Streptococcus pneumoniae antibiotikum rezisztenciája, a fertőzések kezelése és megelőzése felnőttkorban
Dr. Szalka András Szent László Kórház, Budapest
Az elmúlt években új kórokozók és kórképek megjelenése, valamint régóta ismert fertőző betegségek ismét tömeges méretekben történt reaktiválódása szertefoszlatta azt a reményt, hogy a fertőző betegségek rövid időn belül legyőzhetők. Ugyanakkor egyes régóta ismert infekciók évtizedek óta állandó komoly kihívást jelentenek az infektológiában. Ezen utóbbi megállapításra klasszikus példaként szokták említeni a S. pneumoniae infekciókat.
Már a XIX. század végén élt orvosok is ismerték mindazon S. pneumoniae infekciókat, amelyek napjainkban is jelentős számban okoznak gyermekekben és felnőttekben egyaránt különböző súlyosságú megbetegedéseket.
A XXI. század első éveiben a leggyakoribb S. pneumoniae fertőzések a következők: akut otitis media, akut sinusitis, lobaris és bronchopneumonia, meningitis purulenta. Ugyanakkor ma már alig diagnosztizálunk S. pneumoniae endocarditist, sepsist purpurával és mellékvese bevérzésekkel, conjuntivitist, primer peritonitist és fokális infekciókat.
Történeti áttekintés 1881-1902 (felfedezés, Gram-festés) 1902-1945 (tokduzzadási reakció, szerotípusok) 1945-1963 (penicillin korszak) 1964 Austrian és Gold közleménye 1963-1978 (AB rezisztencia) 1977-napjainkig (AB + vakcináció)
Streptococcus pneumoniae- AB rezisztencia 1963. Tetracyclin 1967. Erythromycin 1967. Penicillin MÉ 1970. Chloramphenicol rezisztencia 1977. Dél-Afrika. Penicillin R 1978. Multirezisztens S. pneumoniae
(nem csak ß-lactam antibiotikumok)
Austrian R., Gold J.:Pneumococcal bacteremia especial reference to bacteremic pneumococcal bacteremia. Ann. Intern. Med. 1964; 60: 759-776. 2000 pneumococcus pneumonia (529) Letalitás 529 131 (24,8%) Egyes szerotípusok gyakrabban okoztak súlyos eseteket Hajlamosító tényezők esetén, letalitás Penicillin kezelés előnye csak az 5. nap után! Felvetik ismételten a profilaxis szükségességét
Miért kell ismételten és ismételten foglalkozni a Streptococcus pneumoniae infekciók kezelésével? Vezető etiológiai ágens: CAP, AOM, ABRS, CA-PM, Tömeges megbetegedéseket okoz A megbetegedések gyakorisága és súlyossága nem
változott Más és más kezelési stratégia szükséges a különböző S. pneumoniae megbetegedésekben Világszerte rezisztencia fokozódás (3.generációs cefalosporinok, makrolidek, carbapenemek)
Az elhunytak szá száma és a diagnó diagnózisok megoszlá megoszlása 19931993-2003 Meningitis purulenta pneumococcica Hepatitis A+B fertőzés Tetanus Meningococcus B+C fertőzés Hib fertőzés Fulmináns varicella Influenza A+B fertőzés Kullancsvírus fertőzés Összesen:
59 25 22 13 7 6 4 3 139 eset
Meningitis purulenta pneumococcica (59 eset)
Az elhunytak életkora:
35-86 év között + 4 gyermek ( 3 hó és 11 év között) Férfi-nő arány: 23 férfi -36 nő Boncolások száma: 40 Mellőzések száma: 19
Szövődmények Agytályog Pneumonia Sinus cavernosus thrombosis
Esetismertetés 7 hónapos, korábban egészséges leány Felvétel: láz, aluszékonyság,hányás miatt HK és liquor: Pneumococcus Fül-orr konz: otitis media, paracentesis Állapotromlás, görcsrohamok → CT: agyoedema, sinus
sagittalis és transversus thrombosis Exitus:6 napos ápolás után
B 522/01
Éves halálozás az USA-ban (1997-1998) 50000 43900 40000
39200
40000
Prosztatarák
Pneumococcus fertözés
30000
20000 14338 10000
0 AIDS
Emlörák
Streptococcus pneumoniae in vitro penicillin iránti érzékenysége az NCCLS szerint ! Érzé rzékeny: ≤ 0,06 mg/L ! MÉ: 0,10,1-1,0 mg/L ! R: ≥ 2,0 mg/L ! Gondok Gondok:: Ezek az in vitro adatok a meningitisre
érvé rvényesek.Ugyanakkor pneumonia eseté esetén a MIC 0,5 mg/L – ez a tö törzs érzé rzékenynek szá számít. ! Tová További gondok: gondok: lassan elő előtérbe kerü kerülnek a 4,0 mg/L feletti penicillin rezisztenciá rezisztenciával (magasan rezisztens) rendelkező rendelkező S. pneumoniae törzsek
S. pneumoniae has not lost its clinical significance since the preantibiotic age. Mortality of S. pneumoniae meningitis in 2001 Hungary: 32.9 % USA: 19-26 %
Marton, A., Gulyas, M., Munoz, R., Tomasz, A.: Extremely high incidence of antibiotic resistance in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Hungary. The Journal of Infectious Diseases 1991; 163: 542-548.
Distribution of intermediately and highly resistant strains among the penicillin nonsusceptible S. pneumoniae 1981 (Report of Public Health Laboratory Network)
No. of strains IR % HR %
4404 11.2 33.2
Recent prevalence of penicillin non-susceptible S. pneumoniae Source
Years
No.
IR % HR %
Hungary, 17 labs Eastern Europe St. László Hosp. PROTEKT
2000-2001 1999-2000 2002 1999-2000
320 106 342 54.0
27.0 10.8 23.0 51.9
* MIC 1.5-6 mg/L; 1 CSF, 3 middle ear pus
4.7 28.4 1.4* 13.0
Recent prevalence of penicillin non-susceptible invasive S. pneumoniae Source
Y ears
N o.
IR % H R %
H EPI, m iddle ear pus 2001-2002 125
5.0
0.8
St. László H ospital, blood
1.4
0.0
2000-2002
86
Prevalence of penicillin nonnon-susceptible S. pneumoniae in Heim Pá Pál Children’ Children’s Hospital
Year
No.
IR %
HR %
1990 2002
65 399
20 13
47 0.0
Resistance of S. pneumoniae to β-lactams of most clinical importance Hungary, 17 labs, 2001-2002 I% Amoxicillin (NCCLS 2000!) 1.6 Ceftriaxon 5.0 Meropenem 0.6
R% 1.8 1.2 0.0
OEK Bakteriológiai Surveillance 2004. évi első félévi adatainak elemzése
34 laboratórium adata 3589 Streptococcus pneumoniae 31,4% MÉ, 6,1% R Szórás: 0,0% 16,2% R Magasan penicillin-rezisztensek aránya tovább csökkent Invazív infekcióból: PRSP nem volt! Makrolid R: 36%, 3485 törzs
Prevalence of macrolide resistance in S. pneumoniae Source
No.
Eastern-European study 1999-2000 (general) 102 Eastern-European study 2000-2001 (pediatric) 106 St. László Hospital 2002 342 HEPI (only acute otitis media) 125 *Penicillin and macrolide co-resistance 17.2 % **Penicillin non-sensitive 5.8 %
R% 46.3 43.0 38.1* 33.2**
A penicillinnel szemben MÉ és R S. pneumoniae prevalenciája és előfordulása a világban (1997-1998) Észak-Amerika Kanada USA
20,0 % 37,4 %
A penicillinnel szemben MÉ és R S. pneumoniae prevalenciája és előfordulása a világban (1997-1998) Latin-Amerika Brazília Kolumbia
15,6 % 16,5 %
Argentina Venezuela Chile
17,2 % 33,0 % 39,1 %
Mexikó Uruguay
60,0 % 60,0 %
A penicillinnel szemben MÉ és R S. pneumoniae prevalenciája és előfordulása a világban (1997-1998) Európa Hollandia
3,2 %
Németország
7,2 %
Belgium
8,0 %
Olaszország
9,0 %
Ausztria
12,4 %
A penicillinnel szemben MÉ és R S. pneumoniae prevalenciája és előfordulása a világban (1997-1998) Európa Svájc
14,5 %
Portugália
17,1 %
UK
19,5 %
Görögország
31,6 %
Spanyolország
41,8 %
Franciaország
53,3 %
S. pneumoniae -rezisztencia mechanizmusok β-lactam:
PBP megváltozás Makrolid: Ribosoma változás, efflux Fluorokinolon: Topoisomerase és DNA gyrase változás (moxifloxacin GyrA-hoz kötődik) mutáció és/vagy efflux
PRSP kialakulásának rizikó faktorai
Általános:
Egyéb:
a régióban magas prevalencia zárt közösségek bölcsödék, ovodák életkor (>65 év,<5év) alkoholizmus! előzetes β-lactam kezelés legalább 2 egyéb betegség
Súlyos S. pneumoniae infekció infekcióra hajlamosí hajlamosító tényező nyezők II. Immunszupprimált állapot (congenitalis
immundefectusok, HIV fertőzés, leukémia, lymphoma, myeloma multiplex, Hodgkin-kór; szervvagy csontvelő transzplantáció, szisztémás szteroid és /vagy cytostaticus kezelés). Az USA-ban végzett felmérések azt mutatták, hogy a felnőttekben kialakult invazív S. pneumoniae infekciók 91%-ában a részletezett hajlamosító tényezők ill. betegségek egyike- másika megtalálható volt.
Súlyos S. pneumoniae infekcióra hajlamosító tényezők I. 2 éven aluli és 65 éven felüli életkor; Koponya bázisfractura; Idült betegségek(cardialis decompensatio és
cardiomyopathia, COPD és emphysema pulmonum, cirrhosis hepatis és alkoholizmus, diabetes mellitus, előrehaladott vesebetegség és nephrosis szindróma); Funkcionális vagy anatómiai asplenia;
Invazív pneumococcus infekciók incidenciája 1998-ban, 100000 lakosra Életkor <2
2-4 5-17 18-34 35-49 50-64 65-79 ≥ 80 Összesen:
Meningitis
Pneumonia
Ö. invazív betegség
Bacteriaemia
166,9
120,3
7,5
24,0
35,2 3,9 7,4 16,0 23,0 46,4 98,5 23,2
22,8 1,6 2,0 4,1 6,2 13,6 20,4 8,9
1,0 0,2 0,3 0,8 1,4 1,5 1,9 1,0
9,6 1,7 5,0 11,0 15,1 30,8 75,4 12,7
Valószínűsíthető invazív pneumococcus esetek és halálozás az USA-ban 1998-ban (bakt. igazolt) Életkor
Esetek
Halálozás
<2
12560
110
2-4
4020
0
5-17
1980
50
18-34
4740
210
35-49
10150
1150
50-64
8840
1150
65-79
11890
1890
≥80
8660
1520
Összesen:
62840
6080
A poliszacharida vakcina alkalmazásának indikációja
Immunológiailag egészséges felnőttek idült betegsége
esetén (cardiovascularis és pulmonalis megbetegedések, diabetes mellitus, alkoholizmus és cirrhosis hepatis, liquorcsorgás);
≥65 életkor
Csökkent védekezőképességű felnőtteknek (Hodgkin-kór, lymphoma, myeloma multiplex, idült veseelégtelenség, nephrosis szindróma,lépeltávolítás);
HIV pozitív felnőtteknek;
2 éven felüli gyermekeknek (lépeltávolítás, sarlósejtes anaemia, nephrosis szindróma, liquorcsorgás, bármilyen immunszupprimált állapot - beleértve a HIV pozitivitást is.
23 szerotípust tartalmazó poliszacharida vakcina Előnye Invazív törzsek ellen véd (85-90%) > 65 év 85-90%-ban véd > 65 év költséghatékony ICH > 50% Olcsó
Hátránya < 2 év Hordozást nem befolyásolja T-independens Revakcináció?
Serotype distribution of S. pneumoniae 2002 50
1995
40
23-valent vaccine
30 20 10
15C
17A
15F
15A
9A
6A
21
R
15B
9N
8
22F
18C
11A
9V
4
1
7F
19A
6B
3
23F
19F
14
0
Farmakoökonomia vizsgálatok Gable és mtsai 10 farmakoökonomia vizsgálatokat is magában foglaló közleményt elemeztek. A vakcinációs stratégiai kialakítása szempontjából azt a következtetést vonták le, hogy a farmaakoökonomia vizsgálatok a 65 éven aluli, alacsony rizikójú csoportok oltását nem találta költség-hatékonynak. Tehát a farmakoökonomia vizsgálatok alapján az egész lakosság oltása nem ajánlott. Ugyanakkor véleményük szerint a 65 éven felüliek, a magas rizikójú 65 éven aluliak és a HIV pozitívak S. pneumoniae vakcinációban részesítése „cost-effective”
Streptococcus pneumoniae vakcináció a fejlett országokban Fedson a S. pneumoniae vakcina 1981 és 1996 közötti használatát elemezte az USA-ban és 20 más iparilag fejlett országban. 1990 előtt csak az Egyesült Államokban használtak nagyobb mennyiségben poliszacharida típusú vakcinát, de jelentős fokozódás az alkalmazásban csak 1990 után következett be. Ugyanakkor a többi, relatíve gazdag nyugati országban csak a kilencvenes évek elején indult el ez a folyamat és dolgoztak ki nemzeti S. pneumoniae oltási stratégiát (Izland 1991, Egyesült Királyság 1994, Svédország 1995. Norvégia-Belgium-Kanada 1996, Ausztrália 1997, Németország 1997, Ausztria 1997, Olaszország 1997). Hasonló elhatározásra,elemzésre, majd vakcinációs stratégiára Magyarországnak is feltétlenül szüksége lenne. A probléma nem kerülhető meg, legfeljebb a döntés elodázható.
Összefoglalás I.
o
o
Annak ellenére, hogy évtizedeken át rendelkeztünk hatásos antibiotikumokkal, a S. pneumoniae okozta megbetegedésekben a letalitás semmit sem változott. Ugyanakkor világszerte egyre több problémát jelentenek a növekvő számú penicillinre mérsékelten érzékeny és rezisztens, valamint számos egyéb antibiotikumra is rezisztens S.pneumoniae törzsek.
Összefoglalás II. o
o
o
A S.pneumoniae poliszacharida oltóanyag 23 szerotípust tartalmaz, ezek a szerotípusok az USA-ban a vérből történt izolátumok 85-90%-át jelentik. A vakcina adása mindazoknak javasolt akiknek kifejezett hajlamuk van súlyos S. pneumoniae fertőzésre, de ezen oltóanyag nem eléggé immunogén a 2 éven aluli korosztályban. Ugyanakkor kívánatos volna minden 65 éven felülit oltani.
Összefoglalás III. o
o
S. pneumoniae penicillin rezisztenciája úgy tűnik napjainkra csökkent (HR → MÉ) HR MIC S. pneumoniae törzseket riktábban izolálják, de invazív fertőzésekben előfordul
Összefoglalás IV. o o
Makrolid rezisztencia magas A magyarországi invazív fertőzésekben előforduló szerotípusok 84,5 %-ban benne vannak a 23 szerotípust tartalmazó oltóanyagban.
Összefoglalá sszefoglalás V. o o o
AOM, Sinusitis - amoxicillin± amoxicillin±clavulansav, clavulansav, resp. resp. fluoro. fluoro. Meningitis purulenta – vancomycin + ceftriaxon Pneumonia – cefuroximcefuroxim-axetil± axetil±makrolid aminopenicillin± aminopenicillin±inhibitor± inhibitor±makrolid levofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin
