2
Geslachtsdifferentiatie,
B
Groei
groei
en
puberteit
en ontwikkeling
dr. s.M.P.F.de Muinck Keizer-schrama, profdr. s.L.s. Drop
2.3 INLEIDING Groei en ontwikkeling van de mens omvat alle processenwaardoor een bevruchte eicel de omvang, vorm en functies bereikt van een volwassen individu. Normale groei is een anabool, zelfregulerend proces,dat wil zeggen dat groei optreedt zo lang als het gehele systeem of de subsystemen daar 'behoefte' aan hebben. onder normale omstandigheden is groei gelimiteerd. In het systeem zijn eindpunten van de groei en regelsystemen die de snelheid en omvang van de groei regelen ingebouwd. Via terugkoppelingsmechanismen die werken volgens homeostatische principes regelt het menselijk organisme de eigen groei. Hoe de limiterende mechanismen en terugkoppelingsmechanismen werken is grotendeels nog onbekend. Verstoring van zelfregulatie kan leiden tot groeiachterstand of ongebreidelde groei, zoals bij maligne tumoren. De werking van zelfregulatie is duidelijk zichtbaar bij processen als regeneratie en
verschillende functies. Al deze processen liggen genetisch vast en verlopen strikt gecontroleerd. Voor een harrnonieus verloop van groei en ontwikkeling moet aan een aantal voorwaarden zijn voldaan. Deze voorwaarden zijn weergegevenin figuur 2.4. Figuur
2.4
Factoren
De voeding worden
in het lichaam
op groei en ontwikkeling
bouwstoffen
opgenomen,
Een goed functionerend
nodig om samen
met een groot aantal
optimale
groei en functie
te bevatten.
getransporteerd
gemetaboliseerd.
endocrien
van de organen
systeem zorgt voor de integratie invloeden.
emotionele
factoren
zoals kraakbeen, te bezitten. rol, maar
een belangrijke
Eifelijke factoren kunnen
genetische factoren
van al deze en
De eindorganen
een normale
op dit niveau
"'\
hype1]11asie; .toename van het celvolume: hypertrofie; .toename van de extracellulaire matrix; .geprogrammeerde celdood: apoptose.
invloed.
spelen daarin
chronische ziekten ,
een Het
hebben psychologische
bot en spier, behoren
ook ziekten
systeem is
te waarborgen.
neurohormonale
Hierop
Deze en in de cel
weefselgroeifactoren
groeiregulerende
inhaalgroei. Parallel aan de groei verloopt de ontwikkeling: de morfologische en functionele differentiatie van organen en orgaansystemen. Groei en modellering van weefsels vindt plaats door: .toename van het aantal cellen door celdeling:
2.4 PRENATALE GROEI De intra-uteriene groei is te verdelen in de embryonale Ease,die de eerste acht weken van de zwangerschap omvat, en de roetale rase. In de embryonale rasevindt groei voomamelijk plaats door celdeling. In de roetale en postnatale rase vooral door toename van het celvolume en de toename van de extracellulaire matrix. Tijdens de ontwikkeling vindt differentiatie van groepen cellen plaats. Dit leidt tot het ontstaan van verschillende organen en orgaansystemen met
van invloed
dient voldoende
zelf,
groeipotentie
vaak een limiterende negatief
inwerken.
50 ENDOCRINOLOGIE In de prenatale periode is er aanvankelijk meer groei in lengte dan in gewicht. De hoogste lengtegroeisnelheden worden bereikt rond de 20e zwangerschapsweek.Vanaf de 20e week neemt vooral het gewicht snel toe, met de grootste gewichtstoename rond de 35eweek. Tegenwoordig zijn echografisch verkregen groeiparameters beschikbaar om de intrauteriene groei te vervolgen. Om de snelle groei in de foetale periode mogelijk te maken is een mime toevoer van bouwstoffen, zoals glucose, aminozuren, vetzuren en mineralen, via de placenta noodzakelijk. Daamaast speelt een groot aantal peptide groeifactoren, die de foetus zelf produceert, een belangrijke rol bij de embryonale en foetale groei. Tot deze peptide groeifactoren behoren de insulin-like growth factors, IGF-I en IGF-II. Er is maar een beperkt aantal klinische shldies waarin foetale groeivertraging wordt gerelateerd aan verminderde productie van IGF-I of -11.Desondanks bleek uit onderzoek bij genetisch gemanipuleerde muizen waarbij de genen van IGF-I en -11en/ofhun receptoren werden uitgeschakeld ('knock-out mice') het belang van de IGF's voor de foetale groei. Daamaast spelen andere groeifactoren een belangrijke rol bij de cellulaire reacties en intercellulaire signaaloverdracht die resulteren in groei tijdens de embryonale en foetale periode, zoals fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor (TGF-a en -P) en platelet derived growth factor (PDGF), naast inhibinen en activinen. 'Klassieke' hormonen zoals groeihormoon, schildklierhormoon en geslachtshormonen spelen bij de intra-uteriene groei een ondergeschikte rol.
schildklierhormoon en geslachtshormonen. De fase waarin de lengtegroei zich bevindt is van belang (figuur 2.5). Zo zijn in de groeifase tijdens de zuigelingperiode waarschijnlijk nog foetale factoren werkzaam en verloopt de groei in het algemeen onafhankelijk van GH. Daama wordt de groei vooral gereguleerd door GH en schildklierhormoon. Tijdens de puberteit zijn ten slotte naast G H en thyroxine de geslachtshormonen van essentieel belang. 2.6.1 Groeihormoon Groeihormoon speelt tijdens de postnatale groei een sleutelrol. Daarom komt de regulatie van de GH-secretie uitgebreid aan de orde. Het humane GH-gen ligt op de lange arm van chromosoom 17en maakt dee} uit van een gencluster van vijf aanverwante genen. Transcriptie leidt tot de synthese van een 22 kD GH-eiwit, dat ongeveer 90% van het GH in het serum behelst. Daamaast komt er nog een 20 kD GH -variant voor als gevolg van altematieve splitsing. Hoewel bet GH-gen zicb in alle lichaamscellen bevindt, komt betalleen tot expressie in de somatotrope cellen van de bypofyse en in sommige cellen van bet immuunsysteem. GH stimuleert de groei voomamelijk door bevordering van de synthese van de IGF's. Figuur 2.5 Hormona/e regulatie van de postnatalegroei
t E .!:!.~ .f;.
2.5 POSTNATALE GROEI Ook na de geboorte wordt de lengtegroei bepaald door een groot aantal factoren. Zo wordt de lengte voor 7° tot 80% bepaald door genetische factoren. Het belang van psychosocialefactoren blijkt onder meer uit de groeivertraging bij kinderen met psychosocialeproblemen. Onjuiste en onvoldoende voeding en ziekten leiden tot verstoring van het normale groeiverloop. Ten slotte spelen hormonen en groeifactoren een belangrijke rol bij de regulatie van de postnatale groei. 2.6 HORMONALE REGULATIE VAN DE LENGTEGROEI TIJDENS DE POSTNATALE PERIODE De belangrijkste hormonen die de groei in de postnatale periode beinvloeden zijn groeihormoon (GH),
9
]3
15
17
leeftijd Oaar) ~
19
-ITSDIFFERENTIATI
De regulatie van de GH-secretie en -werking is zeercomplex. Figuur 2.6 geeft de regulatie van de GH-secretieschematisch weer. De pulsatiele afgifte vanGH in de bloedbaan, met pieken iedere 3-4 uur, wordt veroorzaakt door de interactie tussen het GH 'releasinghormone' (GH-RH) en somatostatine (SS) Figuur 2.6
De regulatie
lIan de GH-afgifte
De afgifte lIan GH door somatotrope wordt door twee hypothalamische 'releasil1g hormone'
(GH-RH)
de productie
lIan IGF-I
organen
wordt gestimuleerd.
en metabole
effecten
de hypofyse
geregeld:
en somatostatil1e
bloedbaan bereikt het GH perifere
groeibellorderende
cellenllan
factoren
Via de
zoals de leller waar Het GH oefent zijn
lIoornamelijk
fGF.I, maar er zijn ook directe effectenllan
het GH-
(55).
uit Ilia
GH op kraakbeen
bekend.
hypothalamI
i , , , , ,
hypofyse
~
doelorganen (bot, spieren)
stimulatie positieve/negatieve
'feedback'
GROEI
EN
PUBER
51
(figuur 2.7 ). Somatostatine is een 28 kD-eiwit dat vooral in het voorste gedeelte van de hypothalamus en de periventriculaire nucleus voorkomt. Ook het CHRH is een peptide hormoon. De CH-RH-producerende neuronen zijn gelegen in de nucleus arcuatus en de ventromediale nucleus. GH-RH geeft zijn signaal door via een specifieke receptor op de somatotrope celmembraan. Deze signaaloverdracht maakt gebruik van het adenylaatcyclase/cyclischAMF-systeem via de zogenaamde C-regulatie eiwitten. Activerende mutaties in dit systeem kunnen tot uiting komen in CH-producerende hypofysetumoren en het syndroom van McCune-Albright. Ook bij de mens zijn nu inactiverende mutaties van de CH-RH-receptor bekend die emstige CH-deficientie tot gevolg hebben. Door onderzoek met synthetische C H -'releasing peptides' is recent duidelijk geworden dat de afgifte van CH door de hypofyse niet alleen afhankelijk is van de interactie tussen CH-RH en SS, maar dat ook een ander hypothalamisch hormoon, ghrelin, de C H -afgifte reguleert. Chrelin wordt ook in de maag afgescheiden en speelt mogelijk een rol in de langtermijnregulatie van het lichaamsgewicht. Naast het CH-RH-ghrelin-SS-systeem is er nog een groot aantal centrale en perifere factoren van invloed op de CH-afgifte. Centrale factoren zijn neurotransmitters en -peptiden die op het niveau van de hypothalamus via CH-RH en SS, maar ook in de hypofyse zelf de C H -afgifte beinvloeden. Daamaast zijn klinische factoren als slaap, stress, vasten, hypoglycemie en geslachtshormonen van invloed. In de circulatie is CH voor het grootste deel gebonden aan CH-bindende eiwitten (CHEF's), waardoor de halfwaardetijd van het CH is toegenomen. Het meest voorkomende CHEF in het plasma is gelijk aan het extracellulaire gedeelte van de CHreceptor. CH oefent zijn effect uit via specifieke CHreceptoren op de celmembraan. 2.6.2 Insulin-like growth factors De insulin-like growth factors, IGF-I en IGF-II, zijn onderling structureel verwant en behoren tot een familie van groeifactoren die structurele en functionele overeenkomsten vertonen met insuline. De IGF's worden onder invloed van GH in de lever, maar ook in vele andere weefsels gemaakt. Naast een endocriene functie hebben IGF's ook paracriene (op naburig gelegen cellen) en autocriene (op de producerende cellen zelf) effecten. Vooral IGF-I is een GH-afhankelijke anabole groeifactor van groot belang voor de
52 ENDOCRINOLOGIE
Figuur
2.7
GH-spiegels
De pulsatiele
afgifte
somatostatine
(55).
hypothalamisch RH, terwijl
gedurende
24 uur in serum
van GH in de bloedbaan, GH-RH
GH-RH
stimuleert
als de hypofysaire
het dal van de GH-puls
met pieken
de GH-afgifte GH-productie
door 55 wordt
iedere 3-4 uur; wordt
door de somatotrope onderdrukt.
veroolZaakt.
veroolZaakt
door de interactie
cellen van de hypofyse,
Daardoor
wordt
De hoogste pulsen
de hoogte
treden
terwijl
tussen GH-RH
55 zowel de afgifte
van de GH-piek
op tijdens
de nachtelijke
bepaald
en van he)
door GH-
uren;
l' 30r -' 3" ]. :1: 0.;)2-
08
24
04
08 tijd
postnatale groei. In de circulatie en in verschillende lichaamsvochten zijn de IGF's vrijwel volledig gebonden aan specifieke GH-bindende eiwitten: IGFBP's. De IGFBP's vormen een familie van tenminste zes eiwitten. Het mechanisme waarmee de IGFBP's de biologische activiteit van de IGF'sbeinvloeden is zeer complex. In de circulatie is 70-80% van IGF-I en -II aan IGFBP-3 en een additioneel eiwit ALS (add labile subunit) gebonden. Aangezien de serumwaarden van IGF-I en IGFBP-3 in sterke mate GH-afuankelijk zijn worden deze bepalingen in de diagnostiek van GHdeficientie toegepast. 2.6.3 Regulatie van de groei Het belangrijkste eindorgaan voor de GH-IGF-I-as is de groeischijf. Dit is een kraakbenige structuur die zich bevindt tussen de epifyse en de metafyse aan het uiteinde van de lange pijpbeenderen. Er bevinden zich ook groeischijven in de wervelkolom. Figuur 2.8 geeft schematisch weer hoe de lengtegroei tot stand komt. Deze longitudinale botgroei wordt niet aileen beinvloed door GH en IGF-I, ook andere hormonen, zoals PTH-related proteine (PTHrP), Indian hedgehog (IHH) en geslachtshormonen (met name oestrogenen), spelen een rol. Recent is gebleken dat zowel gebrek als overmaat aan PTHrP-expressie aangeboren kraakbeenafwijkingen tot gevolg heeft. Over de vraag hoe het groeibevorderende effect van GH en IGF-I op kraakbeen verloopt bestaan verschillende theorieen. De meest recente hypothese
(uur)~
is dat naast GH het lokaal geproduceerde IGP-I een belangrijke rol speelt en dat het door de lever geproduceerde IG P-I minder belangrijk is. Uit figuur 2.8 wordt duidelijk dat naast endocriene en metabole factoren ook andere factoren de lengtegroei kunnen beinvloeden. Hieruit worden de mogelijke stoornissen van de lengtegroei duidelijk. Bij de zogenaamde primaire groeistoornissen is het probleem met name gelegen in het vermogen van de cellen van de kraakbenige groeischijf om zich te delen en te differentieren. Er bestaat een intrinsiek defect van de bot- en/of steunweefsels ten gevolge van een genetisch defect en prenatale schade. Secundairegroeistoornissen treden op als het omringende netwerk van beinvloedende factoren is verstoord van binnenuit (orgaanaandoeningen, metabole en endocriene ziekten) en van buitenaf (zoals bij voedingstekort en emotionele deprivatie). De primaire groeistoornissen zijn congenitaal, terwijl de secundaire deels congenitaal en deels verworven zijn. 2.6-4 Andere hormonen van invloed op de postnatale groei Naast GH en IGF-I heeft een aantal andere horrnonen en factoren invloed op de postnatale ~roei. lnsuline lnsuline is in de eerste plaats van belang als regulator van het metabolisme. Daamaast zijn er aanwijzingen dat insuline de lengtegroei kan bevor-
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
Figuur 2.8
Schematische
voorstelling
van de lengtegroei
Aan het epi.fysaire einde van de groeischijfbevindt in de proliferatieve
zone terecht,
delingsfunctie
en worden
chondrocyten
gaan in apoptose
waar ze zich in de lengterichting
hypertrofische
voor de vorming
van nieuw
dat op zijn beurt
wordt
chondrocyten.
en worden
Hierop
treedt
door psychologische
factoren
rustende
in het omgevende
en chondroclasten
staan
onder invloed
EN
PUBERTEIT
53
factoren
met daarin
delen en kolommen
door de osteoclasten
bot. De cel/en van de groeischijf
bernvloed
en de bernvloedende
zich een stamcelzone
GROEI
chondrocyten.
vormen.
weefsel verkalking
geresorbeerd. van een complex
en door de aanvoer
van energie,
Deze komen
Vervolgens
verliezen
vervolgens
ze hun
op. De hypertrofische
Tegelijkertijd
zorgen
endocrien-metabool bouwstoffen,
zuurstof
de osteoblasten systeem, en eventuele
toxische stoffen.
deren, zoals men kan zien bij pasgeborenen met hyperinsulinisme, die niet aIleen zwaar maar ook lang zijn. Soms is de groeisnelheid van een kind met een bewezen GH-deficientie op basis van een craniopharyngioom normaal. Deze kinderen hebben vaakovergewicht en hyperinsulinisme.
effect op kraakbeen en botrijping en is het van essentieel belang voor de groei en ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. Bij hypothyreoidie zijn lengtegroei en skeletontwikkeling beide vertraagd, en bij hyperthyreoidie en te hoge substitutie met schildklierhormoon zijn beide versneld.
Schildklierhormoon Vooral het biologisch actieve T beinvloedt de J lengtegroei via de regulatie van GH- en IGF-I-secretie. Daamaastheeft schildklierhormoon een direct
Geslachtshormonen Oestrogenen en androgenen, die na aromatisatie in oestrogenen wordeD omgezet, oefenen zowel direct als indirect via GH en IGF-I invloed uit op de
54 ENDOCRINOLOGIE lengtegroei en de skeletrijping, met name tijdens de puberteit. Het GH -onafhankelijke effect van steroiden op de groei wordt duidelijk bij kinderen met complete GH-ongevoeligheid (laronsyndroom) die toch tijdens de puberteitsontwikkeling een groeispurt vertonen. Glucocorticoiden Het effect van glucocorticoiden op de gr,Qeiis gecompliceerd. Terwijl fysiologische hoeveelh"eden en acute farmacologische toediening de GH -afgifte door de hypofyse verhogen en de groei bevorderen, hebben overproductie van glucocorticoiden (cushingsyndroom) en suprafysiologische doseringen een groeivertragende werking: ze remmen de G H -afgifte en het effect van IGF en vertragen skeletrijping en botmineralisatie. Vitamine D Het vitamine D-systeem heeft een groeibevorderend effect op kraakbeen en is essentieel voor de groei. Hoe de groeiregulatie door vitamine D precies verloopt is echter nog niet goed duidelijk. 2.7 HEr NORMALE GROEIPArROON Binnen de kindergeneeskunde en jeugdgezondheidszorg wordt de lengtegroei van een kind gezien als een afspiegeling van zijn ofhaar gezondheid. De lengtemeting is naast de gewichtsmeting het meest frequent genoteerde antropometrische gegeven. Figuur 2.9
Berekening
en streejlengte-range
van de streejlengte
(target
height,
(TH-range)
jongens
TH
jOngen
(
) vaderlengte cm =
Samengevat TH jongen (cm) = gemiddelde
+ (moederlengte ,
ouderlengte
+ 13)
+ 4.5
+ 11
meisjes ( mels)e
) cm
moederlengte
+ (vaderlengte
=
-13) + 4.5
2 Samengevat' TH meisje (cm) = gemiddelde
ouderlengte
.2
He! gemiddeide lengteverschil!ussen vader en moeder is 13cm. He! genera!ieverschilvoor jongens en meisjes is 4,5 cm. Gezondekinderen hebben hun eindlengte in een gebied van" 2 SD rondom TH. Di! is ongeveer14 cm boven en onder de TH (TH-range).
TH)
De meting dient vergeleken te worden met actuele referentiegegevensvan de populatie. Deze zijn een noodzakelijk hulpmiddel om afwijkende groei te definieren en richtlijnen vast te stellen voor screening en diagnostiek van groeistoomissen. Daamaast is het belangrijk de lengte van de ouders en familie in de beoordeling te betrekken in verband met de genetische invloeden op de lengtegroei. In Nederland zijn in 1955,1965, 1980 en 1997 vier grote landelijke groeistudies uitgevoerd. Figuur 2.10 en 2.11tonen de groeidiagrammen, lengte naar leeftijd en gewicht naar lengte met standaarddeviatiescore (SDS)-referentielijnen, van jongens en meisjes van I tot 21jaar van de meest recente studie. Ook de ontwikkeling van de puberteitskenmerken is weergegeven. Bij het groeidiagram zijn de schedelomtrek naar leeftijd, de uitleg van de standaarddeviatiescore, de streeflengte (target height, TH) en de streeflengterange (TH-range) weergegeven (figuur 2.9). Uit de gegevensvan de landelijke groeistudies valt af te leiden dat de seculaire groeiverschuiving in Nederland nog steeds doorzet. In 1997 was de gemiddelde eindlengte voor 21-jarigemannen 184 cm (vergeleken met 182 cm in 1980) en 170,6 cmvoor vrouwen (vergeleken met 168J cm in 1980). De maximale eindlengte lijkt nog niet te zijn bereikt. Mogelijke verklarende factoren voor de toenemende lengte zijn een verbeterde voedingskwaliteit, hygiene en gezondheid van de jeugd en een kleinere gezinsomvang. In 1997 zijn voor het eerst ook diagrammen voor kinderen van Turkse en Marokkaanse afkomst alsook diagrammen voor lichaamsverhoudingen, body mass index (BMI) en diagrammen met taille- en heupomtrekreferenties uitgegeven. Met name de referentiewaarden voor de zithoogte-lengteratio zijn van groot belang om disproportionele groeistoomissen op te sporen. Het begin van de puberteit en het moment van de menarche zijn weinig veranderd in vergelijking met 1980. Volgens de huidige gegevensbegint bij meisjes het eerste stadium van de borstontwikkeling (82) op een gemiddelde leeftijd van 10,7 jaar, terwijl de gemiddelde menarcheleeftijd 13,15jaar bedraagt. Uit de data bleek dat de menarche niet aIleen afhankelijk is van de leeftijd, maar ook van lengte, gewicht en 8MI. Op een bepaalde leeftijd hebben lange of zware meisjes een grotere kans op de menarche dan kleine of magere meisjes. 8ij jongens bereikte 50% een testisvolume van 4 ml op 11,5jaar.
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
GROEI
EN
PUBERTEIT
55
56 ENDOCRINOLOGIE
'9
20
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
Uit onderzoek naar de verschiIlen in BMI tussen 1997en 1980 voor 0 tot 20-jarigen kwam naar voren dat de BMI-leeftijd-referentielijnen in de tussenliggende17jaar omboog verschoven waren. Door de toenamevan bet aantal kinderen met overgewicbt is in de komende decennia een stijgend aantal volwassenenmet overgewicbt (BMI ~ 25 kg/m2) en obesitas (BMI ~ 30 kg/m2) te verwacbten. Naastmetingen van lengte, gewicbt en zithoogte zijn metingen van de scbedelomtrek en de spanwijdte van belang. Het meten en vastleggen van de groeigegevensdient zo nauwkeurig mogelijk te gebeuren. Het groeipatroon van een kind kan aIleen na berbaalde metingen in de tijd beoordeeld worden. Lengtegroei is in principe mogelijk zolang de groeischijven nog niet zijn 'gesloten', dus zolang de rijping van kraakbeen tot bot nog niet voIledig is. Voor de beoordeling van de botrnaturatie wordt een rontgenfoto van de linkerband/polsregio gemaakt en vergelekenmet referentiefoto's. Er zijn twee atlassen die vaak gebruikt worden. De atlasvan Greulicb en Pyle is de oudste en bevat referentiefoto's verkregen uit een transversaal onderzoekdat in de jaren vijftig in Califomie plaatsvond. Recentonderzoek beeft aangetoond dat deze foto's nog steedsvoor de Nederlandse populatie gebruikt kunnen worden. De atlas van Tanner en Whitebouse is gebaseerdop de referentiefoto's van Engelse kinderen uit de jaren vijftig. De methode is bewerkelijker dan die van Greulicb en Pyle, maar iets nauwkeuriger.Van een voor- of acbterlopende botleeftijd wordt gesprokenals de botleeftijd groter is dan +1.3SD respectievelijkkleiner dan -1.3 SD ten opzicbte van die van leeftijdsgenoten. Voor de praktijk komt bet normale bereik van de botleeftijd ongeveer neer op de kalenderleeftijd plus en min een jaar. 2.8 STOORNISSEN IN DE GROEI Wanneerkan men spreken van '(te) kleine' af'(te) lange'kinderen? Wat betekent in dit apzicht 'narmaal' of'abnarmaal'? Elke definitie is hier willekeurig. In de praktijk warden de begrippen 'te klein' en 'te lang' veelalgebmikt wanneer de lengte ander de -2 SD-lijn en baven de +2 SD-lijn ligt. We hebben dan te maken met tweemaal 2% van alle kinderen! 28.1. re kleine lengte Groeiachterstandgekenmerkt door een te geringe lengte is een frequent voorkomend probleem. Steeds zal vastgesteldmoeten worden of de kleine lengte een
GROEI
EN
PUBERTEIT
57
variant is van het normale groeiproces of een symptoom van een mill of meer emstig ziekte. Overigens is er slechts bij ongeveer 20% van de kinderen met een lengte onder de -2 SD-lijn een oorzaak te vinden Verder is van belang dat ook kinderen met een groei binnen de normale SDS-lijnen een pathologische groeistoomis kunnen hebben. Oorzaken van kleine /ichaamslengte Kleine licbaamslengte kan veroorzaakt worden door vele aandoeningen. Tijdens de CBO consensusbijeenkomst 'Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen (1996)' werd voor een praktiscbe aanpak een stroomdiagram ontwikkeld dat een overzicht geeft van de oorzaken van kleine lichaamslengte (figuur 2.12). Naast een indeling in 'normale varianten' en 'idiopathiscbe kleine gestalte', de laatste weer onderverdeeld in familiaire en niet-familiaire kleine gestalte, kan op basis van de aard van de groeistoomis een indeling gemaakt worden in primaire en secundaire groeistoornissen. Een aantal stoomissen is niet goed in te delen, omdat bijvoorbeeld de oorzaak niet bekend is of de stoomis multifactorieel is bepaald. Toch wordt omwille van praktische redenen vooralsnog deze indeling aangebouden. Men spreekt van een a.fbuigende groeicurveals de lengte-SDS meer dan 1 SD afneemt over een onbepaalde periode. Het is dus niet noodzakelijk dat de lengte zelf zicb in de onderste SDS-lijnen bevindt; ook als de lengte-SDS van +lJ naar 0,0 migreert, spreekt men van een afbuigende groeicurve. Men moet bijvoorbeeld bedacht zijn op bet langzaam afnemen van de lengtegroei bij kinderen die een chroniscbe ziekte bebben, zoals de ziekte van Crobn of een bersentumor. Afwijkingen in de groeicurve naar bogere oflagere SDS-gebiedenkomen in de eerste drie levensjaren regelmatig voor (kanalisatie). In deze leeftijdsfase dient een afbuigende groeicurve daarom, mits deze in de ricbting van de target range gaat, niet als pathologisch te worden beschouwd. De term idiopathisch kleinegestalteomvat een groep kinderen met geringe lengte die geen andere afwijkingen bebben dan een kleine gestalte. Deze kinderen zijn per definitie gekenmerkt door de afwezigbeid van diverse criteria of symptomen die het mogelijk zouden maken om een andere diagnose te stellen. Dit betekent concreet: een normaal gewicbt en lengte bij de geboorte, normale lichaamsverboudingen, geen (kliniscbe) aanwijzingen voor organische of endocriene ziekten, geen emstige psychosociale problemen
60 ENDOCRINOLOGIE Uitgaande van het stroomdiagram 'Oorzaken van kleine lichaamslengte' (figuur 2.12)is het van belang bij het lichamelijk onderzoek vast te stellen of er dysmorfe kenmerken of disproporties aanwezig zijn. De disproportionelekleinegestalteis een belangrijk kenmerk van primaire groeistoomissen waarbij de afwijkende groei het gevolg is van defecten van bot en kraakbeen, zoals bij de skeletdysplasieenen bij afwijkingen in het botmetabolisme. Dysmorfekenmerkenkomen voor bij syndromen met of zonder numerieke chromosomale afwijkingen. Wanneer geen duidelijke dysmorfe kenmerken of disproporties worden aangetroffen is het belangrijk vast te stellen of: a de lengte buiten de target range valt; b er een afbuigende groeicurve is; c het kind zeer klein is « -2,5 SDS). Wanneer ten minste een van deze vragen bevestigend is beantwoord dient nader onderzoek verricht te worden naar een organische afwijking. De indeling van de secundairegroeistoomissen wordt in het stroomdiagram gegeven.Wanneer de anamnese en het lichamelijk onderzoek in de richting van een vorm van secundaire groeivertraging wijzen, zoals een orgaanafwijking of een hormonale deficientie, kan aanvullende, gerichte diagnostiek worden ingezet. Wanneer er geen duidelijke aanwijzingen zijn voor een bepaalde diagnose kan een screenend laboratoriumonderzoek verricht worden. Wanneer alle drie hierboven vermelde vragen met 'nee' kunnen worden beantwoordbetreft de kleine lichaamslengte « -2 SDS) eenfamiliaire kleine gestaltemet normaal dan wel vertraagd optreden van de puberteit. Wanneer er bij de familiair kleine gestalte sprake is van een vertraagd optreden van de puberteitsontwikkeling kan de diagnose lastig zijn, omdat daarbij groeiafbuiging kan optreden al v66r de leeftijd van de puberteit is bereikt. Men moet dan alert zijn op een vorm van secundaire groeivertraging. Een positieve familieanamnese voor late puberteit en een achterliggende skeletrijping kunnen echter steun geven aan de diagnose. Indien geen oorzaak voor de kleine gestalte is gevonden, moeten ten minste nog twee diagnoses overwogen worden. 1 Coeliakie.Deze aandoening komt voor bij 1:2000 kinderen en wordt bij oudere kinderen vaak
ontdekt op basis van een afbuigende groeicurve. Voor bet opsporen van coeliakie zijn specifieke
2
antilicbaam-bepalingen mogelijk, eventueel/aangevuld met een suikerabsorptietest. Geen ellkele test of combinatie van testen is echter 100% sensitief. De dunnedarmbiopsie blijft de gouden standaard voor bet stellen van de diagnose. Syndroomvan Turner. Bij ieder meisje met een onbegrepen kleine licbaamslengte dient een cbromosomenonderzoek verricbt te worden ter uitsluiting van bet tumersyndroom (TS). Hierbij moeten 5° cellen geteld worden. Voor de beoordeling van de lengtegroei van kinderen met bet TS alsook voor een aantal andere syndromen, zijn syndroomspecifieke groeidiagrammen bescbikbaar (www.nederlandsegroeisticbting.org) .
Psychosocialefactoren kunnen een rol spelen bij groeivertraging. De groeihormoonsecretie kan afnemen door gestoord eetgedrag en malnutritie, of door lichamelijke en geestelijke mishandeling en verwaarlozing (al of niet gepaard gaand met hypofagie). Voor het aantonen van deze stoornissen is laboratoriumonderzoek niet noodzakelijk. Om in deze bedreigende situatie in te grijpen en tot eventuele opname te besluiten, moet men zich echter kunnen baseren op harde gegevens.Hiervoor is laboratoriumonderzoek wel geindiceerd. lndien uiteindelijk ondanks uitgebreid onderzoek geen oorzaak is gevonden voor de kleine gestalte zal men, afhankelijk van het normaal of verlaat optreden van de puberteitsontwikkeling, de diagnose niet{amiliaire kleinegestaltemet normale of vertraagdepuberteit kunnen stellen. Het betreft een heterogene groep patienten met, naar men aanneemt, stoomissen op diverse niveaus van de groeiregulatie. Tot op heden ontbreken de diagnostische hulpmiddelen om deze stoomissen goed in kaart te brengen. Diagnostiek van groeihormoondeficientie Groeihormoonde£icientie (GHD) is een relatiefzeldzame oorzaak van groeiachterstand met een geschatte prevalentie van lOp 2000 kinderen. De oorzaken van GHD zijn heterogeen en kunnen grofweg opgesplitst worden in idiopathisch en niet-idiopathisch (tabe12.2). In het rapport 'Beoordelingsrichtlijn aanspraak somatropine' van het College voor zorgverzekeringen (CVZ 2005) wordt de diagnose 'groeihormoonde£icientie' gesteld op grond van vier criteria:
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
Tabel2.2 Oorzaken vangroeihormoondeficientie Idiopathische groeihormoondeficientie .klassieke vorm .neurosecretoire dysfunctie
GROEI
EN
afwijkingen in die regio. Andere hypofyse-hormoondeficienties kunnen extra steun geven aan de diagnose GHO. Bij 20% van de kinderen met emstige GHO wordt uitval van andere hypofysaire hormonen gevonden.
Groeihormoondeficientie vanbekende oorsprong .congenitale groeihormoondeficientie .genetische groeihormoondeficientie .malformatievanhetcentralezenuwstelsel .complexe syndromenmetcongenitale groeihormoondeficientie .prenataleinfecties .bio.inactieve groeihormoonsyndromen .verworven groeihormoondeficientie .tumorin hethypofysaire/hypothalamische gebied,o.a.craniofaryngi. oom,germinoom,hamartoom .hersentumoren op afstandvanhethypofysaire/hypothalamische gebied,o.a.astrocytoom, ependymoon, glioom,medulloblastoom, nasofaryngeale tumor .behandeling voortumorenbuitende hersenen, o.a.leukemie, Iymfoom .andereoorzaken vanverworven groeihormoondeficientie, o.a. schedelbestraling, schedeltrauma, meningo.encefalitis, hydrocep. halus,granulomateuze ziekten,histiocytosis X, neurofibromatosis, vasculaire anomalie
lengtegroeiachterstand en/of afbuigende groeicurve (zoals vastgelegdin de CBO-consensus 'diagnostiek k1einelichaamslengte bij kinderen'); een vertraagde skeletrijping; uitsluiting van andere oorzaken van groeiachterstand dan een tekort aan GH; tekort aan GH na uitvoeren van twee verschillende GH provocatietests, waarbij voorbehandeling met geslachtshormonen ('priming') bij prepuberale kinderen in de puberale leeftijd dient te worden toegepast.
Voordat onderzoek naar GHD wordt ingesteld moet hypothyreoidie zijn uitgesloten en zonodig behandeld. Hypothyreoidie kan een subnormale GH-secretie tot gevolg hebben en leidt tot een sterke vertraging van groei en botrijping. Om hypothyreoidie uit te sluiten wordt TSH en vrij T bepaald. Ook het bepa4 len van serumcortisol verdient aanbeveling, omdat ook hypocortisolisme tot een subnormale GH-secretie kan leiden. Er bestaat geen enkelvoudige laboratoriumtest waarmee GHD in alle gevallen kan worden aangetoond dan wel uitgesloten. Het verdient daarom aanbeveling de resultaten van de GH-stimulatietests en van IGF-I en IGFBP-3 met elkaar te combineren. \ Deze groeifactoren correleren volgens verschillende onderzoekers goed met de spontane GH -secretie en hebben als voordeel dat de bloedspiegels over 24 uur vrij stationair zijn en niet de pulsatiliteit van GH vertonen. Om in Nederland tot een uniforme aanpak van diagnostiek te komen wordt geadviseerdals eerste farmacologische G H -stimulatietest een clonidinetest te verrichten. Indien deze een maximale GH-waarde < 20 mE/l oplevert, kan een argininetest worden uitgevoerd. De inspanningstest, een fysiologische GH stimulatietest, heeft als voordeel dat deze gemakkelijk is uit te voeren. Het nadeel is dat indien de maximale waarde < 20 mE/l is, dit niet als een formeel testresultaat beschouwd kan worden, omdat nooit zeker is of maximale inspanning geleverd is.
Indien GHD wordt vermoed, dient dit in eerste instantieop klinische gronden aannemelijk te worden gemaakt.Hierbij zijn het afbuigen van de lengtegroei en vertraagdebotrijping de belangrijkste criteria. Dezecriteria kunnen aangevuld worden met: .de geproportioneerde lengtegroeiachterstand; .lichte tot matige obesitas, vooral op de romp; .een relatiefklein gelaat met prominerend voorhoofd ('doll-face') en een hoge stem; .stuitbevalling, postnatale asfyxie, icterus prolongatus in de neonatale periode;
Behandeling van groeiachterstand De behancleling van een kincl met een kleine gestalte client zoveel mogelijk oorzaakgericht te zijn. Wanneer cle groeiachterstanclhet gevolg is van een organische afwijking zal gerichte behancleling van clat ziektebeelcl meestal gepaarclgaan met een verbeterclegroei. Als voorbeelclvan groeivertraging ten gevolgevan een orgaanafwijking worclt in figuur 2.14cle afbuigencle groeicurve van een kincl met coeliakie getooncl. Na het instellen van een glutenvrij clieet worclt een cluicle-
.micropenis (bij jongens), hypogenitalisme; .een afwijking van het hypothalamus-hypofysegebiedbij MRI-onderzoek.Een aanzienlijk aantal patienten met GHD heeft anatomische
lijke inhaalgroei ('catch-up') bewerkstelligcl. Hypothyreoiclie gaat gepaarclmet een vertraging van clegroeisnelheicl met een afbuiging van cle groeicurve. Behancleling met schildklierhormoon leiclt tot
62 ENDOCRINOLOGIE inhaalgroei (catch up), maar zal niet altijd resulteren in een eindlengte die verwacht kan worden op grond van de 'target height'. Groeistoomissen door congenitale hypothyreoidie worden in ons land na de invoering per 1januari 1981van de landelijke screening van alle pasgeborenen op congenitale hypothyreoidie nauwelijks meer gezien. De geobserveerdegroeiafbuiging is het gevolg van verworven, meestal auto-im. muun bepaalde hypofunctie van de schildklier. Behandeling met groeihormoon Groeihormoondeficientie (GHD) is een vaststaande indicatie voor groeihormoonbehandeling (CVZ 2°05). Het doel van de behandeling is om tijdens de kinderjaren een normale groei te bewerkstelligen in vergelijking met leeftijdsgenoten en een volwassen lengte binnen de grenzen van de populatie en in overeenstemming met de lengte van de ouders. Sinds de jaren tachtig is recombinant menselijk GH beschikbaar en is de huidige dosering voor de behandeling voor GHD in Nederland, 0,7-1,0mg/m21ichaamsoppervlakte, dagelijks subcutaan toe te dienen. Deze doFiguur
2.14
inhaalgroei
A.fbuigende
groeicurve
na het instellen
van een kind met coeliakie,
van een glutenvrij
dieet
2,5 2,0
1,0 0 01,0 -2,0 .2,5
sering berust op de bevinding dat hiermee fysiologische G H -spiegels in het bloed worden bereikt. Omdat er echter een grote variatie is in de groeirespons is het de vraag ofbovenstaande dosering voor alle GH-deficiente patienten optimaal is. Mogelijk is het aangewezen de GH-dosering aan te passen aan factoren als de groeiresponse, leeftijd en puberteitsontwikkeling. Daarbij zou uitstel van de puberteit met GnRH-analogen in bepaalde gevallen waarin relatieflaat met GHbehandeling werd begonnen tot een betere volwassen lengte kunnen leiden. Hieromtrent is onderzoek gaande binnen de Adviesgroep Groeihormoon (sectie Endocrinologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde). De behandeling kan worden voorgeschreven door een kinderarts-endocrinoloog of een kinderarts in samenwerking met een kinderartsendocrinoloog en dient te worden geregistreerd bij de Landelijke Registratie Groeistoomissen (LRG) van de Nederlandse Groeistichting. Sinds de komst van recombinant bumaan GH in 1985 zijn er vele onderzoeken geweestdie nagingen of ook kinderen meteen kleine lengte zonder klassieke GHD gebaat zouden zijn bij GH-bebandeling. De bebandelingsresultaten van de kleine lichaamslengte, waaronder de verbetering van de eindlengte, bij meisjes met bet syndroom van Turner en kinderen met cbroniscbe nierinsufficientie bleken zeer positief en beboren nu tot de vaststaandeindicaties voor GH-bebandeling. Per I juli 2003 is GH-bebandeling ook geregistreerd voor de indicatie groeistoornissen bij kinderen met een geringe lengte of gewicht bij de geboorte (small for gestational age, SGA). Uit Nederlands onderzoek is gebleken dat GH-bebandeling de volwassen lengte bij meisjes met TS, die onbebandeld een eindlengte bebben van gemiddeld 147cm, met gemiddeld 12cm (range 3 tot 18)kan doen toenemen. Vergelijkbare resultaten kunnen bereikt worden bij kinderen met kleine lengte door chroniscbe nierinsufficientie en na intra-uteriene groeivertraging. GH bebandeling is de afgelopen jaren voor deze indicaties op de middellange termijn effectief en veilig gebleken. Belangrijke bijwerkingen zijn niet geconstateerd.Echter, langetermijngegevens zijn nog weinig of niet bekend. Ook bij andere primaire groeistoornissen, waaronder syndromen en skeletafwijkingen, wordt onderzoek gedaan naar de effectiviteit van GH-behandeling. Hoewel in een aantal gevallen een groeiversnelling wordt gezien in de eerste behandelingsjaren, zijn de
64 ENDOCRINOLOGIE Tabel2.3
Oorzaken van een (tel lange lengte
I Variant van het normale: constitutioneel, familiair II Primaire stoornissen Geslachtschromosomale afwijkingen: -syndroom van Klinefelter en varianten .XXX.syndroom .XYY-syndroom -fragiele.X.syndroom .syndroom van Sotos .syndroom van Weaver .syndroom van Marshall.Smith .syndroom van Beckwith.Wiedemann .syndroom van Marfan .marfano.ide fenotype .MEN-2B -homocystinurie .overige III Secundairestoornissen GH.overproductie: -hypofyse.adenoma .GHRH.producerendetumor .syndroom van McCune.Albright Tevroegepuberteit: .pubertas praecoxvera .leydigcelhyperplasie (testotoxicose) .gonadale tumoren -adrenogenitaal syndroom (21.hydroxylase.11~-hydroxylasedeficientie)
Kinderen met een constitutionele lange lengte hebben veelal een normale tot grote geboortelengte. In de eerste drie tot vijflevensjaren is hun groeisnelheid hoger dan gemiddeld en doorkruisen zij de SDSlijnen. Daarna neemt de groeisnelheid af, waarna de groei parallel ofboven +2 SDS verder loopt en de lange gestalte manifest wordt. Bij lichamelijk onderzoek vallen de lichaamsproporties binnen de normale waarden. De benen zijn echter relatief wat langer dan de zithoogte. zodat de zithoogte/beenlengte-ratio veelallaag-normaal uitvalt. De puberteitsontwikkeling vertoont eenzelfde variabiliteit in aanvang en beloop als binnen de normale populatie. Specifieke lichamelijke afwijkingen ontbreken. Vrijwel steedsis een van beide ouders of zijn beide ouders lang, duidend op een genetische component. Primaire stoornissen
Ges/achtschromosoma/eafwijkingen Het klinische beelclvan lange gestalte, gynaecomastie en kleine testikels bij een jongen met normale secunclaire geslachtskenmerken is veelal cliagnostisch voor bet synclroom van Klinefelter. De licbaamsproporties
zijn vaak afwijkend door de relatieflange arrnen en benen, resulterend in een grote spanwijdte en een lage zithoogte/beenlengte-ratio. De testikels zijn te klein voor de puberteitsontwikkeling en voelen vast aan. Groei van de penis en ontwikkeling van pubisbeharing komen meestal norrnaal op gang, maar de androgeenproductie van de t~tes is vaak op den duur niet toereikend. Op de prepubertaire leeftijd is de diagnose klinisch moeilijk te stellen in verband met het ontbreken van typische lichamelijke kenmerken. De grote lengte met de relatieflange benen in samenhang met gedragsproblemen en matige schoolprestaties kan echter een belangrijke aanwijzing zijn. De diagnose wordt bevestigd door middel van karyotypering, waarbij een of meerdere extra X-chromosomen aanwezig zijn (47,XXY, 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY). Meisjes met een 47,XXX-syndroom zijn vaak lang. Deze meisjes komen op de norrnale leeftijd in de puberteit en hebben meestal een norrnale ovariele functie. De eindlengte is zelden excessief.Ook jongens met het 47,XYY-syndroom worden niet excessieflang. De meeste kinderen met het fragiele-X-syndroom presenteren zich met psychomotorische retardatie van wisselende ernst, niet zelden autistiforrn gedrag, en een langwerpig gelaatmet grote afstaandeoren. Tijdens de puberteit kan zich bij jongens een macro-orchidie ontwikkelen met een volume van meer dan 30 mI. Syndromen De diagnose cerebraal gigantisme of syndroom van Sotos wordt overwogen naar aanleiding van fenotypische bevindingen als macrodolichocefalie, antimongoloide oogstand, hypertelorisme en prognatie. Daarnaast vormen de grote geboortelengte en -gewicht en de excessievegroei in het eerste levensjaar een sterke klinische aanwijzing bij de verdenking op het syndroom. In een hoog percentage worden mutaties in het NSD1-gengevonden. Kinderen met het syndroom van Weaver kunnen qua groeipatroon enige gelijkenis vertonen met het syndroom van Sotos. Deze kinderen zijn bijzonder groot en nogal grof gebouwd, met vooral grove elleboog- en kniegewrichten. Het syndroom van Marfan wordt gekenmerkt door een aantal specifieke afwijkingen aan bindweefsel, skelet, ogen en cardiovasculair systeem. In een aantal gevallen is een mutatie van het fibrilline-gen (FBN1)gelegen op chromosoom 15gevonden. De lichaamsproporties zijn abnormaal. De armen en benen zijn langer dan normaal, resulterend in een
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
toegenomen spanwijdte en een lage zithoogte/beenlengte.ratio. Arachnodactylie wordt gezien bij bijna alle patienten. Radiografisch is een vergrote metacarpale index (MCI > 8,5) aantoonbaar. De behandeling met geslachtshormonen op een relatief jonge leeftijd kan aangewezenzijn bij een uitzonderlijk hoge uiteindelijke lengteverwachting. Er zijn geen aanwijzingen dat deze behandeling van invloed is op het klinische beloop van het syndroom van Marfan. Een marfanoide habitus wordt aangetroffen bij het MEN type 2B-syndroom (medu11airschildkliercarcinoom, pheochromocytoma en ganglioneuromatosis) en bij homocystinurie die wordt veroorzaakt door deficientie van het enzym cystathionine-/3-synthetase. De patienten met homocystinurie zijn meestal normaal bij de geboorte, de klinische manifestaties worden duideliik in de eerste levensiaren. Secundaire groeistoornissen Overproductie van GH wordt veroorzaakt door hyperplasie of adenomen van de somatotrope cellen van de hypofyse (hypofysair gigantisme). Ondanks het feit dat deze aandoening op de kinderleeftijd zeer zeldzaam is, dient men de diagnose bij een kind met lange gestalte en snelle groei altijd te overwegen vanwegede onderliggende anatomische afwijking. Als gevolg van een voortijdige puberteitsontwikkeling kunnen kinderen op jeugdige leeftijd langer zijn dan normaal voor de leeftijd. Er is sprake van een verhoogde groeisnelheid op de kinderleeftijd, maar te. vens van een versnelde skeletrijping. Hierdoor wordt de groeiperiode bekort en is de eindlengte van de kinderen klein in plaats van groot. Figuur 2.16
Het effect van behandeling
met geslachtshormonen
a Bijjongens wordt een lengtereductiebereikt wanneerde behandelingwordt gestart voordat de botleeftijd 14jaar is (bepaaldvolgensde methode van Greulich 0( pyle).
GROEI
EN
PUBERTEIT
65
Behandeling Bij een vaarspelling baven de 200-205 cm bij jangens en baven de 185cm bij meisjes kan een graeiremmingsbehandeling averwagen warden. Deze behandeling bestaat uit het geven van geslachtsharmanen. Sinds de zeventiger jaren is ervaring apgedaan met het vaarschrijven van geslachtsharmanen in een hage dasering, in de verwachting dat er een versnelling van de skeletrijping aptreedt, wat zal resulteren in een beperking van de uiteindelijke lengte. Figuur 2.16 illustreert duidelijk dat het effect van behandeling ap de valwassen eindlengte met name afhangt van de skeletleeftijd aan het begin van de behandeling. Daamaast kan men geslachtsharmanen in relatief lage daseringen geven aan kinderen met een extreme lengtevaarspelling vanaf een leeftijd waarap puberteitsantwikkeling saciaal aanvaardbaaris. lndicatiestelling en behandeling vereisen specifieke expertise, temeer aangezien in een recente studie naar de langetermijneffecten van aestrageenbehandeling ap de adalescentenleeftijd aanwijzingen zijn gevanden voar een verminderde fertiliteit. LITERATUUR Gluckman PD. Clinical review 68: The endocrine regulation of foetal growth in late gestation: the role of insulin-like growth factors. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1047-5°. CasanuevaFF. Physiology of growth hormone secretion and action. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21(3):483517. Juul A. Serum levels of insulin-like growth factor I and its binding proteins in health and disease. Growth Horm IGF Res 2003;13:113-70.
bij constitutioneellange
jongens
en meisjes
b Bij meisjesis het lengtereducerendeffect van oestrogeenbehandeling meer uitgesproken.Aangegevenis het gemiddeldeeffect (cmjjaar) met 9~/0 betrouwbaarheidsinterval.
66 ENDOCRINOLOGIE Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJF,e.a.Groeidiagrammen 1997.3e, herziene dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2004. Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJF, e.a. Continuing positive secular growth change in the Netherlands 1955-1997.Pediatr Res 2000;47(3):316-23. Muinck Keizer-Schrama SMPF de. Consensus 'Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen'. Ned Tijdschr. Geneeskunde 1998;142(46):2519-25. Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Boukes FS, Oostdijk W,e.a. Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications BV, 1998. Greulich WW, Pyle SJ.Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist, 2nd ed. California: Stanford University Press, 1959. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, e.a. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2 method), 2nd ed. London: Academic Press, 1983. Ambler G. Overgrowth. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002 Sep;16(3):519-46.
Cohen MM Jr., Neri G, Weksberg R. Chromosomal disorders with overgrowth syndromes. Oxford University Press 2002. Drop SL, Waal WJ de, Muinck Keizer-Schrama SM de. Sex steroid treatment of constitutionally tall stature. Endocr Rev 1998;19(5):540-58. Drop SL, Greggio N, Cappa M, e.a. International Workshop on Management of Puberty for Optimum Auxological Results. Current concepts in tall stature and overgrowth syndromes. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14(2):97584. Drop SL, Muinck Keizer-Schrama SM de. Medical management of tall stature. In: Kelnar CJH, SavageMO, Sterling HF, Saenger P, redactie. Growth disorders, Pathophysiology and treatment. 2nd ed. London: Chapman and Hall, 2005. Venn A, Bruinsma F, Werther G, e.a. Oestrogen treatment to reduce the adult height of tall girls: long-terrn effects on fertility. Lancet 2004;364:1513-18.
c
De puberteit dr. $. M. PoF. de Muinck Keizer-$chrama
2.9 INLEIDING Puberteitsontwikkeling omvat de groei en ontwik. keling van de gonaden en van de inwendige en uitwendige geslachtsorganen,die uiteindelijk leidt tot vruchtbaarheid van het individu. De puberteit gaatgepaardmet een versnelling van de lengtegroei en psychosocialeveranderingen. De term puberteit, die vooral voor de lichamelijke ontwikkeling wordt gebruikt, is afgeleid van het Latijnse 'pubes', dat letterlijk 'schaamhaar',maar ook wel 'volwassen' betekent. Adolescentieis een bredere term, die de periode definieert waarin zowel de lichamelijke volwassenwording als de psychologische en gedragsveranderingen zich voltrekken. Deze periode speelt zich voor meisjes globaalaf tussen 10 en 16 jaar, voor jongens tussen 12 en 18jaar.Wij zullen hier de termen puberteit en adolescentiezonder verder onderscheid gebruiken en in het bijzonder de klinisch-endocrinologische aspecten van de puberteitsperiode bespreken.
placode naar de hypothalamus zijn gemigreerd. De GnRH-producerende cellen bevinden zich in de nucleus arcuatus, in het preoptische gebied en in de medio-basale hypothalamus. De afgifte van het GnRH wordt door vele factoren gereguleerd, zoals neurotransmitters met zowel onderdrukkende (GABA = gamma-aminoboterzuur) en stimulerende Figuur
2.17
De hypothalamus-hypofyse-gonadenas hypothalamus , IGnRH nucleus)
~ ,+ ..,, '-. "',\\\ -..', '" " '\
'-"" I !
'\\ \\\ \\ \\ \\ \\ \ \ , ,
hypofyse
2.10 REGULATIE VAN DE PUBERTEITSONTWIKKELI NG Depuberteit wordt in gang gezet door activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadenas(HHG-as). Deze asbestaatuit het hypothalamisch hormoon GnRH (gonadotrophin-releasinghormone) dat, getransporteerd door het portale systeem naar de gonadotrofe cellenvan de hypofyse, de productie en afgifte reguleert van de twee gonadotrofinen, luteiniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Vervolgensstimuleren LH en FSH de gonaden tot groei en afscheiding van geslachtshormonen en anderefactoren. Deze producten hebben op hun beurt eenonderdrukkend of stimulerend effect ('negatieve/ positievefeedback') op hypofysair en hypothalamisch niveau (figuur 2.17). Het GnRH is een tien aminozuren bevattend peptide dat wordt geproduceerd door GnRH-neuronen, die vroeg in de zwangerschap uit de olfactorius
+"~~~~ ,,~
''
'
,..
j i I'
" "
"',
"
, ,
,
A
puis
~..
\
\
\
, \
\\ \.
\
'
7 \
III' III'
\. !
I
III
I
, 'I'"
,
III
, "
inhibine
,
'I
11" .1
III' III
\\
inhibine androgenen
,
I
1
, .1 1 1 II III 1 III 1 III 1 III I III I III I II, I I, , , , , , ! , , , ; 'I , , ! I , , I , ., , , , , , , , , , , , , II' , II/ 1
+1\"t .ovarium
, \
\
\
I.
!
i, i, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, , ,
,
\ \ \ I,II \ \II \, \1,1 I \
,
LH)
, ,
,1 \ I\
',..
,~
A
, ,~
, , ,
"
. ,:
r ! II II !
A
,~
',
I t ~UUL
, ,
\,\
""
" , oestrogenen '.' " progestagenen .'
I
"
68 ENDOCRINOLOGIE
(glutamaat) werking. Ook neuropeptide Y (NPY) en leptine, die beide betrokken zijn bij de voedselinname, stimuleren de GnRH-afgifte. Daamaast zijn er negatieve en positieve feedbacksystemenvan invloed die zowel op hypofysair als op hypothalamisch niveau kunnen aangrijpen. GnRH wordt pulsatiel in het portale systeem afgegeven. Deze pulsatiliteit is essentieel voor de afgifte van gonadotrofinen. De activatie van de HHG-as volgt op een lange periode (vanaf de 24e zwangerschapsweek)waarin de gonadotrofinensecretie afneemt, na een initiele activatiefase in het tweede trimester van de zwangerschap (figuur 2.18).De factoren die verantwoordelijk zijn voor deze onderdrukking zijn centraal gelegen (zie boven). Beschadiging van de hersenen, zoals bij een tumor, na bestraling ofbij hydrocephalus, leidt vaak tot een te vroege start van de puberteit. Bij de geboorte zijn de gonadotrofinen laag, maar gedurende de eerste levensmaanden treedt een voorbijgaande toename van LH- en FSH-spiegels en geslachtshormonen op ten gevolge van het wegvaIlen van de placentaire hormonen. In deze periode heeft de clinicus de gelegenheid in een vroeg stadium de diagnose hypogonadisme te steIlen. Tijdens de prepubertaire periode is de HHG-as in een rustfase en zijn de gonadotrofinenspiegels zeer laag. In het begin van de puberteit wordt aIleen's nachts een LH-verhoging gezien. De LH-spiegels in het bloed laten een piekvormig (pulsatiel) patroon zien, een reflectie van de GnRH-stimulatie. Voor FSH is dit minder duidelijk, waarschijnlijk ten gevolge van een langere halfwaardetijd van 2 tot 3 uur versus 20 tot 3° minuten voor LH. In de puberteit nemen de pulsfrequentie en Figuur 2.18
pulsamplirude van het GnRH toe tot uiteindelijk een stimulatie van een stimulus per 9° tot 120 minuten is bereikt. Het is niet goed bekend op welke wijze het 'startsignaal' voor de puberteitsontwikkeling wordt gegeven. Er zijn duidelijk genetische factoren aanwezig. Over het actief worden van de H H G-as na een fase van rust in de prepuberteit zijn in de loop der jaren verschillende theorieen ontwikkeld. Na de 'gonadostat'-hypothese,welke gebaseerd is op de verandering in gevoeligheid van het gonadotrofinenregulerende systeem (gonadostat) voor de negatieve feedback van de gonadale steroiden, werd in de tachtiger jaren een andere theorie voorgesteld, het zogenaamde 'intrinsic restraint'-model (figuur 2.19). Dit concept gaat ervan uit dat er naast de negatieve feedback van de geslachtshormonen een centraal on. derdrukkend systeem ('intrinsic restraint') bestaat dat in de prepubertaire fase de afgifte van GnRH onderdrukt. GABA lijkt bij deze inhibitie een belangrijke rol te spelen. Bij het begin van de puberteit wordt de 'intrinsic restraint' zelf door het stimulerende SYsteem onderdrukt. Deze theorie wordt gesteund door de vroege puberteitsontwikkeling (pubertas praecox) bij kinderen met beschadiging van de hersenen door een rumor, na bestraling ofbij hydrocephalus. Ook de voeding en de voedingstoestand zijn van invloed op de puberteitsontwikkeling. Chronische ondervoeding resulteert in een verlate puberteitsontwikkeling. Ondervoeding op de volwassen leeftijd, zoals bij anorexia nervosa, brengt de HHG-as opnieuw in de prepubertaire fase. Al in de zeventiger jaren werd de relatie russen een kritisch gewicht en het tijdstip
Patroon van de gonadotrafinenspiegels in de circulatie tijdens de prenatale en postnatale ontwikkeling
LH, lutei'niserend hormoon;
FSH, follikelstimulerend
hormoon
t :1: V) ... r:-'
foetaal
le levensjaar
prepuberteit
puberteit
volwassen
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
van de menarche vastgesteld. Later bleek het leptine een belangrijke rol te spelen bij de centrale regulatie van de voedselinname en werd een relatie tussen leptinespiegels en de start van de puberteitsontwikkeling verondersteld. 2.11 DEFINITIES VAN NORMALE PUBERTEIT Tijdens de puberteitsperiode treden veellichamelijke veranderingen op. Tot de meest karakteristieke veranderingen behoren de zogenaamde secundaire geslachtskenmerken en de puberteitsgroeispurt. Tevens treden er veranderingen op in de onderlinge verhoudingen van het lichaam en de lichaamssamenstelling. De ontwikkeling van de uitwendige geslachtskenmerken wordt in navolging van Tanner gewoonlijk ingedeeld in stadia (tabel 2.4). Bij meisjes is vooral het stadium van de mammaontwikkeling van belang als maat voor de puberteitsontwikkeling, terwijl het stadium van de pubes- en okselbeharing vooral een maat is voor de secretie van (bijnier)androgenen. De mammaontwikkeling is in vijf stadia onderverdeeld
GROEI
EN
PUBERTEIT
69
en al bij het eerste stadium van de mammaontwikkeling (M2, 'budding' stadium) treedt een groeiversnelling op die resulteert in de puberteitsgroeispurt. Volgens de gegevensvan de Vierde Landelijke Groeistudie begint de puberteitsontwikkeling bij meisjes (gemeten aan het eerste stadium van de borstontwikkeling. M2) op de gemiddelde leeftijd van 10,7jaar. De pubesbeharing komt veelal gelijktijdig op gang. De piek van de lengtegroeispurt valt ongeveer samen met de stadia M3 en P3. De gemiddelde menarcheleeftijd is in ons land thans 13.2jaar. Uit het onderzoek bleek dat langere en zwaardere meisjes vroeger in de puberteit komen. Bij jangens is het eerste kenmerk van de puberteitsantwikkeling de graei van de testes. De graatte van de testes kan het beste warden geschat met de archidameter van Prader (zie haafdstuk 12,figuur 12.6). Een testisvalume van;:: 4 ml geeft aan dat de puberteit ap gang is gekamen. Dit vindt plaats ap de gemiddelde leeftijd van 11,5jaar. Gelijktijdig afkart daama, wan-
Figuur2.19 Het 'intrinsic restraint'-mode/voor de start van de puberteitsontwikke/ing V66rde puberteit wordt de afg!fte van GnRH naast de negatievefeedback van de ges/achtshormonen geremd door een centraa/ gelegenonderdrukkendsysteem(de vroegeneurona/egroei). Bij het begin van de puberteitsontwikke/ingkomt de afg!fte van GnRH weerop gang doordat stimu/erendefactoren dezeonderdrukkingbeeindigen. GABA,gamma-aminoboterzuur; GnRH, gonadotrophin-releasing hormone; LH, lutei.niserend hormoon; FSH, follikelstimulerend hormoon; TGF, transforming growth factor
'intrinsic restraint' GABA
stimulatie glutamaat neuropeptide leptine TGF's
y
70 ENDOCRINOLOGIE
Tabel 2.4
Puberteitsstadia
{rijpingskenmerken)
bij meisjes en jongens
Meisjes Mammaontwikkeling M1:aileendetepelis verhevenbovenhetvlakvandeborst,zoalsbij hetjongekind(prepubertair stadium) M2:'budding'-stadium: knopvormige verheffingvandeareolaenvergrotingvandediametervande areola;bij plaatselijke palpatieis eenvrij harde'knoop'voelbaar, schijf-ofkersvormig;lichtewelvingvandeomgevingvanareola(kaneenzijdigbeginnen) M3:verderewelvingvande mamma;voortgezette vergrotingvandediametervandeareola;eersteduidelijkevrouwelijkemammavorm M4:toenemende vetafzetting; deareolavormteensecundaire verheffingbovenhetniveauvande borst;deverheffingzou bij ongeveer de helft vande meisjesvoorkomenensomsblijvenbestaanin devolwassenheid MS:volwassen stadium,areolavalt (meestal)terugin hetniveauvande borsten is sterkgepigmenteerd Pubesbeharing P1:geenbeharing P2:eerste,nogweiniggepigmenteerde beharing,voornamelijklangsde labia P3:eerstedonkere,duidelijkgepigmenteerde en gekruldepubesharen op de labia P4:volwassen typebeharing,maaroppervlakte is kleiner P5:spreidingin de breedte;typeenoppervlakte vande beharingzijn volwassen P6:verderespreidingin breedteen/ofomhoog(dit komtslechtsbij circa10%vandevrouwenvoor) Jongens Ontwikkeling vandegenitalia Gl: testis,scrotumen penishebbendezelfdegrootteenvormalsbij hetjongekind G2:vergrotingvanscrotumentestis;descrotumhuidwordtroder,dunneren gerimpeld;de penistoont noggeenof slechtsweinigvergroting G3:vergrotingvande penis,vooralin de lengte,verderegroeivandetestesen uitzakkenvanhetscrotum G4:toenemende vergrotingvande penisen hetzichtbaarwordenvandecontourenvandeglans;toenemende pigmentatievanhetscrotum (somsis dit stadiumhetgemakkelijkst te omschrijvenals'nognetnietvolwassen') G5:volwassen stadiumvanpenisen scrotum Pubesbeharirlg Pl: geenbeharing,datwil zeggenin de pubesstreek nietandersdanop de restvande buikwand P2:weiniggepigmenteerde, langere,niet-gekrulde beharing,vaaknogdonzig;meestalaandebasisvande penis,somsop hetscrotum P3:donkere,duidelijkgepigmenteerde en gekruldepubesbeharing ronddebasisvande penis P4:typebeharingduidelijkvolwassen, maaroppervlakte nognietvolwassen, met namedeliesplooiis nognietoverschreden PS:spreidingin debreedte,tot op dedijen,maargeenspreidingin de mediaanlijn P6:beharingstijgtop in de lineaalba;dit zou bij 80%vande mannenvoorkomen
neer valdaende andragenen warden gepraduceerd, treden penisgraei en pubesbeharing ap. Oak voar jangens kan men de puberteit in de verschillende stadia indelen (zie tabel 2.4). Een testisvalume van angeveer 10 ml gaat samen met een graeiversnelling, die bij jangens dus met name in de tweede helft van de puberteit plaatsvindt. De piek van de lengtegraeispurt valt angeveer samen met de stadia P4 en G4. Tabel 2.5 geeft een averzicht van de leeftijden (10,5° en 9° percentielen) waarap de verschillende puberteitsstadia warden bereikt bij meisjes en jangens valgens de gegevensuit 1997. Dit anderzaek taande aan dat voar het vaststellen van puberteit pubisbeharing geen gaede maat is. Daarbij maakten de resultaten uit deze studie duidelijk dat de leeftijden in de definitie van te vraege puberteit niet aangepasthaefden te warden.
In figuur 2.20 warden de leeftijden (P5°) waarap de puberteitsstadia (barstantwikkeling en menarche voar meisjes en genitaal stadium voar jangens) werden bereikt in de graeianderzaeken van 1965,1980 en 1995 met elkaar vergeleken. Voar alle stadia geldt dat er een afname in leeftijd is te zien tussen 1965 en 1980 met vervalgens een stabilisatie. Opvallend is dat bij jangens genitaal stadium G2 in 19971ater werd bereikt dan in 1965. Een magelijke verklaring hiervaar is het gebruik van een verschillende definitie voar G2. De leeftijd van de menarche nam slechts in geringe mate af: de mediane leeftijd voar menarche is in de afgelapen vier decennia zes maanden vervraegd. Oak in andere Eurapese landen is nag steeds een afname vast te stellen van de leeftijd van menarche en de leeftijd waarap de puberteit begint. Verbetering
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
GROEI
EN
PUBERTEIT
71
Tabe12.S P10,PSOen P90 leeftijden Uaren)waarop de stadia van de secundairegeslachtskenmerkenzijn bereikt door jongens en meisjes in de VierdeLandelijkeGroeistudie (1997)
Meisjes
Jongens
(n=2370)
ge"itaal ("=2364)
0
P10
PS
P2
9,19
11
,73
13,35
P3
11,58
12
,90
P4
12,52
13
PS
13,33
14
P6
15,32
18
,41
pubes
9,35
11,01
12,47
14,49
P3
10,61
11,89
13,22
,76
15,21
P4
11,40
12,68
14,29
,97
17,37
PS
12,14
13,76
17,74
P6
15,01
M2
9,01
10,72
12,16
12,87
14,49
("=2266)
M3
10,53
11,90
13, 13
12,54
13.93
15,67
M4
11,47
12,84
14,49
13,63
15,30
19,47
MS
12,46
14,34
11,50
13,04
M
11,77
13,15
G4 GS
8
P90
(n=2217)
mamma
11,27
4
P50
11,45
G3
volume (ml}
P10
P2
pubes
12,95
G2
testis
P90
11,45
12,91
14,77
12
12,36
14,01
16,23
15
12,96
14,88
19,15
menarche {n=3028}
14,88
(n=2524}
Figuur 2.20
Puberteitsontwikkeling
in Nederland 1965-1997
De P50 voor de verschillendepuberteitsstadia: a stadia van mammaontwikkeling en menarche; b stadia van genitale ontwikkeling bijjongens
b
72 ENDOCRINOLOGIE van de gezondheidszorg en de sociaaleconomiscbe status spelen bierbij waarschijnlijk de belangrijkste rol. Ook stoffen in de voeding en in de omgeving die een oestrogeenacbtigewerking bebben, zoals pbyto-oestrogenen en pbthalaten kunnen bijdragen aan bet vroeger intreden van de puberteit. Eeri andere mogelijke verklaring is de toegenomen prevaleritie van obesitas, niet aIleen in de Verenigde Staten maar ook in Europa, omdat bierdoor bet veronderstelde kritiscbe gewicbt om in de puberteit te komen op een eerdere leeftijd wordt bereikt. 2.12 VARIATIES VAN NORMAAL: PREMATURE THELARCHE EN ADRENARCHE Premature thelarche wil zeggen het geisoleerd optreden van mammaontwikkeling bij het meisje, meestal op de leeftijd van 1tot 3 jaar. Het gaat niet gepaard met groeiversnelling en de skeletkemontwikkeling is niet versneld. Door sommige onderzoekers werd een toename van kleine ovariele cysten gevonden. Meestal treedt spontaan regressie op. De oorzaak is gelegen in geringe, pulsatiele, nachtelijke FSH-secretie, wat leidt tot geringe afgifte van oestrogenen bij het prepubertaire meisje. In de echte puberteit neemt vooral de pulsatiele afgifte van LH toe. Onder premature adrenarche of pubarche verstaat men het vroegtijdig optreden van pubes- en vaak ook okselbeharing en een volwassen transpiratielucht. De overige puberteitskenmerken ontbreken. Het kan gepaard gaan met een geringe groeiversnelling en skeletrijping. De adrenarche betreft de ontwikkeling van de zona reticularis van de bijnier die gepaard gaat met de toename van de androgeensecretie,met name dehydro-epiandrosteron(sulfaat) (DHEA(S)). Het is niet duidelijk waarom sommige kinderen de klinische kenmerken van de adrenarche vertonen. Mogelijk speelt een laag geboortegewicht een etiologische rol. Soms wordt een vroege adrenarche gevolgd door een vroege puberteitsontwikkeling. Zeker als er sprake is van een duidelijke groeiversnelling, voorliggende skeletleeftijd en andere tekenen van virilisatie moet in de differentiele diagnose worden gedacht aan androgeenproducerende tumoren van gonade of bijnier of aan laat optredende klinische verschijnselen van het adrenogenitaal syndroom (AGS). Premature thelarche en adrenarche behoeven geen behandeling. Soms wordt een vroege adrenarche gevolgd door een vroege puberteitsontwikkeling.
2.13 STOORNISSEN IN DE PUBERTEITSONTWI KKELI NG De definitie van te vroege (pubertas praecox) of te late puberteitsontwikkeling (pubertas tarda) is gebaseerd op de normale leeftijd waarop de puberteit begint binnen de populatie. Van een te vroege dan wel te late puberteitsontwikkeling wordt gesproken wanneer de puberteitsverschijnselen optreden op een leeftijd die meer dan twee standaarddeviatiesverschilt van de gemiddelde leeftijd waarop de puberteit normaal optreedt. Pubertas praecox is daarom voor Nederlandse kinderen gedefinieerd als begin van de puberteit voor de leeftijd van 8 jaar bij meisjes en voor de leeftijd van 9 jaar bij jongens. Recent onderzoek in de Verenigde Staten heeft een vroeger begin van de puberteit bij meisjes aangetoond en om die reden wordt daar een puberteitsontwikkeling v66r de leeftijd van 6 of 7 jaar als abnormaal beschouwd. In Nederland en andere Europese landen wordt op grond van recent groei- en ontwikkelingsonderzoek geen verandering van de leeftijdslimieten geadviseerd. Late puberteitsontwikkeling kan gedefinieerd worden als het ontbreken van puberteitsontwikkeling op de leeftijd van 13jaar bij meisjes en op de leeftijd van 14 jaar bij jongens. 2.13.1 Vroege puberteitsontwikkeling (pubertas praecox) Bij een kind met klinisch pubertas praecox is het voor de diagnose en behandeling van belang te bepalen of er sprake is van centrale of niet centrale oorzaak van de vroegtijdige puberteitsontwikkeling (tabel 2.6). Centrale pubertas preacox (CPP), ook wel gonadotrofinen-afhankelijke PP genoemd, is het gevolg van voortijdige activatie van de hypothalamus-hypofysegonadenas. We spreken van een niet-centrale PP, ook wel pseudo-PP of gonadotrofinen-onafhankelijke PP genoemd, wanneer het vroege begin van de puberteit samenhangt met verhoogde productie van androgenen of oestrogenen door de gonaden of de bijnier en niet vanuit de hypothalamus-hypofyse wordt aangestuurd. Autonome productie in de gonaden kan berusten op een tumor (granulosacel- en thecaceltumor bij meisjes, leydigceltumor bij jongens). maar het kan ook het gevolg zijn van stimulerende mutaties van de LH-receptor (testotoxicosis) ofvan componenten van de signaaltransductieketen die leiden tot permanente activering van de geslachtsproducerende cellen (mccune-albrightsyndroom). Testotoxicosis is een
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
Tabel2.6 Oorzakenvan pubertas praecox
Echte of centralepubertaspraecox Idiopatisch Cerebraal-organische afwijkingen: .tumoren(hamartoma; glioma -congenitale anomalieen .postinfectieus .posttraumatisch -postchirurgisch -na radio-of chemotherapie .hydrocephalus -neurofibromatosis (ziektevanYonRecklinghausen) Gonadotrofinesecernerende tumoren .teratoma -hepatoblastoma Pseudo.pubertas praecox Gonadale tumorenen cysten(ovario,testes) Bijnierafwijkingen -adrenogenitaal syndroom .bijniertumoren Gonadotrofine-onafhankelijk .syndroomvanMcCune-Albright -testotoxicosis Variaties in puberteitsontwikkeling -premature thelarche .prematurepubarche Overige Exogene hormoonpreparaten Hypothyreo.jde (langbestaand, primair)
geslachtsgebondenautosomaal dominant erfelijke vorm van pseudo-pubertas praecox bij jongens. Door de stimulerende mutatie van de LH-receptor treedt leydigcelhyperplasieop met autonome productie van androgenen. Bij het mccune-albrightsyndroom ten gevolgevan een stimulerende mutatie van de asubunit van het G-proteine ontstaan op jonge leeftijd oestrogeenproducerendeovariumcysten. Tevens kunnen bij het syndroom typische, onregelmatig begrensdecafe-au-lait huidvlekken, botafwijkingen (polyostotischefibreuze dysplasie), hyperthyreoidie, en hypofysetumoren optreden. Een relatief vaak voorkomendeoorzaak van de overproductie van androgenenis congenitale bijnierhyperplasie (adrenogenitaalsyndroom), vrijwel altijd op basis van een 21-hydroxylasedeficientie.Dit leidt bij jongens tot een isoseksuelepseudo-PP zonder groei van testes, terwijl bij meisjes virilisatie optreedt. Echter ook androgeenen/of oestrogeenproducerendebijnieradenomen of carcinomenkomen bij kinderen van beide geslachten voor.Zeer zeldzaam zijn gevallen van PP waarbij er eenverhoogdeproductie is van gonadotrope hor-
GROEI
EN
PUBERTEIT
73
monen vanuit tumoren zoals chorionepithelioom, teratoom en hepatoblastoom. Diagnostiek Bij het stellen van de diagnose zijn een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek van groot belang. Neurologische symptomen als persoonlijkheidsveranderingen, hoofdpijn, visusstoomissen en epilepsie kunnen wijzen op intracerebrale processen. De familieanamnese is van belang en de stadia van de puberteit (stadia van Tanner) dienen te worden vastgesteld. Bij jongens wijst een testisvolume ~ 4 ml in het algemeen op een CPP, een prepubertaire testisgrootte suggereert een andere oorzaak dan de activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadenas. Bij meisjes kan de vaginale mucosa worden geinspecteerd. Een roze slijmvlies met overvloedig secreet is suggestief voor oestrogeenstimulatie. De aanwezigheid van cafe-au-lait huidvlekken kan indicatief zijn voor neurofibromatose (gladde contouren) of voor het mccune-albrightsyndroom (grillige begrenzing). De skeletleeftijd loopt aanzienlijk voor op de kalenderleeftijd bij kinderen met een CPP en pseudo-PP.Met behulp van een GnRH-test ofGnRH-analoogtest kan worden uitgemaakt of er sprake is van een geactiveerde hypothalamus-hypofyse-gonadenas.Bij de 'klassieke' GnRH-test worden basaal LH, FSH en oestradiol of testosteron bepaald gevolgd door bepaling van LH en FSH 3° en 60 minuten na intraveneuze toediening van 100 microgram GnRH. Een sterke stijging van vooral LH wijst op een CPP, afwezigheid hiervan op een pseudo-PP. De afkapwaarde waarboven men van een pubertaire oploop van LH kan spreken is afhankelijk van het type essaydat voor de bepaling wordt gebruikt. Bij het interpreteren van oestradiol- en testosteronwaarden moet men er rekening mee houden dat in het begin van de puberteit de spontane waarden over de dag varieren van prepubertair tot pubertair. Een altematiefvoor de GnRH-test bij de diagnostiek van PP is de GnRH-analoogtest. Drie uur na subcutane toediening van 0,5 mg leuprolide-acetaat wordt bloed afgenomen voor LH, FSH en oestradiol of testosteron. In een aantal gevallen wordt met de GnRHa-test wel een pubertaire oploop van LH en geslachtshormonen gezien, terwijl dat met de GnRHtest (nog) niet het geval is. Daarbij is de GnRHa-test kindvriendelijker en goedkoper. Bij sterke klinische verdenking op CPP waarbij geen pubertaire waarden
74 ENDOCRINOLOGIE bii de stimulatietest worden gevonden, dient de test na drie tot zes maanden herhaald te worden. Verhoogde spiegels van biinierandrogenen kunnen wiizen op een biinierafwiiking zoals AGS. Echografie van de buikorganen (biinieren, inwendige genitalia) moeten bii alle patienten met vervroegde puberteitsontwikkeling worden verricht. Ziin bit het meisie de grootte en riiping van ovarium en uterus voorliggend op de kalenderleeftiid, maar passend bii het puberteitsstadium, dan is dat suggestief voor CPP. Asymmetrie of unilaterale vergroting van het ovarium of de biinier kunnen wiizen op de aanwezigheid van een tumor of cyste. De diagnostiek kan verder worden uitgebreid met MRI-onderzoek van de hypothalamus-hypofyseregio en bepaling van f3-HCG en a-foetoproteine bii verdenking op intracerebrale of gonadotrofinesecemerende tumoren.
Figuur 2.21
GroeiculVe
borstontwikkeling.
van een meisje met idiopathische,
Puberale
De patient
vertoont
Eindlengte
163,5 cm, binnen
respons van LH tijdens
een puberteitsgroeispurt de target
range.
Behandeling Naast behandeling van een evenhleel oorzakelijke aandoening is de behandeling van pp gericht op de lengtegroei en op de psychosociale consequenties. Bij kinderen met een cpp (idiopathisch of organisch) kan de gonadotrofineproductie -en dus de puberteitsontwikkeling -geremd worden door toediening van GnRH-agonisten. Deze behandeling is thans eerste keus. Door chronische toediening van GnRHagonisten met behulp van depotpreparaten wordt een desensitisatie van hypofysaire GnRH-receptoren bewerkstelligd. Dit leidt tot suppressie van de afgifte van LH en FSH, gevolgd door een verminderde aanmaak van geslachtshormonen. Hierdoor treedt een stilstand tot zelfs afname op van de puberteitskenmerken, evenals een afname van de groeisnelheid en vertraging van de versnelde skeletrijping. De beslissing om te behandelen wordt genomen met inachtneming van
centra le pubertas
de GnRH-test
tussen de leeftijd
(1,6 ~
praecox,
62,3 IU/l).
van 4 en 6 jaar
beginnend
op de leeftijd
Plasma-oestradiol
van 5jaar
met
was in het puberale
voor de start van de GnRH-agonist-behandeling.
gebied.
GESLACI-
de leeftijd van bet kind, de psycbosociale omstandigheden en de verwachte eindlengte zonder bebandeling. Bij effectieve onderdrukking van de puberteit kan de bebandeling leiden tot een toename van de volwassenlengte. In figuur 2.21wordt een voorbeeld gegevenvan groei, botrijping, lengtepredictie en eindlengte van een meisje met CPP dat is bebandeld met de GnRH-agonist triptoreline. Recent zijn langetermijnresultaten bekend geworden van bebandeling met GnRH-agonisten bij te vroege puberteit bij Nederlandse kinderen. Bij meisjes bleek de gemiddelde eindlengte ruim 7 cm langer te zijn dan de voorspelde lengte bij start van de bebandeling. Jongens,bij wie de te vroege puberteit veel minder vaak voorkomt, bebaalden een eindlengte die gemiddeld 5,8 cm langer was dan voorspeld. Uit de gegevensvan bet onderzoek bleek verder dat voor een goed resultaat tijdig begonnen moet worden met de bebandeling. Juist bij kinderen met een snel verlopende vorm van te vroege puberteit en snelle botrijping kan de GnRHa-bebandeling winst in lengte opleveren. Soms kan men op grond van kleine lengte en om psychosocialeredenen overwegen ook bij kinderen met een relatief vroeg begin van de puberteitsontwikkeling (meisjes 8-10jaar, jongens 9-11jaar) de puberteit uit te stellen. Deze bebandeling leidt ecbter in de meeste gevallen niet tot een verbetering van de eindlengte. Mogelijk kan de combinatie met groeibormoonbebandeling wel een verbetering van de volwassen lengte geven. Deze gecombineerde bebandeling bij kinderen met een relatiefvroege puberteitsontwikkeling, kleine lengte en een geringe volwassen lengtevoorspelling is nog in onderzoek. Een aparte groep vormen kinderen die op jonge leeftijd zijn geadopteerduit ontwikkelingslanden. Bij dezekinderen treedt de puberteit gemiddeld vroeger in, zowel in vergelijking met normen in bet land van berkomst als ten opzichte van lokale normen. Hoewel bet merendeel van deze kinderen na adoptie inbaalgroei vertoont kan bet vroeg optreden van de puberteit de eindlengte negatiefbeinvloeden. Nederlands onderzoek beeft aangetoond dat uitstel van de puberteit met GnRHa-bebandeling, maar vooral ook gecombineerd met groeihormoonbebandeling, een verbetering van de eindlengte kan geven. De verscbillende oorzaken die ten grondslag liggen aan pseudo-PPvereisen elk een verschillende, specifiekebebandeling. Bij tumoren van bet centrale zenuwstelsel,bijnieren of gonaden omvat de beban-
SDIFFERENTIATIE,
GROEI
EN
PUBERTEIT
75
deling cbirurgische extirpatie en radio- en/of chemotherapeutische interventie. In bet geval van autonome gonadale steroidproductie, zoals familiaire testotoxicosis bij jongens en mccune-albrigbtsyndroom bij meisjes, bestaat de bebandeling uit medicamenten die specifiek de steroidogenesein bijnier of gonade remmen, zoals ketoconazol, aromataseremmers en anti-androgenen als flutamide. 2.13.2 Late puberteitsontwikkeling (pubertas tarda) Voor de praktijk kan worden aangehouden dat er sprake is van late puberteit (pubertas tarda) wanneer jongens nog geen testisvergroting hebben op de leeftijd van 14 jaar en meisjes nog zonder mammaontwikkeling zijn op de leeftijd van 13jaar. Br is meestal een vaste relatie tussen de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken en het begin van de puberteitsgroeispurt. Meisjes hebben de groeispurt bij het begin van de borstontwikkeling, terwijl jongens pas met de groeispurt beginnen als ze stadium G3/4 (Tanner) hebben bereikt of een testisvolume hebben van 10 ml. In tabe12.7 wordt een indeling gegevenvan late puberteitsontwikkeling en het uitblijven van puberteitsontwikkeling. De meest voorkomende vorm is de constitutionele groei- en ontwikkelingsachterstand (CDGD). De leeftijd waarop de puberteit begint is echter niet het enige belangrijke criterium. Bij afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-gonadenaskan de puberteit op de normale tijd beginnen, maar vervolgens tot stilstand komen. Ben volledige evaluatie is geindiceerd wanneer er meer dan 4-5 jaar verloopt tussen de eerste puberteitsverschijnselen en een volledige gonadale ontwikkeling bij de man en de menarche bij de vrouw. Diagnostiek De diagnostiek omvat: .een zorgvuldige anamnese, waaronder familieanamnese en perinatale voorgeschiedenis, lengte en puberteit van ouders en sibs; .uitgebreid lichamelijk onderzoek, waaronder lengte, gewicht, groeisnelheid (groeicurve), lichaamsverhoudingen, puberteitsstadia, testisvolume; .X-hand voor de bot1eeftijd; .afhankelijk van de differentiaaldiagnose kan het laboratoriumonderzoek geheel achterwege blijven (bijvoorbeeld bij een positieve familieanamnese voor CDGD), bestaan uit orienterend
76 ENDOCRINOLOGIE Tabe12.7
Indeling van late puberteitsontwikkeling
en uitblijven van puberteitsontwikkeling
Late puberteitsontwikkeling
Constitutionele groei en ontwikkelingsachterstand Secundairaan chronische ziekten -anorexia nervosa .astma .czs-afwijkingen (langerhanscelhistiocytose,aangeborenafwijkingen) -collagenosis -endocriene afwijkingen (hypothyreo.ide,hypercortisolisme. hyperprolactinaemie.diabetes mellitus type 1 -gastro-intestinale aandoeningen (coeliakie,inflammatoire darmziekten, CF) .hematologische/oncologische ziekten (na radio. en chemotherapie, betathalassemie) -leverziekten -infecties .intensievetraining -ondervoeding .nierinsufficientie -stress Jitb/ijven van de puberteitsontwikke/ing
Hypogonadotroop hypogonadisme -syndromen (Kallmann, Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedll -(pan)hypopitu"itarisme -congenitale czs-afwijkingen -secundair aan langehanscelhistiocytose -GnRH-receptormutaties -idiopatisch Hypergonadotroophypogonadisme -gonadale dysgenesie .androgeenbiosynthese-en androgeenreceptorafwijkingen .anorchie en cryptorchisme -syndromen (Klinefelter,Turner, Noonan) .mutaties LH/FSH-~-subunit -LH/FSH-receptormutaties Hypo-jhypergonadotroop hypogonadisme;secundair aan: -operaties -chemo-/radiotherapie -trauma, tumoren, infecties
.
hematologisch en biochemisch onderzoek, of uitgebreid endocrinologisch onderzoek (gonadotrofinen, geslachtshormonen, schildklierparameters, cortisol, prolactine, groeihormoon en groeifactoren) en functietesten omvatten; beeldvormend onderzoek hersenen (MRI, op
.
indicatie); karyogram (op indicatie).
2.13.2.1 Constitutionele groei. en ontwikkelingsachterstand (CDGD) Dit is de meest voorkomende oorzaak van late puber teitsontwikkeling. Karakteristieke kenmerken van
CDG D zijn: een positieve familieanamnese voor late puberteit, groeivertraging, die al ruim voor de puberteitsleeftijd kan beginnen, vertraagde puberteit en achterstand in skeletrijping. Van diagnostisch belang kan zijn dat de bovenste lichaamshelft relatiefkort is, iets wat bij emstig vertraagde puberteitsontwikkeling zelfs nog bij het bereiken van de volwassen lengte aanwezig kan zijn. Hoewel er in de prepuberale periode sprake kan zijn van een verminderde botdichtheid, blijkt de kalkhoudendheid van het skelet op de volwassen leeftijd normaal te zijn.
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
Behandeling De belangrijkste reden om kinderen met CDG D (meestaljongens!) te behandelen zijn de psychologischeproblemen. Wanneer op grond van anamnese, lichamelijk onderzoek, groeicurve en botrijping de diagnoseCDG D waarschijnlijk is en er geen aanwijzingen zijn voor onderliggende pathologie kan de puberteit geinduceerd worden middels 'priming' met geslachtshormonen. Bij jongens (> 14jaar) kan 5° mg van Sustanon 25° mg 1keer per 3-4 weken gedurende 3-6 maanden intramusculair worden toegediend. Een alternatief is de orale toediening van 40-80 mg Andriol. Het is mogelijk dat al tijdens de behandeling met Sustanoninjecties, vooral met de vierwekelijkse toediening, groei van testes kan worden vastgesteld. Recentonderzoek suggereert dat wanneer de testosteronbehandeling gecombineerd wordt met een aromataseremmer zoals letrozole, door remming van de botrijping de uiteindelijke volwassen lengte toeneemt. Bij meisjes (> 13jaar) kan ethinyloestradiol in een dosering van 2-5 I.Igdagelijks oraal gedurende 3-6 maanden worden toegediend. Omdat bij meisjes CDGD veel minder vaak voorkomt dan bij jongens verdient het aanbeveling voordat met priming gestart wordt het syndroom van Turner en hypothyreoidie uit te sluiten. 2.13.2.2 Chronische ziekten De late puberteit als gevolg van een chronische ziekte gaat samen met groeiretardatie en is klinisch vaak moeilijk te onderscheiden van CDGD. Bijna alle chronische ziekten kunnen een vertraagde puberteit tot gevolg hebben (zie tabe12.7). Hoewel de incidentie onbekend is en de pathologische mechanismen complex en uitgebreid, is late puberteit bij chronische ziekten van klinische importantie omdat steedsmeer kinderen overleven tot de leeftijd van de puberteit. Een gemeenschappelijke achtergrond kan de malnutritie zijn die in mill of meerdere mate bij de meeste chronische ziekten voorkomt als gevolg van een verminderde intake, verhoogde behoefte of toegenomen verlies aan voedingsmiddelen. Deze malnutritie kan hormonale veranderingen geven met invloed op de GH-IGF-I-as met GH-resistentie en met vertraagde groei en botrijping tot gevolg, en op de hypothalamus-hypofyse-gonadenaswaardoor de pulsatiele GnRH-secretie en de puberteit later op gang komen. Hoe langer bestaand en emstiger de aandoening is, deste groter zijn de negatieve effecten op groei en ontwikkeling.
GROEI
EN
PUBERTEIT
77
2.13.2.3 Endocriene afwijkingen Groeiliormoondeficientie, hypothyreoidie, hypercortisolisme en diabetes mellitus gaan vaak samen met late puberteitsontwikkeling. Met name bij idiopathische GHD is er sprake van een vertraagde puberteit, terwijl bij organische GHD als gevolg van hersenbestraling de puberteit vaak vroeger begint dan normaal. Wanneer hypothyreoidie onvoldoende wordt gesubstitueerd kan de puberteitsontwikkeling vertraagd zijn. Bij patienten met de ziekte van Cushing bestaan naast groeiretardatie een vertraagde botrijping en vertraagde puberteitsontwikkeling. Soms kan de late puberteit het enige klinische kenmerk zijn. Slecht gereguleerde diabetes mellitus gaat gepaard met groeivertraging en vertraagde puberteitsontwikkeling, tot zelfs uitblijven van de puberteit. Bij de behandeling van vertraagde puberteit tengevolge van een chronische ziekte is de adequate behandeling van de onderliggende pathologie een eerste vereiste. Bij emstige vertraging kan puberteitsinductie met geslachtshormonen overwogen worden (zie boven). 2.13.3
Uitblijven
van
de
puberteitsontwikkeling
2.13.3.1 HypogonQdotroop hypogonQd;sme (hypoH) Bij hypogonadotroop hypogonadisme (hypoH) is er naast lage afgifte van geslachtshormonen sprake van lage gonadotrofinesecretie. Bij idiopathische hypoH zijn er geen afwijkingen bij beeldvormend onderzoek van het hypothalamus-hypofysegebied en functioneren de overige hypothalamus-hypofyse-assennormaal. Op grond van de GnRH test kan geen duidelijk onderscheid gemaakt worden tussen hypoH en late rijping. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat bij jongens met een GnRH-analoogtest (met triptoreline) onderscheid gemaakt kan worden tussen late rijping (CDGD) en gonadotrofinedeficientie. HypoH kan echter ook het gevolg zijn van mutaties in verschillende genen zoals het KAL1-gen,dat codeert voor het anosmine. Het anosmine is een eiwit dat in de foetale periode een rol speelt bij de migratie van de GnRH-neuronen van de bulbus olfactorius naar de hypothalamus. Dit verklaart dat bij het ka1lmannsyndroom hypogonadisme gepaard gaat met anosmie ofhyposmie. De overerving is in de meeste geva1lenX-linked, maar ook andere overervingpatronen zijn mogelijk. Met een MRI kan de afwijkende aanleg van de bulbus olfactorius worden aangetoond.
78 ENDOCRINOLOGIE
In principe zouden ook mutaties in het GnRHgen hypoH tot gevolg kunnen hebben. Mutaties in het GnRH-gen zijn echter bij de mens (nog) niet aangetoond. Er is echter wel een aantal inactiverende mutaties van het GnRH-receptorgen gevonden in families met (partieel) idiopathisch hypoH zonder anosmie. Bij gonadotrofinedeficientie gecombineerd met uitval van andere hypofysevoorkwabhormonen (panhypopitultarisme) worden mutaties gevonden in de transcriptiefactoren betrokken bij de embryonale ontwikkeling van de hypofyse, zoals PROP-l, HESXI en LHX3. 2.13.3.2 Hypergonadotroop hypogonadisme (hyperH) Bij hypergonadotroop hypogonadisme (hyperH) is er naast lage afgifte van geslachtshormonen sprake van hoge gonadotrofinesecretie. Het probleem bevindt zich in de meeste gevallen op gonadaal niveau. De meest voorkomende vorm van gonadale dysgenesie is het syndroom van Turner. Patienten met gonadale dysgenesiemet een Y ofY-fragment in hun karyotype hebben een grotere kans op de ontwikkeling van een gonadoblastoom dan patienten zonder deze afwijking. Zeldzame oorzaken voor hyperH vormen de mutaties in de genen die coderen voor de LH- en FSH-f3-subunit. Recent zijn enkele inactiverende mutaties en polymorfismen beschreven die een afwijkende of uitblijvende puberteitsontwikkeling tot gevolg hebben. lnactiverende mutaties van de FSH-receptor kunnen puberteit- en fertiliteitproblemen veroorzaken bij vrouwen en verminderde vruchtbaarheid bij de man. lnactiverende LH-receptormutaties hebben bij vrouwen puberteitstoornissen en anovulatie tot gevolg, terwijl bij de man het fenotype kan varieren van micropenis en hypospadie tot een volledig vrouwelijk fenotype. Radiotherapie kan zowel hypoH als hyperH tot gevolg hebben, terwijl chemotherapie vooral aanleiding geeft tot gonadale schade. De testes zijn hiervoor meer gevoelig dan de ovaria. Behandeling Zowel bij hypo- als hypergonadotroop hypogonadisme wordt de puberteit op gang gebracht met geslachtshormonen. De leeftijd waarop met de behandeling wordt begonnen is afhankelijk van de lengtegroei en de botleeftijd en zoveel mogelijk in overeenstemming met de normale puberteitsleeftijd. Bij jongens wordt vaak gestart op de leeftijd van 14
jaar, bij meisjes vanaf 12jaar. Br wordt naar gestreefd de puberteitsontwikkeling binnen drie tot vier jaar te voltooien. Bij jongens bestaat de behandeling uit intramusculaire of orale toediening van testosteronpreparaten in opklimmende dosering. De behandeling met testosteron intramusculair heeft de voorkeur. De dagelijkse orale behandeling met Andriol wordt vooral toegepast bij angst voor de intramusculaire injecties. Bij kinderen is nog maar weinig ervaring met testosteronpleisters of subcutane implantaties. Bij meisjes bestaat de behandeling uit dagelijkse orale toediening van lage dosis 17r3-oestradiol(gemicroniseerd) of ethinyloestradiol in opklimmende dosering. Ben tot twee jaar na de start van de oestrogeenbehandeling (of eerder in geval van 'spotting') dient een progestageen gedurende veertien dagen van de maand toegevoegdte worden. Het synthetische ethinyloestradiol heeft op gewichtsbasis berekend een sterker oestrogeen effect in vergelijking met oestradiol: I mg 17r3-oestradiolis vergelijkbaar met 10 IJg ethinyloestradiol. Voor langdurige behandeling met oestrogenen hebben de natuurlijke oestrogenen (zoals gemicroniseerd 17r3-oestradiol) de voorkeur boven synthetische oestrogenen (zoals ethinyloestradiol) in verband met het geringe tot afwezige effect op bloeddruk en stollingsfactoren en een meer positief effect op de bloedvetten. Daarbij kan de 17r3-oestradiolspiegel in het bloed worden gemeten. Oestrogenen kunnen ook transdermaal of door subcutane implantatie worden toegediend. Hierbij wordt het first-pass effect, de inactivatie van de geresorbeerde oestrogenen door de lever, vermeden. Bij kinderen is hiermee nog weinig ervaring. Bij jongens en meisjes kan door middel van pulsatiele subcutane GnRH-toediening de puberteit worden geinduceerd, mits de hypofyse intact is. De behandeling heeft als voordeel meer fysiologisch te zijn en bij jongens ook groei van testes te geven. In de adolescentie is een dergelijke behandeling echter meer gecompliceerd dan de behandeling met geslachtshormonen. Daarom wordt de GnRH-behandeling, maar ook de behandelingen met gonadotrofinen, meestal uitgesteld tot in de volwassenheid wanneer ook de fertiliteit een oogmerk is. LITERATUUR Delemarre-van de Waal HA. Regulation of puberty. In: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, VOl16 (1) Endocrinology of Puberty. London: Bailliere Tindall2oo2:1-12.
GESLACHTSDIFFERENTIATIE,
FredriksAM, van Buuren S, Burgmeijer RJF, e.a. Continuing positive secular growth change in the Netherlands 1955-1997.Pediatr Res 2000;47(3):316-23. Ibanez L, Potau N, Zampolli M, e.a. Use of Leuprolide acetate response patterns in the early diagnosis of pubertal disorders: comparison with the Gonadotropin Releasing Hormone test. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:30-35. KauschanskyA, Dickerman Z, Phillip M, e.a. Use ofGnRH agonist and human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotrophin deficiency in boys. Clinical Endocrinology 2002;56:603-607. Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Mul D. Trends in pubertal development in Europe. Human Reprod Updat 2001;7:287-291. Mu! D, Frederiks AM, Buuren S van, e.a. Pubertal development in the Netherlands 1965-1997.Pediatr Research 2001;50(4):479-86.
GROEI
EN
PUBERTEIT
79
Mu! D, Oostdijk W, Otten BJ e.a. Final height after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty: the Dutch experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13 SUppl1:765-772. TerasawaE, Femandez DL. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev 2001;22:111151. Themrnen APN, Huhtaniemi IT. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function. Endocr Rev 2000;21:551-583. Traggiai C, Stanhope R. Delayed puberty. In: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, VOl16 (1)Endocrinology of Puberty. London: Bailliere Tindall2002:139-151.
