UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie

DIPLOMOVÁ PRÁCE Farmakoterapie dyslipidémie

Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová

Hradec Králové duben 2009

Renata Řeháčková

1

Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány“.

2

Dovoluji si vyjádřit poděkování PharmDr. Ludmile Melicharové za rady, připomínky, podněty a laskavou pomoc a ochotu při zpracování této práce.

3

Obsah 1. Souhrn........................................................................................................................................ 7 2. Ateroskleróza ............................................................................................................................. 8 3. Cholesterol ............................................................................................................................... 12 4. Dyslipidemie............................................................................................................................ 17 4.1. Dyslipidemie obecně, klasifikace ......................................................................................... 17 4.2. Etiologie DLP ....................................................................................................................... 18 4.3. Vyhledávání osob s DLP ...................................................................................................... 21 4.4. Klinický obraz DLP .............................................................................................................. 21 4.5. Diagnostika DLP .................................................................................................................. 22 5. Nefarmakologická léčba – doporučení ţivotního stylu ........................................................... 26 5.1. Kouření ................................................................................................................................. 26 5.2. Dieta ..................................................................................................................................... 26 5.3. Pohybová aktivita ................................................................................................................. 27 5.4. Kompenzace stresu ............................................................................................................... 28 6. Agresivní nefarmakologická léčba .......................................................................................... 28 7. Genová terapie ......................................................................................................................... 29 8. Farmakologická léčba DLP ..................................................................................................... 29 8.1. Iontoměniče .......................................................................................................................... 30 8.1.1. Mechanismus účinku: ........................................................................................................ 30 8.1.2. Farmakokinetika ................................................................................................................ 31 8.1.3. Indikace ............................................................................................................................. 31 8.1.4. Neţádoucí účinky .............................................................................................................. 31 8.1.5. Interakce ............................................................................................................................ 32 8.1.6. Kontraindikace................................................................................................................... 32 8.1.7. Dávkování .......................................................................................................................... 32 8.2. Kyselina nikotinová – niacin ................................................................................................ 33 8.2.1. Mechanismus účinku ......................................................................................................... 33 8.2.2. Farmakokinetika ................................................................................................................ 34 8.2.3. Indikace ............................................................................................................................. 34 8.2.4. Neţádoucí účinky .............................................................................................................. 34 8.2.5. Niacin ER .......................................................................................................................... 35 8.3. STATINY ............................................................................................................................. 37 8.3.1. Historie statinů................................................................................................................... 37 8.3.2. Chemická struktura ............................................................................................................ 38 8.3.3. Mechanismus účinku, farmakodynamické účinky............................................................. 38

4

8.3.4. Indikace ............................................................................................................................. 39 8.3.5. Extralipidové (pleotropní) účinky statinů .......................................................................... 40 8.3.6. Farmakokinetika statinů .................................................................................................... 51 8.3.7. Neţádoucí účinky statinů................................................................................................... 52 8.3.8. Kontraindikace................................................................................................................... 55 8.3.9. Lékové interakce................................................................................................................ 55 8.3.10. Klinické studie ................................................................................................................. 58 8.3.11. Dávky statinů ................................................................................................................... 61 8.3.12. Statiny jako volně prodejné léky ?................................................................................... 63 8.4. Ezetimib ................................................................................................................................ 63 8.4.1. Mechanismus účinku ......................................................................................................... 64 8.4.2. Farmakodynamika ............................................................................................................. 64 8.4.3. Farmakokinetika ................................................................................................................ 64 8.4.4. Monoterapie, kombinační léčba, klinické zkušenosti ........................................................ 65 8.4.5. Indikace ............................................................................................................................. 66 8.4.6. Neţádoucí účinky .............................................................................................................. 67 8.4.7. Lékové interakce................................................................................................................ 67 8.4.8. Kontraindikace................................................................................................................... 67 8.4.9. Dávkování a způsob podání ............................................................................................... 68 8.5. Fibráty................................................................................................................................... 68 8.5.1. Mechanismus účinku ......................................................................................................... 68 8.5.2. Farmakokinetika ................................................................................................................ 70 8.5.3. Klinické pouţití ................................................................................................................. 71 8.5.4. Neţádoucí účinky .............................................................................................................. 71 8.5.5. Kontraindikace, lékové interakce ...................................................................................... 71 8.5.6. Klinické studie ................................................................................................................... 72 8.6. Látky s hypolipidemickým účinkem .................................................................................... 73 8.6.1. Glitazony ........................................................................................................................... 73 8.6.2. Glitazary ............................................................................................................................ 74 8.6.3. Metformin .......................................................................................................................... 75 8.6.4. Probucol ............................................................................................................................. 75 8.7. Inhibitory CEPT – Torcetrapib, anacetrapib, JTT-705 ......................................................... 76 8.7.1. Torcetrapib......................................................................................................................... 76 8.7.2. JTT-705 ............................................................................................................................. 79 8.7.3. Anacetrapib........................................................................................................................ 79 8.8. Nová hypolipidemika ........................................................................................................... 80 8.8.1. Rimonabant........................................................................................................................ 80

5

8.8.2. Inhibitory ACAT ............................................................................................................... 84 8.8.3. MTP inhibitory .................................................................................................................. 84 8.8.4. Inhibitory IBAT ................................................................................................................. 84 8.8.5. Inhibitory skvalen syntázy ................................................................................................. 85 8.8.6. Mipomersen ....................................................................................................................... 85 8.8.7. Apo A-1 Milano................................................................................................................. 85 8.8.8. Další moţnosti hypolipidemického účinku........................................................................ 85 8.9. Kombinovaná léčba DLP, HLP ............................................................................................ 86 8.9.1. Kombinovaná léčba DLP, HLP - obecně .......................................................................... 86 8.9.2. Kombinovaná léčba k maximálnímu sníţení LDL-Ch ...................................................... 87 8.9.3. Kombinovaná léčba u smíšené HLP/DLP ......................................................................... 90 8.9.4. Další moţnosti kombinační terapie ................................................................................... 92 9. Léčba dyslipidémie u diabetiků ............................................................................................... 93 10. Léčba DLP u pacientů s metabolickým syndromem ............................................................. 94 11. Léčba u dětí a adolescentů ..................................................................................................... 95 12.Závěr ....................................................................................................................................... 96

6

1. Souhrn Dyslipidémie (DLP) představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerózy. Výsledky velkých klinických studií prokázaly, ţe účinná léčba dyslipidémií výrazně sniţuje kardiovaskulární riziko. Hypolipidemická léčba se tak stala jedním z nejúčinnějších prostředků prevence ICHS i dalších kardiovaskulárních onemocnění. Základem léčby DLP je nefarmakologická léčba - úprava ţivotních návyků, tj. zanechání kouření, změna diety, zavedení pravidelné pohybové aktivity, sníţení nadměrné tělesné hmotnosti. Farmakoterapie v primární prevenci je zahájena aţ po neúspěchu 3 aţ 6 měsíční nefarmakologické terapie. Farmakoterapii v sekundární prevenci pro nemocné ICHS je doporučeno zahájit ihned, nejpozději před propuštěním z nemocnice. Péče o nemocného s hyperlipoproteinemií je komplexní a patří do ní i racionální ovlivnění diabetu, hypertenze, obezity, adekvátní léčba ICHS a komplikací aterosklerózy. Při izolované hypercholesterolémii jsou lékem volby statiny. Pokud není dosaţeno cílových hodnot monoterapií, lze zvolit terapii statinu s ezetimibem. Při kombinované hyperlipoproteinémii se při výběru hypolipidemika rozhoduje podle převaţující metabolické odchylky. Dominuje-li elevace LDL-Ch a Tg jsou zvýšeny jen mírně, podává se statin. Jsou-li výrazně zvýšeny Tg současně se sníţením HDL-Ch a zvýšením LDL-Ch jen mírně, volí se fibrát. V zahraničí se někdy doporučuje místo fibrátu niacin. Při hypertriglyceridemii jsou opět lékem volby fibráty nebo kyselina nikotinová. V budoucnu své místo v léčbě DLP moţná najdou inhibitory CEPT (cholesterol ester transfer protein), selektivní blokátor kanabinoidních receptorů CB1, inhibitory IBAT (inhibitory ileální kotransportér Na+/ţlučových kyselin), inhibitory MTP (inhibitory mikrozomálního transportního proteinu), inhibitory ACAT (inhibitory acylkoenzym A cholesterol acyltransferázy), inhibitory skvalen syntázy nebo mipomersen. Všechny tyto zmíněné látky s hypolipidemickým účinkem jsou zatím ve fázi vývoje. Výjimečně se v léčbě DLP setkáme také s agresivní nefarmakologickou léčbou jako je extrakorporální aferéza a chirurgická léčba (parciální ileální bypass a transplantace jater). Na úrovni experimentální léčby DLP je genová terapie.

Abstract

Dyslipidemia (DLP) represents one of the most significant risk factors of atherosclerosis. Results of many clinical studies proved that effective treatment of dyslipidemia markedly decreases cardiovascular risk. Hypolipidemic treatment becomes one of the most effective treatment options (modalities) in prevention of CHD (coronary heart disease) and other cardiovascular diseases.

7

Basic approach of the DLP treatment is nonpharmacologic therapy, e.g. change of life habits, stop of smoking, change of dietary habits, regular exercise, reduction of abnormal weight. In primary prevention settings the pharmacotherapy should commence after the failure of 3 to 6 months nonpharmacologic measures. In secondary prevention in patients with CHD it is recomended to start DLP treatment immediately, at the latest on release from the hospital. The care for the patient with hyperlipoproteinemia is comprehensive and should include rational control of diabetes, hypertension, obesity, adequate treatment of CHD and complications of atherosclerosis. The statins are the choice of medication in isolated hyperlipoproteinemia. If the target values are not reached by monotherapy, combination therapy by statin end ezetimib may be tried. The choice of lipid lowering drug should be decided on the major metabolic abnormality. When elevation of LDL-Ch is dominated and Tg is increased slightly, statins are the choise of treatment. If Tg is significantly elevated in combination with HDL-Ch decrease and only slight LDL-Ch increase, fibrats should be chosen. In abroad it is recommended to use niacin instead of fibrat. In case of triglyceridemia the treatment choice are again fibrats or nicotinic acid. Inhibitors of CEPT (inhibitors of cholesterol ester transfer protein), a cannabinoid-1 receptor blocker, inhibitors of IBAT (inhibitors of ileal Na+/bile acid cotransporter), inhibitors of MTP (inhibitors of microsomal transfer protein), inhibitors of ACAT (inhibitors of acylcoenzym A cholesterol acyltransferase), inhibitors of squalen synthetaze or mipomersen will possibly have a place in the therapy of dyslipidemia in the future. All substances mentioned here above are in clinical development programme at present. Only seldom we encounter aggressive nonpharmacologic therapy such as LDL-apheresis and surgical treatment (partial ilealic bypass and transplantation of the liver). Gene therapy is in the phase of experimental treatment. 2. Ateroskleróza Ateroskleróza je příčinou více neţ poloviny všech úmrtí v západních průmyslových státech. Úmrtnost na srdeční infarkty a cévní mozkové příhody, které jsou následkem aterosklerózy, převyšuje ve vyspělých zemí počet úmrtí na rakovinu a tento trend se začíná projevovat i v zemích rozvojových. Infarkty, cévní mozkové příhody, mnohá ledvinová selhání a amputace dolních končetin jsou přímým důsledkem pokročilých stupňů vývoje aterosklerózy.[1, 2] Zásadní roli v buněčných a subcelulárních pochodech, které mají za následek vznik a rozvoj aterosklerózy, má zánětlivý proces v koronární tepně, a to ve všech fázích tohoto onemocnění. Stěny tepen obsahují ţivoucí buňky, které mezi sebou i svým okolím nepřetrţitě komunikují, a právě tyto buňky a jejich abnormální chování se podílí na vývoji a růstu aterosklerotických usazenin, které nevznikají na povrchu, ale přímo uvnitř cévní stěny. Jen menšina takových usazenin naroste tak, ţe

8

vznikem těsné stenózy významně zúţí průsvit tepny, avšak svým náhlým rozpadem (fisurou) iniciují tvorbu trombu, jenţ pak krevní proud blokuje.[1] Patogeneze aterosklerózy není objasněna, primárním krokem by mohlo být poškození endotelu. Velké koncentrace LDL jsou v přímé úměře k tíţi aterosklerózy. Pokud se LDL nachází v rozumných koncentracích, můţe pronikat i volně odcházet z intimy. Je-li LDL v nadbytku, kumuluje se v intimně, v mezibuněčné hmotě a jeho lipidy procházejí oxidativní modifikací. Takto modifikované lipidy mohou indukovat expresi adhezivních molekul prozánětlivých cytokinů, případně dalších mediátorů zánětu v makrofázích a v buňkách cévní stěny. Buňky cévní stěny si tyto změny vyloţí jako známku hrozícího nebezpečí a přivolávají na pomoc obranný organismus. V tomto smyslu se hovoří jako o tzv. hypotéze oxidativní modifikace LDL jako klíčového rozvoje aterosklerózy. Endotelové buňky začnou na svém povrchu obráceném do krevního proudu vystavovat adhezivní molekuly. Monocyty, které cirkulují v krvi, ulpívají na těchto adhezivních molekulách. Monocyty pronikají do intimy a přeměňují se na makrofágy. Pozměněné LDL pobízejí endotelové buňky a elementy hladkého svalstva intimy k sekreci chemokinů. Chemokiny přitahují monocyty do tepenné stěny a podporují jejich dělení a diferenciaci v aktivní makrofágy. Makrofágy uvolňují reaktivní kyslíkaté radikály, které mají agresivní účinky na endotel a blokují účinnost endoteliemi vytvořeného oxidu dusnatého na jeho cestě k samotnému endotelu a k hladké svalovině cév. Tím dochází k znemoţnění účinku oxidu dusnatého, zejména inhibice adheze trombocytů a monocytů na endotel i antiproliferativního a vazodilatačního působení na hladkou svalovinu cév. Kyslíkaté radikály se také podílí na oxidativní modifikaci vcestovaných LDL. Oxidace vede k pozměněnému vazebnému chování LDL. LDL jiţ nejsou rozpoznávány apo B100 receptory, ale spíše scavengerovými receptory, kterými jsou ve velkém počtu vybaveny makrofágy. Makrofágy následně fagocytují velké mnoţství pozměněných LDL. Nakonec jsou makrofágy přeplněny tukovými kapénkami do té míry, ţe mají pod mikroskopem pěnovitou strukturu (staří patologové označují tukem naplněné makrofágy jako pěnové buňky). Lipoprotein(a) můţe být podobným způsobem oxidován a fagocytován. Chemotaktické faktory jsou také uvolňovány monocyty a trombocyty. Podílejí se na spouštění migrace hladkých svalových buněk z medie do intimy, kde jsou prostřednictvím PDFG (platelet-derived-growth factor) a jiných růstových faktorů (z makrofágů, trombocytů, poškozených endotelií a samotných svalových buněk) stimulovány k proliferaci. Vychytáváním oxidovaných LDL se z nich rovněţ stávají pěnové buňky. Ty tvoří extracelulární matrix, který rovněţ přispívá k tvorbě ateromů.[2] Stejně jako makrofágy sledují adhezivní molekuly a chemokiny na cestě do intimy i T-lymfocyty, které téţ uvolňují cytokiny, jeţ posilují zánětlivou reakci tepenné stěny. Kombinací pěnových buněk s menším počtem T-lymfocytů vznikají tzv. tukové prouţky, jeţ jsou předchůdcem komplexních plátů, které posléze deformují artérie. U mnoha zemřelých, a to na jiná onemocnění či úraz, najdeme tyto tukové prouţky jiţ ve věku pod 20 let. U tukových prouţků jde o

9

subendoteliální nakupení velkých tuk obsahujících buněk. Později splývají buňky (pěnové buňky, monocyty, makrofágy, buňky hladké svaloviny a molekuly matrix) ve fibrózní plaky neboli ateromy.[2] S ohledem na obvyklou úlohu zánětu v těle – blokování a odstranění infekčních agens – se biologové pochopitelně zajímali o to, zda se infekce postihující cévní stěnu mohou podílet na zánětlivých procesech iniciujících aterosklerotický proces. Zatím vše nasvědčuje tomu, ţe ateroskleróza se vyvíjí v nepřítomnosti infekce. Nicméně zevrubné zkoumání ukázalo, ţe některé mikroorganismy, jako jsou herpetické viry nebo bakterie Chlamydia pneumoniae či Helicobacter pylori jsou schopny, dosud za ne zcela dobře definovaných okolností, někdy aterosklerózu vyvolat i vystupňovat. Chlamydia pneumoniae se např. vyskytuje v mnoha aterosklerotických plátech a její sloţky jsou schopny vyvolat zánětlivou reakci makrofágů i buněk hladkého svalstva. V případě, ţe organismus bojuje s infekcí, zánětlivé mediátory mohou unikat do krve a jsou tak unášeny do vzdálených míst. Tyto látky mohou stimulovat teoreticky bílé krvinky přítomné v aterosklerotických plátech a urychlovat tak jejich růst a rozpad. Z předpokladu, ţe infekce podněcuje aterosklerózu a rozpad plátu, vycházejí i klinické zkoušky s cílem zjistit, zda občasná antibiotická léčba zabrání opakování infarktu.[1] V některých případech plát postupně naroste do té míry, ţe prakticky zastaví proudění v arterii a způsobí srdeční či mozkovou mrtvici. Tímto způsobem vzniká jenom menší část infarktů. K většině příhod dochází aţ po tom, co pukne fibrózní kryt a nad defektem se vytvoří krevní sraţenina. Celistvost fibrózního krytu závisí především na kolagenních vláknech, která vytváří buňky hladké svaloviny. Zánětlivé mediátory přimějí makrofágy k sekreci enzymů – metaloproteináz, které kolagen rozrušují a mohou nepříznivě působit i na buňky hladkého svalstva ve smyslu sníţení produkce čerstvého kolagenu nezbytného k reparaci a udrţení fibrózního krytu. Také aktivované T-lymfocyty produkují cytokiny, které inhibují produkci kolagenu buněk hladkého svalstva cévy, stejně jako chymáza, produkovaná zase aktivovanými mastnými buňkami, která destabilizuje okolní struktury fibrózního krytu. Jmenované faktory zeslabují povrch do cévy přečnívající čepičky aterosklerotického plátu, působí drobné fisury, na kterých se odhalením subendoteliálních struktur s uvolněním adhezivně a prokoagulačně působících faktorů formuluje trombus.[1] Příčiny aterosklerózy jsou jednoznačně multifaktoriální. Je akceptován názor, ţe zánět ve sklerotickém plátu napomáhá k iniciaci a propagaci aterosklerózy.[3] Existuje mnoho důkazů o tom, ţe pláty rostou přerušovaně v souladu s příchodem a mizením zánětlivých impulzů a vytvářením a rozpouštěním trombů zanechávajících jizvy. Mezi faktory se zánětlivými schopnostmi, které zvyšují riziko aterosklerózy a jejich komplikaci a které se ještě zkoumají, patří interleukin- 6, TNF-α, aktivátor plazminogenu, CRP a další.[3]

10

CRP je nejvýznamnějším proteinem akutní fáze zánětu. Je velmi citlivým objektivním marketem infekce a tkáňového poškození a není přímo ovlivněn koagulačním systémem. Jeho hodnoty u zdravých muţů nepřesahují 2-5 mg/l, u zdravých ţen 2-4 mg/l. U bakteriálních infekcí hodnoty dosahují i 100 mg/l. Hodnoty na vyšší hranici normy se často vyskytují u nemocných s nestabilní anginou pectoris. Působení CRP je na úrovni prozánětlivé (opsonizace bakterií, podpora fagocytózy, aktivace komplementu), tak protizánětlivé, ale také na úrovni modulační (zvýšení aktivace monocytů, makrofágů, endoteliálních buněk). CRP není pouze ukazatelem zánětu a aterosklerózy, ale také se aktivně účastní na vzniku endoteliální dysfunkce a aktivaci leukocytů a tím na utváření samotné koronární léze. Některé účinky CRP jsou výrazně inhibovány statiny.[3] Tvorba CRP podléhá geneticky daným individuálním rozdílům, je pravděpodobné, ţe schopnost navázat CRP na povrch monocytů a leukocytů u daného jedince výrazně ovlivňuje rozvoj a progresi aterosklerózy. To můţe být důvodem kumulace klinických komplikací aterosklerózy v rodinách bez rizikových faktorů.[3] Studie potvrzují, ţe podávání statinů lidem s hraničními koncentracemi LDL, avšak vysokou hladinou CRP, sníţilo ve srovnání s kontrolní skupinou neléčených pacientů výskyt srdečních infarktů. Tedy i nemocní s normálními hladinami lipidů mohou profilovat z agresivní lipidy redukující léčby. Některé prospektivní studie (např. velká studie FRISC, CAPTURE a další) dospěly ke společnému závěru, ţe nemocní s mírně zvýšenou hladinou CRP mají při dlouhodobém sledování vyšší počet recidiv koronárních příhody, častěji potřebují další intervenci a také restenóza po provedení koronární intervenci se u nich vyskytuje častěji. Korelace CRP s hladiny lipidů v krvi přitom prokázána nebyla.[3] U více neţ 50 % postiţených nemocných nenajdeme tradiční rizikové faktory (hypertenze, pozitivní rodinná anamnéza, hypercholesterolemie, obezita, kouření). Pozornost se proto zaměřuje na nové markery aterosklerózy. CRP je jeden z dalších nezávislých faktorů, který je schopen předpovědět jak infarkt myokardu, tak cévní mozkovou příhodu nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.[3] Následkem ukládání plaků je zúţení cévního průsvitu, které můţe vést k ischemii. ICHS a ICHDK jsou typickými příznaky. Dalším následkem tvorby plaků je ztuhnutí cévní stěny (kalcifikace), vznik trombů, které uzavírají zbylý průsvit a mohou způsobit periferní embolizaci, krvácení do plaků a do cévní stěny. Takto poškozená stěna můţe mimo jiné povolit tlaku a dokonce prasknout, takţe dojde k nebezpečnému krvácení do okolní tkáně.[2] Rizikové faktory Mezi důleţité ovlivnitelné rizikové faktory patří hyperlipidemie, hypertenze, kouření, diabetes mellitus a hyperhomocysteinemie. Kouření zvyšuje tvorbu volných kyslíkatých radikálů a můţe tak urychlovat oxidaci LDL. Látky obsaţené v kouři mohou podporovat aterosklerózu zřejmě zvýšenou přilnavostí trombocytů a zvýšenou propustností endotelu.

11

Neovlivnitelné rizikové faktory jsou vyšší věk, muţské pohlaví, genetická zátěţ. Vysoký krevní tlak nemusí mít přímý zánětlivý účinek, avšak zdá se, ţe hormon, který je zčásti odpovědný za většinu lidských hypertenzí- angiotenzin II, takový účinek má. Zvýšené hladiny tohoto enzymu mohou vyvolat jak hypertenzi, tak i aterosklerózu. 3.Cholesterol Syntéza cholesterolu probíhá neustále a to v těle dospělého člověka v mnoţství 1g denně. Syntéza probíhá nejintenzivněji v játrech, v ostatních tkáních je méně výrazná, nicméně kaţdá ţivočišná buňka je syntézy cholesterolu schopna. Biosyntéza cholesterolu je pochod značně sloţitý, řízený a vedoucí k jedinému izomeru z rozsáhlé mnoţiny teoretických moţností. Cholesterol je budován v cytosolu z acetátu, všechny uhlíkaté atomy cholesterolu pochází z acetátu. Dvě molekuly acetyl-CoA se v cytosolu sloučí na acetoacetyl-CoA. Tato reakce probíhá také v mitochondriích při tvorbě ketolátek. Následně vzniká 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA, tato reakce je katalyzována HMG-CoA-syntásou. Aţ skončením tohoto stupně se syntéza cholesterolu oddělí od syntézy ketolátek. Rychlost celé syntézy cholesterolu určuje enzym HMG-CoA-reduktása, enzym s NADPH, který substrát zredukuje a současně odštěpí jiţ nepotřebný koenzym A. Redukovaným produktem reakce je mevalonát. Koncový produkt syntézy-cholesterol je zpětnovazebním regulátorem HMG-CoA-reduktásy a inhibuje produkci nových molekul cholesterolu. Tuto roli má jak cholesterol z potravy, tak také jeho podíl syntetizovaný v těle. Při obvyklé stravě činí poměr exogenního cholesterolu k endogennímu aţ 1:2. Naopak nízká dodávka cholesterolu potravou syntézu zesiluje. Dalším stupněm syntézy je převod mevalonátu na isopentenyldifosfát, který je v rovnováze s dalším isoprenoidním meziproduktem dimetylallyldifosfátu. Potom postupně dochází k několika kondenzacím pětiuhlíkatých jednotek. Difosfonát z nich definitivně mizí a vznikají alifatické uhlovodíky (geranyl a farnesyl s 15 uhlíky), které se skvalensyntásou spojují na 30-uhlíkatý uhlovodík skvalen. Je to stále alifatická sloučenina. První cyklický meziprodukt lanosterol se transformuje devatenácti reakcemi na výsledný cholesterol. Celková rychlost syntézy cholesterolu je určena aktivitou HMG-CoA-reduktásy, velikostí syntézy LDL-receptorů a rychlostí esterifikace cholesterolu, jeţ odstraňuje volný cholesterol. Esterifikace cholesterolu katalyzuje lecitin: cholesterolacyltrasferasa (LCAT), která přenáší acyly vyšších mastných kyselin z lecitinu (fosfatidylcholinu) na OH-skupinu cholesterolu v poloze 3. Největší část cholesterolu, odhaduje se 75 % veškerého v játrech syntetizovaného mnoţství, se mění na ţlučové kyseliny. Podstatou je hydroxylace cholesterolu. Tvorbu nových OH-skupin katalyzuje mikrosomální enzym hydroxylása s cytochromem P450. Rychlost syntézy ţlučových kyselin z cholesterolu je regulována 7α-hydroxylásou. Její aktivitu potlačuje produkt (ţlučové kyseliny). V kůţi se z cholesterolu tvoří jen

12

nepatrné mnoţství 7-dehydrocholesterolu, z kterého postupnou hydroxylací vzniká aktivní vitamin Dkalcitriol. Malý podíl molekul cholesterolu se konvertuje na funkčně významné steroidní hormony (estrogeny, androgeny, progesteron, glukokortikoidy a mineralokortikoidy). Konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a v pohlavních ţlázách obou pohlaví. Malé mnoţství cholesterolu se v játrech nemodifikuje, transportuje se ţlučí do střev a tam se redukuje vlivem enzymů střevních mikroorganismů na hydrogenovaný produkt cholestanol. Cholestanol se vyměšuje stolicí, nazývá se téţ koprostanol. Cholestanol v krvi se ukázal být výborným indikátorem metabolismu cholesterolu.[4] Lipoproteiny jako transportní forma lipidů a cholesterolu Kaţdá lipoproteinová částice má lipidové jádro z nepolárních triacylglycerolů a esterů cholesterolu, které je obklopeno amfifilním obalem z fosfolipidů a cholesterolu. K syntéze kaţdého lipoproteinu se v buňce vytváří příslušné apoproteiny (také nazývány jako apolipoproteiny), které se označují velkými písmeny A, B, C, D, E a k rozlišení se přidávají buď indexy apo B100 nebo římská číslice apo CII. Jedna lipoproteinová částice většinou obsahuje několik druhů apoproteinů. Apoproteiny nejen charakterizují určitou třídu lipoproteinů, ale podílejí se na jejich zpracování (např. na rozpoznání částice receptoru, na aktivaci enzymu). Procentuální zastoupení apoproteinu v částici je velmi rozdílné- od 1 % v chylomikronech do 50 % v HDL. Apoproteiny jsou umístěny buď jen na povrchu částice (např. apo C), nebo mají ráz integrálního proteinu jako apo B. Některé apoproteiny se vyskytují jen za patologických stavů, např. apoprotein malé a – apo (a).[4] Obecná struktura lipoproteinovách částic[4] :

(černé kuličky na obrázku značí hydrofilní konce molekul fosfolipidů a esterů cholesterolu) [4]

13

Spojení lipidové a proteinové sloţky v lipoproteinové částice je zajištěno jak elektrostatickými interakcemi mezi náboji aminokyselinových zbytků a náboji fosfopilidů, tak hydrofóbními interakcemi mezi nepolárními úseky obou sloţek. Vodíkové můstky mají pro spojení jen podřadný význam. Lipoproteinové částice se liší velikostí, řadě chylomikronů s průměrnou velikostí 500 nm klesají rozměry aţ na 10 nm u HDL. (Průměrná velikost LDL je 20 nm a VLDL 50 nm.) Lipoproteiny se rozdělují do několika tříd. Hustota částic je různá. Hustotou se míní relativní obsah bílkovin, tzv. čím více je lipidů, tím niţší je relativní obsah bílkovin a tím niţší je hustota.[45] Vzhledem k obsahu bílkovin vykazují elektroforetickou pohyblivost, podle které se dají dělit. V krevní plazmě se nacházejí následující třídy lipoproteinů: 1) Chylomikrony Jsou to lipoproteiny s nejniţší hustotou. Typickým apoproteinem chylomikronu je B48, dále apoprotein E a CI aţ CIII. Jsou tvořeny v tenkém střevě a lymfou se dostávají do systémového oběhu. Chylomikrony

obsahují

převáţně

triacylglyceroly

odvozené

z diety.

Triacylglyceroly

jsou

hydrolyzovány účinkem lipoproteinové lipázy, enzymu lokalizového v endotelu kapilár. Apoprotein CII je nezbytný pro aktivaci lipoproteinové lipázy. Lipoproteinová lipáza odštěpuje z chylomikronových triacylglycerolů volné mastné kyseliny, ale vyvolá odštěpení mastných kyselin i z fosfolipidů. Konečným produktem degradace chylomikronu v oběhu je tzv. chylomikronový remnant (zbytek), který si ještě podrţuje všechny apoproteiny. Apoprotein E má afinitu k cílovému receptoru na plazmatické

membráně

v játrech.

Funkcí

chylomikronů

je

dopravovat

mastné

kyseliny

z triacylglyceridů potravy do tkání (především svalové a tukové) a cholesterol potravy do jater.[2, 4, 45] 2) Lipoproteiny s velmi nízkou hustotou – VLDL (very low density lipoprotens) VLDL mají druhou nejniţší hustotu. Chylomikronové zbytky se v hepatocytech odbourávají, znovu se resyntetizují triacylglyceridy a játra se jich zbavují tvorbou VLDL, které se uvolňují do cirkulace. VLDL také transportuje cholesterol syntetizovaný nebo odvozený z diety. Obsahují apoproteiny B100, E, CI aţ CIII. Apo CII na povrchu VLDL aktivuje lipoproteinovou lipázu. Triacylglyceroly ve VLDL jsou štěpeny, částice se zmenšuje a vznikají lipoproteiny se střední hustotou IDL. V malé míře se VLDL syntetizují v enterocytu, Jejich metabolismus je pak opět analogický s metabolismem chylomikronů, vzniklé zbytky se také vychytávají receptory v játrech.[2, 4, 45] 3) Lipoproteiny se střední hustotou – IDL (intermediary density lipoproteins) IDL se také zbavují apoproteinů a cholesterolu předáním na HDL, od nich si převezmou esterifikovaný cholesterol. Část (asi 50 %) IDL se vychytává v játrech (váţou se zejména prostřednictvím apo E na LDL receptory), přijímá „náklad“ a opustí játra jako VLDL. Druhá polovina IDL je stykem s jaterní lipázou přeměněna na LDL (ztráta apo E a expozice apo B 100) Definitivním výsledkem štěpení VLDL a IDL jsou LDL.[2, 4, 45]

14

4) Lipoproteiny s nízkou hustotou – LDL (low density lipoproteins) LDL obsahuje nejvíce cholesterolu a apoproteinu B100, který je původně přítomen ve VLDL. LDL je vychytáván z oběhu vazbou se specifickým LDL receptorem, který je přítomen jak v játrech (vychytáno 2/3 LDL), tak v extrahepatálních tkáních (1/3 LDL). LDL tedy dodávají cholesterol do periferních tkání. Vedle IDL to jsou jediné částice, které vznikají v cirkulaci, předpokládá se, ţe zanedbatelné mnoţství LDL můţe vzniknout i přímo v játrech. Následující schéma znázorňuje osud jaterních VLDL a jejich přeměnu na další třídy lipoproteinů [4]:

5) Lipoproteiny s vysokou hustotou – HDL (high density lipoproteins) HDL je nejmenší lipoprotein, který je schopen přijímat cholesterol z buněk nebo jiných lipoproteinů a transportovat ho zpět do jater. Prekurzory HDL jsou tvořeny v játrech a v oběhu jsou konvertovány na vyzrálé HDL. Typickým apoproteinem je AI, AII a dále obsahuje CI aţ CIII, D, E. HDL vznikající v játrech je diskoidní, obsahuje fosfolipidovou dvojvrstvu a volný cholesterol a označuje se jako nascentní. Nascentní HDL interaguje s lipolytickým enzymem LCAT lecitin-cholesterolacyltransferásou (přenáší mastnou kyselinu z lecitinu na OH-slupinu cholesterolu) a přeměňuje se tak na sférický HDL. Důleţitá je přítomnost apo AI na povrchu HDL, která enzym LCAT aktivuje. V diskoidním HDL se vytváří z esterů hydrofobní jádro, částice se zakulacuje a přeměňuje na tzv. HDL 3. Tato částice je zdrojem apo C a E pro chylomikrony a VLDL, ale také předává estery cholesterolu do chylomikronů, VLDL a LDL výměnou za triacylglyceridy a volný cholesterol. Výměna je zprostředkovaná CEPT (bílkovina přenášející estery cholesterolu), zvýšení mnoţství triacylglyceridů v částicích způsobí přechod z HDL3 na HDL 2. Ty jsou vychytávány na receptorech v játrech. HDL receptor v játrech a tkáních tvořících steroidy je tzv. scavenger receptor B1 (SR-B1). Téţ se předpokládá, ţe by část mohla být atakována heparinem uvolnitelnou jaterní lipásou, která odbourá triacylglyceroly, a částice se dostane zpět do cirkulace jako HDL 3.[2, 4, 5, 45]

15

Uvedené skupiny však nejsou homologní, uvnitř uvedených lipoproteinových tříd se nacházejí podskupiny, které se liší denzitou a velikostí (rozlišujeme např.LDL I-III, které se významně liší i aterogenním potenciálem- nejvyšší nebezpečí představují malé denzní LDL III). Procentuální zastoupení jednotlivých komponent a místo syntézy ukazuje následující tabulka [4]: Sloţení

a chylomikron

VLDL

IDL

LDL

HDL

54

29

8

4

Cholesterol(volný) 3

5

9

4

4

Estery

5

14

34

40

18

Fosfolipidy

5

18

26

25

24

Proteiny (celkově)

2

9

11

21

50

zdroj

střevo

játra, střevo

VLDL

VLDL, IDL

játra, střevo

Hlavní

B48, AI,IV, E

B100, E, C- B100, E

B100

AI, II

vlastnosti Triacylglyceroly

85

cholesterolu

apoproteiny

I, II, III

Aby se LDL do buněk dostaly, bezpodmínečně musí být zachyceny speciálními LDL receptory, transmembránovými glykoproteiny na povrchu buněk, které se syntetizovaly na endoplazmatickém retikulu a přesunuly se na povrch buňky. Tyto receptory rozpoznávají ty lipoproteiny, co obsahují apo E a apo B100, coţ jsou LDL. VLDL se neváţe na LDL-receptor (ačkoli má apo B100 i apo E). Brání tomu přítomnost apo CIII (inhibitor vazby). LDL vstupuje do buňky receptorovou endocytózou a je degradován lyzosomální lipásou, která hydrolyzuje estery cholesterolu na mastné kyseliny a cholesterol a také aminokyseliny. Uvolněný cholesterol se můţe inkorporovat do membrán a část cholesterolu se v buňce znovu esterifikuje acylCo A cholesterol acyltransferásou (ACAT) a ukládá se do zásoby. Vysoká hladina cholesterolu potlačuje expresi genu pro LDL receptor. Značné mnoţství cholesterolu také potlačuje aktivitu HMG-CoA-reduktásy, coţ tlumí syntézu cholesterolu, ale značně aktivuje ACAT.[4] Anomální lipoprotein s proaterogenním účinkem je lipoprotein(a). Je to v podstatě částice LDL s normálním apoproteinem B100. Tento rozměrný apoprotein je však disulfidovou vazbou kovalentně připojen na apoprotein(a), jenţ má charakter glykoproteinu. Některé části jeho struktury jsou strukturně podobné plazminogenu a mohou se místo něj navázat, ale nemají jeho fibrinolytickou aktivitu. To má nepříznivý vliv na lýzy trombu. Syntéza apo(a) je podmíněna geneticky.[4]

16

4. Dyslipidemie 4.1. Dyslipidemie obecně, klasifikace Kardiovaskulární onemocnění (KVO), především ischemická choroba srdeční (ICHS) a ischemická cévní mozková příhoda, jsou v České republice na předním místě v příčinách mortality a morbidity. V léčbě manifestních forem KVO došlo v posledním desetiletí k velkému pokroku, přesto nejúčinnější a nejlevnější cestou ke sniţování mortality a morbidity na toto onemocnění jsou preventivní opatření: kontrola dyslipidemie, hypertenze, diabetu, zanechání kouření a prevence obezity. Dyslipidemie (DLP) je charakterizována změněnou koncentrací cholesterolu a/nebo triglyceridů a/nebo HDL cholesterolu. A) Klasifikace doporučená Evropskou společností pro aterosklerózu (EAS): 1) izolovaná hypercholesterolemie, kdy je zvýšený celkový cholesterol (T-Ch), většinou ve frakci LDL cholesterolu (LDL-Ch), při normální koncentraci triglyceridů (Tg) 2) izolovaná hypertriglyceridemie, kde je zvýšení Tg v kombinaci s normální koncentrací cholesterolu (Ch) 3) kombinovaná hyperlipidemie: současné zvýšení Ch i Tg Tyto tři typy se mohou kombinovat se zvýšenou nebo sníţenou koncentrací HDL cholesterolu (HDLCh)[5] Výhodou této klasifikace je snadná aplikace a zařazení nemocných do skupin. Nevýhodou naopak je, ţe není zohledněna příčina a koncentrace HDL-Ch.

B) Fredricksonova klasifikace (WHO) ze 60. let: Tato klasifikace je pro běţné uţívání komplikovaná a je jiţ prakticky opuštěna. Je do jisté míry přesnější neţ terapeutická klasifikace dle EAS. Nevýhodou je, ţe nerozlišuje mezi primární a sekundární DLP. DLP dělí na 6 typů : I, IIa, IIb, III, IV, V. Tato klasifikace je zaloţena na výsledcích elektroforézy krevních lipoproteinů, stanovení koncentrace celkového cholesterolu a triglyceridů a na zhodnocení přítomnosti chylomiker ve vzorku séra po 12 hodinách stání při 4˚C. Typ I: zvýšená frakce chylomiker, výrazně zvýšená koncentrace Tg, někdy i cholesterolu Typ IIa : zvýšená frakce β lipoproteinů (LDL), zvýšená koncentrace cholesterolu Typ IIb: zvýšená koncetrace β a pre-β lipoproteinů (LDL + VLDL), zvýšená koncentrace cholesterolu a Tg Typ III: nález atypické frakce pre-β lipoproteinů (IDL), téţ označovaná jako pomalá pre-β frakce, zvýšená koncentrace cholesterolu a Tg Typ IV: zvýšená frakce pre-β lipoproteinů (VLDL), zvýšená koncentrace Tg, často i cholesterolu

17

Typ V: zvýšená frakce pre-β lipoproteinů (VLDL) i chylomiker, velké zvýšení především Tg, ale také cholesterolu [8]

C) Klasifikace podle etiologie: 1) primární (vrozené, geneticky podmíněné) DLP 2) sekundární DLP vyvolané jiným onemocněním 4.2. Etiologie DLP Většina DLP je dědičnou, geneticky podmíněnou poruchou metabolismu lipoproteinů, je proto označována jako primární dyslipidemie. Na vzniku DLP se však výrazně podílí i faktory zevního prostředí, především nevhodná dieta, nedostatek tělesného pohybu, nadměrná spotřeba alkoholu, nadváha a kouření. Klinický i laboratorní obraz DLP je tedy vţdy kombinací genetických faktorů a vlivu zevního prostředí, vzájemný podíl se u jednotlivých typů DLP liší. Dědičnost DLP je různá, v menšině případů monogenní (klasickým příkladem je familiární hypercholesterolémie), většinou polygenní. Z klinického hlediska má dědičný charakter DLP zásadní význam: příbuzní pacientů s DLP jsou totiţ obdobnou poruchou ohroţeni podstatně více neţ běţná populace. Familiární hypercholesterolémie (FH) je monogenní, autozomálně dominantně přenášená porucha, která vede k poruše funkce LDL-receptorů. Je spojena s výrazným (u homozygotů extrémním) zvýšením celkového a LDL cholesterolu při normálních nebo hraničních hodnotách TG. Postiţení jedinci buď netvoří ţádné receptory, nebo je tvoří normálně, receptory nejsou transportovány na povrch buňky a nemohou se funkčně uplatnit. Další moţnou poruchou je porucha vazby LDL-receptoru na lipoproteinovou částici.[60] Tyto defekty zabraňují buňce přijímat LDL-Ch. V mimojaterních tkáních je zvýšena syntéza cholesterolu, protoţe zde odpadá tlumivý vliv 3-HMG-CoA-reduktázy v důsledku sníţeného příjmu LDL.[2] Vyskytuje se ve dvou formách, raritní homozygotní a nebo heterozygotní, která je podstatně častější.[60] Diagnóza je pravděpodobná u dospělých osob s koncentrací LDL-Ch nad 6-7 mmol/l a T-Ch nad 8-9mmol/l s normální koncentrací Tg a HDL-Ch, u nichţ byly vyloučeny příčiny sekundárních DLP. [5] Výjimkou však není nález 15 mmol/l nebo vyšší. Hladiny cholesterolu homozygotů se obvykle pohybují v rozmezí 15-30 mmol/l. [60] Pacienti jsou ohroţeni velmi časným rozvojem aterosklerózy (často jiţ po 20. roce ţivota), často jsou přítomny xantomy a xantelasmata. Klinický obraz homozygotní a heterozygotní FH se odlišuje. Homozygoti jsou těţce postiţeni jiţ v dětství, ICHS se u nich manifestuje v útlém dětství a většina z nich umírá na AIM do 20 let. Heterozygoti FH naopak nemusí mít po dlouhá léta ţádné zjevné příznaky choroby. Klinicky se u nich FH manifestuje ve věku kolem 30 let.[60] Heterozygotní forma se vyskytuje s frekvencí přibliţně 1:500, coţ odpovídá přibliţně 20 000 postiţených osob v České republice. V případě podezření na tento typ poruchy je třeba vyšetřit rodinné příslušníky, u kterých lze očekávat patologický nález lipidového spektra aţ v 50 %. Protoţe nefarmakologická léčba je u těchto nemocných prakticky neúčinná (sníţení

18

cholesterolu o 5-10 %), je jediným řešením agresivní celoţivotní léčba hypolipidemiky k zabránění manifestaci velmi časté ICHS. V léčbě se pouţívají vyšší dávky statinů, často i v kombinační terapii. Familiární defekt apo B100 (FDB) FDB je nedávno objevené onemocnění, které je způsobeno záměnou jediné aminokyseliny v molekule apo B100, která vede k neschopnosti vázat LDL-částici na LDL-receptor. Důsledkem je hromadění LDL-Ch, výsledkem je zvýšená koncentrace celkového a LDL cholesterolu. Klinický obraz FDB je velmi podobný obrazu FH včetně xantomatózy a především časné manifestace aterosklerózy.[60] Kritické hodnoty cholesterolu (mmol/l) svědčící pro diagnózu FH a FDB: Pravděpodobná diagnóza Věk (roky)

Celkový cholesterol

Jistá diagnóza

LDL-cholesterol

LDL-cholesterol

<20

7,0

5,2

6,2

20-29

7,5

5,7

6,7

30-39

8,8

6,2

7,2

>40

9,3

6,7

7,8

Polygenní hypercholesterolemie Koncentrace plazmatického cholesterolu je ovlivňována celou řadou genů a navíc i faktory zevního prostředí. Polygenní hypercholesterolemie je porucha s mírnějším zvýšením celkového a LDLcholesterolu (celkový cholesterol obvykle v rozmezí 5,5-8 mmol/l); hodnoty triglyceridů a HDLcholesterolu bývají v normě. Pacienti mají dvoj- aţ trojnásobně zvýšené kardiovaskulární riziko. Familiární kombinovaná hyperlipidemie (FKH) FKH představuje nejčastější geneticky determinovanou poruchu metabolismu lipidů (výskyt 1:50 aţ 1:100). Tato choroba je definována jako dědičná nemoc projevující se zvýšenou hladinu cholesterolu a (nebo) triglyceridů. Obvyklým nálezem je zvýšení koncentrace LDL a VLDL v plazmě a zvýšení hladiny apolipoproteinu B. Příčinou FKH je pravděpodobně především abnormálně vysoká syntéza apolipoproteinu B v játrech provázena zvýšenou produkcí VLDL a vznikem „malých denzních“ aterogenních LDL. FKH je velmi častou příčinou ICHS.[60] Na rozvoji této poruchy se významně podílejí také faktory zevního prostředí - především nevhodná dieta, nadváha a nadměrná spotřeba alkoholu. Při vyšetření rodinných příslušníků zjistíme výskyt FKH ve 30 % případů.[129] Familiární hyperlipoproteinemie typ I Pod tímto pojmem se skrývají nejméně dvě metabolické poruchy: deficit lipoproteinové lipázy nebo deficit apo CII, který je kofaktorem nutným k aktivaci tohoto enzymu. Obě tyto poruchy se projevují hyperchylomikronemií. Sérum odebrané nalačno je vţdy chylosní a po 24hodinovém stání v lednici při

19

teplotě 4 ºC se vytvoří na povrchu séra silná chylomikronová vrstva tvořící 20-50 % výšky sloupce. V klinickém obraze dominuje nález abdominálních kolik, u vysokého procenta nemocných lze prokázat pankreatitidu.[60] Familiární dysbetalipoproteinemie (HLP typ II) Je vrozenou poruchou metabolismu lipoproteinů, charakterizovanou vysokou hladinou cholesterolu i Tg. Podkladem tohoto onemocnění je defekt genu pro apolipoprotein E, který je zodpovědný za receptory zprostředkovanou clearance lipoproteinových částic bohatých na Tg. Místo normálního apo E se vytváří varianta apo E2, kterou E-receptor nerozpozná. Dochází tak k poruše vychytávání chylomikronových zbytků a IDL v játrech. Nejzávaţnější klinickou komplikací HLP typ II je předčasná ateroskleróza. Nemocní mohou být postiţeni prakticky všemi typy xantomatóz. Z medikamentů jsou v terapii na prvním místě fibráty.[2, 60] Familiární hypertriglyceridemie (FHTG) Je to autozomálně dominantně přenášené onemocnění, které se v populaci vyskytuje v poměrně vysokém procentu (0,2 %-0,3 % populace) V rodinách probandů s FHTG je 2krát větší úmrtnost na AIM neţ u normolipidové populace. Rovněţ výskyt ICHDK je vyšší, odhaduje se na 5 %. FHTG spočívá v poruše odbourávání chylomikronů a VLDL, jejíţ příčinou je nedostatek lipoproteinlipázy nebo apo CII. Pacienti predisponují k pankreatitidě. Navíc jsou sníţeny hladiny HDL a riziko aterosklerózy je proto vyšší.[2] Při terapii FHTG je nutná především dietní léčba. Kromě omezení tuků je nezbytná restrikce sacharidů a nutný přísný zákaz alkoholu. Z hypolipidemik jsou lékem volby fibráty. [60] Pouze menšina DLP vzniká v důsledku jiné poruchy nebo choroby - hepatopatie, etylismus, dekompenzace diabetu mellitu, hypotyreóza, renální insuficience, nefrotický syndrom a další – tyto DLP jsou proto označovány jako dyslipidémie sekundární. Tabulka sekundární hyperlipoproteinemie: hypercholesterolemie

akutní intermitentná porfyrie, mentální anorexie

Hypertriglyceridemie

diabetes mellitus, urémie, obezita, alkoholismus, léčba některými

betablokátory,

systémový

lupus

erythematosus, lipodystrofie Kombinovaná hyperlipidemie

hypotyreóza, nefrotická syndrom, akromegalie, léčba diuretiky, léčba kortikoidy, Cushingův syndrom

DLP indukované léky

20

Z imunosupresiv můţe sekundární DLP navodit uţívání kortikoidů a cyklosporinu A. Cyklosporin indukuje většinou výrazné zvýšení LDL-Ch. Dlouhodobé podávání kortikoidů indukuje kombinovanou hyperlipoproteinemii. Z antihypertenziv mohou neselektivní β-blokátory a β-blokátory s ISA zvýšit Tg a sníţit HDL-Ch. Zde je výhodnější preferovat kardioselektivní β-blokátory, které mají minimální vliv na krevní lipidy. Malé dávky thiazidových diuretik většinou výrazně neovlivní plazmatické hladiny lipidů. β-blokátory i diuretika prokazatelně sniţují riziko ICHS, CMP a koronárních příhod, z tohoto hlediska je jejich vliv na lipidové spektrum podruţný. Tamoxifen indukuje sníţení HDL cholesterolu, zatímco u amiodaronu je popisována zvýšení LDL-Ch. Chronické podávání methylxanthinů vede ke zvýšené koncetraci Tg a téţ retinoidy mohou způsobit hypertriglyceridemii.[8] 4.3. Vyhledávání osob s DLP Děti by měly být vyšetřeny pouze v případě, ţe je v rodině prokázána závaţná DLP (familiární hypercholesterolemie) nebo je přítomna závaţná rodinná anamnéza velmi časté ICHS či jiné klinické manifestace aterosklerózy. U dospělých osob nad 18 let by měla být v rámci preventivního vyšetření změřena koncentrace T-Ch jednou za 5 let. Vyšetření základního souboru (T-Ch, Tg, LDL-Ch, HDLCh) by mělo být provedeno u těchto skupin populace: 1) u dospělých osob nad 18 let, u kterých byla zjištěna zvýšená koncentrace T-Ch 2) preventivně u všech muţů ve věku 40 let a u ţen ve věku 50 let (popřípadě dříve v případě předčasné menopauzy) a dále pak dalších 5 let 3) u osob s dalšími onemocněními s rizikovými faktory (v jakémkoliv věku): a) s manifestním KVO (ICHS, ischemická cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin, aneurysma abdominální aorty) b) s průkazem subklinické aterosklerózy c) s diabetem mellitus 1. i 2.typu d) s arteriální hypertenzí e) s klinickými příznaky DLP f) s abdominální obezitou g) s chronickým renálním onemocněním h) s výskytem závaţné DLP v rodině i)

s pozitivní rodinnou anamnézou předčasné manifestace aterosklerózy 4.4. Klinický obraz DLP Hlavním klinickým projevem DLP jsou klinické manifestace aterosklerózy např. ICHS, ICHDK. Jedná se

o projevy pozdní, které jsou

výsledkem dlouhodobé

dyslipidemie.

hypertriglyceridemií se mohou projevit také opakovanými ataky akutní pankreatitidy.

21

DLP s výraznou

Jinak jsou klinické projevy DLP poměrně chudé, zahrnují rozvoj arcus senillis corneae v mladším věku, xantelesmata palpebrarum a koţní šlachové xantomy. V preklinickém stadiu rozvoje aterosklerózy mohou být patrné šelesty nad velkými tepnami. Můţe být také nález aterosklerotického postiţení při neinvazivním (sonografii) nebo invazivním (angiografie) vyšetření tepenného systému.[5] 4.5. Diagnostika DLP Diagnostika nespočívá pouze v laboratorním vyšetření, je nutné i komplexní interní vyšetření. Pro posouzení stavu a rozhodnutí o dalším postupu jsou nutné alespoň: 1) anamnéza: údaje o výskytu předčasné ICHS či jiné klinické manifestace aterosklerózy v rodině a o výskytu DLP u nejbliţších pokrevních příbuzných, 2) základní fyzikální interní vyšetření včetně obvodu pasu, BMI, krevního tlaku, případných šelestů nad velkými cévami, popř. klinických projevů DLP. Při podezření na subklinickou aterosklerózu je vhodné zváţit další doplňující vyšetření, jejichţ výsledky mohou ovlivňovat rozhodnutí a způsob léčby. Mezi doplňující vyšetření patří zátěţové EKG, měření indexu kotníku/paţe, duplexní ultrasonografické vyšetření karotid k průkazu plátu.[5] Postup při vyšetření lipidů u nového pacienta Je důrazně doporučeno opakované vyšetření krevních lipidů. Mají být provedeny alespoň dva odběry v rozmezí 1-8 týdnů ve stejné laboratoři (pacient má v té době dodrţovat svůj obvyklý ţivotní styl). Následně je třeba pracovat s průměrnými hodnotami výsledků těchto měření. Je-li rozdíl výsledků obou vyšetření příliš velký (nad 15-20 %) a zvláště je-li současně koncentrace cholesterolu hraniční v oblasti rozhodujícího limitu, je vhodné provést ještě třetí vyšetření. Před zahájením léčby DLP je také ţádoucí doplnit některá další vyšetření k vyloučení sekundární DLP: AST, ALT, ALP, glykémie (popř. HBA1c), kreatinin, TSH.[5] Laboratorní vyšetření Základní laboratorní vyšetření pro diagnostiku DLP má zahrnovat stanovení koncentrace T-Ch, Tg, HDL-Ch, LDL-Ch a informace o chylozitě séra. Velmi uţitečné můţe být u určitých skupin nemocných doplnění vyšetření o stanovení koncentrace apolipoproteinu B (apo B), které odráţí počet všech aterogenních lipoproteinových částic v krvi. Je to vhodné zejména u osob s hypertriglyceridemií, metabolickým syndromem a diabetes mellitus. U těchto osob je apo B lepším predikátorem rizika neţ LDL-Ch i non- HDL-Ch.[5] Odběr ţilní krve na stanovení krevních lipidů má být proveden po lačnění trvajícím 9-12 hodin. Pacient však nemá ţíznit, povoleny jsou neslazené nápoje a nealkoholické nápoje. Lačnění není nutné, pokud je

22

měřen pouze T-Ch a HDL-Ch. 2-3 dny před odběrem se má pacient vyvarovat konzumace alkoholu, který způsobuje sekundární hyperlipidemie. Koncentraci krevních lipidů a lipoproteinů ovlivňuje i většina akutních a chronických onemocnění. Odběr krve na stanovení krevních lipidů má být proto proveden nejdříve 3 týdny po lehčím onemocnění (tonsilitis, chřipka) a za 3 měsíce po závaţnějším onemocnění (pneumonie, operace), protoţe interkurentní onemocnění vede k sekundární DLP. [5, 129] U nemocných s akutním koronárním syndromem je třeba provést stanovení hladin lipidů ihned, nejpozději do 24 hodin. LDL cholesterol později klesá a tento pokles můţe trvat i několik týdnů. Nevhodný odběr krve ke stanovení lipidů je tedy po prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu aţ do konce 3. měsíce.[30] Koncentrace LDL-Ch můţe být stanovena tzv. přímým měřením nebo výpočtem. Výpočet nelze provést, pokud je koncentrace Tg nad 4,5 mmol/l. Přímé měření LDLCh nepřináší větší výhody, vyšetření není dostatečně standardizováno. Při velmi vysokých hodnotách Tg (obvykle nad 12 mmol/l) nedává ani přímé stanovení LDL-Ch správné výsledky. Je třeba také zdůraznit, ţe současně doporučené cílové hodnoty pro LDL-Ch byly získány na základě výsledků intervenčních studií, ve kterých byl LDL-Ch stanoven vţdy výpočtem, nikoli přímým měřením.[5] Z praktického a ekonomického hlediska lze doporučit výpočet dvou parametrů: 1) non-HDL-cholesterol (T-Ch - HDL-Ch) Tento index zohledňuje koncentraci celkového cholesterolu ve všech aterogenních lipoproteinech. Podle amerického panelu NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) ho lze pouţít k rozhodování místo LDL-Ch v případě zvýšení Tg nad 2,3 mmol/l. 2) Poměr T-Ch/HDL-Ch Index zohledňuje fakt, ţe koncentrace HDL-Ch se významně podílí na výši individuálního rizika. Tento poměr dobře odlišuje osoby s ICHS a bez ICHS. Optimální hodnoty tohoto indexu v populaci jsou < 5, pro osoby ve vysokém riziku < 4. Index T-Ch/HDL-Ch je také pouţit v jedné z variant tabulek SCORE pro stanovení celkového rizika fatální kardiovaskulární příhody. [5] Z hlediska co nejpřesnějšího stanovení rizika aterosklerotického KVO by byl optimální poměr apo B/apo A1. Tento poměr nejlépe odráţí poměr počtu aterogenních a antiaterogenních částic a celkovou rovnováhu cholesterolu v organismu. A to před zahájením hypolipidemické léčby, tak i v jejím průběhu, jak ukázaly četné prospektivní a intervenční studie. Jeho stanovení by však příliš podraţilo vyšetření a je proto vhodné pouze ve vybraných případech pro přesnější zhodnocení rizika či agresivnost léčby.[5] Apolipoprotein B (apo B) je ze všech běţně stanovovaných lipidických parametrů nejpřesnějším ukazatelem rizika KVO, neboť nás informuje o počtu všech aterogenních částic (všechny hlavní aterogenní lipoproteinové částice obsahují jednu molekulu apo B100) Koncentrace apo B nad 1,2 mmol/l je známkou výrazně zvýšeného KV rizika. Stanovení apo B je běţně dostupné na většině

23

pracovišť na automatických analyzátorech, nevyţaduje vyšetření nalačno a je moţné ho stanovit i při zvýšené koncentraci Tg aţ asi do 10 mmol/l. Nevýhodou je vyšší cena oproti stanovení T-Ch či Tg, ale tato nevýhoda je vyváţena přesnějším odhadem rizika pro volbu léčby a upřesnění její intenzity.[5]

Lipoprotein(a) Jeho koncentrace je z 90 % geneticky determinována a jeho aterogenita je potencována přítomností dalších rizikových faktorů. Zvýšená hodnota zvyšuje riziko vzniku trombu na aterosklerotických plátech. Hodnota lipoproteinu(a) se v průběhu času významně nemění a stačilo by proto teoreticky jedno vyšetření. Na druhé straně je nutno zdůraznit, ţe je teoreticky jedno, ţe stanovení Lp(a) není v laboratořích zatím standardizováno a různé metody stanovení mohou poskytovat rozdílné výsledky. Je to dáno především tím, ţe je známo několik desítek různých variant řetězce apolipoproteinu s různou vazebností na pouţívané protilátky. Za rizikové jsou obvykle povaţovány hodnoty Lp(a) > 0,3 g/l. U osob s vysokou koncentrací Lp(a) je proto třeba zváţit niţší cílovou hodnotu LDL-Ch a/nebo dřívější zahájení farmakoterapie, neţ by odpovídalo výši kardiovaskulárního rizika podle tabulek SCORE. Koncentrace Lp(a) nelze ovlivnit běţnými hypolipidemiky (s výjimkou kyseliny nikotinové).[5]

Homocystein Mírně zvýšená koncentrace homocysteinu (u dospělých většinou nad 15 μmol/l) je asociována se zvýšeným výskytem KVO. Nedávno publikované randomizované intervenční studie však neprokázaly u nemocných se sekundární prevencí příznivý účinek sníţení homocysteinu po podávání kyseliny listové a vitamínů skupiny B na kardiovaskulární příhody.

CRP Dosud neexistuje jednoznačný konsenzus v pouţití hs-CRP (CRP stanovený vysoce senzitivní metodou) k další stratifikaci rizika. Více neţ 20 prospektivních studií prokázalo, ţe CRP je nezávislým predikátorem rizika KVO. Koncentrace hs-CRP jsou velmi silně asociovány abdominální obezitou a přítomností metabolického syndromu. Za vysoké riziko jsou povaţovány hodnoty hs-CRP 3-10 mg/l, za nízké riziko hodnoty pod 1 mg/l. Hodnoty hs-CRP nad 10 mg/l jsou povaţovány za projev zánětu či zvýšení z jiných příčin, bez souvislosti s KVO. Je velmi obtíţné individuální zhodnocení tohoto parametru, který můţe být zvýšen z celé řady jiných příčin. Jeho moţný přínos sniţuje nutnost opakovaného stanovení a dále nutnost pečlivého vyloučení všech příčin, které mohou vyvolat jeho i mírný vzestup. Teprve opakovaně potvrzené a stálá hodnota mírně zvýšeného CRP (asi 3-10 mg/l) po vyloučení všech jiných příčin můţe svědčit pro zvýšené riziko KVO.[5] Zhodnocení celkového rizika fatální kardiovaskulární příhody To provádíme podle tabulek SCORE, které vychází z mortalitních údajů České republiky a hodnot základních rizikových faktorů KVO, získaných u reprezentativního vzoru české populace. Za osoby

24

s vysokým kardiovaskulárním rizikem povaţujeme osoby s kumulací rizikových faktorů, vedoucích k 10letému riziku úmrtí na kardiovaskulární příhodu ve výši nejméně 5 %. Tento odhad podle tabulek SCORE ovšem neprovádíme u některých skupin populace, jejichţ riziko je vţdy vysoké (nad 5 %) Jsou to osoby: 1) osoby s manifestním KVO (sekundární prevence u ICHS, ICHDK, s aterosklerotickým cerebrovaskulárním onemocněním či aneurysmatem abdominální aorty. 2)

osoby bez manifestace KVO (tedy primární prevence) jako jsou osoby s diabetes mellitus 2. typu a diabetes mellitus 1. typu s mikroalbuminurií, osoby s vrozenými DLP s velmi vysokou koncentrací LDL-Ch (nad 6 mmol/l), popř. Tg (nad 8 mmol/l), především nemocní s familiární hypercholesterolemií a dále nemocní s dysbetalipoproteinemií. Dále osoby s TK nad 180/110 mm Hg nebo hypertenzí s přidruţenými onemocněními.[5]

Cílové hodnoty krevních lipidů Cílové hodnoty jsou definovány na základě znalostí výsledků intervenčních studií pouze pro T-Ch a pro LDL-Ch a jsou odlišné pro různé skupiny rizika. Nebylo přitom prokázáno, ţe nízké koncentrace T-Ch a LDL-Ch jsou spojeny s rizikem jiných onemocnění. Cílové hodnoty není moţné vţdy dosáhnout u osob s výchozím velmi vysokým LDL-Ch (např.familiární hypercholesterolemie), kteří jsou jiţ léčeni maximální dávkou statinů nebo kombinací statinů s ezetimibem či pryskyřicemi. Cílové hodnoty celkového a LDL-cholesterolu jsou v následující tabulce: Populace obecně

Bez KVO, riziko > 5 Přítomnost KVO %. DM2, DM1 s MAU

Celkový

< 5 mmol/l

< 4,5 mmol/l

< 4,0 mmol/l

< 3 mmol/l

< 2,5 mmol/l

< 2,0 mmol/l

cholesterol LDLcholesterol Studie REVERSAL, PROVE-IT a TNT jsou základem nových doporučení amerického Národního cholesterolového edukačního programu (NCEP), který v roce 2004 doporučuje usilovat o dosaţení hladiny LDL cholesterolu niţší neţ 1,7 mmol/l u všech nemocných s aterosklerózou. Byla tak potvrzena některými autoritami jiţ delší dobu prosazovaná teorie „čím niţší LDL-Ch, tím lépe“. Podle dostupných studií se zdá, ţe ani sníţení LDL-Ch pod 1 mmol/l není spojeno s nepříznivými vedlejšími projevy „nedostatku“ cholesterolu v organismu.[6, 7] Pro HDL-Ch a pro Tg cílové hodnoty definovány nejsou. Oba parametry však mohou ovlivnit výši celkového rizika KVO podle tabulek SCORE. Koncentrace HDL-Ch a Tg je také vodítkem při rozhodování o volbě hypolipidemika.[5]

25

Optimální hodnoty HDL-Ch a triglyceridů (stejné pro všechny kategorie) jsou uvedeny v této tabulce:

HDL-cholesterol

muţi > 1,0 mmol/l

ţeny > 1,2 mmol/l

triglyceridy

muţi < 1,7 mmol/l

ţeny < 1,7 mmol/l

Rozhodování o zahájení a způsobu léčby nemocných s DLP Hlavním cílem léčby je sníţení rizika klinické manifestace KVO a sníţení kardiovaskulární a celkové mortality. Za tímto účelem je vhodné dosaţení cílových hodnot lipidů. O způsobu léčby nemocným s DLP nerozhoduje pouze koncentrace krevních lipidů, ale především výše rizika úmrtí na kardiovaskulární příhodu. U všech osob s DLP je indikována intervence nefarmakologická. Farmakoterapie přistupuje u těch skupin nemocných, jejichţ riziko KVO je vysoké (nad 5 %). U osob se sekundární prevencí, s diabetes mellitus a s familiární hypercholesterolemií by farmakoterapie měla být zahájena současně s reţimovým opatřením, u pacientů s akutním koronárním syndromem ještě během hospitalizace. U jedinců s primární prevencí začínáme vţdy s doporučením změny ţivotního stylu po dobu 3 měsíců a farmakoterapii zahajujeme pouze tehdy, kdyţ toto riziko nelze sníţit pod 5 % pomocí reţimových opatření. Před předepsáním hypolipidemika je třeba zohlednit také skutečnost, ţe zahájení farmakoterapie je rozhodnutím o léčbě na celý zbytek ţivota a pacient by měl tento fakt akceptovat.[5] 5. Nefarmakologická léčba – doporučení životního stylu Úprava ţivotních návyků, tj. zanechání kouření, změna diety, zavedení pravidelné pohybové aktivity, sníţení nadměrné tělesné hmotnosti, popř. prevence nebo kompenzace stresu jsou základem léčby DLP. Lékař je povinen informovat svého pacienta o přínosu správného ţivotního stylu v léčbě i v prevenci aterosklerózy, ale změnu nevhodných návyků musí pacient chtít sám. Bez základního přístupu nemocného nelze dosáhnout úspěchu. 5.1. Kouření Kouření často zvyšuje riziko aterosklerózy více neţ samotná DLP. Sniţuje koncentraci HDL-Ch a negativně ovlivňuje celý lipoproteinový metabolismus. Zanecháním kouření můţe dojít ke sníţení KVO rizika pod 5 %, aniţ by se změnila koncentrace cholesterolu, navíc většinou zvýší HDL-Ch. Zanechání kouření je nejúčinnější opatření ve změně ţivotního stylu v prevenci KVO.[5] 5.2. Dieta Za vhodnou racionální dietu se dnes povaţuje stále dieta s denním energetickým příjmem vyjádřeným trojpoměrem: 60-65 % polysacharidů, 25-30 % tuků a 15 % bílkovin. Několik studií však prokázalo, ţe zvýšení příjmu sacharidů zhoršuje inzulinovou rezistenci a vede k rozvoji DLP typické pro inzulinovou rezistenci. Podle těchto autorů by racionální dieta měla obsahovat aţ 35 % tuků, ale hlavní podmínkou

26

je celkový nízký energetický příjem. Převaţovat by měly tuky rostlinné či rybí obsahující více nenasycených mastných kyselin nad tuky ţivočišnými. Hlavní zásady ke sníţení rizika aterosklerózy zahrnují: 1) sníţení spotřeby saturovaných tuků a také nenasycených tuků s obsahem trans-nenasycených mastných kyselin na méně neţ 7 % z celkového energetického příjmu, 2) mononenasycené tuky by měly tvořit 20 % a více přijmu energie, 3) polynenasycené tuky by měly tvořit 10 % a více příjmu energie, 4) celkový příjem tuků by měl být do 25-35 %, 5) polysacharidy by měly tvořit 50-60 % s omezením jednoduchých cukrů, 6) bílkoviny mají tvořit 15 % z celkového energetického příjmu za den.[5] Vláknina v této dietě by měla tvořit 23-30 g/den, příjem cholesterolu méně neţ 200 mg/den. U nemocných se zvýšeným LDL-Ch lze doporučit zvýšenou konzumaci rostlinných sterolů v dávce do 2 g/den. Vliv většiny volně prodejných potravinových doplňků s udávaným vlivem na krevní lipidy je přinejmenším sporný. Obohacování stravy o vitamíny s předpokládaným antioxidačním účinkem (vitamin C, E, beta-karoten) nelze doporučit, protoţe intervenční studie s těmito vitamíny neprokázaly ţádný pozitivní vliv na morbiditu a mortalitu na KVO. Dietní opatření je třeba přizpůsobit popř. dalším onemocněním, například diabetu, hypertenzi a hyperurikemii. Řada epidemiologických studií prokázala, ţe mírná konzumace alkoholu je ve spojení s niţším výskytem i úmrtností na ICHS, zatímco vyšší konzumace alkoholu se váţe s vyšší celkovou úmrtností. Problémem je definice mírné konzumace a především riziko překročení této dávky. V současné době se jedná maximálně o 1-2 alkoholové nápoje denně pro ţeny a maximálně 2-3 nápoje pro muţe. Za přijatelnou spotřebu lze povaţovat 20 g/den u muţů a 10 g/den u ţen. Z hlediska rizik zvýšené konzumace a vzniku závislosti na alkoholu nelze v ţádném případě konzumaci alkoholu doporučovat, lze ji pouze tolerovat u nemocných s mírnou spotřebou. Denní příjem kuchyňské soli je nutné omezit na 6 g/den.[5] 5.3. Pohybová aktivita Pravidelná fyzická aktivita zvyšuje koncentraci HDL-Ch, současně sniţuje koncentraci T-Ch a Tg. Fyzická aktivita je vhodná u všech věkových skupin, její charakter a intenzitu je nutné volit individuálně.[5] Druh cvičení volíme podle věku, předchozích onemocnění, fyzické kondici i stavu pohybového ústrojí pacienta. Doporučuje se běh, procházky rychlou chůzí, jízda na kole, běh na lyţích, plavání, veslování, intenzivní tanec. Cvičení by mělo být pro nemocného příjemné.[60] U nemocných s prokázaným KVO je třeba nejprve provést komplexní klinické vyšetření a zátěţový test, který umoţní doporučit vhodnou velikost zátěţe pro konkrétního nemocného. Pravidelný pohyb, definovaný jako aerobní pohybová aktivita, prováděný denně (minimálně 5krát týdně) po dobu minimálně 30 minut na dosaţení 50% - 75% maximální tepové frekvence, se doporučuje k prevenci KVO v dospělém věku.[5]

27

5.4. Kompenzace stresu Lehká depresivní porucha můţe být příčinou nejen horší kvality ţivota nemocného, ale také špatné adherence nemocného k doporučením či léčbě. Je třeba se vyhýbat stresovým situacím nebo případný stres proţívat méně dramaticky, stát se vůči stresu rezistentním.[5] Uvedená dietní a reţimová opatření by měla vést u většiny nemocných minimálně k dosaţení limitu normální hmotnosti, za kterou je povaţován BMI do 25 kg/m2.[129] Na druhé straně je zejména z praktického hlediska dosaţení ideální hmotnosti málo realistické. Výsledky několika studií prokazují, ţe z hlediska redukce kardiovaskulárního rizika je dostatečný pokles hmotnosti i 5-10 %. Důleţité však je, ţe tento pokles musí být trvalý a nemocný ho musí dlouhodobě udrţet.[6] V souvislosti s úpravou ţivotosprávy je nutné pamatovat na to, ţe hyperlipoproteinemie mohou být vyvolány

i

podáváním

některých

léků

(např.

neselektivních

beta-blokátorů

bez

vnitřní

sympatomimetické aktivity, velkých dávek thiazidových diuretik, perorálních kontraceptiv aj.), resp. mohou být důsledkem jiných onemocnění (např. sníţení funkce štítné ţlázy). 6. Agresivní nefarmakologická léčba K agresivní nefarmakologické léčbě DLP patří extrakorporální aferéza a chirurgická léčba (parciální ileální bypass a transplantace jater) Ileální bypass, odstranění části tenkého střeva s následnou poruchou resorpce ţlučových kyselin, je starší léčebnou metodou, která byla zatlačena do pozadí LDL aferézou a rozvojem farmakoterapie. Ileální bypass je v posledních letech prováděn jen zcela výjimečně. Tato metoda byla prováděna hlavně v době, kdy nebyla k dispozici účinná a bezpečná hypolipidemika. Mechanismus účinku je obdobný jako při podávání pryskyřic, chirurgická léčba je však účinnější. Studie POSCH (Program od Surgery Control of Hypercholesterolemia) prokázala pozitivní efekt u 833 nemocných po infarktu myokardu. Ve skupině s bypassem se sníţil LDL-Ch o 39 %, poklesla koronární mortalita o 39 % a celková mortalita o 28 %.[6, 8] Transplantace jater je ve velmi omezené míře pouţívána k léčbě homozygotů s FH. Hepatocyty transplantovaných jater obsahují normální LDL receptory, v případě úspěšné operace představuje transplantace trvalé vyléčení pacienta. Jedná se však o výkon poměrně náročný, zatíţený nezanedbatelným operačním rizikem a je omezen dostupností vhodných dárců. Při současném rozvoji technik LDL-aferézy je proto transplantace jater u pacientů s FH pouţívána výjimečně.[7, 8] LDL-aferéza je extrakorporální metoda, která umoţňuje selektivní eliminaci LDL-částic z krve pacienta, postupně se vyvinula z plazmaferézy během posledních 30 let. Původně byla určena k dlouhodobé léčbě pacientů s nejtěţšími formami HLP, ale s technickým rozvojem a větší dostupností se její vyuţití rozšířilo. Indikace LDL-aferézy tak dnes zahrnuje širší okruh pacientů s HLP a

28

chronickou ICHS. K eliminaci LDL částic je vyuţíváno imunologické nebo chemické interakce mezi aktivním povrchem eliminačního zařízení a apo B, který je hlavním apoproteinem LDL částic. V případě imunoadsorpce je vyuţíváno protilátek namířených proti antigenním strukturám apo B. Chemická adsopce vyuţívá fyzikálně-chemické vazby mezi apo B, který má za fyziologických podmínek kladný náboj, a záporně nabitými řetězci organických sloučenin (heparin, dextransulfát, polyakrylát), na které se apo B váţe elektrostatickou interakcí. Tyto řetězce jsou buď vázány v koloně, na které jsou procházející LDL částice zachycovány, nebo vytváří s LDL částicemi makromolekulární precipitát, který je odstraňován filtrací. Celé ošetření trvá 2,5 – 4 hodiny. LDL-aferéza je povaţována za bezpečnou léčebnou metodu. Výskyt neţádoucích účinků je udáván v 13% sezení. Nejčastěji jsou uváděny hypotenze a bolesti hlavy. Největší obtíţ představuje nepohodlí spojené s opakovanými venopunkcemi a nutnost pravidelně docházet na léčbu. Pouţití LDL-aferézy při frekvenci sezení 1-2krát týdně vede k dlouhodobému poklesu koncentrace LDL-Ch o 50-65 %, v kombinaci s podáváním hypolipidemik lze dosáhnout sníţení koncentrace LDLCh aţ o 80 %. Mabuchiho studie srovnávala efekt kombinované léčby LDL-aferézou a hypolipidemiky s léčbou samotnými hypolipidemiky u 130 pacientů s familiární hypercholesterolemií a ICHS. Po 6 letech léčby byl výskyt koronárních příhod ve skupině léčené aferézou o 72 % niţší neţ ve skupině kontrolní.

Indikace

léčby

LDL-aferézou

je

doporučována

pro

homozygoty

familiární

hypercholesterolémie a dále pacienty v sekundárná prevenci ICHS, pokud nereagují na léčbu hypolipidemiky a především ty, u kterých nelze provést revaskularizaci.[7, 8] 7. Genová terapie Prostřednictvím genové terapie se podařilo vnést do transgenních myší funkční gen pro LDL receptor nebo dosáhnout zvýšení tvorby apo A a tím hladiny HDL-Ch. Referováno bylo i o přenosu genu pro VLDL receptoru a 7-α-hydroxylázu. Podařil se i transfer genu pro LDL receptor u člověka. Genová terapie, i kdyţ se v budoucnu zřejmě stane důleţitou léčebnou moţností u homozygotů familiární hypercholesterolémie, v blízké době zůstane pouze léčbou experimentální.[7, 8] 8. Farmakologická léčba DLP V primární prevenci je farmakoterapie zahájena po neúspěchu 3 aţ 6 měsíční nefarmakologické terapie. Současně s farmakoterapií musí být dodrţována i nefarmakologická opatření. Kdy zahájit farmakoterapii v sekundární prevenci není jednoznačné. Studie MIRACL prokázala pokles rizika komplikace ICHS o 16 % při léčbě atorvastatinem zahájené 24-96 h po akutním koronární syndromu. Z analýzy registru nemocných po IM ve Švédsku byl zjištěn pokles mortalily po IM o 25 % u pacientů, u kterých byla hypolipidemická léčba zahájena za hospitalizace. Základní doporučení pro nemocné ICHS je zahájit léčbu ihned, nejpozději před propuštěním z nemocnice. Péče o nemocného

29

s hyperlipoproteinemíí je komplexní a patří do ní i racionální ovlivnění diabetu, hypertenze, obezity, adekvátní léčba ICHS a komplikací aterosklerózy. Délka hypolipidemické léčby a kontrola při medikaci Klinický účinek léčby hypolipidemiky se projeví po měsících aţ po letech a léčba hypolipidemiky, je-li indikována, je proto léčbou celoţivotní. Pacient by měl tuto skutečnost před jejím zahájením akceptovat, při dosaţení cílových hodnot krevních lipidů má být ponechána současná dávka hypolipidemik. Pokud ji pacient dobře toleruje, není vhodné dávku sniţovat a nemají se dělat ani ţádné „prázdniny“ v podávání těchto léků. Pouze při intoleranci léku (pokud není moţné pouţít jiný lék) lze dávku sníţit na dávku tolerovanou. První laboratorní a klinické kontrola po zahájení léčby by měla následovat s odstupem nejpozději dvou měsíců. Později je moţné čas do další kontroly postupně prodluţovat a u dlouhodobě léčených nemocných, kteří uţívají a dobře tolerují stabilní dávku hypolipidemika, jsou moţné kontroly s odstupem aţ 1 roku. Při kontrolách by měly být sledovány (kromě krevních lipidů) vţdy hodnoty AST, ALT a CK. Vysazení hypolipidemik je vhodné při zvýšení CK na 5-10násobek normy a/nebo při zvýšení AST, ALT na trojnásobek normy a/nebo při jinak nevysvětlitelných svalových bolestech. Menší vzestup CK, zvláště bez klinické symptomatologie, je prakticky vţdy přechodný a většinou nemá ţádnou souvislost s podáváním hypolipidemik.[5] 8.1. Iontoměniče Sekvestranty ţlučových kyselin, nevstřebatelné pryskyřice nebo iontoměniče cholestyramin (plv.sáčky 4g) a colestipol (plv. sáčky 5g) představují léky, které jsou v terapii HLP uţívány po desítky let. V USA je dostupná nejnovější pryskyřice colesevelam (přípravek Cholestagel, Welchol), se kterou však mimo tento stát nejsou větší zkušenosti. Její výhodou je lepší tolerance a méně neţádoucích účinků.[60, 82] U nás colesevelam je registrován pod názvem Cholestagel. 8.1.1. Mechanismus účinku: Cholestyramin je chloridová sůl syntetické pryskyřice s velkou vazebnou schopností ţlučových kyselin. Jeden gram těchto pryskyřic je schopen navázat 100 mg ţlučových kyselin. Dochází k výměně chloridových iontů za aniony ţlučových kyselin. Takto vzniklý ve vodě nerozpustný a nevstřebatelný komplex je vylučován stolicí. Tímto způsobem je zamezeno enterohepatální recirkulaci ţlučových kyselin, čímţ se sníţí zpětná inhibice 7-α-hydroxylázy, klíčového enzymu v konverzi cholesterolu na ţlučové kyseliny, a tím se zvýší utilizace jaterního cholesterolu.[45] To způsobuje zvýšenou poptávku po cholesterolu v buňkách jater, výsledkem jsou dvojí účinky: zvýšení transkripce a aktivity HMG-CoA reduktázy, zvýšení počtu hepatálních receptorů pro LDL, tzv. k „up regulaci“ receptorů pro LDL. Doprovodným jevem můţe být i zvýšení syntézy VLDL.[125] Většinou však převládá katabolismus

30

cholesterolu.[45] Následkem účinku pryskyřic je zvýšená clearance LDL-Ch z krve a následně sníţení sérových hladin LDL-Ch.[125] Colestipol působí stejným mechanismem, ale jeho fyzikálně-chemické vlastnosti jsou poněkud odlišné od cholestyraminu.[74] Pokles LDL-Ch účinkem colesevelamu je kolem 15-18 % , apo B o 12 % a vzrůst HDL-Ch kolem 3 %. Byl zaznamenán také vzrůst Tg (5-10 %), vlivem zvýšené produkce VLDL-Ch. HDL-Ch většinou nebývá účinkem pryskyřic ovlivněn nebo jen mírně zvýšen.[125, 126] 8.1.2. Farmakokinetika Iontoměniče jsou nerozpustné ve vodě, jejich molekulová hmotnost je kolem jednoho milionu daltonů, nemohou být proto absorbovány ani jinak metabolicky měněny. 8.1.3. Indikace Základní indikací pro léčbu pryskyřicemi je izolovaná hypercholesterolemie. Jsou jedinými hypolipidemiky, která můţeme bez rizika podávat dětem i ţenám ve fertilním věku. Po jeho podání se plazmatická koncentrace cholesterolu sniţuje o 20-25 %. Ještě většího účinku je dosaţeno při kombinaci iontoměniče se statiny, (resp. niacinem). V kombinaci s iniciální dávkou statinu má stejný účinek na hladiny LDL-Ch jako nejvyšší dávky statinu. Dlouhodobé uţívání cholestyraminu a colestipolu sniţuje fatalitu infarktu myokardu o 20 %.[122, 60, 9] 8.1.4. Nežádoucí účinky Látky se neabsorbují, a proto se systémové neţádoucí účinky nevyskytují. Limitujícím faktorem při podávání pryskyřice je jejich špatná tolerance nemocnými. Neţádoucí účinky udává 30-50 % nemocných. Jde především o příznaky ze strany zaţívacího ústrojí, kterým dominuje úporná zácpa (komplikací pak můţe být třeba exacerbace hemeroidů). Je doporučováno zvýšit příjem tekutin a na přechodnou dobu podávat šetrná laxativa. Moderním trendem v podávání pryskyřic je podávání niţších dávek (8 g cholestyraminu nebo 10 g colestipolu) ať v monoterapii nebo v současnosti především v kombinované léčbě. U některých nemocných se vyskytuje nauzea, nechutenství. Potíţe ze strany trávicího ústrojí často po několika týdnech léčby vymizí nebo se alespoň zmírní. Nepříjemné chuťové vjemy je moţno korigovat přidáním pryskyřic do vhodného nápoje (nebo pokrmu). Je důleţité, aby pacienti pili různé druhy dţusu. Někteří nemocní odmítají pryskyřice pro monotónní chuť pomerančového dţusu několikrát denně po léta. Praktickým doporučením můţe být příprava nápoje pryskyřice večer na druhý den. Pryskyřice s tekutinou ponechaná přes noc v lednici zvláční a je lépe tolerovaná. Dalším problémem můţe být steatorea a poškozená intestinální absorpce v tucích rozpustných vitamínů (A, D, E, K), které musíme zejména v dětském věku suplementovat.[60, 9, 122] Neţádoucí účinky colesevelamu jsou zanedbatelné, neliší se od placeba. Jen zácpa a dyspepsie byly hlášeny ve vyšším procentu u skupiny léčené colesevelamem neţ u placeba.[125]

31

8.1.5. Interakce Vzhledem k mimořádným nespecifickým adsorpčním vlastnostem těchto látek je nutno podávat další látky budˇ minimálně jednu hodinu před iontoměničem nebo za 4 hodiny po poţití pryskyřic. Pryskyřice nelze pro interferenci kombinovat s ezetimibem.[60, 9] Colesevelam neovlivňuje biodostupnost warfarinu, digitoxinu, valproové kyseliny, chinidinu, pioglitazonu a metoprololu, ale sniţil Cmax postupně uvolňovaného verapamilu o 31%. Existuje vysoký stupeň variability v biologické dostupnosti verapamilu, proto klinický význam této interakce není jasný. Colesevelam můţe ovlivnit biologickou dostupnost jiných léčiv, proto pokud není moţné vyloučit jeho interakci s jiným současně uţívaným léčivem, musí se colesevelam podávat nejméně 4 hodiny po podání jiného léčiva (např. perorální antikoncepce, levothyroxin, antidiabetika ).[125] Sekvestranty ţlučových kyselin sniţují absorpci vitaminu K a tak interferují s antikoagulačním účinkem warfarinu. V průběhu klinických studií do jednoho roku colesevelam nevyvolal klinicky významné sníţení v absorpci vitaminu A, D, E a K. Nicméně, léčba se musí provádět opatrně u pacientů se sklonem k deficitu vitaminů rozpustných v tucích, jako jsou pacienti s malabsopcí. Doporučuje se sledovat hladiny vitaminu A, D a E, hodnotit stav vitaminu K měřením koagulačních parametrů.[125] 8.1.6. Kontraindikace Kromě hypersenzitivity na léčivou látku je podání pryskyřic také kontraindikované u pacientů s obstrukcí střeva nebo ţlučových cest.[125] Opatrnost je třeba u pacientů s hladinami triglyceridů nad 3,4 mmol/l, neboť pryskyřice vedou ke zvýšení triglyceridů. Bezpečnost a účinnost u těchto pacientů nebyly stanoveny, tito pacienti byli vyřazeni z klinických studií.[125] Dále je nutná opatrnost u pacientů s váţnými poruchami gastrointestinální motility, zánětlivými nemocemi střeva, s dysfágií, jaterním selháním nebo po rozsáhlé operaci gastrointestinálního traktu. Tito pacienti nebyli zařazeni na klinických studií, tudíţ u nich nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.[125] 8.1.7. Dávkování V monoterapii se úvodní dávka Cholestagelu doporučuje 3 tablety dvakrát denně s jídlem nebo 6 tablet jednou denně s jídlem. Maximální doporučená dávka je 7 tablet denně. U kombinované terapie se statiny je doporučená dávka Cholestagelu 4 aţ 6 tablet denně. Maximální doporučená dávka je 3 tablety dvakrát denně s jídlem nebo 6 tablet jednou denně s jídlem. Jak jiţ bylo zmíněno cholestyramin (8 g) a colestipol (10 g) se podává nově v niţších dávkách .[60, 125, 126] Dlouhodobou léčbu cholestyraminem a colestipolem lze pro „subjektivní obtíţe“ jen těţko vydrţet, proto se nedá doporučit.[46]

32

8.2. Kyselina nikotinová – niacin Kyselina nikotinová je uváděna na jednom z čelních míst prakticky ve všech doporučeních pro terapii hyperlipoproteinémie [60]. V dohledné době lze očekávat její opětovné uvedení na trhy v EU, včetně ČR. Dosud je podávání kyseliny nikotinové rozšířeno v USA a Skandinávii. V dalších zemích Evropy nebylo její podávání příliš časté, populárnější bylo spíše uţívání jejich derivátů. Byl to především acipimox. Acipimox je pyrazinový derivát vykazující strukturní podobnost s deriváty nikotinové kyseliny. Měl méně neţádoucích účinků neţ originální látka, ale bohuţel byl i méně účinný. (Z našeho trhu byl staţen v roce 2000.) Další deriváty kyseliny nikotinové, uţívané především jako vasodilatancia, jsou z hlediska hypolipidemického zcela neúčinné.[60] (např. inositolnikotinát, tokoferyolnikotinát, sůl xantinolnikotinátu)[46] 8.2.1. Mechanismus účinku Jiţ v roce 1962 bylo popsáno sníţení volných mastných kyselin v plazmě po terapii niacinem jako důsledek inhibice lipolýzy v tukové tkáni, přesto přesný mechanismus působení kyseliny nikotinové není dosud objasněn. Za základní mechanismus účinku niacinu je povaţováno sníţení syntézy VLDL v játrech a pak pokles jejich sekrece do oběhu. (Niacin sniţuje uvolnění mastných kyselin z tukové tkáně a játra tak mají k dispozici méně mastných kyselin pro tvorbu triglyceridů, coţ se projeví sníţením koncentrace VLDL.) Sníţení sekrece VLDL jako prekurzoru vede ke sníţení koncentrace LDL. Zatímco sníţení VLDL je prokazatelné jiţ za několik málo hodin po podání niacinu, jsou sníţené hodnoty cholesterolu zřejmé aţ za několik dnů od zahájení léčby. Kromě poklesu koncentrací lipoproteinů bohatých na apoprotein B (VLDL, LDL) je významným efektem terapie kyselinou nikotinovou zvýšení koncentrace HDL. Mechanismus zvýšení HDL cholesterolu není vysvětlen, předpokládá se, ţe je průvodním, sekundárním jevem doprovázející sníţení VLDL. Ovlivnění tukového metabolismu se nevyvíjí na základě vitamínového účinku, pro hypolipidemický účinek niacinu je potřeba mnohem vyšších dávek (3 g) neţ je potřebná denní dávka amidu kyseliny nikotinové (20-40 mg).[46] Je nesnadné shrnout výsledky stovek studií, jejichţ autoři sledovali rozdílné soubory nemocných a především podávali velice odlišné dávky niacinu (1 g a dokonce i 10 g denně) .Velmi zjednodušeně lze uvést, ţe terapie kyselinou nikotinovou vede k mírnému poklesu celkového cholesterolu (o 15-20 %). Hladina LDL cholesterolu se sniţuje v průměru o 20-25 %. Velmi významný je ovšem vzestup koncentrace HDL cholesterolu, který je uváděn mezi 20-30 %. Pokles hladiny triglyceridů je velmi závislý na sledované skupině nemocných a kolísá mezi 20-30 %. Uvádí se obvykle pokles apoproteinu B v průměru o 20 % a obdobný vzestup koncentrace apoproteinu AI. Je také prakticky jediným hypolipidemikem, které je schopno sníţit hladinu lipoproteinu(a).

33

Pro niacin existují důkazy z intervenčních studií, které prokazují pozitivní účinky tohoto léku z hlediska kardiovaskulární morbidity a dokonce mortality. Niacin tvořil základ řady kombinací hypolipidemik pouţívaných ve studiích, které prokázaly zastavení progrese, ale také regresi jiţ vyvinuté aterosklerózy. „Coronary Drug Projekt“ (CDP) prokázal po několikaleté léčbě niacinem nejen signifikantní pokles cholesterolu, ale i sníţený výskyt ICHS. Nemocní této studie byli sledováni dále a dokonce 15 let po ukončení studie nejen, ţe trval příznivý trend ve výskytu ICHS, ale navíc byl v léčené skupině pozorován významný pokles celkové mortality. Dále proběhly studie CLAS (zkoumán vliv kombinační léčby niacin + colestipol) a studie FATS (niacin a colestipol). 8.2.2. Farmakokinetika Kyselina nikotinová se dobře resorbuje a rychle se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů, plazmatický poločas je pouze 1 hodina.[122] Perorální biologická dostupnost kyseliny nikotinové není současným příjmem vysoce tučného jídla ovlivněna. Biologická dostupnost je s jídlem nebo bez něj alespoň 72 %, zjištěno na základě stanovení mnoţství kyseliny nikotinové z podané dávky v moči. Na plazmatické bílkoviny se váţe méně neţ 20 % kyseliny nikotinové. Kyselina nikotinová prochází rozsáhlým metabolismem prvního průchodu játry, a to dvěma cestami, které jsou závislé na dávce. První cesta vede ke vzniku NAD (nikotinamidadenindinukleotid) a nikotinamidu. Druhou cestou je s kyselinou nikotinovou konjugován glycin za vzniku nikotinmočové kyseliny (NUA). Při nízkých dávkách kyseliny nikotinové nebo niţších rychlostech vstřebávání převaţuje první metabolická cesta. Při vyšších dávkách nebo vyšších rychlostech vstřebávání se cesta NAD nasycuje a zvyšující se podíl perorální dávky dosahuje krevního oběhu nezměněn jako kyselina nikotinová. In vitro studiích kyselina nikotinová a její metabolity neinhibovaly reakce zprostředkované CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ani 3-glukoronidaci estradiolu zprostředkovanou UGT1A1. Kyselina nikotinová se vylučuje převáţně močí ve formě metabolitů. Vylučuje se do lidského mléka.[81] 8.2.3. Indikace Pouţívá se v léčbě hypercholesterolémií, tak i hypertriglyceridémií. V tomto směru představuje oproti ostatním látkám výjimku.[122] Lze ji pouţít prakticky u všech typů hyperlipoproteinémií.[9] 8.2.4. Nežádoucí účinky Omezením podávání kyseliny nikotinové byl četný výskyt neţádoucích účinků komplikujících léčbu. Nejčastějším neţádoucím účinkem je subjektivně nepříjemné koţní zarudnutí a pruritus (tzv. flush), který se vyvíjí za 1 aţ 2 hodiny po podání. Flushing neboli zčervenání je nejvíce nápadné v oblasti krku, tváří a horní části trupu. Po dalším podávání se tyto symptomy zmírňují a u mnoha pacientů úplně vymizí. Toto zarudnutí je pravděpodobně způsobeno vyplavením prostaglandinů a je moţno ho sníţit

34

podáním kyseliny acetylsalicylové nebo jiného inhibitoru cyklooxygenázy před uţitím niacinu. Pro významné potlačení zarudnutí jsou nutné dávky kyseliny acetylsalicylové 325 mg a vyšší, coţ je ovšem limitující pro chronické pouţití. [79] Protoţe kyselina nikotinová působí vasodilatačně, vyvine se dilatace koţních cév (flush) a pokles krevního tlaku, proto je třeba volit pozvolna se zvyšující dávkování. Kyselinu nikotinovou nepodáváme nalačno, vţdy s jídlem.[9] Dále se objevuje dyspepsie. Neţádoucí účinky ze strany trávícího ústrojí zahrnují pocity tlaku nebo i bolesti v epigastriu, nauzeu, pocity nadýmání, někdy i průjmy. Dále to mohou být pocity horka a závratě. Z biochemických neţádoucích účinků je nutno uvést poměrně častou elevaci aminotransferáz, která je však podobně jako v případě dalších hypolipidemik přechodná. Nicméně existuje jeden případ masivní jaterní nekrózy po dlouhodobé léčbě kyselinou nikotinovou.[9] Testy jaterních funkcí se doporučují před zahájením léčby, kaţdých 6 aţ 12 týdnů během prvního roku a poté pravidelně (např. dvakrát ročně) Pokud zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) dosahují ≥3násobku horní hranice normálu (ULN) a přetrvává, doporučuje se sníţení dávky nebo vysazení přípravku s kyselinou nikotinovou.[80, 81] U poloviny pacientů se vyvine hyperglykémie a sníţená tolerance glukózy. Můţe být nezbytné upravit dietu nebo hypoglykemickou léčbu. V průběhu terapie mohou vzniknout záchvaty dny, protoţe kyselina nikotinová interferuje s aktivní sekrecí kyseliny močové v ledvinách a tím zvyšuje koncentrace kyseliny močové v krvi. Kyselina nikotinová je také spojována s malým poklesem hladin fosforu. Pacienty s rizikem hypofosfatémie je nutno pečlivě sledovat. Opatrnost je nutná u pacientů podstupující chirurgický zákrok, kys. nikotinová byla také spojena s malým sníţením počtu krevních destiček.[80, 81] Niacin by neměl být podáván pacientům s peptickým vředem, jaterní insuficiencí, dnou a rovněţ by měl být s opatrností podáván diabetikům.[122] 8.2.5. Niacin ER Niacin ER s extendovaným uvolňováním aktivní látky z tablety má méně neţádoucích účinků neţ niacin s rychlým uvolňováním, nicméně koţní flush se objevuje i po podání tohoto přípravku aţ v 70 % případů, i kdyţ v mnohem menší míře. K vysazení léčby však tyto příznaky vedou pouze asi u 6 % pacientů. Studie dlouhodobého účinku a bezpečnosti niacinu ER v dávce do 3g denně prokázala po 2 letech jeho podávání pokles LDL-Ch o 20 %, apoproteinu B o 19 %, triglyceridů o 28 %, lipoproteinu(a) o 40 % a vzestup HDL-Ch o 28 %. Kombinace niacinu ER 2000 mg / lovastatin 20 mg vedla k 45 % sníţení LDL-Ch, 40 % zvýšení HDL-Ch, 42 % sníţení triglyceridů a sníţení CRP o 24 %. Kombinace niacin 1000 mg / lovastatin 40 mg vedla ve srovnání s atorvastatinem 10 mg a simvastatinem 20 mg ke srovnatelnému sníţení LDL-Ch o 38 %, ale k mnohem příznivějšímu ovlivnění hladin triglyceridů, lipoproteinu(a) a HLD-Ch. Kombinace niacinu se statinem vedla téţ k výraznému sníţení kardiovaskulárního rizika v této zmíněné studii HATS.[82]

35

V ČR je očekávána registrace přípravku Niaspan (niacin s prodlouţeným uvolňováním), který má dostatek dat prokazujících jeho účinnost v dávkách 1-2 g za poměrně dobré tolerance. Na severoamerickém kontinentě je dokonce dostupná fixní kombinace statinu (lovastatinu) s ER -niacinem (přípravek Advicor) a nově od roku 2008 i se simvastatinem (přípravek Simcor) . Laropiprant je selektivní antagonista prostaglandin D2 receptorů (podtyp receptoru 1-DP1) , který redukuje výskyt a intensitu zčervenání neboli flush navozený niacinem. Ve III. fázi klinických studií byla testována účinnost a stupeň zčervenání způsobené ERN –extended release niacin s laropiprantem 1 g/den, ERN 1g/den nebo placebem u pacientů s dyslipidémií po 4 týdny. Následujících 20 týdnů byly dávky zdvojnásobeny na 2g ERN/den. Výrazné zlepšení bylo pozorováno po 12 týdnech u ERN s laropiprantem 2 g/den ve srovnání s placebem, kdy došlo ke sníţení LDL-Ch o 18,4 %, Tg o 26 %, apo B o 18,8 %, Lp(a) o 20,8 %, naopak zvýšení nastalo u HDL o 20 % a apo AI o 7 %. Tyto hodnoty byly dosaţeny i při terapii samotným ERN, laropiprant nemá vliv na hladinu lipidů. Stejná měla i bezpečnost léčby ERN samotného a ERN s laropiprantem. Od 24 týdne byla průměrná frekvence od mírného do extremního zčervenání (flushing) ve skupině s ERN 0,7 den/týden, zatímco u skupiny ERN s laropiprantem jen 0,2 den /týden (odpovídající placebové skupině).[76] Tredaptive je léčivý přípravek obsahující kombinaci kys. nikotinové a laropiprantu 1 g/20 mg s modifikovaným uvolněním. Můţe být pouţit v kombinaci se statiny nebo i v monoterapii u pacientů, kde není statin tolerován nebo je povaţován za nevhodnou terapii. Tredaptive je schválený v 27 zemích EU, v Norsku a Islandu. U nás jsou téţ registrované přípravky Pelzont, Trevaclyn, které mají stejné sloţení jako přípravek Tredaptive. Přípravek Tredaptive se podává spolu s jídlem, večer před ulehnutím. Tablety se nesmí dělit, rozlamovat, drtit ani ţvýkat, aby nedošlo k narušení vlastností zajišťující řízené uvolňování. V tabletách přípravku Tredaptive se v jedné vrstvě nachází laropiprant a další vrstva obsahuje kyselinu nikotinovou. Po podání se jako první uvolňuje do krevního oběhu laropiprant a blokuje receptory pro PGD2, kyselina nikotinová se uvolňuje z další vrstvy pomaleji. V době uţívání přípravku je nutno se vyhýbat alkoholu a horkým nápojům, čímţ se sníţí moţnost vzniku návalů zrudnutí a pocitu horka.[80] Je třeba postupovat opatrně při současném podání přípravku Tredaptive s léčivy metabolizovatelnými převáţně UGT2B4 a UGT2B7 (uridindifosfátglukuronosyltrasferása), například zidovudin. Klinické studie a studie in vitro potvrzují závěr, ţe laropiprant je mírným aţ středně silným inhibitorem UGT2B4 a UGT2B7. Těmito enzymy je také metabolizován aktivní metabolit midazolamu. Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu midazolamu jsou opakovaným podáním laropiprantu přibliţně dvojnásobně zvýšeny, můţe být tedy sedativní účinek midazolamu zesílen.[81] Léčba přípravkem Tredaptive se zahajuje dávkou jedné tablety s řízeným uvolňováním (1000 mg kyseliny nikotinovou/20 mg laropiprantu). Doporučuje se, aby po čtyřech týdnech pacienti přešli na udrţovací dávku 2000 mg/10mg uţívanou jako dvě tablety s řízeným uvolňováním (1000 mg/20 mg) jednou denně. Denní dávky vyšší neţ 2000 mg/40 mg nebyly hodnoceny a tudíţ se nedoporučují.

36

Pokud se přípravek Tredaptive vynechá po dobu 7 a více po sobě jdoucích dnů, musí být léčba obnovena dávkou 1000 mg/20 mg po dobu jednoho týdne. Pokud pacienti přecházejí z léčby kyselinou nikotinovou s řízeným uvolňováním o obsahu 2000 mg a více na přípravek Tredaptive, mohou zahájit léčbu v dávce 2000 mg/40 mg. Jestliţe pacienti uţívají kyselinou nikotinovou s řízeným uvolňováním o dávce niţší neţ 2000 mg, při přechodu na léčbu přípravkem Tredaptive se zahajuje léčba 1000 mg/20 mg.[80,81] Kyselina nikotinová je pouţívána v léčbě dyslipidémie přes 50 let, její rozšíření pouţití bylo ale limitováno jejími neţádoucími účinky, především zarudnutím. Tredaptive zlepšuje flushing a tím umoţňuje pacientům vydrţet léčbu kys. nikotinovou.[77, 78] Kyselina nikotinová je dlouhodobě ověřené bezpečné hypolipidemikum. Je prokázáno, ţe u muţů v sekundární prevenci ICHS sniţuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu a navazuje regresi koronární aterosklerózy. Její velkou výhodou je nízká cena a široké spektrum účinku.[8]

8.3. STATINY

Statiny jsou léčiva vzájemně si velmi podobná z pohledu mechanismu účinku, farmakodynamiky. Největší rozdíly nacházíme ve farmakokinetických vlastnostech. Statiny lze rozdělit podle mnoha hledisek. Někdy je uţíváno dělení na statiny I. generace - lovastatin, simvastatin a pravastatin, II. generace – fluvastatin a III. generace – atorvastatin a cerivastatin (nově rosuvastatin a pitavastatin tzv. superstatiny). Toto dělení odpovídá jejich původu. Statiny první generace jsou produkty plísní, fluvastatin je semisyntetický racemát a atorvastatin s cerivastatinem jsou plně syntetické. Z praktického, moţná i klinického hlediska je asi nejvýznamnější dělení na lipofilní (simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin) a hydrofilní (pravastatin, fluvastatin a rosuvastatin). Hydrofilita a lipofilita je někdy dávána do souvislosti s potenciální myotoxicitou statinů. Lipofilní statiny by snad mohly snáze vstupovat do svalové buňky. Fluvastatin je v některých publikacích přiřazován k lipofilním statinům.[50, 118, 60, 9] 8.3.1. Historie statinů Prototypem skupiny statinů byl mevastatin (původně pojmenovaný kompaktin) izolovaný v roce 1976 z extraktu Penicillium citricum. Mevastatin se ukázal ve studiích na zvířatech příliš toxický a nebyl dále vyvinut pro klinické pouţití. Prvním terapeuticky pouţitelným statinem se stal v roce 1985 lovastatin (původně pojmenovaný mevinolin). Jedná se o methylovavý derivát mevastatinu získaný izolací z některých druhů hub (Aspergillus terreus, Monascus ruber).[74] Následovaly další generace statinů přírodních, semisyntetických aţ k dnešním čistě syntetickým.[28] Sodná sůl fluvastatinu byla uvedena

37

do praxe v roce 1994. V roce 1997 byla paleta statinů rozšířena o vápenatou sůl atorvastatinu a sodnou sůl cerivastatinu. Mezi nejnovější tzv. superstatiny patři rosuvastatin, který je v ČR jiţ registrován a uveden na trh jako přípravek Crestor, a pitavastatin, jenţ u nás zatím registrován není. S pitavastatinem se můţeme setkat pod označením itavastatin, nisvastatin, NK 104, NKS 104, P 872441. V Japonsku je k dispozici od července 2003. Na trhu je jiţ také v Koreji. 8.3.2. Chemická struktura Pravastatin, lovastatin a simvastatin obsahují v molekule částečně hydrogenované naftalové jádro. Na tento základní skelet je esterově vázán postranní 2-methylbutanoylový zbytek a prostřednictvím dvouuhlíkatého spojovacího řetězce seskupení strukturně podobné mevalonové kyselině. Tato část odpovídající 3,5-dihydroxyvalerové kyselině je zodpovědná za kompetitivní inhibici HMG-CoA reduktázy. U mevastatinu, simvastatinu a lovastatinu má tato aktivní část molekuly charakter laktonového kruhu. Tyto statiny jsou proto ve formě proléčiva a aktivní látkou se stávají aţ po hydrolýze laktonového kruhu. Charakteristické znaky pro novější statiny jsou: 1) Dekalinová část je nahrazena sloţitě substituovaným heterocyklem (pyrolem u atorvastatinu, pyrimidinem u rosuvastatinu). 2) Heterocyklické části jsou typickým substituentem isopropylu. 3) 2-methylbutanoylový postranní řetězec je nahrazen 4-fluorfenylem. 4) Spojovací řetězec mezi heterocyklickou a aktivní částí molekuly je v některých případech (fluvastatin, cerivastatin) nenasycený. 5) Nejsou proléčiva, aktivní část molekuly je otevřená a pouţívají se ve formě solí. [74] 8.3.3. Mechanismus účinku, farmakodynamické účinky Mechanismus účinku spočívá v kompetitivní inhibici 3–hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMGCoA) reduktázy, enzymu katalyzujícího přeměnu HMG-COA na mevalonovou kyselinu. Tato reakce limituje rychlost syntézy endogenního cholesterolu v lidských hepatocytech. Statiny mají přibliţně třikrát vyšší afinitu k tomuto enzymu neţ jeho přirozené substráty. Sníţení tvorby cholesterolu vede ke zvýšené expresi genu pro LDL receptory, a tedy ke zvýšení počtu těchto receptorů, jejichţ úkolem je vázat LDL částice a odstraňovat je z cirkulace. Výsledkem je zvýšené vychytávání LDL cholesterolu v játrech a pokles jeho koncentrace v plazmě. Zpomalení intrahepatální syntézy cholesterolu je také spojeno se sníţením rychlosti produkce VLDL a LDL lipoproteinů v játrech. Současně dochází ke sníţení syntézy apoproteinu B. Protoţe HMG-CoA nehraje roli v regulaci hladin triglyceridů, pravděpodobnou příčinou poklesu jejich plazmatických hladin je jednak nedostatek cholesterolu pro syntézu lipoproteinů bohatých na triglyceridy (VLDL), jednak vychytávání VLDL lipoproteinů zmnoţenými LDL receptory při relativním nedostatku LDL částic.[45, 118, 122]

38

Vyšší hypolipidemická účinnost atorvastatinu ve srovnání se staršími statiny je spíše připisována delšímu inhibičnímu působení vůči HMG-CoA reduktáze neţ síle inhibičního účinku. Aktivní metabolity atorvastatinu také sniţují patologicky zvýšenou oxidabilitu LDL částic. U pitavastatinu se prokázal jeho vliv na cholesterol-7α-hydroxylázu (CYP7A1), enzym katalyzující přeměnu cholesterolu na ţlučové kyseliny. Pitavastatin zvyšuje hladinu mRNA tohoto enzymu v lidských hepatocytech in vitro. Míra ovlivnění genové exprese CYP7A1 je závislá na dávce pitavastatinu. Pitavastatin tímto mechanismem podporuje poklesu LDL-Ch. Faktory, které přispívají k různému účinky jednotlivých statinů na CYP7A1, nejsou plně objasněny. Lovastatin má inhibiční účinek na aktivitu CYP7A1 v játrech potkanů, pravastatin nemá významný vliv na aktivitu tohoto enzymu u lidských objektů.[24] Tabulka ukazuje vliv statinů na krevní lipidy, jejichţ změna je závislá na dávce a druhu statinu.[5] Krevní lipidy

změna

LDL-Ch

20-60 %

Tg

7-30 %

HDL-Ch

5-15 %

8.3.4. Indikace Hlavní

indikací

statinů

je

hypercholesterolémie

nebo

smíšená

dyslipidémie

s převahou

hypercholestrolémie u pacientů s manifestní aterosklerózou nebo ve vysokém riziku aterotrombotických komplikací. Dostatečně agresivní a dlouhá terapie statiny sniţuje riziko kardiovaskulárních příhod o 61 % a riziko cévní mozkové příhody o 17 %. Je třeba zdůraznit, ţe samotné sníţení koncentrace sérových lipidů není cílem léčby statiny ani jinými hypolipidemiky. Přestoţe jsou definovány cílové hodnoty sérových lipidů, kterých bychom měli dosáhnout, vlastním cílem léčby není pokles cholesterolu či triglyceridů, ale sníţení rizika kardiovaskulární příhody. Proto statiny představují lék volby u nemocných s ICHS, ICHDK a s cerebrovaskulárním onemocněním v rámci primární a sekundární prevence.[28, 30] Statiny jsou lékem volby u diabetiků 2. typu s izolovaným zvýšením LDL-Ch a při kombinované DLP s triglyceridy do 5 mmol/l.[116] Při hodnotě Tg nad 5 mmol/l je vhodné farmakoterapii zahájit fibráty. Novinkou je podávání statinů v „typicky“ kardiologické indikaci jakou beze sporu jsou chlopenní vady. Byla vyslovena hypotéza o moţnosti příznivého ovlivnění průběhu tohoto onemocnění podáváním statinů. Skutečně řada retrospektivních sledování tento předpoklad potvrdila. Ve všech případech byla zjištěna vysoce statisticky významná souvislost mezi podáváním statinů a zpomalením progrese aortální stenózy. Byla však publikována randomizovaná analýza, která shrnuje výsledky podávání statinů u osob s kalcifikovanou aortální stenózou, kteří neměli jiný důvod pro podávání

39

statinů. V tomto vybraném souboru nebyl zjištěn ţádný rozdíl v rychlosti změn aortální chlopně mezi aktivně (atorvastatin 80 mg) a placebem léčenou skupinou. Autoři uzavírají, ţe indikace statinů u osob s aortální stenózou není oprávněná v případě, ţe nejsou přítomny další důvody pro jejich podávání. I v tak čisté kardiologické indikaci, jakou je srdeční selhání, se zdá, ţe statiny by mohly nalézt své místo. Dosud slibné výsledky je však nutno ověřit dalšími studiemi. Skupina pacientů se systolickým srdečním selháním byla sledována ve studii amerických autorů. Relativní riziko úmrtí bylo léčbou statiny sníţeno u osob s kardiální dysfunkcí ischemické i neischemické etiologie. Na druhé straně existují i důkazy dokumentující zhoršené přeţití nemocných se srdečním selháním a nízkou koncentrací celkového cholesterolu. Na vyhodnocení významu podávání statinů v indikaci srdečního selhání si tak budeme muset počkat na výsledky prospektivních randomizovaných studií.[28] Placebem kontrolovaná studie rosuvastatinu (studie CORONA) u 5011 pacientů s ICHS, kterým bylo ke komplexní léčbě ICHS přidáno 10mg rosuvastatinu, nepřinesla ţádný velký prospěch rosuvastatinu v této indikaci. Doba ţivota se u těchto pacientů léčbou rosuvastatinu neprodlouţila, ani nezabránila srdečním příhodám, vedla ale k poklesu kardiovaskulárních hospitalizací. Podle pana prof. Hradce dle výsledků studie CORONA není důvod k tomu, aby u pacientů s chronickým srdečním selháním, kteří statin uţívají (např.v rámci sekundární prevence), byla léčba ukončena. Na druhé straně pan profesor Hradec nevidí důvod pro zahájení léčby statinem u nemocných s chronickým srdečním selháním, kteří dosud statin neuţívají.[21,128] Naopak jasnou indikací léčby statiny je akutní koronární syndrom (AKS). Důkazy pro pozitivní ovlivnění AKS čerpáme ze studie MIRACL a PROVE-IT, obě s dávkou 80 mg atorvastatinu, to znamená s dávkou, která masivně sníţí koncentraci LDL cholesterolu a povede rychle ke stabilizaci plátu.[31] Statin by ovšem měl být nasazen hned za hospitalizace. [33] Byly publikovány výsledky studie, které ukazují, ţe podání statinu před PCI (perkutanní koronární intervencí) u pacientů pro infarktu myokardu s elevací ST výrazně sníţí 30 denní post-PCI mortalitu (1,5 % versus 3,8 %) ve srovnání s pacienty bez uţití statinu před PCI. Tento rozdíl byl evidentní po krátkou dobu, po půl roce uţ nebyly tak nápadné změny v mortalitě mezi pacienty se statiny či bez nich. Výzkumníci této studie přisuzují nevýrazný rozdíl v mortalitě po 6 měsících po PCI tomu, ţe většina pacientů obou skupin uţívala statin během hospitalizace i po ni.[38] Uţitek z léčby mají nemocní bez ohledu na vyšší věk, naopak starší nemocní (s ohledem na vyšší kardiovaskulární riziko) budou profitovat z léčby dokonce více neţ mladší.[60] 8.3.5. Extralipidové (pleotropní) účinky statinů Ke klinickému prospěchu z léčby statiny zřejmě přispívají jejich extralipidove účinky, které nejsou závislé na sníţení koncentrace LDL cholesterolu. Byly publikovány experimentální i klinické práce prokazující významné účinky statinů na zánětlivou reakci, endoteliální dysfunkce, formace trombů, stabilitu plátů, inzulinovou rezistenci a kostní formaci, coţ jsou mechanismy a procesy uplatňující se v

40

patofyziologii aterosklerózy, ischemické cévní mozkové příhody, demence, osteoporózy nebo diabetes mellitus. Tyto vlastnosti by mohly významně rozšířit spektrum známých farmakodynamických účinků statinů a navíc umoţnit vyuţití v jiných neţ kardiovaskulárních indikacích.[13] Mechanismem účinku sníţení endogenní syntézy cholesterolu je blokáda přeměny HMG-CoA na mevalonát způsobená inhibicí HMG-CoA reduktázy. Tato blokáda je zřejmě zásadní i pro většinu extralipidových účinků statinů. Mevalonát je prekurzorem nejen při syntéze cholesterolu, ale i při syntéze dalších látek ovlivňujících buněčnou aktivitu a metabolismus, jako jsou hem A, ubichinon a isoprenoidní deriváty farnesylpyrofosfát (FPP) a geranylgeranylpyrofosfát (GGPP). Isoprenoidní deriváty mevalonátu svou kovalentní vazbou (isoprenylaci) aktivují kromě jiných molekul i malé signální GTP/GDP vázající proteiny (G-proteiny) ze skupiny Ras a Rho, zodpovědné za přenos signálu z buněčných receptorů. U savců je pomocí Ras a Rho proteinů zajišťován přenos signálu z receptorů např. pro inzulín, PDGF (od destiček odvozený růstový faktor, platet derivated growth factor), cytokiny nebo i angiotenzin II. Inhibice aktivace signálních G-proteinů způsobená jejich sníţenou isoprenylací, tak vede k inhibici přenosu signálu z těchto receptorů do buňky.[13] V nedávné experimentální studii na periferních mononukleárních leukocytech a v buňkách aterosklerotického plátu králíků bylo prokázáno, ţe simvastatin sniţuje aktivaci nukleárního faktorukappa B(NF-κB). NF-κB je faktor aktivující v buněčném jádře transkripci mnoha cílových genů se vztahem k patofyziologii cévní stěny, jako jsou geny pro cytokiny, chemikiny a leukocytární adhezivní molekuly, včetně genů, které regulují buněčnou proliferaci a buněčné přeţívání. Isoprenylací aktivované G-proteiny uvolňují NF-κB z vazby na jeho inhibiční podjednotku IκB. NF-κB se pak přesune z cytosolu do jádra, kde aktivuje genovou transkripci. Statiny způsobený nedostatek isoprenoidních derivátů vede ke sníţení aktivity některých signálních molekul (např. Ras a Rho) a následně k inhibici genové transkripce v buněčném jádře zprostředkované NF-κB.[13] Z klinických studií vyplývá, ţe extralipidové účinky by se mohly mezi jednotlivými statiny lišit v závislosti na některých farmakokinetických parametrech.[13] Protizánětlivé účinky Zvýšené markery zánětu jako např. CRP (C-reaktivní protein), IL-6 (interleukin 6) a intercelulární adhezivní molekuly-1 (ICAM-1) jsou spojené s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Zvýšené hladiny CRP jsou spojeny s výraznější migrací monocytů a zvýšeným vychytáváním LDL cholesterolu makrofágy. Mnoho experimentálních, ale i velkých randomizovaných kontrolovaných klinických studií potvrdilo schopnost statinů signifikantně redukovat hladinu CRP. Čím vyšší je vstupní hodnota CRP, tím významnější pokles se pozoruje při léčbě statiny, coţ bylo dokumentováno např. ve studii PROVE IT. [61]

41

CRP je tvořen jako odpověď na prozánětlivé cytokiny jako je tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a interleukin-6 a představuje tak citlivý indikátor systémového zánětu. CRP sám by mohl přispívat k rozvoji aterosklerózy vazbou na částečně degradované LDL částice uvnitř aterosklerotických plátů. Takto navázaný CRP aktivuje komplement a urychluje tak tvorbu aterosklerotické léze. Data ze studie CARE ukazují, ţe u pacientů uţívající placebo stouply hladiny CRP během 5 let sledování průměrně o 4,5 %, zatímco u pacientů uţívající pravastatin klesly o 17,4 %. Procentuální změna poklesu CRP neodpovídá procentuální změně koncentrace LDL cholesterolu. Pokles hladin CRP při léčbě statiny tedy zřejmě nebyl způsoben pouhým sníţením hladin cholesterolu, ale uplatnily se zde i extralipidové účinky. Mechanismem protizánětlivého účinky statinů je zřejmě sníţení isoprenylace signálních proteinů Ras a Rho, které pak ovlivňuje buněčnou produkci cytokinů a chemokinů. V experimentu statiny také sniţují expresi adhezivních molekul, jako jsou ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1, ligand integrinů). Při hypercholesterolemii dochází k zvýšené expresi ICAM-1 na endoteliálních buňkách, coţ má za následek větší adhezi leukocytů k endotelu a jejich průnik cévou. Účinkem statinů tak dochází k útlumu leokocyto-endoteliální adheze.[25] Byla také prokázána schopnost některých statinů inhibovat interakce mezi β-2-integrinem, leukocytárním funkčním antigenem-1 (LFA-1) a ICAM-1 přímou vazbou molekuly statinu na L-místo LFA-1 leukocytů, čímţ dochází ke sníţení aktivace buněk zánětu. Vliv statinů na endoteliální dysfunkci Endotel produkuje biologicky aktivní látky, jako jsou oxid dusnatý, prostanoidy, endotelin-1, aktivátor tkáňového plazmonogenu (t-PA), cytokiny a další. Endoteliální dysfunkce (ED) je jedním z příznaků počínajícího aterosklerotického procesu. Charakteristických příznakem je poškozená syntéza, uvolňování a aktivita NO z endotelu. Endoteliální NO významně inhibuje některé aterogenní procesy tím, ţe zprostředkovává vaskulární relaxaci, inhibuje agregaci trombocytů, inhibuje proliferaci buněk hladkého svalu a inhibuje aktivaci leukocytů. Je známo, ţe zvýšení celkového i LDL cholesterolu poškozuje endoteliální funkci a na endotelu závislou vasodilataci. Statiny by tedy mohly napravit ED u hypercholesterolemických pacientů jiţ samotným sníţením hladiny sérového cholesterolu. Ukazuje se, ţe ke zlepšení ED u pacientů uţívajících statiny dochází jiţ před statisticky významným sníţením sérových hladin cholesterolu. Mechanismus, kterým statiny zlepšují ED, spočívá pravděpodobně v jejich schopnosti zvyšovat expresi NO syntázy (eNOS, endothelial nitric oxide synthase). Statiny navozená inhibice isoprenylace Ras, Rho, Rac zvyšuje expresi eNOS prodlouţením poločasu eNOS mRNA. Dochází zde tedy k ovlivnění posttranskripčních a posttranslačních dějů, ale nedochází ke zvýšení genové transkripce eNOS. Statiny mohou aktivovat eNOS i přes posttranslační mechanismus aktivací cesty fosfatidylinositol-3-kinázy/proteinkinázy Akt (PI3K/Akt), coţ vede ke zvýšení produkce produkce NO. Studie s atorvastatinem a simvastatinem ukázaly, ţe statiny inhibují expresi preproendothelin-1-mRNA a tím sniţují plazmatické hladiny endothelinu-1(ET-1), který je vasokonstrikčním faktorem. Statiny

42

inhibují syntézu isoprenoidů, komponentů, které jsou potřebné k posttranslační modifikaci důleţitých signálních molekul Ras, Rho, Rac. Právě inhibice aktivace Rho se vyznačuje redukcí ET-1 exprese a zvýšením produkce NO.[13] P-selektin je povrchový glykoprotein, cytoadhezivní molekula typu selektinu, hrající roli v migraci B a T lymfocytů do endotelu. V pre-formě je skladován Weibel-Paladeho tělískách endoteliálních buněk a v α granulích destiček. Existuje studie, která prokázala výrazný pokles hladin (o 10 % oproti placebu) P-selektinu po léčbě rosuvastatinem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Sníţení hladin P-selektinu redukuje interakce leukocytů a krevních destiček s endotelem a omezuje tak rozvoj aterosklerózy.[39, 40] Vliv statinů na migraci buněk hladkého svalstva a stabilitu plátů Zjistilo se, ţe lipofilní statiny sniţují in vitro migraci a proliferaci hladkosvalových buněk, která je nezávislá na hypocholesterolemických vlastnostech těchto statinů. Tento účinek nebyl ve stejné studii pozorován u hydrofilnějšího pravastatinu. Předpokládaným mechanismem sníţené proliferace buněk hladkého svalu statiny je inhibice isoprenylace signálních proteinů Ras a Rho indukovaná PDGF, která vede ke sníţení syntézy DNA ve vaskulárních hladkosvalových buňkách i aterosklerotických plátů. Ateroslerotické pláty s vysokým obsahem lipidů, velkým mnoţstvím makrofágů a nízkým obsahem kolagenu mají vysoké riziko ulcerace fibrózního krytu, ruptury a krvácení dovnitř plátu. Aktivované makrofágy produkují proteolytické enzymy. Významnou skupinou těchto enzymů jsou metaloproteázy (MMP), které způsobují oslabení fibrózního plátu vedoucí ke zvýšení rizika jeho ruptury. Experimentální data získaná na aterosklerotických plátech lidských karotid ukazují, ţe schopnost statinů stabilizovat plát je zřejmě dána kombinací jejich schopnosti redukovat hladiny lipidů, lipidovou oxidaci, zánět, některé metaloproteázy a buněčnou smrt a zvyšovat obsah kolagenu v plátu. Předpokládá se, ţe statiny sniţují syntézu metaloproteáz opět inhibicí syntézy mevalonátu.[13] Vliv statinů na inzulinovou rezistenci a diabetes mellitus 2.typu Izulinová rezistence (IR) je charakterizována sníţenou schopností periferních tkání reagovat na cirkulující inzulín, coţ se projevuje omezením vstupu glukózy do buněk a kompenzační hyperinzulinémií. IR ve většině případů předchází klinickou manifestaci DM 2. Vývoj IR je spojen s dalšími rizikovými faktory jako je obezita, hypertenze, dyslipidémie (metabolickým syndromem). Studie WOSCOP ukázala, ţe terapie pravastatinem můţe vést ke sníţení rizika nového výskytu DM2 o 30 % ve srovnání s placebem. Předpokládá se, ţe ve sníţení výskytu DM2 pravastatinem se uplatňují jak účinky ovlivňující lipidové spektrum, tak extralipidové účinky. Obezita, jeden z hlavních rizikových faktorů IR a DM2, je spojena se zvýšením hladin volných mastných kyselin (VMK). VMK sniţují periferní utilizaci glukózy zřejmě zásahem do inzulínové signalizační funkce v kosterním svalu a to sníţením aktivity PI3K. Sníţením hladin triglyceridů statiny

43

pak můţe být zodpovědné za opětovné zvýšení aktivity PI3K a posun od VMK zpět ke glukóze jako hlavnímu intracelulárnímu zdroji energie periferních tkání a v důsledku toho za sníţení IR. Adipocyty hrají významnou roli v rozvoji IR také tím, ţe tvoří prozánětlivé cytokiny jako TNF-α a IL-6 ovlivňující funkci inzulinového receptoru, sniţují inzulinovou aktivitu a inhibují inzulinovou sekreci. Navíc inhibují lipoproteinovou lipázu v tukové tkáni a stimulují lipolýzu v tukové tkáni. Protizánětlivé vlastnosti statinů mohou tedy zpomalit rozvoj IR v rámci centrální obezity. Účinek inzulínu vedoucí ke zvýšení utilizace glukózy je doprovázen zvýšením průtoku krve v periferních tkáních, čímţ zvyšuje dostupnost glukózy i inzulínu pro tyto tkáně. IR je charakteristická absencí této inzulínem zprostředkované vasodilatace. Bylo zjištěno, ţe zvýšené hladiny VMK při stavech IR způsobují sníţenou tvorbu endoteliálního NO, která je dána sníţenou aktivitou eNOS bez ovlivnění její syntézy. U pacientů s DM2 bylo zjištěno, ţe atorvastatin zlepšuje ED a sniţuje hladiny CRP, avšak zlepšení ED bylo niţší neţ u pacientů bez DM2. Méně výrazný účinek na sloţky zánětu a ED u pacientů s DM2 je vysvětlován tím, ţe při ED u diabetických pacientů spolupůsobí další faktory, jako je hyperinzulinémie a hyperglykémie, které nejsou statiny ovlivněny.[13] Adipocyty uvolňují velké mnoţství bioaktivních molekul jako je adiponektin, leptin, TNF-α, inhibitor aktivátoru plasminogenu1 (PAI-1) a resistin. Tyto molekuly označované také jako adipokiny nemají pouze význačnou funkci v patogenezi insulin-resistentního syndromu, ale mohou také slouţit jako důleţité vasoaktivní faktory. Resistin je nově popsaný adipokin (objeven v roce 2001), kterému se přisuzuje role v rozvoji obezity a inzulinové resistence.[14] Setkáme se s ním pod označením ADSF (Adipose Tissue-Specific Secretory Factor). Je secernován nejen z tukové tkáně, ale produkován i makrofágy, které jsou součástí aterosklerotických plátů. Na myších bylo v různě uspořádaných pokusech prokázáno, ţe resistin je signální molekula, která je indukována během adipogeneze a je secernována adipocyty. U obézních myší je plazmatická hladina cirkulujícího resistinu vysoká. Glitazony (thiazolidindiony) hladiny resistinu sniţují. Rosiglitazon v tukových buňkách brání expresi nově identifikované mRNA a produktu nového specifického genu - hormonu rezistinu. Úloha resistinu byla potvrzena i zjištěním tím, ţe jeho neutralizace specifickou protilátkou sniţuje glykémii a zvyšuje účinnost inzulínu u obézních myší.[15,16] Resistin sekretovaný makrofágy následně stimuluje produkci prozánětlivých cytokinů TNF-α a IL-2 v makrofázích cestou závislou na NF-kappa B. Dále podporuje akumulaci lidipů v makrafázích a proliferaci a migraci endoteliálních buněk. Byla provedena studie, v které se prokázalo, ţe pitavastatin sniţuje hladinu resistinu při uţívání v dávce 2 mg po dobu 12 týdnů. Redukce sérového resistinu neměla významný vztah k poklesu LDL-Ch a celkového cholesterolu. Počáteční hladiny resistinu korelovaly s hodnotami hsCRP (high sensitive C reactive protein). U pacientů, kteří měli počáteční hodnoty hsCRP ≥ 0,1 mg/dL, pitavastatin výrazně sníţil obě hladiny CRP i resistinu. U pacientů, kteří měli hodnoty hsCRP < 0,1 mg/dL, pitavastatin sníţil významně pouze hladinu resistinu. Pitavastatin zbytečně nepotlačuje hladiny CRP, pokud nejsou nadměrně zvýšeny. Tento účinek pitavastatinu je

44

povaţován za důleţitý pleotropní účinek a za vliv pitavastatinu v prevenci progrese aterosklerózy. Mechanismus, kterým sniţuje pitavastatin hladinu resistinu, není přesně objasněn. Pitavastatin zvyšuje expresi SR-BI (scavenger receptor class B type I – receptoru pro HDL částice) v buněčné stěny makrofázích prostřednictvím inaktivace transkripčního faktoru NF-kappa B (nuclear factor kappa B). Existují studie, které dokazují, ţe atorvastatin také sniţuje koncentrace resistinu.[17] Podle prof. Štěpána Svačiny (klinika endokrinologie a metabolismu-1.LF UK) není resistin hormonem u člověka vyvolávající inzulinoresistenci na rozdíl od myší, ale jeho hlavní patogenní působení je v oblasti systémového zánětu.[18] Tomuto názoru svědčí fakt, ţe závěry klinických studií s obézními jedinci a pacienty s diabetes mellitus 2. typu se navzájem rozcházejí. Byla popsána vyšší stejně jako niţší plazmatická koncentrace resistinu u těchto subjektů. Rovněţ asociace plazmatické hladiny resistinu nebo exprese genu pro resistin v tukové tkáni s BMI nebo ukazateli inzulinové rezistence nejsou jednoznačně potvrzeny. Role resistinu v genezi insulinové resistence u lidí není tedy dosud uspokojivě objasněna a je moţné, ţe produkce resistinu je zvýšena sekundárně při obezitou indukovaném prozánětlivém stavu organismu.[19] Antitrombické účinky Během léčby fluvastatinem bylo zaznamenáno sníţení hladiny koagulačních faktorů a zlepšení fibrinolýzy.

Fluvastatin v dávce

40

mg/den

po

dobu

4-24

týdnů

sniţoval

u

pacientů

s hypercholesterolemií agregaci destiček o 10-15 %. Sniţování agregability destiček v závislosti na dávce fluvastatinu bylo pozorováno rovněţ in vivo. Můţe mít tak vliv na účinnost warfarinu! Ostatní statiny mají také schopnost inhibovat tvorbu trombinu, sniţovat aktivitu PAI-1 (plazminogen activator inhibitor-1, inhibitor aktivátoru plazminogenu 1), ale údaje o vlivu statinů na hladinu fibrinogenu nejsou tak přesvědčivé.[118, 61] Antioxidační účinky Fluvastatin sniţuje oxidaci LDL cholesterolu, pravděpodobně vazbou na povrchové fosfolipidy LDL částic. Ve studii s 40 mg/den fluvastatinu podávaným 12 a 24 týdnů pacientům s hypercholesterolemií se sníţila náchylnost LDL částic k oxidaci 70-77 %.[118] Antioxidační účinek statinů spočívá v redukci tvorby superoxidového aniontu a nepřímé inhibici NADPH oxidázy.[25] Imunomodulační aktivita byla pozorována ve studii Rotha a kol., kde u pacientů po transplantaci jater uţívajících fluvastatin v dávce mg/den po 2 měsíce bylo pozorováno sníţení cytotoxických T lymfocytů ve srovnání s pacienty, kteří fluvastatin nedostávali.[118]

45

Alzheimerova choroba a statiny Významným činitelem v patofyziologii Alzheimerovy choroby (AD) je β-amyloid, peptid, který se akumuluje v mozku, kde působí neurotoxicky a způsobuje neurodegederaci. Apolipoprotein E4 (apo E4) hraje důleţitou roli v centrálním nervovém systému jako cholesterolový transportní protein a doprovází přeměnu β-amyloidu na jeho nerozpustnou formu. Zvýšená hladina apo E4 způsobuje nadměrnou tvorbu β-amyloidu a jeho ukládání do β-amyloidních plaků. Bylo zjištěno, ţe zvýšené hladiny apo E4 jsou spojeny také se zvýšeným rizikem aterosklerózy. Epidemiologické studie navíc ukazují, ţe pacienti se zvýšenými hladinami sérového cholesterolu mají zvýšený výskyt AD. Látky, které sniţují hladiny cholesterolu by tedy mohly být účinné i ve sníţení rizika tohoto onemocnění. V několika observačních a klinických studiích byla sledována terapeutická účinnost hypolipidemik na sníţení rizika demence a AD. Pacienti uţívající statiny měli ve většině observačních studií výrazně niţší riziko vývoje demence ve srovnání s pacienty bez terapie nebo jinými hypolipodemiky. Ţádná z randomizovaných studií však tyto výsledky nepotvrdila. Tyto studie však nebyly primárně určeny ke sledování vývoje demence a demence zde byla zaznamenána pouze jako jeden z druhotných nálezů, coţ by mohlo být příčinou tohoto rozporu.[13] V experimentech in vitro a in vivo bylo podání lovastatinu a simvastatinu spojeno se sníţením intracelulární i extracelulární hladiny β-amyloidu. Předpokládá se, ţe sníţení obsahu cholesterolu v buněčných membránách v mozku vede k omezení tvorby β-amyloidních plaků. Při vysokém obsahu membránového cholesterolu je přeměna amyloidního prekurzorového proteinu na amyloid zprostředkovaná cestou přes β/γ sekretázu, která je zásadní pro tvorbu amyloidu. Sníţení mnoţství membránového cholesterolu proto můţe představovat mechanismus, kterým statiny mohou redukovat produkci β-amyloidu.[13] Vzhledem k hydrofilnímu charakteru některých statinů se předpokládá, ţe tyto změny mohou být způsobeny v mozku nepřímo pomocí NO a apo E4. Do studie ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) původně zaměřené na předpokládanou protektivní roli protizánětlivě působících nesteroidních antirevmatik, bylo zařazeno celkem přes 2200 osob ve věku od 70 let, u kterých byl po dobu 4 let v šesti centrech v USA kaţdoročně sledován kognitivní status. Analyzovala se souvislost mezi uţíváním statinů a vznikem Alzheimerovy choroby u osob zařazených do studie ADAPT. Výsledky této analýzy ukázaly, ţe uţívání statinů sniţovalo o 67 % riziko vzniku Alzheimerovy choroby. Toto sníţení rizika bylo statisticky významné.[22] Statiny mohou na rozvoj demence působit ještě dalším mechanismem nezávislým na metabolismu cholesterolu. Byl zjištěn vztah mezi podáním statinu a inhibice acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE), které hrají roli v patogenezi a progresi AD (zvláště BuChE). Inhibitory cholinesteráz jsou pouţívány v léčbě symptomů této choroby. Pacienti s AD mají sníţené hladiny

46

acetylcholinu v mozku a signifikantně sníţenou hladinu AChE. Hladina BuChE je naopak zvýšena. Ve studii lovastatin a simvastatin signifikantně inhibovaly BuChE aktivitu. Pravastatin a mevastatin, ţádný ze čtyř testovaných fibrátů a ani niacin aktivitu BuChE neovlivňovaly. Ukázalo se, ţe lovastatin a simvastatin mohou dosahovat pouze 4-5krát niţší inhibiční aktivity in vivo ve srovnání s galantaminem (inhibitor cholinesteráz). K dosaţení stejné aktivity by tedy bylo potřeba mnohem vyšších dávek neţ jsou běţně pouţívané terapeutické dávky.[13] Vliv statinů na osteoporózu Osteoporóza je charakterizována redukcí kostní hmoty, degenerací kostní architektury a zvýšenou kostní fragilitou. Tyto změny jsou důsledkem nerovnováhy mezi kostní resorpcí (činností osteoklastů) a novotvorbou kostí (zajišťovanou osteoblasty). Bisfosfonáty omezují kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty inhibicí farnesylpyrofosfátsyntetázy, coţ je enzym účastnící se také syntézy cholesterolu. Statiny a bisfosfonáty tedy inhibují stejnou biochemickou cestu, která vede v obou případech ke sníţení biosyntézy FPP a GGPP. Nedostatek těchto meziproduktů způsobuje sníţenou isoprenylací signálních G-proteinů typu Rho, Ras v osteoklastech, coţ indukuje jejich apoptózu s následným sníţením resorpce kostní tkáně. Struktura bisfosfonátu umoţňuje jejich pevnou vazbu na mineralizované povrchy a tím i jednoznačnou afinitu ke kostní tkáni, kterou statiny postrádají. Ukazuje se, ţe statiny by mohly působit i na novotvorbu kostní hmoty. Bylo zjištěno, ţe statiny zvyšují expresi genu pro kostní morfogenetický protein-2 (BMP-2). BMP-2 je růstový faktor umoţňující proliferaci a zrání osteoblastů a novotvorbu kostí. Tento účinek byl zjištěn u lovastatinu, mevastatinu a simvastatinu, naopak nebyl pozorován u pravastatinu, zřejmě v důsledku jeho hydrofilního charakteru. V několika observačních studiích bylo zjištěno přibliţně o 50% sníţené riziko zlomenin u pacientů uţívající statiny ve srovnání s pacienty bez nestatinové léčby. Výsledky jiných klinických studií však tyto závěry nepotvrdily. Pokud by byly účinky pozorované v experimentálních v studiích potvrzeny i ve studiích klinických, byly by statiny jedny z mála léčiv ovlivňující jak kostní resorpci, tak zvyšujících novotvorbu kostí vedoucí ke sníţení rizika zlomenin u pacientů s osteoporózou.[56] Statiny a onkologie Začátek pouţívání statinů v klinické praxi doprovázela varovná sdělení upozorňující na jejich moţný prekancerogenní účinek. Například vysoké dávky statinů na krysím modelu pozitivně korelovaly s vyšším výskytem nádorů jater. Za stejně ojedinělý lze povaţovat i výskyt randomizované klinické studie CARE (Cholesterol and Recurrent Event), ve které se ve skupině ţen léčených pravastatinem vyskytlo dvanáct případů rakoviny prsu v porovnání s jedním případem tohoto onemocnění ve skupině placeba. Naprostá většina preklinických i klinických studií však potvrzuje opačný účinek statinů a jejich relativní bezpečnost. Antiproliferativní a proapoptotický účinek statinů byl prokázán na experimentech s buněčnými liniemi řady nádorů. Jedná se především o nepřímý mechanismus účinku, přičemţ obecně vyšší proapoptický

47

efekt vykazují hydrofobní statiny (lovastatin, atorvastatin, simvastatin) neţ hydrofilní (pravastatin). Na modelu lidského a myšího melanomu bylo zjištěno, ţe lovastatin aţ padesátinásobně zvyšuje aktivitu kaspázy-3, jakoţto exekutora apoptózy. Tento efekt byl závislý na inhibici geranylgeranylace více neţ inhibice farnesylace. Rovněţ proces aktivace Rho GTP-vazebného proteinu, který za normálních okolností indukuje tvorbu proteinů regulujících proliferaci a apoptózu (p21, p27), závisí na procesu geranylgeranylace. Byl také zkoumán vliv atorvastatinu a fluvastatinu na buňky karcinomu prsu linie MCF-7. U obou statinů byl prokázán inhibiční vliv na tvorbu protiapoptického proteinu Bcl-2 a na proliferaci buněk. Druhým příkladem nepřímého mechanismu, kterým statiny mohou způsobit změny v aktivitě jednotlivých signálních drah, je jejich účinek na integritu a funkci plazmatické membrány buňky. Nedostatek cholesterolu můţe vést ke změnám ve sloţení membránových lipidů s následnou poruchou funkce transmembránových receptorů. Byla publikována práce s výše popsaným mechanismem působení mevastatinu, kde membránová desintegrace byla příčinou samovolného shlukování Fas- receptoru a tvorba Fas-FADD komplexů s následnou aktivací kaspázy-8 a přímé smrti buňky. Mechanismus přímého účinku statinů na procesy apoptózy a proliferace nejsou zdaleka tak dobře prozkoumány jako nepřímé. Byly publikovány vědecké práce, popisující interakce molekul statinů s komplexem proteazomu vedoucí k jeho inhibici. Proteazom je zodpovědný za degradaci nitrobuněčných proteinů jako jsou např. inhibitory cyklin-dependentních kináz p21 a p27. Poruchou jejich odbourání dochází k zatavení buněčného cyklu. Mechanismus, kterým mohou statiny ovlivňovat invazivnost a metastázování nádorových buněk, je inhibice enzymů degradujících extracelulární matrix, např. metaloproteináz (MMP) a urokinázy. U simvastatinu a fluvastatinu byla zjištěna inhibice MMP9.[25] V nedávných studiích byla léčba statiny spojena s redukcí rizika progresivní rakoviny prostaty. Po 30 týdenní léčbě statiny byl zjištěn pokles hladiny PSA (prostate-specific antigen), specifické protilátky prostaty u muţů, u kterých byl zaznamenán výraznější pokles hladin LDL-Ch. U muţů, u kterých se hladiny LDL-Ch nezměnily, pokles PSA prokázán nebyl. Toto potencionální ovlivnění PSA léčbou statiny musí prokázat další klinické studie. [20] Na výročním vědeckém kongresu Americké gastroenterologické společnosti (ACG) byla v říjnu 2008 prezentována studie, která se zabývala vlivem uţívání statinů na výskyt prekancerózy – adematózní polypy tlustého střeva, která můţe vést ke vzniku karcinomu tlustého střeva. Do retrospektivní studie bylo zařazeno 1060 pacientů (průměrný věk 64 let), kteří měli kolonoskopicky potvrzený nález adenomatózních polypů v tlustém střevě. V odstupu 3 aţ 5 let byla u nich provedena kontrolní kolonoskopie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin. Do první skupiny (n = 586) byli zařazeni ti, kteří v mezidobí mezi oběma kolonoskopiemi uţívali statiny, do druhé skupiny (n = 474) byli zařazeni pacienti, kteří statiny neuţívali vůbec nebo jen přechodně. Statisticky pak byla vyhodnocena souvislost mezi výskytem adenomatózních polypů a různými klinickými parametry. Výsledky ukázaly, ţe

48

pacienti, kteří dlouhodobě kontinuálně uţívali statiny, se vyznačovali signifikantně niţším výskytem adenomatózních polypů i jejich pokročilé formy a významně menší průměrnou velikostí polypů. Uţívání statinů sniţovalo o 29 % výskyt pokročilé formy adenomatózních polypů. Tato nová zjištění bude třeba ještě potvrdit v prospektivních studiích, které by měly podrobněji ozřejmit roli jednotlivých statinů ve sniţování rizika vzniku malignit.[23] Statiny a jejich vliv na hladiny CoQ10 Byla provedena multicentrická studie (MUSASHI-AMI) porovnávající efekt lipofilních a hydrofilních statinů. Nebyl zjištěn významný rozdíl na koncentrace LDL-Ch v plazmě, ale předběţné výsledky naznačují, ţe hydrofilní statiny brání ve větším rozsahu výskytu nové Q vlny a mohly by více redukovat kardiovaskulární příhody neţ lipofilní statiny u japonských pacientů po akutním infarktu myokardu. Hydrofilní statiny jsou distribuovány selektivněji do jater ve srovnání s lipofilními statiny. Membrána jaterní buňky obsahuje transportní proteiny (organic anion trasporters), které zprostředkovávají uptake hydrofilních látek do buňky. Hydrofilní statiny nemohou pronikat přes lipofilní membrány extrahepatálních tkání a nemohou v nich tak inhibovat intracelulární HMG-CoA reduktásu. Lipofilní statiny mohou inhibovat cholesterol nejen syntetizovaný v játrech, ale také produkci esenciálních látek vznikajících reakcí prostřednictvím HMG-CoA reduktázy, jako jsou farnesylované proteiny a prekurzor CoQ10 (dekaprenyl-4-benzoát), tak následně sníţí syntézu ubiquinonu (koenzym Q10, CoQ10). Pokles syntézy prekurzoru CoQ10 statiny souvisí se sníţenou syntézou geranylpyrofosfátu.[12, 61] CoQ10 je esenciální faktor oxidačně-energetického systému mitochondrií (respiračního řetězce), je syntetizován z mevalonové kyseliny v mnoha orgánech včetně srdce. CoQ10 je koenzym mitochodriálního enzymu podílející se na tvorbě ATP, dále má antioxidační vlastnosti. Při jeho deficitu jsou myocyty náchylnější k poškození. Lipofilní statiny mohou snadněji vstupovat do myokardu a mohou bránit biosyntéze CoQ10 v srdci, tím by se mohla zpomalit tvorba ATP v mitochondriích a ovlivnit kontrakce myokardu. Ichihara a další oznámili, ţe lipofilní statiny zhoršují kontraktilní dysfunkci srdce během reperfuze na psím experimentálním srdečním ischemickém modelu. U hydrofilního pravastatinu ke zhoršení nedošlo. Také poznamenali, ţe toto zhoršení srdeční kontraktility souvisí s redukcí koncentrace CoQ10 v srdci.[12] Dále proběhla studie na několika pacientech s kardiovaskulárním onemocněním, v které se zkoumal vliv atorvastatinu v dávce 5 nebo 10 mg na redukci plazmatické hladiny CoQ10 po dobu 3 měsíců. Pacienti před touto studií uţívali buď fluvastatin nebo pravastatin a nebo nebyli léčeni statinem. Výsledkem studie byl zjištěný vztah mezi sníţením hladin celkového cholesterolu a sníţením hladin CoQ10 v plazmě. Čím větší bylo sníţení celkového cholesterolu v plazmě prostřednictvím atorvastatinu, tím větší byl pokles hladiny CoQ10 v plazmě. Sníţení CoQ10 v plazmě atorvastatinem nedosáhlo statistické významnosti u pacientů, kteří byli před tím léčeni jiným statinem (fluvastatinem a pravastatinem). Výsledky naznačují, ţe chronická léčba atorvastatinem by mohla vést ke zhoršení

49

komorových funkcí srdce u pacientů se stabilní chorobou koronárních arterií, jestliţe je toto doprovázeno sníţením hladin CoQ10 v plazmě.[11] Výsledky této studie jsou limitované malým počtem pacientů. Onemocnění těchto pacientů – chronické srdeční selhání koreluje s nedostatkem CoQ10. Dále je sporné jestli plazmatické hladiny CoQ10 odráţí hladiny tkáňové CoQ10 (v srdci). Funkčnost levé komory byla hodnocena jen na základě BNP (brain natriuretic

peptide)hodnot

v plazmě,

nebyla

provedena

radionuklidová

angiografie

nebo

echokardiografie. Ve studii Silvera a dalších bylo zaznamenáno, ţe u pacientů s hypercholesterolemií, ale bez dysfunkce levé komory, došlo ke zhoršení dyastolické funkce levé komory po 3 aţ 6 měsících léčbě atorvastatinem. Suplementace CoQ10 zlepšila diastolickou dysfunkci. Na druhé straně retrospektivní analýzy velkých klinických studií odhalily, ţe statiny zlepšují morbiditu a mortalitu pacientů se srdečním selháním.[11] Pokles hladin CoQ10 ve svalech můţe zhoršit svalovou bolest a myopatii. 22 pacientů léčených statiny se symptomy myopatie bylo randomizováno k uţívání CoQ10 100 mg/den nebo k placebu. Po 30denní léčbě u skupiny pacientů suplementovaných CoQ10 došlo k poklesu závaţnosti svalové bolesti o 40 %, zatímco u kontrolní skupiny došlo k nevýraznému zhoršení o 9 %. Dále bylo zjistěno, ţe míra myopatické bolesti nekoreluje s hladinou kreatinkinázy v plazmě. Výsledky studie jsou limitovány malým počtem subjektů.[44] Je třeba konstatovat, ţe statiny jsou bezpečná skupina léčiv, riziko z vysazení nebo neindikování statinů je ve většině případů mnohem vyšší neţ riziko deficitu CoQ10. Na druhé straně při známé bezpečnosti léčby koenzymem Q10 by bylo chybou ji nedoporučit u pacientů, u kterých by se očekával přínos z této substituce.[61] Statiny a roztroušená skleróza Existuje studie, která zkoumala vliv atorvastatinu v léčbě RRMS - Relapsing-remitting multiple sclerosis. (Sclerosis multiplex se střídavými relapsy a stavy zlepšení) 41 pacientů s RRMS uţívalo atorvastatin v dávce 80 mg samotný nebo v kombinaci s interferonem β ( INF β) po dobu 9 měsíců. Pozitivní vliv statinů u pacientů s MS - multiple sclerosis vycházel z nadějných výsledků na zvířecích modelech s MS, z příznivých výsledků pilotní studie simvastatinu u 30 pacientů s RRMS po dobu 6 měsíců a studie prokazující prospěch atorvastatinu 40 mg u pacientů s revmatoidní artritidou. (Atorvastatin působil imunomodulačně, potlačil aktivaci T buněk.) Ke sníţení relapsů pacientů s roztroušenou sklerózou došlo více v kombinaci atorvastatinu 80mg s IFN β neţ bez IFN β. V této studii se neprokázal antiproliferativní vliv atorvastatinu na T buňky. Ukázalo se ale, ţe vysoká dávka atorvastatinu 80 mg je bezpečná a dobře tolerovaná u většiny pacientů nezávisle na kombinaci s INF β. Efekt atorvastatinu byl srovnatelný s efektem simvastatinu v pilotní studii u 30 pacientů s RRMS.

50

Mechanismus, kterým by statiny mohly příznivě ovlivnit stav roztroušené sklerózy, není zatím znám. Uvaţuje se o působení na regulaci T lymfocytů, o indukci přeměny TH 1 (T helper 1 cell) na TH 2. Pro potvrzení imunomodulačního účinku statinů je potřeba provést randomizované placebem kontrolované studie.[10] 8.3.6. Farmakokinetika statinů Lovastatin a simvastatin jsou podávány jako proléčiva, zatímco pravastatin a fluvastatin aj. jsou podávány jiţ v aktivní formě.[45] Atorvastatin je po perorálním podání z 30 %, fluvastatin z 90-98 % absorbován z tenkého střeva. Většina dávky je vychytána z krve v játrech v průběhu jediného průchodu tímto orgánem. Tak se statiny koncentrují v hlavním cílovém orgánu, tedy v játrech.[45] Jelikoţ statiny podléhají first pass efektu, je biologická dostupnost 14 % u atorvastatinu a asi 15-25 % u fluvastatinu, 20 % u rosuvastatinu. Ve farmakokinetickém slova smyslu jde o presystemovou eliminaci, ta se však v daném případě vyţaduje, protoţe tímto způsobem se inhibice syntézy cholesterolu týká přednostně jater, jiné tkáně, jako např. endokrinní orgány vytvářející steroidní hormony, jsou ušetřeny.[46] Bylo zjištěno, ţe rosuvastatin vykazuje vyšší selektivitu k jaterní tkáni neţ simvastatin. Hydrofilní statiny jsou hepatocyty vychytávány 1000krát více neţ fibrocyty.[48] Rosuvastatin je více hydrofilní ve srovnání se simvastatinem, atorvastatinem a fluvastatinem a na místo účinku se dostává především aktivním transportem zahrnující OATP-2 (type-2 organic anion transport protein). Pravastatin jako hydrofilní statin se na místo účinku dostává stejným trasportním proteinem. Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy, při podání 30 min. po jídle je sice vstřebání pomalejší, ale celkové mnoţství vstřebané látky hodnocené pomocí AUC zůstává nezměněno.[50] Nejvyšší koncentrace v plazmě dosahují za 2-4 hodiny po podání.[45] Na plazmatické proteiny jsou statiny vázány více neţ z 98 % (rosuvastatin z 88 %). Distribuční objem je různý, u atorvastatinu 5,8 l/kg, u fluvastatinu je velmi malý (0,46 l/kg). S tím souvisí jeho

nízká

vazba

na

tkáňové

bílkoviny.

Přestup

hydrofilního

fluvastatinu

přes

hematoencefalickou barieru je velmi nízký.[50] Po opakovaném podání zdravým dobrovolníkům nebyla pozorována akumulace statinu v organismu. Statiny jsou biotrasformovány v játrech cestou cytochromu P450. Vzniklé metabolity jsou farmakologicky neaktivní např. u fluvastatinu nebo farmakologicky aktivní jako u atorvastatinu. Fluvastatin se metabolizuje převáţně CYP2C9 (výrazně méně CYP3A4 a CYP2D6), hydroxylací, alkylací, beta-oxidací.[32] Atorvastatin je metabolizován CYP3A4 na orto- a para - hydroxylované metabolity a na několik na metabolitů beta - oxidací. Substráty pro CYP3A4 jsou také lovastatin, simvastatin, cerivastatin.[50] Z organismu je fluvastatin eliminován poměrně rychle, biologický poločas eliminace je u zdravých pacientů 3 aţ 4h. Zatímco atorvastatin má biologický poločas eliminace 14 h a jeho metabolity o-hydroxyatorvastatin 9 aţ 32h.[50] 90 % podané dávky rosuvastatinu je v nezměněné podobě vyloučeno stolicí a 10 % močí. Jeho biologický poločas eliminace (19-20 hodin) je nejdelší

51

mezi současně pouţívanými statiny. Rosuvastatin je omezeně metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP2C19, není to však klinicky významné.[119] Fluvastatin, rosuvastatin a pitavastatin nejsou metabolizovány CYP3A4, tím je významně sníţeno riziko lékových interakcí. Pitavastatin se metabolizuje především CYP2C9 a jen s malou účastí na CYP3A4. Statiny se vylučují převáţně ţlučí. Do moči se vyloučí 2-5 % podané dávky.[50, 32, 31, 119] 8.3.7. Nežádoucí účinky statinů Nežádoucí účinky Jelikoţ jsou statiny léčiva, která jsou uţívána dlouhodobě, dostává se do popředí otázka jejich bezpečnosti. Statiny patří mezi velmi dobře snášená léčiva. K nejčastějším neţádoucím účinkům patří mírné a přechodné gastrointestinální obtíţe, bolesti hlavy, někdy bývá pozorována dočasně zvýšená hladina jaterních transamináz,[48] dále nauzea, flatulence a pyróza.[47] Zřídka se vyskytuje kopřivka, svědění, insomnie a zácpa.[60] Asi u 5 % pacientů se v průběhu léčby objeví bolesti ve svalech, svalová slabost a někdy ruptura svalu i při malé námaze. Aktivita CK v krvi je při tom v normě nebo jen lehce zvýšená.[135] Situace, kdy nemocný má zvýšenou koncentraci kreatinfosfokinázy (CPK) z neznámé příčiny, často bez jakýchkoliv svalových symptomů, je někdy označována jako tzv. CPKitis.[50] Zvýšení CPK nemusí vţdy souviset s léčbou statiny. K tomuto zvýšení dochází také v souvislosti s větší fyzickou námahou, pohmoţděním, ale i po intramuskulárních injekcích.[51] Podobně jako CPKitis se uţívá termín transaminitis, který označuje únik jaterních enzymů z hepatocytu bez známek hepatotoxicity a bez znalosti mechanismu, jenţ k tomuto vedl. Potenciálně nejzávaţnější a ve výjimečných případech ţivot ohroţující komplikací terapie statiny je postiţení kosterního svalstva ve formě myopatie aţ rabdomyolýzy. Incidence myopatie je při monoterapii statiny v rozmezí 0,1-0,5 %, incidence rabdomyolýzy byla odhadnuta na 0,04–0,2 %.[48] Dle analýzy Food and Drug administration (FDA) je incidence fatální rabdomyolýzy 0,15 % úmrtí na jeden milion receptů.[49] Cerivastatin byl staţen z trhu v srpnu 2001 z důvodu několika desítek případů rabdomyolýzy, z nichţ některé skončily fatálně. Rabdomyolýza při léčbě cerivastatinem vznikla v porovnání s ostatními statiny 16-80krát častěji. Při současném podání cerivastatinu s gemfibrosilem byl výskyt rabdomyolýzy 10-50krát vyšší.[47] Dle dosaţených poznatků je za nejbezpečnější preparát ze skupiny statinů povaţován fluvastatin, kde byl hlášen nejniţší počet rabdomyolýz. Myalgia se projevuje symptomaticky bolestí svalů, hodnoty CK zvýšeny nejsou. U myositis uţ jsou zvýšené hladiny CK. Poškození jater můţe vzniknout méně neţ u 1% pacientů, projevuje se vzestupem transamináz, někdy bilirubinu.[135] Vysvětlením můţe být dosud neznámé působení léku na buněčnou membránu nebo také

dřívější

jaterní

onemocnění.

Steatóza

jater

je

častým

onemocněním

u

pacientů

s hyperlipoproteinemií a můţe mnohdy objasnit elevaci hladin jaterních enzymů.[50] Kontroly jaterních testů by se měly provádět u všech pacientů 1x za půl roku. Pokud je lék vysazen pro vysoké hodnoty

52

transamináz, je moţné po normalizaci jaterních testů zahájit léčbu redukovanou dávkou, nejlépe jiného statinu.[51] Vysazení léku se provádí pro hladiny transamináz zvýšené > 3x a pokud byly vyloučeny jiné příčiny tohoto zvýšení. Rozhodnutí ohledně léčby statiny závisí na konkrétním případě. Efekt statinů na transaminázy se zdá být závislý na dávce.[36] Riziko myopatie a hepatotoxicity je zvýšeno při hypothyreoze, proto je nezbytnou součástí rozhodování o zahájení léčby statinem vyšetření funkce štítné ţlázy. Jinou příčinou zvýšeného rizika myopatie jsou vrozené svalové nebo nervosvalové poruchy.[135] Mezi faktory ovlivňující vznik myopatie patří dávka statinu nebo jeho zvýšená plazmatická hladina jako následek interakcí.[47] Ještě vzácnější je poškození periferních nervů.[135] Australská komise pro neţádoucí účinky léků dostala 281 hlášení o výskytu periferní neuropatie po podávání simvastatinu (136 případů), atorvastatinu (108), pravastatinu (26) a fluvastatinu (11). Upozornění o moţnosti výskytu periferní neuropatie publikovali v literatuře poprvé v roce 1993. Periferní neuropatie se projevuje senzorickými a senzomotorickými

poruchami,

přičemţ

nálezy

periferní

neuropatie

byly

objektivizované

elektrofyziologickou studií změn vedení vzruchu. Častým predispozičním faktorem je diabetes mellitus. Velmi často jde o reverzibilní poruchu, přitom však problémy mohou perzistovat několik měsíců aţ roků po vysazení terapie statiny. Farmakoepidemiologický odhad výskytu neuropatie indukované statiny je 4,5 případů na 10000 osob za rok léčených statiny.[47] Naproti tomu riziko poškození vyvíjejícího se plodu je podstatné, proto jsou statiny v těhotenství kontraindikovány.[135] Popsané případy kongenitálních defektů po statinech zahrnovaly malformace mozku a končetin. Farmakodynamicky se jedná o předpokládaný efekt deficitu cholesterolu a z něho odvozených steroidů při formování buněčných membrán v raných stádiích fetálního vývoje.[47] Zvýšený výskyt katarakty u starších osob dosud nebyl prokázán, i kdyţ důvody k tomu existují. Čočka a rohovka, oproti jiným orgánům, si musí syntetizovat většinu potřebného cholesterolu samy a inhibice cholesterolové syntézy je spojena s vývojem katarakty.[45] Doporučuje se před zahájením terapie i v jejím průběhu provádět oftalmologické kontroly.[46] Další neţádoucí účinky, které jsou spojovány s léčbou statiny, jsou např. poruchy spánku a nálady. Zatím nebyly potvrzeny ţádnou velkou klinickou studií.[36] Data z jedné malé klinické studie naznačily, ţe statiny mohou způsobit pokles renálních funkcí. Dále je podezřelý rosuvastatin ve vyšších dávkách, který by mohl souviset se zvýšeným rizikem proteinurie.[36]

53

Rabdomyolýza Rabdomyolýza je nejtěţší stupeň myopatie. Klinický obraz můţe být značně proměnlivý, subjektivně převaţuje svalová slabost, zvýšená citlivost a kontraktury (nejčastěji bývají postiţeny lýtkové a zádové svaly). Většina pacientů však přichází s nespecifickými příznaky slabosti, únavy, horečky, tachykardie, nevolnosti. Typickým příznakem je tmavé zbarvení moči myoglobinem. Závaţnými komplikacemi rabdomyolýzy jsou akutní renální selhání v důsledku myoglobinurie, srdeční arytmie aţ zástava při hyperkalemii a hypokalcemii a kompartment syndrom (útlak nervů a cév v důsledku edému svalů). Diagnóza bývá stanovena na základě klinického obrazu a hodnoty kreatinkinázy (CK), k potvrzení můţe být pouţita biopsie. Není výjimkou, ţe CK dosahuje sto aţ tisícinásobného vzestupu. Dle ACC/AHA (American College of Cardiology a American Heart Association) je rabdomyolýza definována elevací CK nad desetinásobek horní hranice normy, elevací plazmatického kreatinu (a přítomností svalových symptomů). Dalším očekávaným nálezem je myoglobinurie, která bývá z 50 % případů provázena oligurií. Přidruţenými laboratorními nálezy je zvýšení hodnot laktátdehydrogenázy a aminotransferáz, společně s postiţením renálních funkcí a stoupající koncentrace kalia, fosforu, kyseliny močové a močoviny.[48, 49] Vlastní mechanismus vzniku statinové myopatie není znám. Předpokládá se, ţe inhibicí HMG-CoA reduktázy dochází nejen k sníţení tvorby cholesterolu, ale i jiných isoprenoidních sloučenin, čímţ lze vysvětlit jak příznivé extralipidové účinky, tak vznik myopatie. Zvaţován je především deficit ubiquinonu jako esenciální zdroje energie myocytárních mitochondrií a inhibice prenylace tzv.regulačních proteinů vázajících GTP, jejichţ deficit zřejmě stimuluje apoptózu buněk. Je moţné, ţe tato apoptóza v buňkách hladké svaloviny brání progresi aterosklerotického plátu, ale v kosterním svalu můţe být příčinou myotoxicity.[49] Dochází tedy k poruše integrity buněčné membrány myocytů s následným vyplavením velkého mnoţství myoglobinu do cirkulace.[48] Zásadou léčby je zabezpečení dostatečné diurézy a alkalizace moči bikarbonátem k lepšímu vyloučení myoglobinu. Je potvrzeno, ţe myopatie je neţádoucí účinek na dávce závislý (typ A) a jeho riziko úměrně stoupá s hodnotou plazmatické koncentrace příslušného statinu. Experiment A-to-Z porovnával dávku simvastatinu 80 mg a simvastatinu 20 mg u 4497 pacientů trpících akutním koronárním syndromem. Vyšší dávky simvastatinu se ukázaly být jen mírně zvýšeným rizekem myopatie.[36] Dle FDA je 55 % statinových myopatií způsobeno lékovou interakcí (nejčastěji na systému CYP3A4), která vede k nárůstu koncentrací některých statinů.(viz interakce statinů) Jestliţe je nemocného prokázána hepatopatie nebo myopatie (nebo je na ně podezření), nemusí to znamenat ukončení léčby statiny. Jestliţe je tato léčba povaţována za indikovanou, je moţné zkusit pouze vyměnit jeden statin za jiný.[31]

54

Riziko neţádoucích účinků statinů (rabdomyolýza, zvýšení hodnot transamináz aj.) není dáváno do souvislosti s velikostí poklesu hladin LDL-Ch.[36] Moosmann a Behl publikovali hypotézu o významu deficitu selenu ve spojení s moţnými vedlejšími účinky statinů, jmenovitě s myopatiemi a polyneuropatiemi. Všimli si, ţe charakter vedlejších účinků statiny je podobný jako při deficitu selenu a poukázali na metabolickou cestu – isopentylace selenocysteinové-tRNA blokované právě podáním statiny.[61] Nedávno byla publikována nápadná souvislost mezi myopatií a jednonukleotidovým polymorfismem (single nucleotide polymorphism - SNP) genu SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family, member 1B1) na 12 chromozomu. Více neţ 60% případů myopatie by mohlo být přisuzováno odchylce C alely. U těchto pacientů by se neměly předepisovat vysoké dávky statinů.[55] Statiny a „syndrom vynechání“ Náhlým přerušením terapie statiny, podobně jako při betablokátorech, vznikne zhoršení základní choroby. Právě „syndrom vynechání“ patří mezi další moţné neţádoucí účinky terapie statiny. Studie na zvířatech demonstrovaly, ţe krátkodobé, náhlé vysazení léčby statiny vedlo k závaţnému rebound fenomenu s oslabením biologické dostupnosti NO. Studie s pacienty se stabilní anginou pectoris ukázaly trojnásobné zvýšení výskytu trombotických vaskulárních událostí po náhlém vysazení statinu, případně pokračování léčby niţšími dávkami. Na druhé straně, krátkodobé přerušení léčby statiny u kardiálně stabilizovaných pacientů ve studii TNT (Treating To New Target Study) nebylo provázené ţádným klinicky významným rizikem vzestupu akutního koronárního syndromu.[47]

8.3.8. Kontraindikace Absolutní kontraindikací je gravidita a laktace, dále přecitlivělost na léčivou látku. Rovněţ v dětském věku není léčba statiny doporučována. Na druhé straně je potřeba uvést, ţe americký FDA jiţ atorvastatin povolil pro léčbu dětí a adolescentů s familiární hypercholesterolemií v nejvyšším kardiovaskulárním riziku. Mezi kontraindikace se dále uvádějí těţká renální onemocnění a hepatopatie, zde je však třeba zváţit individuální přínos a riziko. Na druhé straně se jiţ nebude uvaţovat o zahájení léčby u akutní hepatitidy.[50] 8.3.9. Lékové interakce Z klinicky významných interakcí s dalšími léčivy je zdůrazňován význam jaterní biotransformace statinů izoenzymem cytochromu P450. Itrakonazol, ketokonazol, flukonazol jsou silnými inhibitory CYP3A4. Jejich kombinace s lovastatinem, atorvastatinem, simvastatinem je tedy neţádoucí. Dochází k několikanásobnému riziku vzestupu

55

plazmatických koncentrací zmíněných statinů a vysokému riziku myopatie. Pravastatin, fluvastatin a rosuvastatin toto riziko nemají.[118, 50] Erythromycin a klarithromycin jsou uznávanými inhibitory CYP3A4 a byly popsány myositidy při kombinaci s lovastatinem a simvastainem. Pravastatin, fluvastatin a rosuvastatin jsou zde bezpečnější variantou. Inhibitory HIV proteáz (indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) jsou substráty inhibitoru CYP 3A4. Ritonavir zvyšuje biologickou dostupnost třikrát například u lovastatinu. Diltiazem a verapamil jsou slabými inhibitory CYP3A4. Kombinaci diltiazemu s lovastatinem vede k trojnásobnému zvýšení biologické dostupnosti lovastatinu. Naopak tyto inhibitory neovlivňují farmakokinetiku pravastatinu.[118] Cyklosporin je metabolizován střevním a jaterním CYP3A4 a je zde riziko lékové interakce s lovastatinem, simvastatinem a atorvastatinem. Výsledky některých studií ukázaly, ţe kombinace cyklosporinu s pravastatinem u pacientů po transplantaci srdce nebo ledvin je bezpečná, nedošlo ani ke zvýšení hodnot CK. Cyclosporin je inhibitor několika membránových transportérů a můţe tak sníţit hetapální uptake rosuvastatinu. Jak jiţ bylo zmíněno ve farmakokinetice, rosuvastatin je více hydrofilní ve srovnání se simvastatinem, atorvastatinem a fluvastatinem a na místo účinku se dostává především aktivním transportem zahrnující OATP-2 ( type-2 organic anion transport protein). Cycklosporin tak můţe zvyšovat plazmatické koncentrace rosuvastatinu. V EU je současné podání rosuvastatinu a cyklosporinu kontraindikováno, zatímco v USA je tato kombinace limitována dávkou 5mg rosuvastatinu.[52] Inhibitorem OATP je také gemfibrozil, zvyšuje tak hladiny rosuvastatinu v plazmě. Proto je při této kombinační terapii dávka rosuvastatinu omezena na 10 mg/den. V EU tato kombinace ovšem není doporučována,

v dávce

40

mg

rosuvastatinu

s gemfibrozilem

a

ostatními

fibráty

je

kontraindikována.[52] Grapefruitová šťáva je potvrzeným inhibitorem CYP3A4. Při kombinaci s lovastatinem došlo aţ k 15násobnému vzestupu biologické dostupnosti. Podobné riziko je i u atorvastatinu a simvastatinu.[48] Naopak neovlivňuje farmakokinetiku statinů, které se nemetabolizují CYP3A4, tedy fluvastatin, rosuvastatin. Proběhla otevřená randomizovaná studie porovnávající efekt grapefruitové šťávy na farmakokinetiku atorvastatinu (20 mg) a pitavastatinu (4 mg). Pacienti po dobu studie (2 týdny) nesměli konzumovat nápoje ani potravu obsahující sloţky grepů, pomela a sladké a kyselé pomeranče. Jedna skupina pacientů pila 250 ml grapefruitové šťávy v 8:00, 12:00 a 20:00 a druhá čistou vodu ve stejné časy. Grapefruitová šťáva (GRJ) zvýšila AUC atorvastatinu o 83 %. Maximální koncentrace v plazmě

56

Cmax nedosáhla statisticky významného zvýšení. AUC a Cmax inaktivní laktonové formy atorvastatinu a metabolitu 2-hydroxyatorvastatinu nebyly významně změněny, ale doba, za kterou je Cmax dosaţeno (Tmax), metabolitu 2-hydroxyatorvastatinu byla vlivem GRJ prodlouţena z 3,2 h na 9,4 h. GRJ zvýšila AUC pitavastatinu o 13 %, coţ je povaţována za minimální efekt GRJ na farmakokinetiku pitavastatinu. Ostatní farmakokinetické hodnoty pitavastatinu nebyly významně ovlivněny GRJ.[53] Na základě konkrétního případu (pacienti uţívající ezetimib a rosuvastatin 5mg), se uvaţuje, ţe šťáva z granátového jablka zvyšuje sérové hladiny CK (kreatinkinázy) a tím riziko rabdomyolýzy.[52] Také antikoncepční přípravky s norethisteronem mohou zvyšovat biologickou dostupnost statinů.[118] Nefazodon a midazolam jsou také substráty CYP3A4 a tím zvyšují plazmatické koncentrace statinů metabolizovaných tímto systémem.[123] Byly popsány případy rabdomyolýzy při současném podání antidepresiva nefazodonu a simvastatinu.[120] Bylo zjištěno, ţe gemfibrozil zvyšuje významně biologickou dostupnost lovastatinu, simvastatinu, cerivastatinu, avšak nikoliv fluvastatinu.

clopidogrel Clopidogrel inhibuje agregaci trombocytů blokádou receptorů pro ADP. Je podáván v neaktivní formě a aktivuje se především CYP3A4. Statiny, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 (atorvastatin, simvastatin), mohou v kombinaci s clopidogrelem sniţovat jeho antiagregační účinek cestou inhibice CYP3A4 a tím sniţovat aktivaci clopidogrelu. Zmíněné interakce je moţné se vyhnout pouţitím jiného statinu (pravastatinu, fluvastatinu) nebo časnější aplikací zahajovací dávky clopidogrelu či zvýšením této dávky. Klinické studie tuto interakci ovšem nepotvrdily.[121] Fluvastatin je metabolizován CYP2D9, lze u něj uvaţovat o interakci např. s warfarinem. Také rosuvastatin můţe zvyšovat antikoagulační účinek warfarinu, je důleţité monitorovat INR (International Normalized Ratio).[52, 54, 119] CYP3A4 hraje minoritní roli v metabolismu rosuvastatinu. Metabolismus pitavastatinu není podle známých údajů CYP3A4 zprostředkován, coţ sniţuje moţnost vzniku lékových interakcí na úrovni tohoto enzymu. Interakce rosuvastatinu s itrakonazolem se projevuje mírným zvýšením plazmatické hladiny rosuvastatinu. Tato interakce však pravděpodobně není klinicky významná.[123] Plazmatická hladina statinů můţe být naproti tomu sníţena interakcí s induktory CYP3A4, např. barbituráty, rifampicinem.[123]

57

8.3.10. Klinické studie První etapa klinických statinových studií V prvních klinických statinových studiích byla léčba zaměřena na pacienty s velmi vysokou hodnotou cholesterolu. Tyto studie můţeme tradičně rozdělit na primárně preventivní, kde byli léčeni pacienti dosud bez manifestní ICHS. Sem lze zařadit studie WOSCOPS a AFCAPS/TexCAPS. Druhou skupinou jsou studie sekundárně preventivní, kde cílovou skupinou byli pacienti s manifestní ICHS, většinou po infarktu myokardu. Sem patří studie 4S, CARE, LIPID. V primárních preventivních studiích se mohli v jedné studii sejít velmi rizikově různorodí pacienti, všichni museli mít vysokou hladinu cholesterolu, ale přítomnost dalších rizikových faktorů mohla být velmi rozdílná. První primárně preventivní velká randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie je studie WOSCOP, v které byli sledováni muţi s vysokou hladinou cholesterolu (nad 7 mmol/l). Léčba pravastatinem v dávce 40 mg zde sníţila kardiovaskulární mortalitu o jednu pětinu. Další velkou primárně preventivní studií byla studie AFCAPS/TexCAPS. Sem byli zařazeni muţi i ţeny s o něco menším kardiovaskulárním rizikem, léčba lovastatinu v této studii opět sníţila kardiovaskulární mortalitu. 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) byla první velká sekundárně preventivní randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie. V ní bylo sledováno celkem 4444 muţů po infarktu myokardu s hladinou celkového cholesterolu 5,5 -8,0 mmol/l. Dvě třetiny nemocných byly léčeny dávkou 20 mg simvastatinu a jedna třetina pak dokonce dávkou 40 mg simvastatinu.[30] Po pětiletém sledování byla v této studii sníţena koronární mortalita o 42 % a především celková mortalita 30 %. Léčba simvastatinem ve studii 4S sníţila i nutnost revaskulatizačních výkonů myokardu (aortokoronárního bypassu nebo PTCA) o 37 %.[30]. Byla zde navíc vyvrácena obava ze zvýšení nekardiovaskulární mortality při hypolipidemické léčbě, která vznikla na základě předchozích studií s fibráty v primární prevenci (clofibrátová studie WHO). Jednalo se především o obavy ze zvýšení nádorů. Větší incidenci nádorů při léčbě statiny ve studii 4S pozorována nebyla ani v době vlastního průběhu studie ani po dobu následného pětiletého prodlouţení studie. Další studie, která prokázala klinický význam léčby statiny v sekundární prevenci, byla pravastatinová studie CARE (Cholesterol and Recurrent Event). Léčba pravastatinem 40 mg vedla opět ke sníţení kardiovaskulární mortality, ale celková mortalita ovlivněna nebyla. Jednalo se, jak jiţ bylo výše uvedeno oproti 4S, o méně rizikové pacienty. Třetí velkou sekundárně preventivní studií byla studie LIPID. Všechny tyto studie jednoznačně prokázaly, ţe sníţení cholesterolu léčbou statinem je spojeno s výrazným sníţením mortality. Přehled hlavních 3 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií léčby statiny v sekundární prevenci ICHS – sníţení rizika Studie 4S Nefatální IM

- 37 %

58

Studie LIPID

Studie CARE

- 29 %

- 23 %

Koronární

- 42 %

- 24 %

- 20 %

Všechny CMP

- 30 %

- 19 %

- 31 %

Celková

- 30 %

- 22 %

- 8 % (ns)

- 37 % (obojí)

-1 9 % / - 22 %

- 23 % / - 26 %

mortalita

mortalita PTCA/CABG (tabulka zdroj č.30) Druhá etapa klinických statinových studií Z epidemiologických observačních studií je známo ţe diabetik 2. typu má zcela srovnatelné kardiovaskulární riziko jako pacient po infarktu myokardu. V HPS (Heart Protection Study) bylo sledováno více neţ 20 000 pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulární příčiny. Jednalo se o pacienty s jiţ manifestní aterosklerózou (ICHS, ICHDK, pacienti po CMP), tak pacienty dosud bez klinicky manifestní aterosklerózy, ale v jejím velkém riziku (diabetiky 1. i 2. typu či hypertoniky) K randomizaci do studie stačila hodnota cholesterolu větší neţ 3,5 mmol/l. Pětiletá léčba simvastatinem 40 mg vedla ve srovnání s placebem k téměř 13 % poklesu celkové mortality. Všechny projevy ICHS byly sníţeny v této studii o 25,9 % a cévní mozkové příhody byly sníţeny o 26 %. Studie HPS zjistila, ţe sníţení výskytu vaskulárních příhod bylo obdobné u nemocných s různou výchozí úrovní celkového nebo LDL cholesterolu. HPS dále potvrdila bezpečnost statinů. Ani jeden z nemocných nezemřel na rabdomyolýzu.[30] HPS tak přinesla první velmi pozitivní důkaz léčby vysoce rizikových pacientů.[33]. Dále je velmi důleţité, ţe sníţení koronárního rizika bylo obdobné jak u nemocných s vysokým výchozím LDL cholesterolem, tak pacientů s normálním nebo s nízkým LDL cholesterolem.[30] Další studií je studie ASCOT (Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), která měla část ASCOT-BPLA (Blood Pressure Lowing Arm) srovnávající antihypertenziva a část ASCOTLLA (Lipid Lowing Arm) srovnávající účinek 10 mg atorvastatinu oproti placebu. ASCOT-LLA byla předčasně ukončena v roce 2003 po 3,3 letech trvání pro nepochybný benefit atorvastatinu.[57] Pozitivní výsledky byly prokazatelné ve všech podskupinách (diabetici, nediabetici, mladí, staří, pacienti s metabolickým syndromem aj.). Léčba 10 mg atorvastatinem vedla k poklesu výskytu infarktu myokardu a kongenitálních srdečních chorob o 36 %, dále ke sníţení výskytu CMP o 27 % a ke sníţení výskytu všech kardiovaskulárních příhod o 29 % oproti placebu.[60] Z výsledků studie ASCOT je také zřejmá synergie mezi atorvastatinem a amlodipinem ve smyslu prevence kardiovaskulárních onemocnění.[59] Dihydrodipiny potlačují experimentální aterosklerózu a některé klinické studie naznačují, ţe blokátory kalciových kanálů mohou mít antiaterosklerotické vlastnosti. Bude vhodné koncipovat další klinické studie, které by mohly přispět k objasnění přesných mechanismů synergického působení blokátorů kalciových kanálů a statinů.[58]

59

Třetí etapa klinických statinových studií Studie třetí etapy se snaţí nalézt odpověď na otázku: „Jaká má být cílová koncentrace cholesterolu?“ ve studii TNT (Treating to New Targets) bylo sledováno celkem 10 000 pacientů s jiţ manifestní ICHS a vstupní koncentrací cholesterolu pod 3,4 mmol/l. Pacienti byli randomizováni v léčbě 10 mg vs. 80 mg atorvastatinu po dobu téměř pěti let. Ve skupině pacientů léčených agresivněji (80 mg atorvastatinu) byla staticky častější incidence elevace jaterních transamináz, především však došlo při této léčbě ke 22 % sníţení kardiovaskulárních příhod ve srovnání s léčbou 10 mg atorvastatinem. Léčbou atorvastatinem 80 mg se dosáhlo hodnoty LDL cholesterolu 2 mmol/l oproti 2,6 mmol/l při podávání atorvastatinu 10 mg. Rozdíl v celkové mortalitě nebyl významný. Podobné závěry přinesla i studie PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) srovnávající 80 mg atorvastatinu a 40 mg pravastatinu po dobu 2 let. Do studie bylo zařazeno přes 4000 nemocných s akutním koronárním syndromem. Léčba atorvastatinem v této studii vedla nejen k očekávanému razantnějšímu sníţení LDL cholesterolu, ale především byla spojena s niţší frekvencí kombinace úmrtí, IM, incidencí nestabilní AP, revaskularizace myokardu a CMP.[31, 33] Tabulka – studie PROVE-IT- výsledky léčby 80 mg atorvastatinu [31] Celková mortalita

- 28 %

Koronární mortalita

- 30 %

Infarkt myokardu

- 13 %

Revaskularizace

- 14%

Nestabilní angina pectoris

- 29 %

Studie REVERSAL (Reversal of Aterosclerosis with Lipitor) měla stejné léčebné schéma jako studie PROVE-IT. Také prokázala výrazně lepší účinek atorvastatinu v dávce 80 mg ve srovnání se standardní léčbou - pravastatinem v dávce 40 mg. Agresivní sníţení LDL cholesterolu vedlo ke zmenšení objemu plátu, při standardní léčbě se objem plátu mírně zvětšil. Studie PROVE-IT byla však nesrovnatelně větší. Studie REVERSAL byla první hypolipidemickou studií

ověřenou intrakoronárním

ultrazvukem.[60,50] Tabulka – výsledky studie REVERSAL [60] pravastatin

atorvastatin

Celkový cholesterol

- 18,4

- 34,1

LDL cholesterol

- 25,2

- 46,3

Objem plátu

+ 2,7

- 0,4

CRP

-5

- 36

60

Do studií atorvastatinu patří studie GREACE, MIRACL (zařazeni nemocní s akutním koronárním syndromem), studie ASAT (zařazeni nemocní s familiární hypercholesterolémií), studie IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowing) . V roce 2003 byla publikována největší studie terapie fluvastatinem u nemocných po transplantaci ledviny – studie ALERT. Fluvastatin se jeví jako bezpečný po transplantaci srdce a ledvin.[32] Další studie fluvastatinu jsou studie LISA, FLARE, LIPS (Lescol Intervention Prevention Study, studie u nemocných po revaskularizačních výkonech) Výsledky této studie ukazují, ţe také pacienti léčeni invazivně by měli současně být léčeni statiny.[30, 32, 118] Mezi studie rosuvastatinu patří např. studie METEOR a ASTEROID, JUPITER, STELLAR.[41, 52, 134] Významné studie statinů (především atorvastatinu, rosuvastatinu) u diabetiků 2. typu jsou studie CARDS a CORALL.[26, 27] Aditivně příznivý účinek statinů a kyseliny acetylsalicylové (ASA)? Záměrem metaanalýzy pěti randomizovaných studií sekundární prevence pravastatinem v dávce 40 mg bylo zjistit, zda pravastatin a ASA mají aditivní příznivé účinky. Tato metaanalýza se opírala především o studie CARE a LIPID. Metaanalýza ukázala, ţe pravastatin + ASA sníţí výskyt fatálního IM o 31 % více neţli samotný pravastatin a výskyt nefatálních IM o 26 % neţli při léčbě samotným pravastatinem. Metaanalýza má i svoje úskalí. Pacienti nebyli k léčbě ASA randomizováni, ale byli randomizováni pouze k léčbě pravastatinem nebo placebem. A také se jedná o retrospektivní observační analýzu. Nicméně výsledky jsou zajímavé a budeme očekávat další rozbory jiných statinových studií v podobném smyslu.[30] 8.3.11. Dávky statinů statin

dávka

atorvastatin

10-80 mg

simvastatin

10-80 mg

fluvastatin

20-80 mg

rosuvastatin

5-40 mg

pitavastatin

(2-4 mg)

Byla provedena retrospektivní analýza údajů shromáţděných celkem ze 49 studií, které zahrnovaly 14 236 pacientů léčených atorvastatinem po dobu 2 týdnů aţ 52 měsíců. Atorvastatin v dávce 10 mg uţívalo 7258 pacientů, v dávce 80 mg 4798 pacientů a placebo 2180 pacientů. Byl zde sledován výskyt neţádoucích účinků spojených s léčbou. Cílem analýzy bylo porovnat bezpečnost atorvastatinu v dávce 80 mg s bezpečností podávání dávky 10 mg a s bezpečností placeba. Výsledky této analýzy potvrzují dobrý profil bezpečnosti atorvastatinu i při podávání vysokých dávek (80 mg). Incidence neţádoucích

61

účinků souvisejících s léčbou se nelišila při podávání atorvastatinu v dávce 80 mg od dávky 10 mg ani od placeba.[137]

Přerušení výskyt

Atorvastatin 10mg

Atorvastatin 80mg

placebo

2,4 %

1,8 %

1,2 %

myalgie 1,4 %

1,5 %

0,7 %

0

0

0,6 %

0,2 %

léčby

pro

neţádoucích

účinků Výskyt

v souvislosti s léčbou Výskyt rabdomyolýzy Zvýšení

0

hladin 0,1 %

transamináz na

více

neţ trojnásobek Studie PROVE-IT a REVERSAL shodně ukazují, ţe intenzivní léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den je výhodnější neţli léčba standardními dávkami (40 mg) pravastatinem. Tabulka – sníţení LDL cholesterolu po léčbě statiny + maximální dávka statinů Dávka

Atorvastatin

Max.dávka 80 mg

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Simvastatin

80 mg

80 mg

40 mg

80 mg

-2 2 %

- 30%

10mg/den

- 39 %

20mg/den

- 43 %

- 22 %

- 27 %

- 32 %

- 38 %

40mg/den

- 50 %-

- 25 %

- 32 %

- 34 %

- 41 %

80mg/den

- 60 %

- 36 %

- 42 %

- 47 %

Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg se pravděpodobně nestane základním léčebným postupem ve snaze ovlivnit HLP/DLP a riziko kardiovaskulárních onemocnění v celé populaci nebo osob s jen mírně zvýšeným velkým rizikem srdečních a cévních chorob. V současnosti víme, ţe dávka 80 mg atorvastatinu je dobře snášena, je bezpečná a sniţuje výskyt ICHS, ICHDK, CMP lépe neţ standardní pouţívaná terapie. Atorvastatin 80 mg lze v současnosti podávat nemocným s těţkou, především familiární hypercholesterolémií a nemocným ve vysoké riziku.[31] Podle klinických studií jsou vysoké dávky statinů bezpečné a dobře tolerované. Nicméně je nutné varování u léčby pacientů, kteří jsou obzvláště náchylní k vedlejší neţádoucím účinkům statinů. Tedy pacienti s onemocněním jater, ledvin, svalů v anamnéze i komorbiditní pacienti.[36]

62

Jedna z posledních studií porovnávala účinnost pitavastatinu 2 mg/den a atorvastatinu 10 mg/den u 173 japonských muţů a ţen se zvýšenou hladinou LDL-Ch (89 % trpělo diabetes mellitus) po dobu 58 týdnů. Pitavastatin ve srovnání a atorvastatinem více zvýšil hladiny HDL-Ch (8,2 % versus 2,9 %) a apo AI (5,1 % versus 0,6 %). Naopak atorvastatin sníţil LDL-Ch o 6,1 % více neţ pitavastatin. Výsledky studie ukazují, ţe pitavastatin bude vhodnější volba pro zvýšení HDL-Ch, zatímco atorvastatin pro sníţení LDL-Ch.[37] Atorvastatin je moţno uţívat v jakoukoliv denní dobu pro svůj delší poločas (stejně tak rosuvastatin, pitavastatin). Ostatní statiny by se pro kratší poločas měly uţívat na večer, jelikoţ v noci je tvorba cholesterolu v játrech největší a sníţení cholesterolu při podání např. simvastatinu na večer je větší neţ při jeho podání ráno.[33, 50, 119] Rosuvastatin ze všech dostupných statinů nejpříznivěji ovlivňuje hladiny LDL-Ch i HDL-Ch, a to při srovnatelné snášenlivosti a bezpečnosti. Jeho vysoká účinnost při počátečních dávkách nevyţaduje titraci k vyššímu dávkování a vysoké procento osob dosahuje při jeho uţívání cílových hodnot LDLCh.[54] 8.3.12. Statiny jako volně prodejné léky? Proces uvolnění léčiv do OTC reţimu přenáší finanční zátěţ na pacienta, zvyšuje dostupnost léčiva, zároveň skrývá určitá rizika. Bez lékařského dohledu můţe dojít k nesprávnému uţívání aţ zneuţívání volně prodejných léků. V Anglii od roku 2004 patří simvastatin 10 mg mezi volně prodejné léky. Otázkou ovšem je, kdo bude kontrolovat, ţe pacient s dávkou 10 mg simvastatinu dosahuje cílových hodnot a kdo bude kontrolovat bezpečnost této léčby? Za zmínku stojí i fakt, ţe zatím neexistuje studie, která by prokázala efekt 10 mg simvastatinu na morbiditu a mortalitu. U nás je nyní zvaţováno zařazení statinů do nové kategorie výdeje léčivých přípravků bez lékařského předpisu s omezením.[43, 29]

8.4. Ezetimib Ezetimib je první látkou z nové třídy inhibitorů intestinální absorpce cholesterolu (Cholesterol Absorption Inhibitors, CAI), která blokuje vstřebání jak cholesterolu ze ţluči, tak i cholesterolu z potravy, aniţ by ovlivnila vstřebání triacylglycerolů, vitamínů rozpustných v tucích, ethinylestradiolu či progesteronu. Jedná se o zástupce ze skupiny 2-azetidionů. V České republice byla uvedena na trh pod obchodním názvem Ezetrol, u nás je registrována od roku 2003. V USA je znám pod firemním názvem Zetia.

63

8.4.1. Mechanismus účinku Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu. Blokáda vstřebání je důsledkem přímého účinku léčiva na transportní protein Niemann-Pick C1 Like Protein (NPC1L1). Tento protein, který hraje v resorpci cholesterolu klíčovou roli, je přítomen zejména v proximální části tenkého střeva a v duodenu, tedy v místech maximálního vstřebání cholesterolu. Blokáda je selektivní a vysoce účinná, takţe je absorpce inhibována z 92-96 %. Díky enterohepatálnímu oběhu cholesterolu, který má 4x větší obrat neţ je příjem cholesterolu v potravě, je účinek ezetimibu do velké míry nezávislý na příjmu cholesterolu v potravě. To znamená, ţe účinek je zachován i při přísné antiaterogenní dietě. Pokles absorpce cholesterolu můţe být provázen kompenzatorním zvýšením biosyntésy cholesterolu v játrech, z tohoto důvodu je zvláště výhodné ezetimib kombinovat s inhibitory syntézy sterolového jádra - statiny. Lék, který inhibuje oba zdroje cholesterolu, by měl sniţovat plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu více neţ lék, který inhibuje pouze jeden z těchto zdrojů. Tento teoretický předpoklad se plně potvrdil jak v experimentech na zvířatech, tak v klinických studiích u lidí.[94] 8.4.2. Farmakodynamika V preklinických modelech ezetimib blokoval resorpci více neţ 90 % cholesterolu podaného v rámci vysokocholesterolové potravy. Analýzou postprandiálních vzorků krve se ukázalo, ţe obsah cholesterolu v chylomikronech poklesl o 70 % a v závislosti na dávce redukoval ezetimib plazmatické koncentrace celkového i LDL cholesterolu. U pacientů s mírnou aţ středně těţkou hypercholesterolemií ezetimib v dávce 10mg denně redukoval resorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.[92] V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem významně sníţil celkový cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, triglyceridy a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu u pacientů s hypercholesterolémií. Ezetrol sám o sobě sniţuje hladinu LDL cholesterolu o 19 %, Tg o 8 % a zvyšuje hladinu HDL cholesterolu o 3 %. Ezetimib sám v monoterapii nedosahuje účinnosti statinů, proto je jeho budoucnost především spojována s kombinací se statiny.[95] 8.4.3. Farmakokinetika Po perorálním podání je rychle absorbován a přímo ve střevní stěně dochází z více neţ 95 % ke glukoronidaci

(uridin-5´-difosfát-glukuronosyltransferázami

na

aktivní

metabolit

glukuronid

ezetimibu). Po průchodu portálním oběhem je vychytán v játrech, kde probíhá další glukoronidace a z malé části přeměna na ketolátky. Z jater se ezetimib/ezetimib-glukuronid dostává krevním oběhem zpět do kartáčového lemu enterocytů, kde dochází ke kumulaci navázáním na Niemann-pick C1 Like Protein. Tímto enterohepatálním oběhem je zajištěn dlouhý účinek mateřské látky i metabolitu a vysoká koncentrace v místě působení.[93] Aktivní metabolit má vyšší farmakologickou aktivitu neţ mateřský ezetimib. Současný příjem potravy (včetně potravy s vysokým obsahem tuků) nemá vliv na maximální plazmatickou koncentrace ezetimibu ani na hodnotu AUC.[92] Ezetimib i ezetimib-glukuronid se

64

z velké části váţou na plazmatické bílkoviny, ezetimib z 99,7 %, ezetimib-glukuronid z 88-92 %.[94] Při měření plazmatické koncentrace v čase byla získána křivka s mnoha vrcholy, která odráţí enterohepatální cyklus ezetimibu. Distribuční objem ezetimibu je 105-107 litrů.[92] Po 30 minutách od perorálně podaného radioaktivně značeného ezetimibu dosáhla radioaktivita ezetimib-glukuronidu v plazmě 90 % a nezměněného ezetimibu méně 5% celkového záření. Plazmatický poločas eliminace ezetimibu je vzhledem k enterohepatálnímu cyklu obtíţně stanovitelný, byl odhadnut na 22-30 hodin. Ezetimib neovlivňuje aktivitu cytochromu P450 a ani tento systém se na metabolismu nepodílí.[93] Ezetimib je metabolizován převáţně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem. Minimální oxidativní metabolismus byl pozorován u všech hodnocených ţivočišných druhů.[124] Ezetimib je vylučován převáţně do stolice.[94] Z podané dávky je přes 80 % vyloučeno stolicí a přibliţně 10 % ledvinami.[92] Vzhledem k tomu, ţe u osob se střední či závaţnou jaterní insuficiencí dochází k výrazné kumulaci ezetimibu i jeho metabolitu, není u nemocných s hepatopatií léčba doporučena. Renální selhání neprodluţuje významně účinek léčiva a není proto nutno měnit dávkovací schéma.[93, 94]

8.4.4. Monoterapie, kombinační léčba, klinické zkušenosti Ezetimib není primárně lékem určeným pro monoterapii, i kdyţ jej lze v monoterapii pouţívat. Ztrácí však při tomto uţití svou velkou výhodu duální inhibice. Výsledek dosaţený monoterapií je pokles LDL cholesterolu asi o 20 %, ostatní lipidové parametry jsou ovlivněny méně. Ve studiích byla také zjišťována optimální dávka ezetimibu pro další klinické studie a pro kombinace. Ezetimib byl podáván v dávkách 1, 5, 10, 20 a 40 mg denně. Všechny pouţité dávky významně sniţovaly hladinu LDL cholesterolu, nicméně mezi dávkou 10 mg a 40 mg jiţ nebyl významný rozdíl. Z toho důvodu byla pro studie III. fáze vybrána dávka 10 mg denně.[92] Účinek ezetimibu byl ověřován u nemocných s primární polygenní hypercholesterolemií. Během 12 týdnů trvající léčby při denní dávce 1 mg, 5 mg a 10 mg (v kontrole s placebem) byl pozorován pokles LDL cholesterolu o 15 %, 16 % a 19 % ( bez poklesu při podání placeba). Série dalších studií s dávkou 10 mg ezetimibu ukazuje pokles celkového cholesterolu o 13-15 %, LDL cholesterolu o 16-20 %, triglyceridů o 2-8 % a vzestup HDL cholesterolu o 2-4 %. Příznivě byla ovlivněna i koncentrace apolipoproteinu B.[90] Účinek ezetimibu byl prověřován v kombinaci se statiny. Léčba kombinací statinu s ezetimibem představuje výhodu duální inhibice. Statin blokuje syntézu cholesterolu v játrech, ezetimib blokuje selektivně vstřebání cholesterolu ze střeva, ať je původu ze stravy či z enterohepatálního oběhu.[90] Nejčastějšími partnery ezetimibu v kombinaci budou simvastatin a atorvastatin.[92] V devíti studiích II. a III.fáze byl porovnáván ezetimib v dávce 10mg v kombinaci s různými dávkami statinů. LDL cholesterol poklesl o 56 % při kombinaci ezetimibu s atorvastatinem oproti 44% při atorvastatinu (tj. o 12 %), o 51 % oproti 36 % při simvastatinu (tj. o 15 %). Pokles triglyceridů byl po přidání ezetimibu ke

65

stávající léčbě statinem rovněţ významný a pohyboval se kolem 9 %. Touto kombinací byla příznivě ovlivněna i hladina antiaterogenního HDL cholesterolu (vzestup kolem 4 %).[93] Uvedu alespoň názvy základních studií programu kombinační léčby ezetimibem a statinem: ENHANCE (Ezetimib and simvastatin in Hypercholesterolemia enhances atherosClerosis rEgression), SEAS (Simvastatin end Ezetimib in Aortic Stenosis), SHARP (Study of Heart And Renal Protectin), IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcome: Vytorin Efficacy International Trial). Studie VYVA srovnávala účinek kombinace simvastatinu a ezetimibu s atorvastatinem v různých dávkách.[92] Podávání kombinace simvastatin/ezetimib v dávce 10/10 mg nebo 20/10 mg vedlo k významnějšímu sníţení hladin LDL cholesterolu (o 44-50 %) neţ při podávání atorvastatinu v dávce 10mg (o 37 %).[94] Jestliţe léčba kombinací statinu a ezetimibu je povaţována za velmi racionální, dobře patofyziologicky a farmakologicky objasněnou, léčba ezetimibem v kombinaci s fibrátem se jeví jako velmi uţitečnou (zejména u nemocných se smíšenou hyperlipoproteinemií, kteří nesnášejí statiny), ale mechanismus spolupůsobení těchto léků zdaleka tak jasný není. Aţ do zveřejnění výsledků studie Farniera a spol. také nebyly dostupné prakticky ţádné výsledky dosahované touto kombinací. Tyto výsledky jsou u nemocných se smíšenou hyperlipoproteinemií překvapivě pozitivní. Samozřejmě, ţe pokles LDL cholesterolu nedosahuje procenta dosaţeného kombinační léčbou ezetimibem a statinem, na druhé straně byl prokázán velmi významný pokles triaglyceridů (o 40 %) a vzestup HDL cholesterolu (19 %).[92] Pokles LDL cholesterolu při vzájemné kombinaci ezetimibu s fenofibrátem byl o 36 % oproti 14 % při monoterapii fenofibrátem.[93] Zvýšení hladin HDL cholesterolu bylo mírně větší ve skupině kombinované léčby, avšak nedosáhl klinické významnosti. Ve skupině kombinace bylo zaznamenáno rovněţ statisticky nevýznamné sníţení C-reaktivního proteinu. Obě skupiny si byly také podobné, pokud jde o přerušení léčby z důvodu výskytu neţádoucích účinků.[124] Kombinace ezetimibu a fibrátu je sice zajímavá, přece jen však základní místo ezetimibu je v kombinaci se statiny.[92]

8.4.5. Indikace Indikací ezetimibu jsou nemocní s primární hypercholesterolemií, kteří nedosáhli při léčbě běţnými dávkami statinů cílových hodnot LDL cholesterolu. U těchto nemocných se kombinuje ezetimib se statiny.[94] Je určen i k monoterapii u pacientů, kteří nemohou uţívat statin. Je také vhodný k léčbě familiární homozygotní hypercholesterolemie.[92] Dále je indikován jako přídavná terapie k dietě u pacientů s homozygotní familiární sitosterolémií.[97] Srovnání s ostatními hypolipidemiky V porovnání se statiny je ezetimib méně účinný ve sníţení hladiny LDL cholesterolu. Ve srovnání s ezetimibem je léčba pryskyřicemi daleko hůře snášena.[93]

66

8.4.6. Nežádoucí účinky Nejčasnějšími neţádoucími účinky po podávání samotného ezetimibu jsou bolesti hlavy a poruchy gastrointestinálního traktu (bolesti břicha, průjem).[45] Z klinických studií vyplývá, ţe neţádoucí účinky ezetimibu měly obvykle mírný nebo přechodný charakter a jejich incidence se zpravidla blíţila placebu.[91] Snášenlivost ezetimibu v monoterapii i v kombinaci s jinými hypolipidemiky byla testována v klinických studiích u deseti tisíc nemocných. Incidence sledovaných jevů byla při monoterapii stejně frekvenční jako při podání placeba. V kombinaci se statiny se mírně zvýšila četnost symptomatického vzestupu jaterních testů ve srovnání s monoterapií ezetimibu, ale oproti monoterapii statiny byla stejně častá. Rovněţ symptomatická myopatie či symptomatický vzestup kreatinkinázy se kombinací statinu s ezetimibem nezvýšila. Dá se tedy konstatovat výborná snášenlivost a bezpečnost v monoterapii i v kombinaci se statiny. 8.4.7. Lékové interakce Ezetimib není metabolizován cytochromem P450 a akumuluje se v enterocytech, proto má relativně nízký interakční potenciál. V souladu s tímto faktorem nebyly pozorovány ani interakce na této úrovni se statiny. Ač bylo pozorováno zvýšení dostupnosti ezetimibu při kombinaci s fibráty, není tato interakce hodnocena jako klinicky významná.[93] (Plazmatická koncentrace ezetimibu se zvýšila 1,5x.)[91] Při kombinaci s cholestyraminem bylo pozorováno sníţení vstřebání ezetimibu (průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu se sníţila o 55 %), tato interakce se podílí na sníţení aditivního účinky obou hypolipidemik. Vzájemná kombinace obou léčiv by proto měla být časově posunuta.[93] Ezetimib neovlivňuje farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, orální kontracepce, glipizidu, tolbutamibu, midazolamu nebo warfarinu. (Nemá vliv na protrombinový čas.)[91] U pacientů, kteří současně uţívají ezetimib a cyklosporin, můţe ezetimib ovlivnit plazmatickou hladinu cyklosporinu, nepatrně ale statisticky významně. Je proto doporučováno při této kombinaci pečlivě monitorovat hladiny cyklosporinu.[96] 8.4.8. Kontraindikace Podání ezetimibu v těhotenství ani v laktaci není schváleno pro nedostatek studií. V preklinických studiích byl popsán prostup placentární bariérou a u potkaních plodů byla pozorována porucha vývoje skeletu.[93] Studie na potkanech prokázaly, ţe se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není ovšem známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka ţen.[97] Jak jiţ bylo zmíněno léčba ezetimibem není neporučována u nemocných s poškozením jater.

67

8.4.9. Dávkování a způsob podání Ezetimib se podává perorálně. Doporučená dávka je jedna tableta ezetimibu, tj.10 mg denně. Ezetimib lze podávat v kteroukoliv denní dobu, klinická účinnost ezetimibu se neliší, je-li podán ráno nebo večer. Lze podávat spolu s jídlem nebo bez něj.[92] Dávku ezetimibu není nutné titrovat.[90] Ezetimib přestavuje další zdokonalení hypolipidemické léčby a větší příleţitost dosáhnout cílových hodnot hladin LDL-Ch a ostatních lipidických parametrů.[90] V srpnu roku 2008 SÚKL schválil 12měsíční, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení přípravku AVE5530, inhibitoru absorpce cholesterolu z potravin, obdobného účinku ezetimibu. Přípravek AVE5530 se podává v dávce 25 mg/den nebo 50 mg/den jako přídavná léčba ke stávající stabilní léčbě statinem u pacientů s primární hypercholesterolémií. Tato klinická studie sleduje účinek na sniţování hladiny lipidů, bezpečnost, toleranci v kombinaci se statiny. V budoucnu se předpokládá uţití AVE5530 jak samotného, tak především ve fixní kombinaci se statiny. Firma vyvíjející přípravek AVE5530 Sanofi-aventis plánuje schválení registrace na rok 2010.[132, 133] 8.5. Fibráty

Fibráty- fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát a gemfibrozil jsou v současné době u nás nejčastěji pouţívanými hypolipidemiky. Patří mezi nejstarší skupiny hypolipidemik. Jako první byl v roce 1962 popsán klofibrát. Hlavní účinek fibrátů spočívá ve sníţení triglyceridů a zvýšení ochranného HDL cholesterolu. Celkový a LDL cholesterol ovlivňují méně výrazně. Fibráty jsou u nás uţívány častěji neţ jinde v Evropě. Nejnovějším zástupcem této skupiny je ABT-335 (firemní název TriLipix), zatím v III. fázi klinických studií. (Více v kapitole kombinační terapie.) Fibráty jsou deriváty α-fenoxy-α-metyl-propionové kyseliny. Klofibrát je proléčivem typu etylesteru. Analogy klofibrátu se liší charakterem substituce na benzenovém jádře. Karboxylová kyselina je buď volná (ciprofibrát, bezafibrát) nebo esterifikovaná (fenofibrát). Gemfibrozil je vyšším homologem klasických fibrátů.[74] 8.5.1. Mechanismus účinku I kdyţ byly fibráty dlouho nejčastěji pouţívanými hypolipidemiky, přesný mechanismus jejich účinku byl objasněn relativně nedávno.[60] Účinky fibrátů jsou vysvětlovány působením na jaderné receptory PPAR-α receptory (peroxisome proliferator-activated receptors, receptory aktivované proliferátory peroxizomů). Receptory PPAR patří do velké skupiny nukleárních receptorů, do které jsou řazeny mimo jiné receptory pro steroidní a thyroidální hormony, vitamin D a retinoidy. Po vazbě příslušného ligandu vytváří PPAR nejprve heterodimer s molekulou retinoidního receptoru X. V této podobě se pak

68

váţe v regulačních oblastech různých genů a ovlivňuje tak jejich transkripci. PPAR patří mezi transkripční faktory, coţ znamená, ţe po aktivaci ovlivňují expresi řady genů nejen s metabolickými, ale také jinými účinky (regulace zánětu, nádorového bujení).[63] Receptory PPAR se vyskytují ve třech typech (isoformách) - PPAR-α, PPAR-γ a PPAR-δ, které se navzájem liší svoji funkcí a mírou exprese v různých tkáních. PPAR-α, jejichţ prostřednictvím působí právě fibráty, se vyskytují především v játrech, svalech a srdci - tedy v tkáních, ve kterých probíhá utilizace mastných kyselin. Místem exprese PPAR-α jsou také ledviny a hnědá tuková tkáň. Jsou přítomny v buňkách cévní hladké svaloviny a endoteliálních buňkách. PPAR-α aktivita je také zvýšena prostřednictvím proteinkinazy A dependentní fosforylace. Transkripci PPAR-α je indukována glukokortikoidy podle denních výkyvů hladin glukokortikoidů a jako odpověď na stres.[73] Endogenními aktivátory PPAR jsou různé deriváty mastných kyselin, syntetickými aktivátory PPAR-α jsou fibráty. PPAR-γ nacházíme zejména v bílé tukové tkáni, kde ovlivňují diferenciaci adipocytů a ukládání triglyceridů. V menším mnoţství se vyskytují v srdci, příčně pruhovaném svalstvu, tlustém a tenkém střevě a dalších orgánech. Farmakologickými ligandy receptorů PPAR-γ jsou antidiabetika ze skupiny thiazolidindindionů (glitazonů). PPAR-δ jsou dosud nejméně prostudovanou skupinou, mají zřejmě význam především v diferenciaci buněk a tkání a v embryonálním vývoji. PPAR-δ jsou někdy téţ nazývány PPAR-β, jsou exprimovány ve většině tkání lidského organismu s největším výskytem v mozku, tukové tkáni a kůţi.[63, 73] Hlavní účinek fibrátů spočívá v ovlivnění koncentrací plazmatických lipidů. Fibráty především sniţují triglyceridy a zvyšují HDL cholesterol, kromě tohoto základního účinku však také sniţují celkový a LDL cholesterol a zastoupení malých denzních LDL částic. Tyto účinky fibrátů jsou dány ovlivněním exprese několika genů, které jsou důleţité v metabolismu lipidů a lipoproteinů. Jedná se především o geny pro apolipoproteiny (apo) AI, AII a CIII, lipoproteinovou lipázu a pro enzymy zabezpečující βoxidaci mastných kyselin (acyl-CoA oxidasa, 3-keto-acyl-CoA thiolasa atd). Pokles triglyceridů je způsoben sníţením produkce mastných kyselin a zvýšením jejich katabolismu. Fibráty zvyšují syntézu lipoproteinové lipázy a sniţují syntézu apo CIII, který je inhibitorem lipoproteinové lipázy (její hydrolytické aktivity na Tg) a který inhibuje vychytávání remnantních částic bohatých na Tg játry. Tím fibráty zvyšují katabolismus triglyceridů a sniţují jejich hladiny v krvi. Zvýšení β-oxidace mastných kyselin po podání fibrátů vede navíc ke sníţení syntézy Tg. Výsledkem je niţší nabídka mastných kyselin pro syntézu Tg v játrech a sekreci VLDL játry. Současně je stimulována exprese receptorů pro LDL, a tak je umoţněno snazší vyplavení cholesterolu z tkání. Agonisté PPAR-α také sniţují obsah Tg v LDL částicích, převádějí je z malých aterogenních LDL částic na velké, méně aterogenní LDL částice. Tento efekt je pravděpodobně dán spojením efektu sníţení VLDL a Tg a zvýšení VLDL remnant clearance, tudíţ niţší dostupnosti Tg pro přestup do LDL. Jak moc agonisté PPAR-α sniţují hladinu TG v krvi prostřednictvím přímého nebo nepřímého působení na LDL zatím není známo.[73] Vzestup HDL cholesterolu je dán především zvýšením syntézy apo AI a AII. Další příčinou vzestupu HDL je sníţení katabolismu HDL částic, které je nepřímým důsledkem poklesu triglyceridů. Fibráty

69

zvyšují expresi PLTP (phospholipid transport protein), jehoţ činností se zvyšuje syntéza HDL částic. Prostřednictvím PLTP můţe být z části vysvětlováno zvýšení HDL-Ch fibráty.[73] Výsledným účinkem podávání fibrátů je sníţení hladiny triglyceridů o 30-50 % a vzestup HDL cholesterolu o 10-15 %. Fenofibrát sniţuje hladinu LDL cholesterolu asi o 25 %.[66] Kromě vlivu na metabolismus lipidů mají fibráty některé další příznivé účinky (pleotropní účinky). Jedná se o příznivé ovlivnění endoteliální dysfunkce, sníţení zánětlivé aktivity a o účinky antitrombotické. Tyto účinky jsou sice částečně důsledkem úpravy lipidogramu, částečně jsou však způsobeny přímým působením fibrátů. Receptory PPAR-α jsou totiţ v různé míře přítomny nejen v játrech a svalové tkáni, ale také v buňkách cévní stěny a dále v makrofázích a pěnových buňkách ateromových plátů. Aktivace receptorů PPAR-α sniţuje v těchto buňkách expresi různých mediátorů zánětu, protrombogenních molekul a látek s vazokonstrikčním účinkem (endothelin 1). Makrofágy produkují scavenger receptor A, zprostředkující vychytávání oxidovaných LDL a vznik pěnových buněk, dále produkují MMP 9. Produkce těchto mediatorů makrofágy je inhibována agonisty PPAR-α, ty také inhibují sekreci IL-6 endoteliálními buňkami. Dále tlumí NF-κB signalizaci.[73] Fibráty sniţují koncentraci fibrinogenu a koncentraci kyseliny močové.[64] Fibráty mohou potencovat fibrinolýzu inhibicí PAI-1 (inhibitoru aktivátoru plazminogenu) a útlumem uvolnění tkáňového faktoru brzdit iniciální koagulační kaskády.[66] Výzkumy posledních let ukazují, ţe aktivace PPAR má i významné protizánětlivé a protinádorové účinky. Zajímavým zjištěním je i fakt, ţe v experimentu vede aktivace PPAR-α k poměrně výraznému zvýšení inzulinové senzitivity díky sníţení ektopicky uloţených lipidů v jaterní i svalové tkáni. Většina z klinických studií však jednoznačné zlepšení inzulinové senzitivity po podávání fibrátů u lidí na rozdíl od experimentálních modelů neprokázala. Šlo nicméně o studie na menším počtu pacientů. Důleţitým faktorem je jistě i podstatně vyšší exprese PPAR-α u hlodavců neţ u lidí.[63] Řada syntetických aktivátorů PPAR-α receptorů má i mírnou PPAR-γ stimulační aktivitu, např. fenofibrát. Zatímco bezafibrát nemá specificitu, mírně aktivuje receptory PPAR-α, γ i δ. Tyto odlišnosti vysvětlují, proč mají jednotlivé fibráty odlišný klinický efekt a proč nelze u této skupiny aplikovat „class efekt“, tedy skupinový efekt.[62] Parciální duální aktivita můţe v některých případech pozitivně ovlivnit účinky glitazonů na sérové koncentrace lipidů.[63] Některé látky blokující receptory pro angiotenzin typu 1 pouţívaná jako antihypertenziva (sartany) mají také PPAR-γ aktivační účinky. Tato aktivita je nejsilnější u telmisartanu, zatímco u některých AT-1 blokátorů je prakticky zanedbatelná.[63] 8.5.2. Farmakokinetika Intenzita absorpce po perorálním podání závisí na typu fibrátu a pouţité lékové formě. Klofibrát se po perorálním podání v dávkách 1,0-2,0 g dobře resorbuje. Ester se poměrně rychle štěpí, takţe v krvi se vyskytuje především kyselina 4-chlorfenoxy-izomáselná. Fibráty se silně váţou na plazmatické

70

bílkoviny a jsou vylučovány převáţně ledvinami, proto se při poruše renálních funkcí jejich hladina v krvi zvyšuje a častěji se také objevují neţádoucí účinky. Poločas gemfibrozilu je přibliţně 1,5 hodiny, fenofibrátu 20 hodin a ciprofibrátu aţ 80 hodin.[45, 46] 8.5.3. Indikace U nemocných s izolovanou hypertriglyceridémií jsou fibráty lékem volby. Jsou vhodné i v případech, kdy i při monoterapii statinem přetrvává hypertriglyceridémie.[75] Fibráty mohou být prospěšné jako prevence akutní pankreatitidy u pacientů se závaţnou hypertriglycerolémií. Fibráty jsou často podávány nemocným s diabetem, právě diabetická dyslipidémie (vyšší Tg, nízký HDL cholesterol a někdy zvýšený i celkový) je jimi dobře ovlivnitelné.[60] 8.5.4. Nežádoucí účinky Nejčastější jsou neţádoucí účinky na trávicí ústrojí. Zvýšení výskytu onemocnění ţlučového měchýře nebylo potvrzeno, stejně jako moţnost kancerogenity. Některé fibráty zvyšují riziko vzniku ţlučových kamenů. U původně pouţívaného klofibrátu se lithogenní efekt přičítá zvýšenému vylučování cholesterolu játry do ţluči. Nabízí se zde i náhodná koincidence: vyšší koncentrace triglyceridů, pro které jsou fibráty nasazovány, je nejčastěji přítomna u pacientů s nadváhou, kteří jsou jiţ sami rizikovými z hlediska vzniku cholelithiasy. Mezi vedlejší účinky fibrátů patří také dyspepsie horního typu, bolesti hlavy, vertigo, koţní alergie, ztráta libida, anxieta, alopecie, poruchy spánku, svědění, urtika. Zvýšení jaterních testů je ve většině případů mírné a přechodné. Vyšší jaterní testy mohou odráţet i steatózu jater, sekundárně vzniklou při vyšší hladině triglyceridů.[65] Fibráty mohou způsobit myalgii a únavu. Svalové bolesti mohou být někdy provázeny i elevací CK.[60]. Kombinaci se statiny zvyšují riziko myozitidy, rabdomyolýzy a erektilní dysfunkce. Nebezpečí vzniká také při současném pouţití antikoagulancií, při současném podávání fibrátů a kumarinových preparátů je nutné kontrolovat protrombinový čas v krátkých intervalech. Dávku antikoagulacia je třeba vţdy při současné léčbě a zejména po zahájení léčby fibrátem upravit podle aktuálních hodnot INR. [9] Nedoporučenou kombinací fibrátů a statinu je podávání statinu s gemfibrozilem, kdy byl popsán vyšší výskyt myopatií.[65] Podkladem vyššího rizika myopatie v kombinační léčbě statin + fibrát je farmakologická interakce gemfibrozilu se statinem, která vede ke zvýšení koncentrace statinu v krvi. Gemfibrozil ovlivňuje farmakokinetiku všech statinů kromě fluvastatinu. Fenofibrát na rozdíl od gemfibrozilu neinterakuje se statiny ani na úrovni cytochromu P450 ani na úrovni glukuronidizace, protoţe pouţívá subtypy CYP P450 a UGT, které statiny k metabolizaci nevyuţívají. Kombinace fenofibrátu a fluvastatinu (statinu) je mnohem bezpečnější neţ kombinace statinu s gemfibrozilem, je ovšem doporučováno důsledné sledování pacienta kvůli moţnému vzniku myopatie.[62] 8.5.5. Kontraindikace, lékové interakce Fibráty jsou kontraindikovány v graviditě, při laktaci a při těţkém poškození jater a ledvin.

71

Mezi lékové interakce fibrátů patří současné podávání gemfibrozilu s repaglinidem. Repaglinid je krátkodobě působící perorální antidiabetikum, které je biotransformováno za účasti cytochromu P450, izoenzymů 2C8 a 3A4. Gemfibrozil (inhibitor CYP2C8) zvyšuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) repaglinidu a prodluţuje jeho biologický poločas eliminace. (Vysledováno studií Niemiho a kol.) Dochází tak k prodlouţení a posílení hypoglykemizujícímu účinku repaglinidu. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) vydala stanovisko, ve kterém se uvádí, ţe na základě dokumentované interakce a rizika vzniku hypoglykémie je současné podání repaglinidu a gemfibrozilu kontraindikováno.[67] Jako u většiny lékových skupin i pro fibráty platí, ţe kdyţ jeden druh léku má nedostatečný účinek na hladinu lipidů, je moţné empiricky zkusit jiný lék z téţe skupiny, často s dobrým efektem. Nemikronizované fibráty (bezafibrát, starší preparáty fenofibrátu a gemfibrozilu) se podávají 2-3krát denně. U mikronizovaných forem (ciprofibrát, novější preparáty fenofibrátu) stačí 1 tableta denně. [65] 8.5.6. Klinické studie Účinky fibrátů jsou spojeny s redukcí kardiovaskulární mortality a morbidity, prokázané jak v primární tak v sekundární intervenci (VA-HIT, Helsinky Heart Study, SENDCAP, DAIS, BECAIT).[62] V sekundárně preventivní studii VA-HIT byl dokumentován pokles kombinovaného ukazatele infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality o 22 % u nemocných s nízkou hladinou HDL cholesterolu.[66] V angiografických studiích BECAIT s bezafibrátem a LOCAT s gemfibrozilem se podařilo dokumentovat zpomalení progrese aterosklerotického postiţení koronárního řečiště. Klinický efekt koreloval se vzestupem HDL cholesterolu, resp. jeho frakcí HDL 3.[66] Překvapující je výsledek studie FIELD, v které diabetici 2. typu léčeni fenofibrátem po dobu 5 let neměli očekávaný profit oproti placebu. Existuje řada vysvětlení (netypické lipidové spektrum při vstupu do studie, povolení zahajování terapie statiny v průběhu studie atd.) Studie FIELD byla multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie, ve které byli sledováni diabetici 2.typu s výchozí hodnotou celkového cholesterolu mezi 3,0-6,5 mmol/l. 4900 pacientů bylo randomizováno k podání placeba a 4895 k aktivní léčbě fenofibrátem. Terapie fenofibrátem znamenala oproti placebu sníţení plazmatických koncentrací celkového cholesterolu o 11 %, LDL cholesterolu o 12 % a triglyceridů o 29 %. Léčba fibrátem způsobila zvýšení koncentrace apo A1 a sníţení apo B. Koncentrace homocysteinu byla na konci studie průměrně o 3,7 μmol/l vyšší ve skupině fenofibrátu neţ ve skupině placeba. Výsledky studie FIELD nejsou tak jednoznačné a přesvědčivé, jako jsou výsledky studií se statiny. Studie rozhodně nepřinesla důkazy pro to, ţe by všichni diabetici měli být léčeni fibráty. Studie FIELD prokázala bezpečnost kombinace fenofibrát + statin (spíš nechtěně) u tisíce nemocných. Nedostatkem studie bylo zařazení pacientů, které bychom léčili statinem, pouze 38 % nemocných mělo hyperlipoproteinémii nebo dyslipidémii. Dalším problémem byl vysoký podíl vstupu statinu do populace ve studii (36 % pacientů v placebové větvi

72

uţívalo statin). Terapie fenofibrátem u diabetiků 2. typu neovlivnila riziko primárního cíle (velké koronární příhody), fenofibrát sníţil riziko kardiovaskulárních příhod, nesignifikantně zvýšil koronární mortalitu a signifikantně sníţil mikrovaskulární komplikace diabetu. Léčba fenofibrátem byla dobře tolerována.[69, 70] Vcelku lze říci, ţe pokles výskytu kardiovaskulárních příhod po léčbě fibráty byl mírný aţ středně výrazný, jednalo se převáţně o nefatální příhody. Průkaz poklesu celkové mortality po léčbě fibráty podán nebyl.[64] Výsledky studie SAFARI ukazují, ţe kombinace simvastatinu s fenofibrátu je účinnější v ovlivnění lipidového profilu u nemocných se smíšenou dyslipidémií oproti monoterapii simvastatinem. Zda tato kombinace hypolipidemik sníţí výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních onemocnění, ukáţe probíhající studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), která však bude dokončena aţ v roce 2009.[72] S cílem zhodnotit účinnost a případná rizika duální stimulace receptorů PPAR-α/γ byl po dobu 12 týdnů 40 diabetikům dosud léčeným pouze perorálními antidiabetiky či inzulinem podáván rosiglitazon 4 mg. Ačkoliv samotný rosiglitazon vedl k nárůstu HDL, přidání fenofibrátu tento účinek ještě umocnilo o dalších 16 %.[68] 8.6. Látky s hypolipidemickým účinkem 8.6.1. Glitazony Glitazony kromě antidiabetického působení mají další účinky. V několika směrech ovlivňují lipidogram. Vedou k vzestupu HDL cholesterolu a ke sníţení tvorby malých denzních LDL částic. Dále sniţují hladinu volných mastných kyselin. Jejich účinek na hladinu triglyceridů a LDL cholesterolu je rozdílný, pravděpodobně způsobený větší selektivitou rosiglitazonu k PPAR-γ. Zatímco při léčbě pioglitazonem dochází k poklesu hladiny triglyceridů, rosiglitazon hladinu triglyceridů zvyšuje. Oba léky sice mírně zvyšují hladinu LDL a celkového cholesterolu, avšak sniţují podíl malých denzních částic LDL cholesterolu.[71] Tyto účinky jsou zřejmě z větší části způsobeny sníţenou produkcí a zvýšeným vychytáváním mastných kyselin v adipocytech. Určitý podíl v účinku glitazonů na metabolismus lipidů je však pravděpodobně dán tím, ţe glitazony do určité míry ovlivňují receptory PPAR-α. Thiazolidindiony vykazují protizánětlivý a antiaterogenní efekt v cévní stěně. V průběhu léčby dochází ke sníţení sérových hladin C-reaktivního proteinu a MMP (matrix degradující enzymymatrix, metaloproteinázy), coţ vede ke zlepšení stability plátu. Léčba glitazony vede také ke sníţení tloušťky intima media thickness IMT, markeru preklinické aterosklerózy, měřeného pomocí ultrazvuku s vysokou rozlišovací schopností.[71] Řada experimentálních studií prokazuje, ţe aktivace PPAR-γ má významné účinky antiaterogenní. Několik menších studií popisuje po dlouhodobém podávání glitazonů zlepšení endoteliální dysfunkce,

73

případně sníţení restenózy u pacientů po koronární angioplastice. Větší klinickou studií zaměřenou na podávání glitazonů a kardiovaskulárního rizika byla studie PROactive. V této studii provedené na 5238 pacientech s diabetem mellitem 2. typu s jiţ prokázanými projevy aterosklerózy byl podáván pioglitazon v dávce 15-45 mg po dobu 34 měsíců. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu sníţení celkové mortality, nefatálního infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Kromě pozitivních účinků však bylo podávání pioglitazonu spojeno se zvýšeným výskytem srdečního selhání a také se vzestupem hmotnosti. Mezi další potenciálně vyuţité účinky PPAR-γ patří jejich působení protizánětlivé a antiproliferativní. Vztah aktivace PPAR-γ ke kancerogenezi není úplně jednoznačný. Pozitivní (antiproliferativní) účinky byly pozorovány u nádorů prostaty a prsu a v některých studií také u kolorektálního karcinomu. Rozporuplné jsou výsledky u nádorů urogenitálního traktu. Celkově lze říci, ţe u většiny nádorů převaţují účinky antiproliferativní, prakticky všechny popsané pozitivní výsledky však pocházejí z experimentálních studií.[63] Experimentální studie prokazují, ţe aktivace PPAR-δ vede k významnému zvýšení oxidace mastných kyselin a k ochraně před vznikem obezity. Zvýšená aktivace PPAR-δ ve svalu vedla u myší k významnému zvýšení fyzické výkonnosti a rovněţ k ochraně před vznikem obezity a inzulinové rezistence a i diabetu. Dalším zajímavým účinkem aktivace PPAR-δ je podpora hojení ran a regenerace kůţe. Klinické studie aktivátorů PPAR-δ zatím nejsou k dispozici. Specifickým stimulátorem receptorů PPAR-δ je molekula GM-501516, výrazně zvýšil hladiny HDL-Ch (o 79 %), je ve fázi vývoje.[66] 8.6.2. Glitazary Agonisté PPAR-α i PPAR-γ příznivě ovlivňují dyslipidémii i inzulinovou rezistenci, tedy hlavní metabolické odchylky, které nacházíme u diabetiků 2. typu. Proto jsou v poslední době intenzivně zkoumány látky, které působí na oba podtypy receptorů PPAR a mají společné vlastnosti fibrátů i glitazonů. Do fáze klinického zkoušení se zatím dostaly mura-, raga-, tesa- a farglitazar. Jednotlivé molekuly se navzájem liší afinitou vůči PPAR-α i γ receptorům, tomu odpovídají i rozdíly v jejich účinku. Glitazary sniţují koncentrace triglyceridů o 30-60 % a cholesterolu o 15-20 % a zvyšují HDL cholesterol o 15-30 %. Je patrné, ţe nepříznivý vliv agonistů PPAR-γ na celkový cholesterol je vyváţen „fibrátovou“ aktivitou glitazarů. Také výskyt klinických i laboratorních neţádoucích účinků v krátkodobých studiích je kombinací nálezů známých od fibrátů i glitazarů (především hmotnostní přírůstek, otoky a vzestup kreatininu). Není důvod se domnívat, ţe by glitazary měly mít větší příznivé účinky neţ prostá kombinace fibrátů s glitazony, svým způsobem se jedná „o dva léky v jedné molekule.“ Hlavním účinkem, který je od glitazarů očekáván, je především zlepšení kardiovaskulární prognózy u diabetiků. Důkazy v tomto směru v podobě velkých klinických studií zatím chybějí. Zásadní pochybnosti o bezpečnosti a klinické účinnosti glitazarů však přinesla souhrnná analýza údajů

74

z dosavadních studií s muraglitazarem, který je dosud nejpodrobněji zkoumaným glitazarem. Výsledky této analýzy jsou překvapivě alarmující: muraglitazar vedl ke zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod o 223 %. Toto riziko je vysoce pravděpodobné, ale není jednoznačně prokázané. Důleţitou otázkou je, zda se jedná o účinek glitazarů jako skupiny nebo o specifický účinek muraglitazaru. Toto zjištění s sebou přináší otázku bezpečnosti občasné léčby fibráty a glitazony. V současné době však nelze vyloučit, ţe zvýšení kardiovaskulárního rizika po muraglitazaru je důsledkem současné stimulace receptorů PPAR-α a PPAR-γ. V tomto případě však existuje reálná moţnost, ţe podobné nepříznivé účinky můţe mít i kombinace samotných agonistů těchto receptorů - fibrátů a glitazonů. Kombinací těchto léků jsou přitom v současné době léčeny miliony pacientů. Pokud by tato kombinace zvyšovala kardiovaskulární riziko, způsobila by v celosvětovém měřítku obrovské mnoţství závaţných neţádoucích účinků. Údernou odpověď na bezpečnost léčby kombinací fibrátů a glitazonů by mohly přinést probíhající studie s glitazony a fibráty, do kterých je pravděpodobně zařazeno mnoho pacientů uţívajících kombinaci obou léků.[64] 8.6.3. Metformin Perorálním antidiabetikem, které příznivě zasahuje do lipidového spektra, je také metformin. Metformin sniţuje hladiny triglyceridů, celkového cholesterolu i LDL cholesterolu. Téměř u 2/3 diabetiků s hypertriglyceridémií sníţí metformin hladiny triglyceridů nejméně o 30 %. Tento efekt je nezávislý na míře sníţení hyperglykémie. Pravděpodobným mechanismem, který metformin působí, je zvýšení clearance chylomikronů a remnantních částic, inhibice sekrece VLDL v játrech a modifikace sloţení lipoproteinových částic. V současné době je metformin jediným perorálním antidiabetikem, pro které jiţ máme silné důkazy o jeho schopnosti redukovat riziko kardiovaskulárních komplikací u nemocných s DM2. Metformin působí komplexně, ovlivňuje celou řadu přítomných rizikových faktorů inzulínové rezistence a celkově vykazuje antiaterogenní účinky (sníţení inzulinové rezistence, sníţení hladin cirkulujícího inzulinu, sníţení CRP, zlepšení lipidového profilu – sníţení LDL cholesterolu a triglyceridů, sníţení PAI-1, zlepšení endoteliální funkce).[71] 8.6.4. Probucol Probucol je látka zvyšující clearance cholesterolu. V současné době není u nás registrován. Sniţuje hladiny LDL zvláštním mechanismem, vytváří strukturně pozměněný LDL, který je rychleji odstraňován z cirkulace neţ normální LDL. Sníţení LDL cholesterolu je niţší neţ u iontoměničů nebo niacinu. Probucol nepříznivě sniţuje hladiny kardioprotektivního HDL. Látka má téţ antioxidační vlastnosti, prokázané 3letou studií PQRST. Zabraňuje také oxidaci LDL. Oxidované LDL hrají důleţitou roli v rozvoji aterosklerózy. Antisklerotické působení probucolu je kromě antioxidačního účinku dáno i inhibicí sekrece 1-β-interleukinu, který je významným mitogenem pro buňky hladkých svalů. Proliferace hladkých svalů v cévní stěně je jedním z faktorů podílejících se na vzniku aterosklerotických lézí.[9, 122]

75

Indikace Probucol byl lékem druhé volby v případech, kdy ostatní hypolipidemika selhávala. Indikací léčby probucolem je izolovaná hypercholesterolémie, lze ho pouţít i u nemocných s hypercholesterolémií provázenou lehkou hypertriglyceridémií.[9] Vzhledem k vysoké liposolubilitě je eliminace látky prodlouţena a můţe trvat aţ několik týdnů neţ se látka vyloučí z organismu. I kdyţ je vysoce liposolubilní, špatně se absorbuje ze střeva. (Je substrátem pro P-glykoprotein). Z neţádoucích účinků je nejčastější průjem,[122] dále plynatost, nechutenství, nauzea, bolesti břicha. Tyto příznaky jsou často přechodné. Probucol prodluţuje QT interval na EKG a je kontraindikován u nemocných s arytmiemi, které mohou být s patologií QT-intervalu spojeny. Samozřejmě není vhodná kombinace probucolu s dalšími léky, které QT-interval také prodluţují. 8.7. Inhibitory CEPT – Torcetrapib, anacetrapib, JTT-705 Epidemiologické studie ukázaly, ţe nízké hodnoty HDL cholesterolu jsou silným a nezávislým rizikovým faktorem koronárních srdečních onemocnění. Odhady zaloţené na datech čtyř velkých studií uvedly, ţe kaţdé zvýšení 0,03 mmol/l HDL-Ch představuje 2-3 % sníţení kardiovaskulárního rizika. HDL částice hrají klíčovou roli ve zpětném transportu cholesterolu, v procesu, kterým je nadbytek cholesterolu v periferních tkáních vrácen do jater pro následnou exkreci. Klíčovým regulátorem zpětného transportu cholesterolu je CEPT.[89]

8.7.1. Torcetrapib Podstatou účinku torcetrapibu je inhibice důleţitého transportního proteinu CEPT (cholesterol ester transfer protein). Transportní protein CEPT je hydrofobní glykoprotein, který hraje důleţitou roli v odsunu cholesterolu z HDL. Do plazmy je uvolňován z jater a z tukové tkáně. V organismu katalyzuje přesun neutrálních lipidů mezi lipoproteiny. Neurální cholesterylster odstraněný z periferních tkání je z HDL předán do lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B (apo B) tj. do LDL a VLDL. Tento přenos je stimulován CEPT, který se váţe na jedné straně k receptorům na povrchu HDL a na druhé straně k obdobným receptorům částic LDL a VLDL. Podobně se cholesterylester dostává do jater cestou jaterních receptorů pro LDL či membránového receptoru SR-B1. Umoţněním hepatálního vychytávání cholesterolu vázaného na apo B se CEPT účastní také přesunu cholesterolu z tkání do jater. Za určité situace je účinek CEPT aterogenní, jindy naopak ateroprotektivní. Přesun esterifikovaného cholesterolu do LDL a VLDL zvýší koncentraci aterogenních lipoproteinů a sníţí koncentraci HDL. Oba na sobě závislé procesy zprostředkované CEPT mohou mít proaterogenní účinek: niţší nabídka HDL můţe sníţit odliv cholesterolu z tkání a naopak vyšší koncentrace LDL povede ke zvýšené tvorbě pěnových

76

buněk. Z jiného pohledu však můţeme proces chápat tak, ţe vysokodenzní lipoprotein předá náklad nízkodenznímu a uvolněná kapacita umoţní další přesun cholesterolu z periferie. Podobně zvýšená koncentrace LDL aktivuje za fyziologické situace hepatální receptory LDL-r a CEPT zprostředkuje ateroprotektivní pochod - přenos cholesterolu do hepatocytu. Ani experimentální a epidemiologické práce nedávají jednoznačné odpovědi. Inhibice CEPT vedla u králíků krmených aterogenní stravou k dvojnásobnému zvýšení HDL a k 50 % poklesu non-HDL spojenému se 70 % sníţením aterosklerotického postiţení. Na modelu králíků s genetickou hypercholesterolemií však zpomalení aterogeneze nebylo moţné prokázat. Zdá se, ţe význam má stupeň inhibice CEPT – mírná blokace můţe mít ateroprotektivní účinek, zatímco úplná účinek opačný. Rovněţ typ dyslipidemie či fenotyp by mohly hrát důleţitou úlohu.[88, 89] Dostupné údaje o torcetrapibu z klinických studií Studie I. fáze u zdravých dobrovolníků prokazují inhibici CEPT od 12 % do 80 % v rozmezí dávky 10 aţ 240 mg denně. Vzestup HDL cholesterolu byl proporční, od 16 % (dávka 10 mg/den) do 91 % (120 mg 2x denně). Celkový cholesterol se nezměnil díky recipročnímu sníţení non-HDL cholesterolu. LDL cholesterol poklesl o 21 % aţ 42 %. Příznivý vliv byl také zaznamenán díky významnému zvýšení ateroprotektivních apo E (aţ o 66 %) a apo AI (aţ o 27 %) a poklesu aterogenního apo B (aţ o 26 % - v dávce 120 mg 2x denně).[89] Studie II. fáze byly provedeny nejprve v potenciální cílové populaci, tedy u dvou desítek pacientů s nízkou koncentrací HDL (pod 1 mmol/l). Torcetrapib byl podáván v monoterapii i v kombinaci s atorvastatinem. Při testování účinku v monoterapii byl zaznamenán vzestup HDL cholesterolu o 46 % při dávce 120 mg denně, a dokonce o 106 % při podávání 120 mg 2x denně. Přidání torcetrapibu (120 mg denně) k zavedené léčbě atorvastatinem (20 mg denně) zvýšilo HDL cholesterol o 61 %. Souběţně došlo ke zvýšení apo AI a apo AII. Pokles LDL cholesterolu se pohyboval mezi 8 a 17 %.[89] Rozsáhlejší, dvojitě zaslepená studie byla provedena později u více neţ 300 nemocných s cílem stanovit optimální dávky torcetrapibu. Testované bylo dávkové rozmezí 10 aţ 90 mg denně, u poloviny nemocných v monoterapii, u poloviny v kombinaci s atorvastatinem v dávce 20 mg. Dávky od 30 mg se ukázaly jako účinné, HDL cholesterol se zvýšil o 9 aţ 55 %, LDL cholesterol poklesl aţ o 17 %. Při léčbě atorvastatinem byl aditivní účinek torcetrapibu na zvýšení HDL cholesterolu významný, zaznamenán byl vzestup o 8 aţ 40 %, LDL cholesterol poklesl aţ o 19 %.[89] Vliv na tloušťku stěny karotid byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studii se 752 pacienty, kteří byli léčeni atorvastatinem a po randomizaci navíc torcetrapibem v dávce 60 mg/den či placebem. I přesto, ţe kombinační terapie byla spojena s výrazným zvýšením koncentrace HDL cholesterolu (o 63 %) a poklesem koncentrace LDL cholesterolu (o 17,7 %) v porovnání s placebem, nebyl zjištěn prakticky ţádný rozdíl s ohledem na tloušťku ateroskleroticky pozměněných karotid. Kombinační léčby navíc spojena i se statisticky vysoce významným zvýšením systolického krevního tlaku – 6,6 mm Hg vs 1,5 mm Hg.[117]

77

Torcetrapib - nežádoucí účinky Z málo závaţných neţádoucích účinků byly pozorovány bolesti hlavy, nevolnost, pocení. V souhrnné analýze 10 studií II. fáze zkoušení byl pozorován při dávkách torcetrapibu 60 mg a vyšších mírný vzestup systolického TK (o 2 mm Hg). Problematika krevního tlaku byla podrobně sledována v rámci III. fáze zkoušení, kde bylo zjištěno zvýšení nejen krevního tlaku ale i riziko kardiovaskulárního příhod. Dále byla prokázána souvislost s torcetrapibem a zvýšenou hladinou aldosteronu.[83] ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events) je studie, ve které bylo randomizováno 15067 pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění k léčbě atorvastatinem (10-80 mg/den) nebo kombinaci atorvastatinu s torcetrapibem (60 mg/den). Ve větvi uţívající torcetrapib se ukázalo zvýšené riziko kardiovaskulární příhod oproti větvi samotného atorvastatinu a to i přesto, ţe torcetrapib s atorvastatinem zvýšil HDL-Ch o 72 % a sníţil LDL-Ch o 27 %. V této studii bylo také v torcetrapibové větvi odhaleno zvýšení hladin aldosteronu. Ovšem kauzální vztah mezi hyperaldosteronismem a zvýšením systolického krevního tlaku torcetrapibem konečné výsledky ILLUMINATE neprokázaly.[84] V souvislosti se zvýšenou hladinou aldosteronu bylo u pacientů s torcetrapibem objeven pokles hladiny draslíku a zvýšené hladiny sodíku a bikarbonátů na konci 12 měsíce uţívání torcetrapibu s atorvastatinem. Zda-li zaznamenané zvýšení hladin aldosteronu souvisí se zvýšením výskytem kardiovaskulárních příhod a mortalitou ve studii ILLUMINATE není známo.[87] Podání torcetrapibu (10 mg/kg) i.v. ve formě 30 min infuze myším vyvolalo zvýšení krevního tlaku přibliţně o 15 mm Hg. Toto zvýšení TK bylo přechodné, po ukončení infuze se vrátil TK k bazálním hodnotám. Podáním torcetrapibu infuzí sníţilo srdeční rychlost přechodně asi o 20 %, pravděpodobně jako reflexní odpověď na zvýšený TK. Tato zkouška se prováděla i u anacetrapibu, který byl bez efektu na krevní tlak a srdeční rychlost.[87] Torcetrapib neprojevuje přímý kontraktilní efekt na hladké svaly cév, nezvyšuje krevní tlak prostřednictvím centrálního nervového systému, angiotensinu 1 ani nemá vliv na receptory pro endothelin 1. Torcetrapib je spojován s přibliţně 2x zvýšením krevní hladiny aldosteronu a kortikosteronu. Uţití trilostanu, inhibitoru 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy, nezablokovalo zvýšený krevní tlak torcetrapibem, navzdory inhibice zvýšených krevních hladin aldosteronu a kortikosteronu. Podobně podání epleronu, antagonisty mineralokortikoidního receptoru, nezabránilo zvýšení TK torcetrapibem. Mechanismus, kterým torcetrapib vyvolává uvolnění aldosteronu in vivo, není přesně znám. Jednou z moţností je, ţe torcetrapib zvyšuje uvolnění aldosteronu přímou aktivací adrenokortikoidních buněk. Tuto moţnost podporuje fakt, ţe torcetrapib nezvýšil krevní tlak u hlodavců s adrenalektomií. Tento nedávný objev značí, ţe nadledvinky nějakým způsobem souvisí se závaţnými neţádoucími účinky torcetrapibu.[84] Další vývoj torcetrapibu byl pro výskyt neţádoucích účinků a pro neúspěch mortalitních studií zastaven.[138]

78

8.7.2. JTT-705 JTT-705 je další představitel inhibitorů CEPT. Preklinické studie s JTT-705 ukázaly signifikantní antiaterosklerotický efekt. Účinnost a bezpečnost JTT-705 byla ohodnocena v randomizované II. fázi klinického zkoušení v dávkách 300, 400 nebo 900 mg JTT-705 oproti placebu. Po 4 týdnech bylo zaznamenáno sníţení aktivity CEPT o 37 %, zvýšení HDL-Ch o 34 % a sníţení LDL-Ch o 7 % po podávání JTT-705 v dávky 900 mg. V druhé fázi klinického zkoušení bylo sníţení hladin LDL-Ch niţší ve srovnání se statiny. Jiná randomizovaná, dvojitě slepá studie zkoumala lipidový účinek kombinace JTT-705 a pravastatinu. Byla provedena u 155 pacientů s LDL-Ch vyšším neţ 4,1 mmol/l, kteří jiţ při vstupu do studie denně uţívají pravastatin 40 mg. Pacienti byli randomizováni k podávání placeba nebo JTT-705 300 mg nebo 600 mg a všichni pokračovali v léčbě pravastatinem. Po čtyřech týdnech kombinace JTT-705 600 mg s pravastatinem 40 mg vedla k 28 % zvýšení HDL-Ch a 5 % sníţení LDLCh. Tato kombinace byla bezpečná a dobře tolerována.[88] 8.7.3. Anacetrapib

Anacetrapib (MK-0859) je CEPT inhibitor, který je aktuálně ve výzkumu. Zdá se, ţe anacetrapib má největší efekt na zvýšení hladiny HDL-Ch v krvi ve srovnání s ostatními dosud zkoumanými molekulami této skupiny léčiv (torcetrapib, JTT-705). Má také významný účinek na pokles LDL-Ch a zatím nejsou ţádné signály, které by naznačovaly, ţe by měl anacetrapib zvyšovat krevní tlak jako tomu je u torcetrapibu. Rajesh Krishna (Merck & Co, USA) a kolegové uskutečnili dvojitě zaslepenou randomizovanou placebem kontrolovanou studii anacetrapibu v malé skupině zdravých muţů ve věku od 18 do 45 let po dobu 14 dní. Muţi přijímali anacetrapib v dávkách 0 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg nebo 400 mg za den po celonočním půstu a v dávkách 0 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg za den po vysoce tučné snídani. Výsledkem studie byla 200 mg dávka anacetrapibu, která vede k optimálním změnám hladin lipidů, při podání nalačno zvyšuje tato dávka anacetrapibu HDL-Ch o 97 % a sniţuje LDL-Ch o 36 %. Tento efekt se zdá být zesílen příjmem vysoce tučného jídla. Stejná dávka 200mg po konzumaci tučného jídla vedla ke zvýšení HDL-Ch o 123 % a k redukci LDL-Ch o 56 %. Dále byl monitorován výskyt nepříznivých účinků a příhod anacetrapibu, ţádné závaţné příhody se nevyskytly. Mírné neţádoucí účinky, které byly zaznamenány, nebyly závislé na dávce, patří sem bolest hlavy, změna chuti k jídlu, abdominální diskomfort.[85] Další studie probíhala uţ na 50ti pacientech s dyslipidemií, kterým byl podán anacetrapib v dávkách 0, 10, 40, 150 nebo 300 mg denně nebo placebo s jídlem po dobu 28 dnů. Maximální efekt anacetrapibu byl dosaţen při podávání dávky 150mg a 300mg s jídlem, došlo ke zvýšení HDL-Ch o 129 % a poklesu LDL-Ch o 38 %. Sníţení LDL-Ch ancetrapibem je obdobné jako sníţení LDL-Ch po střední dávce statinů. Zdá se, ţe dávka 150 mg je blízko stabilní hladině léčiva potřebné pro tyto farmakodynamické účinky.[86]

79

V jiné studii 22 zdravých dobrovolníků uţívalo anacetrapib v dávce 150 mg za den s jídlem nebo placebo po dobu 10 dnů. Den před začátkem léčby byl všem kontinuálně ambulantně monitorován krevní tlak po 24 h a pak opět desátý den léčby. Po deseti dnech se placebová skupina vyměnila se skupinou s anacetrapibem (crossover study), mezitím byla 14-denní wash-out perioda. Výsledek ukázal, ţe anacetrapib výrazně neovlivňuje 24h monitorovaný diastolický a systolický krevní tlak ve srovnání s placebem.[86] Pouze velké dlouhodobé klinické studie mohou potvrdit, ţe anacetrapibu chybí vliv na krevní tlak. Opatrnost je na místě, protoţe anacetrapib je molekula patřící do stejné strukturní třídy jako torcetrapib, u kterého byl závaţný neţádoucí účinek na krevní tlak a mortalitu zjištěn ve velkých dlouhodobých klinických studií. A dokonce ve druhé fázi klinických studií tento efekt na TK torcetrapibu byl malý a nebyl statisticky významný. Na druhé straně u preklinického výzkumu torcetrapibu a anacetrapibu na primátech Macacus rhesus, byl torcetrapib spojován se zvýšením TK, zatímco anacetrapib ne. Mnoho studií na zvířatech a i studie na pacientech, i kdyţ na malém počtu lidí, zatím potvrzují, ţe anacetrapib nemá vliv na krevní tlak. Pokud tomu bude i nadále, dočkáme se zřejmě dalších studií zkoumající vliv anacetrapibu na aterosklerózu, kardiovaskulární riziko či aditivní vliv anacetrapibu při kombinaci se statiny. Část toxicity torcetrapibu se dává do souvislosti s ovlivněním produkce aldosteronu. Někteří autoři zastávají názor, ţe je u anacetrapibu důleţitý důkaz o chybění vlivu na produkci aldosteronu a expresi genů kódující biosyntézu mineralokortikoidů. Zatím ţádné výrazné změny v hladinách steroidů v plazmě nebyly zaznamenány. Anacetrapib vypadá jako naděje na zařazení CEPT inhibitorů do důleţité nové skupiny léčiv, které normalizují lipidemie.[86] 8.8. Nová hypolipidemika 8.8.1. Rimonabant Mechanismus účinku Rimonabant je selektivní blokátor kanabinoidních receptorů CB1. Kanabinoidní receptory patří do skupiny G-proteinových receptorů, zatím jsou známy dva podtypy CB1 a CB2. Receptory CB1 se nacházejí zejména v CNS, tukové tkáni, gastrointestinálním traktu, játrech a ve svalech, zatímco CB2 jsou přítomny na imunokompetentních buňkách. Endokanabinoidní systém se podílí na regulaci energetické homeostázy, příjmu potravy, lipidového a sacharidového metabolismu. Lidské tělo tvoří tzv. endokanabinoidy, které se váţí na endokanabinoidní receptory a vyvolávají podobné účinky jako kanabinoidy. Endokanabinoidy jsou podobné lipidové působky

blízké

kyselině

arachidonové,

z nichţ

jsou

nejlépe

známy

anandamid

(arachidonoyletanolamid) a noladin (2-arachidonoylglycerol). Podle experimentálních údajů je nadměrná stimulace endokanabiodního systému spojena s vyšším příjmem potravy a ukládáním tuku. Poté vede ke zvýšeným hladinám kanabinoidních neurotransmiterů v CNS i periferně. Důsledkem je přerušení zpětné vazby v udrţení energetické homeostázy, jeţ je

80

charakterizována hyperfagií, nadměrným ukládáním tuku a poruchou glukozového a lipidového metabolismu.[98] Rimonabant představuje nový přístup k ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů spojených s metabolickým syndromem. Jeho účinek je zaměřen jednak na klasické kardiometabolické faktory, jakými jsou abdominální obezita, aterogenní dyslipidémie, inzulinová rezistence, nikotinismus, glukózová tolerance, jednak na zánětlivé parametry, např. CRP. Děje se tak na základě zmírnění abdominální obezity a přímo zlepšením lipidového a sacharidového metabolismu a úpravou inzulinové rezistence.[98] Klinické studie Program RIO je tvořen ze čtyř dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií III. fáze klinického zkoušení léčiva. Jeho cílem bylo zjistit účinnost bezpečnosti rimonabantu na celkovém počtu 6600 pacientů. Do studie RIO-Europe a RIO-North America byli zařazeni nemocní s BMI ≥ 30 kg/m2 nebo nemocní s BMI > 27 kg/m2 s komorbiditami, jako je arteriální hypertenze či dyslipidemie (neléčená) v obou případech. Studie RIO-Lipids byla zaměřena na nemocné s neléčenou dyslipidemií, studie RIODiabetes zkoumala nemocné s diabetem mellitus 2.typu léčené monoterapií perorálními antidiabetiky (metforminem či deriváty sulfonylurey).[98] Rimonabant v dávce 20 mg/den vedl k signifikantnímu zmenšení obvodu pasu (o 9cm), sníţení tělesné hmotnosti (6,8 kg). Značného sníţení bylo dosaţeno u inzulinémie a inzulinové rezistence stanovené indexem HOMA (homeostatsis model assesment) při terapii dávkou 20 mg/den. Rovněţ glykémie během oGTT byla signifikantně sníţena. V RIO-Lipids a RIO-Europe byla při léčbě rimonabantem v dávce 20 mg/den sníţena prevalence metabolického syndromu aţ na polovinu. Ve studii RIO-Lipids bylo dosaţeno u nemocných s metabolickým syndromem zlepšení rizikového lipidogramu. Byl zaznamenán vzestup HDL-Ch o 23 %, sníţení koncentrace triglyceridů v průměru o 15 %. Byly příznivě ovlivněny hodnoty adiponektinu, leptinu a zánětlivých markerů (např. CRP).[98] Průměrné sníţení systolického i diastolického krevního tlaku bylo dosaţeno ve větvi rimonabantu 20 mg/den ve srovnání s placebovou skupinou ve všech studií RIO. Významnější pokles byl zaznamenán u nemocných s vyšším krevním tlakem při vstupu do studie. Studie RIO-Diabetes prokázala, ţe rimonabant příznivě ovlivňuje vícečetné rizikové faktory spojené s diabetes mellitus 2. typu. U více neţ 50 % nemocných bylo zlepšení přímým působením léku bez závislosti na sníţení tělesné hmotnosti. Rimonabant můţe téţ pomoci kuřákům v zanechání kouření, jak ukázala studie STRATUS-US.[98] Výsledky studií ukazují potenciál léčby rimonabantem v ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem daným abdominální obezitou, včetně nemocných s metabolickým syndromem a/nebo s diabetes mellitus 2. typu.

81

Farmakokinetika Farmakokinetika rimonabantu je přímo úměrná stoupající dávce aţ do dávky přibliţně 20mg. Při podávání dávky vyšší neţ 20mg dochází k menšímu vzestupu AUC neţ je přímá úměra. Rimonabant vykazuje vysokou in vitro permeabilitu, absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Po opakovaném podávání jednou denně 20 mg rimonabantu zdravým dobrovolníkům při hladovění bylo maximální plazmatické koncentrace rimonabantu dosaţeno přibliţně za 2 hodiny a ustáleného stavu plazmatických hladin do 13 dnů. Doba k dosaţení rovnováţného stavu je delší u obézních pacientů (25 dnů) v důsledku většího distribučního objemu. Vazba rimonabantu na plazmatické bílkoviny je vysoká (> 99,9 %). Zdánlivý periferní distribuční objem rimonabantu pravděpodobně závisí na tělesné hmotnosti. Rimonabant je metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a amidohydrolázou (především jaterní) in vitro. Cirkulující metabolity nejsou farmakologicky účinné. Metabolity jsou následně vylučovány ţlučí. Jen přibliţně 3 % dávky jsou vylučovány močí. U obézních pacientů je poločas vylučování delší (kolem 16 dnů) neţ u neobézních pacientů (kolem 9 dnů).[103] Nežádoucí účinky Neţádoucí účinky byly ve většině případů mírné intenzity a přechodné. Mezi nejčastější patřily: nauzea, závratě, průjem a zvracení, svědění, zvýšené pocení, návaly horka, záněty šlach, svalové křeče a svalové spasmy, depresivní poruchy, poruchy nálady s depresivními příznaky, úzkost, podráţděnost, nervozita, poruchy spánku. Méně časté byly panické příznaky, agresivita, emoční poruchy, sebevraţedné úmysly.[103] Interakce Současné podávání ketokonazolu zvyšuje AUC rimonabantu o 104 %. Podobné zvýšené expozice se očekává při současném podání s jinými silnými inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, ritonavir, klaritromycin, nefazodon, telitromycin atd.). Nebyly prováděny studie se současným podáváním induktorů CYP3A4 (třezalka tečkovaná, rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) a rimonabantu, ale předpokládá se, ţe můţe dojít k poklesu plazmatických koncentrací rimonabantu.[103] In vitro vykazuje rimonabant slabý inhibiční účinek na CYP2C8. In vivo tento efekt nebyl studován, ale předpokládá se, ţe inhibiční účinek na CYP2C8 je in vivo malý. Rimonabant neinhibuje ani neindukuje jiné CYP enzymy nebo P-glykoprotein in vitro.[103] Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku. Kojení. Probíhající depresivní epizoda a/nebo současná léčba.[103]

82

antidepresivní

Další opatření při použití Depresivní reakce se mohou vyskytnout u pacientů, kteří nemají ţádné zjevné rizikové faktory, bez ohledu na obezitu. Po uvedení přípravku na trh, bylo zjištěno, ţe u více neţ poloviny pacientů, u nichţ se tyto reakce vyskytly, se objevily během měsíce po zahájení léčby, u přibliţně 80 % pacientů se tak stalo během 3 měsíců. Depresivní onemocnění nebo změny nálady s depresivními příznaky byly hlášeny aţ u 10 % pacientů léčených rimonabantem a sebevraţedné úmysly aţ u 1 % pacientů uţívající rimonabant.[103] Po zahájení léčby by tedy měly být aktivně monitorovány příznaky a projevy psychiatrických poruch. Jestliţe je během léčby rimonabantem diagnostikována deprese, musí být léčba rimonabantem ukončena. Rimonabant je metabolizován játry, je třeba dbát opatrnosti při podávání u pacientů se středně těţkým jaterním poškozením. Při podávání u pacientů s těţkým jaterním poškozením nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti a farmakokinetice, proto není podání u této skupiny pacientů doporučeno. Stejně tak by rimonabant neměl být podán pacientům s těţkým renálním poškozením.[103] Rimonabant by měl být s opatrností podáván u pacientů starších 75let. Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, ţe u pacientů starších 75 let je Cmax o 21 % vyšší a AUC o 27 % vyšší neţ u čtyřicetiletých pacientů.

Dávkování Účinek rimonabantu v dávce 5 mg ve studii RIO byl mnohem menší neţ u dávky 20 mg/den. V mnoha případech se tato dávka statisticky významně nelišila od placeba. Doporučená denní dávka u dospělých pacientů je 20 mg denně ráno před snídaní.[82, 103] Acomplia je přípravek obsahující léčivou látku rimonabant, který byl registrován centralizovanou procedurou pro všechny státy EU v červnu 2006. V České republice nebyla Acomplia nikdy uvedena na trh. V době registrace přípravku Acomplia byly známy jeho neţádoucí účinky v oblasti psychiatrických poruch. V průběhu poregistračního hodnocení bezpečnosti byla dále změněna doporučení o pouţívání a zesílena varování před psychiatrickými neţádoucími účinky. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMEA během říjnového jednání 2008 zhodnotil všechny dostupné bezpečnostní údaje (hlášené neţádoucí účinky, výsledky nově proběhlých klinických hodnocení přípravku Acomplia), které ukazují, ţe riziko závaţných psychiatrických poruch se jeví být vyšší, neţ bylo při počátečním hodnocení přípravku. Výbor CHMP EMEA uzavřel hodnocení tak, ţe přínos léčby přípravkem Acomplia nepřevyšuje moţná rizika a proto bude registrace tohoto přípravku pozastavena ve všech státech EU.[102]

83

8.8.2. Inhibitory ACAT Dalším cílem při prevenci aterosklerózy je inhibice enzymu ACAT (acylkoenzym A cholesterol acyltransferázy) katalyzujícího nitrobuněčnou tvorbu esterů cholesterolu. ACAT inhibitor je např. avasimib, který je ve fázi klinického zkoušení. Nadějným zástupcem této skupiny je také eflucimib.[82, 130] Blokáda esterifikace inhibitory ACAT je krokem, jímţ lze zamezit vstřebávání cholesterolu v enterocytu. Při vstřebání cholesterolu dochází v enterocytu k esterifikaci pomocí ACAT a cholesterol ester je pak transportován v chylomikrech. Inhibice ACAT má potencionálně další přímý antiaterogenní efekt. Cholesterol je totiţ akumulován v makrofázích jako ester. Nadbytek tohoto cholesterol oleátu vede tvorbě pěnových buněk na jedné straně a na straně druhé k aktivaci makrofágu s uvolněním řady cytokinů, metaloproteáz, oxidačních a lipolytických enzymů, které potencují aterogenezi, zvyšují riziko destabilizace plátu a zvyšují trombotickou pohotovost. Vedle experimentálně zjištěného přímého antiaterogenního účinku je překvapením významný vliv na pokles triacylglycerolů, naopak LDL-Ch byl ovlivněn minimálně.[100] 8.8.3. MTP inhibitory Ve fázi vývoje jsou také inhibitory proteinu transferující triglyceridy v mikrozomech- tzv. MTP inhibitory (inhibitory mikrozomálního transportního proteinu - microsomal transfer protein). Je-li v enterocytu cholesterol esterifikován, dochází pomocí mikrosomálního transportního proteinu MTP k jeho vazbě na apolipoprotein B. Po spojení s triglyceridy je pak cholesterol transportován jako chylomikron do jater. Inhibitory MTP blokují tvorbu apo B obsahujících lipoproteonů a tím sekreci VLDL v játrech a chylomikronu ve střevě. To vede následně k významnému sníţení LDL-Ch a postprandiální lipidemie. Testování inhibitorů MTP (např. implitapidu) nepřekročilo časnou klinickou fázi výzkumu. Pro gastrointestinální potíţe a vzestup transamináz se hledají látky s lepší snášenlivostí. Další moţností, jak zasáhnout na úrovni enterocytu, je zvýšit vylučování cholesterolu do střeva. V enterocytech je transportní systém (ABC-A1), který zajišťuje vylučování cholesterolu do lumina střeva a sniţuje vstřebávání cholesterolu. Exprese systému ABC-A1 je pod kontrolou jaterních receptorů LXR. Agonisté těchto receptorů např. T-0901317 (tzv. agonisté hepatálních receptorů X) bohuţel zvyšují mírně hladiny triacylglycerolů, jsou ve fázi klinického zkoušení.[82, 100] 8.8.4. Inhibitory IBAT Ţlučové kyseliny jsou hlavní eliminační cestou cholesterolu z těla. Zabránění reabsorpce ţlučových kyselin můţe hladinu cholesterolu výrazně sníţit. Zamezení vstřebání ţlučových kyselin lze ovlivnit dvojím způsobem. Podáváním pryskyřic s afinitou ke ţlučovým kyselinám nebo inhibicí transportního systému v ileu (ileal Na+/bile acid cotransporter – IBAT, ileální kotransportér Na+/ţlučových kyselin) umoţňujícího vstřebání ţlučových kyselin ve střevě. Ve vývoji jsou inhibitory IBAT. Dá se očekávat

84

lepší snášenlivost a srovnatelný hypolipidemický efekt jako u pryskyřic.[100] Inhibitory IBAT neinterferují s absorpcí jiných léčiv.[99] 8.8.5. Inhibitory skvalen syntázy V klinických studiích jsou zkoumány inhibitory skvalen syntázy, enzymu, který hraje velmi důleţitou rolu v biosyntéze cholesterolu (přeměna farnesylpyrofosfátu na skvalen). Mezi inhibitory skvalensyntázy patří ER-27856 a YM 53601, lapaquisat (TAK-475), zatím jsou ve fázi klinického zkoušení.[99, 130] 8.8.6. Mipomersen Mipomersen (téţ mipomersen sodný, ISIS 301012) je oligonukleotid komplementární k lidské RNA kódující apo B100, následně redukuje translaci proteinu ApoB-100, tak sníţí tvorbu částic obsahující apo B100, tedy VLDL, IDL, LDL. V současné době probíhají klinické studie v II/III. fázi. Dostupné výsledky studií neukazují na farmakokinetické interakce mipomersenu se simvastatinem nebo ezetimibem, v budoucnu je bude zřejmě moţné podávat společně. Na základě dosavadních studií není mipomersen povaţován za inhibitora jednotlivých izoenzymů CYP P450.[131] 8.8.7. Apo AI Milano Nosiči apo AI Milano nemají zvýšené riziko předčasné ICHS i přes skutečnost, ţe mají velmi nízké koncentrace HDL-cholesterolu. To vedlo ke zkoumání moţnosti vyuţití apo AI Milano v prevenci aterosklerózy. Po pozitivních výsledcích studií s nitroţilním podáváním rekombinantního apo AI Milano u myší a králíků byla provedena první studie u lidí, v níţ byl vliv na koronární aterosklerózu kontrolován pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUZ). U pacientů, kteří dostali jednou týdně (celkem 5krát) infuzi rekombinantního apo AI Milano v komplexu s fosfolipidy, bylo pozorováno významné zmenšení objemu aterosklerotických plátů v cílovém segmentu oproti vstupu do studie. V placebové skupině, ve které byl podáván jen fyziologický roztok, se objem plátů významně nezměnil. I kdyţ jsou tyto výsledky velmi nadějné, bude je třeba potvrdit ve větších studiích, v nichţ budou výslednými ukazateli nemocnost a úmrtnost.[82] 8.8.8. Další možnosti hypolipidemického účinku Inhibitory PCSK9 Proprotein convertase subtilisin/kexin-like 9 (PCSK9) je sekretovaný glykoprotein, jehoţ transkripce je regulovaná stavem hladin cholesterolu. PCSK9 je glykoprotein sekretovaný játry, vyskytuje se také v krevní plazmě a tenkém střevě. Sekretovaný PCSK9 můţe interagovat s LDL receptorem (LDL-r) a vstupovat do cesty endocytární recyklace posunem rovnováhy z recyklace (opětovného uţití) LDL-r

85

směrem k LDL-r degradace lysosomy a tím modifikuje hladiny cirkulujícího LDL-Ch v plazmě. Transkripce PCSK9 je upregulována cholesterolovou cestou prostřednictvím sterol regulatory element binding protein-2 (SREBP-2), coţ je transkripční faktor důleţitý pro regulaci genů zapojených do biosyntézy cholesterolu jako je HMG-CoA reduktása, HMG-CoA syntáza, geny pro syntézu mastných kyselin a stejně tak gen pro syntézu LDL-r. Byla provedena studie zabývající se vlivem fibrátů a statinů na plazmatické hladiny PCSK9. Výsledkem studie bylo zvýšení hladin PCSK9 fibráty (fenofibrát, gemfibrozil) o 17 % a zvýšení o 7 % statiny (simvastatin, atorvastatin). Změny plazmatických hladin PCSK9 navozené statiny ukázaly výrazný nepřímý vztah mezi změnami LDL-Ch. Tato silná souvislost mezi parametry byla pozorována jen u muţů. (Ţeny byly zastoupeny ve studii v menší míře neţ muţi.) Tím, ţe statiny inhibují HMG-CoA reduktázu, aktivují SREBP-2 a indukují tak syntézu PCSK9 v játrech, PCSK9 je pak sekretován do krve. U fibrátů nebyl prokázán přímý vliv na PCSK9 a LDL-r expresi v jaterních buňkách, byly zjištěny jen zvýšené hladiny PCSK9 v plazmě. Exprese LDL-r je vysoce regulována statiny, mají větší vliv neţ je vliv PCSK9. PCSK9 není dostačující ke kompletní negativní regulaci LDL-r. Zvýšení hladin PCSK9 se ukazuje být negativním regulátorem LDL-r, proto jsou nyní ve vývoji inhibitory. Kombinační terapie s inhibitory PCSK9 můţe zlepšit léčbu DLP a zvýšit LDL sniţující účinek statinů a fibrátů. Bylo také prokázáno, ţe ztráta funkce PCSK9 je spojována s hypocholesterolémií a sníţením kardiovaskulárního rizikem.[101] LK-935 Dále do syntézy cholesterolu zasahuje LK-935, derivát pyridoethanol(phenylethyl)aminu, který účinně redukuje biosyntézu cholesterolu tím, ţe blokují lanosterol 14α-demethylázu (CYP51). Bylo prokázáno, ţe LK-935 je silný hPXR aktivátor, coţ je důleţitý předpoklad pro aktivaci transkripce genu CYP3A4. Rychlá metabolizace LK-935 hepatocyty brání maximální indukci CYP3A4. Proto moţnost lékových interakcí způsobená indukcí CYP3A4 prostřednictvím LK-935 je jen mírná nebo nevýznamná. CYP3A4 a CYP2C9 hraje významnou roli v metabolizaci LK-935, proto současné podávání inhibitorů cytochromu P450 můţe vést ke zvýšené koncentraci LK-935, tedy k hladinám LK-935 potřebných k indukci CYP3A4. Zatím pouze ve fázi zkoušení.[104] 8.9. Kombinovaná léčba DLP, HLP 8.9.1. Kombinovaná léčba DLP, HLP - obecně Kombinovaná léčba hyperlipoproteinemií a dyslipidemií (HLP, DLP) představuje moderní směr v terapii poruch tukového metabolismu. Kombinací se daří dosahovat cílových hodnot u vyššího procenta nemocných a léčba je obecně bezpečnější neţ podání vysoké dávky monoterapie. Celá řada studií především v posledních letech prokázala platnost hypotézy, ţe čím více se podaří sníţit LDL-Ch, tím větší je redukce kardiovaskulárního rizika dokumentovaná poklesem morbidity i mortality.[107]

86

Situace se bude vyvíjet analogicky, jako se postupem času vyvíjela strategie léčby hypertenze směrem od monoterapie ke kombinační léčbě. Výhody i nevýhody, proč preferovat kombinační léčbu, můţeme shrnout následně: 1. Aditivní efekt dvou či tří hypolipidemik, která působí různým mechanismem. 2. Různá hypolipidemika působí na rozdílné parametry lipidového a lipoproteinového spektra, účinnost kombinace je komplexnější. 3. Cílových hodnot dosáhneme lépe niţšími dávkami léků podaných v kombinaci neţ monoterapií, léčba je bezpečnější. 4. Ze stejného důvodu je kombinovaná léčba nemocnými lépe tolerována. 5. Některá hypolipidemika ovlivní negativně některý z parametrů lipidového metabolismu (např. pryskyřice zvyšují triglyceridy.) Tento účinek pak můţe další součást kombinace eliminovat.[107] Samozřejmě, ţe kombinovaná léčba přináší i nevýhody. Jsou zde moţnosti výskytu specifických komplikací. Nelze opomenout ani ekonomický aspekt. Kombinovaná léčba je často ekonomicky náročnější neţ monoterapie. Ani tento argument však neplatí absolutně. Stejného efektu lze někdy dosáhnout niţší dávkou dvou hypolipidemik (za niţší cenu) obdobně jako vyšší (draţší) dávkou monoterapie. Základním stavebním kamenem většiny kombinací budou v současnosti statiny. Vyuţívá se především jejich mohutného účinku na sníţení LDL-Ch a celkového cholesterolu. U fibrátů je v kombinaci cenný především jejich vliv na Tg a HDL-Ch. HDL-Ch z dosud dostupných léků ovlivňuje nejvíce niacin. Ezetimib a pryskyřice sniţují především T-Ch a LDL-Ch. Rimonabant ovlivňuje z parametrů lipidového metabolismu především HDL-Ch a Tg.[107] Platí tzv. pravidlo 6 % - tedy kaţdé zdvojnásobení dávky statinů vede k prohloubení hypolipidemického účinku (především LDL-Ch) o dalších 6 %. V současné době máme k dispozici celou řadu studií, které dokazují vysokou účinnost maximální dávky statinu. Na druhé straně je třeba připustit, ţe statiny jsou mimořádně účinné léky jiţ v základním dávkování a další účinky, např. dramatický dopad na celkovou mortalitu, nelze od vyšší dávky statinu očekávat. Stále více vystupuje do popředí nezbytnost kombinační léčby základní nebo střední dávkou statinu v kombinaci s dalším lékem. Samozřejmě, ţe nemocní s těţkou, především familiární hypercholesterolemií, budou potřebovat statiny v maximální dávce a další hypolipidemikum pro kombinaci.[107] 8.9.2. Kombinovaná léčba k maximálnímu snížení LDL-Ch V kombinacích ke sníţení LDL-Ch budeme vyuţívat především statiny, ezetimib a pryskyřice. Přidáme-li ještě niacin nebo fibrát, sníţíme syntézu apoproteinu B a syntézu VLDL, které jsou prekurzorem LDL, a tím přidáme další mechanismus, jehoţ konečným cílem je maximální sníţení koncentrace aterogenního LDL-Ch. Problémem léčby pryskyřicemi je vţdy špatná tolerance i potenciální porucha vstřebávání dalších léků a vitamínů rozpustných v tucích. U colesevelamu je

87

popisována lepší snášenlivost a méně neţádoucích účinků, bohuţel však jeho účinek na LDL-Ch není nikterak dramatický. Ke sníţení LDL-Ch budeme v současné době pouţívat především kombinace statin + ezetimib. Také starší kombinace statin + pryskyřice a staronově téţ statin+ niacin (+ laropiprant) by však neměly být zapomenuty. Ke sníţení LDL-Ch budeme tedy nyní, jak bylo uvedeno, pouţívat především kombinace statin + ezetimib. Léčba ezetimibu přináší k zavedené léčbě statiny další prohloubení účinku na LDL-Ch. Pokles LDL-Ch je o dalších přibliţně 20-23 %.[108] Ezetimib brání vstřebávání cholesterolu enterocytem, a tedy sníţení nabídky cholesterolu játrům s následnou upregulací LDL receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL částic z plazmy. Sníţení absorpce cholesterolu ve střevě povede ke zvýšené jaterní syntéze cholesterolu! Tomuto neţádoucímu účinku můţeme zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup nazýváme duální inhibice.[107] Výsledky klinické studie, do které bylo zahrnuto 887 nemocných s primární hypercholesterolémií, ukázaly, ţe kombinace ezetimib/simvastatin byla významně účinnější ve sníţení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu neţ simvastatin samotný. Podávání kombinace ezetimibu s různými dávkami simvastatinu vedlo k průměrnému sníţení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu o 53,2 % proti průměrnému sníţení o 38,5 % při monoterapii simvastatinem. V jiné studii vedlo podání kombinované tablety 10/10 mg k průměrnému sníţení koncentrací LDL cholesterolu o 44,8 %, tablety 10/20 mg o 51,9 %, tablety 10/40 mg o 55,2 % a tablety 10/80 mg dokonce o 60,2 %.[105] Kombinace ezetimib se simvastatinem umoţní dosáhnout cílové hodnoty LDL cholesterolu u významně vyššího počtu nemocných s niţší dávkou simvastatinu neţ v monoterapii simvastatinem. Základní dávka statinu v kombinaci s ezetimibem přináší stejný účinek jako 3násobné zvýšení dávky statinu k dávce maximální. Kombinační léčba přináší vyšší bezpečnost při stejné účinnosti.[109] Jedna ze studií této kombinační léčby prokázala, ţe nemocní léčeni kombinací v dávce 10/10 mg měli přibliţně 2,3krát vyšší pravděpodobnost, ţe dosáhnou cílové hodnoty koncentrace LDL cholesterolu neţ nemocní s monoterapií simvastatinem 20 mg. Pro nemocné léčené kombinací v dávce 10/20 mg byla tato pravděpodobnost vyšší 6krát, pro kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg dokonce 8krát. Tato kombinace ezetimibu se simvastatinem se ukázala také velmi účinná u nemocných s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, kde je potřebné výrazně sníţit hladiny LDL cholesterolu, např. u diabetiků 2. typu.[105] Jiná studie ukázala, ţe kombinace ezetimib/simvastatin má vyšší účinnost na sníţení koncentrace LDL cholesterolu neţ monoterapie atorvastatinem. Podobně byla kombinační terapie účinnější i ve sníţení koncentrace celkového cholesterolu, non-HDL cholesterolu, apolipoproteinu B a ve zvýšení HDL cholesterolu.[105] Příznivý účinek duální inhibice LDL cholesterolu kombinací ezetimibu a statinu není samozřejmě omezen jen na kombinaci se simvastatinem. Významné zvýšení hypolipidemické účinnosti bylo stejně tak pozorováno i při léčbě kombinací ezetimibu s ostatními statiny- lovastatinem, pravastatinem,

88

atorvastatinem a rosuvastatinem. Při kaţdé dávce statinu vedlo přidání ezetimibu k výraznějšímu hypolipidemickému účinku neţ zdvojnásobení dávky statinu. Významné zvýšení hypolipidemického účinku po přidání ezetimibu k léčbě bylo nezávislé na druhu statinu a bylo konzistentní ve všech podskupinách nemocných (podle věku, pohlaví, přítomnosti diabetes mellitus nebo hypertenze nebo výchozích hodnot lipidů). [105] Kombinace statin s ezetimibem umoţňuje pouţívat niţší dávky statinů a sníţit pravděpodobnost výskytu těch neţádoucích účinků, jejichţ výskyt je závislý na podávané dávce, jako je myopatie nebo zvýšení plazmatické koncentrace transamináz. Z klinického hlediska je fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem výhodná také proto, ţe k dosaţení cílových hodnot koncentrace LDL cholesterolu není třeba opakovaných titrací dávky směrem vzhůru tak, jak to bývá obvyklé při monoterapii statinem.[105] S ohledem na to, aby pacienti nemuseli uţívat další tabletu navíc, byla vyvinuta fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem. Tato kombinace (Vytorin v USA ) je dostupná v ČR pod názvem Inegy. Dávka ezetimibu je standardně vţdy 10 mg, zvyšování dávky se provádí změnou síly simvastatinu a to v rozmezí 10-40 mg. Dávka 80 mg simvastatinu se doporučuje pouze u pacientů s velmi těţkou hypercholesterolémií a vysokým rizikem úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Nejčastěji bude zřejmě pouţíváno 10 mg ezetimibu a 20 mg simvastatinu.

Tablety by neměly být uţívány současně

s pryskyřicemi, u pacientů uţívajících amiodaron a verapamil by neměla být překročena dávka 10/20 mg/den, u cyklosporinu či niacinu dokonce 10/10 mg/den. Fixní kombinace ezetimib/simvastatin se podává večer před spaním.[105] Ve výskytu neţádoucích účinků nebyly pozorovány ţádné významnější rozdíly mezi kombinační terapií a léčbou samotným statinem. Dále byl pozorován s placebem zvýšený výskyt bolesti hlavy, flatulence, bolesti břicha, průjmy, koţní vyráţka, vzácně dochází k periferní neuropatii. Přidání fibrátů k fixní kombinaci ezetimib/simvastatin se nedoporučuje pro zvýšené riziko výskytu rabdomyolýzy. Tato fixní kombinace by také neměla být podávána při přecitlivělosti na látky obsaţené v tabletě. Kvůli nedostatku studií není doporučeno podávat přípravek v těhotenství. Vzhledem k dlouhodobému vývoji aterosklerózy a ochranně ţeny v menstruačním věku estrogeny by vysazení hypolipidemik v průběhu těhotenství nemělo výrazně ovlivnit prognózu nemocné ţeny. Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s poškozením jater či nespecifické svalové bolesti.[105] Třebaţe je fixní kombinace opravdu nová, jsou k dispozici údaje z prvních studií, které srovnávají účinky na lipidy s léčbou monoterapií vyšší dávkou statinu. Ve studii VYVA byla léčba fixní kombinace ezetimib/simvastatin 10/10-10/80 mg srovnávána s atorvastatinem v dávce 10-80 mg. Fixní kombinace se ukázala jako účinnější na lipidové spektrum neţ atorvastatin.[111] Mezi studie zabývající se fixní kombinací ezetimib/simvastatin patří např. studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis regnession), studie SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Study), studie SHARP (Study of Heart and renal Protection).[108]

89

8.9.3. Kombinovaná léčba u smíšené HLP/DLP Základní kombinací u smíšené HLP je v současnosti kombinace statin + fibrát. Tato kombinace přináší určitá specifická rizika. Hlavním rizikem je rozvoj myopatie. Byly popsány i případy rabdomyolýzy s následnou renální insuficiencí. Tuto kombinaci je třeba vţdy pečlivě uváţit a poučit pacienta, aby léčbu při svalových bolestech sám okamţitě přerušil a vyhledal co nejdříve svého lékaře. I přes rizika myopatie kombinace statinu + fibrát je povaţována za racionální postup. Tisíce nemocných zařazených do kontrolovaných studií a další v současné době statisíce nemocných léčených touto kombinací po celém světě jsou důkazem toho, ţe rizikovost je minimální a naopak terapeutický efekt je vynikající. Kombinace statin + fibrát je indikována u velké skupiny nemocných s kombinovanou (smíšenou) hyperlipoproteinemií, kteří tvoří velkou část klientely kardiologických a také diabetologických ordinací. Existují práce dokumentující bezpečnost podávání prakticky všech statinů s běţně dostupnými fibráty. Za nejbezpečnější je v kombinaci povaţován ze statinů fluvastatin. Velmi dobrý účinek a minimum neţádoucích účinků má kombinace atorvastatin s fenofibrátem, která se uţívá nejčastěji. Fenofibrát je výrazně bezpečnější v kombinaci se statiny neţ gemfibrozil. Pravidelné sledování nejen CK, ale i enzymů jaterního souboru je nezbytností, v časných intervalech na počátku léčby a při podezření na komplikace, později při zavedené léčbě jen při 3-6měsíčních kontrolách.[107] Pro kombinační terapii se dává přednost statinům, které nemetabolizují přes CYP3A4, tedy fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin. Z fibrátů by se mělo do kombinace vyhnout gemfibrozilu.[100] Na rozvoji myopatie se můţe podílet i alkohol. Alkohol je její nejčastější příčinou. Často se uvádí, ţe lze tolerovat elevaci CK hodnot při svalových bolestech do trojnásobku hodnot a symptomatickou elevaci CK do desetinásobku normy. Podle prof. Češky toto doporučení není vhodné. Léčba by se měla vysazovat při přetrvávajících myalgiích souvisejících s nasazením léčby i při normálních koncentracích CK. Symptomatické zvýšení CK na trojnásobek normy je rovněţ povaţováno za indikaci k přerušení terapie.[107] Nový preparátem

fibrátů je ABT-335 (firemní název TriLipix), který je ve třetí fázi klinického

zkoušení. Byla zkoumána jeho účinnost a bezpečnost v kombinace s nejčastěji předepisovanými statiny-simvastatin (20 mg, 40 mg), atorvastatin (20 mg, 40 mg) a rosuvastatin (10 mg, 20 mg). V jednotlivých klinických studií III.fáze byli pacienti randomizováni k podání kombinace ABT-335 (135 mg) + statin nebo k monoterapii daného statinu nebo monoterapii ABT-335. Výsledkem byl vyšší efekt na sníţení hladin LDL-Ch neţ při monoterapii ABT-335 a větší zvýšení hladin HDL-Ch a sníţení TG neţ při monoterapii statinem. Kombinace statin/ABT-335 se zdá být dle výsledků studií dobře tolerované. Stupeň neţádoucích účinků byl podobný jako u jednotlivých monoterapií. Výsledky jedné ze studií kombinace ABT-335 s rosuvastatinem ukazují, ţe mezi těmito dvěma látkami není klinicky významná farmokokinetická interakce a to dokonce v jejich nejvýše uţívaných dávkách. Do těchto multicentrických studií bylo zařazeno přes 2600 pacientů se smíšenou DLP. V roce 2007 byla

90

schválena studie pro vývoj fixní kombinace ABT-335/rosuvastatin. Farmaceutické firmy by tuto kombinaci chtěly zavést na trh v roce 2009. Předpokládá se, ţe kombinace statin/ABT-335 umoţní dosáhnout cílových hodnot pacientům se smíšenou dyslipidémií, neboť ovlivňuje příznivě LDL-Ch, Tg i HDL-Ch a navíc se zdá být pro pacienta dobře snášenou. [113, 114, 115] V zahraničí je často zmiňována kombinace statin + niacin. Limitací většího rozšíření niacinu je vysoký výskyt neţádoucích účinků, především flush. Byla vyvinuta nová molekula, laropiprant, která zabraňuje vzniku flush blokádou tzv. „flush“ receptoru. Laropiprant nemá ţádné lipidy modulující účinky a podává se ve fixní kombinaci s niacinem, často i statinem.[107] Fixní kombinace niacinu 1 g/laropiprant 20 mg je známa jako léčivý přípravek Tredaptive. Nedávno bylo schváleno její pouţití v několika zemích EU. V zahraničí téţ existuje fixní kombinace niacinu s lovastatinem. V únoru 2008 FDA schválila přípravek Simcor, fixní kombinaci ER-niacinu se simvastatinem. Simcor byl schválen na základě dat o účinnosti a bezpečnosti z klinické studie u více neţ 640 pacientů s kombinovanou hyperlipidémií a hyperlipidémií typu II. Ve studii SEACOAST pacienti na Simcoru 1000/20 mg dosáhli redukci LDL cholesterolu o dalších 12 %, vzestup HDL cholesterolu o dalších 21 % a redukci triglyceridů o dalších 27 % oproti simvastatinu 20 mg samotnému.[112] V léčbě smíšené DLP bude moţno vyuţívat i kombinace ezetimib + fibrát ( asi především u nemocných, kteří netolerují statiny). Nedávno byla publikována první studie u několika set nemocných léčených kombinací fenofibrát + statin s velmi nadějnými výsledky. Pacienti byli původně randomizováni do 12týdenní, dvojitě zaslepené studie, která porovnávala léčbu 10 mg ezetimibu, 160 mg fenofibrátu, 10 mg ezetimibu + 160 mg fenofibrátu a placebo. Pokud to bylo povaţováno za bezpečné, pacienti přešli do následující 48týdenní, dvojitě zaslepené rozšířené fáze. Pacienti, kteří dostávali ezetimib v monoterapii byli převedeni na kombinovanou léčbu ezetimibu + fenofibrátu a ti, kteří dostávali placebo, byli převedeni na léčbu fenofibrátem. Primárním sledováným parametrem byla změna hodnot LDL cholesterolu od počátku do konce studie. Ve srovnání s monoterapií fenofibrátem kombinace ezetimib + fenofibrát sniţovala výrazněji hladiny LDL-Ch, Tg a apolipoproteinu B. Zvýšení hladin HDL-Ch bylo mírně vyšší neţ ve skupině kombinované léčby, avšak rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Ve skupině kombinace bylo zaznamenáno rovněţ statisticky nevýznamné sníţení hladin C-reaktivního proteinu. Obě skupiny si byly podobné výskytem neţádoucích účinků. Míra zvýšení hodnot jaterních enzymů byla v obou skupinách obdobná. Ve studii byla kombinovaná léčba dobře snášena, dlouhodobá bezpečnost léčby byla akceptovatelná.[110] U nemocných s těţkou dyslipidémií, u kterých budou dominovat extrémní hypertriglyceridémie (prakticky normální LDL-Ch), lze zváţit i kombinaci fibrátu s niacinem. V kombinované léčbě se jistě v budoucnosti uplatní i léky, které ovlivňují endokanabinoidní systém. Prvním lékem této skupiny je rimonabant. Očekávala se jeho kombinace se statiny, pro výskyt neţádoucích účinků EMEA pozastavila jeho registrace (v roce 2008). Objev nových léčivých látek

91

ovlivňující endokanabinoidní systém a jejich kombinace se statiny by mohla vést ke komplexnímu ovlivnění lipidového spektra, které je potřebné u metabolického syndromu a u nemocných s diabetickou DLP. [107] 8.9.4. Další možnosti kombinované terapie V budoucnosti se kromě kombinací zmíněných výše budou uţívat i kombinace nové. Jistě mezi ně bude patřit kombinace metformin s fibrátem. Naproti tomu kombinace glitazonů a fibrátů (především s ohledem na negativní výsledky studie se společným agonistou PPAR α a γ, muraglitazarem), která by teoreticky mohla být účinná u metabolického syndromu a diabetické dyslipidemie, přináší spíše otazníky. Kombinovanou léčbou v širším slova smyslu je i kombinace antihypertenziva amlodipinu a atorvastatinu, dostupná jako fixní kombinace pod názvem Caduet. Účinnost, výhodnost i bezpečnost této kombinace byly vyzkoušeny ve velké klinické studii ASCOT. Fixní kombinace atorvastatinu v základní dávce 10 mg a amlodipinu v dávce 5 nebo 10 mg je určena k léčbě nemocných s hypertenzí a současnou hypercholesterolémií. Kombinace těchto dvou rizikových faktorů je velmi častá, kvantifikovaně se odhaduje na 7,5 % dospělé populace, coţ představuje přibliţně 600 000 osob. Caduet lze uţívat samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, ale neměl by být uţíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny. Současně s přípravkem by také neměly být podávány fibráty. U starších pacientů ani u pacientů s renální insuficiencí není potřeba upravovat velikost podávané dávky. U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Caduet ověřena, proto se jeho podávání těmto věkovým skupinám nedoporučuje. U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita ani kancerogenita atorvastatinu. Ze studií na zvířatech vyplývá, ţe inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu, proto je jejich podání v těhotenství kontraindikováno. Přípravek se můţe uţívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla. Biologická dostupnost amlodipinu z přípravků Caduet není ovlivněna stravou. Po perorálním podání přípravku Caduet byly pozorovány dva odlišné vrcholy plazmatických koncentrací. První byl zaznamenán během 1-2 hodin po podání pro atorvastatin, druhý byl pozorován mezi 6. a 12. hodinou po podání pro amlodipin. Farmakokinetické vlastnosti amlodipinu a atorvastatinu ve fixní kombinaci se neliší od vlastností obou léků podávaných samostatně. V klinických studiích s přípravkem nebyly hlášeny ţádné neţádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Neţádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny jiţ známých neţádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu.[106] Kombinace pravastatinu s kyselinou acetylsalicylovou je kombinace dostupná v zahraničí.[107] Předpokládalo se také vyuţití fixní kombinace atorvastatinu s torcetrapibem. Avšak pro výskyt neţádoucích účinků torcetrapibu byl jeho další vývoj zastaven.[107] Ale jako účinnější a bezpečnější se ukazuje být anacetrapib, který je ve III. fázi klinických studií a který by mohl torcetrapib nahradit.

92

Hlavní příčiny nedostatečně efektivní hypolipidemické léčby jsou následující: 1) špatná adherence (compliance) nemocných k léčbě (nefarmakologické i farmakologické ), 2) poddávkování podávaného statinu nebo obecně hypolipidemika, ať jiţ kvůli obavám z neţádoucích účinků při podávání vyšších dávek nebo kvůli obavám z překročení finančních limitů na léky, 3) velmi omezené pouţívání kombinační léčby dyslipidemií u nás, opět dané nejspíše obavami lékařů z nárůstu finančních nákladů na léčbu nebo obavami z výskytu neţádoucích účinků.[106] 9. Léčba dyslipidémie u diabetiků Dyslipidémie (DLP) je velmi častý laboratorní nález u osob s diabetem mellitus (DM). Kardiovaskulární komplikace u osob s DM jsou 3-5krát častější neţ u nediabetiků. Včasná diagnostika DLP a její adekvátní léčba má zásadní význam pro zlepšení prognózy těchto nemocných. DLP u DM 1. typu a DM 2. typu mívá odlišný charakter, a proto bývá často nutný odlišný přístup k její intervenci.[116] Rozvoj aterosklerózy je u diabetiků výrazně urychlen. Důsledná hypolipidemická léčba a antidiabetická léčba patří k nejdůleţitějším úkolům v péči o diabetiky.[64] Diabetická DLP u diabetiků 2. typu se někdy také nazývá inzulinorezistentní dyslipidemie.[72] Je nutno rozlišovat mezi sekundární DLP způsobenou neuspokojivou kompenzací diabetu a DLP jako samotným onemocněním sdruţeným s diabetes mellitus. DLP při diabetu (především DM2) je charakterizována hypertriglyceridémií, nejčastějším nálezem je ovšem kombinovaná DLP, koncentrace LDL-Ch můţe být jen mírně zvýšená. Časté je i sníţení HDL-Ch. Aterogenní DLP doplňuje přítomnost zvýšené koncentrace tzv. malých denzních LDL (frakce LDL III). Charakteristické bývá zvýšení koncentrace apolipoproteinu B100.[116] Diabetická triáda (zvýšené Tg, nízký HDL-Ch a malé denzní LDL částice) je typická nejen pro nemocné DM2, ale i pro jedince s prediabetickými stadii (tj.pro nemocné s porušenou glukózovou tolerancí nebo s metabolickým syndromem).[72] Cílové hodnoty krevních lipidů jsou stejné jako u nemocných v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Pokud se nedaří dosáhnout cílových hodnot krevních lipidů změnami ţivotního stylu, je na místě podání hypolipidemika. Při volbě léku je třeba vycházet z koncentrace nálezu v krevních lipidech. Hladina krevních lipidů před zahájením farmakoterapie má být stabilní (opakované měření). Pokud hladina krevních lipidů v období bez farmakoterapie výrazně kolísá, není moţné posoudit, zda změna po nasazení léku je způsobena lékem nebo zda by k ní došlo i bez farmakoterapie. Při izolovaném zvýšení LDL-Ch a při kombinované DLP s triglyceridy do 5 mmol/l jsou lékem volby vţdy statiny. Při intoleranci statinů je moţné pouţít ezetimib. Nestačí-li monoterapie statinem k dosaţení cílového LDL-Ch, je vhodná kombinace statinu s ezetimibem. Pokud je při léčbě statinem dosaţeno cílové hladiny LDL-Ch a přetrvává zvýšená hladina triglyceridů a/nebo sníţený HDL-Ch, je vhodné přidat do kombinace fibrát. Při izolované hypertriglyceridémii nebo kombinované DLP s hladinou triglyceridů 5-10 mmol/l je základem vţdy léčba nefarmakologická, farmakoterapii je vhodné zahájit fibráty. Pokud při léčbě fibráty přetrvává vyšší neţ cílový LDL-Ch, je indikována

93

kombinace fibrátu se statinem. Při velmi vysoké hladně triglyceridů > 10 mmol/l jde většinou o sekundární DLP (nedostatečná kompenzace diabetu, alkohol). Riziko pankreatitidy zde převaţuje nad rizikem kardiovaskulárních komplikací. K omezení rizika pankreatitidy je ţádoucí sníţení triglyceridů alespoň na méně neţ 7-10 mmol/l, lékem volby jsou zde fibráty. Pomoci mohou i omega 3 mastné kyseliny v dávce 1-2 g denně.[116] V léčbě diabetické dyslipidémie bude moţno jistě pouţít i kombinaci fibrát + ezetimib nebo i trojkombinaci statin + fibrát + ezetimib u těţkých smíšených dyslipidémií. Dosud chybí dostatek důkazů z velkých farmakologických studií, ţe tyto kombinované terapie ovlivňují nejen lipidový profil, ale i celkovou a kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost.[72] Velmi slibnou léčbou nemocných s diabetickou DLP jsou blokátory kanabinoidních receptorů. Jejich kombinace se statinem bude zřejmě výhodná u nemocných s DM2, s metabolickým syndromem a smíšenou DLP.[72] Při dlouhodobě nastavené, dobře tolerované a neměnící se léčbě mohou být intervaly kontrol krevních lipidů 6-12 měsíců. Dojde-li u pacienta s původně stabilní hodnotou krevních lipidů k výraznějšímu vzestupu při neměnící se terapii, je vţdy nutno pátrat po příčině a není na místě změna hypolipidemika. U nemocných s DM je nejčastější příčinou zhoršení kompenzace DM. Z ostatních příčin to bývá vynechaná medikace, interkuretní onemocnění, konzumace alkoholu ve dnech odběru krve, zhoršená compliance k dietě, vzestup tělesné hmotnosti. Nebylo prokázáno, ţe by hypolipidemika při dlouhodobé léčbě „ztrácela na účinnosti“.[116] 10. Léčba DLP u pacientů s metabolickým syndromem Výskyt metabolického syndromu je v zemích západní civilizace odhadován na 20-30%, a dokonce i více! Metabolický syndrom se dříve označoval téţ jako syndrom inzulinové rezistence, syndrom X, Reavenův metabolický syndrom. Metabolický syndrom je charakterizován inzulinovou rezistencí, hypertenzí, obezitou centrálního typu (pro Evropu je pro muţe stanovena hranice 94 cm a u ţen 84 cm), dyslipidémie, mikroalbuminurií, hyperurikémií, hyperfibrinogenémií, prozánětlivou vnímavostí organismu, zvýšením PAI-1. Pacienta s metabolickým syndromem je proto třeba léčit komplexně, tedy léčbou arteriální hypertenze, optimální kompenzací diabetu, sníţením hmotnosti, léčbou dyslipidémie atd. Dyslipidémie u metabolického syndromu je obdobou typické diabetické dyslipidémie. Dyslipidémie metabolického syndromu je tedy charakterizována hypertriglyceridémií, nízkou koncentrací HDL-Ch a vyšším výskytem malých denzních LDL částic při prakticky „normální“ koncentraci LDL-Ch. Malé denzní částice (LDL III) snáze pronikají endotelem cévní stěny, mají sníţenou afinitu k LDL receptorům a snadno podléhají oxidaci, mají tedy velký aterogenní potenciál. Prakticky není ţádná korelace mezi koncentrací LDL-Ch a koncentací LDL III. V běţné praxi se přímé

94

stanovení malých denzních LDL neprovádí, je sice moţné, ale komplikované a nákladné (pouze pro vědecké účely), orientačně postačí vyšetření triglyceridů ( při koncentracích Tg nad 1,5 mmol/l výrazně stoupá zastoupení LDL III). Pro zpřesnění odhadu výskutu těchto aterogenních částic je uţitečné vyšetření apolipoproteinu B, jeho koncentrace představuje velmi dobrý marker pro aterogenní LDL částice. Studie AMORIS ( na více neţ 170 000 osob) prokázala, ţe koncentrace apolipoproteinu B ( ale i poměr apoB/ apoAI) výrazně zpřesní odhad kardiovaskulárního rizika. Obdobné výsledky byly zaznamenány i velkou mezinárodní studií INTERHEART. [138, 79]

Základem léčby DLP je samozřejmě nefarmakologická léčba. Lékem volby DLP u pacientů s metabolickým syndromem jsou statiny (i při normálních koncentracích LDL je třeba sníţit zastoupení malých denzních LDL částic. U těchto pacientů existují dostatečné důkazy o uţitku z léčby vysokou dávkou statinu (studie TNT s atorvastatinem). Triglyceridy a nízkou hladinu HDL-Ch ovlivní příznivě fibráty, značná část těchto pacientů uţívá i kombinaci statinu s fibrátem. Další moţností léčby pacientů s metabolickým syndromem je léčba niacinu s prodlouţeným uvolňováním s laropiprantem především v kombinaci se statinem. Naopak se v této indikaci neočekává uplatnění statinu s ezetimibem. V budoucnu by mohly být přínosem pro léčbu DLP u metabolického syndromu inhibitory CEPT (anacetrapib), které zvyšují HLDCh, zatím jsou pouze ve vývoji. V léčbě metabolického syndromu (stejně jako u DLP u diabetiků) by mohly své místo najít i blokátory kanabinoidních receptorů, které nejen pozitivně ovlivňují parametry lipidového a lipoproteinového metabolismus, ale přispívají i k redukci hmotnosti. Telmisartan (blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II, agonista PPAR-γ receptorů) sniţuje krevní tlak, zvyšuje hladinu HDL-Ch a sniţuje hladinu triglyceridů (efekt na lipidové spektrum je závislý na podané dávce-80 mg) a lze tedy s výhodou vyuţít u nemocných s metabolickým syndromem, s typickou DLP a současnou hypertenzí.[138, 79] 11. Léčba u dětí a adolescentů Obecně platí, ţe jediným doporučeným hypolipidemikem v dětském věku je pryskyřice. Rozhodnutí o zahájení jiné léčby musí být zaloţeno na velmi pečlivém zváţení všech pro a proti na superkonziliárním pracovišti. Holandští autoři podávali 50 dětem a adolescentům (ve věku 9-19 let) s familiární hypercholesterolémií simvastatin v dávce 40 mg a prokázali jednoznačné zlepšení endoteliální dysfunkce. Tento nález není příliš překvapivý. Zlepšení endoteliální dysfunkce bylo popsáno nejen po statinech, ale i po fibrátech a další hypolipidemické léčbě. Co však bohuţel článek neřeší, jsou otázky efektu dlouhodobého, celoţivotní léčby, problém bezpečnosti, farmakoekonomických aspektů a dalších. Na jedné straně je třeba varovat před velmi širokým rozšiřováním farmakoterapie do běţné praxe u dětí. Na druhé straně jsou případy pacientů s familiární hypercholesterolemii (končící fatálním infarktem myokardu před 30.

95

rokem ţivota), ve kterých je třeba léčit velmi agresivně od nízkého věku. I kdyţ nejsme vázáni rozhodnutím amerických autorit, je třeba připomenout, ţe atorvastatin byl uvolněn pro léčbu nemocných s familiární hypercholesterolemií od dětství a v adolescenci.[60, 9] 12.Závěr Léčba HLP je nejen prevencí, ale i nedílnou součástí léčby nemocných s ICHS, ICHDK i dalších manifestací aterosklerózy. Základním opatřením u těchto nemocných je léčba nefarmakologická.[140] Jeden ze základních pilířů prevence i léčby kardiovaskulárních onemocnění představují statiny.[50] Poznatky velkých randomizovaných prospektivních studií, tedy poznatky medicíny opírající se o důkazy (evidence-based medicine) jednoznačně ukazují, ţe největší zisk z léčby statiny byl zjištěn v sekundární prevenci ICHS a v léčbě diabetu 2.typu i bez ICHS. U pacientů s akutním koronárním syndromem by měla být jiţ v nemocnici zahájena trvalá léčba statiny.[30] Na našem trhu byl nejnověji zaveden rosuvastatin. V zahraničí se uţívá ještě novější pitavastatin. Kombinační hypolipidemickou léčbou se daří dosahovat cílových hodnot u vyššího procenta nemocných a léčba je obecně bezpečnější neţ podání vysoké dávky monoterapie. Základem kombinační léčby je nízká nebo střední (popř. vysoká) dávka statinu s dalším hypolipidemikem. Na základě biochemického vyšetření se kombinuje statin s fibrátem (nejbezpečnější volbou je fenofibrát), ezetimibem, niacinem, pryskyřicemi. V budoucnu to bude zřejmě i kombinace statinu s inhibitorem CEPT (nadějný je anacetrapib). Poslední dobou jsou oblíbené fixní kombinace léčiv nejen mezi samotnými hypolipidemiky (niacin + statin, ezetimib + statin), ale i hypolipidemiky s antihypertenzivy (Caduet) V současné době je ve vývoji celá řada látek s různým mechanismem hypolipidemického účinku, jejichţ bezpečnost a účinnost musí být prokázána velkými klinickými studiemi. Zkratky ACAT - acylkoenzym A cholesterol acyltransferázy AD - Alzheimerova choroba ADAPT - Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial AchE - acetylcholinesteráza AIM - akutní infarkt myokardu AKS - akutní koronární syndrom Akt (PI3K/Akt) - fosfatidylinositol-3-kináza/proteinkináza ALT - alaninminotransferáza Apo B - apolipoprotein B ASA - kyselina acetylsalicylová AUC - plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (Area Under the Curve) BMI – body mass index

96

BMP-2 - kostní morfogenetický protein-2 BNP - brain natriuretic peptide BuChE – butyrylcholinesteráza CB - kanabinoidní receptor CEPT - cholesterol ester transfer protein CHMP - Výbor pro humánní léčivé přípravky CK – kreatinkináza Cmax – maximální koncentrace léčiva v plazmě CMP - cévní mozková příhoda CNS - centrální nervová soustava CoQ10 - koenzym Q10 CPK - kreatinfosfokináza CRP - C-reaktivní protein CYP P450 – cytochrom P450 CYP3A4 – cytochrom P3A4 DLP - dyslipidemie DM - diabetes mellitus EAS - Evropská společnost pro aterosklerózu EKG - elektrokardiograf EMEA - European Medicines Agency eNOS - endothelial nitric oxide synthase ERN - extended release niacin ET-1 - endothelin-1 FDA - Food and Drug Administration FH - Familiární hypercholesterolémie FKH - Familiární kombinovaná hyperlipidemie FHTG - Familiární hypertriglyceridemie FPP - farnesylpyrofosfát GGPP – geranylgeranylpyrofosfát GRJ - grapefruitová šťáva HDL - high density lipoproteins HDL-Ch - HDL cholesterol HMG-CoA-reduktása - hydroxymetylglutaryl-CoA reduktása HOMA - homeostatsis model assesment hs-CRP - C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou IBAT - ileal Na+/bile acid cotransporter, ileální kotransportér Na+/ţlučových kyselin ICAM-1 - intercelulární adhezivní molekuly-1

97

ICHDK - ischemická choroba dolních končetin ICHS - ischemická choroba srdeční IDL - intermediary density lipoproteins LFA-1- leukocytární funkční antigene-1 IL-6 - interleukin 6 IMT - tloušťka intimy medie, intima media thickness INF β - interferon β Lp(a) - lipoprotein malé a IR - inzulinová rezistence IVUZ - intravaskulární ultrazvuk KVO - kardiovaskulární onemocnění LCAT - lecitin: cholesterolacyltrasferasa LDL - low density lipoproteins LDL III - malé denzní částice LDL-Ch - LDL cholesterol LDL-r – LDL receptor MMP - metaloproteáza MS - multiple sclerosis MTP - mikrosomální transportní protein NAD - nikotinamidadenindinukleotid NF-κB - nukleární faktor-kappa B NPC1L1 - Niemann-Pick C1 Like Protein NUA - nikotinmočová kyselina OATP-2 - organic anion transport protein type-2 PAI-1 - inhibitor aktivátoru plazminogenu PCI - perkutánní koronární intervence PCSK9 - Proprotein convertase subtilisin/kexin-like 9 PDFG - platelet-derived- growth factor PG - prostaglandiny PLTP - phospholipid transport protein PPAR - peroxisome proliferator-activated receptors, receptory aktivované proliferátory peroxizomů RRMS - Relapsing-remitting multiple sclerosis SR-BI - scavenger receptor class B SREBP-2 - sterol regulatory element binding protein-2 SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv T-Ch - celkový cholesterol (total cholesterol) Tg - triglyceridy (triacylglyceroly)

98

TK – krevní tlak Tmax – doba, za kterou je dosaţena maximální koncentrace léčiva v plazmě (Cmax) TNF- α - tumor nekrotizující faktor alfa VLDL - very low density lipoproteins VMK - volné mastné kyseliny

WHO – World Health Organization, Světová zdravotnická organizace Použitá literatura 1. Schildberger J., Špinar J., Elbl L.: Ateroskleróza: fenomén dnešní doby. Kardiologické revue 3/2004, 65-69 2. Silbernagel S., Lang F.: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001, 246-249 3. Škvařilová M., Bulava A., Lukl J.: C-reaktivní protein a infarkt myokardu. Interní medicína pro praxi 2003/10 4. Ledvina M., Stoklasová A., Cerman J.: Biochemie pro studující medicíny 1.díl, 2005 5. Češka R., Widímský H., Vaverková H. et al: Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu, Cor Vasa 2007,49(3):K 73K86 6. Češka R. : Diagnostika a léčba hyperlipoproteinémií, 2002, nakladatelství Triton 7. Štulc T., Vrablík M.: Radikální léčebné metody u pacientů s hyperlipidemií, Kardiofórum 3/2003, 29-32 8. Soška V.: Poruchy metabolismu lipidů, Grada 2001, 55-58 9. Josef Marek a kolektiv: Farmakoterapie vnitřních nemocí, 2002, 469-489 10. Friedemann Paul, Sonia Waiczles, Jens Wuerfel et al: Oral High-Dose Atorvastatin Treatment in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, Plos One, 2008 Apr 9, 3(4):e1928 11. Suzuki T., Nozawa T., Sobajima M. et al.: Atorvastatin-Induced Changes in Plazma Coenzyme Q10 and Brain Natriuretic Peptide in Pacients With Coronary Artery Disease, Int Heart J. 2008 Jul;49(4):423-33. 12. Sakamoto T., Kojima S.et al.: Usefulness of Hydrophilic vs Lipophilic Statins After Acute Myocardial Infarction, Circulation Journal, Vol.71, September 2007 PubMed 13. Górecká K., Tilšer I., Nachtigal P., Kopecký M., Vlček J.: Extralipidové účinky statinů – nový pohled na farmakodynamiku inhibitorů HMG-COA reduktázy. Remedia 2004/4 14. Subodh Verma, Shu-Hong Li, Chao-Hung Wang at al: Resistin Promotes Endothelial Cell Activation: Further Evidence od Adipokine-Endothelial Interaction, Circulation 2003, 108, 736-740, originally published online Jul 2003 15. Kopecký J. a Flachs P.: Tkáňový metabolismus a obezita, Fyziologický ústav Akademie věd České republiky http://www.lf2.cuni.cz/Ustavy/biochemie/vyuka/metazita.pdf

99

16. Nově objevený hormon rezistin objasňuje souvislost diabetu a obezity, Medicina, Nature 409:292 a 307,18 January 2001. 17. Hiroyuki Ohbayashi: Pitavastatin Improved Serum Resistin Lecels in pacients with hypercholesterolemia, Journal of Atherosclerosis ant Thrombosis, Vol. 5. No.2 -2008, 15:87-93 18. Svačina Štěpán: Metabolický syndrom a obezita, Remedia 2006/2, 142 19. Polák J., Klimčíková E., Kováčíková M. at al: Endokrinní funkce tukové tkáně v etiopatogenezi inzulinové rezistence, Interní medicína pro praxi, 2006,10:443-446 20. Statin treatment reduces prostate-specific antigen levels, www.LipidsOnline.org, J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1511–1518 21. Tonks Alison: Rosuvastatin does not work for older people with ischemic heart failure, BMJ, 11/2007, vol.335, short cuts 22. Kostiuk Pavel: Statiny a prevence Alzheimerovy choroby: nová studie, 31.10.2008, www.edukafarm.cz 23. Kostiuk Pavel: Mohou statiny sniţovat riziko vzniku kolorektálního karcinomu? - studie prezentovaná na kongresu ACG, 22.10.2008, www.edukafarm.cz 24. Ping Fan, Bo Zhang, Syoji Kuroki, Keijiro Saku : Pitavastatin, a Potent Hydroxymethylglutaryl Coenzyme a reductase Inhibitor, Increases Cholesterol-7α-Hydroxylase Gene Expression in HepG2 Cells, Circulation Journal, Vol.68, 1061-1066, November 2004, PMID: 15502389 PubMed 25. Svoboda M., Vyskočil J., Nováková J.: Statiny v onkologii. Klin Farmakol Farm 2005/19, 155-159 26. Matoulková P.: Srovnání vlivu rosuvastatinu a atorvastatinu na sníţení cholesterolu u diabetiků 2.typu – studie CORALL, Remedia 4/2005, 443-444 27. Matoulková P.: Atorvastatin v primární prevenci kardiovaskulárního onemocnění u diabetiků 2.typu (studie CARDS), Remedia 4/2005, 441-442 28. Vrablík M., Češka R.: Statiny: Od lipidologie ke kardiologii. Klin.Farmkol.Farm 2005/19, 149-151 29. Doleţal T., Švihovec J.: Statiny jako volně prodejné? Farmakoterapie 2005/2 30. Widimský J.: Statiny v sekundární prevenci ICHS. Remedia 2004/2, 166-176 31. Češka R.: Atorvastatin v dávce 80 mg v klinické praxi. Farmakoterapie 2006/2, 215-219 32. Hude P., Špinarová L.: Fluvastatin. Farmakoterapie 2007/2, 147-150 33. Osmančík P.: Statiny v léčbě aterosklerózy – tři etapy důkazů v klinických studií. Lékařské listy 2006, 29-31 34. Mukhatar RY, Reid J, Reckless JP: Pitavastatin, J CLIN Pract. 2005 Feb; 59 (2) :239-52 (abstrakt) 35. Pitavastatin: Itavastatin, Nisvastatin, NK 104, NKS 104, P 872441, Zdroj: Drogy v R & D, Volume 3, Number 1, 2002, pp. 58-60(3) 58-60 (3) (abstrakt)

100

36. Ecobar C., Echarri R., Barrios V.: Relative safety profiles of high dose statin regimens, Vascular Health and Risk Management 2008;4(3):525-533. PubMed 37. Pitavastatin more effective at increasing HDL cholesterol than atorvastatin, www.LipidsOnline.org, Clin Ther 2008; 30: 1089-1101, 38. Statin therapy pre-PCI for STEMI patients improves short-term mortality ,Am J Cardiol 2008 November 3, 2008 www.LipidsOnline.org 39. A.C. Barreto, N.Y. Maeda, R.P.S. Soares et al: Rosuvastatin and vascular dysfunction markers in pulmonary arterial hypertension a placebo-contrilled study, PMID: 18797697 [PubMed] Braz J Med Biol Res 2008 Aug;41(8):657-63. 40. Kvasnička T., Češka R. et al.: Ovlivnění endoteliální dysfunkce a zánětlivých parametrů u nemocných s kombinovanou hyperlipoproteinémií po terapii ciprofibrátem, Interní medicína pro praxi 2001/9, 419 41. P.Ridker, Eleanor Danielson, Francisco A.H. Fonseca a spol.: Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein, The New England Journal of Medicine, november 2008, vol.359, No.21 (www.nejm.org ) 42. John R.Crouse III, Joel S. Raichlen, Waed A. Riley: Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinikal Atherosclerosis, JAMA, March 28, 2007- Vol. 297, No.12, PMID: 17384434 - PubMed 43. Češka R.: Hyperlipoproteinémie, http://www.euni.cz/index.php

dyslipoproteinémie

a

jejich

léčba,

1.11.2007

44. Co-enzyme Q10 may reduce statin-associated myopathy, www.LipidsOnline.org, Am J Cardiol 2007,99: 1409–1412, 45. Lincova D., Farghali H. et al.: Základní a aplikovaná farmakologie, Galen 2007, 261-269 46. Lullman H., Mohr K., Wehling M.: Farmakologie a toxikologie 2004, 233-238 47. Laššátová M., Tisoňová J., Kriška M.: Moţu byť problémy při liečbe statinmi? Klin.farmakol.Farm. 2005/19, 160-164 48. Doleţal T. : Rabdomyolýza jako neţádoucí účinek statinů. Remedia 2002/2, 144,145 49. Straka L., Bednařík P., Bláha R., Stránský V.: Fluvastatinová rabdomyolýza - výjimka potvrzující pravidlo? Interní medicína pro praxi 2005/3, 145,146 50. Češka R., Urbánek K.: Atorvastatinum, Remedia 2004/2, 110-120 51. Goláň L.: Chyby a úskalí terapie statiny. Interní medicína pro praktické lékaře 2004/1, 31,32 52. John R Course III.: An evaluation of rosuvastatin: pharmacokinetics, clinical efficacy and tolerability, Expert Opinion.Drug Metab. Toxico.(2008) 4(3):287-304 53. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of pitavastatin and atorvastatin. British Journal of Clinical Pharmacology 60:5, 494-497, 2005 (pubmed) 54. Vaverková H: Rosuvastatin, Remedia 2008/4, 324-329

101

55. Genetic basis for statin-induced myopathy discovered, www.LipidsOnline.org., July 24, 2008, N Engl J Med 2008 56. Cibičková L., Cibiček N.: Budou mít statiny a bisfosfonáty společné indikace? Farmakoterapie 6/2007, 550-551 57. Linhart A.: Studie Ascot- nový vítr do plachet zdravého rozumu? Remedia 2005/2, 172-173 58. Widimský J.: Potenciální synergie mezi hypolipidemickou a antihypertenzní léčbou ve studii ASCOT – nová data, Farmakoterapie 2007/2, 131 59. Synergie mezi hypolipidemiky a antihypertenzivy- studie ASCOT, Farmakoterapie 2007/2, 130 60. Josef Marek a kolektiv: Farmakoterapie vnitřních nemocí, Grada 2005, 463-491 61. Pella D., Vargova V., Fedačko J., Raši R.: Statíny – Majú dominantné miesto v kardiovaskulárnej prevencii? Lipidy zniţujúce a pleotropné účinky statínov, Med.Pro Praxi 2007/5, 195-199 62. Bláha V.: Fibráty v léčbě dyslipoproteinémií. Lékařské listy 18-20.10. 2006, 15-17 63. Haluzík M., Svačina Š.: Budou jaderné receptory PPAR klíčem k léčbě metabolického syndromu? Lékařské listy 2006, 18-20,10 64. Štulc T., Češka R.: Duální blokáda receptorů. Farmakoterapie 2006/1, 13-17 65. Piťha J.: Lesk a bída fibrátů. Interní medicína pro praxi 2001/4, 170-173 66. Bultas J., Karetová D.: Současnost a perspektivy léčby dyslipidémie. Interní medicína pro praxi 2003/10 ,505-514 67. Lékové interakce, Remedia 2003/5, 68. Vliv duální stimulace PPAR-α/γ rosiglitazonem a fenofibrátem na metabolismus u pacientů s diabetem mellitus 2. typu. Farmakoterapie 2006/1 69. P. Matoulková: Studie FIELD. Remedia 2006/2, 205-207 70. Češka R.: Komentář ke studie FIELD. Remedia 2006/2, 207 71. Piťhová P., Perušová J., M.Pelikánová M. et al.: Nehypoglykemizující účinky perorálních antidiabetik. Interní Med. 2007/9(11), 507-513 72. Rosová H.: Zásady farmakoterapie dyslipidemie u nemocných s diabetem 2. typu. Farmakoterapie,185-189 73. Gordon A., Fancis, Jean-Sébastien Annicotte et al: PPAR-α effects on the heart and other vascular tissues. Am J Physiol Heart Cirk Physiol 285:1-9, 2003 , pubmed PMID: 12623780 74. Hartl J., Doleţal M., Krinková J., Miletín M., Opletalová V.: Farmaceutická chemie III., Nakladatelství Karolinum 2007 75. Vrablík M.: Několik poznámek k léčbě dyslipidemií, Interní Med.2006/9, 393-395

102

76. Laropiprant greatly reduces niacin-related flushing, November 2008, www.LipidsOnline.org (Int J Clin Pract 2008) 77. TREDAPTIVE™ Approved in the European Union: New Lipid-Modifying Therapy to Treat LDLC, HDL-C and Triglycerides, Business Wire June 11/2008, http://findarticles.com/p/articles/mi_m0EIN/is_2008_July_11/ai_n27909301?tag=content;col1 78. Tredaptive'authorised in the EU, 24-Jul-08, http://www.healthcarerepublic.com/news/pressRelease/834324/Tredaptive-authorised-EU/ 79. Češka R., Prusíková M.: Lipidy, metabolický syndrom a ateroskleróza, základem je komplexní přístup, Remedia 2006/2, 159-163 80. Tredaptive - Souhrnné informace o přípravku, Příloha I., 2008, www.emea.europa.eu 81. Evropská veřejná zpráva o hodnocení (EPAR) Tredaptive, 05/2008, www.emea.europa.eu 82. Vaverková H.: Nová hypolipidemika. Remedia 2004/4, 368-374 83. Krishna R., Anderson MS., Bercman AJ. et al: Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies.Lancet 2007 Dec 8;370(9603):1907-14 PMID: 18068514 PubMed 84. Joy TR and Hegele RA: The failure of torcetrapib: what have we learned?, British Journal of Pharmacology (2008) 154,1379-1381, PMID: 18536741 PubMed 85. CEPT inhibitor anacetrapib shows initial promise 2008, červen, www.LipidsOnline.org 86. Sue Hughes: Cautious optimism on first clinical data with Merck's CETP inhibitor ,December 6, 2007 http://www.theheart.org/article/832187.do 87. Forrest MJ, Bloomfield D , Briscoe RJ et al.: Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increased circulating levels of aldosterone, PMID: 18536749 PubMed , British Journal of Pharmacology (2008) 154,1465-1473 88. K.Shah: Inhibition of CEPT as novel therapeutic strategy for reducing the risk of atherosclerotic disease 89. Bultas J.: Torcetrapib - nové hypolipidemikum na obzoru. Farmakoterapie 2006/2, 151-153 90. Mayer O.: Postavení ezetimibu v terapii hyperlipoproteinemií. Farmakoterapie 2005/4, 353-355 91. Sobolová L.: Ezetimib - první zástupce selektivních inhibitorů cholesterolové absorpce. Klin.Farmakol.Farm 2005,19 92. Češka R., Doleţal T.: Ezetimib. Farmakoterapie 2006/2, 183-188 93. Bultas J.: Ezetimib- selektivní inhibitor absorpce cholesterolu. Remedia 2004/2, 214-216 94. Hradec: Ezetimib/simvastatin- fixní kombinace. Remedia, 2007/3, 238-244 95. Češka R.: Fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu v léčbě hypercholesterolemie – kombinace nebo monoterapie? Kardiol Rev 2007,3(2):114-119

103

96. Tenenbaum A., Enrique Z Fisman, Motro M., Adler Y.: Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic option beyond statins, Cardiovascular Diabetology, Sep 2006, 5:20 97. Ezetrol, Souhrnné údaje o přípravku, datum revize 28.4.2008 98. Jančíková-Ţďárská D., Kvapil M.: Rimonabant. Farmakoterapie 2006/1, 9-12 99. Bultas J., Karetová D.: Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob na počátku třetího milenia – současnost a výhledy. Remedia 2002/2 100. Bultas J., Karetová D.: Současnost a perspektivy léčby dyslipidémií, 2004/1, via practica, www.meduca.sk, 7-9 101. Janice Mayne, Thilina Dewpura, Angela Raymond, Marion Cousins at al: Plazma PCSK9 levels are significantly modified by statin and fibrates in humans, Lipid in Health and Disease 2008, 7:22, doi:10,1186/476-511. PMID: 18547436 PubMed 102. Oddělení farmakovigilance, sekce dozoru SÚKL 24.10.2008 - Pozastavení registrace – Acomplia, www.sukl.cz 103. EMEA – Souhrnné údaje o přípravku Acomplia, www.emea.europa.eu 104. Monostory K., Pascussi Jean-Marc, Szabó Pál et al: Drug-interaction potential of LK-935, the novel non-statin type cholesterol lowering agent, October 29, 2008, PMID: 18971317 PubMed 105. Hradec J.: Ezetimib/simvastatin – fixní kombinace. Remedia 2007/3 106. Hradec J.: Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Farmakoterapie 2006/4 107. Češka R.: Kombinační léčba dyslipoproteinémií. Remedia 2006/3 108. Češka R.: Fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu v léčbě dyslipidémií a prevence kardiovaskulárních onemocnění. Farmakoterapie 2007/4 109. Češka R.: Hyper- a dyslipidémie: nadešel čas pro kombinovanou léčbu. Lékařské listy 17/8.10.2007 110. Bezpečnost a účinnost léčby kombinací fenofibrát + ezetimib u pacientů se smíšenou hyperlipidemií. Farmakoterapie 2007/4, 367 111. Češka R.: Fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu v léčbě hypercholesterolenie – kombinace nebo monoterapie? Kardiol Rev 2007,3(2):114-119 112. Abbott získal schválení FDA pro přípravek SIMCOR® (niacin+simvastatin), nové fixní kombinace pro léčbu dyslipidémie. www.neumm.cz/cz/novinky/344/abbott-ziskal-schvalen 113. AstraZeneca and Abbott Announce Selection of Next-Generation Fenofibrate (ABT-335) and CRESTOR® Fixed-Dose Combination, 31 August 2007, http://www.astrazeneca.com/search/?itemId=3891540 114. Zhu T., Awni WM., Hosmane B. et al: ABT-335, the Choline Salt of Fenofibric Acid, Does Not Have a Clinically Significant Pharmacokinetic Interaction With Rosuvastatin in Humans., PMID: 18952910 pubmed, abstract, 2009

104

115. Abbotts Phase III Studies of Investigational Trilipix (ABT-335) in Combination With Statins, Meets Primary Endpoints on Improving LDL, Triglycerides and HDL, March 31,2008, www.abbott.com 116. Soška V.: Léčba dyslipidémie u diabetiků, Interní medicína pro praxi 2007/4, 163-166 117. Torcetrapib a tloušťka karotid u pacientů s dyslipidemií, klinické studie, Farmakoterapie 2007/4, 359 118. Češka R., Vnoučková K.: Fluvastatin, lékové profily, Remedia 2004/2, 91-100 119. Vaverková H.: Rosuvastatin, Remedia 2008/4, 324-329 120. Niranjan S. Karnik, José R. Maldonado: Antidepressant and Statin Interactiona: A Review anf Case Report of Simvastatin and Nefazodone-Induced Rhabdomyolysis and Transaminitis, Psychosomatics 46:6, 565-568, 11-12/2005, pubmed PMID: 16288136 121. Lékové interakce – atorvastatin x clopidogrel, Remedia 2003/5, 336 122. Fendrich Zdeněk a kol.: Farmakologie pro farmaceuty III, 2008, 34-40 123. Kousalová L., Baránová J., Anzenbacher P.: Lékové inteakce na úrovni cytochromu CYP450 – část I. Interakce na úrovni CYP3A4, Klin Farmakol Farm 2003/17, 151-157 124. Vliv hypolipidemické léčby na hladinu CRP, Farmakoterapie – klinické studie, 2007/4, 423 125. Souhrnné údaje o přípravku - Cholestagel, ERAR, 2004, www.emea.europea.eu, 126. Scientific discussion, This module reflects the initial scientific discussion for the approval of Cholestagel. For information on changes after approval please refer to module 8, 2005 www.emea.europea.eu 127. AISLP 2005, články k léčivým přípravkům Colestid, Questran 128. Hradec J.: Studie CORONA, Máme podávat statiny nemocným se srdečním selháním ? Remedia 2008/2, 179-179 129. Češka R., Herber. O., Skoupá J., Štulc T. et al: Dyslipidemie, Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře, 2004 130. Slíva J.: Nová image léčiv uţívaných při metabolickém syndromu, Edukafarm 2008/4, str. 163 131. Yu RZ, Geary RS, Flaim JD, et al: Lack of Pharmacokinetic Interaction of Mipomersen Sodium (ISIS 301012), a 2'-O-Methoxyethyl Modified Antisense Oligonucleotide Targeting Apolipoprotein B100 Messenger RNA, with Simvastatin and Ezetimibe, Clin.Pharmacokinet. 2009;48(1):39-50. pubmed PMID: 19071883, abstract 132. http://www.sukl.cz/modules/evaluation/index.php, databáze povolených klinických hodnocení 133. Sanofi-aventis Announces 2007 Earnings Ahead of Guidance Sharp Rise in Proposed Dividend, 12/2008. www.bio-medicine.org 134. Rosolová H.: Crestor (rosuvastatin) – statin nové generace, Edukafarm 2008/2, 196

105

135. Kulič F.: Bolesti ve svalech a uţívání statinů. Praktické lékárenství 2007/1, 50 136. Matoulková P.: Studie IDEAL, Podávání vysokých dávek atorvastatinu ve srovnání s běţnými dávkami simvastatinu v sekundární prevenci u osob po prodělaném infarktu myokardu, Remedia 2006/2, 202-204 137. Porovnání bezpečnosti atorvastatinu v dávce 80 mg a 10 mg – analýza 49 studií s 14236 pacienty, klinické studie, Farmakoterapie 2006/2, 159 138. Češka R.: Dyslipidémie u metabolického syndromu a její léčba, Medicína po promoci Suppl.2008/2 (www.tribune.cz)

106