The Role of Mucoactive Agents in Management of Respiratory Disease: A Further Approach of Treatment

The Role of Mucoactive Agents in Management of Respiratory Disease: A Further Approach of Treatment Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP

Penyakit penyebab utama kematian

Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory Diseases: A comprehensive approach. WHO. 2007

Beban Terbesar secara Global


Penyebab penyakit pernapasan


PPOK di tahun 2020 PPOK dapat menjadi penyebab kematian terbesar ketiga di tahun 2020 2020

1990 Ischaemic heart disease

1st

Ischaemic heart disease

Cardiovascular disease

2nd

Cardiovascular disease

Lower respiratory infection

3rd

Diarrhoeal disease Perinatal disorders

COPD Lower respiratory infection

4th

Lung cancer

COPD

5th

Road traffic accident

Tuberculosis

6th

Tuberculosis

Measles

7th

Stomach cancer

Road traffic accident

8th

Lung cancer

HIV Suicide

9th 10th Murray CJ & Lopez AD. Lancet 1997;349:1498–1504.

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Diagnosis of COPD EXPOSURE TO RISK FACTORS

SYMPTOMS shortness of breath

tobacco

chronic cough

occupation

sputum

indoor/outdoor pollution

SPIROMETRY: Required to establish diagnosis

© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Non Immune Defense Mechanism

1. Refleks batuk 2. Mucociliary clearance

Nicod LP. Eur Respir Rev. 2005; 14(95): 45-50

Klasifikasi Batuk

Batuk dapat dikelompokkan menjadi batuk akut dan kronik dan Secara klinis, batuk terbagi menjadi batuk produktif dan batuk kering

Mucociliary Clearance merupakan mekanisme dasar saluran pernapasan, melindungi mukosa di saluran pernapasan dari partikel dan mikroorganisme yang terhirup

Clarke SW, Pavia D. Br J Clin Pharmac. 1980; 9: 537-546

“Mucociliary Apparatus”

Lapisan mukus

Cairan perisilier

Lapisan permukaan epitel ◦ Sel epitel bersilia ◦ Sel tanpa silia (Goblet)

Kelenjar submukosa

Clarke SW, Pavia D. Br J Clin Pharmac. 1980; 9: 537-546

Sel- sel Epitel Permukaan Jalan Napas & Kelenjar Submukosa

McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Pulmonary disease and disorder. 4th ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company. 2008.

Mucociliary clearance

dust particles

mucus

Gel layer Sol layer

cilia

Bronchial wall epithelium Goblet cell

Ditentukan oleh:

Mucous gland

-produksi lapisan mukus oleh sel-sel goblet & kelenjar mukus -pergerakan kinetik dari silia

Fungsi mucociliary clearance

Fungsi proteksi ◦ Membersihkan partikel yang terperangkap oleh mukus dan mengangkut sel-sel yang mati/menua. ◦ Antimikrobial (enzim pada lapisan sol/gel) ◦ Melembabkan ◦ Penyekat/isolasi ( mencegah kehilangan panas dan kelembaban) NOTE: No cilia or mucus in lower airways (respiratory bronchioles on down)

Mukus juga melindungi struktur epitelial dari material toksik. Fahy JV, Dickey BF. N Engl J Med. 2010;363;2233-47.

Faktor-Faktor yg Mempengaruhi Mucociliary Clearance

Hidrasi yg optimal di jalan napas ◦ Meningkatkan asupan cairan (oral / IV) Menghilangkan faktor penyebab ◦ Asap rokok, polusi, alergen Optimalisasi “ tracheobronchial clearance” Penggunaan terapi mukolitik Menekan reaksi inflamasi

Fahy JV, Dickey BF. N Engl J Med. 2010;363;2233-47

Cilia Paru-paru manusia mengandung 0,5 m2 epitel bersilia Cilia beat frequency berperan dalam MCC

Nicod LP. Eur Respir Rev. 2005; 14(95): 45-50

Interaksi cilia dan mukus

Knowles and Boucher. J Clin Invest. 2002: 109: 571-7

Mukus

Produk dari sel goblet dan kelenjar submukosa Secara normal mukus yang disekresikan <10 ml/hari Berperan sebagai 1st line defense dan melindungi saluran pernapasan bawah

Hess DR. Respir Care. 2007; 52(10): 1392-1396

Mukus

Rose MC, Voynow JA. Physiol Rev.2006.

Struktur & Fungsi Mukus di Jalan Napas

Mukus terdiri dari

97% air 3% padat (musin, musin non-protein, elektrolit, lemak & debris-debris seluler) Musin adalah glikoprotein besar (3x106) ◦ 50% - 90% karbohidrat ◦ 18 gen mengkode musin pada genom manusia


Produksi Mukus

MUC5AC & MUC5B didapatkan ekspresinya kuat pada sistem pernapasan Goblet cells

MUC5B

SMG

Pada individu sehat

Alergi Asma & perokok PPOK & CF

MUC5AC

: MUC5AC : MUC5B : MUC5B

(40-200 x) (40x)

Produksi Mukus


Sistem Pernapasan – Kelenjar/Sel Goblet Cells

Kelenjar Bronkial/Seromukosa : - Sel serous, memproduksi sekresi serous (watery) - Sel mucous, memproduksi sekresi mucous (sticky)

Gel phase

Sol phase

Sel Goblet: - memproduksi sekresi mucous

Sel Clara: - dipercaya memproduksi sekresi serous dan surfaktan

Alveolar Type II/Pneumocyte Type II cells : - memproduksi surfaktan

Surfaktan Surfaktan memegang peranan penting pada ciliary dan non-ciliary clearance paru-paru.

Peranan Surfaktan: Anti-aglomerasi dan Anti-glue

Efek Anti-aglomerasi Surfaktan mengurangi kohesivitas antara partikel mukus, mencegah pembentukan mukus yang lebih besar/yang sulit diekspektorasi

Efek Anti-glue Memfasilitasi fase gel untuk lebih mudah bergerak menujur fase sol, mengurangi kelengketan mukus pada dinding bronkus

Defisiensi Surfaktan

Pada gangguan pernapasan seperti PPOK, batuk dan flu, defisiensi surfaktan dapat terjadi.

Merokok mengarah pada kerusakan surfaktan bronkial yang hampir segera.

Merokok juga menyebabkan kerusakan sel epitel.

1. Lusuardi M, et al. Respiration. 1992; 59(suppl1): 28-32; 2. Scott JE. Tobacco Induced Disease. 2004; 2(1): 3-25.

Mukus Abnormal

Saat sistem imun melemah, bakteri atau virus dapat terperangkap di lintasan pernapasan. Sebagai mekanisme pertahanan, diproduksi mukus yang lebih banyak.

Mukus yang diproduksi memiliki viskositas yang abnormal dan lengket pada bronkus, serta melapisi silia dan mengganggu "conveyor belt function".

Jika mukus tidak dikeluarkan dengan baik, mukus dapat terakumulasi dan menjadi lebih kental sehingga menyebabkan batuk yang mengiritasi dan menyakitkan.

Hess DR. Respir Care. 2007; 52(10): 1392-1396

Management

Meningkatkan ketebalan dari lapisan sol - Penguapan uap air/saline/cairan elektrolit Mengubah konsistensi lapisan gel - Mukolitik seperti bromhexine (Bisolvon), carbocysteine, acetylcysteine Mengurangi kekentalan lapisan gel, aktivitas mucosilier - Ambroxol Memperbaiki aktifitas sel bersilia - Beta-2 agonist Merangsang kelenjar bronkial untuk mensekresi mukus yang lebih - Guaifenesin

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Diagnosis of COPD Mucolytics: Patients with viscous sputum may benefit from mucolytics; overall benefits are very small.

UPDATED 2013

© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease © 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Mucoactive Agents

Expectorants Hypertonic saline, Guaifenesin

Mucoregulators Carbocysteine, Anticholinergics, Glucocorticoids, Macrolids

Mucolytics N-Acetylcysteine, N-Acysteline, Erdosteine, Dornase-α, Gelsolin, Tymosin-ß4, Dextran, Heparine

Mucokinetics Broncodilators, Bromhexine, Ambroxol, Surfactant

Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):1176–1193.

Ekspektoran Ekspektoran dapat meningkatkan sekresi mucin dan/atau meningkatkan hidrasi mukus hingga membentuk sejumlah volume mukus yang dapat dikeluarkan. Obat batuk jenis ini dapat menginduksi terjadinya batuk untuk mengeluarkan mukus. Aerosol hypertonic saline – meningkatkan volume sekresi dan/atau hidrasi Guaifenesin- menstimulasi sistem kolinergik dan meningkatkan sekresi mukus


Mukoregulator Mukoregulator termasuk obat yang tidak berperan langsung pada saluran napas, tetapi dapat mengurangi proses hipersekresi mukus kronik melalui penurunan aktivitas antiinflamasi atau menghambat aspek fisiologi mukus tertentu Carbocysteine – mempengaruhi viskoelastisitas mukus Antikolinergik – menghambat sekresi mukus yang diinduksi saraf kolinergik. Glukokortikoid – menurunkan inflamasi pernapasan dan sekresi mukus. Macrolids – menurunkan inflamasi pernapasan dan sekresi mukus. Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):1176–1193.

Mukolitik Mukolitik bekerja dengan mengurangi viskositas/kekentalan mukus. Mucin respiratori juga mengandung ikatan disulfida yang berperan dalam membentuk struktur mucin. Mukolitik mengandung gugus sulfhidril yang dapat memecah ikatan disulfida sehingga berpotensi mengurangi viskositas mukus.

N-Acetylcysteine – memecah ikatan disulfida dalam polimer musin Erdosteine – meningkatkan transport mukus


Mukokinetik Senyawa mukokinetik dapat meningkatkan pergerakan mukus sehingga meningkatkan pengeluaran mukus melalui batuk. Ada beberapa jenis obat yang bekerja dengan menurunkan aderen mukus sehingga “kelengketan” mukus pada epitel berkurang dan pergerakan mukus dapat bertambah serta mukus lebih mudah dikeluarkan. Bronkodilator – memperbaiki batuk dengan meningkatkan aliran ekspirasi dan sekresi Ambroxol – meningkatkan produksi surfaktan, menghambat kanal klorida, menurunkan viskositas sekresi Surfaktan – mengurangi adesi permukaan antara mukus dan saluran napas Bromhexine


Mekanisme Kerja Bromhexine Mencegah pembentukan serabut AMPS (Acid Mucopolysaccharide) di dalam sel goblet dan kelenjar mucus. Memecah fragment/serabut AMPS yang sudah terbentuk sehingga mengurangi kekentalan dahak1 Mengaktifkan kerja silia (rambut getar di saluran pernapasan) sehingga transport mucus diperbaiki2 Memperbaiki difusi antara pembuluh darah dan saluran pernafasan (difusi vaso-bronkial)3

1. Sasaki, H, et al. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1979; 7(10): 3159-3165; 2. Thomson, M.L, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1974; 68:21-27; 3. Tsuda, M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4).

Bromhexine Inhalasi dalam pengobatan Bronkiolitis pada Bayi Studi klinis terbaru tahun 2010 pada pengobatan bronkiolitis pada 330 pasien yang berusia 1,5 sampai dengan 14 bulan dengan penggunaan kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi. % infants that showed improvement from previous day

Change in PaO2 over time 30

Epinephrine + Saline 25

**

Epinephrine + Bromhexine Saline only

20

* 15

**

10

*

5 0 1

2

3

Time of PaO2

4

5

measurement#

6

7

(day)

# Each measurement was taken in the morning, before initiation of treatment *control group vs others; Day 1 (P=0.002), Day 2 (P=0.034) **study group vs others; Day 3 (P=0.08) , Day 4 (P=0.003)

Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only

Sarrell, EM, et al. J Pediatr Infect Dis. 2010 ;5:377-384

Bromhexine Inhalasi dalam pengobatan Bronkiolitis pada Bayi Bronchiolitis caregiver diary (BCD) score

BCD Score in different treatment group 12

* 10 8

** **

6 4

**

Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine

2

**

*control group vs others (P<0.0001) **study group vs others (P<0.0001)

Saline only

0

Baseline

Day 1

Day 3

Day 5

Day 7

Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only

Kesimpulan: Pemberian kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dibandingkan pemberian Epinephrine saja. Sarrell, EM, et al. J Pediatr Infect Dis. 2010 ;5:377-384

Sinergis dengan Antibiotik

p=0.022

p=0.008

Adanya peningkatan angka kesembuhan yang bermakna pada kelompok Bromhexine Roa, C.C., et al. Arzneim-Forsch./Drug Res. 1995;45(1), Nr.3:267-272.

Bromhexine vs N-Acetylcysteine Kasus pada Anak dengan Bronkitis Akut

Cammuri S. et al. Gaza Med Ital. Arch Sci Med. 1990; 149:45-8

Bromhexine vs N-Acetylcysteine Kasus pada Anak dengan Bronkitis Akut

Cammuri S. et al. Gaza Med Ital. Arch Sci Med. 1990; 149:45-8

Antioxidant Activity of Bromhexine: a Pulse Radiolysis Study Konstanta Kecepatan Reaksi Radikal ·OH dengan NAC dan Bromhexine 2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

30 25

k2 senyawa/·OH (x1010M-1s-1)

Konstanta Kecepatan Rata-Rata k2 (x105 M-1s-1)

Konstanta Kecepatan Orde Dua dari Reaksi O2·- dengan NAC dan Bromhexine

20 15 10 5 0 Spontaneous

NAC

Bromhexine

NAC

Bromhexine

Keterangan: NAC = N-acetyl-L-cystein Spontaneous = Reaksi spontan antar molekul radikal superoksida (tanpa katalisator) O2·- = radikal superoksida radikal bebas = penyebab terjadinya kerusakan sel ·OH = radikal hidroksil

Felix K, et al. Life Sci. 1996; 59(14): 1141-1147

Antioxidant Activity of Bromhexine: a Pulse Radiolysis Study Diskusi: • Bromhexine memiliki struktur (gugus aromatik) yang berperan dalam menghasilkan efek antioksidan. • Bromhexine memiliki cakupan aktivitas antioksidan yang lebih luas (terhadap radikal O2·- dan radikal ·OH) dibandingkan dengan NAC yang hanya bereaksi dengan radikal ·OH. • Sifat antioksidatif Bromhexine secara klinis berhubungan dengan penanganan kerusakan paruparu akibat oksidan (radikal) yang diinduksi oleh keadaan inflamasi dan/atau polutan lingkungan.

Felix K, et al. Life Sci. 1996; 59(14): 1141-1147

Injeksi Bromhexine pada Bronkopneumonia Post-operasi • Bromhexine merupakan turunan sintetik vasicine yang dapat mengurangi viskositas sputum meningkatkan kecepatan mucociliary clearance • Pada penelitian S.A. Hargrave, et al. diteliti pengunaan injeksi bromhexine (8 mg/ 4ml) secara intramuskular hingga hari ke-5 setelah operasi terhadap kejadian bronkopneumonia post operasi. • Bronkopneumonia post operasi ditandai oleh adanya sputum purulen yang kental, demam di atas 38,5oC dan kelainan radiologi.

Hargrave SA, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1975; 69: 195-198.

Injeksi Bromhexine pada Bronkopneumonia Post-operasi 100% 90% 80%

Kejadian Bronkopneumonia Post-operasi

70%

Bromhexine

60%

Kontrol

*

60%

50% 34%

40% 30%

35%

25%

20% 10% 0%

Seluruh pasien

* P<0.05

Kejadian bronkopneumonia post operasi terjadi lebih sedikit pada kelompok Bromhexine (25%) dibandingkan dengan kontrol (34%) pada pasien yang diteliti.

Pasien risiko tinggi

Pada pasien risiko tinggi, kejadian bronkopneumonia pada kelompok Bromhexine (35%) lebih rendah dibandingkan kontrol (60%) dengan nilai P<0,05.

Hargrave SA, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1975; 69: 195-198.

The Role of Mucoactive Agents in Management of Respiratory Disease: A Further Approach of Treatment

Recommend Documents