UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie
LÉČBA EPILEPSIE
Diplomová práce
Vedoucí diplomové práce: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Hradec Králové 2013
Lucie Chaloupková
Prohlášení: Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Tato práce nebyla použita k získání jiného či stejného titulu.
podpis
Poděkování: Děkuji vedoucímu práce Prof. MUDr. Radomíru Hrdinovi, CSc. za konzultace, užitečné rady a připomínky při vytváření této diplomové práce.
ABSTRAKT
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Lucie Chaloupková Školitel: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Název diplomové práce: Léčba epilepsie
Epilepsie je závažné chronické onemocnění postihující všechny věkové kategorie, které může být charakterizováno opakujícími se epileptickými záchvaty. Postihuje asi 1,3-4 % populace a ohrožuje pacienta na životě při každém příchozím záchvatu. Dlouhodobé léčbě musí předcházet důsledná diagnostika a klasifikace onemocnění, která může být velice obtížná. Cílem léčby je zabránit vzniku opakovaných epileptických záchvatů nebo je alespoň zmírnit za současné minimalizace nežádoucích účinků léčby a omezení negativního vlivu na kvalitu života. Při volbě vhodného léčiva pro dospělého se lékař individuálně rozhoduje nejčastěji podle typu epileptického záchvatu. U dětí se výběr léčby často odvíjí od diagnostikovaného typu syndromu, který se v nižší věkové kategorii objevuje více než u dospělých pacientů. Lékař by se měl řídit odbornými standardy léčby epilepsie a současně vlastními zkušenostmi a nejaktuálnějšími poznatky, které získá v průběhu celoživotního vzdělávání. Terapie se začíná monoterapií a až při neúspěchu je nutno přistoupit k polyterapii více léčivy. Antiepileptika se mohou rozdělovat v rámci tří kategorií na léčiva
klasická,
novější
a
léčiva
v různých
fázích
klinického
výzkumu
s antikonvulzivním potenciálem. U farmakorezistentní epilepsie je individuálně indikována neurochirurgická léčba, která může odstranit vyvolávající příčinu nemoci a pacienta zcela vyléčit. Nefarmakologická terapie, jejíž součástí je psychologická pomoc, EEG-biofeedback a ketogenní dieta, pouze doplňují použití antikonvulziv.
ABSTRACT
Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Lucie Chaloupková Supervisor: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Title of diploma thesis: Treatment of epilepsy
Epilepsy is a serious chronic disease affecting all ages which can be characterized by recurrent epileptic attacks. It affects about 1,3-4 % of the population and endangers the patient's life at every incoming attack. Long-term treatment must be preceded by thorough diagnosis and classification of the disease, which can be very difficult. The aim of the treatment is to prevent recurrent epileptic attacks, or at least mitigate them while minimizing the side effects of the treatment and reducing the negative impact on the quality of life. When choosing a suitable drug for an adult, the doctor usually decides individually depending on the type of epileptic attack. In children, the choice of the treatment often depends on the diagnosed type of syndrome, which appears more in the lower age category than in adult patients. The doctor should follow expert standards of the treatment of epilepsy, and also their own most recent experience and knowledge gained during the course of lifelong learning. The therapy begins with monotherapy, and only when not successful, it is necessary to proceed to polytherapy with more drugs. Antiepileptic drugs may be divided into three categories to classical pharmaceuticals, newer pharmaceuticals, and those in various stages of clinical research possessing anticonvulsant potential. Neurosurgical treatment is individually indicated in pharmacoresistant epilepsy. Such treatment can remove the underlying cause of the illness and cure the patient completely. Non-pharmacological therapy, which includes psychological help, EEG biofeedback and ketogenic diet only complement the anticonvulsants.
Obsah 1.
Seznam zkratek .......................................................................................................... 1
2.
Úvod a cíl .................................................................................................................. 3
3.
Teoretická část ........................................................................................................... 4 3.1
Definice a historie .............................................................................................. 4
3.2
Epidemiologie .................................................................................................... 5
3.2.1
Incidence a prevalence ................................................................................ 5
3.2.2
Prognóza ..................................................................................................... 6
3.2.3
Morbidita .................................................................................................... 6
3.2.4
Mortalita...................................................................................................... 7
3.3
Patofyziologie .................................................................................................... 7
3.3.1
Epileptogeneze ............................................................................................ 7
3.3.2
Experimentální modely epilepsie................................................................ 8
3.3.3
Neurochemické mechanizmy vzniku epilepsie........................................... 9
3.4
Etiopatogeneze ................................................................................................. 10
3.4.1
Rizikové faktory ....................................................................................... 10
3.4.2
Genetická predispozice ............................................................................. 11
3.4.3
Inzulty ....................................................................................................... 11
3.4.4
Léky jako vyvolávající příčina ................................................................. 13
3.4.5
Shrnutí častých příčin epileptických záchvatů dle věku ........................... 14
3.5
Klinický obraz epilepsie ................................................................................... 15
3.5.1
Premonitorní období ................................................................................. 15
3.5.2
Aura .......................................................................................................... 15
3.5.3
Vlastní záchvat .......................................................................................... 15
3.6
Diagnostika epilepsie a diferenciální diagnostika stavů podobných epilepsii . 16
3.6.1
Diagnostika epilepsie ................................................................................ 16
Diferenciální diagnostika stavů podobných epilepsii ............................... 18
3.6.2 3.7
Klasifikace záchvatů ........................................................................................ 19
3.7.1
Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů (ICES).......................... 20
3.7.2
Mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických syndromů ................... 24
3.7.3
Rozdělení epilepsií a epileptických syndromů dle věku pacienta ............ 24
3.7.4
Anatomická klasifikace záchvatů ............................................................. 25
3.7.5
Klasifikace záchvatů dle MKN-10 (aktualizace k 1. 1. 2013) .................. 25
3.8
Nefarmakologická léčba................................................................................... 26
3.9
Farmakoterapie epilepsie ................................................................................. 27
3.9.1
Základní mechanizmy účinku antiepileptik .............................................. 29
3.9.2
Klasická antiepileptika .............................................................................. 35
3.9.3
Novější antiepileptika ............................................................................... 47
3.9.4
Nově registrovaná léčiva .......................................................................... 57
3.9.5
Léčiva v různých fázích klinického výzkumu .......................................... 61
3.9.6
Adjuvantní léčiva ...................................................................................... 65
3.9.7
Výběr medikace pro léčbu epileptických záchvatů a syndromů ............... 66
3.9.8
Okolnosti generické záměny antikonvulziv .............................................. 68
3.10
Specifika léčby dětí ...................................................................................... 69
3.11
Specifika léčby seniorů................................................................................. 70
3.12
Specifika léčby těhotných a kojících žen ..................................................... 71
4.
Diskuse .................................................................................................................... 75
5.
Závěr ........................................................................................................................ 78
6.
Literatura ................................................................................................................. 80
7.
Přílohy Seznam příloh Příloha 1 Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů (ICES) dle ILAE Příloha 2 EEG záznam parciálního záchvatu
Příloha 3 Schéma rozvoje záchvatového děje Příloha 4 EEG záznam generalizovaného záchvatu Příloha 5 Mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických syndromů Příloha 6 MKN-10 klasifikace epilepsie Příloha 7 Tabulka priorit nových antiepileptik při volbě přídatné léčby Příloha 8 Interakce antikonvulziv s hepatálními mikrosomálními enzymy Příloha 9 Lékové interakce mezi antikonvulzivy Příloha 10 Obecný přehled mechanizmů účinku jednotlivých vybraných léčiv
1
1.
Seznam zkratek
ACTH
adrenokortikotropní hormon
AED
antiepileptika (antiepileptic drugs)
AMPA
amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová kyselina
AP
akční potenciál
BZD
benzodiazepiny
CMP
cévní mozková příhoda
CNS
centrální nervový systém
cps. dur.
tvrdé tobolky
cps. mol.
měkké tobolky
CT
počítačová tomografie (Computer Tomography)
CYP
cytochrom P450
EEG
elektroencefalografie
FDA
Food and Drug Administration (USA)
GABA
kyselina gama-aminomáselná
GABAA
ionotropní receptory pro kyselinu gama-aminomáselnou
GABAB
metabotropní receptory pro kyselinu gama-aminomáselnou
GAD
glutamátdekarboxyláza (glutamic acid decarboxylase)
GM
grand mal
gtt. sol.
roztok v kapkách k perorálnímu podání
HVA
vysokonapěťový Ca2+ kanál (high voltage activated)
ICES
Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů
inf. conc.
koncentrát pro přípravu infuzního roztoku
INR
international normalised ratio
ILAE
Mezinárodní liga proti epilepsii
i.m.
intramuskulární podání
inj. + inf. sol.
roztok k injekčnímu a infuznímu podání
inj. pso. lqf.
prášek s rozpouštědlem pro přípravu injekčního roztoku
inj. + rct. sol.
roztok k injekčnímu/infuznímu a rektálnímu podání
inj. sol.
injekční roztok
i.v.
intravenózní podání
JIP
jednotka intenzivní péče
2 KVS
kardiovaskulární systém
LF
léková forma
LGS
Lennoxův-Gastautův syndrom
LVA
nízkonapěťový Ca2+ kanál (low voltage activated)
MHD
10,11-dihydro-10-hydroxykarbazepin
MKN-10
Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů
MR, MRI
magnetická rezonance (magnetic resonance imaging)
MTD
maximální tolerovaná dávka
NICE
National Institute for Clinical Excellence
NMDA
N-methyl-D-asparagová kyselina
NÚ
nežádoucí účinek
PEMA
phenylethylmalonamid
PET
pozitronová emisní tomografie
plv. sus.
prášek pro přípravu perorální suspenze
PM
petit mal
p.o.
per os podání
p.o. gra.
perorální potahované granule
p.o. sir.
perorální sirup
p.o. sol.
perorální roztok
PR
časový interval na EKG křivce
QT
časový interval na EKG křivce
rct. sol.
roztok k rektálnímu podání
SIGN
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
SMEI
severe myoclonic epilepsy in infancy
SPECT
jednofotonová emisní tomografie
SV2A
synaptický vezikulární protein
tbl.
tablety
tbl. dis.
tablety dispergovatelné v ústech
tbl. mnd. + dis.
tablety žvýkací/dispergovatelné
tbl. ret.
tablety s prodlouženým (retardovaným) účinkem
UGT
UDP- glukuronosyltransferáza
WS
Westův syndrom
3
2.
Úvod a cíl Epilepsie je i přes neustále se rozvíjející léčebné možnosti vážné a nebezpečné
onemocnění. Je definována opakujícími se epileptickými záchvaty. Postihuje asi 1,3–4 % populace, může se objevit náhle bez varování a již při prvním záchvatu může mít fatální průběh. Téměř vždy vyžaduje dlouhodobou a důslednou léčbu. Při diagnostice a léčbě je důležitá práce lékařů, kteří musí problém správně definovat, orientovat se ve velmi složité klasifikaci a symptomatologii epilepsie a určit nejvhodnější léčbu. Významnou roli hrají i další faktory, jakými jsou např. kompliance pacienta k léčbě, striktní dodržování životního stylu i schopnost umět žít s hrozbou dalšího epileptického záchvatu, který jej může přímo ohrozit na životě. Cílem léčby je zabránit vzniku opakovaných epileptických záchvatů nebo je alespoň zmírnit. Je snaha o co nejmenší ovlivnění kvality života pacienta včetně maximálního omezení vzniku nežádoucích účinků (NÚ) podávaných léčiv (Tlustá et al. 2008). V terapii se používají jak nejstarší léčiva vyvinutá v první polovině 20. století, tak i nejmodernější preparáty s významným omezením nežádoucích účinků. V moderní epileptologii se preferuje monoterapie. Při nedostatečném efektu je třeba přistoupit ke kombinaci více účinných látek. V některých případech nelze dlouhodobé remise nemoci dosáhnout ani tímto způsobem. U farmakorezistentních epilepsií (až 30–40 % léčených) je nutné indikovat neurochirurgickou léčbu (epileptochirurgii), která může nemoc úplně vyléčit např. odstraněním vyvolávající příčiny epilepsie. Strategie léčby nevychází pouze ze zkušeností lékaře, ale především ze znalosti epileptogeneze zjišťované individuálně u každého pacienta. Dle toho je voleno antiepileptikum s požadovaným mechanizmem účinku. Cílem práce je shrnout základní informace a mechanizmy vzniku epilepsie, nastínit komplikovanou klasifikaci a rozdělení epilepsií a epileptických syndromů a poskytnout čtenáři této rešeršní diplomové práce podrobný, aktuální a komplexní přehled farmakoterapie epilepsie. V práci bude také nastíněna problematika léčby epilepsie u dětí, seniorů a těhotných žen.
4
3.
Teoretická část
3.1
Definice a historie Epilepsie je zjednodušeně definována jako skupina onemocnění s výskytem
opakujících se epileptických záchvatů vznikajících nejčastěji spontánně. K diagnóze epilepsie stačí také přítomnost jediného záchvatu s prokázanou trvající změnou mozkové aktivity charakterizovanou dispozicí vytvářet epileptické záchvaty. Mezi vyvolávající příčiny patří ložiskové strukturální, popř. funkční změny v mozkové aktivitě. Nemoc ohrožuje pacienta i následnými psychologickými, kognitivními a sociálními následky jak nemoci, tak i dlouhodobé léčby (Fischer 2005, Komárek a Marusič 2010). Epileptický záchvat je definován jako přechodná nadměrná aktivita mozku způsobená
poruchou
excitačně-inhibiční
rovnováhy
ve
prospěch
excitačních
mechanizmů. Záchvaty mohou být doprovázeny poruchami vědomí, motorickými, senzitivními nebo vegetativními příznaky. Některé záchvaty je možné rozpoznat při EEG zobrazení. Epileptický syndrom je určen jednotnou etiologií, typem záchvatu, věkem prvního výskytu, EEG nálezem, příznaky a prognózou (Fischer 2005, Komárek a Marusič 2010). Epilepsie (dříve zvaná padoucnice) postihuje obyvatelstvo od nepaměti. První zmínky o epilepsii pocházejí z téměř čtyři tisíce let starého Chammurapiho zákoníku, kde byla považována za dílo démonů a duchů. Již Hippokrates (400 př. n. l.) vyvrátil nadpřirozenou podstatu epilepsie v díle „O svaté nemoci“ a radil ji léčit dietou a tehdy dostupnými léky. Řádný popis epilepsie přináší až český lékař Johannes Marcus Marci v 17. století. Základy pro samostatné zkoumání zákonitostí epilepsie podává v 19. století práce britských neurologů Jacksona a Gowerse. Tito vědci vnesli do dějin chápání epilepsie jako symptomu poškození mozkových struktur (Dolanský 2000, Komárek 1997, Vojtěch 2005). Za první cílenou antiepileptickou léčbu se považuje použití preparátů bromu v roce 1857 následované syntézou prvního klasického antiepileptika první generace, fenobarbitalu, v roce 1914. Další účinný lék, fenytoin, byl syntetizován 24 let po objevení předchozího (1938). Ve 40. letech byla rozpracována elektroencefalografie
5 (EEG) – hlavní nástroj pro diagnostiku epilepsie. Následoval objev primidonu a mnoha dalších účinných dodnes používaných léčivých látek a hlavně prezentace velkého počtu úspěšných klinických studií významných neurologů (Dolanský 2000, Komárek 1997).
3.2
Epidemiologie
3.2.1 Incidence a prevalence Určení incidence a prevalence epilepsie je značně nejednotné z důvodu nejasné klasifikace a diagnostiky této ještě ne zcela probádané nemoci. Porovnání incidence a prevalence dle věkových skupin vykresluje Obr. 1.
Obr. 1 Graf incidence a prevalence epilepsie dle věkových skupin Převzato z: Rektor a Ošlejšková (2010) Incidence epilepsie je dle recentní metaanalýzy 47,4 nově vzniklých onemocnění na 100 000 obyvatel, v rozvojových zemích tato čísla ještě stoupají k 68,7/100 000 obyvatel. U mužů je tato nemoc častější z důvodu vyššího výskytu rizikových faktorů. Nejvyšší je výskyt epilepsie u dětí mladších 1 roku (generalizované záchvaty) a seniorů nad 75 let (parciální záchvaty). U dětí má prevalence epilepsie snižující se tendenci, zatímco u seniorů neustále roste. Přispívá k tomu zdokonalování prenatální diagnostiky, perinatální péče a nárůst populace vyšších věkových skupin způsobený zlepšením léčebně-preventivní zdravotní péče. Epilepsií v průběhu života onemocní 1,3–4 % obyvatel (Vojtěch 2005).
6
3.2.2 Prognóza Prognóza epilepsie se díky pokrokům v diagnostice a léčbě neustále zlepšuje. Indicie pro určení prognózy popisuje Tab. 1. Pravděpodobnost recidivy záchvatu je poměrně vysoká, udává se mezi 27–81 %. Nejvyšší riziko je 3 měsíce po prvním prodělaném záchvatu, dále už roste méně dramaticky. Vznik recidivy je ovlivňován typem a podmínkami začátku záchvatu a je častější u získaných změn mozkové tkáně, při pozitivní rodinné anamnéze a u záchvatů počínajících ve spánku (Vojtěch 2005). Až 60–70 % pacientů je kompenzováno při užívání pouze jednoho léčiva (monoterapii). V opačném případě se užívá polyterapie, ale až 30–40 % pacientů zůstává farmakorezistentních. Při léčebném neúspěchu delším než 2 roky se uvažuje o invazivní epileptochirurgii vedoucí k odstranění ložiska záchvatů. Vysazení medikace u stabilizovaných pacientů musí být opatrné a pečlivě zvážené ošetřujícím lékařem. Riziko relapsu po vysazení antiepileptické léčby je značně vysoké (dle metaanalýzy až 25 % během prvního roku a 29 % do dvou let po ukončení léčby) (Tlustá et al. 2008, Vojtěch 2005). Tab. 1 Indicie pro prognózu epileptických záchvatů Příznivá prognóza
Nepříznivá prognóza
Začátek epilepsie v 2. až 5. roku života
Začátek epilepsie v 1. roce života
Idiopatická epilepsie
Symptomatická epilepsie (nádor, zánět, iktus)
Výlučně grand mal nebo komplexně parciální
Jak komplexně parciální, tak i tonicko-
záchvaty
klonické záchvaty
Normální inteligence
Duševní postižení (nižší IQ)
Bez poruchy osobnosti
Zřetelná porucha osobnosti
Normální EEG
EEG s temporálními nebo frontálními nepravidelnostmi
MR bez patologického nálezu
MR patologické
Začátek léčby v průběhu jednoho roku
Opožděný začátek léčby
Převzato z: Berlit (2007)
3.2.3 Morbidita Osoby trpící epileptickými záchvaty mají vyšší morbiditu v důsledku úrazů. Minimálně jeden úraz prodělá asi 29 % nemocných. Dle studií se nejčastěji vyskytují
7 úrazy hlavy (24 %), ale velmi časté jsou i zlomeniny vznikající v důsledku pádu. Existuje také velké riziko utonutí (při koupeli i rekreaci). Dalším typem poranění je popálení při vaření, sprchování či o topná tělesa. Dopravní nehody jsou u epileptiků 7krát častější než u zdravých osob (Vojtěch 2005).
3.2.4 Mortalita Pacienti s epilepsií mají 2-3krát zvýšenou úmrtnost než zdravá populace. Absolutní úmrtnost je 1-2,5 na 100 000 obyvatel za rok. Je dána úmrtím v průběhu záchvatu, důsledkem úrazů, následkem léčby nebo vyvolávající chorobou. 2–18 % zemřelých prodělá náhlé nečekané úmrtí (sudden unexpected death), kdy smrt nastává okamžitě z plného zdraví. Zvyšuje se také riziko sebevražd (5–7 % zemřelých), zejména u epilepsie kombinované s psychiatrickým onemocněním (Vojtěch 2005).
3.3
Patofyziologie
3.3.1 Epileptogeneze Epileptogeneze zahrnuje všechny procesy vedoucí ke vzniku záchvatů nebo progresi onemocnění. Jednotlivé typy epilepsie a epileptických syndromů mají různé mechanizmy vzniku, společným jevem je výskyt hyperexcitability a nekontrolovatelné abnormální synchronizace určité části neuronů (Komárek 1997). Místem vzniku epilepsie je primární epileptické ohnisko, které se projevuje jako generátor výbojů a sekundární ohnisko s funkcí zesilovače výbojů (Komárek 1997).
Primární ohnisko Primární ohnisko obvykle vzniká poškozením nervové tkáně následkem inzultu,
čímž může být např. hypoxie, ischémie, zánět CNS nebo nádor. Poškození vzniká také špatným uspořádáním mozkových struktur prenatálně (např. fokální dysplazie) (Komárek 1997). Vznik primárního ohniska se označuje jako primární epileptogeneze. Dochází ke zvýšenému vyplavování excitačních mediátorů, které vede ke vzniku systému náchylného k vyvolání záchvatu. Jádrem ohniska je epileptický neuron, který nevyvolává fyziologický excitační postsynaptický potenciál, ale vytváří abnormální paroxyzmální depolarizační posun. Nejprve dochází k otevření Na+, K+ kanálů
8 a aktivaci non-NMDA glutamátových receptorů s následným otevřením Ca2+ kanálů při aktivaci NMDA receptorů. Aby tato fáze mohla proběhnout, je nezbytné odstranění Mg-bloku těchto receptorů. Vzniká silnější a déle trvající depolarizace, která je vyvolána buď posílením excitace, nebo snížením inhibice. Vznik epilepsie je vázán na přítomnost mnoha defektních neuronů a jejich časové spřažení (Komárek 1997).
Sekundární ohnisko Sekundární epileptogeneze je proces tvorby sekundárního ohniska, které zvyšuje
riziko vzniku farmakorezistentní epilepsie a snižuje možnost vyléčení (Komárek 1997).
3.3.2 Experimentální modely epilepsie V průběhu výzkumu patofyziologie epilepsie bylo vytvořeno mnoho modelů na zvířatech. Pomáhají pochopit mechanizmy vzniku jednotlivých typů epilepsie u lidí a možnosti jejich léčby. Mohou být rozděleny na modely akutní a chronické (Donáth 2002). Akutní modely vznikají krátkou a prudkou aplikací fyzikálního či chemického inzultu. Využívá se elektrošoku, systémové aplikace konvulziv či blokátorů inhibice mozkových struktur. Vznikající paroxyzmální aktivita má podobný elektrický obraz jako generalizované záchvaty u lidí a slouží k testování antiepileptických preparátů. Kainátový model představuje příklad akutního modelu epilepsie. Jednorázová injekce agonisty glutamátového receptoru (kyseliny kainové) do amygdaly potkana vyvolá přechodnou stimulaci mozkových struktur. Po 2-4 týdnech se objevuje spontánní záchvat. Příčinou je poškození inhibičních mechanizmů nadměrnou excitační aktivitou a současně strukturální remodelace excitačních synaptických spojů (Donáth 2002, Rang et al. 2007). Chronické modely využívají trvalé mozkové dráždění a umožňují sledovat elektrické jevy v mozku dlouhodobě s upřesněním typu poškození mozkových struktur. Obraz komplexní parciální epilepsie se navodí lokální aplikací kyseliny kainové do oblasti hipokampu experimentálních zvířat. Výsledný obraz u zvířete se podobá lidskému status epilepticus (Donáth 2002). Velký význam při zkoumání epileptogeneze má kindlingový model, protože navozuje podmínky vzniku humánní epilepsie lépe, než modely záchvatů vyvolané přímo. Elektrická stimulace určitých částí mozku (limbický systém, amygdala) o nízké
9 intenzitě sama o sobě nevyvolá záchvatovou odpověď. Pokud je ale stimulace aplikována každý den po určitou dobu, odpověď mozku se zvyšuje až do té doby, kdy i tato stimulace nízkými dávkami elektrického napětí vyvolá záchvat. Tyto záchvaty časem vznikají i spontánně a obraz odpovídá lidské symptomatologii parciálních či generalizovaných záchvatů. Následně se neurochemickými a patologickými studiemi částí mozku zjišťují receptorové alterace nebo změny struktur, které jsou součástí epileptogeneze (Donáth 2002, Rang et al. 2007).
3.3.3 Neurochemické mechanizmy vzniku epilepsie Při vzniku epilepsie se účastní jak inhibiční, tak excitační neurotransmiterový systém tvořící excitačně-inhibiční rovnováhu. GABA
(kyselina
gama-aminomáselná)
je
nejvýznamnější
inhibiční
neurotransmiter CNS. Uvolňuje se presynapticky prostřednictvím Ca2+ závislých mechanizmů a postsynapticky působí na GABAA (ionotropní) nebo GABAB (metabotropní) receptorový komplex. Při vazbě na GABAA komplex přímo zvyšuje influx Cl- iontů chloridovými kanály a vytváří rychlou inhibici. Postsynaptická inhibice při vazbě na GABAB komplex spřažený s G-proteinem způsobuje zvýšení proudu K+ iontů. Výsledkem je pomalá inhibice hyperpolarizací membrány. Modely epilepsie ukázaly snížení počtu GABAergních zakončení a neuronů u pacientů s epilepsií. GABA agonisté se používají pro potlačení záchvatů, zatímco GABA antagonisté záchvaty vyvolávají (Donáth 2002). Kyselina
glutamová
a
asparagová
jsou
zástupci
excitačního
neurotransmiterového systému působící agonisticky na ionotropních glutamátových receptorech. Kyselina glutamová se uvolňuje opět v závislosti na Ca2+ kanálech z presynaptického zakončení a depolarizuje postsynaptickou membránu vazbou na postsynaptické inotropní či metabotropní receptory spřažené s G-proteinem (jejich význam není bezpečně prozkoumán). Inotropní receptory můžeme rozdělovat na NMDA (N-methyl-D-aspartát), AMPA (amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová kyselina) a kainátové receptory. Aktivací
AMPA
receptorů +
vzniká
velmi
rychlá
excitační
prostřednictvím influxu Na iontů, které způsobí depolarizaci membrány.
odpověď
10 NMDA receptory jsou spjaty s napěťově závislými kanály pro Na+ a Ca2+ ionty a jejich odpověď je pomalejší v porovnání s AMPA receptory. Obsahují vazebné místo pro glycin, který zde účinkuje jako koagonista. Vazbou glutamátu se otevřou Na+ a Ca2+ kanály a způsobí depolarizaci. Aktivace NMDA receptorů je modulována Mg2+, Zn2+, polyaminy a steroidy. Důležité je ovlivnění kanálů prostřednictvím Mg2+ iontů, které blokují napěťově závislé kanály, i když už je glutamát nebo glycin navázaný (Donáth 2002). Napěťově závislé iontové kanály definují excitabilitu neuronů a mohou ovlivnit práh aktivace. Ovlivnění sodíkových kanálů se využívá při snižování neuronálních výbojů (fenytoin, karbamazepin, valproát a další) vazbou na inaktivovaný kanál, což předchází vzniku neuronálních výbojů. Draslíkové kanály se využívají při zástavě záchvatové aktivity (karbamazepin). Proud K+ iontů působí repolarizačně. Ca2+ kanály mají význam při vzniku záchvatových výbojů a udržení neuronální excitability a způsobují depolarizaci membrány. Cl- kanály se uplatňují především ve vztahu k inhibičním GABAA receptorům, kde mají významnou úlohu při snižování výbojové aktivity (benzodiazepiny) (Donáth 2002). Také změny v aktivitě a množství katecholaminů v CNS mají význam při vzniku epilepsie. Byl zjištěn nedostatek dopaminu v bazálních gangliích při experimentálně vyvolaném modelu epilepsie u zvířat a stejně tak v ložisku epilepsie u pacientů. Současně se vyskytoval nadbytek noradrenalinu ve středním mozku a mozkovém kmeni. Recentní data experimentálních modelů absencí také ukazují, že epileptoformní aktivita je regulována serotoninergním systémem (Engelborghs et al. 2000).
3.4
Etiopatogeneze
3.4.1 Rizikové faktory Nejčastějším rizikovým faktorem u dětí je prenatální postižení, u dospělých pak CMP. Manifestovaná CMP zvyšuje riziko záchvatu v průměru 22x, Alzheimerova choroba 10x a encefalitida 16x. Riziko hrozí u komplikovaných febrilních záchvatů a traumat s bezvědomím delším než 30 min. Z celkového počtu nemocných je 65,5 % kryptogenních, 10,2 % vaskulárních, 8,0 % kongenitálních, 5,5 % traumat, 4,1 % tumorů, 3,5 % degenerativních onemocnění a 2,5 % postinfekčních (Vojtěch 2005).
11
3.4.2 Genetická predispozice Genetická predispozice hraje velkou roli při vzniku epilepsie. Vědci se domnívají, že u každého typu epilepsie jsou přítomny geny, které se podílejí na manifestaci daného syndromu. Dosud bylo definováno asi 23 takovýchto genů (Komárek 1997). Recentní data z genetických výzkumů ukazují významnou roli mutace iontových kanálů při vzniku epilepsie (časté u generalizovaných epilepsií a syndromů s infantilními spasmy). Defekty ligandem řízených kanálů se spojují se syndromy frontálních epilepsií (Rusnáková et al. 2012). S výskytem epileptických záchvatů, které začínají před 3. rokem života, se nejčastěji spojují aberace 15., 17. a 20. chromozomu. Multifaktoriální dědičnost se předpokládá u syndromů vyskytujících se převážně familiárně (dětské a juvenilní absence, febrilní záchvaty či fotosenzitivní epilepsie). Mezi vrozené metabolické poruchy s výskytem záchvatů patří např. poruchy cyklu urey, ketotická hyperglycinémie nebo glutarová acidurie typu I i II (Komárek 1997, Komárek a Marusič 2010).
3.4.3 Inzulty Inzulty rozdělujeme podle charakteru na hypoxické, ischemické, traumatické, infekční a další. Podle období vývoje se dělí na prenatální, perinatální a postnatální. V prenatálním období se vyskytují např. infekce (herpetické, cytomegalovirové, atd.) a nevhodné chování matky v podobě užívání toxických látek v průběhu těhotenství. Perinatálně je dítě ohroženo hypoxicko-ischemickým inzultem, krvácením, klešťovým porodem, popř. infekcemi. Infekce, úrazy, nádory, CMP a alkohol dominují u postnatálních inzultů (Komárek 1997).
Infekční onemocnění Nejzávažnější je postinfekční epilepsie u nekrotizující herpetické encefalitidy.
Klinický obraz u dětí je rozmanitý s převahou unilaterálních záchvatů (hemikonvulze), u dospělých pak dominují parciální komplexní záchvaty. Nutná je okamžitá hospitalizace, podání acykloviru a dlouhodobé užívání antiepileptik z důvodu rizika vzniku chronické epilepsie. Epilepsie v dětském věku může být aktivována vakcinací
12 proti černému kašli a spalničkám. Proto je mezi 3. až 12. měsícem vysoké riziko aktivace Westova syndromu u dětí (Komárek 1997).
Kraniocerebrální poranění U 10–30 % zraněných s poraněním hlavy se může objevit epilepsie.
Symptomatický záchvat v prvních hodinách či dnech po traumatu je třeba odlišovat od záchvatů pozdních, značících již rozvoj chronické formy epilepsie. Preventivní podání antiepileptik sníží četnost výskytu záchvatů, avšak nebrání rozvoji epilepsie chronické (Komárek 1997).
Mozkové nádory Nádory tvoří příčinu až 20 % nálezů epileptických změn v mozkové aktivitě
dospělého člověka. Mezi epileptogenní benigní nádory patří např. difuzní astrocytom, oligodendrogliom,
smíšený
astrocytický
oligodendrogliom,
gangliogliom,
dysembryoplastický neuroepiteliální tumor nebo meningeom. Maligní typy nádorů způsobují v důsledku svého expanzivního růstu a chování spíše akutní záchvaty než formy chronické. Incidence křečí je u jednotlivých typů nádorů rozdílná, závisí na lokalizaci nádoru a může být až 100 %. Uplatňují se různé mechanizmy, jakými jsou např. ischemie, expanze nádoru a utlačování ostatních struktur mozku nebo vznik hemosiderinových depozit (Komárek 1997, Komárek a Marusič 2010).
Cévní mozková onemocnění U arteriovenózních a kavernózních malformací je záchvat aktivován
hemosiderinem, který aktivuje glutamátovou kaskádu inhibicí vychytávání glutamátu v astrocytech. Méně častou příčinou může být ischémie („steal“ fenomén) u arteriovenózních malformací. Epileptický záchvat se vyskytne u 4,4–8,4 % osob do dvou let po CMP (Komárek 1997).
Alkohol-dependentní záchvaty Nejčastěji jsou alkohol-dependentní záchvaty vyvolány u alkoholiků v průběhu
abstinence. Méně častý je vznik záchvatů po požití alkoholu ve spojení s deprivací spánku. Problémem zůstává ověřování pacientových výpovědí o častosti, množství a poslední konzumaci alkoholu. Nabízí se provedení jednoduchého sérologického stanovení bezsacharidového transferinu (carbohydrate-deficient tansferrin) jako ukazatele chronického abúzu alkoholu (Komárek 1997).
13
3.4.4 Léky jako vyvolávající příčina Léky, které mohou vyvolávat epileptický záchvat, jsou shrnuty v Tab. 2. Tab. 2 Léky, které mohou vést ke snížení centrálního křečového prahu a vzniku příležitostných záchvatů Způsob užití Intravenózní podání Intrathekální podání
Léčiva / Skupiny léčiv aminofylin,
teofylin,
celková
peniciliny,
anestetika,
lidokain, cefazolin, naftidrofuryl, piperazin, piracetam antibiotika, baklofen, cytostatika, kontrastní látky antipsychotika (chlorpromazin), tricyklická antidepresiva, lithium,
myorelaxancia
(baklofen,
dantrolen),
sympatomimetika (amfetamin, efedrin), kortikosteroidy, analgetika a antirevmatika (indometacin, pentazocin, pethidin, tramadol), antimalarika (chlorochin, meflochin), Perorální podání
antibiotika a chemoterapeutika (chloramfenikol, chinolony,
(terapeutické dávky)
cefazolin, peniciliny, metronidazol), antivirotika (acyklovir, ganciklovir),
disulfiram,
antihistaminika,
amantadin,
prostaglandiny,
preparáty,
konvulziva
(busulfan),
imunomodulační
anticholinergika,
kofein,
(strychnin), látky
digitalisové
alkylační
látky
(cyklosporin
A,
takrolimus, interferony) Abúzus drog
amfetamin, kokain, fencyklidin, methylfenidát, heroin, diethylamid kyseliny lysergové antikonvulziva
Předávkování
klozapin,
(karbamazepin,
kyselina
fenytoin),
acetylsalicylová,
isoniazid,
inzulin,
orální
antidiabetika (hypoglykémie), antihistaminika Vysazení Nepřímo
antikonvulziva, benzodiazepiny, barbituráty, klometiazol, různé drogy infuze s převodněním, inzulin, orální antidiabetika
Modifikováno dle: Lowenstein (2010), Berlit (2007)
14
3.4.5 Shrnutí častých příčin epileptických záchvatů dle věku Souhrn častých příčin vzniku epileptických záchvatů rozdělený dle věku uvádí Tab. 3. Tab. 3 Časté příčiny vzniku epileptických záchvatů dle věku Věková kategorie
Časté příčiny hypoxie
perinatální
a
ischémie,
intrakraniální
krvácení a úrazy, CNS infekce, vrozené metabolické Novorozenci (< 1 měsíc)
poruchy
(hypoglykémie,
magnezémie,
deficit
hypokalcémie,
pyridoxinu),
hypo-
abstinenční
syndrom*, vývojové poruchy, genetické poruchy febrilní záchvaty (jednoduché / komplikované), Kojenci a děti (1 měsíc – 12 let)
genetické
poruchy
(metabolické,
primární epileptické
syndromy),
degenerativní, CNS
infekce,
vývojové poruchy, trauma, idiopatické epilepsie trauma, genetické poruchy, infekce CNS, mozkový Adolescenti (12 – 18 let)
nádor (angiom), idiopatické epilepsie, reziduální epilepsie (následek poškození mozku v časném dětství) trauma, mozkový nádor, alkoholový abstinenční
Dospělí (18 – 35 let)
syndrom, idiopatické epilepsie, reziduální epilepsie (následek poškození mozku v časném dětství), záněty (vaskulitida, encefalitida) mozkový nádor, alkoholový abstinenční syndrom,
Dospělí (> 35 let)
metabolické
poruchy
elektrolytový
rozvrat,
(urémie,
selhání
jater,
hypoglykémie),
CNS
degenerativní onemocnění, idiopatické epilepsie Senioři (> 60 let)
CMP, CNS degenerativní onemocnění, nádory a mozkové metastázy
* vzniklý u novorozence následkem závislosti matky v těhotenství
Modifikováno dle: Lowenstein (2010), Berlit (2007)
15
3.5
Klinický obraz epilepsie
3.5.1 Premonitorní období Premonitorní období ohlašuje příchod záchvatu pomocí nespecifických příznaků, jejichž záchyt je někdy značně složitý. Při prvních záchvatech nemusí být zaznamenáno ani samotným pacientem. Vyskytuje se hodiny/dny před záchvatem a projevuje se ztrátou životní pohody, poruchami spánku, pocity neodůvodněné úzkosti, podrážděním, agresí a depresivními stavy. Fyzicky pacienti pociťují svalové napětí, bolesti hlavy, polyurii, polydipsii, nadýmání či změny váhy (způsobené zadržováním vody) (Dolanský 2000).
3.5.2 Aura Aura se vyskytuje častěji u primárních epilepsií než u epilepsií sekundárních a je důležitým diagnostickým prostředkem. Je definována jako subjektivně pociťované vjemy trvající v rozmezí sekund/minut. Jednotlivé typy aury mohou být rozděleny do následujících skupin:
somatosenzorická aura – brnění, mravenčení, trnutí,
zraková aura – rozostřené vidění, záblesky, skvrny, halucinace, iluze,
sluchová aura – halucinace (hlasy a melodie),
čichová aura – nepříjemný pach,
chuťová aura – chuťový vjem (i nepříjemný),
autonomní (vegetativní) aura – bušení srdce, dušnost, návaly horka, pocení,
abdominální aura – nauzea, zvýšená peristaltika, nepříjemné pocity v epigastriu,
psychická aura – změna vnímání okolního světa, pocity již prožitého, viděného, narušení pocitu známosti, iluze (makropsie, mikropsie), úzkost a strach (Dolanský 2000, Marusič a Tomášek 2003).
3.5.3 Vlastní záchvat Epileptický záchvat může být popisován na úrovni změny vědomí, motorického projevu, somatosenzorických jevů, časového rozvinutí a vegetativních projevů (Tab. 4). Projevy jednotlivých úrovní se u jednotlivých záchvatů kombinují a mohou vytvářet typické syndromy (Dolanský 2000).
16 Bližší charakteristika jednotlivých typů záchvatů je uvedena v kapitole 3.7 Klasifikace záchvatů. Tab. 4 Proměnné vytvářející obraz vlastního záchvatu nezměněné změněné - kvalitativně/kvantitativně
Změna vědomí
- reaktivita/areaktivita a) normální b) změněný - motorika posturální (udržení postoje) - motorika sloužící k určité činnosti (jídlu, práci)
Motorický projev
- motorika sloužící ke sdělování (mimika, řeč) 1) fokální 2) generalizovaný (tonický, klonický, myoklonický, atonický) přesně definované senzitivní projevy (parestezie)
Somatosenzorické jevy
zrakové – jednoduché/komplexní (pseudohalucinace) Smyslové projevy
sluchové – jednoduché/komplexní (pseudohalucinace)
(více rozebrány u aury)
čichové chuťové variabilní poruchy regulace vegetativních funkcí (pomočení,
Vegetativní projevy
bolesti hlavy, kardiální příznaky, atd.) krátké trvání – sekundy dlouhé trvání – minuty
Časové rozvinutí
prolongované – minuty/hodiny kontinuální, intermitentní, v sériích
Modifikováno dle: Dolanský (2000)
3.6
Diagnostika
epilepsie
a
diferenciální
diagnostika
stavů
podobných epilepsii 3.6.1 Diagnostika epilepsie Diagnostika epilepsie je značně složitá a zahrnuje vyšetření klinická (neurologické a neuropsychologické), EEG, zobrazovací morfologická (MRI), funkční (SPECT, PET) a genetická či laboratorní (Vojtěch 2005).
17 Neurologické vyšetření obsahuje klasické fyzikální vyšetření a pečlivý rozbor anamnézy pacienta, kde se zjišťuje výskyt epilepsie v rodině, výskyt potratů, psychomotorický vývoj, pre- a perinatální inzulty, školní prospěch a vzdělání, podmínky v době vzniku prvního záchvatu, prodromy/aura, všechna užívaná léčiva, charakteristika všech doposud prodělaných záchvatů a mnoho dalšího (Vojtěch 2005). Součástí neuropsychologického vyšetření je důležitá identifikace kognitivních defektů (porucha pozornosti, paměti, motoriky), behaviorálních poruch, poruch osobnosti, úzkosti, deprese či psychóz, které se mohou při epilepsii doprovodně vyskytovat. V průběhu vyšetření se používají nejrůznější dotazníky a zkoušky (např. testování paměti pomocí Wechslerovy paměťové škály nebo diagnostika deprese s využitím Beckovy škály a mnoho dalších) (Vojtěch 2005). EEG (elektroencefalografie) je jednou z nejdůležitějších diagnostických metod při vyšetřování epileptického pacienta. Umožňuje lékařům odhalit specifické paroxyzmální znaky pro důkaz epilepsie nebo alespoň nespecifické abnormality. Rutinní EEG záznamy jsou limitovány časem a prostorem a pro přesnou diagnostiku (např. pro následnou epileptochirurgii) je třeba snímat EEG přímo v průběhu záchvatu. Ani negativní EEG záznam nevylučuje epilepsii. EEG metody se dělí na neinvazivní (použitelné v běžné praxi neurologa), semiinvazivní (implantace elektrod vpichem) a invazivní (intrakraniální, chirurgicky vpravené elektrody). Principem je snímání elektrických potenciálů vznikajících při činnosti nervových buněk. Pouze asi 35 % epileptiků má příslušný patologický nález při každém vyšetření, u 50–55 % se objeví jen někdy a u 15 % není zaznamenatelný. Naopak abnormity EEG mohou mít i zdravé osoby (Komárek et al. 2005, Vojtěch 2000). Strukturální zobrazovací metodou první volby při vyšetřování epileptických pacientů je MRI (magnetická rezonance). Je indikována u všech pacientů s epilepsií. Využívá silného magnetického pole, které umožňuje rekonstruovat termografický obraz tkáně. V určitých případech se dá nahradit CT mozku (počítačovou tomografií). CT nachází uplatnění hlavně při kontraindikacích MRI (kochleární implantát, kardiostimulátor, umělé srdeční chlopně), výhodou je také použití u monitorovaného pacienta s umělou ventilací a přítomností katetrů (Vojtěch 2000, Vojtěch 2005). SPECT (jednofotonová emisní tomografie) zobrazuje změny průtoku krve mozkem pomocí radiofarmaka aplikovaného do krevního oběhu vyšetřovaného
18 a fixovaného v mozkové tkáni. Význam má nalezení hypo/hyperperfuze určitých částí mozku mimo záchvat a při klinickém začátku epileptického záchvatu. Vyhodnocuje se scintigrafickou CT technikou (Komárek et al. 2005, Vojtěch 2005). PET (pozitronová emisní tomografie) je minimálně invazivní funkční zobrazovací metoda užívající radiofarmaka, která umožňuje měřit metabolizmus mozku, průtok krve, distribuci BZD a opioidních receptorů v mozku, pH, transport aminokyselin a také distribuci antiepileptik. S výhodou se využívá kombinace PET a MRI zobrazovacích technik (Vojtěch 2005). Při laboratorních biochemických vyšetřeních se sledují následující parametry: krevní obraz, diferenciální počet, trombocyty, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, Quickův test (obvykle vyjadřovaný pomocí INR – international normalised ratio), kyselina močová, cholesterol, bilirubin, transaminázy, bílkoviny, sérové koncentrace glukózy, kreatininu, urey, Na, K, Ca, Cl, Mg a mnoho dalších. Dále se laboratorní testy využívají ke zjišťování sérových hladin antiepileptik (AED) a sledování biochemických markerů vedlejších účinků AED (Vojtěch 2005).
3.6.2 Diferenciální diagnostika stavů podobných epilepsii Diferenciální diagnostika je velice složitá a musí být zvládnuta již na začátku onemocnění, později ji ztěžuje antiepileptická léčba, životospráva a mnoho dalších faktorů. Problémem je kombinace epilepsie a dalších poruch a chorob, jakými mohou být např. CMP, migréna, metabolické choroby, roztroušená skleróza, spánkové poruchy a degenerativní onemocnění. Dále je třeba vylučovat transitorní ischemickou ataku, narkolepsii a KVS onemocnění, jakými jsou např. arytmie, extrémní výkyvy tlaku nebo oběhové a převodní poruchy. Epileptické záchvaty jsou nejčastěji zaměňovány se synkopou a psychogenními záchvaty. Základní odlišnosti zahrnuje Tab. 5 (Berlit 2007, Novotná et al. 2008, Vojtěch 2005). Tab. 5 Diferenciální diagnostika záchvatů Epileptický záchvat Prodromy
Aura
Nástup
Často ze spánku, ráno
Synkopa Černo před očima, závratě, tinitus Přes den
Psychogenní záchvat Variabilní Přes den
19 Pokračování Tab. 5 Diferenciální diagnostika záchvatů
Trvání
Epileptický záchvat
Synkopa
Psychogenní záchvat
3 – 10 min
10 – 60 s
variabilní, minuty Kůže nezměněná,
Klinický obraz
Cyanotická kůže
Kůže bledá
někdy zrudnutí obličeje
Pokousání jazyka
Pokousání jazyka jen
Pokousání není nebo
laterálně
velmi zřídka
mediálně
Často pomočení
Pomočení velmi zřídka
Není únik moči
Podle druhu záchvatu
Zmatenost není nebo
zřídka mrákoty několik
jen demonstrativní
sekund, jen velmi zřídka
porucha vědomí,
zmatenost
event. reakce na okolí
Bolesti svalů nejsou,
Sdělení se různí,
částečná amnézie
amnézie není
Zvýšená kreatinkináza a
Kreatinkináza a
Kreatinkináza
prolaktin
prolaktin normální
a prolaktin normální
Event. zpomalený
Normální
Po záchvatu často zranění (hlava, končetiny, páteř), mrákoty, několik minut zmatenost Často bolesti končetin (svalová kocovina), amnézie Laboratoř
Event. typicky
EEG
epileptický
Modifikováno dle: Berlit (2007)
3.7
Klasifikace záchvatů Klasifikace epileptických záchvatů je značně komplikovaná. Identifikace typu
záchvatu má vliv na určení medikace a volbu diagnostických prostředků. Nejčastěji v praxi používané dělení je dle organizace ILAE (International League Against Epilepsy), která se roku 1981 zasloužila o vytvoření Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů (poslední revize 2009). Mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických syndromů vázaných i nevázaných na věk byla vytvořena stejnou organizací v roce 1989. Důležitá je také klasifikace záchvatů dle anatomie vzniku a dle MKN-10 (aktualizace k 1. 1. 2013), která se v praxi používá méně (Berlit 2007, Vojtěch 2005).
20
3.7.1 Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů (ICES) Mezinárodní liga proti epilepsii (ILAE) zavedla zjednodušenou klasifikaci epileptických záchvatů vycházející z elektroklinického obrazu záchvatů. Využívá základní rozdělení na parciální záchvaty (aktivace pochází z omezené oblasti jedné mozkové hemisféry), generalizované záchvaty (počáteční aktivace pochází z obou hemisfér) a záchvaty neklasifikovatelné, které nelze zařadit z důvodu nedostatku dat nebo odlišností od výše zmíněných skupin. Mezinárodní klasifikaci epileptických záchvatů zobrazuje Příloha 1 (Vojtěch 2005). Parciální záchvaty Parciální záchvaty jsou aktivovány z omezené oblasti jedné mozkové hemisféry. Obvykle jsou sekundární a příčina bývá odhalena CT nebo MRI vyšetřením (např. nádor, zánět či cévní patologie). Názorný EEG záznam parciálního záchvatu ukazuje Příloha 2. Parciální záchvaty se mohou rozvinout v generalizovaný záchvat. Schéma rozvoje záchvatového děje vykresluje Příloha 3. Rozdělují se dle toho, zda došlo k poruše vědomí v průběhu záchvatu či nikoliv (Marusič a Tomášek 2003).
Simplexní (jednoduché) parciální záchvaty Záchvat se klasifikuje jako simplexní parciální, pokud nedošlo k alteraci
vědomí. Předpokládá se zásah pouze části jedné mozkové hemisféry a EEG může prokázat hroty v oblasti vzniku ložiska nebo normální nález. Pacient je v záchvatu orientován, uvědomuje si průběh záchvatu a jeho pozornost není narušena (Seidl a Obenberger 2004). Do skupiny simplexních záchvatů patří záchvaty motorické, které postihují pouze část určité poloviny těla. Pokud se ložisko nešíří, je záchvat omezen na jeden segment končetiny, ale může přecházet i do sousedních kortikálních oblastí, což se projevuje zapojením dalších částí těla (Jacksonský záchvat). Po skončení vzniká lokalizovaná reverzibilní paréza (Toddova paréza) trvající obvykle minuty až hodiny (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004). Senzorické záchvaty vycházejí z oblastí kortexu, které vytvářejí senzorické funkce (zrak, sluch, čich, chuť a hmat). Vznikají parestezie (brnění a mravenčení), pseudohalucinace a iluze či bolest. Mohou být jak fokální (ovlivnění jednoho prstu ruky), tak i šířící se jako Jacksonská senzitivní epilepsie (Seidl a Obenberger 2004).
21 Simplexní záchvaty s autonomními příznaky se projevují změnou srdeční frekvence, frekvence dechu, pocením, inkontinencí, zarudnutím, nauzeou, bolestí na hrudi, břicha a hlavy (Seidl a Obenberger 2004). Záchvaty psychické pocházejí z mozkových oblastí ovlivňujících prožitek, hodnocení reality a úsudek. Vzniká porucha vnímání, paměti, řeči a kognitivních schopností. Součástí záchvatu jsou snové stavy, iluze viděného a slyšeného, derealizace prožitku či depersonalizace. Dochází ke spontánnímu vzniku strachu, úzkosti, deprese nebo pocitu štěstí (Seidl a Obenberger 2004).
Komplexní parciální záchvaty Parciální záchvaty s komplexní symptomatologií jsou aktivovány opět z jedné
hemisféry, ale v průběhu záchvatu dochází k narušení vědomí s následnou amnézií. Před vlastním záchvatem se vyskytuje aura ve formě halucinace, iluze, změny chování či vnímání, depersonalizace či derealizace, ale pacient si plně uvědomuje její nepravdivost (pseudohalucinace). Objevují se také vegetativní příznaky (bolesti na hrudi, v břiše) (Seidl a Obenberger 2004). Při vlastním záchvatu je pacient zmatený, provádí automatizmy a je pohledem nepřítomen. K automatizmům patří široké spektrum projevů od bezúčelných pohybů po složité vzorce chování např. mlaskání, zapínání a rozepínání knoflíků, prohledávání kapes či tašky doprovázené neadekvátní reakcí (strach, smích). Záchvat obvykle netrvá déle než 3 minuty a nemocný si na něj nepamatuje. Do čtvrt hodiny po odeznění příznaků pomine jak zpomalení, tak i zmatenost (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004).
Parciální záchvaty sekundárně generalizované Sekundárně generalizovaný záchvat se může vyvíjet z obou předchozích skupin
parciálních záchvatů šířením do mozkového kmene a generalizovat do obou mozkových hemisfér (Seidl a Obenberger 2004). Primárně generalizované záchvaty Primárně generalizované záchvaty vykazují od počátku zapojení obou hemisfér, což vede k bilaterálnímu EEG nálezu (Příloha 4) i motorickým projevům záchvatu. Obvykle se vyskytuje porucha vědomí a křeče, ale záchvat může proběhnout i bez křečí (absence) (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004).
22
Absence Absence (PM - petit mal) se vyznačují náhlým přerušením právě probíhající
činnosti a strnulým pohledem trvajícím obvykle do 30 sekund. Pacient při záchvatu nereaguje na okolí do té doby, než záchvat odezní. Těchto výpadků může být desítky až stovky za den. Typické jsou pro předškolní a školní věk. Absence mohou být rozdělovány na absence pouze s poruchou vědomí, absence s klonickou složkou (pohyby víček a úst), absence s atonickou složkou (oslabení svalů), absence s tonickou složkou (svalové kontrakce) a absence s automatizmy (Marusič a Tomášek 2003).
Myoklonické záchvaty Myoklonické záchvaty jsou charakteristické rychlými svalovými záškuby
bez ztráty vědomí vyskytujícími se oboustranně i jednostranně. Objevují se izolovaně i opakovaně v sériích. Bývají časté před spaním nebo při probouzení ze spánku a nejčastěji jsou součástí epileptických syndromů (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004).
Klonické záchvaty Klonický záchvat je vždy doprovázen poruchou vědomí a od myoklonického
se liší nižší frekvencí záškubů. Projevuje se tak epilepsie nejčastěji u dětí, např. dětská myoklonická epilepsie a juvenilní myoklonická epilepsie Janzova (geneticky podmíněná) (Seidl a Obenberger 2004).
Tonické záchvaty Marusič a Tomášek (2003) definují tonický záchvat jako „pevnou, násilnou
svalovou kontrakci, která fixuje končetiny v určité poloze s obvykle vznikající flexí horních končetin a extenzí dolních končetin“. Projevuje se často vychýlením hlavy a očí na jednu stranu a následnou rotací spastického pacienta na lůžku jednou i vícekrát dokola. Doprovází např. Westův syndrom (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004).
Tonicko-klonické záchvaty (GM – grand mal) Grand mal záchvaty se vyskytují od 2. až 3. roku věku (dle vývoje CNS)
a obvykle začínají náhlým zasténáním nebo výkřikem, který je způsoben extrémní tonickou kontrakcí svalstva trupu. Kontrakci střídá relaxace a postupně přechází se stoupajícím krevním tlakem a srdeční frekvencí v klonickou fázi. Záchvat trvá
23 1-2 minuty, bývá doprovázen cyanózou, salivací, areflexií zornic a je následován uvolněním svěračů a ochabnutím svalstva. Pacient obvykle přechází do spánku či zmatenosti a návrat do reality nastává obvykle za 10–15 minut. Únava přetrvává hodiny až dny. Při záchvatu může dojít k poranění (např. pokousání, pádu) pacienta. Záchvaty se mohou opakovat, kumulovat. Od status epilepticus se kumulace odlišují návratem vědomí mezi jednotlivými atakami. Názorně zobrazené fáze GM záchvatu a jeho EEG záznam vykresluje Obr. 2 a Obr. 3 (Seidl a Obenberger 2004).
Obr. 2 Epileptický záchvat (grand mal) a – tonická fáze, b – tonicko-klonická fáze, c – fáze uvolnění (vyčerpání)
Převzato z: Seidl a Obenberger (2004)
Obr. 3 EEG záznam grand mal záchvatu Převzato z: Seidl a Obenberger (2004)
Atonické záchvaty Atonické záchvaty se projevují náhlým poklesem svalového napětí (pokles
čelisti až celková ztráta tonu s pádem), u kterých může dojít i ke krátké ztrátě vědomí. Vzniká nebezpečí úrazů při náhlém pádu k zemi (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004).
24 Neklasifikovatelné epileptické záchvaty Do této kategorie spadají všechny záchvaty, které je obtížné klasifikovat kvůli nedostatku údajů. Spadá sem např. mnoho záchvatů v kojeneckém věku (rytmické pohyby očí, chvění se, pohyby končetin atd.) a také status epilepticus (Marusič a Tomášek 2003).
Status epilepticus Pro status epilepticus je typická porucha vědomí trvající i mezi jednotlivými
záchvaty. Každý typ záchvatu se může projevovat jako status epilepticus. Nejzávažnější formou je grand mal status epilepticus, který ohrožuje pacienta na životě (smrt nastává v 5–10 % případů). Doprovází ho zrychlení srdeční frekvence, zvýšení krevního tlaku a tělesné teploty. Závažnost stavu vyžaduje léčbu na JIP s monitorováním vitálních funkcí a EEG (Marusič a Tomášek 2003, Seidl a Obenberger 2004).
3.7.2 Mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických syndromů Mezinárodní liga proti epilepsii vydala v roce 1989 Mezinárodní klasifikaci epilepsií a epileptických syndromů (Příloha 5), která rozděluje epilepsie a epileptické syndromy
dle
lokalizace
vzniku
(parciální/generalizované)
a
dle
příčiny
(idiopatické/kryptogenní/symptomatické) (Komárek 1997). Klasifikace v některých případech zaostává za recentními poznatky o vzniku a příčině jednotlivých syndromů a názory na dělení se odlišují. I proto je pro praxi vhodnější syndromy a epilepsie rozdělovat dle věku vzniku nemoci vzhledem ke stadiu vývoje mozkové tkáně pacienta (Komárek 1997).
3.7.3 Rozdělení epilepsií a epileptických syndromů dle věku pacienta První je období od narození do 3. měsíce života. V tomto časovém úseku rozdělujeme záchvaty a syndromy na symptomatické (např. hypoglykemické, hyponatremické, způsobené intrauterinními infekcemi a další) a idiopatické benigní záchvaty (např. benigní idiopatické novorozenecké křeče) (Komárek 1997). Za nejkritičtější je považováno druhé období (od 4. měsíce života do 4. roku). Vyskytuje se zde nejvíce typů záchvatů a syndromů a je zde nejvyšší pravděpodobnost vývoje nejzávažnějších forem epilepsie, jakými jsou např. Westův syndrom (WS) či Lennoxův-Gastautův syndrom (LGS). Pro WS vznikající u 0,3 % kojenců a batolat
25 jsou typické infantilní spazmy (bleskové křeče), zástava psychomotorického vývoje a hypsarytmie na EEG. LGS je typický polymorfními epileptickými záchvaty, difúzní EEG abnormalitou a pomalu se vyvíjející mentální retardací a změnou osobnosti pacienta (Komárek 1997). Mezi 4. a 12. rokem má dětský mozek největší schopnost ubránit se před záchvaty nebo je udržet ve formě benigní epilepsie. Vlivem dozrávání mozečkových inhibičních struktur dochází ke stabilizaci mozkové aktivity. Typické jsou dětské absence, myoklonické absence, Landauův-Kleffnerův syndrom a další (Komárek 1997). Syndromy u dospívajících (12. až 18. rok) vznikají nejčastěji generalizovanými výboji provokovanými fotogenními podněty nebo následkem deprivace spánku (juvenilní myoklonická epilepsie či grand mal záchvaty po probuzení) (Komárek 1997).
3.7.4 Anatomická klasifikace záchvatů Anatomická klasifikace rozděluje záchvaty podle místa vzniku epileptického ložiska. Dělí je na epilepsie frontální, temporální, parietální a okcipitální. Záchvaty pocházející z frontálního laloku jsou méně časté než temporální. Začínají náhle, trvají krátce (do 1 min) a rychle končí bez pozáchvatové zmatenosti. Součástí bývá somatomotorická nebo neurovegetativní aura (pomočení), automatizmy (stereotypní pohyby končetinami) a motorické symptomy (Novotná et al. 2008). Nejčastější epileptické záchvaty u dospělých pocházejí z temporální oblasti. Trvají déle než 1 min, obvyklá je pozáchvatová zmatenost a pacienti si na záchvat nepamatují. Doprovázejí je bohaté symptomy KVS, gastrointestinálního a respiračního traktu, kognitivní poruchy, halucinace, iluze a automatizmy (Novotná et al. 2008). Parietální záchvaty jsou doprovázeny brněním, halucinacemi a deformacemi vizuální percepce. Parietální a stejně tak i okcipitální záchvaty jsou méně časté než předchozí a bývají poddiagnostikované (Novotná et al. 2008).
3.7.5 Klasifikace záchvatů dle MKN-10 (aktualizace k 1. 1. 2013) Rozdělení epilepsií dle MKN-10 (Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů) je přiloženo k nahlédnutí v Příloze 6, jelikož pro využití v praxi je méně významné (WHO/UZIS ČR 2013).
26
3.8
Nefarmakologická léčba Nedílnou součástí léčby epilepsie jsou režimová opatření. Nezbytná
je pravidelná životospráva, dostatečný a nerušený spánek a u reflexních epilepsií se pacient musí vyvarovat působení provokačních faktorů (světlo, čtení). Je třeba se vyhýbat konzumaci alkoholu, spánkové deprivaci (nedoporučují se noční směny a nestálý spánkový režim) a nadměrnému stresu. U nedostatečně kompenzované epilepsie platí zákaz řízení motorových vozidel a provozování činností, kde by pacient při záchvatu mohl uškodit sobě či okolí. Konzumace čokolády, kakaa, červené papriky a dalších potravin, která byla dříve považována za provokační faktor, již dnes není omezena (Hovorka 2010, Zárubová 2010). Pacientům může být doporučena psychologická pomoc, např. kognitivněbehaviorální terapie, která pomůže pacientovi odstranit např. úzkost, fóbie, poruchy příjmu potravy nebo posttraumatický stres (Smithson a Walker 2012). Epileptochirurgie (resekce ložiska) je indikována u farmakorezistentní epilepsie, kde až 7krát zvyšuje možnost úplného vymizení záchvatů. K operaci jsou navrhováni pacienti s temporální epilepsií, u kterých nedošlo do 2 let k vymizení záchvatů při vyzkoušení alespoň 2 léčiv první volby. Epileptochirurgie může být využita jak k léčení, tak k paliativnímu zmírnění či snížení frekvence záchvatů (Hovorka 2010, Smithson a Walker 2012). Stimulace nervus vagus je užívána u pacientů s farmakorezistentní epilepsií od 12 let. Vyžaduje operační implantaci mechanického stimulátoru do podkoží hrudní stěny spojeného s levou stranou nervus vagus na krku, ke kterému vysílá pravidelné elektrické impulzy. Cílem je snížit závažnost a frekvenci záchvatů až na 50 % s poměrně nízkým výskytem NÚ (kašel, bolest na krku a obtížné polykání). Stimulátor je běžně aktivní po dobu 30 vteřin každých 5 minut (Smithson a Walker 2012). Kvalitu života může zvýšit metoda EEG-biofeedback, ve které se využívá systémů kraniálních senzorů, které měří změny v mozkové aktivitě pacienta. Cílem je získat kontrolu nad vlastní neuronální aktivitou a schopnost aktivovat vlastní antikonvulzivní EEG rytmus = získat kontrolu nad záchvaty. Výsledky této časově velice náročné metody léčby jsou sporné a jejich využití je spíše doplňkové (Smithson a Walker 2012).
27 Ketogenní dieta má dobré výsledky především v dětské epileptologii. Využívá principu navození ketonurie a vede k nadměrnému množství ketonů v mozku, které může snížit epileptickou aktivitu. Klasická ketogenní dieta vyžaduje konzumaci 80 % tuků a malé množství sacharidů a proteinů, aby došlo k napodobení tělesné biochemické odpovědi na hladovění, kdy tělo využívá tuky jako hlavní zdroj energie. Tato možnost léčby by měla být zvážena u farmakorezistentních dětských pacientů nevhodných pro operační léčbu (Smithson a Walker 2012).
3.9
Farmakoterapie epilepsie Cílem léčby epilepsie je zabránit vzniku epileptických záchvatů bez vzniku
nežádoucích účinků léčiv a udržet co nejlepší kvalitu života pacienta. Důležité je najít individuálně účinné léčivo pro monoterapii s jednoduchým dávkováním. Efektivní léčebný plán umožňuje žít normální život téměř bez omezení, pacient si může dlouhodobě udržet práci, plně se věnovat studiu nebo péči o rodinu a po určité době od posledního záchvatu i řídit automobil. Bohužel u mnoha nemocných nelze těchto cílů dosáhnout ať už z důvodu různé citlivosti k AED nebo kvůli kombinaci více mechanizmů vzniku a tím způsobené nepoddajnosti epileptických záchvatů. V těchto případech je cílem dosáhnout co nejvýhodnější rovnováhy mezi zmírněním a snížením počtu záchvatů a nežádoucích účinků léčby (Krueger et al. 2012, Weltya Faught 2010). Při nasazování AED je třeba dodržovat zásady racionální farmakoterapie. Dlouhodobá léčba se zahajuje až po prokázání diagnózy epilepsie, pouze výjimečně při podezření na epilepsii a při vysokém riziku opakovaných záchvatů (strukturální léze CNS, abnormální EEG, rodinná anamnéza) (Hovorka 2010, Welty a Faught 2010). Výběr medikace se odvíjí od typu záchvatu nebo syndromu, vlastností antiepileptika a individuality pacienta. Roli při volbě AED hraje frekvence výskytu záchvatů, věk a životní styl pacienta, genetické předpoklady a další komorbidity, u žen se zvažuje možnost těhotenství. Je třeba vést interaktivní dialog mezi lékařem a pacientem, zvážit finanční aspekty léčby, složitost dávkování, která ovlivňuje komplianci a adherenci k léčbě, možnost výskytu nežádoucích účinků a možnost interakcí s dalšími užívanými léčivy (hlavně u seniorů) (Hovorka 2010, Krueger et al. 2012).
28 U nově diagnostikované epilepsie se k zahájení léčby užívá monoterapie (Obr. 4) v co nejnižších účinných dávkách. Začíná se od dávek nižších s postupným navyšováním až k MTD (maximální tolerované dávce). Preferované jsou retardované lékové formy. Nejméně roční remise tímto způsobem léčby dosáhne až 50 % pacientů. Při nedostatečném účinku se využívá alternativní monoterapie, kdy se snižování dávek prvního léku provádí velice opatrně a až po dosažení terapeutických hladin léku nového je neúčinný lék zcela vysazen (Hovorka 2010, Hovorka a Nežádal 2007).
Obr. 4 Schéma vedení léčby epilepsie a její prognóza Převzato z: Hovorka a Nežádal (2007) Polyterapie léky většinou s odlišným mechanizmem účinku se přidává až po kritickém zvážení neúspěšnosti léčby monoterapií, aby se předešlo vzniku „pseudofarmakorezistence“ (při podání příliš nízkých dávek léčiva či špatný výběr iniciální terapie). Chybou v terapii může být jak časná léčba nadměrnými dávkami nebo neoprávněné nasazení polyterapie, tak i nevyužití maximálních tolerovaných dávek léku při pouze částečně účinné léčbě (Hovorka 2010, Hovorka a Nežádal 2007).
29 Výběru „add-on“ terapie (přídatné léčby) pomáhá šest hlavních charakteristik uvedených také v Příloze 7: a) účinnost – větší účinnost značí vyšší šanci na kompenzaci záchvatů a možnost vysazení původní terapie, výhodná jsou léčiva širokospektrá, nevýhodou může být zhoršení některých typů záchvatů, b) bezpečnost a tolerabilita – nežádoucí účinky nepřevažují nad účinností léčby, c) mechanizmy účinku – odlišné mechanizmy slibují vyšší účinnost a toleranci léčby, d) nežádoucí lékové farmakokinetické interakce (Příloha 8 a 9) – měly by být co nejmenší, zvýšení hladin zvyšuje riziko toxicity, snížení pak zhoršení záchvatů, e) titrace – léky s pomalou titrací mají delší nástup účinku při zahajování a také ukončování léčby je komplikovanější, f) laboratorní monitorování – žádoucí je co nejnižší požadavek monitorování lékových hladin (Hovorka a Nežádal 2007). Dlouhodobá antiepileptická léčba vyžaduje individuální a pravidelné konzultace, stanovování cílů léčby, zhodnocení výsledků a efektivity léčby. Úspěšnost léčby zvyšuje kompliance pacienta a prevence provokačních faktorů a specifických ovlivnitelných příčin (úzkost, nervozita, stres). Po určitém období bez výskytu záchvatů je často možné přejít zpět k monoterapii s přetrvávající remisí záchvatů. Nejčastěji je pomalu a opatrně vysazováno méně účinné AED nebo lék s vyšším výskytem interakcí a NÚ. Nejvyšší opatrnosti je třeba u barbiturátů a benzodiazepinů, které mohou vyvolat abstinenční syndrom. Rozhodnutí o ukončení léčby je většinou složitější než první podání AED. Vždy se porovnává pravděpodobnost rekurence záchvatu a jeho možné následky s přínosy ukončení léčby (snížení NÚ, interakcí a finanční zátěže) (Hovorka a Nežádal 2007, Krueger et al. 2012).
3.9.1 Základní mechanizmy účinku antiepileptik Celkový účinek jednotlivých AED je určen mnoha charakteristikami a tvoří ho i více současných mechanizmů. Působení antikonvulzivních látek je možné rozdělovat do 5 základních kategorií. Obecný přehled mechanizmů účinku jednotlivých léčiv je uveden v Příloze 10.
30 Ovlivnění neurotransmise: a) zvýšení synaptické GABAergní inhibice, b) snížení synaptické excitace (ovlivnění ionotropních glutamátových receptorů). Přímé působení na membrány neuronů: c) modulace napěťově závislých sodíkových iontových kanálů, d) modulace napěťově závislých vápníkových iontových kanálů, e) modulace napěťově závislých draslíkových iontových kanálů (Hynie 1995, Porter et al. 2012). Zvýšení synaptické GABAergní inhibice Nahlédnutí do mechanizmů vzniku epilepsie ukazuje, že zvýšená GABAergní inhibice snižuje neuronální excitabilitu a zvyšuje práh vzniku epileptických záchvatů. Jak již bylo popsáno výše, kyselina gama-aminomáselná (GABA) interaguje se 2 typy receptorů (GABAA a GABAB) a má hlavní inhibiční efekt. Způsoby zvýšení GABAergní inhibice a místa působení vybraných léčiv zobrazuje Obr. 5 (McNamara 2011, Ochoa 2012). Benzodiazepiny (diazepam, klonazepam atd.) a barbituráty (fenobarbital, primidon) se váží na odlišná vazebná místa na GABAA receptoru a mají také odlišný mechanizmus účinku. Barbituráty prodlužují dobu otevření chloridového kanálu, zatímco benzodiazepiny zvyšují frekvenci otevírání stejného kanálu. Barbituráty jsou navíc schopny přímé
aktivace receptoru
GABAA v nepřítomnosti
GABA,
což je považováno za původ jejich sedativních vlastností (McNamara 2011, Sills 2012). Vigabatrin a tiagabin se uplatňují selektivními neurochemickými účinky prostřednictvím změny obratu kyseliny gama-animomáselné. Vigabatrin je nevratný inhibitor mitochondriálního enzymu GABA-transaminázy, který je odpovědný za katabolizmus GABA. Tiagabin inhibuje GABA transportér (GAT-1) a tím snižuje zpětné neuronální a gliální vychytávání GABA. Oba mechanizmy vedou ke zvýšení nabídky GABA na postsynaptických receptorech (McNamara 2011, Sills 2012). I další antiepileptika (valproát a gabapentin) zvyšují syntézu nebo uvolnění GABA. Ta je produkována dekarboxylací glutamátu zprostředkovanou enzymem glutamátdekarboxylázou (GAD). Obě léčiva působí jako modulátory tohoto enzymu a tím zvyšují produkci GABA (Ochoa 2012, Sills 2012).
31
Obr. 5 Zvýšení GABAergní inhibice vybranými léčivy Modifikováno dle: McNamara (2011) Snížení synaptické excitace ovlivněním ionotropních glutamátových receptorů Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v mozku savců. Po jeho uvolnění z glutamátergních nervových zakončení účinkuje na třech konkrétních podtypech ionotropních receptorů v postsynaptické membráně (NMDA, AMPA a kainátových receptorech). Žádné z aktuálně v ČR obchodovaných antiepileptik neúčinkuje pouze prostřednictvím
inhibice
glutamátu.
Blokáda
NMDA
receptoru
přispívá
k farmakologickému profilu felbamátu. Topiramát působí inhibičně na AMPA a kainátové receptory. Fenobarbital rovněž blokuje AMPA receptory, zejména v dávkách blížících se terapeutickému maximu. Nová molekula (perampanel) byla selektivně vyvinuta jako nekompetitivní antagonista AMPA receptoru a je prvním z AED výhradně s tímto mechanizmem účinku. Několik dalších antiepileptik (např. lamotrigin) může selektivně snížit uvolňování glutamátu. Tento jev souvisí spíše s inhibičním účinkem na pre-synaptické Na+ a K+ kanály než přímý vliv na glutamátergní systém (Kuba 2012, Sills 2012). Modulace napěťově závislých Na+ kanálů Blokáda napěťově závislých sodíkových kanálů (Obr. 7) je nejčastější mechanizmus
účinku
mezi
karbamazepin,
lamotrigin
a
aktuálně další
dostupnými
léčiva
mají
antiepileptiky.
schopnost
Fenytoin,
modulovat
funkci
32 presynaptických napěťově závislých Na+ kanálů, které jsou odpovědné za depolarizaci membrány nervových buněk a tvorbu a šíření akčního potenciálu (AP). Na+ kanál obsahuje dvě brány: aktivační ("m-gate") a inaktivační ("h-gate"). Napěťově závislá aktivace přechází v uzavření inaktivační brány. Repolarizace způsobuje konformační změny, mezi které patří uzavírání "m-gate" (nyní jsou uzavřeny obě branky), což nutí "h-gate" ke znovuotevření (= refrakterní fáze). Následuje depolarizace a otevření Na+ kanálu pro průchod iontů a vznik AP. Jednotlivé stavy Na+ kanálu popisuje Obr. 6 (http://www.clabs.de 2012, Rang et al. 2007, Sills 2012).
Otevření obou branek
Uzavření „h-gate“
Otevření „h-gate“
Uzavření obou branek
Obr. 6 Konformační stavy Na+ kanálu Modifikováno dle: http://www.clabs.de (2012) Sodíkové kanály střídavě existují ve 3 konformacích: klidový „resting“ stav s normálním klidovým potenciálem (uzavřený), aktivovaný stav (otevřený pro průchod Na+ iontů) a inaktivovaný stav (uzavřený). Antiepileptika se přednostně váží na sodíkový kanál ve fázi inaktivace v oblastech, kde k AP dochází opakovaně ve vysoké frekvenci. Tato vazba vede k prodloužení inaktivace Na+ kanálů a má na membránu stabilizující účinek (Ochoa 2012, Rang et al. 2007, Sills 2012).
33
Obr. 7 Prodloužení inaktivace Na+ kanálu působením vybraných AED A – aktivační brána („m-gate“), I – inaktivační brána („h-gate“)
Modifikováno dle: McNamara (2011) Modulace napěťově závislých Ca2+ kanálů Napěťově řízené kalciové kanály (Obr. 8) přispívají k celkové elektrické vzrušivosti neuronů a jsou odpovědné za kontrolu uvolňování neurotransmiterů v presynaptických nervových zakončeních. Příliv vápníku v klidovém stavu vytváří částečnou depolarizaci membrány a usnadňuje vývoj AP. Ca2+ kanály jsou rozlišovány na základě biofyzikálních vlastností. Vysokonapěťové kanály (HVA) reagují na silné podněty a jsou zapojeny do presynaptického uvolňování neurotransmiterů (N-, P/Qa R-typ) a zpracování synaptických vstupů na somatodendritické úrovni (L-typ). Nízkonapěťový kanál (LVA) T-typu je hojně zastoupený na těle a dendritech thalamických drah a retikulárních neuronů, kde způsobuje výboje, které jsou charakteristické pro generalizované absence (Ochoa 2012, Sills 2012).
Obr. 8 Ovlivnění napěťově závislých Ca2+ kanálů Modifikováno dle: McNamara (2011)
34 Více AED ovlivňuje Ca2+ kanály, ale etosuximid a zonisamid blokují kanály T-typu specificky a jsou zvláště užitečné pro kontrolu absencí. Nejasné důkazy o stejném působení jsou známy i u valproátu sodného. Lamotrigin blokuje N- a P/Qtypy HVA kanálů a levetiracetam parciálně blokuje N-typ. Méně jsou prozkoumána místa ovlivnění tohoto kanálu působením felbamátu a topiramátu. Gabapentin a pregabalin se váží na specifickou α2δ podjednotku L-typu Ca2+ kanálu, která je „upregulována“ následkem nervového poranění, což vysvětluje účinnost těchto léčiv při léčbě neuropatické bolesti (Ochoa 2012, Rang et al. 2007, Sills 2012). Modulace napěťově závislých K+ kanálů Modulace napěťově závislých K+ kanálů je novým mechanizmem účinku nedávno registrované účinné látky (retigabinu). Jeho primární farmakologické působení spočívá v alosterické modulaci KCNQ 2–5 iontových kanálů. Retigabin zvyšuje počet otevřených K+ kanálů, rychlost a dobu jejich otevření a stabilizuje klidový membránový potenciál. Tím vyvolává vyšší a prodlouženou odpověď na depolarizaci membrány, která je podstatou jeho protizáchvatového účinku. Působení na K+ kanály je potvrzeno na preklinických záchvatových modelech a v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s parciální epilepsií (Gunthorpe et al. 2012, Faught 2011). Další známé mechanizmy účinku
Inhibice karboanhydrázy Acidobazická rovnováha a udržení místního pH je nutné pro normální funkci
nervového systému. Izoenzymy karboanhydrázy jsou odpovědné za urychlení obousměrné přeměny oxidu uhličitého a vody na hydrogenuhličitan a ionty vodíku (CO2 + H2O ↔ HCO3- + H+). Inhibice karboanhydrázy způsobuje lokální acidózu a zvýšenou koncentraci iontů bikarbonátu. Tím zeslabuje excitační proces snížením aktivity NMDA receptorů a zlepšuje inhibiční proces zvýšením citlivosti GABAA receptorů. Hlavním zástupcem je adjuvantní AED acetazolamid a sultiam. Tento mechanizmus sdílí topiramát, zonisamid a zřejmě i nová účinná látka lacosamid (Sills 2012).
Vazba na synaptický vezikulární protein SV2A Synaptický vezikulární protein SV2A je membránový glykoprotein přítomný
v synaptických váčcích neuronů a sekrečních měchýřků endokrinních buněk.
35 Fyziologická funkce SV2A není dosud zcela objasněna a informace o přesné interakci léčiva a tohoto proteinu ještě čeká na odhalení. Bylo navrženo, že SV2A je pozitivní modulátor nízkofrekvenčního synaptického přenosu. Předpokládá se, že by měl připravovat vezikuly na exocytózu (fúzi s membránou) a tím regulovat uvolňování mediátorů do synaptické štěrbiny (Kuba 2006, Rogawski a Bazil 2008). Bylo prokázáno, že AED levetiracetam i jeho analog brivaracetam se váží na specifické místo v mozku, které bylo identifikováno jako SV2A. Tato interakce se zdá být zprostředkovatelem antikonvulzivního účinku těchto léků. U brivaracetamu byla stanovena 10krát vyšší afinita k SV2A než u levetiracetamu. To by mělo vést k dispozici pro rozsáhlejší spektrum antiepileptické aktivity. Studie II. fáze klinického zkoušení ukázaly, že brivaracetam vyvolal na dávce závislé snížení četnosti záchvatů u dospělých
s refrakterní
parciální
epilepsií.
Profil
nežádoucích
účinků
byl
k nerozeznání od placeba (Rogawski 2008, Rogawski a Bazil 2008).
3.9.2 Klasická antiepileptika Fenytoin (Epanutin parenteral inj. sol., Epilan D Gerot tbl.) I. generace antikonvulziv
Obr. 9 Chemický vzorec fenytoinu Převzato z: Das et al. (2012) Fenytoin (Obr. 9) se řadí do skupiny hydantoinů a je strukturně blízký sloučeninám typu barbiturátů. Jeho antikonvulzivní vlastnosti byly objeveny roku 1938 a i přes velké množství NÚ a nepředvídatelnou farmakokinetiku byl hojně využíván. Snižuje trvání a intenzitu všech typů parciálních a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, ale neulevuje od absencí či myoklonických záchvatů. Nitrožilně pomalou infuzí nebo jako bolus je aplikován při status epilepticus, nitrosvalově jako profylaxe epileptických záchvatů v neurochirurgii. Díky svému antiarytmickému působení může být využit i k terapii kardiálních onemocnění. S karbamazepinem se užívá k léčbě neuralgií (McNamara 2011, Rang et al. 2007, Suchopár et al. 2009).
36 Fenytoin působí
převážně prostřednictvím
inhibice vysokofrekvenčních
napěťově závislých Na+ kanálů. Mezi další mechanizmy účinku se řadí blokáda napěťově závislých Ca2+ kanálů a ionotropních glutamátových receptorů, které se projevují až při dávkách vyšších než terapeutických. Výsledkem je snížení schopnosti neuronů vysílat opakované AP ve vysokých frekvencích (Macdonald a Kelly 1995, Porter et al. 2012). Po perorálním podání je rychle absorbován a vázán z 90 % na bílkovinný albumin. Metabolizuje se v játrech pomocí CYP 2C9/19 a neúčinné metabolity jsou vylučovány žlučí. Míra eliminace fenytoinu je nelineární, závislá na koncentraci. Biologický poločas je 6–24 hod a zvyšuje se s vyšší koncentrací léčiva (McNamara 2011, Rang et al. 2007). Obvyklé udržovací dávky pro dospělé se pohybují mezi 5–8 mg/kg/den. Je třeba pravidelně kontrolovat krevní a jaterní testy. Z NÚ se nejčastěji objevuje závrať, ataxie, bolest hlavy, hypersenzitivita (vyrážka až Stevensův-Johnsonův syndrom), arytmie, deprese CNS a nystagmus. Hyperplazie dásní, hirsutismus a zhrubnutí rysů obličeje je důsledkem zvýšené sekrece androgenů. Dochází k deficienci vitaminu D, K a kyseliny listové a poruchám krvetvorby. Fetální hydantoinový syndrom je charakterizován kraniofaciálními anomáliemi, mentální retardací či rozštěpy patra a vzniká při podávání ženám v těhotenství (McNamara 2011, Rang et al. 2007, Welty a Faught 2010). Lékové interakce se vyskytují nejčastěji na úrovni CYP2C9 a 2C10. Současným podáváním jiného léčiva metabolizovaného CYP2C9/10 dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace fenytoinu (fenobarbital, primidon, valproát). Ke snížení jeho plazmatických hladin dochází při současném podávání karbamazepinu (induktor CYP2C9). Valproát zvyšuje účinek fenytoinu také kompetitivní vazbou na bílkovinný albumin, čímž zvyšuje jeho plazmatickou koncentraci. Kontraindikován je u sinusové bradykardie, AV bloku a při zahájení terapie v průběhu gravidity (McNamara 2011).
37
Etosuximid (Petinimid cps. mol.) I. generace antikonvulziv
Obr. 10 Chemický vzorec etosuximidu Převzato z: Das et al. (2012) Modifikací barbiturátového kruhu vznikl etosuximid (Obr. 10), sukcinimidové antiepileptikum bez sedativního účinku a negativního ovlivnění kognitivních funkcí. Na rozdíl od předcházejícího léčiva je účinný u generalizovaných věkově vázaných absencí. Selektivně potlačuje synchronizaci v thalamokortikálním okruhu, kde jsou absence generovány. Další typy epilepsie ovlivňuje méně nebo vůbec (McNamara 2011, Rang et al. 2007, Suchopár et al. 2009). Hlavním mechanizmem účinku je inhibice T-typu Ca2+ kanálů v thalamických neuronech, které typicky způsobují absence. Zatímco etosuximid je nejaktivnější na Cav3.2
podtypu
T-typu
Ca2+
kanálu,
u
nás
neregistrovaný
mesuximid
(dimethylfenylsukcinimid) je aktivní na všech podtypech Ca2+ kanálu (McNamara 2011, Porter et al. 2012). Etosuximid je kompletně a rychle absorbován a na bílkoviny plazmy není výrazně vázán. Vylučován je zčásti (asi 25 %) nezměněný močí, zbytek je metabolizován játry (účast CYP není objasněná) na neaktivní metabolity vylučované převážně žlučí. Biologický poločas je velmi dlouhý (30–50 hodin) (McNamara 2011). Udržovací dávka pro dospělého je 500–1000 mg 2x denně a je třeba ji individualizovat na základě plazmatických hladin. Nutná je kontrola krevního obrazu. Mezi běžné na dávce závislé NÚ patří nauzea, zvracení, anorexie, letargie či euforie, extrapyramidové symptomy, bolesti hlavy a závratě. Mohou se vyskytnout také závažnější reakce jako útlum krvetvorby, alergické reakce až Stevensův-Johnsonův syndrom (McNamara 2011, Welty a Faught 2010). Lékové interakce nejsou vzhledem k nedostatku informací o metabolismu přesně identifikovány. Plazmatické hladiny zřejmě zvyšuje valproát a snižuje současné
38 podávání fenobarbitalu či karbamazepinu. Kontraindikováno je podání dětem mladším 3 let a při projevu hypersenzitivity na sukcinimidy (Suchopár et al. 2009).
Fenobarbital (Luminal inj. sol., Phenaemal tbl., Phenaemaletten tbl.) I. generace antikonvulziv
Obr. 11 Chemický vzorec fenobarbitalu Převzato z: Das et al. (2012) Fenobarbital
je
nejstarší
dosud
užívané
léčivo
v terapii
epilepsie.
Toto barbiturátové AED (Obr. 11) je v rozvojových zemích stále řazeno k léčivům první volby u některých typů záchvatů. Je účinný při generalizovaných tonickoklonických a parciálních záchvatech. Nitrosvalově je užíván k léčbě novorozeneckých záchvatů a nitrožilně při status epilepticus. Nevýhodou je silný sedativní a kognitivní funkce narušující účinek a jeho neúčinnost proti absencím (Kwan a Brodie 2004, McNamara 2011, Suchopár et al. 2009). Barbituráty
působí
především
prostřednictvím
usnadnění
GABA
zprostředkované inhibice pomocí alosterické interakce s neuronálními postsynaptickými GABAA receptory (viz 3.9.1 Základní mechanizmy účinku antiepileptik). Výsledné zvýšení toku Cl- iontů hyperpolarizuje postsynaptické neurony a brání přenosu epileptické aktivity. Dochází také k aktivaci GABAA receptorů přímo (v případě nedostatku GABA), což může být základem jejich sedativních vlastností. Mimo jiné blokují napěťově závislé Ca2+ kanály a non-NMDA receptory (AMPA/kainátové) (Kwan a Brodie 2004, Porter et al. 2012). Po téměř kompletní p.o. absorpci se z 40–60 % váže na plazmatické bílkoviny. Až 25 % je vylučováno nezměněno močí a zbytek je transformován v játrech pomocí CYP2C9, 2C19 a 2E1. Dochází k indukci CYP2C a 3A (nejčastější lékové interakce), což vede ke zrychlenému odbourávání současně podávaných léčiv metabolizovaných těmito enzymy (např. fenytoin, karbamazepin, valproát a další). Biologický poločas
39 je velmi dlouhý (až 3–5 dní) a snižuje riziko vzniku syndromu z vysazení a znovuobjevení záchvatů u léčených pacientů (Kwan a Brodie 2004, McNamara 2011). U dospělých se dávka titruje na 4-8 mg/kg/den. Při léčbě se často vyskytuje sedace, zhoršení kognitivních funkcí, deprese, agitovanost, ale při dlouhodobé medikaci se vyvíjí tolerance k těmto NÚ. Je zde vysoké riziko vzniku závislosti. U dětí se objevuje hyperaktivita, u seniorů agitovanost a zmatenost. Méně časté NÚ jsou deficience kyseliny listové, megaloblastická anémie, hypersenzitivita (i závažné kožní reakce), osteomalácie a hepatotoxicita. Fenobarbital je kontraindikován při současném těžkém onemocnění jater či ledvin a při závažném útlumu CNS. V průběhu léčby je zakázáno požívání alkoholu (Kwan a Brodie 2004, Suchopár et al. 2009).
Primidon (Liskantin tbl.) I. generace antikonvulziv
Obr. 12 Chemický vzorec primidonu Převzato z: Das et al. (2012) Desoxybarbiturát primidon (Obr. 12) je proléčivem fenobarbitalu, který je hlavním aktivním metabolitem, a minoritního metabolitu PEMA (phenylethylmalonamidu). PEMA je asi 16krát méně účinný než fenobarbital a zřejmě přispívá k neurotoxickému působení primidonu. Kompletní mechanizmus účinku není zcela objasněn. Antikonvulzivní vlastnosti jsou z velké míry zprostředkovány přes metabolity (hlavně fenobarbital), čímž nese i jeho farmakologické charakteristiky (NÚ, interakce a kontraindikace). Primidon sám o sobě neovlivňuje GABAA receptory (Porter et al. 2012). Je indikován k léčbě parciálních i generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a juvenilní myoklonické epilepsie. V praxi je používán řídce, především na léčbu ložiskové epilepsie se sekundární generalizací. Mimo léčbu epilepsie se uplatňuje při léčbě esenciálního třesu (Suchopár et al. 2009).
40
Benzodiazepiny II. generace antikonvulziv
Obr. 13 Obecná chemická struktura 1,4-benzodiazepinů Převzato z: Riss et al. (2008) Benzodiazepiny (Obr. 13) jsou k léčbě epilepsie používány od 60. let 20. století a i nadále zůstávají přínosné. Jsou léky první volby u status epilepticus, febrilních křečí a záchvatů z odnětí alkoholu. Hlavní klinické výhody BZD jsou vysoká účinnost, nízká cena,
rychlý nástup
účinku
a minimální
toxicita.
Diazepam
a
lorazepam
(příp. midazolam) jsou užívány k léčbě akutních záchvatů (status epilepticus), zatímco klobazam, klonazepam a klorazepát jsou účinné pro chronickou antiepileptickou medikaci (Riss et al. 2008). Farmakologické vlastnosti vycházejí z jejich účinku na GABAA receptory. BZD se váží na vazebné místo na γ podjednotce receptoru a způsobují zvýšení afinity GABA k receptoru (Porter et al. 2012). Většina BZD je rychle absorbována s biodostupností více než 80 % s výjimkou midazolamu s p.o. dostupností pouze 40 %. Vyznačují se vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny, rychlým prostupem do mateřského mléka, přes placentu i hematoencefalickou bariéru způsobeným vysokou lipofilitou. Na metabolizmu se podílejí CYP 3A4, 3A5, 2B6, 2C9 a 2C19. Vylučování probíhá převážně močí, částečně i žlučí. Dle eliminačního poločasu rozdělujeme BZD na krátce působící (lorazepam, midazolam), středně dlouze působící (klonazepam) a dlouhodobě působící (klobazam, klorazepát a diazepam). Dlouze působící léčiva se používají pro udržovací terapii, kde je výhodou snížení frekvence podávání léků (Riss et al. 2008). Ačkoli BZD jsou dobře snášeny, lékaři si musí být vědomi potenciálních bezpečnostních problémů spojených s jejich použitím. Zejména u starších pacientů je výrazná sedace, ospalost a zmatenost, anterográdní amnézie, ataxie a kocovina.
41 Metaanalýzy zkoumající vratnost těchto účinků vedly k závěru, že při dlouhodobém užívání BZD bylo třeba k obnovení funkcí více než 6 měsíců od ukončení podávání. Popisováno bylo také paradoxní zhoršení epilepsie při podání BZD dětem, starším pacientům či pacientům s anamnézou zneužívání alkoholu či agresivního chování (Riss et al. 2008). Na BZD vzniká časem závislost jak psychická, tak i fyzická a vyvíjí se až u 1/3 pacientů. Vyšší riziko hrozí u dlouhodobě podávaných léčiv s krátkým poločasem účinku ve vysokých dávkách osobám s anamnézou lékové (drogové) závislosti či poruch osobnosti. Vysazování musí být opatrné a pozvolné, aby nedocházelo k projevům abstinenčního syndromu (úzkost, nespavost, psychóza, znovuobjevení záchvatů). Obecně není doporučována dlouhodobá terapie BZD z důvodu vzniku zkřížené rezistence a tolerance k antikonvulzivnímu účinku (Riss et al. 2008). Mezi významné interakce patří zesílení sedativního efektu současným působením
antidepresiv,
ostatních
AED,
sedativních
antihistaminik,
opiátů,
antipsychotik a alkoholu. Další zásadní interakce se vyskytují s inhibitory/induktory cytochromu P450, které ovlivňují metabolické cesty BZD. Selektivní inhibitory vychytávání serotoninu, cimetidin, makrolidová antibiotika a antimykotika, která inhibují metabolizmus BZD, zvyšují jejich plazmatické koncentrace. Naopak enzymové induktory (fenytoin, fenobarbital či karbamazepin) zvyšují clearance BZD a snižují jejich plazmatický poločas. Kontraindikováno je požívání alkoholu během terapie, podání při chronické respirační nedostatečnosti, v graviditě a laktaci (Riss et al. 2008, Suchopár et al. 2009). V zahraničí se používají zvláštní lékové formy s řízeným uvolňováním, např. tbl. s prodlouženým účinkem či „sustained release“ tbl. klorazepátu (podávají se v jedné denní dávce, uvolní nejdříve potřebnou iniciální dávku a dále uvolňují léčivou látku po prodlouženou dobu). U nás se používají orální kapky (klonazepam), injekční roztok (diazepam, klonazepam) či rektální roztok v tubě (diazepam) (Riss et al. 2008). Diazepam (Apaurin inj. sol., Diazepam Desitin rct. sol., Diazepam Slovakofarma tbl.) Diazepam je indikován jako první volba léčby status epilepticus, akutních opakovaných záchvatů a při profylaxi febrilních a novorozeneckých křečí. Mimo jiné
42 je to anxiolytikum, myorelaxans a má využití v anesteziologii. Může být podáván ve formě pozvolné infuze, aplikací bolusové dávky nebo rektálně. Podání per rectum zvyšuje možnost využití diazepamu v rámci přednemocniční první pomoci u akutních stavů (Riss et al. 2008, Suchopár et al. 2009). Klobazam (Frisium tbl.) Klobazam je užíván jako doplňkové léčivo při řešení refrakterní epilepsie. Vyvolává nižší stupeň sedace než ostatní BZD a je účinný u parciálních, sekundárně generalizovaných,
primárně
generalizovaných
tonicko-klonických
záchvatů
a nekonvulzivního status epilepticus. Používá se pouze krátkodobě pro vysoké riziko vývoje tolerance. Dále se využívá k mírnění projevů úzkosti (Riss et al. 2008). Klonazepam (Rivotril inj. sol., tbl., gtt. sol.) Klonazepam je účinný u generalizovaných absencí a parciálních (i sekundárně generalizovaných) záchvatů. Slouží k doplnění ostatních AED u farmakorezistentních záchvatů a status epilepticus. Využívá se k léčbě LGS a WS. Anxiolytické účinky jsou také hojně využívány (Riss et al. 2008, Suchopár et al. 2009). Midazolam (Dormicum inj. sol., tbl., Midazolam Accord inj. + inf. sol., Midazolam B. Braun inj. + rct. sol., Midazolam Torrex inj. sol.) Midazolam je jako jediný BZD ve vodě rozpustný a podává se ve formě pozvolné i.v. infuze, i.v. bolu nebo i.m. injekce. Může být užíván také bukálně či nasálně. Rektální aplikace není kvůli nízké biodostupnosti doporučována, ale i přesto může být použita. I když není midazolam indikován k léčbě epilepsie, ale k navození sedace/anestezie, používá se u refrakterního generalizovaného status epilepticus u dětí i dospělých (Riss et al. 2008). Klorazepát (žádný léčivý přípravek není v r. 2013 v ČR registrován) Klorazepát se v jiných zemích používá k doplňkové léčbě generalizovaných myoklonických záchvatů a absencí. Účinnost je dokazována také u dětských
43 epileptických syndromů (LGS) a u dětské refrakterní epilepsie. Klorazepát je mimo ČR jako jediný dostupný v „sustained-release“ lékové formě i jako tbl. s okamžitým uvolňováním („immediate-release“) (Riss et al. 2008, SÚKL 2013). Lorazepam (žádný léčivý přípravek není v r. 2013 v ČR registrován) Lorazepam je podáván jako i.v. bolus a je schválen FDA (Food and Drug Administration) pro léčbu status epilepticus. Dle srovnávacích studií je účinnější než fenytoin a srovnatelný s účinkem klonazepamu, diazepamu nebo kombinace diazepamu a fenytoinu při počáteční léčbě status epilepticus (Riss et al. 2008, SÚKL 2013).
Karbamazepin (Biston tbl., Neurotop tbl., Neurotop Retard tbl. ret., Tegretol CR tbl. ret., Timonil Retard tbl. ret.) II. generace antikonvulziv
Obr. 14 Chemický vzorec karbamazepinu Převzato z: Das et al. (2012) Karbamazepin (Obr. 14) je strukturně odvozen od tricyklických antidepresiv a farmakologickým profilem převyšuje fenytoin. Je velmi účinný při léčbě jak parciálních (i sekundárně generalizovaných), tak i primárně generalizovaných tonickoklonických záchvatů. Mimo epilepsie se využívá k ovlivnění neuropatické bolesti, neuralgií a maniodepresivních poruch (McNamara 2011, Rang et al. 2007). Karbamazepin blokuje napěťově závislé Na+ kanály stejně jako fenytoin. Jejich účinek není kvantitativně srovnatelný, což vysvětluje rozdílnou účinnost u různých pacientů. Mimo jiné je znám také jeho inhibiční vliv na Ca2+ kanály (L-typu), který je detekovatelný pouze v dávkách vyšších než terapeutických (Porter et al. 2012). Po p.o. podání je absorbován pomalu a nevyzpytatelně. Následuje rychlá distribuce do všech tkání, 75% vazba na plazmatické bílkoviny, metabolismus
44 CYP 1A2, 2C8, 2C9 a 3A4 a převažující exkrece žlučí. Hlavním aktivním metabolitem je 10,11-epoxid, který je stejně aktivní jako parentní látka. Biologický poločas (15–30 hod) i závislost dávka-koncentrace v plazmě jsou značně variabilní. Pro lékové interakce je významná schopnost karbamazepinu indukovat CYP 2C9, 3A a UGT a tím ovlivňovat metabolizaci současně podávaných léčiv (McNamara 2011). Udržovací dávka pro dospělého činí 10–20 mg/kg/den. Mohou se objevovat běžné na dávce závislé NÚ jako ospalost, závrať, ataxie a diplopie. Vyhnout se jim můžeme podáváním počátečních nízkých dávek a následnou pomalou titrací. Méně často
vzniká
zvracení,
krevní
toxicita
(agranulocytóza,
aplastická
anémie),
gastrointestinální problémy, jaterní poškození či kožní alergické reakce. Dlouhodobou léčbu komplikuje nadměrné zadržování vody především u kardiaků. Akutní intoxikace karbamazepinem může způsobit stupor až koma, nadměrnou dráždivost, křeče a útlum dýchání (McNamara 2011, Welty a Faught 2010). Lékové interakce se odvíjejí od schopnosti indukovat jaterní enzymy. Karbamazepin způsobuje zvýšené odbourávání fenytoinu, orálních kontraceptiv, warfarinu a kortikosteroidů. Snižuje koncentrace valproátu, lamotriginu, tiagabinu a topiramátu. Naopak
fenobarbital, fenytoin a valproát zvyšují metabolizaci
karbamazepinu. Ke zvýšení hladin karbamazepinu (inhibicí metabolizmu) dochází po podání erytromycinu, cimetidinu, fluoxetinu či izoniazidu. Použití je kontraindikováno při atrioventrikulární blokádě, útlumu krvetvorby, porfyrii a při zahajování terapie v těhotenství (McNamara 2011, Rang et al. 2007, Suchopár et al. 2009). Hojně se využívají LF s prodlouženým uvolňováním z důvodu ustálení lékových plazmatických hladin, minimalizace NÚ či lékových interakcí a snížení denních dávek.
Oxkarbazepin (žádný léčivý přípravek není v r. 2013 v ČR registrován) II. generace antikonvulziv
Obr. 15 Chemický vzorec oxkarbazepinu Převzato z: Das et al. (2012)
45 Oxkarbazepin (Obr. 15) je 10-keto derivát karbamazepinu, který se v těle přeměňuje na aktivní derivát (10,11-dihydro-10-hydroxy-karbazepin = MHD), jenž účinkuje stejným mechanizmem jako karbamazepin. Mimo sodíkové kanály ovlivňuje také Ca2+ kanály T-, N- a P-typu a jistý efekt má na K+ kanály. Vykazuje lepší snášenlivost než karbamazepin. Jeho indikací (v monoterapii i jako adjuvantní léčivo) jsou parciální i generalizované záchvaty u dospělých a dětí, úzkost, poruchy nálady a benigní třes (Das et al. 2012, Phelps a Wheless 2005, SÚKL 2013). Jak oxkarbazepin, tak i MHD vykazují na rozdíl od karbamazepinu lineární farmakokinetiku a nemetabolizují se prostřednictvím CYP, ale nezávislými jaterními enzymy (UGT). Exkrece MHD probíhá z velké části ledvinami. Neindukují vlastní metabolizmus a mají nízký potenciál lékových interakcí (Phelps a Wheless 2005). Mezi hlavní NÚ patří bolest hlavy, somnolence, zmatenost a nauzea, které lze minimalizovat úpravou dávkování. Méně často se vyskytuje psychomotorické zpomalení, poruchy koncentrace a řeči, hyponatrémie (nutný monitoring Na+ v séru). Alergické kožní reakce a Stevensův-Johnsonův syndrom se vyskytují pouze u 3 % pacientů (méně než u karbamazepinu - 5 %). Závažné hematologické, ledvinné či jaterní změny nebyly zaznamenány (Phelps a Wheless 2005).
Kyselina valproová/valproát sodný (Neretardované LF: Convulex cps. mol., gtt. sol., p.o. sir., Depakine inj. pso lqf., p.o. sir., Orfiril tbl., inj. sol.) (Retardované LF: Absenor tbl., Convulex CR tbl., Valproat Chrono Sandoz tbl., Valproat-Ratiopharm Chrono tbl., Depakine Chrono tbl., Orfiril Long cps., tbl.) II. generace antikonvulziv
Obr. 16 Chemický vzorec kyseliny valproové Převzato z: Das et al. (2012)
46 Kyselina valproová (Obr. 16) je přírodním analogem valerové kyseliny, která se nachází v kozlíku lékařském (Valeriana officinalis). Jak kyselina valproová, tak i valproát sodný v plazmě disociují, proto mohou být souhrnně nazývány jako valproát. Valproát je již po desetiletí užíván k léčbě epilepsie (absence, parciální i generalizované tonicko-klonické záchvaty, juvenilní formy epilepsie). Má nejširší spektrum účinku a mimo antikonvulzivní působení se využívá i jeho antimigrenózní, antipsychotický a náladu stabilizující účinek (léčba bipolární afektivní poruchy, schizofrenie a jiných poruch osobnosti). Dále se uplatňuje při léčbě závislosti, abstinenčního syndromu a neuropatické bolesti (Komárek et al. 2006, Monti et al. 2009). Mechanizmus účinku má mnoho složek a rozsah jejich vlivu na aktikonvulzivní působení není přesně znám. Valproát ovlivňuje inhibiční neurotransmiterový systém zvýšením koncentrace GABA (zvýšením její syntézy a snížením odbourávání). Zaznamenána je také blokáda Na+ a Ca2+ kanálů, která má význam pro neuroprotektivní a analgetické působení valproátu a ovlivnění transkripčních faktorů a exprese genů (neuroprotektivní bcl-2 protein) (Komárek et al. 2006, Monti et al. 2009, Porter et al. 2012). Biologická dostupnost po p.o. podání je 90-100 % a rychlost absorpce se odvíjí od typu LF a přítomnosti potravy při vstřebávání. Valproát má vysokou vazebnost na bílkovinný albumin, což je podstatou závažných lékových interakcí. Metabolizován je v játrech konjugací s kyselinou glukuronovou a metabolity jsou vylučovány převážně močí. Biologický poločas je variabilní (8-20 hodin) a je vyšší u novorozenců a pacientů s cirhózou jater (Komárek et al. 2006). Obvyklá účinná dávka je 10-30 mg/kg/den a ustálení plazmatických hladin trvá 3 až 5 dní. Mezi nejčastější NÚ patří gastrointestinální potíže (anorexie, nauzea a zvracení) a na dávce závislé sedativní účinky, tremor a ataxie. Při dlouhodobém užívání byla u některých pacientů zaznamenána zvýšená chuť k jídlu a přírůstek na váze. Přecitlivělost, alopecie a útlum krvetvorby spolu se zvýšením transamináz (hepatotoxicita) se vykytují méně často. Významným problémem je teratogenita valproátu (antagonizmus kyseliny listové způsobující rozštěp páteře - spina bifida). Nedoporučuje se začínat s léčbou v průběhu těhotenství. Při neplánovaném otěhotnění je třeba snížit dávku na nejnižší ještě účinnou a sledovat plazmatické hladiny valproátu. Současně se podává kyselina listová (McNamara 2011, Suchopár et al. 2009).
47 Lékové interakce způsobené zpomalením biotransformace léčiv konjugací s kyselinou glukuronovou (lamotrigin, lorazepam, atd.) jsou způsobeny inhibicí UGT. Valproát je mírným inhibitorem CYP 2C9, což způsobuje zvýšení plazmatických hladin fenytoinu, fenobarbitalu či primidonu. Vytěsňuje jiná léčiva z vazby na plazmatické bílkoviny a zvyšuje tak jejich účinek i toxicitu. Naopak erytromycin, felbamát, kyselina acetylosalicylová a naproxen zvyšují jeho plazmatické hladiny. Kontraindikací valproátu je porucha funkce jater, požívání alkoholu v průběhu léčby a začátek terapie v průběhu těhotenství (Komárek et al. 2006, Suchopár et al. 2009). Významné je využití lékových forem s prodlouženým uvolňováním, které umožňuje podávání valproátu v 1 až 2 denních dávkách. Neretardované LF je třeba kvůli krátkému eliminačnímu poločasu podávat 2–4x denně (Suchopár et al. 2009).
3.9.3 Novější antiepileptika Lamotrigin (Epimil Distab tbl. dis., Lamictal tbl., tbl. mnd. + dis., Lamotrigin Actavis tbl., Lamotrigin Mylan tbl., Lamotrigin Orion tbl. dis., Lamotrix tbl., Plexxo tbl.) III. generace antikonvulziv
Obr. 17 Chemický vzorec lamotriginu Převzato z: Das et al. (2012) Lamotrigin (Obr. 17) je triazinové antiepileptikum se širokým spektrem účinnosti
používané
v monoterapii
i
v
kombinované
léčbě
parciálních
a generalizovaných záchvatů, Lennoxova-Gastautova syndromu a od r. 2005 také typických absencí u dospělých i dětí. Otevřená multicentrická prospektivní studie naznačuje, že lamotrigin vykazuje také mírné antidepresivní účinky a je výhodný k podávání u epileptiků s depresivní symptomatologií nebo s anamnézou psychických poruch, u kterých významně zlepšoval jejich emoční stav a kvalitu života. Nemá výrazné sedativní účinky ani vliv na kognitivní funkce (Fakhoury et al. 2008, Ošlejšková 2007).
48 Lamotrigin působí na napěťově závislých Na+ kanálech stejně jako např. fenytoin či karbamazepin. Mimo sodíkové kanály působí inhibici uvolňování excitačních aminokyselin (glutamátu a aspartátu) z nervových zakončení a modifikuje funkci vápníkových kanálů (Porter et al. 2012). Biologická dostupnost lamotriginu po p.o. podání je až 98 % a jeho významná lineární absorpce není ovlivněna přítomností potravy. Váže se na plazmatické bílkoviny z 55 % a následuje široká distribuce do všech tkání a orgánů s převažujícím jaterním metabolizmem prostřednictvím kyseliny glukuronové. Neaktivní metabolity jsou vylučovány močí. Biologický poločas je 25-35 hodin (Goldsmith et al. 2003). Obvyklá denní dávka činí 200-600 mg/den ve 2-3 rozdělených denních dávkách. Hlavní na dávce závislé NÚ jsou bolest hlavy, dvojité vidění, závratě, nauzea, zvracení, ospalost či nespavost, ataxie či tremor. Závažné kožní reakce se vykytují jak při monoterapii, tak i kombinované léčbě nejčastěji do 8 týdnů po zahájení léčby. Mohou vést až ke vzniku Stevensova-Johnsonsova syndromu (Werz 2008). Závažné lékové interakce lamotriginu s kyselinou valproovou (inhibitor UGT) se řeší snížením dávky lamotriginu nebo podáním pouze v 1 denní dávce. Současné podání fenytoinu, karbamazepinu nebo fenobarbitalu (induktorů UGT) snižuje plazmatický poločas a hladiny lamotriginu. Lamotrigin indukuje UGT, proto snižuje plazmatické hladiny některých léčiv. Nedoporučuje se použití před 2. rokem života dítěte, u závažných kožních reakcí v anamnéze ani současné požívání alkoholu z důvodu vzniku disulfiramového syndromu (McNamara 2011, Suchopár et al. 2009).
Topiramát (Topamax tbl., cps. dur., Topilept tbl., Topilex tbl., Topimark tbl., Topiramat Actavis tbl., Topiramat Mylan tbl., Topiramat Orion tbl., Topiramat Sandoz tbl., Topiramate Tecnimede tbl.) III. generace antikonvulziv
Obr. 18 Chemický vzorec topiramátu Převzato z: Das et al. (2012)
49 Topiramát (Obr. 18) je dalším léčivem ze skupiny širokospektrých antiepileptik III. generace. Od 90. let 20. století je i v ČR používán jak k monoterapii, tak i adjuvatní léčbě epilepsií dětí i dospělých. Vykazuje účinek u generalizovaných tonickoklonických záchvatů i záchvatů parciálních (s i bez sekundární generalizace). Využíván je jako adjuvantní léčba Lennoxova-Gastautova syndromu a k dlouhodobé profylaktické léčbě migrenózních záchvatů (Lyseng-Williamson a Yang 2007). Mechanizmus působení topiramátu je rozmanitý a zahrnuje posílení GABAergní inhibice
přes
GABAA
receptory,
inhibici
kainátových/AMPA
excitačních
+
glutamátových receptorů a napěťově závislých Na kanálů. Mimo tyto hlavní cesty působí také mírné potlačení vysokonapěťových Ca2+ kanálů L-typu a inhibici enzymu karboanhydrázy (zřejmě přispívá k NÚ léčby topiramátem – sklonu k metabolické acidóze a vzniku ledvinových kamenů) (Lyseng-Williamson a Yang 2007, Porter et al. 2012). Topiramát je po p.o. podání rychle absorbován bez ovlivnění potravou. Na bílkoviny krevní plazmy se váže pouze v malé míře (13-20 %) a distribuuje se převážně do tělních tekutin. Metabolizuje se hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, ale až z 80 % je vylučován nezměněný močí. Vyšší metabolizace (až 70 %) a výrazné snížení biologického poločasu bývá způsobeno současným podáváním karbamazepinu či fenytoinu indukujících jaterní enzymy. Biologický poločas se bez přítomnosti těchto léčiv pohybuje v rozmezí 19–25 hodin (Lyseng-Williamson a Yang 2007). Užívá se 100–400 mg/den ve 2–3 dílčích dávkách. Podávání topiramátu způsobuje nejčastěji závrať, ataxii, problémy s řečí, parestezie, poruchy koordinace a jiné na dávce závislé NÚ. Existuje riziko vzniku metabolické acidózy, ledvinových kamenů a hypohydrózy, proto je třeba sledovat hladiny bikarbonátu v plazmě a dodržovat řádný pitný režim. Pacient by měl být vyrozuměn o nebezpečí vzniku oftalmologických komplikací (glaukom s uzavřeným úhlem projevující se rozmazaným viděním, bolestí očí a jejich zarudnutím, zvracením a bolestí hlavy), které se vyskytují nejčastěji do 2 týdnů od začátku léčby nebo přechodu na vyšší dávky. Topiramát způsobuje snížení váhy a je vhodný u obézních pacientů (Abtahi et al. 2012, LysengWilliamson a Yang 2007). Ve vysokých koncentracích působí jako inhibitor CYP 2C19 a ovlivňuje metabolizmus fenytoinu, primidonu, fenobarbitalu a dalších AED metabolizovaných
50 touto cestou. Současné užití s induktory jaterních CYP enzymů vyžaduje zvýšení dávky. Topiramát snižuje plazmatické hladiny ethinylestradiolu v orálních kontraceptivech. Nedoporučuje se současné podání s jinými inhibitory karboanhydrázy (acetazolamid) a léčivy tlumícími CNS. Kontraindikován je u dětí mladších 2 let (nedostatek informací) a u pacientů trpících depresemi či nefrolithiázou (Lyseng-Williamson a Yang 2007, Suchopár et al. 2009). Účinnost
topiramátu
kontrolovanými
studiemi
byla jak
pro
potvrzena
mnoha
monoterapii,
klinickými
tak
i
placebem
adjuvantní
léčbu.
V randomizovaných dvojitě slepých klinických studiích vykazoval stejnou účinnost v monoterapii jako valproát či karbamazepin (Lyseng-Williamson a Yang 2007).
Levetiracetam (Dretacen tbl., Epiletam tbl., Keppra p.o. sol., inf. conc., tbl., Levetiracetam Accord tbl., Levetiracetam Actavis tbl., Levetiracetam Apotex tbl., Levetiracetam Desitin p.o. gra., Levetiracetam Stada tbl., Levetiracetam Teva tbl., Normeg tbl., Trund tbl.) III. generace antikonvulziv
Obr. 19 Chemický vzorec levetiracetamu Převzato z: Das et al. (2012) Levetiracetam (Obr. 19) je analogem nootropika piracetamu a v ČR je dostupný od roku 2001. Jeho široké spektrum účinku, bezpečnost, minimum lékových interakcí a vysoká účinnost jej předurčují být antiepileptikem první volby u pacientů starších 16 let s fokálními záchvaty. Užívá se v monoterapii i „add-on“ (přídatné) léčbě parciálních i generalizovaných
záchvatů,
juvenilní
myoklonické
epilepsie
a
projevů
farmakorezistence (Lipovský 2012). Přesný mechanizmus účinku není ještě zcela objasněn, ale aktuální vědecké důkazy se shodují v myšlence vazby levetiracetamu na synaptický vezikulární protein (SV2A),
což
také
bylo
potvrzeno
u
experimentálně
vyvolaných
fokálních
a generalizovaných epilepsií v pokusech na zvířatech. Mimo vazby na SV2A inhibuje HVA kalciové kanály N-typu (Lyseng-Williamson 2011).
51 Levetiracetam vykazuje téměř ideální lineární farmakokinetiku. Dobrá absorpce bez významné závislosti na potravě, vysoká biologická dostupnost a minimální vazba na plazmatické bílkoviny jsou jeho hlavními charakteristikami. Na metabolizaci se výrazně nepodílejí enzymy CYP, což snižuje nebezpečí vzniku lékových interakcí. Neindukuje ani neinhibuje metabolické cesty ostatních léčiv. Neaktivní metabolity vzniklé jaterní hydrolýzou (asi 27 %) jsou vylučovány převážně močí. Biologický poločas se pohybuje okolo 7 hodin (Abou-Khalil 2008, Lipovský 2012). Obvyklá dávka levetiracetamu činí 1000–3000 mg/den obvykle ve 2 denních dávkách. Výskyt NÚ v klinických studiích u epileptiků se blížil NÚ v placebem kontrolované skupině vyšetřovaných, což svědčí o velice dobré snášenlivosti léčiva. Nejčastějším na dávce závislém NÚ byla ospalost, nervozita, bolest hlavy a závrať. Častější byl výskyt psychiatrických (zřejmě multifaktoriálních) poruch chování či depresí (Lyseng-Williamson 2011). Výskyt
závažných
lékových
interakcí
s ostatními
léčivy
není
znám.
Levetiracetam neinteraguje s warfarinem, fenytoinem, digoxinem ani orálními kontraceptivy. Studie však naznačují snížení plazmatických hladin levetiracetamu při jeho současném užívání s AED a ostatními léčivy indukujícími jaterní enzymy. Kontraindikováno je podání dětem mladším 4 let a v laktaci z důvodu nedostatku zkušeností (Abou-Khalil 2008, Lipovský 2012, Suchopár et al. 2009).
Felbamát (žádný léčivý přípravek není v r. 2013 v ČR registrován) III. generace antikonvulziv
Obr. 20 Chemický vzorec felbamátu Převzato z: Das et al. (2012) Felbamát (Obr. 20), širokospektré AED odvozené od anxiolytika meprobamátu, byl schválen FDA v roce 1993 jako „add-on“ léčba parciálních záchvatů bez sekundární generalizace a parciálních generalizovaných záchvatů spojených s LennoxovýmGastautovým syndromem. Neovlivňuje kognitivní funkce a nezpůsobuje sedaci. Jeho
52 úspěch byl brzy nahrazen obavou z jeho nežádoucích účinků (Pellock et al. 2006, SÚKL 2013). V terapeutických koncentracích inhibuje
glutamátové NMDA receptory
a alosterickou modulací zesiluje odpověď GABA na GABAA receptorech. Mimo tyto hlavní místa působení se předpokládá inhibice napěťově závislých Na+ a Ca2+ kanálů, ale jejich podíl na účinku je dosud neznámý (Pellock et al. 2006). Felbamát se dobře absorbuje a je metabolizovaný cytochromem P450, tudíž jeho plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny induktory/inhibitory CYP. Naopak i felbamát působí inhibici CYP 2C19 a tím ovlivňuje koncentrace fenytoinu, fenobarbitalu a dalších AED. Dávkování se pohybuje mezi 1000–3600 mg/den (Pellock et al. 2006). Akutní NÚ jsou mírné: nauzea, anorexie, podráždění, bolest hlavy a nespavost. Krom těchto se ale mohou vyskytnout i závažné idiosynkratické reakce vedoucí k aplastické anémii, selhání jater či krystalurii progredující v selhání ledvin. Z tohoto důvodu je použití omezeno na refrakterní Lennoxův-Gastautův syndrom u dětí projevující se mnohonásobnými tonickými a atonickými záchvaty, EEG abnormalitami a mentální retardací (Pellock et al. 2006, Rang et al. 2007).
Vigabatrin (Sabril tbl.) III. generace antikonvulziv
Obr. 21 Chemický vzorec vigabatrinu Převzato z: Das et al. (2012) Vigabatrin (Obr. 21) spolu s ostatními níže uvedenými léčivy III. Generace je používán zejména jako „add-on“ léčba epileptických záchvatů při nedostatečném účinku ostatních AED. Tento lipofilní analog GABA byl navržen specificky s cílem vyvinout nové AED selektivně ovlivňující degradaci GABA. Indikován je k léčbě refrakterních parciálních záchvatů (s i bez sekundární generalizace) dospělých a infantilních spazmů (Westův syndrom) (Ben-Menachem 2011, Lerner et al. 2010).
53 Účinný S-(+)-enantiomer vigabatrinu selektivně a ireverzibilně blokuje GABAtransaminázu a jí způsobenou degradaci GABA oxidativní deaminací, což zvyšuje množství GABA a její inhibiční efekt. Pro interakci vigabatrinu s GABA-transaminázou je nutná jejich strukturální podobnost. Kvůli ireverzibilitě stačí léčivo podávat 1x denně a účinek trvá nejméně 24 hodin (Ben-Menachem 2011, Lerner et al. 2010). Po p.o. podání je vigabatrin absorbován bez významné vazby na plazmatické proteiny, není metabolizován játry a neovlivňuje jaterní enzymy. 80 % je vyloučeno nezměněno močí. Plazmatický poločas je 5–7 hodin (Ben-Menachem 2011). Podávají se 2–3 g/den nejčastěji v 1 denní dávce. Častými NÚ jsou závratě, bolest hlavy a břicha, agresivita, deprese, ospalost a přírůstek váhy. Jedním z nejzávažnějších nežádoucích účinků (vyskytující se až u 40 % pacientů) je poškození sítnice vedoucí k zúžení zorného pole. Proto je podání při známých poruchách sítnice kontraindikováno, stejně jako podání v graviditě, laktaci a dětem s hmotností nižší než 10 kg kvůli nedostatku informací (Lerner et al. 2010, Suchopár et al. 2009).
Gabapentin (Apo-Gab cps. dur., Gabagamma cps. dur., Gabanox cps. dur., Gabapentin-Teva cps. dur., Gabator cps. dur., Gordius cps. dur., Grimodin cps. dur., tbl., Neurontin cps. dur., tbl.) III. generace antikonvulziv
Obr. 22 Chemický vzorec gabapentinu Převzato z: Das et al. (2012) Gabapentin (Obr. 22) byl navržen jako strukturální lipofilní analog kyseliny gama-aminomáselné. Jeho indikací je „add-on“ medikace parciálních a sekundárně generalizovaných tonicko-klonických křečí dospělých a dětí ve věku vyšším než 3 roky. Velký význam má gabapentin v léčbě neuropatické bolesti, neuralgie trigeminu, psychiatrických onemocnění a v prevenci migrény, kde uplatňuje své anxiolytické a analgetické účinky (Honarmand et al. 2011).
54 Nevykazuje afinitu ke GABA receptorům, ale účinkuje na α2δ podjednotce vysokonapěťově závislých kalciových kanálů L-typu, což vede k inhibici uvolnění různých neurotransmiterů (hlavně glutamátu) (Porter et al. 2012). Gabapentin je rychle absorbován po p.o. podání a nevykazuje vazbu na plazmatické bílkoviny. Není metabolizován jaterními enzymy, tudíž neovlivňuje jaterní metabolizmus a nevzniká riziko lékových interakcí. Více než 95 % je eliminováno nezměněno močí (Honarmand et al. 2011). Obvykle se podává 0,9–1,8 g/den rozdělených do 3–4 denních dávek z důvodu krátkého plazmatického poločasu (asi 6 hodin). Vykazuje mírné NÚ zahrnující ospalost, závratě, nystagmus, dvojité vidění a tremor (Honarmand et al. 2011, McNamara 2011).
Pregabalin (Lyrica cps. dur.) III. generace antikonvulziv
Obr. 23 Chemický vzorec pregabalinu Převzato z: Das et al. (2012) Pregabalin (Obr. 23) je novější „add-on“ AED spektrem účinku a mechanizmem podobné gabapentinu. Kromě jeho antiepileptického účinku u parciálních i sekundárně generalizovaných záchvatů se využívá anxiolytický a analgetický efekt k léčbě diabetické neuropatie, postherpetické neuralgie či fibromyalgie a generalizované úzkostné poruchy. Rovněž byl studiemi ověřen pozitivní vliv na kvalitu spánku a tím i celkovou kvalitu života pacientů (Arain 2009, Hovorka a Doležal 2006). Pregabalin se stejně jako gabapentin váže na α2δ podjednotku HVA kalciových kanálů (vazba je ale 3 až 10krát silnější) s následným snížením uvolňování neurotransmiterů (glutamát, noradrenalin, substance P). Vykazuje stejný antiepileptický a analgetický efekt v dávkách až čtyřnásobně nižších než gabapentin, což bylo také ověřeno v experimentálních modelech (Hovorka a Doležal 2006). Pregabalin je kompletně a rychle absorbován po p.o. podání bez ovlivnění přítomností potravy. Lineární farmakokinetika umožňuje ustálení plazmatických
55 koncentrací během 1–2 dnů. Neváže se na bílkoviny plazmy a není významně metabolizován jaterním enzymatickým systémem. Nehrozí lékové interakce s ostatními AED. Vylučován je nezměněný močí stejně jako gabapentin. Opatrnosti je třeba u pacientů s renální insuficiencí, která vyžaduje snížení dávek až na 50 % (Arain 2009). Obvyklá terapeutická dávka je 150–600 mg/den rozdělených do 2–3 denních dávek. Pregabalin je dobře tolerován, vykazuje pouze mírné na dávce závislé NÚ: závratě, ataxie, útlum, ospalost. Je třeba pacienta upozornit na možný přírůstek váhy, možnost vzniku celkové slabosti a poruch chování (podráždění či deprese). NÚ nebyly ve studiích častým důvodem ukončování léčby (Arain 2009, Hovorka a Doležal 2006).
Tiagabin (Gabitril tbl.) III. generace antikonvulziv
Obr. 24 Chemický vzorec tiagabinu Převzato z: Das et al. (2012) Tiagabin (Obr. 24) je derivátem kyseliny nipekotové, která inhibuje zpětné vychytávání GABA. Užívá se k doplňkové léčbě refrakterních fokálních záchvatů s i bez sekundární generalizace. Díky lipofilní části řetězce dobře prostupuje hematoencefalickou bariérou. Pro p.o. podání se vyskytuje ve formě hydrochloridu (Genton et al. 2001, Suchopár et al. 2009). Tiagabin
působí
selektivní
blokádu
zpětného
vychytávání
GABA
prostřednictvím inhibice GAT-1 transportního systému. Transportní systém zajišťuje zpětné vychytávání neurotransmiteru po synaptickém uvolnění zpět do neuronů. Tato inhibice významně zvýší množství GABA v synapsi a tím zesiluje její inhibiční působení (Genton et al. 2001, McNamara 2011). Kompletní orální absorpci tiagabinu může snižovat přítomnost potravy, která zpomaluje nástup jeho maximálních plazmatických koncentrací. Nevýhodou je vysoký podíl vazby na plazmatické proteiny a vysoká metabolizace prostřednictvím
56 cytochromu P450. Biologický poločas může být z 8 hodin zkrácen až na 2–3 hodiny současným podáním dalších AED indukujících jaterní metabolizmus (fenytoin, fenobarbital a další) (Genton et al. 2001, McNamara 2011). Dávkování se pohybuje v rozmezí 24–60 mg/den ve 3 rozdělených denních dávkách. Běžně se vyskytují mírné NÚ: ospalost, závratě, bolest hlavy, podrážděnost, zmatenost až deprese. Může se objevit nauzea, zvracení, průjem a vyrážka. Z důvodu nedostatku informací se tiagabin nepoužívá u dětí do 12 let (Genton et al. 2001).
Zonisamid (Zonegran cps. dur.) III. generace antikonvulziv
Obr. 25 Chemický vzorec zonisamidu Převzato z: Das et al. (2012) Zonisamid (Obr. 25), derivát benzisoxazolu odlišný od ostatních AED, je „addon“ léčivo s ověřeným antiepileptickým účinkem na parciální refrakterní záchvaty u dospělých osob. Má schopnost potlačovat jak aktivitu v ložisku epilepsie, tak i šíření elektrických výbojů do dalších částí mozku (Baulac 2006, Brázdil a Doležal 2008). Hlavním mechanizmem účinku je inhibice napěťově závislých Na+ a Ca2+ kanálů T-typu a tím způsobená stabilizace neuronálních membrán. Zvyšuje neuronální inhibici prostřednictvím
modulace
neurotransmiterového
systému
(dopaminergního,
glutamátergního a serotoninergního), ale zřejmě neovlivňuje GABAergní systém. Zonisamid je i slabým inhibitorem karboanhydrázy, ale příspěvek k antiepileptické aktivitě není zcela objasněn (Baulac 2006, Brázdil a Doležal 2008). Zonisamid je dobře absorbován s biodostupností více než 95 % neovlivněnou přítomností potravy. Vazba na proteiny činí 40 % a většina neaktivních metabolitů vzniklých působením CYP 3A4 je vylučována především močí. Dlouhý biologický poločas přibližně 63 hodin umožňuje podání 1x denně po ustálení a titraci dávky (Baulac 2006, Brázdil a Doležal 2008).
57 Doporučené dávkování je 300–500 mg/den rozděleno ve 2 a následně pouze 1 denní dávce. Dobrá tolerance se odráží v malém množství NÚ, jakými jsou např. podráždění, zmatenost, ospalost, závratě, dvojité vidění, snížení chuti k jídlu a váhy. Vzácně se může vyskytnout vyrážka, vznik ledvinových kamenů (je dobré doporučit vyšší pitný režim) a snížené pocení. Zonisamid neindukuje ani neinhibuje jaterní metabolizmus, ale jeho koncentrace mohou být značně ovlivněny současným použitím látek s těmito účinky (Baulac 2006, Brázdil a Doležal 2008).
3.9.4 Nově registrovaná léčiva Rufinamid (Inovelon tbl.)
Obr. 26 Chemický vzorec rufinamidu Převzato z: Das et al. (2012) Rufinamid (Obr. 26) je od roku 2008 registrován v ČR k přídatné léčbě Lennoxova-Gastautova syndromu jako „orphan“ léčivo (léčivo málo se vyskytujících a velmi závažných onemocnění) (Ryzí a Ošlejšková 2008, SÚKL 2013). Mechanizmus účinku není ještě přesně objasněn, uvažuje se o modulačním prodloužení inaktivovaného stavu sodíkových kanálů a tím způsobené blokádě šíření záchvatové aktivity z ložiska epilepsie (Łuszczki 2009, Ryzí a Ošlejšková 2008). Rufinamid vykazuje dobrou p.o. dostupnost, nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny (asi 30 %) a téměř kompletní metabolizaci především cestou hydrolýzy molekuly s následnou exkrecí metabolitů močí. Ovlivňuje clearance ostatních léčiv, jelikož působí jako slabý induktor izoenzymu CYP 3A4. Má poměrně krátký biologický poločas: 8-12 hodin (Łuszczki 2009, Ryzí a Ošlejšková 2008). Obvyklé dávkování se pohybuje v rozmezí 1800–3200 mg/den ve 2 denních dávkách. Z NÚ se nejčastěji objevovala somnolence, zvracení, závratě, únava, horečka, změny psychických a kognitivních charakteristik (psychomotorická hyperaktivita či letargie) (Ryzí a Ošlejšková 2008).
58
Lacosamid (Vimpat tbl.)
Obr. 27 Chemický vzorec lacosamidu Převzato z: Das et al. (2012) Lacosamid (Obr. 27) je nově registrované (r. 2010) „add-on“ léčivo určené pro mírnění refrakterních parciálních záchvatů (s i bez sekundární generalizace) u pacienů trpících epilepsií ve věku 16 let a více. Účinek byl zkoušen v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s výsledným potvrzením vysoké a dlouhodobé účinnosti a dobré tolerance lacosamidu u vysoce farmakorezistentních pacientů. V ČR je k dispozici ve formě tablet, v USA také v infuzním roztoku (Hovorka 2011, SÚKL 2013). Lacosamid, strukturně odvozený od aminokyseliny L-serinu, vykazuje nový mechanizmus účinku. Zřejmě dochází k posílení pomalé inaktivace napěťově závislých Na+ kanálů změnou jejich konfigurace na rozdíl od ostatních AED, která způsobují rychlou inaktivaci uzavřením kanálu (fenytoin, karbamazepin a další) (Hovorka 2011, Łuszczki 2009). Absorpce léčiva je téměř kompletní s nízkou vazbou na plazmatické proteiny bez výrazné metabolizace s 95% exkrecí močí. Lacosamid působí jako slabý inhibitor CYP 2C19 v dávkách vyšších než terapeutických. Z tohoto důvodu nemá klinicky významné účinky na metabolizmus ostatních léčiv. Podáním současně s induktory cytochromu P450 může dojít ke snížení hladiny lacosamidu až o 25 %. Biologický poločas se pohybuje v rozmezí 12–13 hodin (Hovorka 2011, Łuszczki 2009). Snášenlivost při dávkách do 400 mg/den (ve 2 denních dávkách) byla dobrá. Nejčastěji docházelo ke vzniku závratí, nevolnosti a zvracení, rozostřeného vidění, ospalosti, poruchám chůze a paměti či svědění, zejména při titraci dávky s následným odezníváním. Kontraindikováno je podání u známé atrioventrikulární blokády II. a III. stupně, jelikož docházelo k mírnému prodloužení PR intervalu (Hovorka 2011).
59
Eslikarbazepin acetát (Zebinix tbl.)
Obr. 28 Chemický vzorec eslikarbazepinu Převzato z: Das et al. (2012) Eslikarbazepin acetát (Obr. 28) je nové léčivo přicházející na český trh v roce 2011 se strukturou odvozenou od AED karbamazepinu či oxkarbazepinu. Indikován je k přídatné léčbě dospělých s parciálními (i sekundárně generalizovanými) záchvaty. Snahou bylo vytvoření látky stejně účinné jako karbamazepin bez závažných NÚ a potenciálu k farmakokinetickým interakcím s ostatními léčivy. Byla prokázána dlouhodobá účinnost, dobrá tolerance a zlepšení kvality života pacientů (zejména zmírněním současných depresivních symptomů) (Brázdil 2011). Hlavní metabolit eslikarbazepin acetátu, (S)-likarbazepin, blokuje napěťově závislé Na+ kanály, stabilizuje tak inaktivovaný stav kanálů a brání návratu do aktivované fáze (Brázdil 2011, Łuszczki 2009). Po dobré absorpci nezávislé na jídle je eslikarbazepin acetát metabolizován jaterními esterázami na (S)-likarbazepin (94 %) a v malé míře na (R)-likarbazepin a oxkarbazepin. Tyto metabolity nezpůsobují náchylnost k enzymatické indukci (na rozdíl od metabolitu karbamazepinu). Lineární farmakokinetika, nízká (30 %) vazba na plazmatické bílkoviny a biologický poločas po opakovaném podání až 24 hodin jsou výhodnými charakteristikami tohoto nového léčiva (Brázdil 2011, Łuszczki 2009). Díky dlouhému biologickému poločasu může být podáván v jedné denní dávce (400–1200 mg/den). NÚ jsou mírné: ospalost, závratě, bolesti hlavy, rozmazané vidění, tremor a nevolnost. Kontraindikován je při současném atrioventrikulárním bloku II. a III. stupně (může se vyskytnout bradykardie až synkopa). Eslikarbazepin má nízký potenciál k lékovým interakcím, ale in vitro byl zjištěn sklon k indukci CYP 3A4 a UGT, proto může ovlivnit metabolizmus jiných léčiv (např. orálních kontraceptiv) (Brázdil 2011).
60
Retigabin (Trobalt tbl.)
Obr. 29 Chemický vzorec retigabinu Převzato z: Das et al. (2012) Retigabin (Obr. 29) je nejnovější v České republice registrované AED (v průběhu roku 2012) určené pro „add-on“ léčbu fokální epilepsie dospělých pacientů (Hovorka 2012, SÚKL 2013). Retigabin je pro léčbu parciální epilepsie velkým přínosem díky zcela odlišnému a novému mechanizmu účinku: stabilizaci klidového membránového potenciálu a snížení excitability neuronů prostřednictvím selektivního otevření napěťově řízených K+ kanálů (viz 3.9.1 Základní mechanizmy účinku antiepileptik) (Hovorka 2012). Retigabin je rychle absorbován, z 80 % vázán na plazmatické bílkoviny a významně metabolizován glukuronidací na neaktivní metabolity vylučované močí. Biologický poločas je 8–11 hodin. Neovlivňuje ani není metabolizován jaterními enzymy cytochromu P450, proto se nepředpokládá výrazné ovlivnění hladin současně podávaných léčiv ani samotného retigabinu (Hovorka 2012, Łuszczki 2009). Udržovací dávka se pohybuje mezi 600 a 1200 mg/den rozdělená do 3 denních dávek. Z NÚ se nejčastěji objevuje závrať, ospalost, únava, zmatenost, poruchy rovnováhy, chůze a paměti. Může dojít k prodloužení QT intervalu, výskytu psychických poruch (halucinace, psychózy), proto je třeba opatrnosti při podávání retigabinu osobám s podobnými problémy v anamnéze (Hovorka 2012).
Stiripentol (Diacomit cps. dur., plv. sus. – v ČR prozatím v r. 2013 nedostupné) Stiripentol je léčivo v EU registrované pro přídatnou léčbu velmi závažných onemocnění („orphan“ léčivo) s jedinou indikací – syndrom Dravetové (SMEI – severe myoclonic epilepsy in infancy) začínající obvykle před 1. rokem života dítěte (Kuba 2012, SÚKL 2013).
61 Působí
zesílení
GABA
zprostředkované
inhibice
snížením
zpětného
vychytávání, zvýšením jejího uvolnění a prodloužením trvání aktivace GABAA receptoru vazbou kyseliny gama-aminomáselné (Łuszczki 2009). Stiripentol vykazuje nelineární farmakokinetiku a vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny (99 %). Je složitě metabolizován a má poměrně vysoký interakční potenciál: inhibuje CYP 3A4, 1A2 a 2C19 a tím zvyšuje plazmatickou koncentraci a toxicitu ostatních současně podávaných léčiv (karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a také současně často podávaného valproátu či klobazamu) (Kuba 2012, Łuszczki 2009). Z NÚ se objevuje ztráta chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, snížení tonu svalstva, nauzea až zvracení, podráždění a agresivita (Suchopár et al. 2009).
Perampanel (Fycompa tbl. – v ČR prozatím v r. 2013 nedostupné) Perampanel je nové v EU registrované léčivo nacházející se v pokročilé III. fázi klinického testování. Jeho dlouhodobá snášenlivost je ještě zkoumána, ale byla již prokázána účinnost při léčbě refrakterních parciálních záchvatů s i bez sekundární generalizace. Vedlejší NÚ jsou únava, ospalost a závratě (Kuba 2012, SÚKL 2013). Perampanel je prvním léčivem, jehož hlavní mechanizmus účinku tvoří snížení neuronální excitace cestou nekompetitivního antagonizmu AMPA glutamátového receptoru (Kuba 2012).
3.9.5 Léčiva v různých fázích klinického výzkumu Fluorfelbamát Širokospektrý fluorfelbamát vznikl odvozením z felbamátu náhradou jednoho atomu vodíku fluorem. Studie na zvířatech naznačují jeho vyšší účinnost při modelové léčbě status epilepticus a generalizované i parciální epilepsie s výrazně nižší toxicitou. Záměna atomu vodíku přináší jiné metabolické cesty bez vzniku metabolitů způsobujících závažné idiosynkratické reakce (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Karisbamát Karisbamát
je
dalším
léčivem
strukturně
podobným
felbamátu
s předpokládaným adjuvantním působením k ostatním AED. Vykazuje široké spektrum
62 účinku na mnoha experimentálních modelech epilepsie. Testován je u pacientů s postherpetickou neuralgií, diabetickou neuropatií a pro preventivní potlačení migrenózních záchvatů. Při současném podání s kyselinou valproovou a lamotriginem dochází ke snížení jejich plazmatických koncentrací, karbamazepin naopak snižuje koncentraci karisbamátu (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Seleteracetam Seleteracetam (analog levetiracetamu) se váže na SV2A protein s 10krát vyšší afinitou než jeho předchůdce a inhibuje HVA Ca2+ kanály. Na zvířecích modelech vykazoval vysokou účinnost u sekundárně generalizovaných záchvatů a dobrou farmakokinetiku bez potenciálu k lékovým interakcím (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Brivaracetam Brivaracetam je aktuálně ve III. fázi klinického zkoušení a projevuje se vyšší účinností než jeho předchůdce levetiracetam při léčbě refrakterních parciálních sekundárně generalizovaných záchvatů. Kromě vazby na SV2A protein se váže také na Na+ kanály a způsobuje jejich inhibici. Má velký antiepileptický potenciál, ke kterému přispívá i dobrá farmakokinetika a tolerance. Nevýhodou jsou možné interakce s ostatními AED, které vznikají v důsledku metabolizace brivaracetamu enzymy cytochromu P450 (Das et al. 2012, Łuszczki 2009). V současnosti probíhají studie účinnosti užití brivaracetamu v monoterapii a jeho parenterální podání v dávkách 50–200 mg/den. Brivaracetam by mohl být registrován pro léčbu epilepsie do pěti následujících let (Kuba 2012).
Carabersát Carabersát je zkoumaný pro své antiepileptické vlastnosti. Působí na vazebném místě, které prozatím nebylo identifikováno. Na objasnění čeká i farmakokinetický profil, zřejmě s výrazným hepatálním metabolizmem (Łuszczki 2009).
Fosfenytoin Fosfenytoin je proléčivo fenytoinu. Vykazuje tudíž stejný mechanizmus účinku: modulaci napěťově závislých Na+ kanálů. Stejně jako fenytoin se značně váže na plazmatické bílkoviny a je zkoušen u pacientů s nekonvulzivním status epileptici
63 a s organickou příčinou epilepsie. Díky své nižší rozpustnosti ve vodě je užíván intravenózně a intramuskulárně (Łuszczki 2009).
DP-valproová kyselina DP-valproová kyselina je nové proléčivo valproátu. Má přibližně 50krát nižší efektivní dávky současně s delším eliminačním poločasem v porovnání s kyselinou valproovou. Vyznačuje se nízkým výskytem na dávce závislých NÚ (gastrointestinální problémy). Je zkoušena pro léčbu parciálních a generalizovaných záchvatů. Molekula DP-valproové kyseliny je tvořena kyselinou valproovou navázanou na fosfolipid lecitin. Tento komplex prochází střevní stěnou do enterocytu, kde prostřednictvím chylomikronů vstupuje do systémové krevní cirkulace lymfatickou cestou (Das et al. 2012).
Ganaxolon Ganaxolon je neuroaktivní steroid zkoumaný pro potenciální antiepileptické vlastnosti. Mechanizmem účinku je zřejmě pozitivní alosterická modulace GABA A receptoru. Vykazuje dobrou toleranci u dětí i dospělých, z NÚ se nejčastěji objevuje agitace a ospalost. Je prověřován jeho účinek u nově diagnostikovaných infantilních spazmů, refrakterních parciálních záchvatů dospělých a u žen se záchvaty vzniklými v souvislosti s menstruací (Das et al. 2012).
Losigamon Losigamon je první molekula identifikovaná na základě výzkumu založeného na přírodních sloučeninách (z rostlin Piper sanctum a Piper fadyenii). Mechanizmus účinku ještě není zcela objasněn, ale předpokládá se inhibice Na+ kanálů, antagonizmus NMDA receptorů, inhibice uvolňování excitačních aminokyselin a potenciace inhibičního účinku kyseliny gama-aminomáselné. Randomizované klinické studie ukázaly účinnost u refrakterních parciálních epilepsií u dospělých (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Remacemid hydrochlorid Remacemid hydrochlorid je proléčivo antiepilepticky působící molekuly desglycinyl-remacemidu. Blokuje napěťově závislé Na+ kanály a působí jako nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů. Zkoušen je jako „add-on“ léčba epilepsií
64 a epileptických syndromů, ale jeho vysoký potenciál k lékovým interakcím (vysoká vazba na bílkoviny plazmy a inhibice izoenzymů CYP 3A4 a 2C9) jej činí nevhodným k adjuvantní terapii s ostatními AED (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Safinamid Safinamid
je
zkoumán
pro
svou
antiepileptickou +
účinnost 2+
bezpečnostním profilem. Blokuje napěťově závislé Na a Ca
s dobrým
kanály a inhibuje
uvolnění excitačních aminokyselin ze synaptických zakončení. Mimo tyto mechanizmy reverzibilně blokuje monoaminooxidázu typu B a tím zvyšuje koncentraci dopaminu ve striatu. Safinamid nemá inhibiční ani indukční účinky na cytochrom P450. Kromě epilepsie je zkoušen u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou jako doplněk léčby levodopou (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Soretolid Soretolid je nové potenciální AED, jehož mechanizmus účinku ještě není objasněn. Je ale známo, že neovlivňuje glutamátové a GABA receptory ani Na+ a Ca2+ kanály. V klinickém testování vykazuje farmakologický profil podobný karbamazepinu. Nevýhodou je vysoká vazba na plazmatické bílkoviny a metabolizace prostřednictvím CYP 1A2 a 2C19 (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Talampanel Talampanel
(2,3-benzodiazepin)
je
nekompetitivní
AMPA
receptorový
antagonista vykazující pozitivní účinek při léčbě refrakterních parciálních záchvatů oproti placebu. Výhodou je dobrá tolerance s nejčastějším výskytem závratí a ataxie. Působí jako ireverzibilní inhibitor CYP 3A4. Mimo léčby epilepsie je zkoušen u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou a pokročilou Parkinsonovou chorobou, účinný je u epilepsií s organickou příčinou (gliom) (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
Valrocemid Valrocemid je chemicky N-valproylglycinamid odvozený od aminokyseliny glycinu, jehož zvýšená koncentrace v mozku má zřejmě antiepileptický efekt. Na zvířecích modelech se projevuje širokým spektrem účinku a vysokým potenciálem být nové a účinné AED s minimem lékových interakcí (neinhibuje cytochrom P450). Valrocemid prošel v roce 2003 druhou fází klinického hodnocení jako adjuvantní léčivo
65 refrakterních epilepsií. Je zkoumána také jeho účinnost při léčbě bipolární poruchy a neuropatické bolesti (Das et al. 2012, Łuszczki 2009).
3.9.6 Adjuvantní léčiva Sultiam (Ospolot tbl.) Sultiam, řazený nejčastěji k adjuvantním AED, je indikován k monoterapii i „add-on“ léčbě benigních fokálních epileptických syndromů u dětí a méně i dospělých. V jiných indikacích vykazuje nízkou účinnost oproti ostatním AED, proto se využívá jen ojediněle při selhání klasické léčby (Zárubová 2010). Sultiam
působí
jako
slabý
inhibitor
karboanhydrázy.
Acidifikace
hipokampálních neuronů mozkové tkáně je považována za původ jeho antiepileptického působení, vedoucího ke snížení epileptoformní aktivity (viz 3.9.1 Základní mechanizmy účinku antiepileptik) (Leniger et al. 2002). V souvislosti s tímto jevem se může vyskytovat mírná metabolická acidóza s prohloubeným kompenzačním dýcháním a paresteziemi okrajových částí těla. Tyto závažnější NÚ se ale v běžně užívaných dávkách 4–6 mg/kg/den nevyskytují (Leniger et al. 2002, Zárubová 2010).
Acetazolamid (Diluran tbl.) Acetazolamid je dalším léčivem ze skupiny inhibitorů karboanhydrázy. Využívá se pouze zřídka jako adjuvans při nedostatečném efektu dosavadní léčby. Stále není známo, zda antiepileptické vlastnosti způsobuje navození systémové acidózy nebo změna tvorby likvoru způsobená přímo inhibicí karboanhydrázy. Více je používán při terapii akutního a chronického glaukomu (snižuje sekreci komorové vody) a výškové nemoci (brání vzniku respirační alkalózy) (Lűllmann et al. 2004). Z NÚ je třeba dát pozor na zvýšené vylučování draslíku, což vyžaduje jeho suplementaci a častý monitoring. Další nežádoucí účinky jsou shodné se sultiamem. Při chronickém užívání se objevuje tolerance k diuretickému účinku způsobená potlačením účinku inhibitorů karboanhydrázy probíhající acidózou (Lűllmann et al. 2004).
66 Další látky používané v doplňkové léčbě epilepsie jsou hormonální přípravky, ACTH a steroidy (dětské epileptické encefalopatie), imunosupresivní a imunomodulační léčba (encefalitidy), pyridoxin (časná myoklonická epilepsie), kyselina listová (suplementace v těhotenství) a antipyretika (zvýšená teplota) (Hovorka 2010).
3.9.7 Výběr medikace pro léčbu epileptických záchvatů a syndromů Výběr vlastní medikace je prvním a velice důležitým krokem léčby epilepsie. Informace o způsobu léčby jsou čerpány ze směrnic založených na vědeckých důkazech (ILAE, Americká neurologická akademie a Americká epileptologická společnost) nebo na konsenzu expertů (NICE, SIGN) (Hovorka 2010). V ČR vychází Soubor minimálních diagnostických a terapeutických standardů u pacientů s epilepsií vydávaný skupinou EpiStop, ve kterém jsou zaznamenána doporučení pro racionální volbu léčiv při terapii epilepsie (Tab. 6 a 7) (Hovorka 2010). Pokud původ epilepsie není zcela objasněn, vyskytuje se více typů záchvatů nebo pokud může AED s úzkým spektrem některé záchvaty zhoršovat, preferují se při výběru širokospektrá AED (valproát, levetiracetam, lamotrigin, topiramát, zonisamid) (Hovorka 2010, Marusič et al. 2010). Tab. 6 Volba léku podle typu záchvatu Typ záchvatu
Léky 1. volby
Léky 2. volby
Fokální/parciální nebo
karbamazepin, gabapentin,
eslikarbazepin,
sekundárně generalizované
levetiracetam, lamotrigin, valproát,
lacosamid,
tonicko-klonické
topiramát
pregabalin, zonisamid
Primárně generalizované
lamotrigin, valproát, topiramát
levetiracetam
Absence
etosuximid*, lamotrigin, valproát
topiramát
Myoklonické
lamotrigin**, valproát
benzodiazepiny,
tonicko-klonické
levetiracetam * pouze u syndromu dětských absencí ** ne u syndromu Dravetové
Modifikováno dle: Marusič et al. (2010)
67 Tab. 7 Volba léku podle typu syndromu Syndrom
Léky 1. volby
Léky 2. volby
Westův syndrom
vigabatrin, ACTH
BZD, levetiracetam, steroidy, topiramát, valproát
Lennoxův-Gastautův
lamotrigin, topiramát,
BZD, felbamát,
syndrom
valproát
levetiracetam, rufinamid
Myoklonicko-astatická
valproát
BZD, etosuximid, lamotrigin
Dětské absence
etosuximid, valproát
levetiracetam, lamotrigin
Juvenilní absence
lamotrigin, valproát*
etosuximid, levetiracetam,
epilepsie (Doose)
topiramát, zonisamid Epilepsie s velkými
lamotrigin, valproát*
levetiracetam, primidon, topiramát, zonisamid
záchvaty po probuzení Juvenilní myoklonická
levetiracetam, lamotrigin,
epilepsie
valproát*
Benigní parciální epilepsie
sultiam, valproát
karbamazepin, gabapentin
Landauův-Kleffnerův
ACTH, steroidy, diazepam,
levetiracetam, sultiam
syndrom a syndrom
valproát
karbamazepin, primidon
s rolandickými hroty
s kontinuálními hroty a vlnami ve spánku * u dívek a mladých žen valproát jako 2. volba
Převzato z: Marusič et al. (2010)
Léčba status epilepticus: Cílem léčby je zajistit a stabilizovat vitální funkce pacienta, bránit vzniku hypoxie, nasadit medikaci okamžitě zastavující záchvatový projev (Tab. 8) a poté objasnit etiologii a stav léčit kauzálně. Po celou dobu je třeba udržet rovnováhu vnitřního prostředí a bránit komplikacím (hypotenze, arytmie), nutná je hospitalizace na JIP s EEG monitorací. Do budoucna je pak důležité zabránit vzniku opakovaných záchvatů dlouhodobou perorální terapií (Marusič et al. 2010).
68 Tab. 8 Léčba status epilepticus Čas trvání záchvatu
Léčba
5 – 10 min
diazepam i.v.* (případně midazolam i.m.)
10 – 30 min
fenytoin i.v.** (alternativně valproát i.v.) + opakovat podání benzodiazepinů
30 – 70 min
fenobarbital i.v.***
1 hod a více
zavedení medikamentózního komatu thiopental i.v. (alternativně midazolam i.v.) (alternativně propofol i.v.)
* rektálně u dětí ** monitoring tlaku a EKG (může způsobit bradyarytmie až zástavu srdce) ***pozor na možnost vzniku útlumu dechu a hypotenzi u pacientů užívajících barbituráty nebo benzodiazepiny
Modifikováno dle: Marusič et al. (2010)
3.9.8 Okolnosti generické záměny antikonvulziv Stejně jako u ostatních skupin léčiv i v terapii epilepsie se po expiraci patentové ochrany originálního léčiva začínají na trhu objevovat četné generické přípravky. Ke schválení generického preparátu stačí pouze průkaz bioekvivalence – shoda biologické dostupnosti (rychlost a rozsah vstřebávání musí být v rozmezí 80–125 % originálního léku). Jeho hlavní charakteristikou je nízká cena v porovnání s originální sloučeninou, která musí projít mnoha finančně náročnými zkouškami k prokázání účinnosti, bezpečnosti a jakosti (Ošlejšková 2005). I když se předpokládá stejný účinek originálního přípravku a generika, klinické zkušenosti ukazují významné odlišnosti. Až 35 % pacientů s epilepsií v průzkumu zaznamenalo problémy s generickou záměnou. I jediný relaps záchvatu může mít závažné medicínské, psychologické až fatální následky. Riziko hrozí převážně u AED s nízkou rozpustností ve vodě, nelineární farmakokinetikou, vysokým rizikem vzniku závažných NÚ (karbamazepin, valproát, fenytoin a primidon) (Božić et al. 2010, Ošlejšková 2005).
69 Význam mají i malé rozdíly ve farmakokinetice způsobené např. použitím jiné soli nebo esteru účinné látky, jiných pomocných látek nebo jiného způsobu výroby, které mohou narušit stabilitu epilepsie. Nejistotu, nedůvěru a psychický stres pacienta může zvýšit i změna barvy, tvaru tablety nebo názvu léčivého přípravku. Větší riziko navození změn ve farmakokinetice léku hrozí při přechodu mezi jednotlivými generiky, než při výměně originálního léku za generikum či naopak. Ohroženější jsou skupiny seniorů, dětí a těhotných popř. kojících žen (Božić et al. 2010, Ošlejšková 2005). V jiných zemích je generická substituce u antiepileptik omezena Ligami proti epilepsii nebo registračními orgány, např. ve Finsku není generická substituce AED možná vůbec, v Německu nejsou AED v seznamu látek vhodných k substituci a ve Španělsku není povolena substituce karbamazepinu a gabapentinu. V ČR je lékárník oprávněn zaměnit léčivý přípravek za jiný se stejnou účinnou látkou ve stejné lékové formě bez domluvy s ošetřujícím lékařem a dalších omezení (Ošlejšková 2005). Česká liga proti epilepsii však nedoporučuje substituci antiepileptik bez souhlasu ošetřujícího lékaře. Racionální je nezaměňovat léčbu u dobře kompenzovaných pacientů, aby nedošlo k rekurenci záchvatů nebo nástupu NÚ. Převod na generický léčivý přípravek se naopak doporučuje u pacientů léčených drahým originálním lékem bez vyhovující kompenzace záchvatů (Ošlejšková 2005).
3.10 Specifika léčby dětí Mezi hlavní faktory odlišující léčbu dětské epilepsie od dospělých patří vývoj mozku a růst organizmu. U dětí do 5 let převažují záchvaty generalizované, do 15 let se zastoupení parciálních a generalizovaných záchvatů vyrovnává s převažujícím idiopatickým
původem.
Výskyt
náhlého
úmrtí
má
u
dětí
nižší
incidenci
než u dospělých. Hlavním cílem je potlačení záchvatů, aby nedocházelo k poruše psychomotorického vývoje a intelektu dítěte, které by mohlo ohrozit další vzdělávání, sociální chování a schopnost získat v dospělosti zaměstnání (Ošlejšková 2007). Preferována je monoterapie s pomalou titrací dávky, které ale není možné dosáhnout při často se opakujících kombinovaných záchvatech, kde je třeba přistoupit k racionální polyterapii. Dávka je obvykle zvyšována současně s monitoringem plazmatických hladin až k maximální tolerované koncentraci léčiva. Typické je delší vyčkávání s nasazením léčby, které ale neplatí u nejzávažnějších dětských syndromů,
70 kde se přistupuje naopak k časnému a agresivnímu zahájení (např. u Westova syndromu zahájení léčby do 2 měsíců od prvních projevů výrazně zlepšuje prognózu) (Komárek 2007, Ošlejšková 2007). Při výběru medikace se preferuje volba léku dle typu epileptického syndromu (Tab. 7) s přihlédnutím k možnému zhoršení jednotlivých typů záchvatů antiepileptiky (např. zhoršení záchvatů syndromu Dravetové lamotriginem a mnoho dalších). U dětské epilepsie je toto riziko ještě závažnější, jelikož vlivem postnatálního vývoje CNS dochází často ke změně jednotlivých typů epilepsie (např. Ohtaharův syndrom → Westův syndrom → Lennoxův-Gastautův syndrom). Kromě léků se využívá léčba nefarmakologická: resekční chirurgické výkony, kalozotomie, stimulační výkony (vagový nervový stimulátor) a ketogenní dieta (Komárek 2007, Ošlejšková 2007). Při dávkování AED je třeba počítat s věkem se měnící farmakokinetikou a farmakodynamikou. Novorozencům by měly být podávány dávky nižší s přihlédnutím k nedostatečnému
vývinu
metabolizujících
mechanizmů.
Dochází
k pomalejší
metabolizaci AED a vzrůstá možnost intoxikace. Naopak o několik týdnů starším kojencům a batolatům jsou podávány dávky často vyšší než adolescentům a dospělým. Metabolizmus AED narůstá a terapeutické plazmatické koncentrace se dosáhne pouze vyššími dávkami. S postupujícím věkem se metabolizmus u adolescentů opět snižuje, což vyžaduje opětovné snížení dávek a přináší riziko intoxikace adolescentů s ponechanou medikací z dětství (Komárek 2007, Ošlejšková 2007).
3.11 Specifika léčby seniorů Incidence epilepsie u seniorů se neustále zvyšuje a tím vzrůstá i závažnost choroby. Nejčastěji se vyskytují fokální záchvaty s i bez sekundární generalizace. Diagnóza nově vzniklé epilepsie u seniorů je značně obtížná: pacient často žije sám, záchvaty nemusí zpozorovat on ani jeho okolí, trpí dalšími nemocemi (nejčastěji neurologickými či psychickými) s návaznou medikací a bývá sledován více lékaři současně. Diagnóza je mnohokrát prvotně nesprávně identifikována jako zmatenost, poruchy paměti, závratě, synkopy a demence (Stefan 2011). Významnou roli v léčbě epilepsie hrají špatná kompliance a fyziologické změny v organizmu člověka. Snižuje se resorpce, perfuze a motilita gastrointestinálního traktu a dochází také ke změnám v produkci žaludečních kyselin (zvýšení pH). Jaterní tkáň
71 vykazuje snížený metabolizmus a syntézu proteinů a klesá i renální exkrece. Se zvýšením poměru tukové tkáně roste distribuční objem lipofilních sloučenin (fenobarbitalu a benzodiazepinů) a snižuje se vazba fenytoinu a valproátu na bílkoviny plazmy, což způsobuje jejich vyšší toxicitu. Všechny tyto změny zvyšují toxicitu AED (Stefan 2011). Léčba musí být započata nízkými dávkami s pomalou titrací a preferuje se monoterapie před polyterapií více antikonvulzivy. Je třeba pečlivě monitorovat výskyt NÚ, plazmatických koncentrací léčiv a přítomnost lékových interakcí, kterým se snažíme pokud možno vyhnout (Brázdil 2003). Nejčastěji používanými léčivy ve světě jsou lamotrigin, levetiracetam, gabapentin, karbamazepin a oxkarbazepin následované valproátem a topiramátem. U generalizovaných záchvatů je lékem volby valproát, fokální záchvaty jsou léčeny nejčastěji karbamazepinem, případně gabapentinem nebo valproátem. Preferovány jsou retardované lékové formy s podáním 1x denně. Chirurgické řešení epilepsie u seniorů je poměrně vzácné z důvodu dobré odpovědi na farmakoterapii a zvyšujícímu se riziku spojenému s chirurgickými zákroky ve vyšším věku (Brázdil 2003, Stefan 2011). U
pacientů
užívajících
warfarin,
antihypertenziva,
antiarytmika
či hypolipidemika se nedoporučuje nasazovat AED s výrazným indukčním potenciálem (karbamazepin, fenytoin). Karbamazepin by měl být u seniorů předepisován opatrně kvůli vysokému interakčnímu potenciálu, ovlivnění srdečních funkcí, možnosti vzniku hyponatremie a schopnosti zhoršit osteoporotické problémy. Širokospektrý valproát inhibuje jaterní metabolizmus a může zhoršovat projevy Parkinsonovy choroby a demence. Gabapentin, levetiracetam a topiramát mohou zhoršit ledvinné funkce. K těmto a mnoha dalším charakteristikám AED je třeba při výběru vhodného léčiva přihlédnout a léčbu maximálně individualizovat (Brázdil 2003, Stefan 2011).
3.12 Specifika léčby těhotných a kojících žen Ačkoli až 90 % žen s epilepsií je schopno porodit a vychovat zdravé dítě i s terapií AED, existují zde výrazná rizika jak pro ženu samotnou, tak i jejího potomka. Vždy je třeba pečlivě zvážit závažnost epilepsie, možnost výskytu NÚ léčby a opakovaných záchvatů, genetické predispozice, možnost teratogenního působení léčiv a celkově porovnat rizika pro matku a dítě. V době těhotenství může dojít jak
72 ke zhoršení výskytu záchvatů (až 33 %), tak i snížení jejich počtu (7–25 %). Zhoršení epilepsie nastává nejčastěji v 1. a 3. trimestru a po zahájení laktace (Kacířová a Grundmann 2008, Marusič et al. 2010, Niranjan et al. 2011). V prvé řadě je třeba vysvětlit epileptickým pacientkám nutnost plánování rodičovství a doporučit nejlepší způsob hormonální kontracepce. Nežádoucí otěhotnění může vést ke zhoršení epileptické aktivity a nemožnost včasné úpravy léčby zvyšuje teratogenní riziko. Spolehlivý typ antikoncepce je aplikace nitroděložního tělíska nebo vaginálního kroužku, ale také jednofázová kombinovaná orální kontracepce je vhodná. U pacientek užívajících AED s indukčním působením na jaterní enzymy (fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin, etosuximid a topiramát) může být účinnost antikoncepce snížena (Marusič et al. 2010). Specifika léčby těhotných žen Záchvaty v průběhu těhotenství zhoršuje nonkompliance, hormonální změny v organizmu ženy, změny ve farmakokinetice AED, nedostatek spánku a psychický i fyzický stres, které způsobují nestálost hladin AED. Nejzávažnější je kolísání plazmatických hladin (nejčastěji pokles) lamotriginu do 30. týdne těhotenství, které může vést ke zhoršení nemoci. Farmakokinetiku ovlivňuje indukční efekt AED, zhoršení absorpce (např. hyperemesis gravidarum), zvýšení distribučního objemu (snížení plazmatických hladin AED), snížená vazba na plazmatické bílkoviny (zvýšení volné frakce a toxicity léčiv) a zvýšená eliminace (zvýšená clearance lamotriginu v těhotenství) (Niranjan et al. 2011, Marusič et al. 2010). Před otěhotněním se doporučuje kvalitní prekoncepční péče (např. podávání kyseliny listové při terapii valproátem), stabilizace nemoci (9 měsíců bez záchvatů zvyšuje pravděpodobnost hladkého průběhu těhotenství) a ustálení a monitoring plazmatických hladin AED. Výběr antikonvulziva se odvíjí od typu záchvatu. I zde se preferuje monoterapie v co nejnižších dávkách a medikaci není dobré v průběhu těhotenství výrazně měnit. Použití polyterapie a valproátu se omezuje pouze na případy neschopnosti kontroly záchvatů jiným způsobem léčby (Kacířová a Grundmann 2008, Marusič et al. 2010). Ve stanovených týdnech těhotenství se provádí screening vrozených vad plodu. Při pochybnostech je doporučena biopsie choria či amniocentéza. Děti matek epileptiček mají vyšší riziko vzniku intrauterinní růstové retardace, anomálií
73 neovlivňujících kvalitu života dítěte (např. kraniofaciální anomálie) a anomálií ohrožujících život novorozence (např. vrozené srdeční vady, rozštěpy rtu či patra a defekty neurální trubice – spina bifida). Dochází k nim vlivem AED, probíhajících záchvatů i genetické predispozice. Pokud je diagnóza epilepsie stanovena v průběhu těhotenství, je vhodné terapii a MR vyšetření indikovat až po proběhlém 1. trimestru, pokud to okolnosti dovolují (Kacířová a Grundmann 2008, Marusič et al. 2010). Porod může proběhnout v epidurální anestezii. Je třeba zajistit podání AED, popř. úpravu jejich dávek po porodu a dostatek spánku. Při záchvatu je aplikován diazepam i.v. (případně midazolam). Kojení při léčbě AED je možné. U dětí, jejichž matka v těhotenství užívala benzodiazepiny či barbituráty a po porodu nekojí, je možný rozvoj abstinenčního syndromu. Doporučuje se kojení vleže/vsedě a koupání miminka po předchozím zajištění vaničky proti možnosti pádu, pokud by došlo k náhlému vzniku záchvatu (Marusič et al. 2010). Možná rizika pro dítě při podávání vybraných AED těhotným ženám Podávání fenytoinu přináší riziko vzniku fetálního hydantoinového syndromu (kraniofaciální abnormality, distální digitální hypoplazie a opoždění lokomotorického vývoje). Sedace, zhoršení kognitivních funkcí a abstinenční syndrom u dětí může doprovázet dnes již méně častou terapii fenobarbitalem a primidonem u těhotných žen (Marusič et al. 2010, Niranjan et al. 2011). Rozštěp páteře (spina bifida), zpomalení vývoje dítěte a mnohé kraniofaciální malformace se ve zvýšeném procentu objevují při léčbě valproátem. Preventivní podávání kyseliny listové (4–5 mg/den) snižuje pravděpodobnost vzniku rozštěpu u pacientek užívajících valproát (Marusič et al. 2010, Niranjan et al. 2011). Léčba karbamazepinem zvyšuje riziko vzniku kraniofaciálních abnormalit a hypoplazie nehtů, stejně jako snížení IQ dítěte. Objevují se také případy vzniku defektu neurální trubice, ale jejich četnost je ve srovnání s valproátem poloviční. U novějších AED (gabapentin, lamotrigin, oxkarbazepin, vigabatrin, felbamát a topiramát) studie zatím neukazují vyšší výskyt kongenitálních malformací. Na přesné objasnění rizik při užívání těchto léčiv v těhotenství se zatím čeká, ale známý je jejich lepší farmakokinetický profil a nepřítomnost teratogenních metabolitů (Niranjan et al. 2011).
74 Americká FDA řadí léčiva do 5 skupin (A, B, C, D a X) dle potenciální teratogenní hrozby (Tab. 9). AED 3. generace se řadí do skupiny C, zatímco většina antikonvulziv z 1. a 2. generace spadá do skupiny D (FDA 2008, Kacířová a Grundmann 2008). Tab. 9 Kategorie bezpečnosti léčiv podávaných v těhotenství podle americké FDA Kategorie
Charakteristika
A
Kontrolované studie na těhotných ženách nepotvrdily v prvním trimestru těhotenství žádné riziko pro plod (neočekává se ani v 2. a 3. trimestru).
B
Reprodukční studie na zvířatech nepotvrdily riziko pro plod a současně nejsou provedeny kontrolované studie na těhotných ženách. Současně se sem řadí léčiva, u kterých reprodukční studie na zvířatech sice prokázaly určité nežádoucí účinky, které ale nebyly potvrzeny adekvátními kontrolovanými studiemi provedenými na těhotných ženách.
C
Reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky na plod a současně nejsou provedeny kontrolované studie na těhotných ženách. I přesto mohou výhody podávání léku z kategorie C převážit jeho rizika. Řadí se sem také léčiva, u kterých nejsou provedeny reprodukční studie na zvířatech ani na těhotných ženách. (etosuximid, felbamát, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, zonisamid)
D
Existuje pozitivní důkaz rizika léčiva pro lidský plod, který vychází z nežádoucích účinků zjištěných z vyšetřovacích či marketingových šetření nebo studií na lidech, ale potenciální výhody z užívání léčiva u těhotných žen mohou převažovat nad jeho možnými riziky. (fenytoin, fenobarbital, primidon, diazepam, karbamazepin, klonazepam, valproát)
X
Studie na zvířatech či lidech (popř. vyšetřovací, marketingové zkušenosti a hlášení o nežádoucích účincích) prokázaly abnormality plodu. Rizika z toho plynoucí převyšují možné výhody z podávání daného léčiva těhotným ženám.
Modifikováno dle: FDA (2008), Kacířová a Grundmann (2008)
75
4.
Diskuse Na rozdíl od ostatních chorob je epilepsie značně nejednotné onemocnění. Může
za to rozdílná etiologie a především rozmanitost projevů s ohledem na lokalizaci ohniska záchvatu. Lékaři nestačí pouze diagnostikovat problém jako „epilepsii“, ale nutná je co nejpřesnější lokalizace abnormální mozkové aktivity a způsoby jejího šíření. Pečlivá diagnóza spolu se znalostí mechanizmů epileptogeneze a působení jednotlivých léčiv je základem pro úspěšnou racionální terapii. Léčba epilepsie má k dispozici poměrně široké spektrum AED, k jehož rozšíření pomohlo zavedení mnoha nových účinných látek po roce 1989. Snahou je vyvíjet a objevovat nová potenciální antiepileptika s různými mechanizmy účinku, lepší tolerancí, méně závažnými NÚ, menším potenciálem k lékovým
interakcím
a vylepšeným farmakokinetickým profilem. Každé další vyvinuté léčivo je nadějí pro pacienty trpící farmakorezistentní epilepsií a může pomoci zvýšit úspěšnost léčby. Klasická AED mají ale tu výhodu, že jejich účinek je ověřen mnohaletou praxí a nezanedbatelná je také podstatně nižší cena (Łuszczki 2009, Rektor a Ošlejšková 2010, Tlustá et al. 2008). Na jeden typ záchvatu/syndromu obvykle působí více léčiv a je na ošetřujícím lékaři, jaké AED zvolí. Rozdíly v předepisování antiepileptik jednotlivými lékaři mohou pocházet z vlastních zvyklostí i ze zkušeností pacienta, nezanedbatelný je vliv reklamních praktik farmaceutických firem a cen jednotlivých AED. Obzvláště u epilepsie je důležité neustálé studium nejnovějších informací, které jsou lékařům podávány v rámci celoživotního vzdělávání formou seminářů či přednášek (Rektor a Ošlejšková 2010). Pouze vysoce profesionální racionální farmakoterapie, založená na znalosti nejaktuálnějších výsledků výzkumu, je předpokladem dosažení kompenzace epilepsie, jejíž kritéria vypracovala organizace EpiStop. Plně kompenzovaný stav je definován dvěma a více lety bez záchvatů, kompenzovaný stav jedním rokem bez záchvatů a částečně kompenzovaný stav obvykle méně než dvanácti záchvaty do roka. Nekompenzovaní jsou pacienti s více než dvanácti záchvaty za rok. V posledních dvou případech již dochází k ovlivnění kvality života nemocného, které přináší řadu
76 negativních sociálních a psychických problémů a omezení v profesním i osobním životě (Marusič et al. 2010). Zákaz
řízení
motorového
vozidla
patří
k nejvýznamnějším
omezením
nemocného. Způsobilost k řízení motorového vozidla je posuzována u všech pacientů s epilepsií (na základě Vyhlášky 277/2004 Sb. a Zákona č. 361/2000 Sb). Omezená bývá i možnost držení/nošení zbraně či střeliva a výběr povolání (Marusič et al. 2010). Tlustá et al. (2008) ve své retrospektivní studii analyzovali soubor 427 pacientů s epilepsií ze dvou neurologických pracovišť v ČR (duben 2005 až červen 2006). Výsledky této studie odpovídaly výsledkům v jiných zahraničních výzkumech. Většina pacientů trpěla záchvaty parciálními (70,1 %), méně pak generalizovanými (24,6 %) a neklasifikovatelnými záchvaty (4,3 %). 39,1 % pacientů bylo léčeno monoterapií a zbytek nemocných užíval 1–4 léčiva současně. Plně kompenzovaných bylo 35,6 %, kompenzovaných 17,1 %, částečně kompenzovaných 22,7 % a nekompenzovaných 24,8 % z vybraných epileptiků. Bylo zjištěno, že polyterapie 3 a 4 léčivy současně často nevede k dobré kompenzaci záchvatů: 30 % bylo částečně kompenzovaných a 54 % nekompenzovaných. Zjištěný způsob léčby se shodoval s aktuálním doporučením pro terapii epilepsie. Studie zmiňuje také poměrně vysoké procento epileptiků přecházejících z důvodu své nemoci do částečného či plného invalidního důchodu (32 %). Pacienti s epilepsií mají často problém s pracovním uplatněním, což má nepříznivý sociální i ekonomický dopad (Tlustá et al. 2008). V daném souboru pacientů byl nejvíce předepisován valproát, karbamazepin a lamotrigin. Množství pacientů užívajících hydantoiny a barbituráty klesá, naopak přibývá preskripce léčiv III. generace: lamotriginu, topiramátu a levetiracetamu. Ženám vzhledem k možné reprodukci byl častěji indikován lamotrigin, valproát užívali více muži. Seniorům je s výhodou podáván lamotrigin a gabapentin, i když ve výše uvedeném souboru byl podáván také méně vhodný fenobarbital, fenytoin či primidon (zřejmě medikace „ze zvyku“). Lamotrigin je vyhovující také u pacientů s depresemi, poruchami ledvin, jater (také levetiracetam, gabapentin a pregabalin), HIV pozitivních a při polypragmazii (Tlustá et al. 2008). I
přes
neustávající
produkci
nově
objevených
moderních
léčiv
s antikonvulzivním potenciálem, které ke klinickému zkoušení přivádějí jednotlivé
77 farmaceutické firmy, zůstává 30-40 % pacientů farmakorezistentních. Tento fakt by měl být výzvou k ještě intenzivnějšímu studiu dosud neobjevených mechanizmů vzniku epilepsie a od toho se odvíjejících nových léků.
78
5.
Závěr Epilepsie je chronické onemocnění, jehož závažnost zvyšuje skutečnost,
že každý záchvat může přinést fyzické a psychické následky nebo skončit smrtí. Požadavky na bezpečnost a účinnost nových antiepileptik neustále rostou se snahou kompletně vyplnit cíle léčby, kterými jsou zabránění vzniku opakovaných epileptických záchvatů a co nejmenší ovlivnění kvality života pacienta včetně maximálního omezení vzniku nežádoucích účinků podávaných léčiv. Ve zkoumání jsou desítky účinných látek, které pro pacienty s epilepsií přinášejí naději na lepší život a dosažení všech definovaných cílů léčby. Nejvíce používaná jsou antiepileptika II. a některá III. generace, která svým bezpečnostním profilem a farmakokinetickými vlastnostmi převyšují látky I. generace. Nejnovější léčiva se do povědomí lékařů dostávají pomaleji a je otázkou času, kdy jejich vlastnosti budou dokonale prověřeny a v léčbě si vytvoří lepší pozici než pouze statut doplňkových léčiv. Mechanizmy účinku AED se odvíjejí od mechanizmů vzniku epilepsie, které se intenzivně zkoumají. Nejčastěji se využívá zesílení GABAergní inhibice, potlačení excitační neurotransmise a ovlivnění Na+, K+ a Ca2+ kanálů stabilizující neuronální membránu. Některá antiepileptika ovlivňují enzym karboanhydrázu nebo se váží na synaptický vezikulární protein. Řada léčiv působí více mechanizmy účinku současně, což rozšiřuje jejich antikonvulzivní aktivitu. Nežádoucí účinky a lékové interakce značně ztěžují léčbu. Kromě běžných na dávce závislých (somnolence, závratě, nauzea, zvracení, bolesti hlavy) se vyskytují také závažné život ohrožující NÚ. Patří mezi ně kožní alergické reakce (StevensůvJohnsonův syndrom), fetální hydantoinový syndrom a jiné projevy teratogenity, krevní a jaterní toxicita či ovlivnění KVS a respiračního systému. Lékové interakce jsou nejčastěji způsobeny ovlivněním vazby na plazmatické bílkoviny, indukcí/inhibicí cytochromu P450 a ovlivněním biotransformačního enzymu UGT. Výběru
medikace
předchází
podrobná
a
přesná
diagnostika
choroby
a interaktivní dialog nemocného s lékařem, jehož součástí je i rozebrání problémů a obav pacienta. Zvážení možnosti vzniku nežádoucích účinků, lékových interakcí a pravděpodobnosti špatné kompliance k předepsané léčbě je nezbytné. Pokud
79 je rozhodnuto o nasazení léčby, volí se nejprve monoterapie (často širokospektrým AED) a až při neúspěchu se přechází k alternativní monoterapii či polyterapii více léčivy. Toto je společné téměř u všech skupin pacientů (dětí, seniorů i těhotných a kojících žen). Výběr medikace u dospělých pacientů se odvíjí nejčastěji od typu epileptického záchvatu. U dětí se nejčastěji vyskytují specifické epileptické syndromy (někdy se závažným průběhem), které mohou nepříznivě ovlivňovat jejich psychomotorický vývoj. Běžné je přecházení jednotlivých syndromů mezi sebou z důvodu probíhajícího vývoje CNS. Léčba je proto vybírána podle typu epileptického syndromu, v ČR dle Souboru minimálních diagnostických a terapeutických standardů u pacientů s epilepsií (EpiStop), který je aktualizován dle nejnovějších vědeckých poznatků. V těchto standardech jsou definována také specifika léčby těhotných žen. V průběhu těhotenství je nutno k léčbě přistupovat obzvláště opatrně, aby nedošlo k poškození matky ani plodu. Nutné je monitorování plazmatických hladin léčiva, které předchází jeho náhlým změnám a tím snižuje riziko vzniku NÚ. Snahou je vyhnout se AED s teratogenním potenciálem nebo jeho možné vlivy na plod eliminovat (podávání kyseliny listové). Monitoring je důležitý také u seniorů, kterým ztěžuje léčbu změna farmakokinetických
parametrů
organizmu
a
současné
užívání
dalších
léčiv
na komorbiditní problémy. Obvyklá je horší kompliance a nesamostatnost geriatrických pacientů. S výhodou se předepisují lékové formy s prodlouženým účinkem s podáním v jedné denní dávce. Nejzávažnějším projevem epilepsie je status epilepticus. Pacient každou vteřinou bojuje o život. Je třeba co nejdříve stabilizovat vitální funkce, intravenózně aplikovat rychle a účinně působící antikonvulziva (diazepam, fenytoin, fenobarbital) a sledovat životní funkce při následné hospitalizaci. U části farmakorezistentních pacientů se přistupuje k epileptochirurgii, která dává nemocnému šanci na úplné uzdravení a vysazení terapie. Úspěšné může být i zavedení vagového nervového stimulátoru nebo působení ketogenní diety. Ostatní způsoby nefarmakologické léčby (EEG-biofeedback, akupunktura a jóga) jsou pouze doplňkové a mohou přinést hlavně psychologickou pomoc. Důležitý je pravidelný denní režim, eliminace vyvolávajících faktorů a rodinná i sociální podpora.
80
6.
Literatura
Abou-Khalil B. Levetiracetam in the Treatment of Epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4(3): 507-23. Abtahi M-A, Abtahi S-H, Fazel F, Roomizadeh P, Etemadifar M, Jenab K, Akbari M. Topiramate and the Vision: a Systematic Review. Clin Ophthalmol 2012; 6: 117-31. Arain A M. Pregabalin in the Management of Partial Epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5: 407-13. Baulac M. Introduction to Zonisamide. Epilepsy Res 2006; 68(Suppl. 2): 3-9. Ben-Menachem E. Mechanism of Action of Vigabatrin: Correcting Misperceptions. Acta Neurol Scand 2011; 124(Suppl. 192): 5-15. Berlit P. Memorix neurologie. Překlad 4. vydání. Praha: Grada Publishing, 2007: 21431. Božić K, Jović N, Gebauer-Bukurov K, Sekulić S, Lalić M, Cvejić J, Gwozdenović S. Generic Substitution of Antiepileptic Drugs. Curr Top Neurol Psychiatr Relat Discip 2010; 18(1): 41-5. Brázdil M. Stáří a epilepsie. Neurol praxi 2003; 1: 8-10. Brázdil M. Eslikarbazepin. Remedia 2011; 21(3): 238-43. Brázdil M, Doležal T. Zonisamid. Farmakoterapie 2008; 6: 621-4. Das N, Dhanawat M, Shrivastava S K. An Overview on Antiepileptic Drugs. Drug Discov Ther 2012; 6(4): 178-93. Dolanský J. Současná epileptologie. Praha: Triton, 2000: 164 s. Donáth V. Patofyziológia epilepsie. Neurol praxi 2002; 2: 64-8. Engelborghs S, D´Hooge R, De Deyn P P. Patophysiology of Epilepsy. Acta neurol belg 2000; 100(4): 201-13.
81 Fakhoury T A, Miller J M, Hammer A E, Vuong A. Effect of Lamotrigine on Mood in Older adults with Epilepsy and Co-Morbid Depressive Symptoms. Drugs Aging 2008; 25(11): 955-62. Faught E. Ezogabine: A New Angle On Potassium Gates. Epilepsy Curr 2011; 11(3): 75–8. Fischer R S et al. Epileptic Seizures and Epilepsy: Definitions Proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau of Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46(4): 470-2. Genton P, Guerrini R, Perucca E. Tiagabin in Clinical Practice. Epilepsia 2001; 42(Suppl. 3): 42-5. Goldsmith D R, Wagstaff A J, Ibbotson T, Perry C M. Lamotrigine. Drugs 2003; 63(19): 2029-50. Gunthorpe M J, Large Ch H, Sankar R. The Mechanism of Action of Retigabine (Ezogabine), a First-in-class K+ Channel Opener for the Treatment of Epilepsy. Epilepsia 2012; 53(3): 412-24. Honarmand A, Safavi M, Zare M. Gabapentin: An Update of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Epilepsy. J Res Med Sci 2011; 16(8): 1062-9. Hovorka J. Farmakologická léčba epilepsie. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(4): 35173. Hovorka J. Lacosamid (Vimpat®) – nový lék pro přídatnou léčbu pacientů s fokální epilepsií. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(1): 88-95. Hovorka J. Retigabin – antiepileptikum s novým mechanismem účinku. Remedia 2012; 22(3): 179-85. Hovorka J, Doležal T. Pregabalin. Farmakoterapie 2006; 3: 255-63. Hovorka J, Nežádal T. Kombinovaná léčba antiepileptiky u epilepsie: taktika, volba léků, interakce. Neurol praxi 2007; 2: 80-5.
82 Hynie S. Antiepileptika. In: Hynie S. Psychofarmakologie v praxi. Farmakologie látek ovlivňujících CNS a senzorický systém. Praha: Galén, 1995: 105-17. Kacířová I, Grundmann M. Antiepileptika a těhotenství. Neurol praxi 2008; 9(3): 182-8. Komárek V. Epileptické záchvaty a syndromy. Praha: Galén, 1997: 183 s. Komárek V. Léčba epileptických syndromů u dětí. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(5): 473-87. Komárek V, Bočan P, Rektor I, Urban P. Epilepsie. In: Jedlička P, Keller P et al. Speciální neurologie. Praha: Galén, 2005: 143-72. Komárek V, Marusič P. Epilepsie. In: Bednařík J, Ambler Z, Růžička E eds. Klinická neurologie: část speciální I. Praha: Triton, 2010: 285-331. Komárek V, Stopková P, Suchopár J, Zahradníková L, Vendulka O, Kučera Z. Acidum valproicum/natrii valproas. Remedia 2006; 16(1): 14-26. Kuba R. Nová antiepileptika v klinické praxi. Neurológia pre prax 2006; 7(1): 40-4. Kuba R. Nové léky v terapii epilepsie. Remedia 2012; 22(3): 206-10. Kwan P, Brodie M J. Phenobarbital for the Treatment of Epilepsy in the 21st Century: A Critical review. Epilepsia 2004; 45(9): 1141-9. Leniger T, Wiemann M, Bingmann D, Widman G, Hufnagel A, Bonnet U. Carbonic Anhydrase Inhibitor Sulthiame Reduces Intracellular pH and Epileptoform Activity of Hippocampal CA3 Neurons. Epilepsia 2002; 43(5): 469-74. Lerner J, Salamon N, Sankar R. Clinical Profile of Vigabatrin as Monotherapy Treatment of Infantile Spasms. Neuropsychiatr Dis Treat 2010; 6: 731-40. Lipovský L. Levetiracetam – farmakologický profil a zkušenosti s léčbou. Corpus et Psyché 2012; 3(1): 3-6. Lowenstein D H. Seizures and Epilepsy. In: Hauser S L ed. Harrison´s Neurology in Clinical Medicine. 2nd ed. New York: The McGraw-Hill Companies, 2010: 222-45.
83 Lűllmann H, Mohr K, Wehling M. Farmakologie a toxikologie. Praha: Grada Publishing, 2004: 252-3. Łuszczki
J.
Third-generation
Antiepileptic
Drugs:
Mechanism
of
Action,
Pharmakokinetics and Interactions. Pharmacol Rep 2009; 61(2): 197-216. Lyseng-Williamson K A, Yang L P H. Topiramate: a Review of Its Use in the Treatment of Epilepsy. Drugs 2007; 67(15): 2231-56. Lyseng-Williamson K A. Spotlight on Levetiracetam in epilepsy. CNS Drugs 2011; 25(10): 901-5. Macdonald R L, Kelly K M. Antiepileptic Drug Mechanisms of Action. Epilepsia 1995; 36(Suppl. 2): 2-12. Marusič P, Tomášek M. Atlas epileptických záchvatů. Praha: Triton, 2003: 54 s. Marusič P et al. Soubor minimálních diagnostických a terapeutických standardů u pacientů s epilepsií. Praha: Epistop, 2010: 60 s. McNamara J O. Pharmacotherapy of the Epilepsies. In: Brunton L L et al. eds. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, 2011: 583-607. Monti B, Polazzi B, Contestabile A. Biochemical, Molecular and Epigenetic Mechanisms of Valproic Acid Neuroprotection. Curr Mol Pharmacol 2009; 2(1): 95-109. Nevšímalová S, Růžička E, Tichý J et al. Neurologie. Praha: Galén, 2002: 218-26. Niranjan S, Sharma P K, Garg V K, Mondal S Ch, Singh A K. Management of Epilepsy During Pregnancy. Journal of Pharmacy Research 2011; 4(11): 4181-3. Novotná I, Zichová L, Nováková D. EEG, epilepsie a diferenciální diagnostika poruch vědomí. Brno: Národní centrum ošetřovatelství a nelékařských zdravotnických oborů, 2008: 81 s. Ošlejšková H. Možnosti využití generických antiepileptik v terapii epilepsií v každodenní praxi. Neurol Praxi 2005; 6(4): 227-30.
84 Ošlejšková H. Léčebný potenciál lamotriginu v terapii epilepsie v dětství a adolescenci. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(5): 495-504. Pellock J M, Faught E, Leppik I E, Shinnar S, Zupanc M L. Felbamate: Consensus of Current Clinical Experience. Epilepsy res 2006; 71(2-3): 89-101. Phelps S J, Wheless J W. Oxcarbazepine: A Brief Review. J Pediatr Pharmacol Ther 2005; 10(4): 248-53. Rang H P, Dale M M, Ritter J M, Flower R J. Rang and Dale´s Pharmacology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier, 2007: 575-87. Rektor I, Ošlejšková H. Stručná epileptologie pro praxi. Neurol praxi 2010; 11(Supl. D): 51 s. Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins J. Benzodiazepines in Epilepsy: Pharmacology and Pharmacokinetics. Acta Neurol Scand 2008; 118(2): 69-86. Rogawski M A. Brivaracetam: a Rational Drug Discovery Succes Story. Br J Pharmacol 2008; 154(8): 1555-7. Rogawski M A, Bazil C W. New Molecular Targets for Antiepileptic Drugs: α2δ, SV2A, and KV7/KCQN/M Potassium Channels. Curr Neurol Neurosci Rep 2008; 8(4): 345-52. Rusnáková Š et al. Genetické aspekty „idiopatických“ epilepsií. Neurol praxi 2012; 13(2): 97-100. Ryzí M, Ošlejšková H. Rufinamid – nová možnost v léčbě Lennox-Gastautova syndromu. Farmakoterapie 2008; 6: 586-7. Seidl Z, Obenberger J. Neurologie pro studium i praxi. Praha: Grada Publishing, 2004: 241-58. Smithson W H, Walker M C. ABC of epilepsy. Oxford: The Blackwell Publishing, 2012: 36 s. Stefan H. Epilepsy in the Elderly: Facts and Challenges. Acta Neurol Scand 2011; 124(4): 223-37.
85 Suchopár J et al. Remedia Compendium. Praha: Panax Co, 2009: 187-206. Tlustá E, Zárubová J, Šimko J, Hojdíková H, Vlček J. Farmakoepidemiologická studie souboru 427 pacientů léčených pro epilepsii. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(6): 6827. Vojtěch Z. Epilepsie dospělých. Praha: Triton, 2000: 59 s. Vojtěch Z. EEG v epileptologii dospělých. Praha: Grada Publishing, 2005: 680 s. Welty T E, Faught E. Epilepsy. In: Chrisholm-Burns M A et al. eds. Pharmacotherapy Principles Practice. 2nd ed. New York: The McGraw-Hill Companies, 2010: 521-40. Werz M A. Pharmacotherapeutics of epilepsy: Use of Lamotrigine and Expectations for Lamotrigine Extended Release. Ther Clin Risk Manag 2008; 4(5): 1035-46. Zárubová J. Epilepsie. In: Fialová D, Vlček J. Klinická farmacie I. Praha: Grada Publishing, 2010: 247-76.
Internetové zdroje : FDA. Summary of Proposed Rule on Pregnancy and Lactation Labeling. 29. 5. 2008. Dostupné na URL: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2008-05-29/pdf/E8-11806.pdf. Přístup 27. 3. 2013
Krueger A, Wilner A N, Leppik I E. Clinical Practice Guidelines. Epilepsy. 31. 1. 2012. Dostupné na URL: https://www.harvardpilgrim.org/pls/portal/docs/PAGE/PROVIDERS/MEDMGMT/GUI DELINES/SZ_CPGL_2012. PDF. Přístup 15. 11. 2012
Ochoa J G. Antiepileptic Drugs. Mechanism of Action. In: Medscape. 25. 8. 2012. Dostupné na URL: http://emedicine.medscape.com/article/1187334-overview#aw2aab6b3. Přístup 3. 12. 2012
86 Porter R J, Dhir A, Macdonald R H, Rogawski M A. Mechanisms of Action of Antiseizure Drugs. In: Stefan H, Theodore W H eds. Handbook of Clinical Neurology. Philadelphia: Elsevier. 2012. Dostupné na URL: http://works.bepress.com/cgi/viewcontent.cgi?article=1049&context=michael_rogawski Přístup 26. 11. 2012 Sills G J. Mechanism of Action of Antiepileptic Drugs. Dostupné na URL: http://www.epilepsysociety.org.uk/FileStorage/main_content/25-mechanismso-ofaction-of-antiepileptic-drugs.pdf. Přístup 26. 11. 2012 Všechny vyjmenované obchodní názvy a údaje o aktuální registraci použité v práci byly získány z internetových stránek Státního ústavu pro kontrolu léčiv: SÚKL. Databáze léků. Dostupné z URL: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php. Přístup 20. 1. 2013
Anonym. Voltage-Gated Ion Channels - Channel States. In: Voltage-Gated Ion Channels – Overview. Dostupné na URL: http://www.clabs.de/threeof5.htm. Přístup 26. 11. 2012 WHO, UZIS ČR. Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů MKN-10 (Desátá revize aktualizovaná k 1. 1. 2013). In: Ústav zdravotnických
informací
a
statistiky
ČR.
Dostupné
na
URL:
http://www.uzis.cz/system/files/mkn-tabelarni-cast_1-1-2013.pdf. Přístup 22. 3. 2013
7.
Přílohy
Seznam příloh Příloha 1 Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů (ICES) dle ILAE Příloha 2 EEG záznam parciálního záchvatu Příloha 3 Schéma rozvoje záchvatového děje Příloha 4 EEG záznam generalizovaného záchvatu Příloha 5 Mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických syndromů Příloha 6 MKN-10 klasifikace epilepsie Příloha 7 Tabulka priorit nových antiepileptik při volbě přídatné léčby Příloha 8 Interakce antikonvulziv s hepatálními mikrosomálními enzymy Příloha 9 Lékové interakce mezi antikonvulzivy Příloha 10 Obecný přehled mechanizmů účinku jednotlivých vybraných léčiv
Příloha 1 Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů (ICES*) dle ILAE I. Fokální (parciální) záchvaty (lokální začátek) A. Jednoduché fokální záchvaty (bez poruchy vědomí) 1.
s motorickou symptomatikou (např. jacksonský záchvat s postupným rozšiřováním na ostatní regiony, „march of convulsion“, až zaujme celou polovinou těla, adverzivní záchvaty, epilepsia partialis continua, vokalizační)
2.
se senzitivními (např. jacksonský senzitivní záchvat) nebo senzorickými příznaky (např. blesky, akustické vjemy, čichové a chuťové halucinace)
3.
s vegetativními příznaky (bledost, nevolnost, pocení – izolovaná aura)
4.
s psychickými příznaky (vzácné mnestické, kognitivní nebo afektivní, např. déja vu, afekty, mrákotný stav, úzkost)
B. Komplexní fokální záchvaty s poruchou vědomí (psychomotorický záchvat) 1.
jednoduchý parciální záchvat s následnou poruchou vědomí
2.
od začátku porucha vědomí (často s automatizmy)
C. Parciální záchvaty se sekundární generalizací (fokálně navozený grand mal) II. Generalizované záchvaty (konvulzivní nebo nekonvulzivní) A. Absence 1.
typické absence
2.
atypické absence (s klonickými, atonickými, tonickými komponentami nebo automatizmy)
B. Myoklonické záchvaty (včetně impulzivního petit mal) C. Klonické záchvaty D. Tonické záchvaty E. Tonicko-klonické záchvaty F.
Atonické záchvaty (včetně myoklonicko-astatických)
III. Neklasifikovatelné (pro neúplné údaje nebo nepřesně klasifikovatelné záchvaty malých dětí) A. Status epilepticus = nakupení epileptických záchvatů bez zotavení v mezidobí: generalizované (petit mal status, grand mal status) nebo fokální (status jacksonicus, epilepsia partialis continua)
* ICES - International Classification of Epileptic Seizures Převzato z: Berlit 2007
Příloha 2 EEG záznam parciálního záchvatu
Převzato z: Nevšímalová et al. (2002)
Příloha 3 Schéma rozvoje záchvatového děje
Potenciální epileptogenní fokus, epileptický agregát, který se chová jako absolutně uzavřený systém
Epileptický agregát se otevírá a začíná Plné vědomí
místně ovlivňovat korovou oblast, mění
Epigastrická aura
normální – fyziologický projev na projev
Fokální EEG,
abnormální
jednostranně
JEDNODUCHÝ FOKÁLNÍ ZÁCHVAT
propagace
Změna vědomí Automatizmy EEG bilaterálně temporálně
Epileptický rozvoj se šíří, ovlivňuje druhostranné struktury KOMPLEXNÍ FOKÁLNÍ ZÁCHVAT
generalizace
Bezvědomí Tonicko-klonický záchvat EEG generalizované
Epileptická aktivita se šíří do diencefalických struktur, rozvíjí se druhotná generalizace DRUHOTNĚ GENERALIZOVANÝ ZÁCHVAT
Modifikováno dle: Dolanský (2000)
Příloha 4 EEG záznam generalizovaného záchvatu
Převzato z: Nevšímalová et al. (2002)
Příloha 5 Mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických syndromů 1.
Lokalizačně vázané (fokální, lokální, parciální) 1.1. idiopatické (s věkově vázaným začátkem): a)
benigní dětská epilepsie s centrotemporálními hroty;
b)
dětská epilepsie s okcipitálními záchvaty;
c)
primární čtecí epilepsie.
1.2. symptomatické (závislé na klinickém obrazu, lokalizaci a etiologii): a)
chronická progresivní epilepsia partialis kontinua v dětství.
1.3. kryptogenní – kategorie symptomatická a kryptogenní zahrnuje syndromy s velkou individuální variabilitou, která spočívá hlavně:
2.
a)
v typech záchvatů (podle mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů),
b)
v anatomické lokalizaci:
epilepsie temporálního laloku
epilepsie frontálního laloku
epilepsie parietálního laloku
epilepsie okcipitálního laloku
bi- a multilobární epilepsie
ve specifických způsobech provokace
Generalizované 2.1. idiopatické (s věkově vázaným začátkem, seřazeno podle věku): a)
benigní novorozenecké familiární křeče;
b)
benigní novorozenecké křeče;
c)
benigní myoklonická epilepsie v kojeneckém věku;
d)
epilepsie s dětskými absencemi (pyknolepsie);
e)
epilepsie s juvenilními absencemi;
f)
juvenilní myoklonická epilepsie (impulzivní petit mal);
g)
epilepsie s grand mal (GTCS) při probouzení;
h)
jiné idiopatické generalizované epilepsie neuvedené výše;
i)
epilepsie se záchvaty provokovanými specifickými faktory.
2.2. kryptogenní nebo symptomatické (seřazeno podle věku): a)
Westův syndrom (infantilní spazmy, saalamové křeče);
b)
Lennox-Gastautův syndrom;
c)
Epilepsie s myoklonicko-astatickými záchvaty;
d)
Epilepsie s myoklonickými absencemi.
2.3. symptomatické: a)
s nespecifickou etiologií:
raná myoklonická encefalopatie;
raná kojenecká epileptická encefalopatie se suppression-burst;
b)
3.
jiné symptomatické generalizované epilepsie neuvedené výše;
specifické syndromy (viz apendix).
Epilepsie a syndromy, u kterých není určeno, zda jsou fokální či generalizované 3.1. s generalizovanými i fokálními záchvaty: a) novorozenecké záchvaty; b) těžká myoklonická epilepsie v kojeneckém věku; c)
epilepsie s kontinuálními S-W během spánku;
d) získaná epileptická afázie (Landauův-Kleffnerův syndrom); e)
jiné neurčené epilepsie neuvedené výše.
3.2. bez jednoznačných generalizovaných či fokálních rysů (např. mnoho případů grand mal ve spánku)
4.
Speciální syndromy 4.1. Situačně vázané záchvaty: a) febrilní křeče; b) izolované záchvaty či izolovaný status epilepticus; c)
záchvaty v důsledku metabolických či toxických faktorů, jako jsou alkohol, drogy, eklampsie, hyperglykémie aj.
Převzato z: Vojtěch (2005)
Příloha 6 MKN-10 klasifikace epilepsie VI Nemoci nervové soustavy (G00-G99) G40–G47 Poruchy záchvatové – paroxyzmální G40 Epilepsie – padoucnice Nepatří sem: Landaův-Kleffnerův syndrom (F80.3) záchvat (křečí) NS (R56.8) status epilepticus (G41.-) Toddova paralýza (G83.8) G40.0 Idiopatická epilepsie a epileptické syndromy (fokální) (parciální) příbuzné lokalizace se záchvaty lokalizovaného začátku Benigní dětská epilepsie s centrotemporálními EEG vlnami Dětská epilepsie s okcipitálními EEG záchvaty G40.1 Symptomatická epilepsie a epileptické syndromy (fokální) (parciální) příbuzné lokalizace s jednotlivými parciálními záchvaty Ataky bez alterace vědomí Jednotlivé parciální záchvaty vyvíjející se v sekundárně generalizované záchvaty G40.2 Symptomatická epilepsie a epileptické syndromy (fokální) (parciální) příbuzné lokalizace s komplexem parciálních záchvatů Ataky s alterací vědomí‚ často s automatizmem Komplex parciálních záchvatů vyvíjející se v sekundárně generalizované záchvaty G40.3 Generalizovaná idiopatická epilepsie a epileptické syndromy Benigní:
myoklonická epilepsie v dětství
novorozenecké křeče (rodinné)
Dětská absenční epilepsie (pyknolepsie) Epilepsie se záchvaty grand mal při probuzení Juvenilní:
absenční epilepsie
myoklonická epilepsie [impulzivní petit mal]
Nespecifické epileptické záchvaty: atonické, klonické, myoklonické, tonické, tonicko-klonické G40.4 Jiná generalizovaná epilepsie a epileptické syndromy Epilepsie s:
myoklonickými absencemi
myoklonicko-astatickými záchvaty
Dětské spazmy Lennox–Gastautův syndrom Salaamové křeče Symptomatická časná myoklonická encefalopatie Westův syndrom G40.5 Zvláštní epileptické syndromy Epilepsia partialis continua [Koževnikovova] Epileptické záchvaty spojené s: alkoholem, léčivy, hormonálními změnami, nespavostí, stresem (Jestliže jsou způsobeny léčivy‚ lze k vyznačení léčiva použít dodatkový kód vnějších příčin) G40.6 Záchvaty grand mal (s nebo bez petit mal) NS G40.7 Petit mal bez záchvatů grand mal NS G40.8 Jiná epilepsie Epilepsie a epileptické syndromy neurčené zda fokální nebo generalizované G40.9 Epilepsie NS Epileptické: záchvaty křečí NS, křeče NS, záchvaty NS
G41 Status epilepticus
G41.0 Grand mal–status epilepticus Tonicko-klonický epileptický stav Nepatří sem: epilepsia partialis continua (Koževnikovova) (G40.5) G41.1 Petit mal status epilepticus [Status epilepticus primárně generalizovaných záchvatů typu absencí G41.2 Status epilepticus typu parciálních záchvatů s komplexní symptomatologií G41.8 Jiný status epilepticus G41.9 Status epilepticus NS
Převzato z: WHO/UZIS ČR (2013)
Příloha 7 Tabulka priorit nových antiepileptik při volbě přídatné léčby Lék
Účinnost
Agravace
Tolerabilita
Riziko NÚ
Mechanizmus účinku
LI
Titrace
Laboratorní monitoring
Lamotrigin
dobrá
ano
výborná
ano
kanály, neurotransmitery
ano
pomalá
ano (hormonální
širokospektrý
(vzácně)
vysoká
ne
Topiramát
antikoncepce, gravidita) horší
ano
širokospektrý Levetiracetam
vícečetné (Na, Ca kanály, GABA,
ano
pomalá
ano
neurotransmitery, karboanhydráza)
vysoká
ne
výborná
ne
SV2A vezikulární protein
ne
rychlá
ne
ano
výborná
ne
vícečetné, Ca kanály,
ne
rychlá
ne
širokospektrý Gabapentin
nižší úzkospektrý
Pregabalin
Tiagabin
neurotransmitery
účinnější než
málo
výborná
ne
jako gabapentin, vyšší afinita
ne
rychlá
ne
gabapentin
zkušeností
střední
ano
dobrá
ano
GABA
ano
pomalá
ne
ano
horší
ano
kanály
ano
pomalá
ano
úzkospektrý Oxkarbazepin
dobrá úzkospektrý
Vigabatrin
dobrá
ano
horší
ano
GABA
ano
rychlá
ne
Zonisamid
vysoká
málo
dobrá
ne
vícečetné (Na, Ca kanály, GABA,
ne
pomalá
ne
širokospektrý
zkušeností
vysoká
málo
ne
pomalá
ne
Lacosamid
zkušeností
Modifikováno dle: Hovorka (2010)
karboanhydráza) dobrá
ne
kanály – pomalé (odlišný mechanizmus)
Příloha 8 Interakce antikonvulziv s hepatálními mikrosomálními enzymy Léčivo Karbamazepin
Indukce
Inhibice
CYP
UGT
2C9/3A
Ano
CYP -
Metabolizace
UGT -
CYP 1A2/2C8
UGT Ne
2C9/3A4 Ethosuximid
Ne
Ne
Ne
Ne
?
?
Gabapentin
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Lacosamid
Ne
Ne
Ne
Ne
2C19
?
Lamotrigin
Ne
Ano
Ne
Ne
Ne
Ano
Levetiracetam
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Oxkarbazepin
3A4/5
Ano
2C19
Slabá
Ne
Ano
Fenobarbital
2C/3A
Ano
Ano
Ne
2C9/19
Ne
Fenytoin
2C/3A
Ano
Ano
Ne
2C9/19
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Primidon
2C/3A
Ano
Ano
Ne
2C9/19
Ne
Rufinamid
3A4
2C9/19
Ne
?
Ne
Ano
Tiagabin
Ne
Ne
Ne
Ne
3A4
Ne
Topiramát
Ne
Ne
2C19
Ne
-
-
Valproát
Ne
Ne
2C9
Ano
2C9/19
Ano
Vigabatrin
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Zonisamid
No
Ne
Ne
Ne
3A4
Ano
Pregabalin
Převzato z: McNamara (2011)
Příloha 9 Lékové interakce mezi antikonvulzivy CBZ
VPA
PHT
CBZ
↓1
↓
↓↑↔
VPA
E↑
-
↓
PHT
↓E↑
↓
PB
↓E↑
CLB
PB
CLB
LTG
TGB
↓2
↓
↓
↓
↓
↓
↑
-
↑
-
-
↑
↑
-
↓↔
zř. ↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓↑↔
-
-
↓
↓
↓
-
↓
-
zř. ↑
zř. ↑
-
-
-
-
-
-
-
LTG
-
-
-
-
-
↓
-
-
-
-
TPM
-
-
zř. ↑
-
-
-
-
-
-
-
FBM
↓E↑
↑
↑
-
-
-
-
-
-
-
VGB
↑
-
zř. ↓
-
-
-
-
-
-
-
↓↑
TPM
FBM
ETS
↓: snížení hladiny, ↑: zvýšení hladiny, ↔: bez ovlivnění hladiny, CBZ: karbamazepin, VPA: valproát, PHT: fenytoin, PB: fenobarbital, CLB: klobazam, LTG: lamotrigin, TPM: topiramát, FBM: felbamát, VGB: vigabatrin, TGB: tiagabin, ETS: etosuximid, 1: autoindukce, 2: může dojít ke zvýšení hladiny Ndesmethy-CLB, 3: přechodný efekt, zř.: zřídka, E: CBZ-epoxid (metabolit CBZ), způsobuje neurotoxické účinky Pro gabapentin, levetiracetam a pregabalin nebyly interakce prokázány.
Modifikováno dle: Hovorka a Nežádal (2007)
Příloha 10 Obecný přehled mechanizmů účinku jednotlivých vybraných léčiv Mechanizmus působení
Léčivo
Modulace Na+ kanálů - rychlá inaktivace:
fenytoin, karbamazepin, lamotrigin, felbamát, oxkarbazepin, topiramát, valproát, zonisamid (rufinamid, eslikarbazepin acetát)
- pomalá inaktivace:
lacosamid
Blok Ca2+ kanálů
valproát,
etosuximid,
levetiracetam,
felbamát,
zonisamid,
lamotrigin,
topiramát,
fenobarbital.
oxkarbazepin α2δ ligandy
gabapentin, pregabalin
Alosterická modulace GABAA
benzodiazepiny,
receptoru
oxkarbazepin
Inhibice zpětného vychytávání
tiagabin. vigabatrin, valproát, (stiripentol)
fenobarbital,
felbamát,
topiramát,
GABA/Inhibice GABA transaminázy Modulace funkce GAD
valproát, gabapentin
(glutamátdekarboxylázy) Antagonizmus NMDA
felbamát
receptorů
Antagonizmus
fenobarbital, topiramát, perampanel
AMPA/kainátových receptorů Ligandy SV2A proteinu
levetiracetam, (brivaracetam)
Inhibice karboanhydrázy
acetazolamid, (lacosamid)
Alosterická modulace KCQN
retigabin
Modifikováno dle: McNamara (2011)
sultiam,
topiramát,
zonisamid,
