„UNIVERZITA 3. VĚKU – U3V”
Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc.
FAKULTA CHEMICKÉ TECHNOLOGIE 2008 - 2009“
vedoucí Ústavu chemie pevných látek, profesor šéfredaktor Chemických listů Pedagogická činnost:
CO BYSTE CHTĚLI VĚDĚT O VÝROBĚ LÉKŮ? Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc.
Úvod do studia materiálů Chemie a fyzika pevných látek Odborné zaměření: •Strukturní charakterizace námelových alkaloidů a cyklosporinů •Studium flexibility ergolinového skeletu. •Studium problému polymorfie pevných farmaceutických substancí. •Řešení vztahu mezi strukturou a vlastnostmi farmaceutických substancí •Uplatnění výsledků při vývoji, výrobě farmaceutických látek a přípravě jejich finálních formulací
VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA
Bakalářský a navazující magisterský studijní program
Syntéza a výroba léčiv
Výroba lé léků je velmi př přísně sně regulované regulované a sledované sledované odvě odvětví tví prů průmyslu
na VŠCHT Praha
Bakalářské studium - rozsáhlé všeobecně orientované vzdělání v rámci jediného oboru:
Syntéza a výroba léčiv
Magisterské studium - specializace na tři obory:
Státní ústav pro kontrolu léčiv http://www.sukl.cz/
Syntéza léčiv Výroba léčiv Biotechnologie léčiv
Sprá Správná vná výrobní výrobní praxe (SVP, GMP)
Bilance Rok
Přihlášeno
2005
106
Přijato 87
Nastoupilo 82
Zůstalo 45
2006
503
328
139
77
2007
554
326
136
81
2008
627
516
-
Zákon o lé léčivech (č (č. 79/1997 Sb., ve zně znění zákona č. 269/2003 Sb. a pozdě pozdějších ších př předpisů edpisů
-
Léčivé ivé přípravky a lé léčivé ivé látky
Léčivé ivé přípravky a potravinové potravinové doplň doplňky
léčivá látka (farmaceutická substance, API, DS)
léčivý přípravek
potravinový doplněk
Špatně patně rozpuš rozpuštěné krystaly (Š (Šťastný život, číslo 1/2004, str. 14): „Když ek se rozpustí Když se Q 10 nalije do sklenice jedlé jedlého oleje a zamí zamíchá chá, práš prášek rozpustí. Jak dobř dobře se Q 10 rozpustí vidět rozdí rozdíl, rozpustí, také také zálež leží na druhu použ použité itého oleje a jeho teplotě teplotě. Kdybyste chtě chtěli vidě museli byste se podí podívat na roztok mikroskopem, ale pak by Vá Vám bylo rá rázem vš vše jasné jasné. Když Když se Q 10 optimá optimálně lně rozpustí rozpustí, př přetransformuje se do krystalů krystalů pravidelných tvarů tvarů. Krystaly špatně patně rozpuš rozpuštěného koenzymu jsou velké velké, nepravidelné nepravidelné a beztvaré beztvaré.” Chemické Chemšmejd Chemické listy 98, 221 (2004).V rubrice Chemš
pevné pevné,tuhé ,tuhé (tablety,tobolky) 85% produkce
polotuhé polotuhé (masti)
kapalné kapalné,tekuté ,tekuté (roztoky)
plynné plynné (inhalač (inhalační spreje)
léčivé ivé přípravky (lé (léky, lé léčiva) – obchodní obchodní (firemní (firemní) ná název
1
Výroba lé léčivé ivé látky
Tableta (pevná pevná léková ková formulace) – obecné obecné slož složení ení
Izolace z př přírodní rodního materiá materiálu:
MeLeu H3C CH3 CH CH2 H3C
mycelium houby
H3C
Tolypocladium terricola
CH3 HC CH MeBmt H2C MeVal H H3C CH3 HC OH CH H3C CH
CH2
CH CH2 CH 9
MeLeu
CH3 O 6 8 7 H H CO CH N CO CH N CO CH N C
CH3 N
CH3
CH2
D-Ala
CH3
CH2 CH H3C CH3 MeLeu
Abu
Semisyntetická Semisyntetická úprava:
CH3
N CH3 CH3 4 CH CH2 CH 5 H CH3 CH N CO MeLeu
CH H3C CH3 Val
cyklosporin A - imunosupresivum
námel (paličkovice nachová, Claviceps purpurea)
5 – 20 hm.% lé léčivé ivé látky
Abu CH3
CH3 N CH CO N CH C N CH CO N CH C N 3 CH2 Sar 10 11 1 H 2 CH3 O CH3 O CO C O
→
95 - 80hm.% excipienty (pomocné (pomocné látky)
„síla léčiva“ iva“ • • • • • • •
Totá Totální lní synté syntéza:
nap např. mikrokrystalická mikrokrystalická celulosa laktosa sodná sodná sůl karboxykarboxy-methylcelulosy polysorbá polysorbát hydroxypropylcelulosa stearan hoř hořečnatý želatina
k.lysergová
lisurid
„placebo“ placebo“
Hampl F., Rádl S., Paleč Paleček J.: Farmakochemie. Farmakochemie. VŠ VŠCHT Praha 2007.
Léčivá ivá látka + excipienty
Lisová Lisování tablety a její její balení balení
(plniva, pojiva, vlhč vlhčiva, va, rozvolň rozvolňovadla, ovadla, lá látky kluzné kluzné, látky modifikují modifikující uvolň uvolňová ování léčivých lá látek, barviva, chuť chuťové ové a aromatické aromatické přísady) sady)
1. Mletí Mletí a homogenizace (mí (míchá chání)
separovaná směs
homogenizovaná náhodně promíchaná směs směs
Kulový mlýn
Fluidní Fluidní mísič sič
2. Granulace postřik
zvlhčování
princip funkce tabletovač tabletovačky
zpevňování
aglomerace (granule)
Vlhká granulace
Tabletovač abletovačka (výstř (výstřední edníková ková) 10 000 – 100 000 tablet/hod
krabič krabička
blistr
Komárek P., Rabišková M. et al.: Technologie léků. 3.vydání, Galén Praha 2006.
Tableta – kontrola jakosti
Tableta – osud v organismu
Disoluč Disoluční (rozpouš rozpouštecí tecí) testy
koší čkový disoluč košíč disoluční apará aparát (tobolky)
pádelkový disoluč disoluční apará aparát (tablety)
Disoluč Disoluční test (stanovení (stanovení rozpouš rozpouštěcí rychlosti tablety) souvisí souvisí s biodostupností biodostupností léku – jak snadno a jak rychle se tableta rozpustí rozpustí v mé médiu simulují simulujícím zaž zažívací vací trakt. Úkolem disoluč léčivo od lé léčiva nevyhovují nevyhovujícího. disolučního testu je rozliš rozlišit vyhovují vyhovující (biodostupné biodostupné) lé
farmakokinetika Tableta
disintegrace
granule
deagregace
částice
moč moč, stolice
disoluce eliminace
roztok absorpce
krev
2
Farmakodynamický účinek lé léčivé ivé látky
Farmakokinetický Farmakokinetický profil
molekula léčivé látky (droga, substrát)
komplex droga/receptor
receptor
Chalupová-Karlovská V.: Obecná biologie. Středoškolská učebnice. Nakladatelství Olomouc 2002.
Farmaceutický průmysl
Příklad komplexu droga/receptor Receptor: Cyklofilin A
Princip zámku a klíče
Světové prodeje 675 miliard USD (2007) Největší část podeje tvoří léky proti rakovině (45 miliard USD) Investice do výzkumu 10 – 20% z obratu
Droga: Cyklosporin A
Mechanismus účinku: konformač konformační změ změna vyvolá vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinuinterleukinu-2,který je růstovým faktorem TT-lymfocytů lymfocytů. TT-lymfocyty (bí (bílé krvinky) jsou odpově odpovědné dné za imunitu organismu.
Farmaceutický Farmaceutický prů průmysl Originá Originální lní firmy (originá originátoř toři, etické etické firmy) Vývoj originá originální lního lé léčivé ivého př přípravku 5 000 – 10 000 chem. chem. slouč sloučenin ~ 10 let ~ 1 miliarda USD velmi rizikové rizikové - až 90% projektů projektů je zastaveno ! 1 lé léčivý ivý př přípravek na trh Registrace u ná národní rodních registrač registračních autorit (SÚ (SÚKL, EMEA, FDA, FDA, ….) Patent na slouč sloučeninu a synté syntézu Celosvě Celosvětově tově se vyví vyvíjí okolo 30 nových originá originálů roč ročně !
Následní slední výrobci (generické (generické firmy) Vývoj generika
Zentiva, Praha
Teva-Galena, Opava
Bioekvivalence - shoda v účinku mezi originá originálem a generikem Dolež Doležal T., Hausner T.: Vnitř Vnitřní lékař kařství ství (2004), 115.
Agen - generikum Zentiva
Norvasc – originál Pfizer
V EU registrace generika po 8 + 2 + 1 letech po originá originální lním lé léku
Definice generika Léčivý př přípravek, který má má shodné shodné kvalitativní kvalitativní a kvantitativní kvantitativní slož složení ení účinné inné látky, shodnou lé lékovou formu, je bioekvivalentní bioekvivalentní s originá originální lním př přípravkem a je s ní ním zamě zaměnitelný Generikum sniž snižuje cenu originá originální lního lé léku !
Ve farmakokinetické farmakokinetickém profilu se musí musí generikum shodovat s originá originálem o ± 20% s 95% pravdě pravděpodobností podobností !
3
Farmaceutické Farmaceutické firmy
Patentové Patentové spory mezi farmaceutickými firmami Patent – prá právní vní dokument slouž sloužící k ochraně ochraně duš duševní evního vlastnictví vlastnictví jednotlivce nebo firmy První První patent podal v roce 1449 John z Utymanu k anglické anglickému krá králi Jindř Jindřichovi VI., aby ochrá ochránil svoji znalost jak barvit sklo
Většinou: originá originální lní firma žaluje generickou firmu a žádá zastavení zastavení výroby generika, generika, resp. znič zničení ení všech zá zásob a nahrazení nahrazení ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení pozastavení výroby do vyř vyřešení ení sporu a tak zí získat čas.
Patentový Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o polymorfy ranitidin hydrochloridu hydrochloridu Me2N
O
S
HCl
H N
NHMe
Patentový Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid
Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludeč aludečních vředů edů (polymorf I, polymorf II)
NO2 generická firma
originální firma
GlaxoSmithKline - patent „658“ 658“ (1978) výroba hydrochloridu z bá báze (produkt pozdě později označ označen jako polymorf I) GlaxoSmithKline - patent „431“ 431“ (1981) polymorf II (lé (léková ková forma Zantac® zisk z prodeje 3,44 mld USD (1992) Novopharm - podle patentu „658“ 658“ vzniká vzniká vždy polymorf II (chce prodá prodávat v r.1994) GlaxoSmithKline – vyvolá vyvolá soudní soudní spor Rozhodnutí Rozhodnutí soudu (1995) - firmě firmě Novopharm se povoluje prodá prodávat smě směs polymorfu I a II (do 10%)
polymorf II
polymorf I
Nejprodá Nejprodávaně vanější originá originální lní léčivé ivé přípravky na svě světě v roce 2006 2006
Originá Originál a generika (lé (léčivá ivá látka: atorvastatin vápenatý)
Léková forma (obchodní název)
„blockbuster” blockbuster”
Výrobce
Originál: Sortis, Lipitor
Pfizer
Generika: Atorvastatin MG AV MED, Atoris Atorvastatin Pharmabill, Tulip Atorvox Torvacard Atorlip Trava Atorec Atorva Aztor Storvas TG-TOR
Krka Lek Pliva Zentiva Cipla Kopran Emsure Zydus Medica Sun Pharm. Ranbaxy Unichem
866 Kč
416 Kč
4
Předpoklady současné terapie
Krize současného stavu: dlouhá doba od objevu k uvedení léku na trh
lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, další choroby…
Originální léky přicházející na trh v roce 2008 byly vyvíjeny před 8-10 lety
lék působí nezávisle na dalších lécích které pacient užívá (interakce mezi různými léky)
Léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku 2020 (generika ještě později)
klinické zkoušky potřebné k registraci (1. až 3.fáze) spolehlivě prokáží účinnost a dlouhodobou bezpečnost léku … ??
Rychlý pokrok medicíny, farmakologie, genové terapie – řada nových léků ve vývoji zastará dříve než se dostanou na trh
Tragické Tragické příklady než nežádoucí doucích účinků inků – léky nepů nepůsobí sobí na kaž každého stejně stejně !!!
Tragické Tragické příklady než nežádoucí doucích účinků inků léků Rofecoxib (Merck, Merck, Vioxx, Vioxx, 1999)
Thalidomid (Contergan, Contergan, Chemie Grü Grünenthal, nenthal, 1957) O O
N
(R)
Protizánětlivé léčivo: léčba migrény, antirevmatikum, léčba menstruačních potíží… V roce 2004 zjištěny kardiovaskulární komplikace!
O N
O
(S)
HN
NH O
O
O
R-isomer, sedativum
O
Prodeje v roce 2003 – 2,5 mld USD, staž staženo 2004
S-isomer, teratogen
Cerivastatin (Baycol, Baycol, Bayer, 1990)
10 000 postiž postižení ení
statin – sní snížení ení hladiny cholesterolu v krvi: v kombinaci s fibrá fibráty vyvolá vyvolává rabdomyolýzu – rozpad svalových buně buněk a ná následný kolaps ledvin 52 úmrtí mrtí – staž staženo z trhu 2001
Východisko a směr budoucího vývoje léků v dlouhodobém horizontu Lidé jsou polymorfní , lék bude „ušit” resp. modifikován pro každého člověka na míru podle jeho genetického profilu
Dlouhodobé trendy:
V USA zemř zemře roč ročně 100 000 lidí lidí na než nežádoucí doucí účinky lé léků Důsledky pro farmaceutické farmaceutické firmy: firmy:
ztrá ztráta trhu soudní soudní spory s pozů pozůstalými, miliardové miliardové náhrady škod často kritické e vé kritické oslabení oslabení firmy můž může vést i k její jejímu zá zániku
Užívání léků - závěr Dobro: Chemoterapie
ústup od masově užívaných léků
1895: Aspirin, kys.acetylsalycilová
příklon k individualizované terapii
1910: Paul Ehrlich: lék proti syfilis (Salvarsan) dioxidiamido-arsenobenzol
farmakogenetika
mapování genetických profilů pacientů
stanovení individualizované terapie
Zchoulostivění lidstva užíváním přemíry léků !
1803: Sertürner, izolace morfinu
:
Zlo
1928: Alexandr Fleming: penicilin (výroba 1941) 1951: ženská antikoncepční pilulka 1998: (Viagra, fy Pfizer) sildenafil
5
