, mert a fertzö májat a transzplantáció idején eltávolítjuk és a graft a rezervoárból származó virionokkal fertzdik meg. Az OLT utáni reinfekció patofiziológiája nem teljesen tisztázo, de nagy valószínséggel a graft a recipiens cirkuláló virionjaitól fertzdik. A virionok jelen lehetnek a mtét idején, de késbbiekben is megjelenhetnek az extrahepaticus rezervoárokból, mint pl. a polimorphonuclearis sejtek (3). Nagyon változatos formát ölthet: tünetmentes, minimális graft diszfunkcióval, brotisaló cholestaticus hepatitis, súlyos, életveszélyes graft elégtelenség. A reinfekció prediktorai közé tartozik az OLT idején a HBV DNS és HBsAg mennyisége, HBeAg pozitivitás, HBV rezisztencia prol, HDV és HIV koinfekció, nagy esély a HCC rekurrenciára.

Transzplantáció utáni prolaxis Az OLT után a beteg és a graft túlélését a reinfekció megelzése határozza meg. A terápiás arzenál bvülésével a prolaxis is egyre hatékonyabbá vált. A különböz transzplantációs központokban eltér a prolaktikus és terápiás protokoll, az új készítmények és a vírus életciklusának, immunológiájának pontosabb megismerésével változo és változik. Passzív és aktív immunizációt, HBV szaporodását direkt módon gátló antivirális nukleoz(t)id (NUC) analóg készítményeket használunk, hasonlóan, mint a nem transzplantált betegeknél.

a betegekben volt, akiknél az OLT idején aktív vírus replikáció volt. Ennek az lehet a magyarázata, hogy a magas vírusszám következtében a HBIG köthely telíteség mia szabad vírusok vannak, vagy hosszú HBIG kezelés melle olyan HBsAg escape mutációk jönnek létre, melyeket az a-HBs nem tud megkötni (7). Leghatékonyabb akkor, ha az átültetés idején – amikor a vírusszám a legalacsonyabb – anhepaticusan nagyobb dózisban adjuk, valamint amikor az immunszuppresszió a legmélyebb, az els hetekben-hónapokban. Adható x dózisban, de a transzplantációs centrumok különböz, egyénre szabott stratégiákat alakítoak ki. A vérszint a-HBs 100 IU/l felei értéken tartásához igazítják az intravénás (IV) HBIG adagolást, megválasztva az intervallumot és a dózist. Ennek alapvet feltétele a rendszeres laboratóriumi monitorozás. Az eljárás költséges, amit tovább növel, hogy a HBIG beadása kórházi körülmények közö történik, ez az egyébként is alapárában drága készítmény költségét tovább növeli és a beteg életminségét rontja, befolyásolja a mindennapi autonómiáját. Függetlenül aól, hogy meghatározo dózisban és idben adjuk vagy egyénre szaboan, amennyiben antivirális készítménnyel kombináljuk, a stratégiától függetlenül azonos mérték a reinfekció elfordulása (4). Felmerült az igény a könnyebb intramuscularis (IM) adagolás iránt is. Az IV alkalmazáshoz képest kétségtelenül olcsóbb, de koagulopathiaban szenved vagy antikoagulálást igényl betegeknél kontraindikált, beadása fájdalmas, ami a beteg együmködési készségét csökkenti (6). Nem került törzskönyvezésre. IV és IM alkalmazás melle egyre több közlemény jelent meg a subcutan (SC) formáról és 2009-tl a SC HBIG el is érhet. (Sajnos Magyarországon nincs forgalomban). A testsúlytól függen hetente 75 kg ala 500 IU 75 kg fele 1000 IU a javasolt dózis, a kívánatos 100 IU/l felei a-HBs könnyen biztosítható (5). A heti egy SC injekciót a beteg saját magának, könnyen, biztonságosan, ohon, választo idben tudja beadni. Megbízhatóan tartós a-HBs szintet biztosít és a kezelés költségét is csökkenti. Mellékhatás ritkán jelentkezik és az is elssorban lokális hematoma formájában. Azoknál a transzplantáltaknál ajánlható, akik legalább 6 hónappal a mtét után, stabil állapotban vannak.

Immunglobulin mono- és kombinált terápia – passzív immunizáció

Lamivudin monoterápia (LAM)

A humán hepatitis B immunglobulin (HBIG) fleg immunglobulin G-t tartalmaz a HBV felületi antigénjével (HBsAg) szembeni különösen magas antitest tartalommal. Képes arra, hogy közömbösítse a kering virionokat, megakadályozza a hepatocyták horizontális fertzdését a májban. Endocitózissal bejut a májsejtekbe és a sejten belül kapcsolódik a HBsAg-nel, ezáltal is csökkenti a kering HBsAg mennyiségét. Prolaxisra OLT után az 1990-es évek elejétl alkalmazzuk. Igazolódo, hogy nagy dózisban rendszeresen, intravénásan adva javult a beteg és graft túlélés, a reinfekciót elfogadható értékre csökkentee (14). Terápiás sikertelenség azokban

Klinikai vizsgálat keretében 1993-ban kezddö az alkalmazása a purin nukleozid analógnak. A sejtekben a hatékony lamivudin-trifoszfáá alakul és a viralis DNS replikációját nukleozid analógként, láncterminációval gátolja. Elnyös a mellékhatás prolja, orális bevételi módja, biztonságossága mia sikeresen alkalmazták az OLT el dekompenzált cirrhosisos betegekben és OLT után is. A betegek nagy része HBsAg és HBV DNS negatív le és maradt a mtét után. Sajnos, hasonlóan a HIV pozitívak monoterápiás kezelése kapcsán szerze tapasztalatokhoz, HBV LAM monoterápiánál is LAM rezisztens vírusok szelektálódtak. A mutáció kialaku-

28



lásának esélye a kezelés idtartamával párhuzamosan n. A HBV polimeráz gén YMDD locus mutációját els alkalommal májtranszplantáltakban írták le (9). Már ekkor felmerült az igény a kombinációs kezelésre és a vírus rezisztenciával szemben nagyobb genetikai barrierrel rendelkez hatékonyabb antivirális készítményekre.

Kombinált immunglobulin és antivirális terápia HBIG és lamivudin Az 1990-es évek végétl a HBIG és LAM kombinált használatával a reinfekció 10% alá csökkent, a betegek nagy része a nem HBV cirrhosis mia transzplantáltak túlélési eredményéhez hasonlíto. A kombinációs kezelés elnye, hogy a HBIG a szabad vírusok megkötésével, a LAM direkt vírusszaporodás gátlással csökkenti a replikációs rátát és ez a LAM és a-HBs rezisztens mutáció esélyét csökkenti. Megjegyzend, hogy az YMDD a „vad” törzzsel ellentétben alacsonyabb replikációs rátával bír és kialakulása esetén HBIG rezisztencia lehetsége alacsonyabb (7). A sikertelen esetek a transzplantáció el hosszú ideig LAM-t használók közül kerültek ki, hiszen rezisztencia esetén a kezelés és az eredmény a HBIG monoterápiának felelt meg. HBIG, lamivudin és adefovir kombinált kezelés Az adefovir-dipivoxil az adefovir (ADV) orális prodrug-ja, az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleotid foszfonát analógja, mely aktív transzporal jut a sejtekbe, ahol a gazdasejt enzimjei adefovir-difoszfáá alakítják át. Az adefovir-difoszfát gátolja a virális polimerázokat, úgy, hogy azok természetes szubsztrátjával (dezoxiadenozin-trifoszfát) verseng a direkt bekötdésért, és a DNS láncba beépülve DNS láncterminációt idéz el. Az ADV a LAM rezisztens és „vad” törzsek replikációját is gátolja, ezért rezisztens HBV-t hordozó betegek esetén LAM-mal kombinálva alkalmazható. Monoterápiára a rezisztens törzsek gyors szelektálódása mia nem alkalmazzuk. A vesén keresztül választódik ki glomeruláris ltrációval és aktív tubuláris szekrécióval, ezért károsodo vesefunkciójú betegeknél a kreatininclearancenek megfelelen kell a dózisintervallumot megválasztani. A jelenlegi gyakorlatban csökkent a jelentsége, mert rendelkezésre állnak a hatékonyabb és biztonságosabb antivirális készítmények. OLT után calcineurin inhibitor immunszuppresszív szerek együes használatával a vesefunkció romlását okozhatja. Entecavir (ETV) és tenofovir dizoproxil fumarát (TDF) Az ETV nukleozid, a TDF nukleotid analóg. A rezisztenciával szemben legnagyobb genetikai barrierrel rendelkez új, nagy hatékonyságú, biztonságos és jól tolerálható antivirális gyógyszerek. Mindkét szer az OLT eli kezelés alapjává vált. Az ETV beszkült vesefunkció esetén elnyösebb, míg a TDF a kiváló rezisztencia prolja mia LAM rezisztens esetekben. Mindkét szer kombinálható a Magyarországon még nem hozzáférhet emtricitabi-nál is, ami az egyébként

kiváló rezisztencia prolt javítja. OLT után ETV/TDF és HBIG kombinációval a reinfekció 1% alá csökkenthet. Mellékhatás ritkán fordul el. Elssorban ETV kezelés melle észlelték laktát acidózis elfordulását emelkede májfunkciójú betegekben.

Immunglobulin elhagyása és HBIG mentes kezelés Kialakulóban vannak olyan prolaxis stratégiák, amik az átültetést követen meghatározo id után a HBIG-t elhagyják és kombinált nukleoz(t)id terápiára térnek át. Az eredmények megfelelnek a HBIG kombinációéval, ha eredménytelenség jön létre, az általában a vesefunkció miatti dózismódosításnak köszönhet. Biztonsággal azoknál a betegeknél használható, akik a transzplantáció el HBV DNS PCR negatívak voltak (12). Ennek a kezelési sémának az az elnye, hogy a HBIG elhagyása csökkenti a kezelési költséget, kényelmesebb a beteg számára. Hátránya, hogy nem használjuk ki a kombinációs kezelés szinergisztikus hatását és az eredményességet alapveten befolyásolja a beteg együmködése a gyógyszerbevételi fegyelmet illeten. A gazdaságosságát tekintve valóban hosszú távon elnyösebb, de ha kialakul a reinfekció, annak kezelése vagy a retranszplantáció jelents költséggel jár. Wong és Levitsky 2011-ben számoltak be egy reinfekció nélküli betegükrl, akinél 11 éves LAM és havi x dózisú HBIG kezelés után elhagyták a HBIG-t és két hónap múlva megfelel immunszuppresszió melle magas májfunkciós értékeket, szöveannal krónikus rejekciót igazolt. HBV reinfekció nem alakult ki (HBV PCR és HBsAg negatív maradt). A HBIG visszaadását követen rövid idvel a beteg májenzimei normalizálódtak és a megismételt májbiopszia szöveani vizsgálatával a krónikus rejekció jeleit már nem lehete látni (17). Egyértelm magyarázat nehezen adható, de már korábbról is található beszámoló a HBIG immunrendszert befolyásoló, nem specikus gátló hatásáról, a dentritikus sejtek antigén prezentációjában és a T-sejtek proliferációjában (13). Jelenleg még nem áll rendelkezésünkre elég kontrollált klinikai vizsgálati eredmény a HBIG elhagyása vagy a prolaxisból való kihagyását illeten, de az elzetes eredmények szerint a legmegbízhatóbb eljárásnak a HBIG és NUC együes használata tnik (2).

Aktív immunizáció A jelenleg hozzáférhet HBV vakcinákkal, a HBIG elhagyását követen csak a betegek 20%-ában érhet el a szükségesnek tarto 100 IU/l felei a-HBs (1). Nem kedvezbb a hatás, ha a vakcinát S, pre-S1, pre-S2 viralis proteinnel és immunstimuláló adjuvánssal egészítjük ki, nagyobb dózisban és többször adjuk-e.

Adoptív immunizáció Néhány közlemény beszámol az a-HBc és a-HBs pozitív májdonor recipienseinek szerokonverziójáról. A 29



beültete májban kimutatható különböz mértékben a lymphocyták kimérizmusa (16). Általánosságban ez az eljárás jelenleg elssorban kutatási célokat szolgál és a mindnapi gyakorlatban a közeljövben nem várható az elterjedése. A Transzplantációs és Sebészeti Klinikán elfogado protokoll megfelel az európai gyakorlatnak. A recipiens az anhepatikus fázisban 10 000 IU HBIG-t, majd egy hétig naponta 2000 IU-t kap és a transzplantáció eli antivirális gyógyszerelését folytatjuk. Ezt követen rendszeres ellenrzés melle az aHBS szintjét 100 IU/l fele tartjuk. Összefoglalva elmondható, hogy a HBV cirrhosis miai OLT graft és beteg túlélési eredménye azonos az egyéb ok miai transzplantációéval. A rendelkezésre álló HBIG és magas genetikai barrierrel rendelkez hatékony antivirális szerek kombinációjával tartós HBV replikáció gátlás érhet el és ez a reinfekció minimális számát eredményezi. A különböz transzplantációs központok jelenleg nincsenek egységes állásponton a prolaxist illeten, de abban egyetértés van, hogy az OLT el a HBV vírusszámot a lehet legalacsonyabbra kell csökkenteni és az OLT utáni prolaxisnál gyelembe kell venni a recipiens HBV szerostátuszát és vírusmennyiségét. A HBV védoltás elterjedése és az antivirális terápia fejldése mia ersödni fog az a tendencia, hogy a HBV cirrhosis miai transzplantációk száma csökkenni, a HCC miai emelkedni fog. Irodalomjegyzék

1. Angelico M., Di Paolo D., Trinito M.O.: Failure of a Reinforced Triple Course of Hepatitis B Vaccination in Patients Transplanted for HBV-Related Cirrhosis. Hepatology, 35, 1, 176-181, 2002 2. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V.: High Genetic Barrier Nucleos(t)ide Analogue(s) for Prophylaxis From Hepatitis B Virus Recurrence After Liver Transplantation: A Systematic Review. Am. J. Transpl., 13, 353-362, 2013 3. Con C.S., Mulrooney-Cousins P.M., van Marle G..et al.: Hepatitis B virus quasispecies in hepatic and extrahepatic viral reservoirs in liver transplant recipients on prophylactic therapy. Liver Transpl.,17, 8, 955-962, 2011 4. Degertekina B., Han S.H.B., Keee E.B. et al.: Impact of Virologic Breakthrough and HBIG Regimen on Hepatitis B Recurrence After Liver Transplantation. Am. J. Transpl., 10, 1823-1833, 2010

30

5. Di Costanzo G.G., Lanza A.G., Piccioo F.P. et al.: Safety and e cacy of subcutaneous hepatitis B immunoglobulin after liver transplantation: an open single-arm prospective study. Am. J. Transpl., 13, 348-352, 2013 6. Gane E., Angus P., Strasser S. et al.: Lamivudine plus lowdose hepatitis B immunoglobulin to prevent recurrent hepatitis B following liver transplantation. Gastroenterology, 132, 931-937, 2007 7. Han S.H.B., Ofman J., Holt C. et al.: An E cacy and Cost-Eectiveness Analysis of Combination Hepatitis B Immune Globulin and Lamivudine to Prevent Recurrent Hepatitis B After Orthotopic Liver Transplantation Compared With Hepatitis B Immune Globulin Monotherapy. Liver Transpl., 6, 6, 741-748 2000 8. Laryea M.A., Wa K.D.: Immunoprophylaxis against and prevention of recurrent viral hepatitis after liver transplantation. Liver Transpl., 18, 5, 514-23, 2012 9. Ling R., Mutimer D., Ahmedling M. et al.: Selection of Mutations in the Hepatitis B Virus Polymerase During Therapy of Transplant Recipients With Lamivudine. Hepatology, 24, 3, 711-713, 1996 10. Marzano A., Lampertico P., Mazzaferro V. et al.: Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants. Liver Transpl., 11, 532-538, 2005 11. Rantala M., van de Laar M J.W.: Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe – a review. Eurosurveillance, 13, 4-6, 1-8, 2008 12. Saab S., Desai S., Tsaoi D. et al.: Posransplantation hepatitis B prophylaxis with combination oral nucleoside and nucleotide analog therapy. Am. J. Transpl., 11, 511-517, 2011 13. Samuelsson A., Towers T.L., Ravetch J.V.: Anti-inammatory Activity of IVIG Mediated Through the Inhibitory Fc Receptor. Science, 291, 484-486, 2001 14. Sawyer R.G., McGory R.W., Gaey M.J. et al.: Improved clinical outcomes with liver transplantation for Hepatitis B-induced chronic liver failure using passive immunisation. Ann. Surg., 227, 6, 841-850, 1998 15. Seehofer D., Berg T.: Prevention of Hepatitis B Recurrence after Liver Transplantation. Transplantation, 80, S120-S124, 2005 16. Shouval D.: Adoptive Transfer of Immunity to HBV in Liver Transplant patients: A Step Forward Toward the Proof of Concept for Therapeutic Vaccination or a Transient Immunologic Phenomenon? Liver Transpl., 13, 14-17, 2007 17. Wong S.Y., Levitsky J.: Chronic rejection related to hepatitis B immunoglobulin discontinuation in a liver transplant recipient. Transpl. Intern., 24. e104-e106, 2011

Hepatect® 50 NE/ml oldatos infúzió

Intravénás immunglobulin Hepatitis B fertőzés megelőzésére

Hatóanyag: 50g/l humán fehérje, amelynek legalább 96%-a IgG, amely 50 NE/ml Hepatitis B vírus felületi antigén (HBs) elleni antitestet tartalmaz. Segédanyagok: glicin, injekcióhoz való víz. Javallat: Hepatitis B vírussal való újrafertőződés megelőzése, hepatitis B okozta májelégtelenség miatti májátültetés után. Hepatitis B immunprofilaxisa: Nem immunizált személyek véletlen expozíciója esetén (ideértve azokat is, akiknek a vakcinációja inkomplett, vagy ismeretlen státuszú). Hemodializált betegeknél addig, amíg az oltásuk hatásossá nem válik. Hepatitis B vírushordozó anyák újszülöttjeinél. Olyan személyeknél, akiknél az oltás után nem mutatkozott immunválasz (nincs mérhető hepatitis B antitest-szint), valamint akiknél a hepatitis B-vel való fertőzés állandó veszélye miatt folyamatos prevenció szükséges. Ellenjavallat: A készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. Humán immunglobulinokkal szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Ritkán hidegrázás, fejfájás, láz, hányinger, hányás, allergiás reakciók, alacsony vérnyomás, bőrreakciók. Nagyon ritkán ízületi fájdalom, anafilaxiás sokk. Kiszerelési egységek: használatra kész oldat 2 ml-es (100 NE), 10 ml-es (500 NE), 40 ml-es (2000 NE), 100 ml-es (5000 NE) injekciós üvegben. Kérjük olvassa el a gyógyszer alkalmazási előiratát! OGYI-eng. száma: OGYI/47264/2010 Dokumentum lezárásának dátuma: 2014.03.21.


Antivirális szerek vs. intravénás gammaglobulin (IVIG) eltér ...

Antivirális szerek vs. intravénás gammaglobulin (IVIG) eltér hatásmechanizmusa Dr. Ujhelyi Eszter, Prof. Vályi-Nagy István Egyesíte Szent István és Szent László Kórház-Rendelintézet, Molekuláris Biológiai Laboratórium, Budapest Összefoglalás: Az antivirális szerek hatásukat a vírusok életciklusa különböz stádiumának gátlásán keresztül fejtik ki, míg az IVIG (intravénás gamma globulin) hatását részben az F(ab), illetve az Fc receptoron keresztül fejti ki. A két hatásmechanizmus eltér úton történik.

Summary: The antiviral medicines aect through the inhibition of dierent stadiums of the life cycles of viruses, but the IVIG-s (intravenous gamma globuline) have their eects partly through F(ab), or Fc receptors.The two mechanisms are dierent.

Kulcsszavak: HIV, HCV, antivirális szerek, mutációk, gazdasejt, enzimek, gyógyszerkombinációk, IVIG

Key words: HIV, HCV, antiviral agents, mutations, host cell, enzymes, medicine-combinations, IVIG

Vírusfertzések kezelése antivirális szerekkel

kombinációkat érdemes alkalmazni, melyek egyszerre több támadásponton hatnak. Ezzel minimálisra csökkenthet az ellenrzés alól kibújó vírusok száma. Az antivirális gyógyszerek nem pusztítják el a kórokozót, hanem az életciklus különböz stádiumaiban gátolják meg a vírus fejldését, az új vírus kialakulását. Mivel a vírusok a gazdaszervezet sejtjeit is igénybe veszik szaporodásukhoz, rendkívül lényeges, hogy a kezelés során a gazdasejtek semmiképpen ne károsodjanak. A másik jelents probléma a pontmutációk mia az ado gyógyszer elleni rezisztencia kialakulása. Ilyen esetekben a gyógyszer kombinációnak azt a tagját le kell cserélni, amellyel szemben a rezisztencia kialakult, mivel az ado gyógyszer a vírus szaporodását már nem képes gátolni. A pontmutációk kialakulásában a legnagyobb szerepet a rendszertelen, össze-vissza gyógyszerszedés játszik (10,11) (2. ábra).

A vírusfertzések kezelése során a legtöbb tapasztalat a HIV fertzöek kezelése során gylt össze, hiszen a HIV vírus szaporodásának megfékezése világszerte 30-40 millió embert érint. A kb. 170 millió HCV, és a kb. 350 millió HBV fertzö számára is új kezelési lehetségek nyíltak meg, hiszen a HIV fertzés kezelésében hatásos antivirális szerek hatásmechanizmusának megismerése óriási lökést ado a gyógyszeriparnak arra, hogy más vírusfertzések ellen is hatékony gyógyszereket fejlesszenek ki. A hatékony antivirális szerek – függetlenül aól, hogy DNS, vagy RNS vírusról van szó – a vírus életciklusába avatkoznak be, ezúton gátolva a vírus szaporodását. Mivel a vírusok szaporodási rátája igen magas, azaz naponta több millió vírus kerül a plazmába, nagyon fontos a vírus szaporodásának ütemét lecsökkenteni, illetve a szervezetet vírusmentessé tenni (1. ábra).

Annak érdekében, hogy a vírus szaporodásának gátlása minél hatékonyabb legyen, olyan gyógyszer 32

Mivel a legtöbb adat a HIV vírus szaporodásáról, életciklusáról áll rendelkezésre, ezen keresztül mutatjuk be az antivirális szerek hatásmechanizmusát (6) (1. kép).



5. Transzláció • A proteáz enzim segítségével a fehérje láncból kivágásra kerül a vírusra jellemz core és envelope fehérje burok. 6. A vírus „öszeszereldése” és plazmába való kijutása • Ez szintén a proteáz enzim segítségével történik. • Az új vírus, gazdasejtbl történ kijutását antivirális gyógyszerek gátolhatják (Ilyen mechanizmuson keresztül hat pl. a H1N1 inuenza kezelésében hatékony Tamiu (oseltamivir) is, a neuraminidáz enzim gátlásán keresztül (4).

1. kép

1. Vírus kapcsolódása a gazdasejthez • A HIV vírus ún. envelope gp-glikoprotein 160as fehérjéje kapcsolódik a gazdasejt (T-helper lymphocyta) felszíni CD4 receptorához, és a co-receptorhoz (ez lehet CCR5, illetve CXCR4). • A co-receptor és a gp160-as fehérje kapcsolódása következtében a gp 120-as fehérje leszakad. és a vírus kes lipid burkába beágyazódo gp41-es envelope fehérje bejut a gazdasejtbe (2. kép).

Aktív vírusszaporodás során naponta akár 10 milliárd új vírus is képzdhet. Az antivirális szerek minden esetben a vírus életciklusában szerepet játszó enzimek gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat. 1. Entry inhibitor • A T-helper sejtek felszínén lév CCR5 co-receptorhoz kötd gyógyszer meggátolja a gp160-as vírusfehérje és a co-receptor kapcsolódását, ezáltal a vírus gazdasejtbe történ bejutását. • Entry inhibitor: Maraviroc 2. Uncoating inhibitor • A HIV vírus életciklusába hatékony uncoating inhibitor nem ismert, de számos más vírusfertzésnél (inuenza, enterovírusok, rhinovírusok) hatásosak. 3. Reverz transzkriptáz inhibitor • A retrovírusoknál az RNS-rl DNS-re való átírást gátolják a nukleotid, illetve nukleozid analógok. (NRTIs and NNRTIs). Ezek voltak a legels HIV fertzésben alkalmazo RT inhibitorok. Egyes nukleozid analógok pl. a lamivudin hatékonyan alkalmazható antivirális szerként a HBV fertzés kezelésében. NRTIs: Emtricitabin, Lamivudin, Zidovudin, Didanosin, Tenofovir, Stavudin, Abacavir NNRTIs: Efairenz, Nevirapin, Rilpivirin, Etravirin, Delaviridin

2. kép

2. Az RNS örökít anyag kiszabadulása a fehérje (glikoprotein) burokból, reverz transzkripció • A gazdasejtben a vírusból az egyszálú RNS kiszabadul. • A retrovírusokra jellemz reverz transzkriptáz enzim segítségével megtörténik az RNS-DNS átírás. 3. Integráció • A reverz transzkripció során átíródott vírus DNS beépül a gazdasejt (T-helper lymphocyta, monocyta/macrophag, Follicularis dendritikus sejt) genetikai állományába, az integráz enzim segítségével. 4. Transzkripció • A genomban lév vírus DNS-rl (provírus) transzkripcióval mRNS jön létre, mely a vírusfehérjék szintézisét szabályozza.

4. Integráz inhibitor • Meggátolja a reverz transzkripció során kialakult vírus DNS genetikai állományba való beépülést. Az integrálódo vírus DNS-t nevezzük provírusnak. Integráz inhibitor: Raltegravir. 5. Proteáz inhibitorok • A proteáz inhibitorok alkalmazása a 90-es évek közepén látványos eredményeket hozo. A proteáz enzimek segítségével történik a vírusra jellemz fehérjelánc „kiszabása” és az új vírus végs formában történ „összeszerelése” (1). Proteáz inhibitor: Tipranavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Darunavir, Atazanavir, Fosmprenavir, Nelnavir Gyógyszer kombinációk: 2 komponens: Kombivir, Kivexa,Truvada 3 komponens: Atripla, Complera, Trizivir 33



A HBV és HCV kezelése során a HIV fertzés kezelésekor már hatékonynak bizonyult, a vírus életciklusát eredményesen blokkoló sémákat kezdtek el használni (3. kép).

4. kép

3. kép

Korábban mind a HBV, mind a HCV kezelésére elssorban a PEG-ilált interferont alkalmazták, antivirális szerekkel kombinálva. Az antivirális hatású nukleozid/ nukleotid analógok melle (lamivudine, telbivudine, entecavir, adefovir, tenofovir) D-interferon kezelést alkalmaznak. Az interferonnak egyszerre van antivirális, és immunmodulációs hatása. Az immunmodulációs hatást egyrészt az antigén prezentáló sejteken, részben a T-helper sejteken keresztül fejti ki. A T-helper sejteken keresztül stimulálja mind a cytotoxikus T-sejteket, mind az NK sejteket, melyek közvetlenül képesek a hepatocytákban a vírusszaporodást meggátolni (4. kép). A HCV kezelése során is a PEG-ilált interferont, és nukleozid/nukleotid analógokat kombinálva használták. A 2013-ban bevezete proteáz inhibitorok (PI), akárcsak

5. kép

34

a HIV esetében, i is komoly áörést hoztak a kezelés eredményességét tekintve. A HCV kezelésénél is komoly problémát fog jelenteni a pontmutációk mia kialakuló rezisztencia, ami az interferon kezelés esetében az immunmodulációnak nem velejárója. (5. kép)

Vírusfertzések kezelése intravénás immunglobulinnal A fertz megbetegedések kezelésében közel 50 éves története van az immunglobulin terápiának. A II. világháború vége felé már humán plazmafrakciót alkalmaztak intramuscularisan a kanyaró és a hepatitis járvány megelzésére. Az utóbbi 25 évben egyre gyakrabban alkalmazzák az immunglobulin kezelést limfoid tumorok, és szervtranszplantáció esetében, ahol az immunszuppresszió mia gyakoribbak a virális fertzések. A II. világháború után posztexpozíciós prolaxisként elssorban bakteriális, toxin mediált fertzéseknél (Tetanus, Botulismus, Diphteria) és vírusfertzéseknél (Hepatitis A, Hepatitis B, Varicella). Immunoglobulin terápiát gyakran alkalmazzák olyan esetekben is, amikor



az egyéb terápia lehetsége korlátozo (toxikus shock szindróma, respiratory syncytial vírus infekció, CMV fertzés). Az intravénás immunoglobulin (IVIG) alkalmazása a bakteriális és a virális eredet fertz megbetegedések esetében egyre gyakoribb, mivel ez az alternatív terápia teljesen független a korábban kialakult gyógyszer-rezisztenciától. A biztonságos intravénás immunglobulinok (IVIG) elállítása, és alkalmazása az 1980-as évektl vált rutinná. Az IVIG kezelések elterjedésének ellenére az IVIG kezelés hatásmechanizmusa, az immunszuppresszió molekuláris és cellularis útja még mindig nem eléggé tisztázo. Ugyanakkor kimutaák, hogy az IVIG, magas terápiás dózisban az immunrendszer mködését több támadásponton is képes befolyásolni. pl. képes gátolni a dendritikus sejtek érését és funkcióját, blokkolja a T-helper sejtek proliferációját, és csökkenti a proinammatorikus citokinek termelését. Ezért nagyon meg kell gondolni, hogy mikor ajánlatos a magas dózisú immunterápia alkalmazása fertz megbetegedések esetében.

Transzplantált betegek esetében, ha a donor CMV fertzö, a speciális cytomegalovírus immunglobulin kezelés lehet eredményes. Az IVIG (intravénás immunoglobulin) elállítása a donorok poolozott plazmájának IgG frakciójából történik. Az IgG ellenanyag megvédi a szervezetet a bakteriális, virális fertzésektl. In vivo vizsgálatok bebizonyítoák, hogy az éretlen immun eektor sejtek IgG-dependens aktivációja az FcyRs kapcsolódáson keresztül történik, és szükséges az autoimmun megbetegedéseknél az IgG auto ellenanyagok pro gyulladásos és cytotoxikus hatásához (2,3,5,7). Az IVIG (intravénás immunglobulin) aktivitását két úton keresztül fejti ki (6. kép). 1. F(ab’)2-n keresztül kifejte hatás • Target sejtek elpusztítása ellenanyag dependens cytotoxicitással (ADCC) • Sejt-sejt interakció blokkolása CD59, illetve CD59 ligand sejtfelszíni receptoron keresztül. • Anti-idiotypiás ellenanyagokon keresztül történ citokin és ellenanyag neutralizáció • C3a és C5a analatoxinok kiiktatása

Az IVIG hatásmechanizmusa

6. kép

35



2. Fc dependens úton keresztül kifejte hatás • Neonatalis Fc receptorok (FcRn) felszaporodása • Regulatorikus T-sejt populáció (TReg) számának növekedése • Az immunkomplexek low-a nitású Fc J receptorhoz való kötdésének blokkolása • Dendritikus sejt aktiváció módosítása az Fc J RIII-on keresztül • Az éretlen immun eektor és B-sejtekben az Fc J R expresszió aktivitásának és gátlásának módosítása (8,9) Irodalomjegyzék:

1. Anderson J., Schier C., Lee S.K. et al.: Viral protease inhibitors. Handb. Exp. Pharmacol., 189, 85-110, 2009 2. Bayry J., Lacroix-Desmazes S., Kazatckine M.D. et al.: Intravenous immunoglobulin for infectious diseases: back to the pre-antibiotic and passive prophylaxis era? Trends Pharmacol. Sci., 6, 306-310, 2004 3. Bayry J., Lacroix-Desmazes S., Kazatckine M.D. et al.: Intravenous immunoglobulin for infectious diseases: tailor – made or universal. J. Inf. Dis., 188, 1610, 2003

4. EACS: European AIDS Clinical Society guidelines (Version 7.0), 2013 5. Hemming V.G.: Use of Intravenous Immunoglobulins for prophylaxis or treatment of infectious diseases. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 8(5), 859-863, 2001 6. Homann C., Rockstroh J.C. (Ed.): HIV 2011. Medizin Fokus Verlag 7. Hsu J.L. Safdar N.: Polyclonal immunoglobulins and hyperimmune globulins in prevention and management of infectious diseases. Infect. Dis. Clin. North Am., 4, 773-788, 2011 8. Samuelsson A., Towers T.L., Ravetch J.V.: Anti-inammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc Receptor. Science, 291, 484-486, 2001 9. Schwab I., Nimmerjahn F.: Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system. Nature Rev. Immunol., 13, 176-189, 2013 10. The Merck Manual: Biology of Infectious Diseases. hp://www.merck.com/mmhe/sec17/ch188/ch188a. html Accessed 1/15/2014 11. The Merck Manual: Biology of the Immune System. hp://www.merck.com/mmhe/sec16/ch183/ch183a. html Accessed 1/15/2014

Megrendellap (Focus Medicinae)

Alulíro, postai úton megrendelem a Focus Medicinae cím kiadványt 2014. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elzetési díja: 2014,- Ft + 5% Áfa. Megrendel neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

36


Immunglobulin immunterápiás alkalmazása habituális vetélésben

Immunglobulin immunterápiás alkalmazása habituális vetélésben Prof. Petrányi Gyz1, Dr. Padányi Ágnes1g, Dr. Kotlán Beatrix1, Simsa Péter1, Dr. Bátor József2, Dr. Miklós Katalin2, Dr. Szabó Zsóa2, Dr. Rajczy Katalin1, Dr. Miskovits Eszter1, Dr. Fülöp Vilmos2 1 2

Országos Vérellátó Szolgálat, Budapest, Magyar Honvédkórház Egészségügyi Központ, Budapest

Összefoglalás: A közlemény bemutatja az immunpatológiai háérrel rendelkez visszatér habituális vetélés (HABAB) diagnózisára és terápiájára kidolgozo programot és a 10 év ala elért eredményeket. Nemzetközi és hazai kutatási eredmények alapján összefoglalják azokat a humorális és sejtközvetíte immunregulációs zavarokat, melyek az „immun mediált vetélések” háerében találhatók. Kiemelik az Intravénás Immunglobulin (IVIG) kezelések jelentségét és érintik a hatásmechanizmus legfontosabb elemeit. Rámutatnak arra, hogy az IVIG kezelés a kiválaszto immunpatológiai esetek csoportjaiban a legeredményesebb. Ismertetik, hogy a program keretében IVIG terápiában részesíte HABAB esetekben 93,1%-os normális terhességet és egészséges csecsemk megszületését sikerült elérni. Felhívják a gyelmet arra, hogy a HABAB esetek diagnózisát és az immunterápia indikációját új eljárásrend alapján országosan végzik egy Szakmai Bizoság közremködésével.

Summary: This paper shows the elaborated program for the diagnosis and therapy of habitual abortion (HABAB) with immune pathological background and the results obtained in a 10 years period. Based on the international and home research results they summarize the disorders of humoral and cell mediated immunoregulation, which were found in the background of “Immune Mediated Abortion”. They underline the importance of Intravenous Immunoglobulin (IVIG) therapy and allude the most important factors of mechanism of action. It is pointed out that the therapy with IVIG is the most eective in the selected group of patients with immune pathological background. They demonstrate, that he HABAB patients involved in IVIG therapy in the frame of the program, achieved normal pregnancy and delivered healthy babies in 93,1% of the cases. It calls aention on that based on a new order the diagnosis and indication of immunotherapy is national wide managed by a professional commiee.

Kulcsszavak: habituális vetélés, intravénás immunglobulin, immunterápia, reproduktív immunológia,immunmediált vetélés, vetélés immundiagnózisa, vetélés

Key-words: habitual abortion, intravenous immunoglobulin, immunotherapy, reproductive immunology, immune mediated abortion, immunodiagnosis of abortion, miscariage

Bevezetés

soha nem derül ki. Így a vetélések diagnosztikus lehetségeinek kimerítésével sem lehet tisztázni a patológiai háeret és ennek következtében eredményes terápiát sem lehet alkalmazni. A korábbi próbálkozások a vitamin-, hormon-, szalicilsav készítmények-, valamint heparin terápiával csak csekély eredményt lehetett elérni, illetve a kezelést követen nem lehete azt megítélni, hogy a bekövetkez normális terhesség a terápia hatása vagy pedig egy természetes folyamat eredménye lehete. Ismert ugyanis, hogy a vetélések 30-40%-ában spontán is visszatérhet a normális kihordást biztosító biológiai feltételrendszer (6,7). Áörést jelente, hogy az 1980-as években, a transzplantációs immunológia és a vese transzplantációs klinikai gyakorlat fejldésére támaszkodva kialakult az a szemlélet, mely szerint a magzat egy szövetidegen transzplantátumnak fogható fel és a vetélés pedig egy immunológiai kilökdési reakciónak. Rátereldö a gyelem a vetélések háerében feltételeze immunregulációs zavarok vizsgálatára, melyek során fel lehete deríteni, hogy a habituális vetélések egy részét kóros immunfunkciók okozhatják. Ezeket az eseteket „immun mediált abortusznak” nevezték, melyekben azután az immunterápiával való próbálkozás logikus elrelépést jelente (28,29).

Ismert, hogy hazánkban a demográfiai adatok elnytelen alakulása az utóbbi 20-30 évben a népesség folyamatos fogyását eredményezi. E jelenség háerében lév egyéb okok melle az egészségügyi tényezk is jelents szerepet játszanak, mint pl. az infertilitás/meddség és a vetélések. A habituális vetélés (3-nál több, általában az els trimeszterben elforduló vetélés) és az In Vitro Fertilizáció (IVF) utáni beültetés sikertelensége közel egy millió nt érint évente. A meddség egyik oka akkor áll fenn ha akár természetes akár mesterséges úton, vagy lombik bébi program során bekerül, a már megtermékenyíte petesejt nem tud a méhnyálkahártyába beágyazódni és kifejldni és így a terhesség nem tud létrejönni. A vetélések másik formája a visszatér (habituális) vetélés (HABAB). Ebben az esetben a megtermékenyülés megtörténik, az embrió beágyazódik, vagyis kimutatható a terhesség megindulása és az embrió megléte, de a magzat kezdd fejldése a 6-12. hét körül megáll, majd vagy az embrió kilökdése (spontán vetélés) vagy elhalása (missed abortion) következik be (7). Az orvostársadalom egyik legnagyobb problémája, hogy a HABAB esetek mintegy 75%-ban az oki tényez

37


Tekinteel arra, hogy a vese transzplantációknál alkalmazott immunszuppresszív kezelést a magzat károsodása mia nem lehete alkalmazni, más immunterápiás eljárások kerültek eltérbe. Az él vese transzplantációknál alkalmazo donor specikus transzfúziós kezelés példájára a Partner Specikus Leukocyta (PSL) kezelés terjedt el, mely jelents terápiás eredményeket hozo (30). Egyszerbb immunterápiás eljárásnak mutatkozo az Intravénás Immunglobulin (IVIG) kezelés, melynek immunregulációs hatását felismerték és már egyes autoimmun betegségekben is alkalmazni kezdték (15). Az IVIG kezelés protektiv hatását a habituális vetélések esetében is igazolták, így annak alkalmazását a nemzetközi fórumokon a HABAB esetekre vonatkozóan indokoltnak ítélték (26). Ebben az összefoglaló közleményben röviden érintjük a HABAB immunregulációs zavarait, az immunterápiára alkalmas esetek szelekciójának módszerét és az IVIG kezelés nemzetközi tapasztalatait. Természetesen kiemelve a hazai immunpatológiai kutatások- és immunterápiás kezelések eredményeit, elssorban az IVIG alkalmazása vonatkozásában.

A HABAB immunológiai háere A habituális vetélések és az infertilitás/meddség oka összefügghet anatómiai-, morfológiai-, belgyógyászati-, genetikai-, endokrinológiai-, hematológiai-, mik ro biológiai- és környezeti kóros tényezkkel. Amennyiben nem lehet találni ezek közö patológiás eltérést, „ismeretlen” eredet vetélésrl beszélnek. Ilyenkor merülhet fel az immunológiai háér fennállása. Az immunológiai háér autoimmun- és alloimun patológiai jelenségekkel állhat összefüggésben, melyek immunregulációs zavarokat tükröznek (11). E helyü csak utalnlunk azokra a nemzetközi és hazai összefoglaló közleményekre, melyek részletesen ismertetik a habituális vetélések háerében álló immunregulációs zavarokat (13,19,21). Az autoimmun laboratóriumi tünetek a HABAB esetek egy részében elfordulhatnak, mint pl. antithyreoid-, antiphospholipid-, cardiolipin autoantitestek, melyek az antiphospholipid szindróma vagy pajzsmirigy betegségek fennállására utalhatnak. Az ANA-antinucleáris-, valamint az anti-DNS antitestek az SLE szubklinikai formájára hívhatják fel a gyelmet. Kapcsolatot találtak a HABAB és az IDDM és a lisztérzékenység elfordulása közö is (6,19). Az alloimmun reaktivitás fennállására mind humorális mind sejtközvetíte immun paraméterek utalhatnak. Ezek közö az általánosan fokozo sejtközvetíte immunreaktivitást a magasabb NK sejtszám vagy funkció és a Th1 típusú citokin prol (IL-2, IFN, TNF, IL-12) túlsúlya jelzi, a Th2 citokin prollal szemben, valamint az embriotoxikus faktor jelenléte (20,30). A partnerrel szembeni specikus T-sejt citotoxikus aktivitás fokozo, és ers alloreaktivitásra utal az emelkede cytotoxikus T-lymphocyta prekurzor sejtszám (CTLp) (12). Fontos kórjelz a Kevert Lymphocyta Kultúra 38


(MLC) módszer, melyben a partnerrel szembeni in vitro proliferációs reaktivitás magas, az idegen poolal (HLA inkompatibilis személyek sejtjei) szembeni reakciót felülmúlva (7). A normális terhesség fennállását több protektív humoralis faktor biztosítja, melyek hiányzanak a HABAB esetekben. Hazai vizsgálatok ismerték fel, hogy az IgG típusú B-lymphocyták FcRII J receptorát gátló ellenanyag (EAI) szintje igen alacsony illetve hiányzik, szemben a normális terhességben meggyelel (17,18). A Progeszteron Gátló Blokkoló Faktor PIBF szintje is alacsonyabb (29). Fontos jelentséget tulajdonítanak a savóban található MLC gátló faktor (MLR-Bf) hiányának (1). Ez a faktor a normális terhesek savójában megtalálható és az MLC reakciót ersen blokkolja. A HABAB immungenetikai háttere tekintetében a házastársak HLA fenotípusainak hasonlóságára vagy különbségére vonatkozóan nem találtak szignikáns eltérést. Másrészt viszont éppen a hazai vizsgálatok a másodlagos hisztokompatibilitási rendszerek közül a TLX alloantigének patológiai szerepére hívták fel a gyelmet. (22). Az utóbbi idben tereldö a gyelem a T-helper regulátor sejtekre (Tr), melyek hiánya vagy arányának változása is jellemz lehet (5). Mindezek az immunológia tünetek arra utalnak, hogy a HABAB esetekben hiányzik a magzat immunológiai védelme, vagyis az apai idegen alloantigénekkel szembeni operatív tolerancia.

Az immunterápia indikációjának felállítása, az immun-kivizsgálás A nemzetközi klinikai gyakorlatban a HABAB esetekben az immunterápia indikációjához a korábbiakban nem alkalmaztak célzo immunológiai vizsgálatokat így az eredményesség is igen változó volt, a hatástalanságtól a 60-70%-os eredményességig. Az utóbbi idkben hívták fel a gyelmet arra, hogy az immunológiai vizsgálatok alkalmazása az esetek kiválasztására jobb eredményekhez vezethet (19,28). A hazai kutatási program keretében a HABAB esetek autoimmun és egyéb nem immunológiai háértl való elkülönítésére speciális vizsgálati protokollt dolgoztak ki (11). Amennyiben kizárhatóak voltak az egyéb nem immunológiai okok és az autoimmun háér, a sejt-közvetíte általános és specikus (az apai idegen hisztokompatibilitási antigénekkel szembeni) immunológiai vizsgálatok ers reaktivitást mutaak, továbbá hiányoztak a protektív immunregulációs faktorok „alloimmun háér” fennállására lehete következtetni. Az általános, nem immunológiai vizsgálatok eredményeit a protokoll „I. sz. adatlap”-ja (1. táblázat) foglalja össze. Ezek közül csak a legfontosabbakra szeretnénk a gyelmet felhívni. A szülészeti-ngyógyászati vizsgálatok szempontjából az anatómiai manuális és UH vizsgálatok melle a progeszteron-, az FSH-, LH- és az ösztradiol hormon szintek, ciklusnak megfelel meghatározása alapvet. Fontos a férj andrológiai vizsgálata. Az általános endokrinológiai kivizsgálás elssorban a pajzsmirigy-, a mellékvese mködésére kell hogy irá-


I. Szülészeti-ngyógyászati funkcionális és anatómiai háér tisztázása 1. Küls, bimanuális és UH vizsgálaal a ni nemi szervek anatómiája 2. A folliculometria során a ciklus 13. napján mért tüszátmér értéke a petefészekben (28 napos ciklusokat véve alapul) 3. A sárgatest fázisban (a ciklus 22. napján – 28 napos ciklusokat véve alapul) a szérum progeszteron szint 4. A ciklus 10-12. napján a szérum LH és FSH szintek értékei, és egymáshoz viszonyíto aránya 5. A ciklus 10-12. napján a szérum ösztradiol érték 6. A szérum prolactin szint 7. Uterus cavum bels anatómiai vizsgálat (HSG vagy hystoroscopia) 8. A férj andrológiai (spermiogram) lelete 3 napos carentiát követen 9. Irreguláris antitest II. Általános endokrinológiai kivizsgálás 1. A beteg congenitalis adrenalis hyperplasia vagy Cushing kór irányába történ vizsgálata 2. Pajzsmirigymködés szrése; a szérum TSH szintje 3. Pajzsmirigy zikális vizsgálata 4. Mellékvese-mködés szrés a. kóros szrösödés, obesitas, b. magas vérnyomás c. éhgyomri vércukor szint d. szérum K érték e. szérum Na érték 5. Diabetológiai háérszrés III. Autoantitest panel vizsgálat IV. Thrombophylia vizsgálat V.

Általános belgyógyászati vizsgálat


eltértek, olyan formában, hogy férj legalább egy eltér idegen csoport jellegzetéssel rendelkeze, mely szükséges volt a magzatot véd immunreguláció indukálásához (22). Fontos kórjelz paraméter volt az FcRII J receptort blokkoló (EAI) IgG ellenanyag hiánya, mely a terheseknél vagy szülteknél minden esetben megtalálható volt. A citotoxikus (komplement köt) HLA specikus antitest jelenléte vagy hiánya azonban nem volt kórjelz (23). A sejtközvetíte immunfunkciók szempontjából a Kevert Lymphocyta Kultúra (MLC) vizsgálat volt a leginformatívabb. A partnerrel szembeni ers specikus reaktivitás, az alloreaktivitás fennállására utalt. Ennek az ersségét az idegen poollal (ers HLA inkompatibilis több személy kevert stimuláló sejtje) szembeni reakcióval lehete megítélni. Fontos kiegészít vizsgálat volt az anya savójának hatás-vizsgálata az MLC reakcióra. Az MLC reakciót blokkoló faktor jelenléte a természetes protektív immunreguláció fennállását jelentee. A savó reakciót serkent hatása pedig egy aktiváló faktor jelenlétére utalt. Kritikus esetekben a meglehetsen bonyolult Cytotoxikus T-Lymphocyta prekurzor (CTLp) sejtszámot az NK sejt aktivitást is meghatározták, amely ha a normális értéknél magasabb volt alátámasztoa a férjjel szembeni alloreaktivitás fennállását (2. táblázat). A vizsgálatok összesíte értékelésénél, amennyiben az eredmények többsége az ers specikus alloreaktivitást támasztoa alá az immunterápia alkalmazását indokolták. CTLpf SE

CML% SE

NK% SE

EAI% SE

HABAB betegek (n=62)

1 : 8 238 (nagyon magas) 1 068

35% (nagyon magas) 3%

58,6% (magas) 2%

15,9% (alacsony) 2%

egészségesek (n=19)

1 : 67 517 (alacsony) 29 186

22,7% (alacsony) 5%

10,2% (normális) 2%

49,5% (magas) 5%

eset

VI. Genetikai vélemény VII. Infektológiai vizsgálat 1. táblázat: Az I. adatlapon feltüntete vizsgálatok kivonatolt kérdései

nyuljon, de ugyanilyen fontos a diabetológiai adatok feltérképezése is. Részletes thrombophylia vizsgálat szükséges a genetikai markerek (MTRZH) meghatározását is beleértve. Más örökld genetikai betegségekre való szrés elengedhetetlen az általános belgyógyászati vizsgálatok melle, melyek az esetleges rendszerbetegségek fennállására is utalhatnak. Végül infektológia vonatkozásában a vírus antitestek, és a toxoplasma fertzöség vizsgálatát emelnénk csak ki. Az els ETT és AKF-GVOP által támogato klinikai kutatási szakaszban (2001-2011) az OVSZ-ben az immungenetikai paraméterek közül a HLA-, és a TLX haplotípusokat vizsgálták. A vetél asszony és férje HLA fenotípusa jellegzetes eltérést nem mutato, amibl a vetélés alloimmun okára lehete volna következtetni, vagyis sem ers HLA allél-egyezés, sem kifejeze eltérés nem volt meggyelhet. A másodlagos hisztokompatibilitási rendszerben azonban kórjelz volt, ha a TLX csoport jelegzetességek megegyeztek a házaspárnál. Normális terheseknél ugyanis a házaspárok csoportjai

CTLpf = citotoxikus T-lymphocyta prekurzor frekvencia CML = sejt közvetíte lympholysis NK = természetes ölsejt EAI = erythrocyta-antitest-inhibiciós teszt 2. táblázat: Sejtközvetíte és humoralis immunparaméterek HABAB betegekben és egészséges nkben

Az IVIG immunterápia alkalmazásának nemzetközi és hazai tapasztalatai Az IVIG-terápia indikációját az immunológiai háer betegségek vonatkozásában egy alapvet öszszeállítás foglalta össze egy „State of Art” publikáció formájában. 2001-ben (15,26). Ebben a tanulmányban az intravénás immunglobulin „bizonyításon alapuló”, nemzetközileg elfogado indikációi közö már szerepel a habituális vetélés (HABAB). Annak ellenére, hogy már számos klinikai tanulmányt közöltek a felsorolt kórfolyamatok immunterápiájával kapcsolatban, mégis vitato az IVIG kezelés indokoltsága és eredményessége. Az Amerikai Reproduktív Immunológiai Társaság 2001-ben 39


nyilvánosságra hozta az IVIG-kezelés hatásvizsgálatára létrehozo Bizoság jelentését. A multicentrikus klinikai kutatásban több ország is részt ve. Az amerikai, dán és kanadai klinikai vizsgálatok az esetek többségében jó hatásról számoltak be, míg az olasz és német vizsgálatok negatív eredményhez vezeek (2). Stricker P.B., HABAB IVIG kezeléssel végze 14 tanulmányt analizált és megállapítoa, hogy ez a terápia biztonságos és hatásos, melynek eredményessége a megfelel betegek kiválasztásától és az IVIG kezeléseknek ésszer idzítésétl függ (28). A legfrissebb tanulmány 2012-ben jelent meg egy spanyol munkacsoport eredményeivel. A közös klinikai vizsgálat során 157 szelektált, magas NK sejt számmal rendelkez HABAB betegnél alkalmaztak IVIG kezelést. A terápia hatására 92%-ban a vetélk a magzatukat normális terhességgel kihordták, melybl 82%-ban él egészséges csecsem születe. A nem kezelt kontroll esetekben ezzel szemben 24%-os normális terhesség volt, melybl 12% él magzat születe meg (14). Általános vélemény, hogy az IVIG kezelés hatékonysága az immunológiai szempontból szelektált eseteknél jut érvényre (4,10). A hazai kutatási program keretében a HABAB-esetek autoimmun és egyéb nem immunológiai háértl való elkülönítésére a fentiekben leírt speciális vizsgálati protokollt dolgoztak ki (részletesen ismertetve hazai folyóiratokban, valamint külföldi szaklapokban (3,7,8,9,11,12,16,17,18,24). A programba ve eseteknél miután kizárták az egyéb nem immunológiai okokat és az autoimmun háér szerepét, és a sejtközvetíte in vitro immunológiai és immungenetikai vizsgálatok az apai idegen hisztokompatibilitási antigénekkel szembeni ers reaktivitást mutaak, megállapítoák az „alloimmun háér” fennállását és indokolták az immunterápia valamelyik formáját. Összesen 2001 óta 215 HABAB beteg került programba, melyek közül 119 kiválaszto esetnél alkalmaztak IVIG kezelést. Ezen felül az alloimmun kiválaszto esetek többi részénél Partner Specikus Thrombocyta (PST) terápia vagy kombinált (PST+IVIG) kezelés zajlo. Az IVIG terápiát a kezdetben 0,50 g/kg dózisban alkalmazták a terhesség 5. hetétl kezdve háromhetente, a 20-25. hétig. A kutatási program keretében a terápia monitorizálására, vagyis az IVIG funkcionális hatékonyságának megítélésére a vérsavó FcRII J blokkoló ellenanyag tartalmát folyamatosan vizsgálták a kezelés ala. A százalékos blokkoló értékek változása alapján, a dózis és a beadások száma módosítható, redukálható volt (25). Az IVIG még hatékony legalacsonyabb dózisát végül 0,30 g/kg-ban tudták meghatározni, melyet 3-4 hetes idtartammal, 3 alkalommal adtak be a 13.-16. héel bezárólag (3. táblázat). A 4. táblázat összefoglalja az IVIG kezelés eredményeit. A 119 kezelt HABAB esetbl az elvetélteknél utólagos kontroll vizsgálatokat végeztek, melynek eredményeként 16 esetben a vetélések egyéb okát állapították meg. Ezek közö a leggyakoribb kórok volt a fejldési rendellenesség, kromoszóma eltérés, vírus fertzés, anaphylaxiás vagy transzfúziós szövdmény, myoma és ids kor (43 év fele). Feltételezhet, hogy egy-kenél 40

Immunglobulin immunterápiás alkalmazása habituális vetélésben IVIG dózisa

FcR-gátló ellenanyag %

terhességi hét

g/kg

kezelés el

1 héel kezelés után

7.

0,45

19

48

10.

0,55

23

49

14.

0,55

48

54

17.

0,45

56

66

20.

0,33

61

66

23.

0,16

75

75

3. táblázat: IVIG kezelés protokollja FcR-gátló ellenanyag monitorizálással

az indikáció nem volt kellen megalapozo az elzetes vizsgálatok hiányosságai mia. Kiemelve ezeket az eseteket (a táblázat oszlopaiban az összes esetszám ala minusszal jelze szám) az immunterápia hatékonysága a szelektált „immun HABAB” esetekben átlagban 93,1% volt.. A terápiát bizonyításon alapuló eredményes eljárásnak ismerte el az ETT TUKEB, a Szakmai Kollégiumok és a Szociális és Egészségügyi Minisztérium. A kezelés költsége bár igen jelents, de ha az éveken keresztüli számtalan vizsgálat és terápiás próbálkozás kiadásait és eredménytelenségét is gyelembe veszik a gazdaságossági szempont az immunterápia költséghatékonyságát igazolja. Az IVIG terápia hatásmechanizmusára vonatkozón ismereteket egy korábbi FOCUS Medicinae közlemény foglalta össze részletesen (24). I csak egy két újabb adatot emelünk ki. A már említe spanyol közös vizsgálatban igazolták, hogy az eredetileg magasabb NK (CD3-, CD16+ és NKT like (CD3+,CD16+) sejtszám normalizálódást mutat a kezelés után (14). Nagy fontosságot tulajdonítanak a Th1 és Th2 citokin profil vizsgálatának (ld. fenn). A kezelés hatására a Th1/Th2 HABAB esetek

természetes szülés

vetélés

IVIG

IVIG

IVG

2002-2005

43

31

4

2006-2008

24

23

0

2009-2012

36

27

3

Összes:

103

81

7

egyéb ok:

-16

Immunterápia hatékonysága %:

93,1

egyéb ok mia vetélt estek, vagy az indikáció volt bizonytalan: N=-16 4. táblázat: Immunterápia klinikai hatékonysága HABAB esetekben


arány visszafordul, vagyis Th2 citokin (IL-4, IL-6, IL-10) túlsúly lesz a jellemz (30). A legújabb adatok a T-helper regulátor sejtek szerepére hívják fel a gyelmet a kezelés monitorizálására. Ezeknek a száma alacsony a HABAB esetekben, jelezve, hogy a magzatot véd protektív immunreguláció inszu ciens. Eredményes immunterápiás kezelés ezen sejtek számának emelkedéséhez vezet (5).

Hazai új kezdeményezés a HABAB immunterápiás kezelések eljárásrendjében A szülészeti és Ngyógyászati, Asszisztált Reprodukció Szakmai Kollégium, a Semmelweis Egyetem II. sz. Szülészeti és Ngyógyászati Klinika, az Országos Vérellátó Szolgálat kidolgozta „A Habituális vetélk immunológia kivizsgálásának módszertani levelét”, mely rögzíti az országos eljárási rendet, elsegítve a betegek ésszer és gyors kivizsgálását és az immunterápia indikációjának felállítását. Ennek allgoritmusát az alábbiakban ismertetjük. Az általános vizsgálatokat végz intézet lehet bármely a vizsgálatokra szakosodo járóbeteg ellátás. Amennyiben kizárható minden egyéb vetélést elidézhet ok, az „ismeretlen eredet”, illetve az „immun vetélés” lehetsége állhat fenn. Ebben az esetben a kivizsgáló szakorvos, vagy maga a beteg a vizsgálatok leleteinek másolatát eljuatja a Szülészeti és Ngyógyászati, Asszisztált Reprodukció Szakmai Kollégium által kijelölt Bizosághoz (továbbiakban HABAB Bizoság), amelynek székhelye a Semmelweis Egyetem II. sz. Szülészeti és Ngyógyászati Klinika. (A Bizoság elnöke Dr. Pajor Aila egyetemi tanár, titkára, aki az operatív ügyeket intézi, Dr. Galamb Ádám egyetemi tanársegéd). A HABAB Bizoság negyedévente (sz.e. alkalmanként) tartandó ülésén minden egyes beteg dokumentációját áekinti és ennek alapján dönt arról, hogy autoimmun háér fennállásával lehet-e számolni, vagy javasolt az alloimmun kivizsgálás. A döntésrl a beteget, ill. a gondozó orvosát a Bizoság értesíti. Ezt követen a beteg az alloimmun vizsgálatokat elvégezteti. Az elvégze immunológiai kivizsgálás eredményét a beteg eljutatja a HABAB Bizosághoz. A Bizoság a következ ülésén értékeli az egyes betegek leleteit, majd az alloimmun ok bizonyítosága esetén javasolja az OEP felé az ado beteg számára az immunglobulin (IVIG) kezelést. A javaslatot a betegnek kiadja. Az IVIG készítmény költségtérítése céljából a gondozó szakorvos megszerzi a GYEMSZI-OGYI indikáción túli gyógyszerrendelési engedélyt, majd ennek birtokában kéri az OEP-tl a méltányossági költségmegtérítést. Az IVIG infúziós készítményt kórházi körülmények közö lehet beadni. A gondozó orvos köteles jelenteni a HABAB Bizoságnak az IVIG kezelés idpontjait és a szülészeti eseményt.

Köszönetnyilvánítás A házaspárokkal való közvetlen és megért foglalkozásért és a kiváló és pontos szervezési munkáért, köszönet és elismerés illeti Orbán Tündét és Kummel


Gyulánét. A szöveenyésztéses laboratóriumi vizsgálatot szakmailag kiemelkeden, Bita Erzsébet végezte. A klinikai kutatást az ETT 437/2006 és 292/2009, és az AKF-GVOP 3.1.1. “IMOLA” pályázatai támogaák. Irodalomjegyzék

1. Agrawal S., Pandey M.K., Pandey A.: Prevalence of MLR blocking antibodies before and after immunotherapy. J. Hematother. Stem Cell Res., 9, 257-262, 2000 2. American Society Reproductive Medicine: A practice commiee report. Intravenous immunoglobulin (IVIG) and recurrent spontaneous pregnancy loss. www.asrm.com/Media/Practice/ivig.html, 2001 3. Bátor J., Kotlán B., Padányi Á. et al.: Habituális vetélk immunológiai kivizsgálása és immunterápiája – kezdeti tapasztalatok. Magy. Norv. L., 65, 93-96, 2002 4. Clark A.L., Branch D.W., Silver R.M. et al.: Pregnancy complicated by antiphospholipid syndrome: outcomes with intravenous immunoglobulin therapy. Obstet. Gynecol., 93, 437-441, 1999 5. Ernerudh J., Berg G., Mosberg J.: Regulatory T helper cells in pregnancy and their roles in systemic versus local immune tolerance. Am. J. Reprod. Immunol., 65, 31-43, 2011 6. Fülöp V. (editor).: Current questions in reproductive immunology (In Hungarian). Semmelweis Publising Company, Budapest, 2008 7. Fülöp V., Kotlán B., Padányi Á. et al.: Az immunpathológiai háer visszatér spontán vetélések és sikertelen IVF beültetések korszer diagnosztikája és kezelési lehetségei. Magy. Norv. L., 69, 95-113, 2006 8. Fülöp V.: Successful partner specic thrombocyte (PST) and intravenous immunoglobulin (IVIG) immunotherapies in recurrent spontaneous abortions in Hungary. International Congress of the American Association of Reproductiv Immunology and the European Reproductive Immunology (abstract). Hamburg, 2012 9. Fülöp V., Padányi A., Simsa P. et al.: The signicance of blocking antibodies in the monitoring of immunotherapy in Immune Abortions (abstract). ESRI Conference Berlin, 2010 10. Howard I.A., Carp M.B., Frog B.S.: Intravenous Immunoglobulin: Eect on infertility and recurrent pregnancy loss. Isr. Med. Ass. J., 9, 877-880, 2007 11. Kotlán B., Padányi Á., Bátor J., et al.: Alloimmune and autoimmune background in recurrent pregnancy loss successful immunotherapy by intravenous immunoglobulin. Am. J. Reprod. Immunol., 55, 331-340, 2006 12. Kotlan B., Fülöp V., Padányi Á. et al.: High anti-paternal cytotoxic T-lymphocyte precursor frequencies in women with unexplained recurrent spontaneous abortions. Hum. Repr., 16, 1278-1285, 2001 13. Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K. et al.: Immunological models of pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 63, 611-623, 2010 14. Moraru M., Carbone J., Alecsandru D. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth 41


15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.


rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56+ cells. Am. J. Reprod. Immunol., 68, 75-84, 2012 Nydegger U.E., Mohacsi P.J., Escher R. et al.: Clinical use of intravenous immunglobulins. Vox Sang., 78 (Suppl 2), 191-195, 2000 Padányi Á., Kotlán B., Fülöp V. et al.: Rekurrens spontán vetélk immunterápiájával elért eredményeink. Transzfúzió, 37, 71-78, 2004 Padányi A., Gyódi E., Kotlán B. et al.: The possible role of immunological factors in recurrent spontaneous abortions. Eur. J. Immunogen., 24, 92-95. 1997 Padányi A., Gyódi É., Sarmay G. et al: Functional and immunogenetic characterization of FcR blocking antibody. Immunol. Leers, 26, 131-135, 1990 Pandey K., Rani R., Agrawal S.: An update in recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet., 272, 95-108, 2005 Perricone C., De Carolis C., Giacomelli R. et al.: High levels of NK cells in the peripheral blood of patients affected with anti-phospholipid syndrome and recurrent spontaneous abortion: a potential new hypothesis. Rheumatology, 46, 1574-1578, 2007 Petrányi G., Padányi Á., Kotlán B.et al.: Cellular and humoral imunologic factors for the protection of trophoblast and embryo in humans. Reg. Immunol., 6, 306-311, 1994 Petrányi G., Padányi Á., Szelényi J. et al.: The polymorphic human TLX-B/CD46/MCP system and its implication in transplantation and reproduction. Eur. J. Immunogen., 22, 147-161, 1995

23. Petrányi G., Réti M., Harsányi V. et al.: Immunologic consequences of blood transfusion and their clinical manifestation. Int. Arch. Allergy Immunol., 114, 303-315, 1997 24. Petrányi Gy., Padányi Á., Kotlán B, et. al.: Az intravénás immunglobulin (IVIG) vérkészítmény immunomodulációs hatása. Focus Med., VIII./4, 8-12, 2007 25. Petrányi Gy., Padányi Á., Kotlán B. et al.: Partner specikus thrombocyta (PST) és intravénás immunglobulin (IVIG) immunterápia visszatér habituális abortuszban (HABAB). Hemat. Transzf., 45, 3-14, 2012 26. Sacher R.A.: Intravenous immunoglobulin consensus statement. J. Allergy Clin. Immunol., 108, 139-146, 2001 27. Salvatierra O., Vincenti F., Amend W. et al.: Four years experience with donor-specic blood transfusions. Transplant. Proc., 15, 924–931, 1983 28. Stricker R.B., Steinleitner A., Booko C.N. et al.: Successful treatment of immunologic abortion with low dose intravenous immunoglobulin. Fertil. Steril., 7, 536-540, 2000 29. Szekeres-Bartho J.: Progesteron-mediated immunomodulation in pregnancy: its relevance to leukocyte immunotherapy of recurrent miscarriage. Sum. Immunother., 1, 873-882, 2009 30. Yamada H., Morikawa M., Furuta I. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in women with recurrent abortions: Increased cytokine levels and reduced Th1 Th2 lymphocyte ratio in peripheral blood. Am. J. Reprod. Immunol., 49, 84-89, 2003

X

42


Immuntolerancia indukálása von Willebrand-faktortartalmú ...

Elzetes kommentár A hemofílás betegek faktorpótlással kapcsolatos, legtöbb gondot okozó szövdménye a VIII-as faktor elleni inhibitor (gátlótest) megjelenése a beteg keringésében. Inhibitor képzdés mind a korábban még nem kezelt (PUP = Previously Untreated Patient), mind a korábban már kezelt (PTP = Previously Treated Patient) betegeknél kialakulhat. Hemofília A-ban az inhibitor képzdés gyakorisága 20-30%, míg hemofília B-ben csak 1-6%. A PUP betegek közö az inhibitor incidencia magasabb, míg a PTP betegek körében ez a szám sokkal alacsonyabb. Fontos tudni, hogy a gátlótestek az élet, illetve a kezelések során bármikor kialakulhatnak. Az inhibitor képzdés pontos okát nem ismerjük, de szerepet játszhat az els faktor expozíció ideje, a faktor pótlásra használt készítmény tulajdonságai, genetikai tényezk és az úgyneveze danger szignálok (sebészeti beavatkozások, trauma, vakcinációk, fertzések stb) fellépése. Ha már kialakult a gátlótest, akkor a beteget ennek megfelelen kell, úgyneveze bypassing faktorkészítményekkel kezelni. Ez a kezelési mód a vérzéskockázatot jelentsen csökkenti, de a keringésbl a gátlótesteket nem eliminálja. Magának az inhibitornak a megszntetésére számos módszert dolgoztak ki. Ezeket összefoglalóan immuntolerancia indukciós kezeléseknek nevezzük. Az alábbiakban egy közlemény olvasható, mely 14 súlyos hemofília A-ban szenved, inhibitoros beteg immuntolerancia indukciójával foglalkozik. A publikáció 2011-ben jelent meg a Haemophilia folyóiratban. A cikk egyik különlegessége, és a mi büszkeségünk, hogy a szerzk közö három hazai szakember is található.

Immuntolerancia indukálása von Willebrand-faktortartalmú VIII-as faktorkoncentrátummal (Haemoctin SDH®) 14 súlyos hemofília A-s betegnél Bidlingmaier C.1, Kurnik K.1, Escuriola-Eingshausen C.2, Jager R.3, Klamroth R.4, Male C.5, Marosi A.6, Nemes L.7, von Stackelberg A.8, Kreuz W.8 1

2

3 4 5 6 7

8

Dr. von Hauner Gyermekkórház, Gyermekgyógyászati Hemofília-központ, München, Németország; Johann-Wolfgang-Goethe Egyetemi Klinika, Holisztikus Trombózis- és HemosztázisEllátóközpont, Frankfurt am Main, Németország; Nyugat-Magyarországi Regionális Hemofília-Központ, Szombathely; Hemofíliai Központ, Vivantes Kórház, Friedrichshain, Berlin, Németország; Bécsi Orvostudományi Egyetem, Gyermekgyógyászati tanszék, Bécs, Ausztria; Heim Pál Gyermekkórház, Hematológiai részleg, Budapest; Országos Hemofíliai Központ és Hemosztázis Szakrendelés, Állami Egészségügyi Központ, Budapest; Pediátriai Onkológia és Hematológia, Charité, Berlin, Németország

A hemofíliás betegek terápiájának egyik legsúlyosabb szövdménye és kihívása a VIII-as faktor (FVIII) elleni gátlótestek képzdése, leggyakrabban a korai gyermekkorban az expozíció els 100 napja során. A FVIII elleni gátlótestek a súlyos hemofíliás betegek mintegy harmadánál jelentkeznek, és megnövelik a vérzés kockázatát és a morbiditást. Vitato, hogy a FVIII-koncentrátumokban található von Willebrand-faktor (VWF) hatással lehet-e az immuntolerancia-indukció (ITI) eredményére (7). A VWF ziológiás FVIII-stabilizáló szerepével összhangban jobb ITI-eredményrl számoltak be a VWF-val dúsíto FVIII-koncentrátumokkal, mint plazmából nyert vagy rekombináns VWF-mentes FVIII-készítmények használata esetén. Az ITI kezdetekor mért inhibitor-titer szintén befolyásolhatja a siker valószínségét és a tolerancia eléréséhez szükséges idt.

A sikeres eredménnyel kevésbé függ össze az alacsony korábbi inhibitor-csúcstiter (9). Az alkalmazo FVIII-készítmény adagjának hatása komoly vita tárgya. Egyes terápiás tervek alacsony dózisú FVIII-at alkalmaznak, pl. 25 NE/kg heti háromszor, mások, mint a Bonn-protokoll 100-200 NE/kg dózist alkalmaznak naponta kétszer. Egy nemzetközi, prospektív vizsgálat alacsony dózisú (50 NE/kg, heti háromszor) és magas dózisú (200 NE/kg naponta) FVIII-protokollokat hasonlíto össze jó prognózisú, súlyos hemofília A-s betegeknél. A 2002-ben indíto ITI-vizsgálatot 2009ben leállítoák az alacsony dózisú vizsgálati csoport szignikánsan magasabb vérzési aránya mia. A két vizsgálati csoport nem különbözö a siker arányában, de az inhibitorokat magasabb dózisok alkalmazásával hamarabb sikerült eradikálni (2). 43



Betegazonosító

Molekuláris hiba/ Génmutáció

Maradék FVIIIaktivitás (%)

Kor a diagnózis idején (év)

Kor az inhibitorkimutatás idején (év)

Kor az ITI kezdetén (év)

Korábbi inhibitorcsúcstiter (BU/ml)

Összes CED-k száma az inhibitor kimutatása el

Eltelt id az inhibitor kimutatása és az ITI kezdete közö (hónap)

1,3

2,9

50

3

19,8

1

Stop-mutáció a 16. exonon

<1

0,2

2

Intron-22-inverzió

<1

0,7

0,7

0,7

42

11

0,1

3

Intron-22-inverzió

<1

0,6

12,2

15,7

564

4

42,9

4

Intron-22-inverzió

<1

0,8

1,0

1,1

48

35

1,9

5

Nem intron-22inverzió

<1

0,0

0,5

0,7

65

7

2,0

6

Kis deléció c.4103delc a 14. exonon

<1

0,3

3,9

4,1

11,1

6

2,7

7

Non-sense mutáció, stopmutáció

<1

0,8

4,1

5,8

250

15

20,7

8

Intron-22-inverzió

<1

2,4

2,8

3,1

39

52

3,6

9

Kis deléció

<1

1,6

3,7

8,3

243

14

55,3

10

Ismeretlen

<1

29,0

49,1

49,1

35

75

0,5

11

Nem intron-22inverzió

<1

0,5

0,6

0,6

60

8

0,2

12

Intron-22-inverzió

<1

0,7

1,2

1,2

340

40

0,1

13

Stop c5761 A>T, Lys 1887 Stop

<1

0,9

1.5

1,5

1,4

103

0,0

14

Intron-22-inverzió

<1

0,6

0,9

1,9

21

23

12,1

Mean ± – SD

2,8 ± 7,6

6,0 ± 12,8

6,9 ± 12,8

126,4 ± 163,9

28,3 ± 30,1

11,6 ± 17,6

Medián –

0,7

1,4

2,4

49,0

14,5

2,4

BU, Bethesda egység; CED, kumulatív expozíciós napok; SD, standard deviáció 1. táblázat: A betegek tulajdonságai

Nagy adatbázisok kimutaák, hogy az ITI-re ado választ számos tényez befolyásolhatja, mint például az életkor az ITI megkezdésekor, az inhibitortiter az ITI megkezdésekor, korábbi inhibitor-csúcstiter, FVIII-adagolás és korábbi ITI-kísérletek vagy az ITI megszakítása (5). A vizsgálat nyolc hemofília-központban (Németországban, Ausztriában és Magyarországon) kezelt 14 súlyos hemofília A-s (FVIII-aktivitás<1%) magas titer inhibitoros kaukázusi beteg klinikai eredményeit mutatja be (>5 BU/ml). Ezek a betegek többsége nagy dózisú Kor a diagnózis idején [medián, átlag évek (minimum– maximum)]

ITI1 (n = 7) ITI2 (n = 7)

Kor az inhibitor kimutatásakor évek átlaga (minimum– maximum)]

Kor az ITI kezdetén [medián, évek átlaga (minimum– maximum)]

ITI-ben részesültek a Bonn-protokollnak megfelelen, a Haemoctin® SDH (Biotest AG, Dreieich, Németország) FVIII/VWF-koncentrátum alkalmazásával 1997 és 2009 közö. A vizsgálati központok standardizált esetjelent rlapot küldtek be, majd az összegyjtö adatokat a leíró statisztika módszereivel értékelték. Az ITI sikerét a következképpen határozták meg: „<0,6 BU/ml inhibitortiter” és „váltás standard prolaktikus kezelésre” minden másnap vagy hetente háromKorábbi inhibitorcsúcstiter [medián, átlag BU/ml (minimum– maximum)]

Összes korábbi CED-k száma az inhibitor kimutatása [medián, átlag (minimum– maximum)]

0,7

1,3

1,5

42,0

11,0

0,2

4,6 (0,2–29,0)

8,3 (0,6-49,1)

8,6 (0,6-49,2)

77,1 (1,4-340,0)

35,1 (3,0-103,0)

3,3 (0-19,8)

0,8

2,8

3,1

65,0

15,0

12,1

1,0 (0,0-2,4)

3,6 (0,5-12,2)

5,2 (0,7-15,7)

175,7 (21-564)

21,4 (4,0-52,0)

19,8 (1,9-55,3)

BU, Bethesda egység; CED, kumulatív expozíciós napok; SD, standard deviáció. 2. táblázat: A betegek tulajdonságai az els vonalbeli (ITI1) vs. második vonalbeli kezelést kapo betegeknél (ITI2)

44

Eltelt id az inhibitor kimutatása és az ITI kezdete közö [hónapok átlaga (minimum– maximum)]



ITI kezdeti dózis (NE/kg/ nap)

Az FVIII/VWFfel végze ITI tartama (hónap)

Készítménytípus amely gátlótestet indukált

Inhibitor az ITI kezdetén (BU/ml)

1

rFVIII

15,1

2 · 100

0,0

47 hn.

29,3

siker

2

humán FVIII + VWF

42

2 · 100

0,0

83 mn.

11,7

siker

Betegazonosító

Inhibitor az ITI Végs ITI dózis végén(BU/ml) (NE/kg)

Eredmény

6

humán FVIII + VWF

5,7

2 · 100

0,3

55,6 mn.

14,5

siker

10

humán FVIII + VWF

25

2 · 83

<0,6

108 mn.

5,8

siker

11

rFVIII

60

2 · 125

110

107 1x

18,1

sikertelen

12

rFVIII

340

125

120

136 1x

7,6

kilépe

13

humán FVIII + VWF

1,4

2 · 80

100

130 2x

56,4

sikertelen

átlag ± SD

–

69,9 ± 120,9

–

–

–

20,5 · 17,6

–

medián

–

25,0

–

–

–

14,5

–

hn.: háromnaponként; mn.: másnaponként; 1x: napi egyszer; 2x: napi kétszer 3. táblázat: ITI-kezelés és eredmény az els vonalbeli kezelést kapo betegeknél (ITI1, n = 7)

szor az inhibitor ismételt megjelenése nélkül valamint normális FVIII recovery és -felezési id melle. A betegeket „sikertelenként” határozták meg, ha az ITI-t válasz hiányában abbahagyták a kezelorvos döntése alapján. Az FVIII/VWF-vel végze ITI-kezelés során fellép nem kívánt eseményeket feljegyezték, és értékelték súlyosságuk alapján és aszerint, hogy fennállt-e okozati összefüggés az ITI-kezeléssel. Rétegze mintavételt végeztek az els- [ITI1 (n = 7)] és második vonalbeli [ITI2 (n = 7)] kezelésben részesült betegek összehasonlítására. Az ITI2 meghatározása: korábbi ITI-kísérletek és következményes váltás FVIII/ VWF-ra sikertelen ITI mia. A 4. táblázat tartalmazza az alkalmazo FVIII/VWF dózisokat. A legtöbb beteg (12/14) rossz prognosztikai faktorokkal rendelkeze (például >10 BU/ml inhibitortiter) az ITI kezdetén (11/14), >6 éves életkor az ITI kezdetén (3/14), az ITI kezdete >12 hónappal az inhibitor-képzdés után (5/14) és korábbi sikertelen ITI-kísérletek (7/14).

Négy beteg korábbi maximális inhibitor-csúcstitere >200 BU/ml volt. A rossz prognosztikai faktorok gyakoribbak voltak (8 vs. 22) az ITI2 csoportban (5. táblázat). A betegek negyven százalékánál (n = 6) intron-22-inverzió állt fenn (1. táblázat). A medián életkor a hemofília diagnózisa idején 0,7 év volt, az els inhibitor-észlelés idején pedig 1,4 év. Az ITI1-betegek medián életkora 1,3 év volt az els inhibitor-észlelés idején (ITI2: 2,8 év). Az inhibitor-észlelés idejének mediánja: 14,5 kumulatív expozíciós nap (CED) után: ITI1 medián: 11,0 CED, ITI2 15,0 CED. Az életkor mediánja az ITI kezdetén 2,4 év volt valamennyi beteget tekintve (ITI1: 1,5, ITI2: 5,2 év). Az ITI2-betegek inhibitortiterének mediánja magasabb volt az ITI kezdetén (39 BU/ml vs. 25,0 BU/ml). Az inhibitorok átlagosan 11,6 hónapig voltak jelen az ITI kezdetéig. A betegek vonatkozó adatait az 1., 2. és 3. táblázat tartalmazza.

Betegazonosító

A gátlótestet indukáló készítmény típusa

A korábbi ITI ideje (hónap)

Inhibitor az ITI kezdetén (BU/ml)

ITI kezdeti dózis (NE/ kg/nap)

Inhibitor az ITI végén (BU/ml)

Végs ITI dózis (NE/ kg)

Az FVIII/VWFfel végze ITI tartama (hónap)

Eredmény

3

Kryoprecipitátum

31,1

14

88

0,0

67 h3x

13,8

siker

4

rFVIII

1,1

48

100

0,0

114 h3x

18,6

siker

5

rFVIII

0,2

170

100

0,0

60 h3x

25,1

siker

7

rFVIII

8,0

250

2 · 105

<0,6

40 h3x

21,1

siker

8

rFVIII, sertés

3,6

39

2 · 125

0,0

55,5 mn.

17,0

siker

FVIII 9

rFVIII

8,1

1.5

200

170

155 1x

10,6

sikertelen

14

humán FVIII + VWF

12,1

21

2 · 125

1,5

117 1x

38,0

sikertelen

átlag ± SD

–

9,2 ± 10,6

77,6 ± 94,6

–

–

–

20,6 ± 9,0

–

medián

–

8,0

39,0

–

–

–

18,6

–

h3x: heti háromszor; mn.: másnaponként, 1x: napi egyszer 4. táblázat: ITI-kezelés és eredmény a második vonalbeli kezelést kapo betegeknél (ITI2, n = 7)

45


2013. XV. évfolyam 3-4. szám ITI1betegek (n = 7)

ITI2betegek (n = 7)

Nincs rossz prognosztikai faktor (n)

–

2

Egy rossz prognosztikai faktor (n)

2

Két rossz prognosztikai faktor (n)

3

Rossz prognosztikai faktorok száma

3

Három rossz prognosztikai faktor (n)

–

1

Négy rossz prognosztikai faktor (n)

–

2

Öt rossz prognosztikai faktor (n)

–

1

Összes rossz prognosztikai faktor csoportonként

8

22

5. táblázat: Rossz prognosztikai faktorok száma csoportonként (ITI1 vs. ITI2)

Az összes beteg 64%-a (n = 9) ért el immuntoleranciát és sikeresen válto standard prolaxisra medián 17,6 hónap után Egy beteg abbahagyta az ITI-t a vénás beadás nehézségei mia 7,6 hónap után. Az ITI abbahagyása idejére ennek a betegnek az inhibitortitere már 65%-kal csökkent. Nemzetközi egyezményes javaslatok Betegazonosító

Esemény

Súlyos

1

Katéter-beültetés

igen

nincs

1

Katéter-fertzés

igen

lehetséges

1

Katéter-szepszis

igen

valószín

1

Cimino-sipoly

igen

nincs

1

Port-eltávolítás

igen

nincs

1

Port-beültetés

igen

nincs

1

Port-trombózis

igen

lehetséges

1

Port-eltávolítás utáni vérzés

igen

nincs

2

Pertussis-fertzés

nem

nincs

2

Port-fertzés

igen

nincs

2

Port-fertzés

igen

nincs

8

Brkiütés

nem

nincs

8

Gennyes tonsillitis

nem

nincs

8

Tonsillitis

nem

nincs

8

Tonsillitis

nem

nincs

11

Brnekrosismtét

igen

nincs

12

Port-eltávolítás

igen

nincs

12

szepszis

igen

nincs

Okozati összefüggés*

13

Port-fertzés

igen

valószíntlen

13

Port-fertzés

igen

valószíntlen

13

Port-fertzés

igen

valószíntlen

14

Port-fertzés

igen

valószíntlen

14

Port-nekrózis

igen

valószíntlen

14

Urticaria

igen

valószín

*A bejelent orvos megítélése szerint. 6. táblázat: Valamennyi (súlyos) nem kívánt esemény az FVIII/VWF-kezelés során.

46

alapján, amelyek az ITI sikertelenségét az els 3 hónapos kezelést követen bármilyen 6-hónapos idtartam során bekövetkez 20%-nál alacsonyabb inhibitortiter-csökkenéssel deniálják, ezt a beteget nem értékelnék ITI-sikertelenségként (3). Összesen 24 nem kívánt eseményt (AE-t) jelenteek hét betegrl az FVIII/VWF-vel végze ITI során. Ezek közül 19 AE (79%) súlyos (SAE) volt és valamennyi (S) AE kimenetele „megoldo” volt. A leggyakrabban jelente kifejezés a „portfertzés” volt (n = 6). Két SAE-t értékeltek „esetleg” és ket „valószínleg” a vizsgálati gyógyszerrel összefüggnek (6. táblázat). A betegeket az els- (ITI1) és második vonalbeli kezelés (ITI2) szerint alcsoportokra osztoák. Nem volt különbség a két csoport közö a siker arányának tekintetében, ha eltekintünk a vizsgálatból kilépe betegtl (67% vs. 71%). Az ITI részleteit és az eredmény adatait az egyes csoportokra vonatkozóan a 3. és 4. táblázat tünteti fel. A követési id mediánja a kezelés sikerét követen 114 hónap volt (63–144 hónap). Országos és nemzetközi adatbázisok a következket tekintik az immuntolerancia elérésében potenciálisan kedvez faktoroknak: alacsony életkor, alacsony korábbi csúcstiterek, rövid ideje jelen lév inhibitorok és alacsony inhibitor-titer az ITI kezdetén (4). Bár a rossz prognosztikai tényezk gyakoribbak voltak az ITI2 csoport betegei közö (22 vs. 8), a siker aránya nem különbözö (71% vs. 67%). A minta kis elemszáma mia nem tudunk következtetéseket levonni arra nézve, hogy a betegek kora vagy az inhibitorok jelenlétének idtartama milyen hatással bír. Az ITI idtartama hosszabb, az eredmény pedig rosszabb lehet a null-mutációs betegek esetében, például intron-22-inverzió, nagy deléciók, non-sense mutációk és a „splice site” mutációk esetében (1). Ebben a tanulmányban legalább kilenc betegnek volt intron-22-inverziója (n = 6) vagy egyéb null-mutációk. Az ITI sikere változhat a beteg tulajdonságaitól és az alkalmazo terápiás tervtl függen, beleértve a koncentrátum tisztaságát és VWF-tartalmát. Azt a klinikai meggyelést, amely szerint a VWF-tartalom fontos szerepet játszhat az ITI sikerének arányában, in vitro és in vivo vizsgálatok is támogaák. A kísérleti meggyelések azt mutatják, hogy a VWF képes megvédeni a FVIII-at a FVIII-antitestek semlegesít hatásától, és hogy a VWF dózisfüggen megvédheti a beado FVIII-at a plazma-proteázok általi gyors lebontástól. A korábbi vizsgálatok jobb ITI-válaszról számoltak be VWF-tartalmú FVIII-koncentrátum használata esetén, a VWF-t nem tartalmazó készítményekkel összehasonlítva, és azt mutaák, hogy a korábban tiszta FVIII-koncentrátummal „sikertelen” betegek „siker”-t értek el FVIII/VWF-koncentrátummal (8,10). Jelen vizsgálatban a „siker” aránya független vagy kissé jobb volt korábbi „sikertelen” ITI-j, magas rizikójú betegeknél. Megállapítható, hogy a jelen tanulmányban alkalmazo Haemoctin® SDH FVIII/VWF koncentrátum biztonságos volt és immuntoleranciát ért el a betegek 64%ában. Érdemes megjegyezni, hogy egyes betegekben



elkerülhet volt a sikertelenség az ITI-rl FVIII/VWF-re, mint „vészhelyzeti gyógyszerre” váltással, és láthatóan különösen a rossz prognosztikai faktorokkal rendelkez betegeknek használt a FVIII/VWF-koncentrátum. Az ITI optimális módja azonban még nem kiforro, leginkább az ITI-választ befolyásoló tényezk sokfélesége mia. A jelen tanulmányban vizsgált betegek száma korlátozo volt. Következésképp az ITI optimális módjának további vizsgálatához jól megterveze, sok beteg részvételével zajló klinikai vizsgálatokra szükség, lehetleg nemzetközi együmködés keretében. Az ilyen nemzetközi vizsgálatok, mint az ObsITI és a RESIST csak a közelmúltban indultak (6).

in immune tolerance induction of hemophilia A patients with high-responding inhibitors. J. Thromb. Haemost., 7, 1809-1815, 2009 DiMichele D.M., Goldberg I., Foulkes M.: International prospective randomized immune tolerance (ITI) study: preliminiary results of therapeutic e cacy and safety. Haemophilia, 16(Suppl.), 4, 29 (07S03), 2010 DiMichele D.M., Hoots W.K., Pipe S.W. et al.: International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia, 13(Suppl. 1), 1-22, 2007 DiMichele D.M., Kroner B.L.: Analysis of the North American Immune Tolerance Registry (NAITR) 1993-1997: current practice implications. ISTH Factor VIII/IX Subcommiee Members. Vox Sang., 77 (Suppl. 1), 31-32, 1999 DiMichele D.M., Kroner B.L.: The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb. Haemost., 87, 52-57, 2002 Gringeri A.: VWF/FVIII concentrates in high-risk immunotolerance: the RESIST study. Haemophilia, 13 (Suppl. 5), 73-77, 2007 Kaveri S., Mannucci P.M., Kurth M.H. et al.: von Willebrand factor: what is its role in the immune response in haemophilia? Haemophilia, 17, e235238, 2011 Kreuz W., Eingshausen C.E., Auerswald G. et al.: Epidemiology of inhibitors and current treatment strategies. Haematologica, 88, EREP04, 2003 Mariani G., Ghirardini A., Bellocco R.: Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII and IX Subcommittee. Thromb. Haemost., 72, 155-158, 1994 Orsini F., Rotschild C., Beurrier P. et al.: Immune tolerance induction with highly puried plasma-derived factor VIII containing von Willebrand factor in hemophilia A patients with high- responding inhibitors. Haematologica, 90, 1288-1290, 2005

2.

3.

4.

Köszönetnyilvánítás Ezúton mondunk köszönetet Katrin Führernek (GKM Gesellschaft für Therapieforschung mbH, München, Németország), a Biotest AG (Dreieich, Németország) megbízásából végze egészségügyi szakírói munkájáért. Valamennyi szerz és K.F. hozzáfért valamennyi releváns adathoz a kézirat írása idején.

Nyilatkozatok C.B. és K.K. utazási költségtérítést és eladói tiszteletdíjat kapo a Biotest AG-tl. C.E.E. a Biotest AG zete eladójaként szerepelt és szimpóziumokon való részvételéhez utazási költségtérítést valamint konzulensi díjat kapo. W.K. kutatási támogatást kapo Biotest AG-tl. C.M. a Biotest AG-tl szimpóziumokon való részvételéhez költségtérítést valamint eladói tiszteletdíjat kapo. L.N. a Biotest AG-tl eladói díjat és szimpóziumokon való részvételéhez költségtérítést kapo.

5.

6.

7.

8.

9.

10. Irodalomjegyzék:

1. Coppola A., Margaglione M., Santagostino E. et al.: Factor VIII gene (F8) mutations as predictors of outcome

Záró kommentár A hemofíliával foglalkozó szakemberek, klinikusok és kutatók egyaránt, intenzíven kutatják, hogyan lehetne megelzni az inhibitor kialakulását. Ennek egyik lehetséges útja, a minél kevésbé immunogén faktorkoncentrátumok elállítása. Ahogy azt a fenti közleményben is olvashauk, a faktorkoncentrátum von Willebrand fehérje tartalma befolyásolhatja az immuntolerancia indukció sikerét. Ez ugyanígy igaz az inhibitor képzdésre is. A von Willebrand faktor természetes módon képes a VIII. faktor immunogén részeinek lefedésére. Az olyan faktorkoncentrátum, mely a VIII-as faktor természetes kötfehérjéjét, a von Willebrand faktort is megfelel koncentrációban tartalmazza, jelentsen csökkentheti a gátlótestek kialakulásának kockázatát.

47

Haemoctin

®

250, 500, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

A természetes VIII-as faktor, von Willebrand faktorral stabilizálva

Összetétel: A Haemoctin 250 NE és a Haemoctin 500 NE körülbelül 50 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktort tartalmaz 5 vagy 10 ml injekcióhoz való vízben történõ feloldás után. A Haemoctin 1000 NE körülbelül 100 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktort tartalmaz 10 ml injekcióhoz való vízben történõ feloldás után. Segédanyagok: Por: glicin, nátrium-klorid, nátrium-citrát, kalcium-klorid. Oldószer: injekcióhoz való víz. Javallatok: Vérzések megelõzésére, illetve kezelésére A típusú hemofíliás betegek esetén (veleszületett VIII-as faktor hiány). Ellenjavallatok: A hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Ritkán megfigyeltek túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (ide tartozhat az angiooedema, égõ, csípõ érzés az infúzió beadási helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, alacsony vérnyomás, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, zihálás), amelyek egyes esetekben súlyos anafilaxiáig (akár sokkig) progrediálhatnak. Ritkán lázról is beszámoltak. Az A típusú hemofíliás betegeknél kialakulhatnak a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok). Kiszerelési egységek: 250 NE por és 5 ml oldószer, 500 NE por és 10 ml oldószer, 1000 NE por és 10 ml oldószer. Kérjük olvassa el a gyógyszer alkalmazási elõiratát! OGYI-eng. száma: OGYI/24523/2012, OGYI/24524/2012, OGYI/24525/2012. Dokumentum lezárásának dátuma: 2014.03.24.

Biotest Hungaria Kft. H-2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A. www.biotest.hu

Dr. Szolnoky Miklós

Recommend Documents