Downloaded from UvA-DARE, the institutional repository of the University of Amsterdam (UvA) http://hdl.handle.net/11245/2.111114
File ID Filename Version
uvapub:111114 Summary unknown
SOURCE (OR PART OF THE FOLLOWING SOURCE): Type PhD thesis Title Diagnosis, prognosis and treatment of severe falciparum malaria in African children Author(s) I.C.E. Hendriksen Faculty AMC-UvA Year 2012
FULL BIBLIOGRAPHIC DETAILS: http://hdl.handle.net/11245/1.393320
Copyright It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content licence (like Creative Commons). UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) (pagedate: 2014-11-24)
Chapter 11
Samenvatting (voor niet ingewijden) Malaria tropica wordt veroorzaakt door de parasiet Plasmodium falciparum en is een van de belangrijkste oorzaken van ziekte en sterfte in de wereld. De meeste patiënten zijn jonge kinderen in Afrika. Naar schatting serven jaarlijks bijna 800 000 kinderen jonger dan 5 jaar. In de jaren ‘80 en ‘90 werd een toename gezien van de met malaria samenhangende sterfte. Dit was met name het gevolg van de ontwikkeling van resistentie van de malariaparasiet tegen veelgebruikte antimalariamiddelen zoals chloroquine en sulfadoxine-pyrimethamine, en de opkomende HIV-AIDS pandemie in sub-Sahara Afrika. Wereldwijde introductie van de bijzonder effectieve artemisinine combinatie therapieën en een sterke toename in het gebruik van geïmpregneerde muskietennetten, heeft ook weer een daling van de malaria transmissie en sterfte tot gevolg gehad in het afgelopen decennium. Malaria tropica presenteert zich gewoonlijk als een koortsende ziekte met griepachtige verschijnselen, braken en diarree, die goed te behandelen is met orale antimalaria middelen. In een kleine minderheid van de gevallen ontwikkelt de ziekte zich tot een levensbedreigend ziektebeeld met ernstige ziekteverschijnselen zoals coma of een verminderd bewustzijn (cerebrale malaria), stuipen (convulsies), ernstige bloedarmoede (anemie), kortademigheid of een toegenomen ademarbeid tengevolge van een overmaat aan zuren in het bloed (acidose). Onbehandelde ernstige malaria kan binnen enkele uren lijden tot de dood, dus een snelle diagnose en effectieve behandeling zijn essentieel om de sterftekans te verminderen. Bij gebrek aan basisgezondheidszorg op het Afrikaanse platteland, overlijden vele kinderen voordat een kliniek bereikt kan worden. In ziekenhuizen in malaria-endemische gebieden is de sterfte van behandelde ernstige malaria onacceptabel hoog: 15-20%. Kinine wordt al meer dan 300 jaar gebruikt voor de behandeling van ernstige malaria. Het is een goedkoop en effectief middel, waartegen tot op heden geen belangrijke resistentie is aangetoond. Nadelen van kinine zijn dat het een smalle therapeutische breedte heeft (met gevaar voor onderdosing zonder therapeutisch effect of overdosering met toxiciteit, met name voor het hart) en dat het niet gemakkelijk toe te dienen is. Het moet driemaal daags worden toegediend als een langzaam lopend intraveneus infuus of als een intramusculaire injectie. Een belangrijke bijwerking van kinine is verlaging van het bloedsuikergehalte, wat levensbedreigend kan zijn indien dit niet tijdig wordt onderkend en behandeld. De potente antiparasitaire eigenschappen van de artesimisine plantenextracten werden ontdekt in de jaren ’70, nadat deze middelen al meer dan 2 millennia in gebruik waren 248
Samenvatting
voor de behandeling van koortsende ziekten in China. Deze antimalaria middelen doden de malaria parasieten snel en effectief. De eerste klinische studies naar artesimisine behandeling werden verricht met artemether, een vetoplosbaar artemisinine derivaat dat uitsluitend intramusculair toe te dienen is. Vanwege deze eenvoudige toedieningsvorm verdiende artemether de voorkeur van de Wereldgezondheidsorganisatie om verder ontwikkeld te worden. Grote vergelijkende studies tussen artemether en kinine voor de behandeling van ernstige malaria lieten echter geen significant verbeterde overleving zien bij patiënten behandeld met artemether. Achteraf bleek de initiële voorkeur voor artemether een ongelukkige keuze, toen werd aangetoond dat artemether niet altijd goed werd opgenomen in het bloed vanuit de intramusculaire injectieplaats, met name bij de meest ernstig zieke patiënten. Artesunaat is een wateroplosbaar artesimisine en kan zowel intraveneus als intramusculair toegediend worden en heeft sterkere antimalaria eigenschappen dan artemether. Dit veelbelovende middel werd eerst getest in Azië, in een grote vergelijkende studie tussen artesunaat en kinine voor de behandeling van ernstige malaria bij voornamelijk volwassen patiënten. Deze zeer succesvolle studie (SEAQUAMAT) liet zien dat mortaliteit in de groep patiënten behandeld met artesunaat 35% lager was dan in de groep patiënten behandeld met kinine. Malaria experts waren echter van mening dat deze studie resultaten niet zondermeer naar Afrikaanse kinderen vertaald konden worden, omdat bij kinderen het ziektebeloop fulminanter is, waarbij het merendeel van de sterfte binnen de eerste 24 uur na ziekenhuisopname optreedt. Hierdoor zou zelfs een effectief middel onvoldoende werkingstijd zou kunnen hebben. Daarom werd besloten een vergelijkbare studie als de SEAQUAMAT studie op te zetten met het acroniem AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial); een grote multicenter vergelijkende studie tussen artesunaat en kinine voor de behandeling van ernstige malaria bij Afrikaanse kinderen. AQUAMAT vormde de basis voor dit proefschrift. De studie werd uitgevoerd op 11 locaties in 9 Afrikaanse landen en includeerde 5425 patiënten. De deelnemende centra vertoonden verschillende malariatransmissie intensiteit, mate van co-morbiditeit (inclusief HIV/AIDS) en kwaliteit van zorg (variërend van academische ziekenhuizen tot rurale eenvoudige ziekenhuizen). De studie was de grootste klinische interventie studie op het gebied van ernstige malaria en bood daarmee een unieke gelegenheid om naast de behandeling ook onderzoek te doen naar de diagnose en prognose van ernstige malaria. Het belangrijkste resultaat van de AQUAMAT studie was dat artesunaat de sterfte in Afrikaanse kinderen met ernstige malaria tropica verminderde met 22,5%; de sterfte in de groep kinderen behandeld, met artesunaat was 8,5% en in de groep behandeld 249
Chapter 11
met kinine was 10,9% (Hoofdstuk 2). Samen met de SEAQUAMAT studie en een aantal kleine eerdere studies, levert dit het definitieve bewijs dat artesunaat het beste antimalariamiddel is voor de behandeling van ernstige malaria, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Artesunaat kan in belangrijke mate de ziekenhuissterfte van ernstige malaria reduceren. Het levensreddende effect van artesunaat bleek niet ten koste te gaan van een groter percentage overlevende kinderen met neurologische restschade. Bovendien was artesunaat veilig en gemakkelijk toe te dienen en deden zich geen ernstige bijwerkingen voor. De sterfte ten gevolge van ernstige malaria tussen de verschillende studie locaties varieerde van 4 tot 15%. Deze variatie is mede afhankelijk van verschillen in klinische presentatie, wat mede bepaald wordt door de intensiteit van de malaria transmissie per gebied. Dit heeft te maken met de ontwikkeling van malaria-specifieke immuniteit, die geleidelijk opgebouwd kan worden naarmate een kind vaker geïnfecteerd wordt met P. falciparum. In gebieden met een hoge malariatransmissie intensiteit zullen kinderen sneller deze immuniteit opbouwen. In dergelijke gebieden komt ernstige malaria vooral voor bij hele jonge kinderen en manifesteert zich hoofdzakelijk met ernstige bloedarmoede. In gebieden met een lagere malaria transmissie of bij niet-immune individuen zal ernstige malaria zich hoofdzakelijk presenteren met cerebrale verschijnselen. Voor de definitie van ernstige malaria is het van belang om universele risicofactoren voor sterfte te identificeren. Voor de arts is het herkennen van deze risicofactoren van belang voor de behandeling van de individuele patiënt. Ook is dit relevant voor de inclusie van patiënten in klinische studies en voor studies naar de onderliggende mechanismen van een fataal beloop. In onze multivarariante secundaire analyse van de AQUAMAT resultaten bleken cerebrale malaria, acidose, verhoogde ureum concentratie en tekenen van chronische ziekte onafhankelijke voorspellende factoren van sterfte aan ernstige malaria bij Afrikaanse kinderen (Hoofdstuk 3). De sterfte nam toe tot 23% in aanwezigheid van cerebrale malaria en acidose. Deze factoren werden reeds in eerdere studies geïdentificeerd als belangrijke risicofactoren en houden sterk verband met de onderliggende ziektemechanismen. De betekenis van een verhoogde ureumconcentratie bij kinderen is nog onbekend. Meestal is het een teken van een verminderde nierfunctie, maar dit werd bij kinderen met malaria zelden vermeld. HIV/AIDS is een van de belangrijkste oorzaken van chronische ziekte in Afrika. In Mozambique, een gebied met een hoge prevalentie van HIV/AIDS werd een substudie verricht naar de effecten van HIV coinfectie op de klinische presentatie en het beloop van ernstige malaria. We vonden dat ernstige malaria bij HIV-positive patiënten gepaard gaat met ernstiger ziekteverschijnselen, meer complicaties en een aanzienlijk 250
Samenvatting
hogere sterfte; 26% in HIV-positieve kinderen versus 9% in HIV-negatieve kinderen (Hoofdstuk 7). In Muheza, Tanzania werd HIV coinfectie in verband gebracht met een verhoogd risico op een bacteriële infectie en sterfte. Het vaststellen van HIV-infectie is dus van belang bij de behandeling van ernstige malaria, waarbij aanvullend onderzoek naar bijkomende ziekten en behandeling, onder andere met antibiotica, geïndiceerd is. Startpunt voor de behandeling van ernstige malaria is een snelle en accurate diagnose. De klinische diagnose dient bevestigd te worden met het aantonen van malaria parasieten in het bloed. De gouden standaard hiervoor is microscopisch onderzoek van de dikke druppel of bloeduitstrijk. Betrouwbaar microscopisch onderzoek vergt tijd en materialen en vereist expertise van de laborant. In de afgelopen jaren zijn verschillende soorten malaria-sneltesten op de markt gebracht die berusten op de detectie van malariaantigenen. Deze sneltesten zijn voornamelijk ontwikkeld en geëvalueerd voor de diagnose van ongecompliceerde malaria. In Mozambique en Tanzania vergeleken we twee soorten sneltesten voor de diagnose van ernstige malaria. De sneltest berustend op detectie van het Plasmodium falciparum histidine-rich protein-2 (Pf HRP2) had een hogere gevoeligheid voor het aantonen van malariaparasieten in het bloed dan de sneltest berustend op detectie van het malaria enzym Plasmodium lactaat dehydrogenase (pLDH). Pf HRP2 sneltesten zijn gebruiksvriendelijk en een goed en betrouwbaar alternatief voor microscopisch onderzoek voor de diagnose van ernstige malaria (Hoofdstuk 4). De diagnostiek van ernstige malaria wordt bemoeilijkt door een tweetal problemen. Het eerste probleem houdt verband met de neiging van geïnfecteerde rode bloedcellen om zich vast te hechten aan de wand van bloedvaten in de hersenen en andere organen. Deze vastgehechte rode bloedcellen verdwijnen daardoor uit het circulerende bloed en zijn niet langer detecteerbaar in het malaria preparaat voor microscopisch onderzoek. Beoordeling van de parasitemie middels microscopisch onderzoek kan dus leiden tot een onderschatting van het aantal malariaparasieten in het lichaam van de patiënt. Echter, naarmate er meer parasieten in het lichaam aanwezig zijn, zal de malaria infectie ernstiger verlopen. Een tweede probleem is de ontwikkeling van tolerantie voor de malariaparasiet bij mensen in malaria-endemische gebieden. Hierdoor kan een hoeveelheid malariaparasieten verdragen worden, zonder dat daarbij ziekteverschijnselen optreden (asymptomatisch dragerschap). Andersom, worden (zelfs ernstige) ziekteverschijnselen dus niet altijd verklaard door de aanwezigheid van malariaparasieten en kan er een andere ziekte in het spel zijn. Bovengenoemde problemen maken dat parasitemie, zoals gezien onder de microscoop, geen betrouwbare voorspeller is van de ernst van de malaria. 251
Chapter 11
Het antigeen Pf HRP2 wordt uitgescheiden door de malariaparasieten en blijft enige tijd vrij circuleren in het bloed. De concentratie van dit antigeen geeft een betere afspiegeling van het totaal aantal malariaparasieten in het lichaam, dan het aantal parasieten in een bloedpreparaat. Bij kinderen met verschijnselen van ernstige malaria en malaria parasieten in het bloed, bleek de Pf HRP2 concentratie een betere voorspellende waarde te hebben voor sterfte dan parasitemie in het perifere bloed aangetoond middels microscopisch onderzoek (Hoofdstuk 5). Hierbij was een belangrijke observatie dat de sterftekans ook verhoogd was bij patiënten met hele lage Pf HRP2 concentraties. We toonden aan dat dit meest waarschijnlijk patiënten zijn met een andere ziekte dan malaria, bij wie als bijkomende bevinding ook malariaparasieten in het perifere bloed aanwezig zijn, maar bij wie het totale aantal parasieten in het lichaam heel laag is. Om dit nader te onderzoeken werd een vervolgstudie gedaan, waarbij de Pf HRP2 concentratie werd gemeten bij verschillende groepen; niet-zieke kinderen met aangetoonde malariaparasieten in het bloed (“asymptomatische dragers”), bij kinderen met koorts en ongecompliceerde malaria en bij kinderen met verschijnselen van ernstige malaria. De verdelingen van de Pf HRP2 concentraties tussen deze groepen was duidelijk verschillend, terwijl de perifere bloed parasitemie veel meer overlap vertoonde (Hoofdstuk 6). Met behulp van mathematische modellen werd ingeschat dat bij een Pf HRP2 concentratie onder de 200 ng/ml, meer dan 10% van de ernstige zieke kinderen geen malaria heeft. Bij Pf HRP2 concentraties boven de 1000 ng/mL heeft slechts minder dan 1% geen malaria. Bepaling van de Pf HRP2 concentratie in het plasma is dus een belangrijk hulpmiddel om onderscheid te maken tussen malaria en een ernstige koortsende ziekte met een alternatieve oorzaak. Voor de behandeling van ernstige malaria is niet alleen de effectiviteit van het antimalaria middel van belang, maar ook de optimale dosering, die kan verschillen tussen verschillende patiëntenpopulaties. Studies naar de geneesmiddel farmacokinetiek bestuderen wat er in de verschillende compartimenten van het lichaam met het medicijn gebeurt. Een voorbeeld hiervan waren de eerdergenoemde studies die uitwezen dat artemether niet goed werd opgenomen na injectie in de spieren. Leeftijd en ernst van de ziekte kunnen de farmacokinetiek in belangrijke mate beïnvloeden. Onderdosering kan fatale gevolgen hebben voor de patiënt, alsmede bijdragen aan de ontwikkeling van resistentie. In dit proefschrift werden in een substudie in Tanzania de populatiefarmacokinetische eigenschappen van intramusculair toegediende kinine en artesunaat bestudeerd. Voor kinine wordt al meer dan 10 jaar een oplaaddosering aanbevolen, echter deze wordt veelal niet toegepast vanwege ongegronde angst voor toxiciteit. We beschrijven snelle adequate, doch niet toxische, concentraties in het bloed na 252
Samenvatting
toediening van een oplaaddosering kinine (Hoofdstuk 8). Indien geen oplaaddosering, maar een normale dosering gegeven zou worden, dan zou het ongeveer 3 keer zo lang duren voordat therapeutische concentraties in het bloed bereikt worden. De huidige artesunaatdosering voor kinderen werd afgeleid van studies bij volwassenen, want er zijn geen eerdere populatie farmacokinetische studies verricht naar artesunaatbehandeling bij kinderen met ernstige malaria. We beschrijven dat het gewicht van de kind in belangrijke mate bepalend was voor de artesunaatconcentratie in het bloed (Hoofdstuk 9). Bij kleine kinderen was de uitscheiding verhoogd, wat resulteerde in lagere artesunaat concentraties in het bloed. Aan de hand van ervaringen opgedaan bij de AQUAMAT studie, werd een praktische doseringstabel opgesteld, met licht verhoogde doseringen voor kleine kinderen.
Tot slot De resultaten van dit onderzoek hebben in belangrijke mate bijgedragen aan de behandeling van ernstige malaria wereldwijd, waarbij artesunaat nu door de Wereldgezondheidsorganizatie wordt aanbevolen als eerste keus bij zowel kinderen als volwassenen, onafhankelijk van de endemische setting. Daarnaast heeft het onderzoek ook bijgedragen aan de diagnostiek van ernstige malaria in malaria-endemische gebieden, waarbij Pf HRP2 een belangrijk hulpmiddel bleek om onderscheid te kunnen maken tussen ernstige ziekteverschijnselen ten gevolge van een andere ziekte met parasitemie als toevalsbevinding, danwel ernstige malaria. Malaria-sneltesten vormen een betrouwbaar alternatief voor microscopisch onderzoek voor de diagnose van ernstige malaria. De ontwikkeling van semi-kwantitatieve sneltesten met geschikte grenswaardes voor Pf HRP2 zal de diagnostiek van malaria kunnen verbeteren. Ondanks artesunaatbehandeling blijft de sterfte hoog; 8,5%. Bijkomende bacteriële infectie zal mogelijk hieraan bijdragen, waarvoor antibiotische behandeling geïndiceerd is bij alle kinderen met ernstige malaria. Klinische studies naar het beste antibioticabeleid bij de behandeling van ernstige malaria verdienen prioriteit. Nader onderzoek naar de pathofysiologie van malaria is relevant in de zoektocht naar nieuwe aanknopingspunten voor de behandeling met adjuvante middelen met als doel de sterfte verder te verlagen. Met het oog op resistentieontwikkeling zijn aanvullende farmacologische studies van belang om de dosing van artsesunaat te optimalizeren en dient de zoektocht naar nieuwe antimalaria middelen voorgezet te worden.
253
