Světová strategie pro diagnostiku, zvládání a prevenci CHOPN (2006)

1

2

Světová strategie pro diagnostiku, zvládání a prevenci CHOPN (2006)

© České občanské sdružení proti chronické obstrukční plicní nemoci, 2007

3

Úvod k českému vydání Vážené kolegyně, vážení kolegové, v roce 2001 byla vydána skupinou předních světových expertů sdružených ve Světové iniciativě proti chronické obstrukční plicní nemoci (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) „Světová strategie diagnostiky, léčby a prevence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)“. Český překlad, který byl zaslán všem pneumologům i některým dalším lékařům zabývajícím se péčí o nemocné postižené touto chorobou, byl vydán v témže roce. Pět let je v medicíně dlouhá doba, za kterou se objeví řada nových vědeckých poznatků, do praxe se dostanou nové léky i účinné léčebné postupy. Proto bylo nutno toto mezinárodní doporučení inovovat tak, aby odpovídalo aktuálnímu vědeckému poznání. Nové vydání „Světové strategie diagnostiky, léčby a prevence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)“ spatřilo světlo světa v listopadu roku 2006. Jsme rádi, že v relativně krátké době se vám, milé kolegyně a kolegové, dostane do ruky český překlad. Doufáme, že vám pomůže v obtížném úkolu, kterým je péče o nemocné CHOPN. Ale nejen to. Naším společným úkolem zůstává zlepšit povědomí veřejnosti (laické i odborné) o této nemoci, snížit mortalitu (v České republice se počet zemřelých na CHOPN v  posledních 10 letech zdvojnásobil) a hlavně zlepšit kvalitu života našich nemocných. Naše poděkování patří všem spolupracujícím firmám bez jejichž laskavé pomoci by se nám nepodařilo překlad vydat.



Doc. MUDr. J. Musil, PhD.

prof. MUDr. V. Vondra, DrSc.



prim. MUDr. S. Kos, CSc.

Doc. MUDr. F. Salajka, CSc.

4

5

PŘEDMLUVA Na podzim roku 2006 byla vydána Světovou iniciativou proti chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD) ve spolupráci se Světovou zdravotnickou organizací (WHO) a v kooperaci se Světovou aliancí proti chronickým respiračním nemocem (GARD) „Světová strategie diagnostiky, léčby a prevence chronické obstrukční plicní nemoci“. Jejím cílem je prosazovat pokroky v péči o nemocné s chronickou obstrukční plicní nemocí. Nyní vychází díky Českému občanskému sdružení proti chronické obstrukční plicní nemoci její český překlad. Na rozdíl od první Světové strategie z roku 2001 se v současném vydání klade podstatně větší důraz na výchovu, prevenci a boj s rizikovými faktory. V souladu se současnými světovými potřebami je uvedena v knize strategie nekouření, k jejímuž dosažení je stanoven podrobný program vycházející ze směrnic USA. Nové poznatky o chronické obstrukční plicní nemoci se týkají nejen zpřesnění diagnostických kritérií, ale také patogeneze, neboť ta by mohla dále zlepšit léčebné výsledky. Cílená, dlouhodobá a intenzivní terapie CHOPN je nutná. Zvláště proto, že poslední výsledky ukazují vysokou prevalenci CHOPN. Zarážející je stoupající mortalita po několik desetiletí na toto onemocnění především v USA a Kanadě, zvláště u žen. V léčbě se objevují slibné výsledky vlivem nových, dlouhodobě působících inhalačních bronchodilatancií a zafixování významu inhalačních glukokortikosteroidů. Kniha obsahuje veliké množství faktů s doložením jejich platnosti na základě důkazů (evidence-based A-D). Gratuluji realizátorům díla a přeji jim, aby bylo přijato se stejným zájmem, s  jakým bylo tvořeno. Jménem celé České lékařské společnosti J. E. Purkyně přeji dílu, aby potěšilo lékařskou veřejnost a aby nejen podpořilo zájem o moderní aspekty CHOPN, nýbrž aby i přispělo ke zkvalitnění péče o nemocné.



Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc. předseda ČLS JEP

6

7

Obsah Úvod k českému vydání....................................................................................... 3 Předmluva............................................................................................................ 5 SVĚTOVÁ STRATEGIE DIAGNOSTIKY, LÉČBY A PREVENCE CHOPN....... 11 Úvod.................................................................................................................................. 11 METODOLOGIE ............................................................................................................. 13 A. Příprava každoročních aktualizací.............................................................................. 13 B. Příprava nové zprávy 2006......................................................................................... 14 NOVÉ BODY V TÉTO ZPRÁVĚ...................................................................................... 15 Úrovně důkazů.................................................................................................................. 16 KAPITOLA 1 – DEFINICE .............................................................................. 19 Klíčové body..................................................................................................................... 19 Definice............................................................................................................................. 19 Bronchiální obstrukce u CHOPN....................................................................................20 CHOPN a komorbidita..................................................................................................... 21 Přirozený vývoj CHOPN................................................................................................... 21 Spirometrická klasifikace tíže CHOPN...........................................................................22 Stádia CHOPN..................................................................................................................23 CÍL ZPRÁVY ...................................................................................................................25 Astma a CHOPN..............................................................................................................25 Plicní tuberkulóza a CHOPN...........................................................................................26 KAPITOLA 2 – ZÁTĚŽ CHOPN ...................................................................... 28 Klíčové body.....................................................................................................................28 Úvod..................................................................................................................................28 EPIDEMIOLOGIE............................................................................................................28 Prevalence.........................................................................................................................29 Morbidita.......................................................................................................................... 31 Mortalita...........................................................................................................................32 EKONOMICKÁ A SOCIÁLNÍ ZÁTĚŽ CHOPN...............................................................34 Ekonomická zátěž.............................................................................................................34 Sociální zátěž....................................................................................................................36 Kapitola 3 – Rizikové faktory ............................................................ 39 Klíčové body:....................................................................................................................39 Úvod..................................................................................................................................39 Rizikové faktory................................................................................................................40 Geny..................................................................................................................................40 Inhalační expozice............................................................................................................ 41 Růst a vývoj plic...............................................................................................................43 Oxidační stres...................................................................................................................43 Pohlaví..............................................................................................................................44

8

Infekce...............................................................................................................................44 Socioekonomická situace..................................................................................................44 Výživa................................................................................................................................45 Astma................................................................................................................................45 Kapitola 4 – Patologie, patogeneze a patofyziologie.............. 49 Klíčové body.....................................................................................................................49 Úvod..................................................................................................................................49 Patologie...........................................................................................................................50 Patogeneze........................................................................................................................ 51 Zánětlivé buňky................................................................................................................52 Zánětlivé mediátory.........................................................................................................52 Oxidační stres...................................................................................................................52 Nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami............................................................54 Rozdíly zánětu mezi CHOPN a astmatem......................................................................54 Patofyziologie....................................................................................................................55 Bronchiální obstrukce a „zadržení vzduchu“..................................................................55 Poruchy výměny plynů.....................................................................................................56 Hypersekrece hlenu..........................................................................................................56 Plicní hypertenze..............................................................................................................56 Systémové projevy............................................................................................................ 57 Exacerbace........................................................................................................................ 57 KAPITOLA 5 – Zvládání CHOPN................................................................. 60 Úvod..................................................................................................................................60 ČÁST 1 – PRŮKAZ A MONITOROVÁNÍ CHOPN .......................................... 62 Klíčové body.....................................................................................................................62 Počáteční diagnóza...........................................................................................................62 Zhodnocení příznaků........................................................................................................63 Dušnost.............................................................................................................................64 Kašel.................................................................................................................................65 Tvorba sputa.....................................................................................................................65 Pískoty a tíha na hrudníku..............................................................................................66 Další příznaky při těžkém stádiu CHOPN......................................................................66 Anamnéza.........................................................................................................................66 Fyzikální vyšetření........................................................................................................... 67 Aspekce............................................................................................................................. 67 Palpace a perkuse.............................................................................................................68 Auskultace........................................................................................................................68 Měření bronchiální obstrukce (spirometrie)...................................................................68 Hodnocení tíže CHOPN................................................................................................... 71 Další vyšetření..................................................................................................................72 Bronchodilatační test .....................................................................................................72

9

Skiagram hrudníku..........................................................................................................73 Vyšetření krevních plynů.................................................................................................73 Screening deficitu alfa1-antitrypsinu.............................................................................. 74 Diferenciální diagnóza...................................................................................................... 74 Monitorování a posuzování vývoje...................................................................................75 Monitorování progrese nemoci a vývoje komplikací....................................................... 76 Plicní funkce..................................................................................................................... 77 Měření arteriálních krevních plynů................................................................................ 77 Zhodnocení plicní hemodynamiky................................................................................... 77 Diagnóza pravostranného srdečního selhání nebo cor pulmonale................................. 77 Počítačová tomografie (CT) a ventilačně perfúzní scan.................................................78 Hematokrit........................................................................................................................78 Funkce respiračních svalů...............................................................................................78 Spánkové studie................................................................................................................78 Zátěžové testy...................................................................................................................78 Monitorování farmakoterapie a ostatní léčby.................................................................79 Monitorování anamnézy exacerbace CHOPN.................................................................79 Monitorování komorbidit.................................................................................................79 Část 2 – Redukce rizikových faktorů.............................................. 80 Klíčové body.....................................................................................................................80 Úvod..................................................................................................................................80 Tabákový kouř.................................................................................................................. 81 Prevence kouření.............................................................................................................. 81 Zanechání kouření............................................................................................................82 Profesní expozice..............................................................................................................88 Znečištění vzduchu v domácnostech a v zevním prostředí............................................88 Ovlivňování kvality ovzduší.............................................................................................89 Rady a pokyny pro zdravotníky a nemocné....................................................................89 Část 3 – LÉČBA STABILNÍ CHOPN.............................................................. 91 Klíčové body..................................................................................................................... 91 Úvod..................................................................................................................................92 VÝCHOVA.........................................................................................................................92 Cíle a výchovné strategie.................................................................................................93 Složky výchovného programu..........................................................................................94 Finanční výhodnost výchovných programů u nemocných s CHOPN............................95 FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA..........................................................................................96 Přehled léků......................................................................................................................96 Bronchodilatancia.............................................................................................................98 Farmakologická léčba podle tíže CHOPN..................................................................... 104 Další farmakologická léčba............................................................................................ 106 NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA................................................................................... 107

10

Rehabilitace.................................................................................................................... 107 Léčba kyslíkem............................................................................................................... 113 Ventilační podpora......................................................................................................... 115 Chirurgická léčba........................................................................................................... 116 Specifické úvahy............................................................................................................. 117 Část 4 – Zvládání exacerbací.............................................................. 119 Klíčové body .................................................................................................................. 119 Úvod .............................................................................................................................. 119 Diagnostika a zhodnocení tíže....................................................................................... 120 Anamnéza....................................................................................................................... 120 Zhodnocení tíže.............................................................................................................. 121 Spirometrie a PEF......................................................................................................... 121 Pulzní oximetrie a měření krevních plynů.................................................................... 121 Rentgen hrudníku a EKG.............................................................................................. 122 Další laboratorní testy................................................................................................... 122 Diferenciální diagnostika............................................................................................... 122 Domácí léčba................................................................................................................... 123 Bronchodilatační léčba...................................................................................................124 Kortikosteroidy............................................................................................................... 125 Antibiotika...................................................................................................................... 125 Nemocniční léčba............................................................................................................ 125 Oddělení urgentního příjmu nebo nemocnice............................................................... 126 Kontrolovaná léčba kyslíkem......................................................................................... 127 Bronchodilatační léčba................................................................................................... 128 Kortikosteroidy............................................................................................................... 128 Antibiotika. ................................................................................................................... 128 Respirační stimulancia................................................................................................... 131 Ventilační podpora......................................................................................................... 131 Propuštění z nemocnice a další sledování.................................................................... 134 Kapitola 6 – Přenesení doporučení do (primární) péče......... 157 Klíčové body:.................................................................................................................. 157 Úvod................................................................................................................................ 157 Diagnóza......................................................................................................................... 158 Respirační příznaky....................................................................................................... 158 Spirometrie..................................................................................................................... 158 Komorbidity.................................................................................................................... 159 Snižování expozice rizikovým faktorům........................................................................ 160 Uvedení doporučení diagnostiky a léčby CHOPN do praxe......................................... 160

11

SVĚTOVÁ STRATEGIE DIAGNOSTIKY, LÉČBY A PREVENCE CHOPN Úvod Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) patří celosvětově mezi významné příčiny chronické morbidity a mortality. Mnoho lidí trpí touto nemocí dlouhá léta a předčasně umírá buď na ni nebo na její komplikace. CHOPN je v současné době čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na světě1 a předpokládá se další nárůst její prevalence a mortality v příštích desetiletích2. Cílem Světové iniciativy o chronické obstrukční plicní nemoci (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD) je prohlubování znalostí o CHOPN a snižování morbidity a mortality způsobené CHOPN. GOLD usiluje o zlepšení prevence a léčby CHOPN prostřednictvím mimořádného celosvětového úsilí lidí na všech stupních zdravotní péče a zdravotnické politiky a současně podporuje nové výzkumné aktivity v oblasti této velmi časté nemoci. Mezi některými zdravotníky přetrvává nihilistický přístup k CHOPN vzhledem k relativně malým úspěchům primární a sekundární prevence (tj. vyhýbání se okolnostem, které vyvolávají nebo zhoršují CHOPN). Převažují představy, že CHOPN si vlastně nemocní vyvolávají sami, a též panuje zklamání z dostupných léčebných možností. Dalším důležitým cílem projektu GOLD je působit proti těmto nihilistickým názorům a rozšiřovat informace o možnostech farmakologické i nefarmakologické léčby a spolupracovat s experty – vedoucími projektu GOLD v jednotlivých zemích – při uskutečňování efektivních programů pro zvládnutí CHOPN v souladu s jejich místními podmínkami. Hlavní vyvolávající příčinou CHOPN je nadále kouření tabáku, které způsobuje i řadu dalších nemocí. Celosvětové omezení kouření by bylo velmi prospěšné pro zdraví a snížilo by prevalenci CHOPN a dalších nemocí, které jsou kouřením ovlivněny. Naléhavě potřebujeme zlepšit strategie směřující k poklesu spotřeby tabáku. Ovšem kouření tabáku není jedinou příčinou vzniku CHOPN a v některých částech světa jí ani být nemůže. Navíc se ne u všech kuřáků vyvine klinicky významná CHOPN, což svědčí o tom, že na individuální vnímavosti se podílejí další faktory. Proto také studium rizikových faktorů vyvolávajících CHOPN a cest, jak snížit jejich expozici, je důležitou oblastí dalšího výzkumu. Další studium molekulárních a buněčných mechanizmů podílejících se na patogenezi CHOPN by mělo vést k  účinnějšímu léčení, které by zpomalilo nebo zastavilo vývoj nemoci.

12

Postupem, který může pomoci dosáhnout cílů GOLD, je připravit pro zdravotníky, organizátory zdravotnictví a pro veřejnost nejnovější informace o CHOPN spolu s cílenými doporučeními pro nejvhodnější strategie léčby a prevence. Zpráva pracovní skupiny GOLD, Světová strategie diagnostiky, léčby a prevence CHOPN, je založena na nejlépe ověřených současných názorech na patogenezi CHOPN a na dostupných znalostech nejvhodnějších způsobů léčby a prevence. Zpráva byla vypracována odborníky zabývajícími se výzkumem CHOPN a péčí o nemocné a byla rozsáhle připomínkována mnoha experty. Podává nejnovější informace o CHOPN pro plicní odborníky a další zainteresované lékaře. Tento dokument poslouží jako zdroj pro přípravu různých sdělení pro další posluchače, včetně přípravy Stručného souhrnu, Kapesního průvodce pro zdravotníky a Průvodce pro nemocné. Zpráva GOLD nemá být obsáhlou učebnicí o CHOPN, ale chce spíše shrnout současné názory v této oblasti. Každá kapitola začíná klíčovými body, které shrnují současné znalosti. Kapitoly Závažnost CHOPN a Rizikové faktory dokládají globální důležitost CHOPN a různých spolupůsobících příčinných faktorů. Kapitola Patogeneze, patologie a patofyziologie dokumentuje současné znalosti i nevyjasněné otázky o mechanismech vyvolávajících CHOPN a také o strukturálních a funkčních abnormalitách v plicích, které jsou pro tuto nemoc typické. Velká část Zprávy pracovní skupiny GOLD je věnována léčbě CHOPN. Představuje její plán se čtyřmi částmi: (1) Průkaz a  monitorování CHOPN, (2) Redukce rizikových faktorů, (3) Zvládání stabilizované CHOPN, (4) Zvládání exacerbací. Doporučení pro péči o nemocné s CHOPN se řídí závažností onemocnění, přičemž se používá jednoduchá klasifikace jednotlivých stupňů. Tato klasifikace usnadňuje praktické uplatnění dostupných možností zvládnutí CHOPN. Tam, kde je to vhodné, jsou uvedeny informace potřebné pro zdravotní výchovu nemocných. Nová kapitola na závěr dokumentu má čtenáři pomoci při přenosu těchto doporučení do podmínek primární péče. Velká část světové populace žije v oblastech s nedostatečnou zdravotní péčí a s omezenými finančními zdroji. V těchto oblastech by nebylo možné uplatnit pevná mezinárodní doporučení a rigidní vědecké postupy. Proto je třeba přizpůsobit doporučení obsažená v této zprávě tak, aby odpovídala místním podmínkám a  finanční dostupnosti zdravotní péče. Je nutno vyvinout veškerou snahu pro rozšíření spolupráce mezi účastníky programu GOLD a jednotlivými skupinami pacientů a lékařů na národní, oblastní a místní úrovni i v četných zdravotnických zařízeních. Přitom je nutno průběžně hodnotit nové a progresivní postupy,

13

které zajistí nejlepší dostupnou péči pro nemocné s CHOPN a současně zahájit programy pro časnou detekci a  prevenci této nemoci. GOLD je partnerskou organizací Světové aliance proti chronickým respiračním onemocněním (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, GARD). V příštím desetiletí bude rozhodujícím úkolem rozvoj a zlepšení péče o nemocné s CHOPN, na kterém se budou podílet jednotlivé komise GOLDu ve spolupráci s GARD.

METODOLOGIE A. Příprava každoročních aktualizací: Hned po vydání první zprávy GOLD v roce 2001 ustanovil Výkonný výbor GOLD Vědeckou komisi a pověřil ji aktualizací dokumentů GOLD v souladu s publikovanými vědeckými poznatky. Vědecká komise vyhodnocovala vliv vědeckých publikací na stávající doporučení pro zvládání CHOPN a každoročně zveřejňovala aktualizace na webových stránkách GOLD. První aktualizace, která vycházela z publikací od ledna 2001 do prosince 2002, byla zveřejněna v červenci 2003. Druhá aktualizace vyšla v červenci 2004 a třetí v červenci 2005, každá z nich obsahovala dopad publikovaných poznatků od ledna do prosince předchozího roku. Tvorba ročních aktualizací začínala vyhledáváním na PubMed (http://www.nlm.nih.gov) s použitím vyhledávacích oblastí stanovených Vědeckou komisí: 1) CHOPN nebo chronická bronchitida nebo emfyzém, všechny oblasti, týkající se dospělých osob starších 19 let, pouze publikace s abstrakty, klinické pokusy u lidí, řazení podle autora, 2) CHOPN nebo chronická bronchitida nebo emfyzém a systémové dopady, všechny oblasti, týkající se dospělých osob starších 19 let, pouze publikace s abstrakty, týkající se lidí, řazení podle autora. Navíc bylo možné zasílat členům Vědeckého výboru publikace ze sledovaných časopisů neobsažených v PubMed za podmínky, že abstrakt a text publikace byl v angličtině (publikován nebo přeložen). Všichni členové komise dostali soubor citací a všechny abstrakty. Každý abstrakt byl přidělen ke zhodnocení dvěma členům výboru (nikdy nehodnotil autor sám své publikace), přičemž každý člen komise se mohl vyjádřit ke kterémukoliv abstraktu. Každý člen zhodnotil přidělený abstrakt, případně podle potřeby celou publikaci a odpověděl písemně na cílené otázky krátkého dotazníku a vyjádřil se, zda získaná data ovlivňují doporučení zprávy GOLD. Pokud ano, byl člen komise požádán, aby konkrétně vyjádřil změny, které by měly být provedeny. Vědecká komise GOLD se pravidelně scházela a projednávala každou jednotlivou publikaci, kterou alespoň jeden z jejích členů označil jako takovou, která ovlivňuje zvládání CHOPN. Komise buď dosáhla shody, nebo bylo rozhodováno hlasováním.

14

Publikace, které splnily vyhledávací kritéria pro každou z ročních aktualizací (což bylo mezi 100 a 200 článků za rok), ovlivnily hlavně kapitolu 5, Léčba CHOPN. Seznam publikací, které byly každoročně Vědeckou komisí posuzovány, byl spolu s  příslušnou aktualizací zveřejněn na webových stránkách GOLD, www.goldcopd.org.

B. Příprava nové zprávy 2006: Vědecká komise zahájila v lednu 2005 svoji práci na obsáhlé aktualizaci Zprávy GOLD. V průběhu dvoudenního jednání se komise dohodla, že struktura nové Zprávy zůstane shodná jako u dokumentu z r. 2001, ale že každá kapitola bude pečlivě zhodnocena a upravena ve shodě s nově publikovanou literaturou. Komise se sešla v květnu a v září 2005, aby zhodnotila postup práce a aby dosáhla shody na doporučeních, která budou obsažena v každé kapitole. Tímto způsobem přispěla komise k vytvoření dokumentu, který je určen pro všechny čtenáře. Je založen na nejnovějších literárních poznatcích a je stručný. Další cennou vlastností zprávy GOLD je zprostředkování základních informací o léčbě CHOPN a o vědeckých základech, na kterých tato doporučení spočívají. V lednu 2006 se sešla Vědecká komise s Výkonným výborem na dvoudenní schůzi, v jejímž průběhu došlo k zevrubnému posouzení každé kapitoly. Na této schůzce její účastníci zhodnotili literaturu, která byla publikována v roce 2005 za použití stejných kritérií jako při přípravě aktualizací. Seznam posuzovaných publikací z roku 2005 byl zveřejněn na webových stránkách. Na této schůzi bylo konstatováno, že bude možné dokončit novou Zprávu během léta 2006 a vědecká komise požádala, aby publikace ze začátku roku 2006 byly ještě zhodnoceny ve vztahu k připravovaným doporučením. Na další schůzi Výboru a Komise v květnu 2006 byly posouzeny ohodnocené publikace a byly podle potřeby včleněny do návrhu textu jednotlivých kapitol. Poslední schůze výboru se uskutečnila v září 2006 a byly na ní posouzeny publikace zveřejněné před 31. 7. 2006 ve vztahu k jejich vlivu na celý dokument. V průběhu přípravy nové Zprávy se pravidelně (květen a září 2005, květen a září 2006) scházeli zástupci Vědecké komise GOLD s vedoucími národních GOLD programů (GOLD National Leaders) a diskutovali s nimi celou problematiku zvládání CHOPN a sporné otázky v jednotlivých kapitolách. Národní zástupci představují reprezentanty z  více než 50 zemí, mnoho z  nich se zúčastňovalo průběžných diskusí a na závěr byli vyzváni, aby se vyjádřili ke konečnému znění návrhu Zprávy; jejich připomínky pak byly znovu projednány Vědeckou komisí. Po ukončení přípravy Zprávy bylo vyzváno několik dalších odborníků, aby celý

15

materiál oponovali. Jména oponentů a národních zástupců, kteří dodali své připomínky, jsou uvedena na úvodních stranách originálního anglického dokumentu.

NOVÉ BODY V TÉTO ZPRÁVĚ 1. V celém dokumentu je zdůrazňováno, že CHOPN je charakterizována chronickým omezením průtoku vzduchu a že k závažnosti onemocnění přispívají různé patologické změny v plicích, řada významných mimoplicních vlivů a důležité komorbidity. 2. Do definice CHOPN byla včleněna charakteristika, že se jedná o „preventabilní a léčitelné“ onemocnění, což je v souladu s doporučením ATS/ERS, aby choroba měla pozitivní charakteristiku a současně aby definice ovlivňovala celé zdravotnictví ve smyslu aktivnějšího přístupu ke tvorbě programů pro prevenci CHOPN a stimulovala efektivní léčebné programy pro nemocné. 3. Klasifikace tíže onemocnění CHOPN podle spirometrie nyní zahrnuje 4 stádia - Stádium I.: lehké; Stádium II: středně těžké; Stádium III: těžké; Stádium IV: velmi těžké. Pátá kategorie – „Stádium 0: rizikové“, – která byla obsažena ve Zprávě z r. 2001, již není uváděna jako stádium CHOPN. Nejsou totiž dostatečné doklady o tom, že u osob v rizikovém stádiu (majících kašel a vykašlávání při normální spirometrii) přejde onemocnění do Stádia I. Nezměněná však zůstávají zdravotní doporučení a upozornění, že chronický kašel a vykašlávání nejsou normálním stavem. 4. Spirometrická klasifikace tíže onemocnění nadále doporučuje používat jako hranici pro stanovení obstrukce postbronchodilatační hodnotu FEV1/FVC < 0,70. Používání toho poměru (FEV1/FVC) je poněkud problematické u starších osob s lehčím onemocněním, protože i přirozené stárnutí ovlivňuje plicní objemy. Bude potřebné stanovit referenční hodnoty u této skupiny lidí, abychom se vyhnuli nadhodnocování získaných hodnot. 5. Kapitola 2, Závažnost CHOPN, uvádí odkazy na publikované údaje z prevalenčních studií, které byly provedeny v řadě zemí standardními metodami včetně spirometrií. Tyto studie odhadují, že asi čtvrtina osob starších 40 let může mít bronchiální obstrukci odpovídající Stádiu I: Lehká CHOPN nebo i větší. Je také prokázáno, že prevalence CHOPN (Stádium I: lehká CHOPN nebo vyšší stádium) je výrazně vyšší u kuřáků a bývalých kuřáků než u nekuřáků, u osob starších 40 let než u osob mladších 40 let, a vyšší je i u mužů než u žen. Tato kapitola také přináší nové údaje o morbiditě a mortalitě.

16

6. V celé Zprávě je zdůrazňováno, že kouření cigaret je nejzávažnějším rizikovým faktorem pro vznik CHOPN a že jeho eliminace je důležitým krokem k prevenci a zvládání CHOPN. Nicméně je třeba počítat také s dalšími rizikovými faktory pro vnik CHOPN: prachy a chemikálie v pracovním prostředí a znečištění domácího ovzduší při topení a vaření s použitím biomasy ve špatně větraných prostorách – poslední faktor se týká zvláště žen v rozvojových zemích. 7. Kapitola 4, Patologie, patogeneze a patofyziologie opakuje názor, že inhalace cigaretového kouře a dalších škodlivin vyvolává plicní zánět jako přirozenou reakci, která se zdá být silnější u nemocných s rozvinutou CHOPN. Tato kapitola byla výrazně přepracována. 8. Léčba CHOPN má nadále 4 části: (1) Průkaz a  monitorování nemoci; (2) Redukce rizikových faktorů; (3) Zvládání stabilizované CHOPN; (4) Zvládání exacerbací. Všechny tyto části byly na základě publikovaných údajů aktualizovány. V  celém dokumentu je zdůrazňována individualizace léčby s cílem zvládnout příznaky a zlepšit kvalitu života jako zásadní postup při léčení stabilní CHOPN. 9. V části 4. Zvládání exacerbací je uvedena definice exacerbace CHOPN: je to příhoda v průběhu nemoci, která je charakterizována změnou v obvyklé dušnosti, kašlem a/nebo vykašláváním nad obvyklé každodenní kolísání těchto potíží, která začíná náhle a může zdůvodňovat změnu v zavedené léčbě u nemocného s CHOPN. 10. Obecně se uznává, že od širokého okruhu poskytovatelů zdravotní péče se požaduje zajistit, aby CHOPN byla přesně diagnostikována a  aby osoby s CHOPN byly efektivně léčeny. Ustanovení efektivních zdravotnických týmů závisí na místním systému zdravotnictví a ještě hodně práce zůstává na doporučení, jak má tento tým být sestaven. Byla přidána kapitola o  provádění programů péče o nemocné s CHOPN a byly doplněny výstupy pro klinickou praxi. Této oblasti musí být věnována nadále velká pozornost.

Úrovně důkazů Úrovně důkazů jsou přiřazeny k doporučením léčebných opatření v Kapitole 5. Zvládání CHOPN tam, kde je to vhodné. Úrovně důkazů jsou uvedeny za příslušným doporučením, jsou v  závorkách a  vytištěné tučným písmem, např. (Důkaz A). Velká pozornost byla věnována metodologickým otázkám v souvislosti s důkazy vyplývajícími z meta-analýz3.

17

Schéma úrovně důkazů (Tabulka A) bylo použité shodně s předchozí Zprávou GOLD a bylo používáno po celou dobu přípravy tohoto dokumentu. Vědecké komisi GOLD byl navržen nový postup pro stanovení úrovně důkazů4; po jeho posouzení bude zváženo jeho uplatnění v budoucích zprávách. Tabulka A: Stanovení úrovně důkazů KATEGORIE DŮKAZŮ

A

ZDROJE DŮKAZŮ

randomizované kontrolované studie dostatečné množství údajů

DEFINICE důkaz převzat ze závěrů dobře uspořádaných studií, které poskytují zásadní soubor nálezů v  populaci, pro kterou jsou přijímána doporučení. Kategorie A vyžaduje dostatečný počet studií s  dostatečným počtem účastníků

B

randomizované kontrolované studie omezené množství údajů

důkaz převzat ze závěrů intervenčních studií s  omezeným počtem zařazených nemocných, z  dodatečné analýzy, analýzy podskupin nebo meta-analýzy studií. Obecně patří do kategorie B důkazy odvozené z menšího množství studií nebo ze studií malého rozsahu nebo provedených na populaci, která se liší od populace, pro kterou jsou přijímána doporučení nebo jejíž výsledky jsou rozporné

C

nerandomizované studie výzkumné studie (popisné)

důkaz založen na výsledcích nekontrolovaných nebo nerandomizovaných studií nebo studií popisných

souhlasný názor členů pracovní skupiny

tato kategorie je použita pouze v případech, kdy byla předpokládána prospěšnost určitého doporučení, ale kdy literární údaje k této otázce byly považovány za nedostatečné pro zařazení do některé z  předchozích kategorií. Společný názor je založen na klinických zkušenostech nebo znalostech, které neodpovídají výše uvedeným podmínkám

D

18

Literatura: 1. World health report. Geneva: World Health Organisation, 2000

Možno získat na adrese: http://www.who.int/whr/2000/en/statistics.htm; 2000

2. Lopez, A.D., Shibuya, K., Rao, C., Mathers, C.D., Hansell, A.L., Held, L.S., aj.: Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur.Repir.J. 2006, 27(2):397-412. 3. Jadad, A.D., Moher, M., Browman, G.P., Booker, M., Sigouin, C., Fuentes, M., aj.: Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000,, 320(7234): 537-40. 4. Guyatt, G., Vist, G., Falck-Ytter, Y., Kunz, R., Magrini, N., Schunemann, H.: An emerging consensus on grading recommendations? ACP.J.Club 2006, 144(1), A8-9. Možno získat na adrese: http://www.evidencebasedmedicine.com

19

KAPITOLA 1 DEFINICE Klíčové body • CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc) je léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet. CHOPN má významné mimoplicní účinky, které mohou přispívat k celkové závažnosti onemocnění u jednotlivých nemocných. Její plicní složka je charakterizována omezeným průtokem vzduchu v průduškách (dále bude používán vžitý název bronchiální obstrukce), který není úplně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. • Bronchiální obstrukce typická pro CHOPN vzniká společným postižením drobných dýchacích cest (obstrukční bronchiolitidou) a destrukcí plicního parenchymu (emfyzémem). Poměr stupně postižení těmito dvěma složkami je individuální. • Vývoj CHOPN není u všech jedinců stejný, ale společná je tendence k progresi onemocnění, zvláště tehdy, pokud trvá expozice škodlivým vlivům. • Dopad CHOPN na každého jednotlivce závisí na závažnosti příznaků (zvláště dušnosti a snížené tolerance zátěže), na systémových účincích a na dalších onemocněních, které nemocný má. Tento dopad tedy není ovlivňován pouze stupněm bronchiální obstrukce.

Definice Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je charakterizována chronickou bronchiální obstrukcí a řadou patologických změn v plicích, některými významnými mimoplicními účinky a důležitými komorbiditami, které mohou přispívat k  různé závažnosti nemoci u  jednotlivých nemocných. Proto má být CHOPN považována sice za plicní onemocnění, ale významné komorbidity je nutno brát v úvahu při komplexním diagnostickém posuzování závažnosti nemoci a tím při určování odpovídající léčby. Pracovní definice stanovená na základě současných poznatků je: Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet a  které má významné mimoplicní účinky, jež

20

mohou přispívat k jeho závažnosti u jednotlivých nemocných. Jeho plicní složka je charakterizována omezeným průtokem vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), který není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí na škodlivé částice a plyny. Kouření cigaret je celosvětově nejčastěji se vyskytujícím rizikovým faktorem pro CHOPN, i když v některých zemích bylo jako rizikový faktor zjištěno také spalování dřeva a jiných biopaliv.

Bronchiální obstrukce u CHOPN Bronchiální obstrukce typická pro CHOPN vzniká společným postižením drobných dýchacích cest (obstrukční bronchiolitidou) a  destrukcí parenchymu (emfyzémem). Podíl těchto dvou složek se individuálně liší (Obr. 1-1). Chronický zánět vyvolává strukturální změny a zužování drobných dýchacích cest. Destrukce plicního parenchymu, která je také vyvolávaná zánětlivými procesy, vede ke ztrátě vazby alveolů na drobné dýchací cesty a tím ke snížení zpětného elastického napětí plic; tyto změny tedy snižují schopnost dýchacích cest, aby zůstaly otevřené v průběhu výdechu. Bronchiální obstrukci lze nejlépe měřit spirometrií, která je nejrozšířenější, dostupnou a reprodukovatelnou metodou pro vyšetření funkce plic. Obrázek 1-1 Mechanismy podmiňující bronchiální obstrukci v průduškách při CHOPN

zánět, remodelace

ztráta alveolární vazby snížení elastického tahu

21

Mnoho dřívějších definic CHOPN zdůrazňovalo termíny „rozedma“ a „chronická bronchitida“. V této ani v předchozích zprávách GOLD nejsou uváděny v definici CHOPN. Emfyzém neboli destrukce alveolů, na jejichž povrchu dochází k výměně plynů v plicích, je patologický termín, který je často (ale nesprávně) klinicky používán. Popisuje pouze jednu z těžkých strukturálních změn přítomných u nemocných s CHOPN. Chronická bronchitida, neboli přítomnost kašle s expektorací sputa nejméně 3 měsíce v roce alespoň v posledních 2 letech, zůstává klinickým a epidemiologickým termínem. Přesto však neodráží hlavní „dopad“ bronchiální obstrukce na morbiditu a mortalitu nemocných CHOPN. Je důležité chápat, že kašel a tvorba sputa mohou předcházet vývoji bronchiální obstrukce. Opačně, u některých nemocných, se vyvine významná bronchiální obstrukce bez chronického kašle a tvorby sputa.

CHOPN a komorbidita CHOPN často vzniká u  dlouholetých kuřáků ve středním věku, kteří mají často různé další nemoci spojené buď s kouřením, nebo se stárnutím1. CHOPN má sama o sobě také četné mimoplicní (systémové) účinky, které vytvářejí podmínky pro vznik komorbidit2. Údaje z Holandska dokazují, že až 25% populace starší 65 let má dvě souběžně probíhající onemocnění a až 17% má dokonce tři nemoci3. Obecně uznávanými mimoplicními účinky CHOPN jsou hubnutí, nutriční abnormality a dysfunkce kosterních svalů. Nemocní s CHOPN mají zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu, anginy pectoris, osteoporózy, respiračních infekcí, kostních zlomenin, depresí, diabetu, poruch spánku, anémie a glaukomu4. Přítomnost CHOPN může současně zvýšit riziko dalších nemocí; to je zvláště nápadné u CHOPN a plicní rakoviny5-8. Zda je toto spojení vyvoláváno společným rizikovým faktorem (tedy kouřením), poškozením citlivých genů nebo zhoršeným odstraňováním karcinogenů, není zatím jasné.

Přirozený vývoj CHOPN Přirozený vývoj CHOPN je u  každého jedince rozdílný. Ne všichni jedinci procházejí stejným průběhem. Bez ohledu na to je CHOPN obecně progredujícím onemocněním, zvláště jestliže jsou nemocní nadále vystaveni expozicím škodlivých agens. Ukončení škodlivé expozice, dokonce i při významné bronchiální obstrukci, může způsobit zlepšení plicních funkcí a zpomalit nebo dokonce zastavit progresi CHOPN. Pokud však CHOPN a s ní spojené nemoci již vznikly, nemohou být zcela vyléčeny a musí být léčeny trvale. Léčba CHOPN může zmírnit příznaky, zlepšit kvalitu života, snížit počet exacerbací a možná i snížit úmrtnost.

22

Spirometrická klasifikace tíže CHOPN Z výukových důvodů je doporučena jednoduchá spirometrická klasifikace tíže CHOPN do 4 stádií (Obr. 1–2). Spirometrie je nutná pro stanovení diagnózy a k popisu tíže patologických změn u CHOPN. Pro jednoduchost bývá používán termín „specifické rozhraní“, (tj post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC < 0,70 nebo FEV1 < 80, 50 nebo 30% náležité hodnoty). Tato rozhraní nebyla klinicky ověřena. Studie na náhodně vybraném vzorku populace prokázala, že postbronchodilatační hodnota FEV1/FVC byla větší než 0,70 ve všech věkových skupinách, což podporuje používání tohoto fixního poměru9. Obrázek 1-2 Spirometrická klasifikace tíže CHOPN na základě postbronchodilatační hodnoty FEV1 Stádium I:

Lehké

Stádium II:

Středně těžké

Stádium III:

Těžké

Stádium IV:

Velmi těžké

FEV1/FVC < 0,70 FEV1 ≥ 80% n.h. FEV1/FVC < 0,70 50% ≤ FEV1 < 80% n.h. FEV1/FVC < 0,70 30% ≤ FEV1 < 50% n.h. FEV1/FVC < 0,70 FEV1 < 30% n.h., nebo FEV1 < 50% n.h. + chronické respirační selhání

FEV1: usilovný výdech za 1 s.; FVC: usilovná vitální kapacita; respirační selhání: parciální tlak kyslíku v arterii (PaO2) méně než 8.0 kPa (60 Hg) s nebo bez parciálního tlaku CO2 v arterii (PaCO2) nad 6.7 kPa (50 Hg) při dýchání vzduchu (při tlaku přepočteném na hladinu moře)

Užívání fixního poměru FEV1/FVC může ovšem vést u starších nemocných, zvláště s lehkou formou CHOPN, k nadměrné diagnostice této nemoci, protože proces stárnutí ovlivňuje plicní objemy. Jednou z  možností, jak minimalizovat možnou nesprávnou klasifikaci, je použití dolní hranice normálních hodnot (DHNH) FEV1/FVC, která je založena na normální distribuci hodnot a klasifikuje v dolní části rozložení 5% populace jako abnormální. Všechny programovatelné spirometry mohou v zásadě provádět tento výpočet pokud jsou k dispozici referenční vyrovnávací hodnoty DHNH tohoto poměru. Jsou ovšem potřebné další longitudinální studie referenčních vyrovnávacích hodnot postbronchodilatační

23

FEV1 k  validizaci používání DHNH. Spirometrie má být prováděna po podání náležitých dávek inhalačních bronchodilatancií (např. 400 μg salbutamolu)10, aby byla minimalizována variabilita. Ve studii na náhodně vybraném vzorku populace, při které byly určovány referenční spirometrické hodnoty, se výrazně lišily postbronchodilatační hodnoty od prebronchodilatačních9. Vyšetřování funkce plic v populaci po bronchodilataci prokázalo, že se jedná o efektivní metodu pro rozeznání osob s CHOPN11. Zatímco měření postbronchodilatačních hodnot FEV1/FVC a FEV1 je doporučováno pro diagnostiku a posouzení závažnosti CHOPN, není už nadále velikost reverzibility bronchiální obstrukce (např. velikost rozdílu FEV1 po bronchodilatanciu nebo kortikosteroidu) doporučována pro diagnostiku a  diferenciální diagnostiku s astmatem nebo pro předpovídání odpovědi na dlouhodobou léčbu bronchodilatancii nebo kortikosteroidy.

Stádia CHOPN Důsledky CHOPN na jednotlivého nemocného závisí nejen na stupni bronchiální obstrukce, ale také na tíži příznaků (speciálně na dušnosti, na snížení tělesné zdatnosti). Mezi stupněm bronchiální obstrukce a přítomností potíží je pouze neúplný vztah. Zařazení do stádií podle spirometrických hodnot je pragmatickým přístupem zaměřeným na praktické postupy a má být považováno spíše za prostředek pro edukaci a za pomůcku pro zvažování o zahájení a typu léčby. Charakteristickými příznaky CHOPN jsou chronická a zhoršující se dušnost, kašel a vykašlávání. Chronický kašel a vykašlávání mohou předcházet řadu let vzniku bronchiální obstrukce. Tato skutečnost nabízí jedinečnou možnost k vyhledání kuřáků a dalších osob v riziku vzniku CHOPN (Tab. 1-3) a k zásahu, dokud nemoc ještě není velkým zdravotním problémem. Obrázek 1-3 V riziku pro vznik CHOPN Důležitým cílem Zprávy GOLD je zvýšit povědomí o významu příznaků CHOPN jak u zdravotníků, tak u široké veřejnosti. Současná klasifikace tíže CHOPN podle spirometrických hodnot zahrnuje 4 stádia – Stádium I: Lehká CHOPN; Stádium II: Středně těžká CHOPN; Stádium III: Těžká CHOPN; Stádium IV: Velmi těžká CHOPN. Pátá kategorie – „Stádium 0: Rizikové stádium“, - která byla ve Zprávě z roku 2001, již není považována za stádium CHOPN, protože nejsou jednoznačné důkazy o tom, že u osob splňujících podmínky definice „Rizikového stádia“ (chronický kašel, vykašlávání, normální spirometrické hodnoty) nutně dojde k vývoji do Stádia I: Lehká CHOPN. Důležitost varování pro veřejnost však zůstává. Je nutno pamatovat na to, že přítomnost chronického kašle a vykašlávání není normální a že je třeba pátrat po jejich příčinách.

24

Naopak, významná bronchiální obstrukce se může vyvinout i bez chronického kašle a vykašlávání. Ačkoliv je tedy CHOPN definována na základě bronchiální obstrukce, v praxi vyvolávají potřebu nemocného vyhledat lékařskou pomoc (a tak umožnit stanovení diagnózy) jeho potíže, které ovlivňují jeho životní styl. Proto může být CHOPN diagnostikována v kterémkoliv stádiu nemoci. Stádium I – lehké stádium CHOPN Při něm je lehká porucha průtoku vzduchu průduškami (FEV1 / FVC < 0,70, ale FEV1 > 80 % náležitých hodnot). Obvykle, ale ne vždy, bývá chronický kašel a tvorba sputa. V tomto stádiu si nemocný nemusí být vědom, že jeho plicní funkce jsou již zhoršené. Stádium II – středně těžké stádium CHOPN Charakterizováno zhoršením průtoku vzduchu průduškami (FEV1/FVC < 0,70; 50% ≤ FEV1 < 80% náležitých hodnot). Při stádiu II obvykle progredují příznaky spojené se zhoršením dušnosti, která je typická při tělesné zátěži, často je přítomný také kašel a vykašlávání. V tomto stádiu většinou nemocný vyhledává lékařskou pomoc pro dušnost nebo pro exacerbaci CHOPN. Stádium III – těžké stádium CHOPN Charakterizováno dalším zhoršením bronchiální obstrukce (FEV1/FVC < 0.70; 30%≤ FEV1 < 50 % náležitých hodnot), větší dušností, snížením tolerance námahy, únavností a opakovanými exacerbacemi, které prakticky vždy ovlivňují kvalitu života nemocného. Stádium IV – velmi těžké stádium CHOPN Charakterizováno těžkou bronchiální obstrukcí (FEV1/FVC < 0.70; FEV1 < 30% n.h., nebo FEV1 < 50% n.h. plus chronické respirační selhání). Respirační selhání definujeme poklesem parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi (PaO2) pod 8 kPa (60 mm Hg) s  nebo bez   zvýšení parciálního tlaku CO2 (PaCO2) nad 6,7 kPa (50 mm Hg) při dýchání vzduchu (na úrovni hladiny moře), případně bez jeho zvýšení. Respirační selhání může vést ke vzniku cor pulmonale. Klinické známky cor pulmonale zahrnují: zvýšený tlak v krčních žilách a těstovité otoky kotníků. Nemocný může mít velmi těžké stádium (IV), dokonce i když FEV1 je nad 30 % náležité hodnoty, musí být však přítomny komplikující příznaky. Ve stádiu IV je kvalita života velmi zhoršená a exacerbace CHOPN může ohrozit život. Vžitý názor, že jen u 15–20% kuřáků se vyvine klinicky významná CHOPN, je zavádějící12. K  vývoji abnormalit plicních funkcí dojde u  daleko větší části kuřáků, pokud pokračují v  kouření13. Ne všichni nemocní s  CHOPN projdou

25

klasickým lineárním vývojem, jaký popisují Fletcher a Peto, neboť jde o průměr mnoha individuálních průběhů nemoci14. Příčinou úmrtí u nemocných s CHOPN jsou většinou kardiovaskulární nemoci, rakovina plic. U nemocných s pokročilou CHOPN je to respirační selhání15.

CÍL ZPRÁVY Cílem této Zprávy není zevrubná diskuse o obvyklém průběhu komorbidit doprovázejících CHOPN, ale soustřeďuje se na bronchiální obstrukci, jejíž příčinou jsou inhalované částice a plyny, z nichž nejrozšířenější na světě je kouření tabáku. Bronchiální obstrukce se může vyvinout i u nekuřáků, kteří mají podobné potíže. Bývá také např. u bronchiálního astmatu, městnavého srdečního selhání, rakoviny plic, bronchiektázií, tuberkulózy, bronchiolitis obliterans a u intersticiálních plicních chorob. Špatně reverzibilní bronchiální obstrukce u těchto nemocí není probírána, pokud se nevyskytuje společně s CHOPN.

Astma a CHOPN CHOPN může existovat s astmatem, dalším závažným onemocněním s bronchiální obstrukcí, které je podmíněno zánětem. Chronický zánět dýchacích cest u  obou nemocí je rozdílný (Obr. 1–4). Je však třeba si uvědomit, že u  osob s astmatem, které jsou vystavené škodlivým vlivům, zvláště pak cigaretovému kouři16, může také vzniknout trvalá bronchiální obstrukce a  směs zánětlivých projevů podobných astmatu i CHOPN. Navíc existují epidemiologické důkazy, že dlouhotrvající astma může samo o sobě vést k fixované bronchiální obstrukci17. Někteří nemocní s CHOPN mohou naopak mít některé znaky astmatu jako je obraz smíšeného zánětu se zvýšeným počtem eosinofilů18. Astma lze obvykle odlišit od CHOPN. U některých osob s chronickými respiračními příznaky a fixovanou obstrukcí zůstává obtížné obě nemoci přesně rozlišit. Populační studie19, 20 prokázaly, že chronická bronchiální obstrukce se může objevit až u 10% celoživotních nekuřáků starších 40 let; příčiny vzniku této obstrukce u nekuřáků vyžadují další studium.

26

Obrázek 1-4 Astma a CHOPN

ASTMA senzitizující agens

CHOPN škodliviny

z ánět dýchacích cest při astmatu CD4 + T lymfocyty eozinofily

zánět dýchacích cest při CHOPN CD8 + T lymfocyty makrofágy, neutrofily



reverzibilní

Bronchiální obstrukce

ne zcela reversibilní

Plicní tuberkulóza a CHOPN V  mnoha rozvojových státech jsou plicní tuberkulóza a  CHOPN časté21. V zemích, kde je plicní tuberkulóza velmi častá, mohou být respirační poruchy snadno přičítány této nemoci. Naopak, kde se plicní tuberkulóza vyskytuje zřídka, často se toto onemocnění přehlédne. U všech nemocných s příznaky CHOPN je třeba uvažovat o tuberkulóze, zvláště v oblastech, kde má plicní tuberkulóza velikou prevalenci23. Literatura 1. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Payvandi N, Hansell AL. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest 2005;128(4):2099-107. 2. Agusti AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2(4):367-70. 3. van Weel C. Chronic diseases in general practice: the longitudinal dimension. Eur J Gen Pract 1996;2:17-21. 4. van Weel C, Schellevis FG. Comorbidity and guidelines: conflicting interests. Lancet 2006;367(9510):550-1. 5. Stavem K, Aaser E, Sandvik L, Bjornholt JV, Erikssen G, Thaulow E, et al. Lung function, smoking and mortality in a 26-year follow-up of healthy middle-aged males. Eur Respir J 2005;25(4):618-25. 6. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective, matched, controlled study. Ann Intern Med 1986;105(4):503-7. 7. Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med 1987;106(4):512-8. 8. Lange P, Nyboe J, Appleyard M, Jensen G, Schnohr P. Ventilatory function and chronic mucus hypersecretion as predictors of death from lung cancer. Am Rev Respir Dis 1990;141(3):613-7. 9. Johannessen A, Lehmann S, Omenaas ER, Eide GE, Bakke PS, Gulsvik A. Post-bronchodilator spirometry reference values in adults and implications for disease management. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(12):1316-25.

27

10. P ellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-68. 11. Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Gulsvik A. Implications of reversibility testing on prevalence and risk factors for chronic obstructive pulmonary disease: a community study. Thorax 2005;60(10):842-7. 12. Rennard S, Vestbo J. COPD: the dangerous underestimate of 15%. Lancet 2006;367:1216-9. 13. Lokke A, Lange P, Scharling H, Fabricius P, Vestbo J. Developing COPD - a 25 years follow-up study of the general population. Thorax 2006;61:935-9. 14. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977;1(6077):1645-8. 15. Mannino DM, Doherty DE, Sonia Buist A. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir Med 2006;100(1):115-22. 16. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24(5):822-33. 17. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339(17):1194-200. 18. Chanez P, Vignola AM, O’Shaugnessy T, Enander I, Li D, Jeffery PK, et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(5):1529-34. 19. Menezes AM, Perez-Padilla R, Jardim JR, Muino A, Lopez MV, Valdivia G, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet 2005;366(9500):1875-81. 20. Centers for Disease Control and Prevention. Surveillance Summaries. MMWR 2002:51(No. SS-6). 21. Fairall LR, Zwarenstein M, Bateman ED, Bachmann M, Lombard C, Majara BP, et al. Effect of educational outreach to nurses on tuberculosis case detection and primary care of respiratory illness: pragmatic cluster randomised controlled trial. BMJ 2005;331(7519):750-4. 22. de Valliere S, Barker RD. Residual lung damage after completion of treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(6):767-71. 23. B ateman ED, Feldman C, O’Brien J, Plit M, Joubert JR. Guideline for the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): 2004 revision. S Afr Med J 2004;94(7 Pt 2):559-75.

28

KAPITOLA 2 ZÁTĚŽ CHOPN Klíčové body • CHOPN je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality ve světě a způsobuje významnou a stále se zvyšující ekonomickou a sociální zátěž. • Prevalence, morbidita a mortalita CHOPN se různí mezi zeměmi a mezi různými skupinami obyvatel v jednotlivých zemích. Všeobecně platí, že jsou přímo závislé na kouření tabáku, i když v mnoha zemích bylo zjištěno, že znečištění ovzduší způsobené spalováním dřeva a biomasy je též rizikovým faktorem CHOPN. • Předpokládá se zvýšení prevalence a  závažnosti CHOPN v  nastávajících desetiletích kvůli pokračující expozici rizikovým faktorům CHOPN a měnící se věkové struktuře světové populace. • CHOPN je nákladnou nemocí a to jak na náklady přímé (diagnostika, prevalence, léčba), tak nepřímé (finanční dopady způsobené invaliditou, ztráta zaměstnání, předčasné úmrtí a finanční úhrady poskytovatelům zdravotní péče nebo náklady rodin způsobené nemocí).

Úvod CHOPN je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality ve světě a způsobuje významnou a stále se zvyšující ekonomickou a sociální zátěž. Prevalence, morbidita a mortalita CHOPN se různí mezi zeměmi a mezi různými skupinami obyvatel v  jednotlivých zemích. Všeobecně ale platí, že jsou přímo závislé na kouření tabáku, i když v mnoha zemích znečištění ovzduší způsobené spalováním dřeva a jiných typů biomasy bylo také potvrzeno jako rizikový faktor CHOPN. Předpokládá se zvýšení prevalence a závažnosti CHOPN v nastávajících desetiletích díky pokračující expozici rizikovým faktorům CHOPN a měnící se věkové struktuře světové populace (neboť lidský věk se prodlužuje a tak dosahuje věkového období, ve kterém se CHOPN normálně objevuje).

EPIDEMIOLOGIE V minulosti nepřesná a měnící se definice CHOPN působila potíže při kvantifikování prevalence, morbidity a  mortality. Navíc nedostatečné rozpoznání

29

a nízká úroveň diagnostiky vedla k významně nízkému hlášení nemoci. Rozsah nízkých prevalencí nemoci se liší mezi zeměmi a závisí na úrovni informovanosti a znalostí o CHOPN mezi zdravotníky, na organizaci zdravotní péče o chronicky nemocné a na dostupnosti léků na CHOPN1. Je několik zdrojů informací o  důsledcích, které CHOPN působí: publikace jako jsou: „Lung White Book“2, mezinárodní webové stránky např. Světové zdravotnické organizace (http://www.who.int), Studie globální zátěže nemocemi Světové banky/WHO (http://www.who.int/topics/global_burden_of_disease) a webové stránky v jednotlivých zemích jako např. US centrum pro kontrolu nemocí a prevenci (http://www.cdc.gov) a britský Ústav zdravotního dozoru (http://www.doh.gov.uk).

Prevalence Existující data o prevalenci CHOPN ukazují značné odchylky způsobené metodologií, diagnostickými kritérii a analytickými přístupy3,4. Tyto metody zahrnují: • oznámení dotazovaného, že mu byla lékařem sdělena diagnóza CHOPN, nebo její ekvivalent • spirometrii provedenou bez nebo s bronchodilatačním testem • dotazníky založené na přítomností respiračních příznaků Nejnižší odhady prevalence jsou obvykle ty, které jsou zjištěny na podkladě tvrzení, že lékař nebo jiný zdravotník oznámil nemocnému, že má CHOPN. Výsledky z mnoha zemí například ukazují, že méně než 6 % z populace uvedlo, že jim byla sdělena diagnóza CHOPN3. To pravděpodobně odráží všeobecně rozšířenou skutečnost, že CHOPN není dostatečně rozpoznána ani diagnostikována, stejně jako skutečnost, že ve stádiu I: lehká CHOPN, při němž mohou, ale nemusí být příznaky (jako jsou chronický kašel a expektorace sputa), nejsou tyto příznaky vnímány jednotlivci ani zdravotníky jako abnormální a pravděpodobně signalizující časné stádium CHOPN5. Tyto odhady mají význam, protože mohou nejpřesněji vyjadřovat zátěž nemocí, která je již klinicky významná, neboť je natolik závažná, aby si vyžádala zdravotní péči. A proto pravděpodobně vytváří významné přímé i nepřímé náklady. Naopak data o prevalencích z mnoha zemí, kde byly použity standardizované metody včetně spirometrie ukazují, že až 1/4 dospělých ve věku 40ti let a starších může mít bronchiální obstrukci klasifikovanou jako Stádium I: lehká CHOPN nebo větší6-9. Protože je veliký rozdíl mezi prevalencí CHOPN definovanou přítomností bronchiální obstrukce a prevalencí CHOPN definovanou klinickou významností

30

nemoci, diskutuje se o tom, která z nich je vhodnější pro posouzení závažnosti výskytu CHOPN. Časná diagnóza a intervence může pomoci zjistit počet jednotlivců, u  nichž se CHOPN rozvine do klinicky významného stupně nemoci, ale v současnosti je málo dokladů doporučujících spirometrii jako skríningovou metodu pro zjišťování CHOPN u široké veřejnosti. Odlišná diagnostická kritéria také znamenají velmi rozdílné výsledky. Je malá shoda v názorech na to, jaká nejvhodnější kritéria použít pro rozlišení (tj. epidemiologické studie, klinické stanovení diagnózy) a jaké jsou silné stránky či naopak slabiny jednotlivých kritérií. Zjistilo se, že definování ireverzibilní bronchiální obstrukce na podkladě postbronchodilatačního poměru FEV1/FVC méně než 0,70 může vést k významně špatnému zhodnocení a to buď k nedostatečné diagnostice - falešně negativní u mladších dospělých nebo k nadsazené diagnostice – falešně pozitivní u lidí nad 50 let11-13. To vedlo k novému doporučení používat raději pro definování ireverzibilní bronchiální obstrukce dolní limit normálních hodnot (LLN) postbronchodilatačního poměru FEV1/FVC než fixní poměr14,15. Je však zapotřebí mít více informací z longitudinálních dlouhodobých studií v populaci, aby mohlo být rozhodnuto o závěru u jednotlivců, ať již použijeme jakoukoliv definici. Zjištění prevalence CHOPN může ovlivnit mnoho dalších zdrojů odchylek, počínaje metodikou výběru, návratností informací, kontrolou kvality spirometrie nebo prováděním spirometrie před či po bronchodilataci. Studie, které nejsou založeny na zjištění v populaci nebo špatná návratnost informací mohou způsobit chyby ve zjištění prevalence, jejichž závažnost lze často obtížně určit. Nedostatečné vyprázdnění plic během spirometrického vyšetření často vede k falešně vysoké hodnotě FEV1/FVC a tak podhodnocuje zjištění prevalence CHOPN. Chybné užití prebronchodilatační hodnoty namísto hodnoty po bronchodilataci vede k nadhodnocení při stanovení ireverzibilní bronchiální obstrukce. V budoucích prevalenčních studiích by se měla používat postbronchodilatační spirometrie k potvrzení diagnózy CHOPN16. Bez ohledu na výše uvedenou složitost nám dávají dostupné údaje možnost učinit závěry týkající se prevalence CHOPN. Systematický přehled a meta-analýza studií provedených ve 28 zemích v letech 1990 – 2004 a též studie v Japonsku17 ukázaly, že prevalence CHOPN Stádia I: lehká CHOPN a vyšších stádií CHOPN je znatelně vyšší u kuřáků a bývalých kuřáků než u nekuřáků; u lidí starších 40ti let než u lidí mladších a též u mužů než u žen. Latinskoamerický projekt výzkumu obstrukční plicní nemoci (PLATINO) zjišťoval prevalenci postbronchodilatační bronchiální obstrukce (Stádium I: lehká

31

CHOPN a vyšší) u lidí nad 40 let věku v pěti velkých městech jihoamerických států Brazílie, Chile, Mexika, Uruguaye a Venezuely. V každé zemi prevalence (Stádia I: lehká CHOPN a  vyšší) stoupala strmě s  věkem (Obr. 2-1). Nejvyšší prevalence byla u lidí nad 60 let a to v rozsahu od 18,4% ve městě Mexiko City po 32,1% v Montevideu v Uruguayi. Ve všech městech/zemích byla zjištěna vyšší prevalence u mužů než u žen. Důvody pro rozdíly v prevalenci v těchto pěti latinskoamerických městech se stále zjišťují6. Podle studie založené na modelu odhadované prevalence ve 12 asijsko-tichomořských zemích a regionech činí prevalence středně těžké a těžké CHOPN 6,3% u lidí ve věku 30 let a starších. Hodnoty se dvojnásobně liší v rámci 12 asijských zemí – v rozsahu od 3,5% (Hongkong a Singapur) do 6,7% (Vietnam)18. Obrázek 2-1 Prevalence CHOPN podle věku v pěti latinskoamerických městech (cit. 6)

Prevalence = postbronchodilatační FEV1/FVC < 0,70 (Stádium I: lehká CHOPN a vyšší)

Morbidita Morbidita zahrnuje návštěvy u lékařů, návštěvy pohotovosti a hospitalizace. Ačkoli databáze pro zjištění těchto parametrů pro CHOPN jsou méně dostupné a  spolehlivé než data o  mortalitě, i  tyto omezené údaje ukazují, že morbidita způsobená CHOPN roste s věkem a je vyšší u mužů než u žen19-21. Podle těchto

32

údajů je CHOPN v počínajících stádiích (Stádium I: lehká CHOPN a Stádium II: středně těžká CHOPN) obvykle nerozpoznána, nediagnostikována a  neléčena, a proto není uvedena ve zdravotní dokumentaci nemocného. Morbidita na CHOPN může být spojena s dalšími přidruženými chronickými stavy22 (např. onemocněním svalů a kostí, diabetem), které nesouvisí přímo s CHOPN, nicméně mají vliv na zdravotní stav nemocného nebo mají negativní vliv na léčbu CHOPN. U nemocných s pokročilejším stádiem CHOPN (Stádium III: těžká CHOPN a Stádium IV: velmi těžká CHOPN) může být morbidita na CHOPN mylně přisouzena jiným přidruženým stavům. Data o morbiditě jsou značně ovlivněna dostupností zdravotní péče (např. hospitalizace jsou často závislé na dostupnosti lůžek), a proto je třeba je posuzovat obezřetně a být si vědomi možných odchylek, které v souborech dat existují. Bez ohledu na tato omezení údajů o CHOPN poskytuje Evropská bílá kniha dostatek dat o průměrném počtu konzultací pro hlavní respirační nemoci v devatenácti zemích Evropského ekonomického společenství2. V mnoha zemích konzultace pro CHOPN značně převyšují konzultace kvůli astmatu, zánětům plic, rakovině plic a tuberkulóze. Pro CHOPN bylo v USA v roce 2000 v  lékařských ordinacích 8 miliónů ambulantních návštěv, 1,5 miliónu urgentních návštěv a 673 000 hospitalizací23. Jiný způsob zjištění závažnosti důsledků morbidity nemoci je vypočítat roky života v neschopnosti (YLD). „Studie globální zátěže nemoci“ zjistila, že CHOPN způsobuje 1,68 YLD na 1 000 lidí, což znamená 1,8 % všech roků YLD, přičemž byl větší dopad nemoci u mužů než u žen (1,93 % vs. 1,42 %)8,24,25.

Mortalita SZO publikuje roční statistiky úmrtnosti pro jednotlivé příčiny úmrtí ve všech částech světa. Doplňující informace jsou dostupné v Oddělení SZO pro evidenci zdravotního pojištění (http://www.who.int/evidence). Údaje je třeba interpretovat opatrně, zvláště pro nesourodost používané terminologie CHOPN. Před rokem 1968 a Osmou mezinárodní klasifikací nemocí (MKN) se často používaly termíny „chronická bronchitida“ a  „emfyzém“. V  průběhu 70tých let nahradil tyto termíny výraz CHOPN (ale nikoli ve všech zemích) a tak je obtížné mortalitu na CHOPN mezi zeměmi porovnávat. Situace se však zlepšila po 9. a 10. revizi MKN, ve kterých jsou úmrtí na CHOPN nebo na chronickou obstrukci dýchacích cest zahrnuta do  rozsáhlé kategorie „CHOPN a  ostatní stavy“ (MKN-9 kódy 490-496 a MKN-10 kódy J 42-46). Problém popisu nemoci byl tak částečně vyřešen, přesto nedostatečné rozpoznání a nedostatečná diagnostika CHOPN stále ovlivňují přesnost dat o mortalitě.

33

Ačkoli CHOPN je často primární příčinou úmrtí, je často uváděna jen jako doprovodná příčina úmrtí nebo zcela v celkovém potvrzení o úmrtí opomenuta a jako příčina je uveden jiný důvod, např. kardiovaskulární nemoc. Bez ohledu na problémy s přesností údajů o mortalitě na CHOPN je jasné, že  CHOPN je  jedna z  nejvýznamnějších příčin úmrtí v  mnoha zemích. Studie globální zátěže nemocemi8,24,25 předpokládá, že CHOPN ze 6. místa v roce 1990 zaujme v  roce 2020 třetí místo mezi příčinami úmrtí ve světě. Tento vzestup mortality je poháněn rostoucí epidemií kouření a změnou demografické situace v mnohých zemích, kde se populace dožívá vyššího věku. Z těchto dvou skutečností je významnějším hnacím faktorem demografický vývoj. Trendy údajů o mortalitě postupem doby poskytují další důležité informace, avšak tyto statistiky jsou značně zatíženy terminologickými problémy, informovaností o nemoci a možných odlišnostech z hlediska pohlaví. Vývoj mortality na CHOPN po uplynutí několika desetiletí kopíruje trendy kouření. Trendy úmrtí při standardizovaném věku u šesti hlavních příčin úmrtí v USA od roku 1970 do roku 200226 ukazují, že zatímco mortalita na některé chronické stavy během této doby poklesla, mortalita na CHOPN vzrostla (Obr. 2-2). Mortalita na CHOPN v Kanadě také od roku 1997 vzrostla, a to jak u mužů, tak u žen. V Evropě jsou však trendy odlišné, v mnoha zemích již dochází k poklesu mortality7. Neexistuje zřejmý důvod tohoto rozdílu mezi Severní Amerikou a Evropou, ačkoli zvláště faktory jako informovanost, měnící se terminologie a diagnostické chyby mohou k těmto rozdílům přispívat. Obrázek 2-2 Trendy úmrtí standardizované na věk u šesti hlavních příčin úmrtí v USA, 1970-200226

34

Trendy mortality na CHOPN jsou zvláště překvapivé u  žen. V  Kanadě se v devadesátých letech 20. století prudce zrychlil růst mortality žen na CHOPN. Očekává se, že brzy předstihne mortalitu u  mužů21. Ve Spojených státech od sedmdesátých let 20. století úmrtí na CHOPN u žen strmě stoupaly, v roce 2000 počet úmrtí na CHOPN byl u žen vyšší než u mužů (59 936 vs. 59 118), i když standardizovaná mortalita u žen zůstávala o něco nižší než u mužů27. Celosvětově se předpokládá, že současný vzestup mortality na CHOPN bude pokračovat. Studie globální zátěže nemocemi 8,24,25 vytvořila základní, optimistický a pesimistický model mortality na CHOPN v průběhu let 1990-2020. Tyto modely berou v úvahu očekávané stárnutí světové populace, projektují zvýšení počtu kuřáků a  pokles ostatních příčin úmrtí jako jsou průjmová onemocnění a HIV a jim blízké nemoci.

EKONOMICKÁ A SOCIÁLNÍ ZÁTĚŽ CHOPN Ekonomická zátěž CHOPN je finančně nákladná nemoc jak na přímé náklady (cena za zdravotní péči zahrnující diagnostiku a  léčbu), tak na nepřímé náklady (finanční důsledky invalidity, ztráta zaměstnání, předčasná úmrtí, náklady na ošetřování nebo finanční náklady způsobené nemocí)2. V rozvinutých zemích jsou největší zátěží pro zdravotní systém exacerbace CHOPN. V Evropské unii tvoří celkové přímé náklady na respirační nemoci asi 6 % z celkového rozpočtu na zdravotní péči, přičemž náklady na CHOPN z této sumy jsou 56 % (38,6 miliard EUR)2. V USA se v roce 2002 vydalo za CHOPN 18 miliard $ a nepřímé náklady činily 14,1 miliard $28. Náklady na nemocného se mezi zeměmi různí, neboť závisí na tom, jaká zdravotní péče je poskytována a hrazena. Nepřekvapuje, že existuje nápadný přímý vztah mezi tíží CHOPN a náklady za péči. Rozložení nákladů se mění podle progrese nemoci. Např. náklady na hospitalizace a domácí oxygenoterapii se strmě zvyšují s rostoucí tíží CHOPN, jak je ukázáno na výsledcích ze Švédska na Obr. 2-3.

35

Obrázek 2-3 Rozložení přímých nákladů na CHOPN podle tíže29

Přítomnost CHOPN výrazně zvyšuje celkové náklady na péči o  nemocné, zvláště pokud jde o  hospitalizované nemocné. Při studiu nákladů na nemoci spojené s CHOPN v USA na podkladě Přehledu národních medicínských nákladů v roce 1987 byly náklady na hlavu na hospitalizované nemocné s CHOPN 2,7x větší než na nemocné bez CHOPN (5 409 vs 2001 $)30. V roce 1992 ve studii Medicare (vládní zdravotní pojišťovací program v USA pro nemocné starší 65ti let) byly roční náklady na hlavu u nemocných s CHOPN (8 482 $) téměř 2,5x vyšší než náklady na osoby bez CHOPN (3 511 $)31. Lidé s  CHOPN často potřebují profesionální zdravotnickou péči doma. V  některých zemích národní plány zdravotního pojištění umožňují kyslíkovou léčbu, návštěvy zdravotních sester, rehabilitace a dokonce domácí mechanickou ventilaci, ačkoli hrazení těchto specifických služeb se v jednotlivých zemích liší32. Každé zjištění přímých medicínských nákladů domácí péče podhodnocuje skutečné náklady této péče pro společnost, protože nebere na zřetel ekonomickou hodnotu péče o nemocné s CHOPN vynakládanou členy rodin. V rozvojových státech jsou přímé medicínské náklady méně důležité než dopad CHOPN na pracovní místa

36

a domácí produktivitu. Protože sektor zdravotní péče neposkytuje dlouhodobou podpůrnou péči těžce postiženým jedincům, CHOPN způsobí, že dva jedinci musí opustit zaměstnání: příslušný nemocný a člen jeho rodiny, který musí zůstat doma, aby o tohoto nemocného pečoval. Protože lidský kapitál je často nejdůležitějším národním majetkem, mohou v  rozvojových zemích přímé náklady na CHOPN znamenat vážnou ztrátu pro jejich ekonomiku.

Sociální zátěž Protože mortalita umožňuje pouze omezené hodnocení zkoumání dopadů CHOPN, je žádoucí nalézt jiná měřítka zátěže nemoci, která jsou konzistentní a měřitelná u různých národů. Autoři Studie globální zátěže nemoci stanovili metodu ke zjištění podílů hlavních nemocí a úrazů na úmrtnosti a neschopnosti. Tato metoda spočívá v souhrnném stanovení zátěže každým zdravotním problémem, tzv. DALY (ztráta let života pro neschopnost)8,24,25. DALY metody jsou souhrny ztracených let pro předčasná úmrtí a roky života strávené v neschopnosti, přičemž je brána v úvahu i tíže neschopnosti. V roce 1990 byla CHOPN na 12. místě na světě mezi hlavními příčinami ztrát let života (DALY), což znamená 2,1% z celkových ztrát. Do budoucna se počítá, že CHOPN bude v roce 2020 ve světě pátou hlavní příčinou ztrát let života podle DALY roků a to za ischemickou chorobou srdeční, depresemi, dopravními nehodami a  cerebrovaskulárními nemocemi. Podstatné zvýšení celkové závažnosti CHOPN, které se v dalších dvaceti letech předpokládá, je z velké části způsobeno pokračující značnou spotřebou tabáku v mnoha zemích a změnami věkové struktury populace v rozvojových zemích. Literatura 1. Tirimanna PR, van Schayck CP, den Otter JJ, van Weel C, van Herwaarden CL, van den Boom G, et al. Prevalence of asthma and COPD in general practice in 1992: has it changed since 1977? Br J Gen Pract 1996;46(406):277-81. 2. European Respiratory Society. European Lung White Book: Huddersfield, European Respiratory Society Journals, Ltd; 2003. 3. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgarav E, Buist AS, Mannino DM. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2006. 4. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003;123(5):1684-92. 5. van den Boom G, van Schayck CP, van Mollen MP, Tirimanna PR, den Otter JJ, van Grunsven PM, et al. Active detection of chronic obstructive pulmonary disease and asthma in the general population. Results and economic consequences of the DIMCA program. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(6):1730-8. 6. Menezes AM, Perez-Padilla R, Jardim JR, Muino A, Lopez MV, Valdivia G, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet 2005;366(9500):1875-81.

37

7. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, Vermeire PA, Buist AS, Thun MJ, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27(1):188-207. 8. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006;27(2):397-412. 9. Buist AS, Vollmer WM, Sullivan SD, Weiss KB, Lee TA, Menezes AM, et al. The burden of obstructive lung disease initiative (BOLD): Rationale and Design. J COPD 2005;2:277-83. 10. W ilt TJ, Niewoehner D, Kim C, Kane RL, Linabery A, Tacklind J, et al. Use of spirometry for case finding, diagnosis, and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Evid Rep Technol Assess (Summ) 2005(121):1-7. 11. H nizdo E, Glindmeyer HW, Petsonk EL, Enright P, Buist AS. Case Definitions for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J COPD 2006;3:1-6. 12. R oberts SD, Farber MO, Knox KS, Phillips GS, Bhatt NY, Mastronarde JG, et al. FEV1/FVC ratio of 70% misclasifies patients with obstructin at the extremes of age. Chest 2006;130:200-6. 13. C elli BR, Halbert RJ, Isonaka S, Schau B. Population impact of different definitions of airway obstruction. Eur Respir J 2003;22(2):268-73. 14. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-68. 15. H ankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general US population. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:179-87. 16. Sterk PJ. Let’s not forget: the GOLD criteria for COPD are based on post-bronchodilator FEV1. Eur Respir J 2004;23:497-8. 17. Fukuchi Y, Nishimura M, Ichinose M, Adachi M, Nagai A, Kuriyama T, et al. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study. Respirology 2004;9(4):458-65. 18. C OPD Prevalence in 12 Asia-Pacific Countries and regions: Projections based on the COPD prevalence estimation model. Regional COPD Working Group. Respirology 2003;8:192-8. 19. N ational Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, MD: US Department. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health; 1998. 20. S oriano JR, Maier WC, Egger P, Visick G, Thakrar B, Sykes J, et al. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK. Thorax 2000;55:789-94. 21. Chapman KR. Chronic obstructive pulmonary disease: are women more susceptible than men? Clin Chest Med 2004;25(2):331-41. 22. S chellevis FG, Van de Lisdonk EH, Van der Velden J, Hoogbergen SH, Van Eijk JT, Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice. Br J Gen Pract 1994;44(383):259-62. 23. C enters for Disease Control and Prevention. Surveillance Summaries. MMWR 2002:51(No. SS-6). 24. M urray CJL, Lopez AD, editors. In: The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1996. 25. M urray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349(9064):1498-504. 26. J emal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-9. 27. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance--United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002;51(6):1-16.

38

28. N ational Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. Bethesda, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. Accessed at: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm; 2004. 29. J ansson SA, Andersson F, Borg S, Ericsson A, Jonsson E, Lundback B. Costs of COPD in Sweden according to disease severity. Chest 2002;122(6):1994-2002. 30. S ullivan SD, Strassels S, Smith DH. Characterization of the incidence and cost of COPD in the US. Eur Respir J 1996;9(Supplement 23):S421. 31. G rasso ME, Weller WE, Shaffer TJ, Diette GB, Anderson GF. Capitation, managed care, and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:133-8. 32. F auroux B, Howard P, Muir JF. Home treatment for chronic respiratory insufficiency: the situation in Europe in 1992. The European Working Group on Home Treatment for Chronic Respiratory Insufficiency. Eur Respir J 1994;7:1721-6.

39

Kapitola 3 Rizikové faktory Klíčové body • Celosvětově je kouření cigaret nejčastěji se vyskytující rizikový faktor pro CHOPN. • Nejlépe dokumentovaný genetický rizikový faktor je závažný hereditární deficit alfa-1-antitrypsinu. Poskytuje model toho, jak mohou ostatní genetické faktory přispívat k CHOPN. • Z množství inhalačních expozic, ke kterým může během života dojít, jedině o  tabákovém kouři, prachu a  chemikáliích v  pracovním prostředí (páry, dráždivé látky a kouře) je známo, že mohou vyvolat CHOPN samy o sobě. K objasnění příčinné role ostatních rizikových faktorů je třeba více údajů. • Znečištění vzduchu v  obydlích, zejména spalování biomasy v  uzavřených prostorech, je spojeno se zvýšeným rizikem pro CHOPN v rozvojových zemích zejména u žen.

Úvod Identifikace rizikových faktorů je důležitým krokem směrem k vývoji strategií prevence a léčby jakékoli choroby. Určení kouření cigaret jako nejčastěji se vyskytujícího rizikového faktoru pro CHOPN vedlo k začlenění programů na odvykání kouření jednak jako klíčového prvku prevence CHOPN a rovněž jako důležité intervence u  nemocných s  již vyvinutou chorobou. Ačkoli je kouření nejdůkladněji studovaným rizikovým faktorem CHOPN, není jediným faktorem a epidemiologické studie souhlasně dokládají, že i u nekuřáka se může vyvinout obstrukce dýchacích cest1,2. Řada důkazů týkajících se rizikových faktorů CHOPN pramení z průřezových epidemiologických studií, které odhalují spíše závislosti než vztahy příčin a následků. Ačkoli četné longitudinální studie (které jsou schopny odkrýt kauzální vztahy) CHOPN sledovaly skupiny a populace po dobu až 20 let3, žádná nemonitorovala progresi choroby po celou dobu jejího vývoje ani nezahrnovala pre- a perinatální období, které mohou být důležité pro riziko vývoje CHOPN v budoucnu. Tedy současné porozumění rizikovým faktorům CHOPN je v mnoha ohledech neúplné.

40

Rizikové faktory Jak rostlo poznání důležitosti rizikových faktorů (Obr. 3-1) pro CHOPN, souběžně se zjistilo, že všechna rizika pro CHOPN zásadně pramení z interakce mezi geny a okolím. Tedy ze dvou osob se stejnou anamnézou kouření se CHOPN může vyvinout jen u jedné vlivem rozdílů v genetické predispozici k onemocnění nebo vzhledem k délce života. Rizikové faktory pro CHOPN také mohou být provázané mnohem komplexnějším způsobem. Například pohlaví může ovlivnit, zda osoba začne kouřit nebo zda je exponována určitým látkám z okolí nebo v rámci zaměstnání, socioekonomický stav může být spojen s porodní váhou dítěte (což má vliv na růst a vývoj plic) nebo delší předpokládaná doba života umožní delší vystavení rizikovým faktorům. Porozumění vztahům a interakcím mezi rizikovými faktory vyžaduje další výzkum. Obrázek 3-1 Rizikové faktory pro CHOPN Geny Expozice částicím • tabákového kouře • profesních organických a anorganických prachů • znečištěného vzduchu v domácnostech při vaření a topení biologickými palivy ve špatně větraných obydlích • venkovní znečištění vzduchu Růst a vývoj plic Oxidační stres Pohlaví Věk Respirační infekce Socioekonomický stav Výživa Komorbidity

Geny CHOPN je polygenní nemocí a klasickým příkladem interakce mezi genem a okolím. Nejlépe dokumentovaným genetickým rizikovým faktorem je závažný hereditární deficit alfa-1-antitrypsinu4, důležitého cirkulujícího inhibitoru sérových proteáz. Tato zvláštní recesivní odchylka se nejčastěji vyskytuje u jedinců původem ze severní Evropy5. Předčasný a urychlený vývoj panlobulárního emfyzému a snížení plicních funkcí se vyskytuje u kuřáků i nekuřáků se závažným deficitem,

41

i  když kouření zvyšuje míru rizika. Mezi jednotlivými postiženými je výrazná variabilita pokud jde o rozsah a závažnost emfyzému a rychlost snižování plicních funkcí. Ačkoli deficit alfa-1-antitrypsinu se týká jen malé části světové populace, ilustruje interakci mezi geny a vlivy zevního prostředí vedoucí k CHOPN. Tímto způsobem poskytuje model toho, jak jiné genetické faktory zřejmě přispívají k CHOPN. Významné familiární riziko bronchiální obstrukce bylo pozorováno u kouřících sourozenců nemocných se závažnou CHOPN6, což navozuje domněnku, že tuto náchylnost by mohly ovlivňovat genetické faktory. Analýzou genetických vazeb bylo identifikováno několik oblastí genomu, které pravděpodobně obsahují geny náchylnosti k CHOPN včetně chromozomu 2q7. Studie genetických asociací zahrnuly do patogeneze CHOPN řadu genů včetně transformujícího růstového faktoru beta 1 (transforming growth factor beta 1- TGF - ß1)8, mikrozomální epoxidové hydrolázy 1 (microsomal epoxide hydrolase 1-mEPHX1)9, a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha /TNFα/)10. Ovšem výsledky těchto studií genetických asociací byly vysoce nekonzistentní. Funkční genetické odchylky ovlivňující vznik CHOPN (jiné než deficit alfa-1-antitrypsinu) nebyly dosud určeny.

Inhalační expozice Protože jedinci mohou být během svého života vystaveni řadě různých druhů inhalovaných částic, je užitečné uvažovat o celkové zátěži vdechovanými částicemi. Každý typ částic, v závislosti na velikosti a složení, může přispívat různou měrou k riziku, a celkové riziko bude záviset na celkové inhalační expozici (Obr. 3-2). Z mnoha inhalačních expozic, ke kterým může během života dojít, jedině o tabákovém kouři11,12 a profesionálních praších a chemikáliích (páry, dráždivé látky a kouře)13-15 je známo, že mohou vyvolat CHOPN samy o sobě. Zdá se, že tabákový kouř a profesní expozice aditivně zvyšují riziko vzniku CHOPN. To ovšem může odrážet nedostatečné množství údajů z populací, které jsou vystaveny jiným rizikovým faktorům jako je významná expozice znečištěného vzduchu ve špatně větraných domácnostech při vaření a topení biomasou. Tabákový kouř: kouření cigaret je zdaleka nejčastěji se vyskytujícím rizikovým faktorem CHOPN. U kuřáků cigaret je vyšší výskyt respiračních příznaků a abnormalit plicních funkcí, větší roční pokles FEV1 a větší mortalita na CHOPN než u nekuřáků. Kuřáci dýmek a doutníků mají vyšší morbiditu a mortalitu na CHOPN než nekuřáci, i když jsou tyto hodnoty nižší než u kuřáků cigaret11. Jiné typy kouření oblíbené v různých zemích jsou také rizikovým faktorem CHOPN17,18, ačkoli nejsou zprávy porovnávající velikost tohoto rizika s rizikem kouření cigaret.

42

Riziko CHOPN u kuřáků závisí na dávce12. Věk zahájení kouření, celkový počet balíčkoroků a kuřáctví v současnosti předpovídají mortalitu CHOPN. Ne u všech kuřáků se vyvine klinicky významná CHOPN, což vzbuzuje domněnku, že každé individuální riziko musí být modifikováno genetickými faktory9. Pasivní expozice cigaretovému kouři (známá také jako tabákový kouř okolního prostředí – enviromental tobacco smoke ETS) může také přispívat k respiračním příznakům19 a CHOPN20 zvýšením celkové zátěže plic inhalovanými částicemi a plyny21,22. Kouření během těhotenství může též představovat riziko pro plod ovlivněním růstu a vývoje plic in utero a možná i pro aktivaci imunitního systému. Obrázek 3-2 Riziko CHOPN ve vztahu k celkové zátěži inhalovaných částic

Profesní prachy a chemikálie: profesní expozice je podceňovaným rizikovým faktorem CHOPN14-16, 25. Tato expozice zahrnuje organické a anorganické prachy, chemické látky a páry. Analýzou velkého průzkumu NHANES III, zahrnujícího téměř 10 000 dospělých ve věku 30 – 75 let z populace Spojených států, ve kterém bylo provedeno i vyšetření plicní funkce, byl určen podíl s prací související CHOPN na 19,2% celkově a 31,1% u celoživotních nekuřáků16. Tato zjištění jsou v souhlasu se stanoviskem publikovaným American Thoracic Society uvádějícím,

43

že profesní expozici je možné přisoudit 10 – 20% příznaků nebo zhoršení plicní funkce odpovídajících CHOPN26. Domácí znečištění vzduchu: Dřevo, zvířecí trus, rostlinné zbytky a uhlí, typicky spalované na otevřených ohništích nebo ve špatně fungujících kamnech, mohou vést k  velmi vysokým hodnotám domácího znečištění vzduchu. Množí se důkazy27-33, že domácí znečištění pocházející z  vaření a  topení biomasou je důležitým rizikovým faktorem CHOPN (zejména u  žen v  rozvojových zemích), což podporují v poslední době publikované case-control studie32, 33 a další solidně navržené studie. Celosvětově téměř 3 miliardy lidí používají biomasu a uhlí jako hlavní zdroj energie pro vaření, topení a další potřeby domácnosti, takže ohrožená populace je velmi početná. V těchto společnostech je domácí znečištění vzduchu odpovědné za větší podíl onemocnění CHOPN než SO2 nebo částice z emisí automobilových motorů, dokonce i  ve městech hustě osídlený lidmi a  auty. Paliva z biomasy používaná ženami na vaření vysvětlují vysokou prevalenci CHOPN mezi nekouřícími ženami v krajinách Středního východu, Afriky a Asie34, 35. Odhaduje se, že domácí znečištění vzduchu pocházející z hoření dřeva a jiných paliv z biomasy usmrcuje ročně dva miliony žen a dětí36. Venkovní znečištění vzduchu: vysoké hodnoty znečištění vzduchu ve městech jsou škodlivé pro osoby trpící srdečními nebo plicními chorobami. Role zevního znečištění vzduchu jako příčiny CHOPN je nejasná, ale zdá se být malá ve srovnání s kouřením cigaret. Je také obtížné určit roli jednotlivých složek při dlouhodobé expozici atmosférickému znečištění. Ovšem znečištění pocházející ze spalování fosilních paliv, především z emisí automobilových motorů ve městech, je spojeno se zhoršováním funkce plic37. Otázkou, která čeká na zodpovězení, je relativní účinek krátkodobé expozice vysokým koncentracím a dlouhodobé expozice nízkým koncentracím.

Růst a vývoj plic Růst plic je spojen s vlivy během těhotenství, porodu a expozicí během dětství38-40. Snížení maximální dosažené plicní funkce (měřené spirometricky) může určit jednotlivce, kteří mají zvýšené riziko vzniku CHOPN41. Jakýkoli faktor, který ovlivňuje růst plic během těhotenství a dětství, může zvyšovat riziko vzniku CHOPN jednotlivce. Například velká studie a  metaanalýza potvrdily pozitivní vztah mezi porodní váhou a FEV1 v dospělosti42.

Oxidační stres Plíce jsou neustále exponovány oxidantům vznikajícím endogenně z fagocytů a jiných druhů buněk nebo exogenně ze znečištěného vzduchu nebo cigaretového

44

kouře. Navíc intracelulární oxidanty, jako například ty, které pocházející z  elektronového transportu v mitochondriích, se účastní mnoha buněčných signálních řetězců. Plicní buňky jsou chráněny proti této oxidační zátěži dobře vyvinutými enzymatickými a neenzymatickými systémy. Když se rovnováha mezi oxidanty a antioxidanty posune směrem k oxidantům – tedy nadbytek oxidantů a/nebo nedostatek antioxidantů – vzniká oxidační stres. Oxidační stres nejenže působí přímým škodlivým účinkem na plíce, ale také aktivuje molekulární mechanismy, které zahajují plicní zánět. Nerovnováha mezi oxidanty a antioxidanty tedy zřejmě hraje úlohu v patogeneze CHOPN43.

Pohlaví Role pohlaví při určování rizika CHOPN zůstává nejasná44. V minulosti byla ve většině studií prevalence a mortalita CHOPN větší u mužů než u žen. Studie z rozvinutých zemí45, 46 ukazují, že prevalence nemoci je nyní téměř shodná u mužů a žen, což pravděpodobně odráží změněné zvyklosti kouření cigaret. Podle některých studií mohou být ženy více citlivé k účinkům tabáku než muži44, 47, 48. Toto je důležitá otázka vzhledem ke vzrůstajícímu podílu kouřících žen v rozvinutých i rozvojových zemích.

Infekce Infekce (virové a bakteriální) mohou přispívat k patogenezi a progresi CHOPN49 a bakteriální kolonizaci spojené se zánětem dýchacích cest50 a mohou také hrát důležitou úlohu při exacerbacích51. Prodělané závažné respirační infekce v dětství jsou spojeny se snížením plicní funkce a s četnějšími respiračními příznaky v  dospělosti38, 41, 52. Pro toto spojení je několik možných vysvětlení (které se navzájem nevylučují). Stanovení diagnózy závažné respirační infekce může být častější u dětí trpících přecitlivělostí dýchacích cest, která je sama považována za rizikový faktor CHOPN. Citlivost k virovým infekcím může být spojena s jinými faktory jako je porodní váha, která souvisí s CHOPN. Bylo zjištěno, že HIV infekce urychluje vznik emfyzému spojeného s kouřením; v tomto procesu může hrát úlohu HIV podmíněný plicní zánět53.

Socioekonomická situace Je prokázáno že riziko vzniku CHOPN negativně koreluje se socioekonomickým stavem54. Není ovšem jasné, jestli tento stav je výsledkem expozice vnitřnímu a zevnímu znečištění vzduchu, přelidnění, špatné výživy nebo jiných faktorů, které jsou spojeny se špatnou socioekonomickou situací.

45

Výživa Role výživy jako nezávislého rizikového faktoru CHOPN je nejasná. Podvýživa a hubnutí může snížit sílu a výdrž respiračních svalů, zřejmě snížením jak velikosti respiračních svalů tak i síly zbývajících svalových vláken57. Souvislost mezi hladověním a anabolickým/katabolickým stavem s vývojem emfyzému byla zjištěna v  experimentálních studiích na zvířatech58. Vyšetření plic pomocí CT u  žen chronicky podvyživených při mentální anorexii ukázalo změny podobné emfyzému59.

Astma Astma může být rizikovým faktorem pro vývoj CHOPN, ačkoli důkazy nejsou přesvědčivé. Ve zprávě z  longitudinální kohorty studie Tucson Epidemiological Study of Airway Obstructive Disease bylo po zohlednění kouření nalezeno u dospělých s astmatem dvanáctinásobně vyšší riziko získání CHOPN než u osob bez astmatu60. Jiná longitudinální studie lidí s astmatem zjistila, že se funkční známky CHOPN jako je nereverzibilní bronchiální obstrukce a redukce difuzní kapacity, vyvinuly přibližně u 20% osob61. Literatura: 1. Celli BR, Halbert RJ, Nordyke RJ, Schan B. Airway obstruction in never smokers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Med 2005;118:1364-72. 2. Behrendt CE. Mild and moderate-to-severe COPD in nonsmokers. Distinct demographic profiles. Chest 2005;128:1239-44. 3. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(5):675-9. 4. Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005;365(9478):2225-36. 5. Blanco I, de Serres FJ, Fernandez-Bustillo E, Lara B, Miravitlles M. Estimated numbers and prevalence of PI*S and PI*Z alleles of alpha1-antitrypsin deficiency in European countries. Eur Respir J 2006;27(1):77-84. 6. McCloskey SC, Patel BD, Hinchliffe SJ, Reid ED, Wareham NJ, Lomas DA. Siblings of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease have a significant risk of airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2001;164 (8 Pt 1):1419-24. 7. Silverman EK, Palmer LJ, Mosley JD, Barth M, Senter JM, Brown A, et al. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease. Am J Hum Genet 2002;70(5):1229-39. 8. Wu L, Chau J, Young RP, Pokorny V, Mills GD, Hopkins R, et al. Transforming growth factor-beta1 genotype and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2004;59(2):126-9. 9. Smith CA, Harrison DJ. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema. Lancet 1997;350(9078):630-3. 10. Huang SL, Su CH, Chang SC. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(5):1436-9. 11. US Surgeon General. The health consequences of smoking: chronic obstructive pulmonary disease. Washington, D.C.: US Department of Health and Human Services; 1984.

46

12. Burrows B, Knudson RJ, Cline MG, Lebowitz MD. Quantitative relationships between cigarette smoking and ventilatory function. Am Rev Respir Dis 1977;115(2):195-205. 13. Becklake MR. Occupational exposures: evidence for a causal association with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989;140(3 Pt 2):S85-91. 14. Trupin L, Earnest G, San Pedro M, Balmes JR, Eisner MD, Yelin E, et al. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22(3):462-9. 15. Matheson MC, Benke G, Raven J, Sim MR, Kromhout H, Vermeulen R, et al. Biological dust exposure in the workplace is a risk factor for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60(8):645-51. 16. Hnizdo E, Sullivan PA, Bang KM, Wagner G. Association between chronic obstructive pulmonary disease and employment by industry and occupation in the US population: a study of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol 2002;156(8):738-46. 17. Jindal SK, Aggarwal AN, Chaudhry K, Chhabra SK, D’Souza GA, Gupta D, et al. A multicentric study on epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and its relationship with tobacco smoking and environmental tobacco smoke exposure. Indian J Chest Dis Allied Sci 2006;48(1):23-9. 18. Al-Fayez SF, Salleh M, Ardawi M, AZahran FM. Effects of sheesha and cigarette smoking on pulmonary function of Saudi males and females. Trop Geogr Med 1988;40(2):115-23. 19. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General, Department of Health and Human Services. Washington, DC, US; 2006. 20. Eisner MD, Balmes J, Katz BP, Trupin L, Yelin E, Blanc P. Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Environ Health Perspect 2005;4:7-15. 21. Leuenberger P, Schwartz J, Ackermann-Liebrich U, Blaser K, Bolognini G, Bongard JP, et al. Passive smoking exposure in adults and chronic respiratory symptoms (SAPALDIA Study). Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults, SAPALDIA Team. Am J Respir Crit Care Med 1994;150 (5 Pt 1):1222-8. 22. Dayal HH, Khuder S, Sharrar R, Trieff N. Passive smoking in obstructive respiratory disease in an industrialized urban population. Environ Res 1994;65(2):161-71. 23. Tager IB, Ngo L, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy. Effects on lung function during the first 18 months of life. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:977-83. 24. Holt PG. Immune and inflammatory function in cigarette smokers. Thorax 1987;42(4):241-9. 25. Hnizdo E, Sullivan PA, Bang KM, Wagner G. Airflow obstruction attributable to work in industry and occupation among U.S. race/ethnic groups: a study of NHANES III data. Am J Ind Med 2004;46(2):126-35. 20 RISK FACTORS 26. Balmes J, Becklake M, Blanc P, Henneberger P, Kreiss K, Mapp C, et al. American Thoracic Society Statement: Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(5):787-97. 27. Warwick H, Doig A. Smoke the killer in the kitchen: Indoor air pollution in developing countries. ITDG Publishing, 103-105 Southampton Row, London WC1B HLD, UK 2004:URL: http://www.itdgpublishing. org.uk. 28. Ezzati M. Indoor air pollution and health in developing countries. Lancet 2005;366(9480):104-6. 29. Smith KR, Mehta S, Maeusezahl-Feuz M. Indoor air-pollution from household solid fuel use. In: Ezzati, M., Lopez, A. D., Rodgers, M., Murray, C. J., eds. Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors. Geneva: World Health Organization; 2004. 30. Mishra V, Dai X, Smith KR, Mika L. Maternal exposure to biomass smoke and reduced birth weight in Zimbabwe. Ann Epidemiol 2004;14(10):740-7. 31. Boman C, Forsberg B, Sandstrom T. Shedding new light on wood smoke: a risk factor for respiratory health. Eur Respir J 2006;27(3):446-7.

47

32. Oroczo-Levi M, Garcia -Aymerich J, Villar J, Ramirez-Sarmiento A, Anto JM, Gea J. Wood smoke exposure and risk of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:542-6. 33. Sezer H, Akkurt I, Guler N, Marakoglu K, Berk S. A case-control study on the effect of exposure to different substances on the development of COPD. Ann Epidemiol 2006;16(1):59-62. 34. Smith KR. Inaugural article: national burden of disease in India from indoor air pollution. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97(24):13286-93. 35. Chan-Yeung M, Ait-Khaled N, White N, Ip MS, Tan WC. The burden and impact of COPD in Asia and Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(1):2-14. 36. Smith K. Pollution management in focus. The World Bank, Washington, DC 1999. 37. Abbey DE, Burchette RJ, Knutsen SF, McDonnell WF, Lebowitz MD, Enright PL. Long-term particulate and other air pollutants and lung function in nonsmokers. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):289-98. 38. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, Osmond C, Winter PD, Shaheen SO. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease. BMJ 1991;303(6804):671-5. 39. Todisco T, de Benedictis FM, Iannacci L, Baglioni S, Eslami A, Todisco E, et al. Mild prematurity and respiratory functions. Eur J Pediatr 1993;152(1):55-8. 40. Stein CE, Kumaran K, Fall CH, Shaheen SO, Osmond C, Barker DJ. Relation of fetal growth to adult lung function in South India. Thorax 1997;52(10):895-9. 41. Tager IB, Segal MR, Speizer FE, Weiss ST. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms. Am Rev Respir Dis 1988;138(4):837-49. 42. Lawlor DA, Ebrahim S, Davey Smith G. Association of birth weight with adult lung function: findings from the British Women’s Heart and Health Study and a meta-analysis. Thorax 2005;60(10):851-8. 43. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2(1):50-60. 44. Xu X, Weiss ST, Rijcken B, Schouten JP. Smoking, changes in smoking habits, and rate of decline in FEV1: new insight into gender differences. Eur Respir J 1994;7(6):1056-61. 45. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. Bethesda, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, 2004. Accessed at: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm. 46. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance--United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002;51(6):1-16. 47. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272(19):1497-505. 48. Silverman EK, Weiss ST, Drazen JM, Chapman HA, Carey V, Campbell EJ, et al. Gender-related differences in severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(6):2152-8. 49. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, Coxson HO, Pare P, Sciurba FC, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:469-73. 50. Sethi S, Maloney J, Grove L, Wrona C, Berenson CS. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:991-8. 51. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G, Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(9):1618-23. 52. Shaheen SO, Barker DJ, Shiell AW, Crocker FJ, Wield GA, Holgate ST. The relationship between pneumonia in early childhood and impaired lung function in late adult life. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 Pt 1):616-9.

48

53. Diaz PT, King MA, Pacht ER, Wewers MD, Gadek JE, Nagaraja HN, et al. Increased susceptibility to pulmonary emphysema among HIV-seropositive smokers. Ann Intern Med 2000;132(5):369-72. RISK FACTORS 21 54. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J 1999;13(5):1109-14. 55. Tao X, Hong CJ, Yu S, Chen B, Zhu H, Yang M. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai. Sci Total Environ 1992;127(1-2):57-67. 56. US Centers for Disease Control and Prevention. Criteria for a recommended standard: occupational exposure to respirable coal mine dust: National Institute of Occupational Safety and Health; 1995. 57. Wilson DO, Rogers RM, Wright EC, Anthonisen NR. Body weight in chronic obstructive pulmonary disease. The National Institutes of Health Intermittent Positive-Pressure Breathing Trial. Am Rev Respir Dis 1989;139(6):1435-8. 58. Sahebjami H, Vassallo CL. Influence of starvation on enzymeinduced emphysema. J Appl Physiol 1980;48(2):284-8. 59. Coxson HO, Chan IH, Mayo JR, Hlynsky J, Nakano Y, Birmingham CL. Early emphysema in patients with anorexia nervosa. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(7):748-52. 60. Silva GE, Sherrill DL, Guerra S, Barbee RA. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study. Chest 2004;126(1):59-65. 61. Vonk JM, Jongepier H, Panhuysen CI, Schouten JP, Bleecker ER, Postma DS. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up. Thorax 2003;58(4):322-7.

49

Kapitola 4 Patologie, patogeneze a patofyziologie Klíčové body • Patologické změny charakteristické pro CHOPN se nacházejí v proximálních dýchacích cestách, periferních bronších, plicním parenchymu a plicních cévách. Tyto změny zahrnují chronický zánět a strukturální změny, které jsou následkem opakovaného poškození a reparace. • Inhalovaný cigaretový kouř a další škodlivé částice způsobují plicní zánět, fyziologickou odpověď, která je zřejmě silnější u nemocných, u kterých se vyvine CHOPN. • U nemocných s CHOPN je v plicích charakteristický typ zánětu se zvýšeným počtem neutrofilů (v lumen dýchacích cest), makrofágů (lumen dýchacích cest, jejich stěna a parenchym) a CD8+ lymfocytů (stěna dýchacích cest a parenchym). Charakter zánětu je odlišný od typu pozorovaného u astmatu. • Plicní zánět je dále zesilován oxidačním stresem a nadbytkem proteáz v plicích. • Fyziologické změny charakteristické pro toto onemocnění zahrnují hypersekreci hlenu, bronchiální obstrukci a zadržení vzduchu (mající za následek hyperinflaci), poruchy výměny plynů a cor pulmonale. • Systémové znaky CHOPN, zvláště u  nemocných s  těžkým onemocněním, zahrnují kachexii, úbytek kosterní svaloviny, zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, anemie, osteoporózy a deprese. • Exacerbace představují další zesílení zánětlivé odpovědi v dýchacích cestách nemocných CHOPN. Mohou být vyvolány bakteriální nebo virovou infekcí nebo znečišťujícími látkami v životním prostředí.

Úvod Inhalovaný cigaretový kouř a  další škodlivé částice způsobují plicní zánět, fyziologickou odpověď, která je zřejmě silnější u nemocných, u kterých se vyvine CHOPN. Tato abnormální zánětlivá odpověď může způsobit destrukci plicního parenchymu (což má za následek emfyzém) a narušuje normální reparační a obranné mechanismy (což má za následek fibrózu malých bronchů). Tyto patologické

50

změny vedou k zadržení vzduchu a progredující obstrukci dýchacích cest. Následuje krátký přehled patologických změn u CHOPN, jejich buněčných a molekulárních mechanismů, které jsou podkladem pro vznik fyziologických abnormalit a symptomů charakteristických pro tuto nemoc1.

Patologie Patologické změny charakteristické pro CHOPN se nacházejí v proximálních dýchacích cestách, periferních bronších, plicním parenchymu a plicních cévách2 (Tab. 4-1). Patologické změny zahrnují chronický zánět se zvýšením počtu druhů specifických zánětlivých buněk v různých částech plic a strukturální změny vznikající následkem opakovaného poškození a  reparace. Obecně se zánětlivé a strukturální změny v dýchacích cestách zvyšují s tíží onemocnění a přetrvávají i po zanechání kouření. Tabulka 4-1 Patologické změny u CHOPN. Proximální dýchací cesty (trachea, bronchy s vnitřním průměrem > 2 mm) Zánětlivé buňky: ↑ Makrofágy, ↑ CD8+ (cytotoxické) T lymfocyty, malé množství neutrofilů nebo eozinofilů Strukturální změny: ↑Pohárkové buňky, zvětšené podslizniční žlázky (obé vede k hypersekreci hlenu), squamozní metaplazie epitelu3 Periferní dýchací cesty (bronchioly < 2 mm vnitř. prům.) Zánětlivé buňky: ↑ Makrofágy, ↑T lymfocyty (CD8+ >CD4+), ↑ B lymfocyty, lymfoidní folikly, ↑fibroblasty, malé množství neutrofilů nebo eozinofilů Strukturální změny: Zesílení bronchiální stěny, peribronchiální fibróza, zánětlivý exsudát v lumen, zúžení bronchů (obstrukční bronchiolitida). Zvýšená zánětlivá odpověď a  exsudát korelují se závažností nemoci4 Plicní parenchym (respirační bronchioly a alveoly) Zánětlivé buňky: ↑ Makrofágy, ↑ CD8+ T lymfocyty Strukturální změny: Destrukce stěny alveolů, apoptóza epiteliálních a endoteliálních buněk5 • Centrilobulární emfyzém: dilatace a destrukce respiračních bronchiolů; nejčastěji pozorovaný u kuřáků • Panacinární emfyzém: destrukce alveolárních sáčků stejně jako respiračních bronchiolů; nejčastěji pozorovaný u deficience alfa-1-antitrypsinu Plicní cévy Zánětlivé buňky: ↑Makrofágy, ↑T lymfocyty Strukturální změny: Zesílení intimy, dysfunkce endotelu, ↑ hladká svalovina →plicní hypertenze6.

51

Patogeneze Zdá se, že zánět v  dýchacím traktu nemocných s  CHOPN je amplifikací fyziologické zánětlivé odpovědi respiračního systému na chronické dráždivé látky jako je cigaretový kouř. Mechanismy odpovědné za toto zesílení nejsou dosud poznány, ale asi jsou geneticky dané. U některých nemocných se vyvine CHOPN, aniž by kouřili. Druh zánětlivé odpovědi u těchto nemocných není jasný7. Plicní zánět je dále zesilován oxidačním stresem a nadbytkem proteáz v plicích. Tyto mechanismy vedou společně k charakteristickým patologickým změnám u CHOPN (Tab. 4-2). Tabulka 4-2 Patogeneze CHOPN

Hostitelské faktory a zesilující mechanismy

Cigaretový kouř Částice biomasy

Zánět v plicích

Antioxidanty

Antiproteázy

Proteázy

Oxidační stres

Patologie CHOPN

52

Zánětlivé buňky CHOPN je charakterizována specifickým typem zánětu zahrnujícího neutrofily, makrofágy a lymfocyty1 (Tab. 4-3). Tyto buňky uvolňují zánětlivé mediátory a vzájemně na sebe působí se strukturálními buňkami dýchacích cest a plicního parenchymu. Tabulka 4-3 Zánětlivé buňky u CHOPN Neutrofily: ↑ve sputu zdravých kuřáků. Ještě více ↑ u CHOPN, mají vztah k tíži onemocnění. Malé množství neutrofilů bývá pozorováno v tkáni. Mohou být důležité pro hypersekreci hlenu a uvolňování proteáz8. Makrofágy: Značně ↑ počet je v lumen dýchacích cest, plicním parenchymu a broncholavážní tekutině. Vznikají z krevních monocytů, z kterých se diferencují v plicní tkáni. Tvoří u nemocných s CHOPN zvýšená množství zánětlivých mediátorů a proteáz jako odpověď na cigaretový kouř. Mohou vykazovat defektní fagocytózu9. T lymfocyty: Jak CD4+, tak CD8+ buňky jsou zvýšené ve stěně dýchacích cest a v plicním parenchymu se ↑ poměru CD8+:CD4+.↑CD8+ T buněk (Tc1) a Th1 buněk, které produkují interferon gama a exprimují chemokinový receptor CXCR39. CD8+ mohou být cytotoxické pro alveolární buňky a tak přispívat k jejich destrukci. B lymfocyty: ↑ v periferních dýchacích cestách a v lymfoidních foliklech, možná jako odpověď na chronickou kolonizaci a infekci dýchacích cest4. Eozinofily: ↑ eozinofilních proteinů ve sputu a ↑ eozinofilů v bronchiální stěně při exacerbacích Epiteliální buňky: Mohou být aktivovány cigaretovým kouřem k produkci zánětlivých mediátorů

Zánětlivé mediátory Velká šíře různých typů zánětlivých mediátorů, které jsou u  nemocných s CHOPN10, jak bylo prokázáno, zvýšené, přitahuje zánětlivé buňky z cirkulace (chemotaktické faktory), zesiluje zánětlivé procesy (prozánětlivé cytokiny) a vyvolává strukturální změny (růstové faktory). Příklady každého typu mediátoru jsou uvedeny v tabulce 4-4.

Oxidační stres Oxidační stres je důležitým zesilujícím mechanizmem u CHOPN11. Biomarkery oxidačního stresu (např. peroxid vodíku, 8-isoprostan) jsou zvýšené v kondenzátu

53

vydechovaného vzduchu, sputu a systémové cirkulaci nemocných s CHOPN. Oxidační stres je dále zvýšen při exacerbacích. Oxidancia jsou vytvářena cigaretovým kouřem a dalšími inhalovanými částicemi a uvolňována z aktivovaných zánětlivých buněk jako jsou makrofágy a neutrofily12. U nemocných s CHOPN může být rovněž snížené množství endogenních antioxidačních látek. Oxidační stres má různé nežádoucí následky pro plíce, které zahrnují aktivaci prozánětlivých genů, inaktivaci antiproteáz, stimulaci tvorby hlenu a stimulaci zvýšené exsudace plazmy. Mnoho těchto nežádoucích účinků je zprostředkováno peroxinitritem, který se tvoří interakcí mezi superoxidovými anionty a oxidem dusnatým. Oxid dusnatý je tvořen inducibilní syntázou oxidu dusnatého, která je exprimována v periferních bronších a  plicním parenchymu nemocných s  CHOPN. Oxidační stres může též zodpovídat za snížení aktivity histondeacetylázy v  plicní tkáni nemocných s CHOPN, což může vést ke zvýšené expresi zánětlivých genů a také ke snížení protizánětlivého účinku kortikosteroidů13. Tabulka 4-4 Zánětlivé mediátory podílející se na CHOPN Chemotaktické faktory: • Lipidové mediátory: např.leukotrien B4 (LTB4) přitahuje neutrofily a T lymfocyty • Chemokiny: např. interleukin-8 (IL-8) přitahuje neutrofily a monocyty Prozánětlivé cytokiny: např. tumor nekrotizující faktor-α (tumor necrosis factor-α /TNF-α/), IL-1β a  IL-6 zesilují zánětlivé procesy a  mohou přispívat k  některým systémovým účinkům CHOPN Růstové faktory: např. transformující růstový faktor-β (TGF-β) může způsobovat fibrózu v malých dýchacích cestách

Tabulka 4-5 Proteázy a antiproteázy podílející se na CHOPN Zvýšené proteázy

Snížené antiproteázy

Neutrofilní elastáza Cathepsin G Proteáza 3 Cysteinové proteázy Cathepsin B, K, L, S

alfa-1 antitrypsin alfa-1 antichymotrypsin Inhibitor sekreční leukoproteázy Elafin

Matrix metaloproteázy (MMP) MMP-8, MMP-9, MMP-12

Cystatiny Tkáňové inhibitory MMP 1-4 (TIMP1-4)

54

Nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami U nemocných s CHOPN existují přesvědčivé důkazy nerovnováhy mezi proteázami, které štěpí složky pojivové tkáně a antiproteázami, které tomu brání. Různé proteázy, pocházející ze zánětlivých a epiteliálních buněk, jsou zvýšené u nemocných s CHOPN. Přibývá důkazů, že se mohou vzájemně ovlivňovat (Tab. 4-5). Destrukce elastinu, hlavní složky pojivové tkáně plicního parenchymu, způsobená proteázami, je důležitým příznakem emfyzému a pravděpodobně je ireverzibilní.

Rozdíly zánětu mezi CHOPN a astmatem Ačkoli jak CHOPN, tak astma, jsou provázené chronickým zánětem respiračního traktu, existují zřetelné rozdíly v zastoupení zánětlivých buněk a mediátorů podílejících se na těchto dvou nemocech. Rozlišnosti v zastoupení zánětlivých buněk a mediátorů jsou zodpovědné za rozdíly ve fyziologických účincích, příznacích a odpovědi na léčbu (Tab. 4-6, Tab. 4-7). Více společných rysů má zánět u těžkého astmatu a CHOPN. Někteří nemocní s CHOPN mají příznaky astmatu a mohou mít smíšený typ zánětu se zvýšeným počtem eozinofilů. U nemocných s astmatem, kteří kouří, se vyvinou patologické příznaky podobné CHOPN14. Tabulka 4-6 Rozdíly v zánětu v plicích mezi astmatem a CHOPN CHOPN

ASTMA

TĚŽKÉ ASTMA

Buňky

Neutrofily + + Makrofágy +++ CD8+ T buňky (Tc1)

Eozinofily ++ Makrofágy + CD4+ T buňky (Th2)

Neutrofily + Makrofágy CD4+ T buňky (Th2), CD8+ T buňky (Tc1)

Klíčové mediátory

IL-8 TNF-α, IL-1β, IL-6 NO +

Eotaxin IL-4, IL-5, IL-13 NO +++

IL-8 IL-5, IL-13 NO ++

Oxidační stres

+++

+

+++

Místo postižení

Periferní bronchy Plicní parenchym Plicní cévy

Proximální bronchy

Proximální bronchy Periferní bronchy

Následky

Squamozní metaplazie Hlenová metaplazie Fibróza malých bronchů Destrukce parenchymu Remodelace plicních cév

Fragilní epitel Hlenová metaplazie ↑ Bazální membrány Bronchokonstrikce

Odpověď na léčbu

Malá bronchodilatace Špatná odpověď na steroidy

Velká bronchodilatace Dobrá odpověď na steroidy

NO=oxid dusnatý

Menší bronchodilatační odpověď Snížená odpověď na steroidy

55

Tabulka 4-7 Zánětlivá kaskáda u CHOPN a astmatu ASTMA

CHOPN

Cigaretový kouř

Alergeny

Epitelové buňky

Žírná buňka

Alveolární makrofág

Epitelové buňky

CD4+ buňka (Th2)

Eozinofily

CD8+ buňka (Tc1)

Neutrofily

Bronchokonstrikce a bronchiální hyperreaktivita

Reverzibilní

Fibróza malých bronchů a destrukce alveolů

Obstrukce

Ne zcela reverzibilní

Patofyziologie Nyní je již dobře známo, jakým způsobem procesy vyvolané CHOPN vedou k pro ni charakteristickým fyziologickým abnormalitám a příznakům. Například snížení FEV1 je primárně následkem zánětu a zúžení periferních bronchů, zatímco snížený transfer plynů vzniká z destrukce parenchymu při emfyzému.

Bronchiální obstrukce a „zadržení vzduchu“ Rozsah zánětu, fibrózy a exsudátu v lumen periferních bronchů koreluje se snížením FEV1 a poměru FEV1/FVC a pravděpodobně i s urychleným poklesem

56

FEV1, který je pro CHOPN typický4. Tato periferní bronchiální obstrukce postupně uvězňuje vzduch při výdechu, což vede k hyperinflaci. Přestože je emfyzém spíše spojen s poruchami výměny plynů než se snížením FEV1, přispívá též k zadržování vzduchu při výdechu. K tomu zvláště dochází při závažnějším stupni onemocnění, když jsou alveolární upevnění k malým bronchům zničena. Hyperinflace snižuje inspirační kapacitu tím, že se funkční reziduální kapacita zvyšuje, zvláště při zátěži (kdy je tato porucha označována jako dynamická hyperinflace). To vede k dušnosti a omezení kapacity pro zátěž. Nyní se ukazuje, že hyperinflace vzniká časně v průběhu onemocnění a že je hlavním mechanizmem vedoucím k námahové dušnosti15. Bronchodilatancia působící na periferní bronchy snižují zadržování vzduchu, tím snižují plicní objemy a zlepšují příznaky a toleranci zátěže.

Poruchy výměny plynů Poruchy výměny plynů vedou k hypoxémii a hyperkapnii. Vznikají různými mechanismy. Obecně se výměna plynů zhoršuje s progresí nemoci. Tíže emfyzému koreluje s  arteriálním PO2 a  dalšími známkami nerovnováhy ventilace-perfuze (VA/Q). Obstrukce periferních dýchacích cest rovněž vede k nerovnováze VA/Q a při těžkém onemocnění se kombinuje se zhoršenou funkcí respiračních svalů, což snižuje ventilaci a vede k retenci oxidu uhličitého. Abnormality alveolární ventilace a redukce plicního cévního řečiště dále zhoršují poruchu poměru VA/Q.

Hypersekrece hlenu Hypersekrece hlenu vyvolávající chronický kašel je příznakem chronické bronchitidy a není nutně spojena s bronchiální obstrukcí. Opačně ne všichni nemocní s CHOPN mají hypersekreci hlenu provázenou příznaky. Když je přítomná, je to způsobeno hlenovou metaplazií se zvýšeným počtem pohárkových buněk a zvětšených podslizničních žláz jako odpovědi na chronické dráždění bronchů cigaretovým kouřem a dalšími škodlivými činiteli. Nejrůznější mediátory a proteázy stimulují hypersekreci hlenu. Řada z  nich vyvolává své účinky přes aktivaci receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)16.

Plicní hypertenze V  pozdějším  průběhu CHOPN se může rozvinout lehký až střední stupeň plicní hypertenze. Vzniká kvůli hypoxické vazokonstrikci malých plicních artérií a nakonec vede ke strukturálním změnám, které zahrnují hyperplazii intimy a později i hypertrofii/hyperplazii hladké svaloviny17. Cévy reagují zánětem, který se podobá zánětu, který lze pozorovat v dýchacích cestách. Existují důkazy dysfunkce

57

endoteliálních buněk. Ztráta plicního kapilárního řečiště u emfyzému může též přispívat ke zvýšenému tlaku v plicní cirkulaci. Progredující plicní hypertenze může vést k hypertrofii pravé komory srdeční a nakonec k pravostrannému srdečnímu selhání (cor pulmonale).

Systémové projevy Stále více se uznává, že CHOPN má různé systémové projevy, zvláště u nemocných s těžkým onemocněním, a že tyto projevy mají velký vliv na přežití a na komorbidity18,19 (Tab. 4-8). U nemocných s těžkou CHOPN můžeme často pozorovat kachexii. Může docházet ke ztrátě hmoty kosterních svalů a k jejich slabosti, což je následek zvýšené apoptózy anebo jejich nepoužívání. Nemocní s CHOPN mají též zvýšenou pravděpodobnost vzniku osteoporózy, deprese a  chronické anémie20. Některé tyto systémové účinky mohou být zprostředkovány zvýšenými koncentracemi zánětlivých mediátorů včetně TNF-α, IL-6 a  volných radikálů pocházejících z kyslíku. Zvyšuje se riziko kardiovaskulárních onemocnění, které koreluje se zvýšením C reaktivního proteinu (CRP)21. Tabulka 4-8 Systémové příznaky CHOPN • • • • • •

Kachexie: ztráta beztukové tělesné hmoty Oslabení kosterních svalů: apoptóza, atrofie z neužívání Osteoporóza Deprese Normochromní normocytární anémie Zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění: spojené se ↑CRP

Exacerbace Exacerbace znamenají další zesílení zánětlivé odpovědi dýchacích cest u  nemocných s CHOPN. Mohou být vyvolány bakteriální nebo virovou infekcí nebo znečišťujícími látkami v  zevním prostředí. Je relativně málo informací o zánětlivých mechanismech podílejících se na exacerbacích CHOPN. U lehkých a středně těžkých exacerbací dochází ke zvýšení počtu neutrofilů a podle některých studií též eozinofilů ve sputu a ve stěně dýchacích cest22. To je spojeno se zvýšením koncentrací některých mediátorů včetně TNF-α, LTB4 a IL-8 a se zvýšením biomarkerů oxidačního stresu. Je dokonce ještě méně informací o těžkých

58

exacerbacích, nicméně jedna studie ukázala významné zvýšení počtu neutrofilů ve stěně dýchacích cest a zvýšenou expresi chemokinů23. Během exacerbace se zvyšuje hyperinflace a zadržení vzduchu se snížením exspiračního průtoku, což vysvětluje zvýšenou dušnost24. Též abnormality VA/Q jsou zhoršeny, což vede k těžké hypoxemii. Literatura 1. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22(4):672-88. 2. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004;364(9435):709-21. 3. Saetta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(6):1304-9. 4. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350(26):2645-53. 5. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest 2002;121 (5 Suppl):160S-5S. 6. Wright JL, Levy RD, Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax 2005;60(7):605-9. 7. Birring SS, Brightling CE, Bradding P, Entwisle JJ, Vara DD, Grigg J, et al. Clinical, radiologic, and induced sputum features of chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers: a descriptive study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(8):1078-83. 8. Stockley RA. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. Chest 2002;121(5 Suppl):151S-5S. 9. Barnes PJ. Macrophages as orchestrators of COPD. J COPD 2004;1:59-70. 10. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004;56(4):515-48. 11. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms. Cell Biochem Biophys 2005;43(1):167-88. 12. MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur J Pharmacol 2001;429(1-3):195-207. 13. I to K, Ito M, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005;352(19):1967-76. 14. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24(5):822-33. 15. O ’Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5):770-7. 16. B urgel PR, Nadel JA. Roles of epidermal growth factor receptor activation in epithelial cell repair and mucin production in airway epithelium. Thorax 2004;59(11):992-6. 17. B arbera JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(5):892-905. 18. Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Systemic effects in COPD. Chest 2002;121(5 Suppl):127S-30S. 19. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(2):347-60. 20. Similowski T, Agusti AG, MacNee W, Schonhofer B. The potential impact of anaemia of chronic disease in COPD. Eur Respir J 2006;27(2):390-6. 21. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59(7):574-80.

59

22 Wedzicha JA. Exacerbations: etiology and pathophysiologic mechanisms. Chest 2002;121(5 Suppl):136S41S. 23. Drost EM, Skwarski KM, Sauleda J, Soler N, Roca J, Agusti AG. Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD. Thorax 2005;60(4):293-300. 24. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O’Donnell DE. Physiological changes during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005;26(3):420-8.

60

KAPITOLA 5 Zvládání CHOPN Úvod Účinný léčebný plán u CHOPN se skládá ze 4 částí: 1. vyhodnocení stavu nemoci a jejího monitorování 2. redukce rizikových faktorů 3. léčby stabilizované CHOPN 4. léčby exacerbací Léčba lehké a středně těžké CHOPN (Stádium I a II) zahrnuje vyloučení rizikových faktorů, aby se zabránilo progresi nemoci, a farmakoterapii podávanou podle potřeby ke zvládnutí příznaků. Těžká forma (Stádium III) a velmi těžká forma (Stádium IV) často vyžadují společné úsilí několika oborů, různé léčebné přístupy a  vstřícného lékaře, který podpoří nemocného při progresi nemoci. Nemocný s CHOPN vyžaduje kromě obecné zdravotní výchovy, zdravotních doporučení a   farmakoterapie také speciální rady jak zanechat kouření, instrukce o tělesném pohybu, výživě a trvalé sesterské péči. Všechny tyto přístupy nejsou nutné u každého nemocného. Odhad možného efektu určitého přístupu v každém stádiu nemoci je základním kritériem k efektivní léčbě. Zatímco prevence je nezbytným úkolem, efektivní léčba má potom u diagnostikované CHOPN plnit následující cíle k zabránění progrese nemoci: • zmírňovat příznaky • zabraňovat progresi onemocnění • zvyšovat tělesnou zdatnost • zlepšit zdravotní stav • zabránit a léčit komplikace • zabránit a léčit exacerbace • snížit mortalitu Těchto cílů je třeba dosáhnout s minimálním nežádoucím účinkem léčby, zvláště u těch, kdo trpí dalšími nemocemi. Rozsah dosažených cílů se různí u každého jedince a některé léčebné způsoby mohou mít účinek ve více oblastech. Při výběru léčebného plánu je nutno brát v úvahu efekt a riziko pro jedince, cenu, přímé a nepřímé výdaje u nemocného i v jeho rodině a ve společnosti.

61

Nemocní by měli být diagnostikováni pokud možno v časném období nemoci a hlavně před posledním stádiem nemoci, v němž je již podstatně omezena tělesná aktivita. Dostupnost spirometrie je klíčová pro stanovení diagnózy CHOPN, což platí zvláště pro ty zdravotníky, kteří se zabývají CHOPN. Přesto je význam screeningového spirometrického vyšetření celé populace nebo jen kuřáků dosud nejasný. Výchova nemocného, lékaře a  veřejnosti k  poznání, že kašel, vykašlávání a zvláště dušnost nejsou bezvýznamnými příznaky, je zásadní přístup k obecné péči o zdraví při CHOPN. Redukce léčby po dosažení kontroly potíží není obvykle u  CHOPN možná. Zhoršování plicních funkcí vyžaduje zintenzivnění léčby, tj. farmakologické i nefarmakologické, s cílem omezit důsledky této nemoci. Akutní exacerbace příznaků, které jsou typické pro CHOPN, zhoršují kvalitu života a zdravotní stav. Proto je třeba co nejrychleji zavést příslušnou léčbu i  opatření k  zabránění dalších exacerbací. Existují velké rozdíly mezi jednotlivými zeměmi v  přístupu k  chronickým nemocem jako je CHOPN a v dostupnosti zvláštních forem léčby. Etnické rozdíly v metabolizmu léků, hlavně orálně aplikovaných, mohou vést k odlišné oblibě léků v různých společnostech. Málo se ví o těchto důležitých okolnostech ve vztahu k CHOPN.

62

ČÁST 1 PRŮKAZ A MONITOROVÁNÍ CHOPN Klíčové body • Na diagnózu CHOPN bychom měli myslet u každého nemocného s dušností, chronickým kašlem a s vykašláváním a/nebo s anamnézou působení rizikových faktorů pro tuto nemoc. Diagnóza by měla být potvrzena spirometrií. • Pro diagnózu a potvrzení CHOPN je spirometrie zlatým standardem, protože je nejvíce reprodukovatelná, standardizovaná a  je objektivním způsobem pro změření průtoku vzduchu v  průduškách. FEV1/FVC < 0,70 a  nález FEV1 < 80 % náležitých hodnot po podání bronchodilatačního léku potvrzuje přítomnost bronchiální obstrukce, která není úplně reverzibilní. • Zdravotničtí pracovníci, kteří se podílejí na diagnostice a léčbě nemocných s CHOPN, by měli mít možnost provést spirometrii. • Posouzení závažnosti (stádia) CHOPN vychází z potíží nemocného, závažnosti spirometrické poruchy a z přítomnosti komplikací. • Vyšetření arteriálních krevních plynů je třeba zvažovat u všech nemocných s CHOPN, kteří mají FEV1 < 50 % náležitých hodnot nebo klinické známky svědčící pro respirační insuficienci nebo selhání pravého srdce. • CHOPN je obvykle progredujícím onemocněním a je třeba počítat s postupným zhoršováním plicních funkcí i přes poskytování nejlepší dostupné péče. Je třeba sledovat jak potíže, tak objektivní kritéria bronchiální obstrukce, aby bylo možné stanovit vhodnou dobu pro úpravu léčby a zjistit případné komplikace. • Komorbidity jsou u CHOPN časté a je třeba po nich aktivně pátrat. Komorbidity často komplikují léčbu CHOPN, což platí i naopak.

Počáteční diagnóza O diagnóze CHOPN by se mělo uvažovat u nemocných, kteří mají dušnost, chronický kašel a/nebo vykašlávají sputum, nebo mají anamnézu expozice rizikovým faktorům této nemoci (Obr. 5.1–1). Diagnóza se potvrdí pomocí spirometrie. Přítomnost snížení FEV1 < 80 % náležitých hodnot po bronchodilatačním léku potvrzuje při přítomnosti FEV1/FVC < 0,70 bronchiální obstrukci, která není úplně reverzibilní.

63

Obrázek 5.1-1 Hlavní kritéria pro diagnózu CHOPN Uvažujte o CHOPN a proveďte spirometrii, je-li přítomen kterýkoli z uvedených příznaků u osoby starší 40 let. Samy příznaky neznamenají diagnózu, ale je-li jich několik, zvyšují pravděpodobnost diagnózy CHOPN. Spirometrie je k diagnóze CHOPN nezbytná. Dušnost

• • • •

progresivní (časem se zhoršuje) obvykle se zhoršuje při námaze perzistentní (každodenní) nemocný udává zvětšené úsilí při dýchání („namáhavé dýchání“, „hlad po vzduchu“, „lapání po vzduchu“)

Chronický kašel

• může být intermitentní i neproduktivní

Chronická tvorba sputa

• každá chronická tvorba sputa může znamenat CHOPN

Anamnéza expozice • kouření tabáku rizikovým faktorům zvláště: • profesní prach a chemikálie • znečištění ovzduší v domácnosti při vaření a topení

Zhodnocení příznaků Ačkoli existují výjimky, je všeobecně znám vývoj příznaků u CHOPN. Hlavními příznaky ve Stádiu I: lehká CHOPN jsou kašel a tvorba sputa. Tyto příznaky mohou být přítomny po řadu let před vznikem bronchiální obstrukce, ale bývají často přehlíženy nebo nejsou nemocnými brány v úvahu a jsou přisuzovány stárnutí nebo špatné kondici. Se zhoršováním bronchiální obstrukce ve Stádiu II: středně těžká CHOPN se u nemocných často objevuje dušnost, která je omezuje v denní aktivitě1. Pro toto stádium je typické, že nemocný vyhledá lékařskou péči a bývá u něj diagnostikována CHOPN. Přesto však někteří nemocní neuvádějí výskyt kašle a tvorbu sputa nebo ani dušnost ve Stádiu I a II a přijdou k lékaři až tehdy, když je jejich bronchiální obstrukce výraznější a jejich plicní funkce jsou akutně zhoršené při respirační infekci. Při zhoršení bronchiální obstrukce se nemocný dostává do Stádia III: těžká CHOPN, v němž pokračují kašel a tvorba sputa, dušnost se zhoršuje. Přibývající příznaky mohou ohlašovat komplikace (jako je respirační selhání, selhání pravého srdce, hubnutí a arteriální hypoxémie). Je důležité si uvědomit, že diagnóza CHOPN může být stanovena v kterémkoli stádiu nemoci a že kterýkoli příznak se může projevit jako první.

64

Dušnost Dušnost je typickým příznakem CHOPN, je nejčastějším důvodem, proč většina nemocných vyhledá lékaře. Je hlavní příčinou pracovní i tělesné neschopnosti i úzkosti, které jsou s nemocí spojené. Nemocní s CHOPN typicky popisují svoji dušnost jako pocit zvýšeného úsilí při dýchání, tíže, hlad po vzduchu nebo lapání po vzduchu2. Termíny používané pro popis dušnosti jsou odlišné v závislosti na jednotlivci a kultuře3. Někdy je možné odlišit dušnost při CHOPN od dušnosti při jiných nemocech, když analyzujeme používané termíny, nicméně přesah popisu dušnosti mezi CHOPN a  bronchiálním astmatem je častý. Jednoduchý způsob kvantifikace důsledků dušnosti pro zdravotní stav nemocného umožňuje dotazník Rady pro lékařský výzkum (MRC) (Obr. 5.1–2). Tento dotazník dobře koreluje s ostatními způsoby hodnocení zdravotního stavu4 a předpovídá riziko úmrtnosti5. Dušnost při CHOPN je charakteristicky trvalá a progresivní. Dokonce i v období „zklidnění“ nemocní s  CHOPN pociťují dušnost při malé tělesné zátěži oproti zdravým lidem stejného věku. Zpočátku je dušnost pozorována pouze po výrazné námaze (např. při chůzi nebo běhu do schodů). Nemocní se začnou námaze vyhýbat (např. použitím výtahu). Protože se plicní funkce zhoršují, dušnost je výraznější a nemocní si všímají, že nejsou schopni jít stejnou rychlostí jako ostatní stejně staří lidé, nebo nemohou vykonávat činnosti, které vyžadují uplatnění pomocných dýchacích svalů (např. nošení ruksaku)6. Nakonec je dušnost přítomná při všech denních aktivitách (např. při oblékání a mytí) nebo dokonce v klidu, což nedovoluje nemocnému opustit domov. Tabulka 5.1-2 Modifikovaný dotazník MRC hodnotící tíži dušnosti4 Prosím zaškrtněte rámeček, který se hodí pro Vás (pouze jeden rámeček): Zadýchávám se jen při usilovné tělesné námaze Zadýchávám se, když spěchám po rovině nebo když jdu do mírného kopce Jdu pomaleji než lidé stejného věku kvůli dušnosti nebo se musím zastavit pro dýchací potíže, když jdu vlastním tempem po rovině Musím se zastavit po 100 metrech nebo po několika minutách chůze po rovině Zadýchávám se při oblékání nebo svlékání

65

Kašel Chronický kašel je zpravidla prvním příznakem rozvíjející se CHOPN7 a je často považován nemocným za očekávaný následek kouření anebo znečištěného ovzduší. Kašel může být zpočátku občasný, později je však každodenní, často v  průběhu celého dne. Chronický kašel může být i  u  CHOPN neproduktivní8. V některých případech se může vyvinout bronchiální obstrukce bez přítomnosti kašle. Obr. 5.1–3 shrnuje některé příčiny chronického kašle u jedinců s normálním rentgenovým nálezem hrudníku. Obrázek 5.1-3 Příčiny chronického kašle při normálním nálezu na RTG hrudníku Intratorakální • CHOPN • bronchiální astma • centrální forma karcinomu plic • endobronchiální tuberkulóza • bronchiektázie • levostranné srdeční selhání • intersticiální plicní nemoci • cystická fibróza Extratorakální • syndrom zadní rýmy • gastroezofageální reflux • léčba léky (např. ACE inhibitory)

Tvorba sputa Nemocní s CHOPN vykašlávají malé množství vazkého sputa po usilovném kašli. Pravidelná tvorba sputa po dobu 3 nebo více měsíců v posledních 2 po sobě následujících letech (při nepřítomnosti jiných stavů, které by to mohly vysvětlit) je epidemiologickou definicí chronické bronchitidy9, ale je poněkud subjektivní a neodráží stupeň tvorby sputa u nemocných s CHOPN. Tvorba sputa je často obtížně hodnotitelná, protože nemocní sputum někdy více polykají než vyplivují, což záleží na individuální, kulturní a rodové odlišnosti. Nemocný s vykašláváním velkého množství sputa může mít bronchiektázie. Výskyt hnisavého sputa je důsledkem vzestupu zánětlivých mediátorů10 a jeho přítomnost může znamenat rozvoj exacerbace11.

66

Pískoty a tíha na hrudníku Pískoty a pocit tíhy na hrudníku jsou nespecifické příznaky, které se mohou den ze dne, ale i v průběhu jednoho dne měnit. Tyto příznaky mohou být přítomny i u Stádia I: lehká CHOPN. Jsou však charakterističtější pro astma nebo pro III. těžké nebo IV. velmi těžké stádium CHOPN. Slyšitelné pískoty mohou vznikat v laryngu a nemusí být doprovázeny auskultačními patologickými fenomény. Inspirační nebo exspirační pískoty lze zjistit při poslechu hrudníku. Tíha na hrudníku často bývá po zátěži, těžko se lokalizuje, je svalového charakteru, může vznikat z izometrické kontrakce interkostálních svalů. Nepřítomnost pískotů nebo tíhy na hrudníku nevylučuje diagnózu CHOPN, zrovna tak, jako jejich přítomnost nepotvrzuje diagnózu astmatu.

Další příznaky při těžkém stádiu CHOPN U pokročilé CHOPN je častým problémem úbytek na váze a nechutenství12. Tyto příznaky mohou být projevem jiných nemocí, např. tuberkulózy nebo bronchogenního tumoru, a proto by měly vždy být uvedené diagnózy brány v úvahu. Synkopa při atace kašle se vyskytuje vlivem rychlého zvýšení intratorakálního tlaku. Intenzivní kašel může vést i k bezpříznakové ruptuře žeber. Otoky kotníků mohou být prvním příznakem vývoje cor pulmonale. Psychické problémy, zvláště deprese anebo úzkost, jsou u pokročilé CHOPN časté14 a vyžadují cílené dotazy při získávání anamnézy.

Anamnéza Detailní anamnéza nového nemocného se zjištěnou nebo suspektní CHOPN zahrnuje: • Expozici rizikovým faktorům: kouření a profesní expozice nebo expozice znečištěnému prostředí • Předchozí osobní anamnézu: astma, alergie, sinusitidy a nosní polypy, respirační infekce v dětství a ostatní respirační nemoci • Rodinnou anamnézu CHOPN nebo jiných chronických respiračních nemocí • Způsob vývoje nemoci: CHOPN se typicky rozvíjí v dospělém věku a většina nemocných si uvědomuje zvyšující se dušnost, častější nachlazení v zimě a některá společenská omezení o několik let dříve, než vyhledá lékařskou pomoc • Anamnézu exacerbace nebo předchozí hospitalizace pro respirační onemocnění: nemocní jsou si vědomi periodických zhoršení příznaků, dokonce i když tyto epizody nebyly označeny jako akutní exacerbace CHOPN

67

• Přítomnost komorbidit nemocí, jako jsou srdeční onemocnění, malignity, osteoporóza a muskuloskeletární onemocnění, která mohou také omezovat aktivitu nemocného15 • Vhodnost současné léčby: např. beta-blokátory, často předepisované pro srdeční nemoci, jsou obvykle u CHOPN kontraindikovány • Dopad nemoci na život nemocného: omezení aktivity, ztráta práce, ekonomické důsledky, vliv na rodinný život, pocity deprese a úzkosti • Společenskou a rodinnou podporu dostupnou pro nemocného • Možnosti redukce rizikových faktorů, zvláště zanechání kouření

Fyzikální vyšetření Přestože jde o důležitou část péče o nemocného, fyzikálním vyšetřením se zřídka diagnostikuje CHOPN. Fyzikální známky bronchiální obstrukce se obvykle nevyskytují, dokud nedojde k významnému zhoršení plicních funkcí16,17. Fyzikální vyšetření má malou senzitivitu i specificitu. Může být přítomno několik fyzikálních známek, ale jejich nepřítomnost nevylučuje diagnózu CHOPN.

Aspekce • Centrální cyanóza nebo namodralé zbarvení sliznic se může objevit, ale je obtížné je zjistit při umělém osvětlení nebo u řady rasových skupin • Abnormality hrudníku, které svědčí o plicní hyperinflaci při CHOPN, zahrnují relativně horizontální průběh žeber, soudkovitý tvar hrudníku a  vystouplé břicho • Oploštění obou polovin bránice bývá spojeno s paradoxním pohybem dolních žeber při inspiraci a s rozšířením xifosternálního úhlu • Klidová dechová frekvence je často zrychlená na více než 20 dechů za minutu a dýchání bývá relativně povrchní17 • Nemocný dýchá často sešpulenými rty, což slouží ke zpomalení výdechu a dovoluje lepší vyprazdňování plic18 • Nemocní s CHOPN mívají často i v klidu aktivované svaly, když leží na zádech. Další známkou dechové únavy je používání skalenových a sternokleidomastoideových svalů • Otoky kotníků nebo dolních končetin jsou známkami pravostranného srdečního selhání

68

Palpace a perkuse • Většinou nepomáhají při posuzování CHOPN • Průkaz úderu srdečního hrotu je obtížný pro plicní hyperinflaci • Hyperinflace často vede ke sníženému uložení jater a k lepší možnosti jejich palpace, aniž by byla zvětšena

Auskultace • Nemocní s CHOPN mají často oslabené dýchání, avšak tento nález není natolik charakteristický, aby stanovil diagnózu CHOPN19 • Pískoty při klidovém dýchání jsou užitečným ukazatelem bronchiální obstrukce. Pískoty slyšitelné pouze při usilovném výdechu nemají diagnostický význam • Inspirační vrzoty se u  některých nemocných s  CHOPN vyskytují, ale mají malou diagnostickou cenu • Srdeční ozvy jsou nejlépe slyšitelné nad mečíkem

Měření bronchiální obstrukce (spirometrie)1 Spirometrické měření by měli podstoupit všichni nemocní s podezřením na CHOPN. Je potřebné pro stanovení spolehlivé diagnózy CHOPN a pro vyloučení dalších diagnóz, které mohou mít podobné příznaky. Ačkoli zcela nepostihne důsledky CHOPN pro zdravotní stav nemocného, spirometrie zůstává zlatým standardem pro diagnózu a monitorování progrese. Spirometrie je nejlépe standardizovaná, nejlépe reprodukovatelná a je nejobjektivnějším změřením bronchiální obstrukce. Kvalitní spirometrické vyšetření je možné a zdravotníci, kteří pečují o nemocné s CHOPN, by měli zajistit provedení spirometrie. Tab. 5.1–4 shrnuje některé faktory, které jsou zásadní k dosažení přesných výsledků spirometrie.

69

Tabulka 5.1-4 Zásady, které je nutno vzít v úvahu při provádění spirometrie PŘÍPRAVA • pravidelná kalibrace spirometru • spirometr má mít možnost vytištění registrace záznamu, aby bylo možno zjistit technické chyby, nebo má mít automatické upozornění na nesprávný záznam spolu se zjištěním příčiny • dohled nad vyšetřením vyžaduje trénink, aby bylo provedeno správně • pro správné provedení vyšetření a  vyloučení chyb v  diagnóze a  léčbě vyžaduje zhotovení spirometrie maximální spolupráci nemocného PROVEDENÍ • spirometrii je nutné provést technikou, která odpovídá publikovaným standardům24 • křivka vztahu vydechnutého objemu k času musí být hladká a bez nepravidelností • záznam by měl být dosti dlouhý, až k dosažení plató, což může trvat déle než 15 sekund u těžkých stavů • FVC i FEV1 by měli mít největší hodnoty vybrané ze 3 technicky uspokojivých křivek, přičemž hodnoty FVC i FEV1 by se mezi těmito třemi křivkami neměly lišit o více než 5 % nebo o 100 ml (podle toho, která hodnota je větší) • poměr FEV1/FVC má být vzat z  technicky přijatelné křivky s  největšími součtem FVC a FEV1 VYHODNOCENÍ • spirometrie se hodnotí porovnáním výsledku s příslušnými náležitými hodnotami podle věku, výšky, pohlaví a rasy20 • je-li FEV1 po bronchodilatačním léku < 80 % náležitých hodnot a FEV1/FVC < 0,70, svědčí to pro bronchiální obstrukci, která není úplně reverzibilní

Spirometrie by měla změřit maximální objem usilovného výdechu po předchozím maximálním vdechu (forsírovaná vitální kapacita – FVC), objem vzduchu vydechnutý v první vteřině tohoto manévru (forsírovaný exspirační objem za 1 sekundu – FEV1) a umožnit tak výpočet poměru těchto dvou měření (FEV1/FVC). Spirometrická měření se vyhodnocují porovnáním s  náležitými hodnotami20 vzhledem k věku, výšce, pohlaví a rase (použití správných náležitých hodnot viz např. citaci 20). Obr. 5.1–5 ukazuje normální spirogram a typický spirogram nemocného s lehkou až středně těžkou CHOPN. Nemocní s CHOPN mají v typickém případě pokles obou hodnot, tj. FEV1 i FVC. Stupeň spirometrické poruchy odpovídá stupni tíže CHOPN (Obr. 1–2). Přítomnost postbronchodilatační hodnoty FEV1/FVC < 0,70 svědčí pro bronchiální obstrukci. Jde o pragmatické hodnocení s ohledem na to, že nejsou k dispozici universálně platné náležité hodnoty FEV1 a FVC. Spirometrie má být provedena po podání odpovídající dávky krátce působícího inhalačního

70

bronchodilatancia (např. 400 μg salbutamolu), aby byla minimalizována variabilita. Pokud je to možné, mají být změřené hodnoty porovnány s náležitými hodnotami pro příslušný věk, aby nedocházelo k nadměrnému stanovování diagnózy CHOPN u starších lidí21. Používání poměru FEV1/FVC je zvláště problematické u starších osob, protože tento poměr s věkem klesá a to může vést k možnému označení zdravé osoby za nemocného s CHOPN. Stanovení postbronchodilatačních náležitých hodnot pro tuto populaci zůstává naléhavým úkolem, aby bylo možné zabránit možnému nadměrnému diagnostikování CHOPN. PEF (vrcholová výdechová rychlost) se občas používá jako míra bronchiální obstrukce, ale u CHOPN může podhodnocovat stupeň obstrukce dýchacích cest22. Data ze studie provedné v USA prokazují dobrou sensitivitu PEF, která umožňuje rozlišit více než 90% případů s CHOPN, které je možné diagnostikovat pomocí spirometrie. Protože ale specificita tohoto vyšetření je nižší, není možné na ni spoléhat jako na jediný diagnostický test23. Obrázek 5.1-5 Normální spirogram a spirogram nemocného s typickou lehkou až středně těžkou CHOPN+

/ % %

+ postbronchodilatační hodnota FEV1 je doporučována pro diagnostiku a posouzení tíže CHOPN

71

Úloha screeningu pomocí spirometrie v celé populaci nebo v populaci s rizikem CHOPN je problematické. Obě hodnoty, FEV1 i FVC, předpovídají úmrtnost ze všech příčin nezávisle na kouření tabáku. Abnormální plicní funkce určují podskupinu kuřáků s  vysokým rizikem plicního karcinomu. To je základ pro argument, že by mohl být spirometrický screening použit jako nástroj k celkovému hodnocení zdravotního stavu populace25. Nejsou však důkazy svědčící pro to, že screeningová spirometrie je efektivní při léčebném rozhodování nebo při zlepšování výsledků léčby CHOPN u nemocných, kteří byli diagnostikováni před rozvojem závažných potíží26.

Hodnocení tíže CHOPN Hodnocení tíže CHOPN je založeno na stupni potíží nemocného, tíži spirometrických změn (Obr. 1-2) a přítomnosti komplikací, jako je respirační insuficience, pravostranné srdeční selhání, hubnutí a arteriální hypoxémie. Třebaže je přítomnost bronchiální obstrukce klíčem k hodnocení tíže CHOPN, může mít i význam z hlediska veřejného zdraví pro určení osob, u nichž je riziko vzniku CHOPN, a to dříve, než se projeví závažná bronchiální obstrukce (Obr. 1-3). Většina lidí s počínající CHOPN zjištěná ve velkých studiích si stěžovala na nejméně jeden respirační příznak, jako je kašel, tvorba sputa, pískoty nebo dušnost27,28. Tyto příznaky mohou být přítomné v době, kdy abnormality na spirometrii jsou relativně malé nebo dokonce chybí. Ačkoli se CHOPN nevyvine u všech jedinců s příznaky29, pomáhá jejich přítomnost v určení vysoce rizikové populace, na kterou by měla být zaměřena prevence. Velmi záleží na úspěších v přesvědčování těchto lidí a současně i zdravotníků, že malé respirační příznaky mohou být známkami pozdějšího zhoršení zdravotního stavu. Zdravotní stav nemocných nelze posuzovat jen podle stupně bronchiální obstrukce, ale také podle závažnosti potíží a podle toho, jak tyto potíže ovlivňují jeho každodenní život30. Tíže dušnosti nemocných je důležitá a může být odhadnuta škálou pro dušnost (MRC) – viz Obr. 5.1–2. Dále bude třeba ověřit další způsoby hodnocení závažnosti příznaků u různých populací včetně obvyklého spoléhání se na individuální klinické hodnocení, přestože byl již praktickými lékaři ověřen klinický dotazník na CHOPN31. Významným indikátorem postižení zdravotního stavu i předpovědním faktorem dalšího vývoje onemocnění je objektivní měření tolerance zátěže30 prováděné buď podle nemocným měřeného zkracování ušlé vzdálenosti32 nebo podle postupně zvyšované zátěže při laboratorním zátěžovém vyšetření33. Prognosticky použitelný je i poměr mezi inspirační kapacitou a celkovou plicní kapacitou vyšetřený

72

bodypletysmograficky34. Podobně ukazuje na zvýšené riziko úmrtnosti hubnutí a pokles arteriální tenze kyslíku35,36. Byl navržen poměrně jednoduchý postup pro rozlišení závažnosti onemocnění s použitím většiny výše uvedených faktorů. Metoda BODE poskytuje složený ukazatel (Body mass index, Obstruction = Obstrukce, Dyspnoe = Dušnost, Exercise = Tolerance námahy), který lépe předpovídá přežívání nemocného než kterákoliv jeho složka samostatně37. Možností využití BODE indexu se dále zkoumají.

Další vyšetření U nemocných ve Stádiu II: středně těžká CHOPN a ve vyšších stádiích by měla být použita další vyšetření:

Bronchodilatační test Bronchodilatační test ani test perorálním podáním kortikosteroidů nesplnil očekávání, že by mohl předpovídat progresi nemoci u  nemocných s  klinickou diagnózou CHOPN a s abnormální spirometrií39 – ať už progresi nemoci posuzujeme podle poklesu FEV1, podle zhoršování zdravotního stavu nebo podle častosti exacerbací38,39. Malé změny FEV1 (např. < 400 ml) po podání bronchodilatancia nepředurčují spolehlivě reakci nemocného na léčbu (např. na změnu v toleranci zátěže40. Malé změny ve výchozím průsvitu bronchů mohou vést k rozdílnému hodnocení reverzibility, které může být ovlivněno i výběrem dne provedení testu39. Čím nižší je prebronchodilatační hodnota FEV1, tím větší je pravděpodobnost, že změny budou hodnoceny jako reversibilní i přes použití kritéria rozdílu objemu o 200 ml. Přesto si může klinik přát v některých případech (např. u nemocných s atypickou anamnézou třeba astmatu v dětství a pravidelného nočního probouzení s kašlem a pískoty) provedení bronchodilatačního anebo steroidního testu reverzibility. Jeho navržený protokol je na Obr. 5.1-6. Obrázek 5.1-6 Bronchodilatační test u CHOPN PŘÍPRAVA • test by měl být prováděn v případě, že je nemocný ve stabilizovaném stavu a mimo období respirační infekce • neměla by se před ním 6 hodin užívat krátkodobě působící bronchodilatancia, 12 hodin dlouhodobě působící bronchodilatancia a 24 hodin protrahovaně působící teofyliny

73

SPIROMETRIE • FEV1 měřit před podáním bronchodilatačního léku • bronchodilatační léky inhalovat dávkovaným aerosolem s nástavcem nebo pomocí nebulizace tak, aby se zajistila správná inhalace • dávka bronchodilatancia by měla být taková, aby respektovala vztah dávky k odpovědi • vhodné dávky jsou 400 µg při podání beta2-agonisty, až 160 µg u anticholinergik nebo kombinace obou20. FEV1 změřit za 10-15 minut po aplikaci krátkodobě působícího bronchodilatačního léku nebo za 30-45 min. po podání kombinace léků VÝSLEDKY • zvýšení FEV1 o 200 ml a současně nejméně o 12 % proti hodnotám před podáním bronchodilatačního léku se považuje za významnou změnu20. Obvykle je vhodné udávat jak absolutní hodnotu změny, tak i % změny od výchozí hodnoty, aby bylo možné zasadit změnu do celkových klinických souvislostí

Skiagram hrudníku Skiagram hrudníku má zřídka diagnostickou cenu u CHOPN, kromě zjevného bulózního emfyzému, ale je cenný k vyloučení jiných diagnóz a ke zjištění významných komorbidit jako např. kardiálního selhání. RTG změny spojené s CHOPN jsou: známky hyperinflace (oploštění bránice na bočném snímku, zvětšení retrosternálního prostoru), zvýšená transparence plic, rychlé ubývání plicního cévního řečiště. Počítačová tomografie (CT) hrudníku není rutinně doporučována. Když však je pochybnost o diagnóze CHOPN, tak vysoce rozlišovací počítačová tomografie (HRCT) může pomoci v diferenciální diagnóze. Jestliže se uvažuje o reduktivní plicní resekci, je CT vyšetření hrudníku nutné, protože distribuce emfyzematózních změn je důležitá pro posouzení vhodnosti chirurgického zákroku.

Vyšetření krevních plynů U pokročilé CHOPN je důležité vyšetření krevních plynů při dýchání vzduchu. Toto vyšetření by mělo být provedeno u nemocných ve stabilizovaném stavu s  FEV1 < 50 % náležitých hodnot nebo při klinickém podezření na respirační insuficienci nebo selhání pravého srdce. Pro zajištění přesného výsledku vyšetření jsou potřebné některé podmínky. Je třeba zaznamenat koncentraci vdechovaného kyslíku (FiO2 – normálně 21% na hladině moře), což je zvláště důležité, pokud by nemocný používal nebulizátor poháněný kyslíkem. Změny v tenzi arteriálních krevních plynů se projevují pomalu, zvláště u těžkých stádií nemoci. Proto je třeba vyčkat 20-30 minut před opakováním vyšetření po změně FiO2, např. při posuzování vhodnosti dlouhodobé domácí oxygenoterapie. Místo vpichu do artérie musí být silně stlačeno na dobu nejméně 1 minuty, aby nevznikl bolestivý hematom.

74

Screening deficitu alfa1-antitrypsinu U nemocných bělochů, u nichž se rozvine CHOPN ve věku do 45 let, nebo u těch, kteří mají velikou rodinnou zátěž CHOPN, může být cenné zjištění deficitu alfa1-antitrypsinu. V těchto případech by se měl provést také screening rodiny nebo podobné opatření. Koncentrace alfa1-antitrypsinu pod 15 – 20 % normálních hodnot je vysoce podezřelá z homozygotního deficitu alfa1-antitrypsinu.

Diferenciální diagnóza U některých nemocných není možné odlišit chronické astma od CHOPN, i když použijeme současné zobrazovací a fyziologické testovací techniky. Lze předpokládat, že astma a CHOPN se u těchto nemocných vyskytují společně. V těchto případech je léčba stejná jako u astmatu. Ostatní potencionální diagnózy je obvykle možno snadněji odlišit od CHOPN (Obr. 5.1–7). Obrázek 5.1-7 Diferenciální diagnóza CHOPN DIAGNÓZA

Charakteristické příznaky

CHOPN

začátek ve středním věku příznaky pomalu progredují anamnéza dlouhodobého kouření dušnost po námaze převážně ireverzibilní bronchiální obstrukce

Astma

začátek v mladém věku (často v dětství) příznaky se mění den ode dne zhoršené příznaky jsou v noci nebo časně ráno alergie, rýma a/nebo ekzém mohou být přítomny rodinná anamnéza astmatu značná reverzibilita bronchiální obstrukce

Městnavé srdeční selhání poslechově jemné chrůpky na plicních bazích RTG hrudníku: dilatace srdce, plicní edém restrikční porucha při funkčním vyšetření plic, nikoliv bronchiální obstrukce Bronchiektazie

hojné vykašlávání purulentního sputa, často spojené s bakteriální infekcí poslechově hrubé chropy paličkovité prsty RTG nebo CT hrudníku: dilatace bronchů, zesílené stěny bronchů

75

Tuberkulóza

začátek v kterémkoli věku RTG hrudníku: infiltráty mikrobiologická pozitivita – BK vysoká lokální prevalence TBC

Obliterující bronchitida

začátek v mladším věku, nekuřáci může být anamnéza revmatoidní artritidy nebo expozice dýmu CT při exspiraci: hypodenzní oblasti

Difúzní panbronchitida

většinou muži nekuřáci téměř všichni mají chronickou sinusitidu RTG a CT hrudníku: difúzní malá centrilobulární uzlovitá zastínění a hyperinflace

Tyto příznaky bývají charakteristické pro jednotlivé nemoci, ale nemusí být přítomny v  každém případě. Např. CHOPN může vzniknout i u nekuřáka (zvláště v rozvojových zemích, kde mohou být jiné rizikové faktory závažnější než kouření); astma může vzniknout i u dospělé nebo i starší osoby.

Monitorování a posuzování vývoje Návštěvy ve zdravotnických zařízeních budou častější v závislosti na progresi CHOPN. Typ zdravotnických zařízení a frekvence návštěv nemocného závisí na zdravotním systému. Monitorování a  posouzení vývoje CHOPN umožňuje, aby byly dosaženy cíle léčby. Mělo by zahrnovat i vyhodnocení: 1. expozice rizikovým faktorům, zvláště kouření tabáku 2. progrese nemoci a vývoje komplikací 3. farmakoterapie a dalších způsobů léčby 4. anamnézy exacerbace 5. komorbidit Pro další návštěvy jsou navrženy otázky, které jsou shrnuty na Obr. 5.1–8. Nejlepším způsobem, jak zjistit změny příznaků a celkového zdravotního stavu, je klást stejné dotazy při každé návštěvě.

76

Obrázek 5.1-8 Navržené otázky pro posouzení vývoje CHOPN při návštěvách MONITOROVÁNÍ EXPOZICE RIZIKOVÝM FAKTORůM • změnila se od Vaší poslední návštěvy expozice rizikovým faktorům? • přestal jste kouřit nebo pokračujete v kouření? • jestliže kouříte – kolik cigaret kouříte denně? • chtěl(a) byste přestat kouřit? • změnilo se něco ve Vašem pracovním prostředí? MONITOROVÁNÍ PROGRESE A VÝVOJE KOMPLIKACÍ • jak velká námaha Vám způsobí dušnost? (stoupání do schodů, do kopce, nebo chůze po rovině) • máte stejnou dušnost od minulé návštěvy nebo je dušnost větší či menší? • omezil(a) jste svoje činnosti pro dušnost nebo pro jiné příznaky? • zhoršily se některé příznaky od poslední návštěvy? • objevily se nové příznaky od poslední návštěvy? • máte přerušovaný spánek pro dušnost nebo pro jiné potíže? • vynechal jste od poslední návštěvy některou práci nebo jste musel navštívit lékaře pro potíže? MONITOROVÁNÍ FARMAKOTERAPIE A OSTATNÍ LÉČBY • jaké léky užíváte? • jak často užíváte jednotlivé léky? • jak mnoho léků berete za určitou dobu? • zapomněl(a) jste nebo přestal(a) užívat pravidelnou léčbu z nějakých důvodů? • měl(a) jste problémy se zajištěním doporučených léků (např. z finančních důvodů)? • ukažte mi, prosím, jak používáte inhalační lék • zkoušel jste jiné léky nebo léčebné prostředky? • je léčba, kterou používáte, účinná na Vaše příznaky? • působí Vám léky nějaké potíže? MONITOROVÁNÍ ANAMNÉZY EXACERBACE • měl(a) jste období výrazného zhoršení příznaků (než obvykle bývají) od poslední návštěvy? • pokud ano, jak dlouho trvalo poslední období zhoršení? • co si myslíte, že způsobilo zhoršení příznaků? • co jste udělal(a), aby se příznaky zmírnily? (Toto jsou příklady otázek a neznamenají standardizované zhodnocení)

Monitorování progrese nemoci a vývoje komplikací CHOPN je onemocnění, které obvykle progreduje. Lze očekávat, že se plicní funkce budou časem zhoršovat, dokonce i při nejlepší dostupné léčbě. Příznaky a  objektivní změření bronchiální obstrukce je třeba sledovat, aby se případně rozhodlo o změně léčby. Též je nutné zjistit jakékoli komplikace, které mohou

77

vzniknout. Tak jako při počátečním posouzení, i při následujících návštěvách je třeba provést fyzikální vyšetření a rozbor příznaků, zvláště nových, nebo těch, které se zhoršují.

Plicní funkce Pokles plicních funkcí lze nejlépe vystopovat opakovanou spirometrií. Užitečné informace o poklesu plicních funkcí pravděpodobně nezjistíme ze spirometrie provedené častěji než jednou ročně. Spirometrie by se měla provést vždy, když dochází k podstatnému zhoršení příznaků nebo komplikací. Další plicní testy jako jsou smyčky průtok objem, difúzní kapacita (DLCO), inspirační kapacita a měření plicních objemů nejsou nutné pro rutinní posuzování, ale mohou přinést informace o celkových důsledcích nemoci a mohou být také cenné při diagnostické nejistotě a k posouzení operačního výkonu.

Měření arteriálních krevních plynů Respirační insuficience znamená: PaO2 < 8,0 kPa (60 mm Hg) s nebo bez PaCO2 > 6,7 kPa (50 mm Hg) měřené v arteriální krvi při dýchání vzduchu na úrovni mořské hladiny. Screeningová pulzní oxymetrie a  zjištění saturace (SaO2) < 92 je užitečné k  výběru nemocných, u  kterých se má provést vyšetření krevních plynů42. Pulzní oxymetrie však nedává žádné informace o tenzi CO2. Klinické známky respirační insuficience nebo selhání pravého srdce jsou: centrální cyanóza, otok kotníků a zvýšený tlak v jugulárních žilách. Klinické známky hyperkapnie jsou kromě akutní exacerbace velmi nespecifické.

Zhodnocení plicní hemodynamiky Vyšetření plicní hypertenze (střední tlak v a. pulmonalis > 30 mm Hg) bude pravděpodobně důležité pouze u nemocných, u nichž se vyvíjí respirační insuficience. Měření tlaku v plicní artérii se v klinické praxi nedoporučuje, protože nepřidává více informací než lze získat z vyšetření PaO2.

Diagnóza pravostranného srdečního selhání nebo cor pulmonale V klinické praxi jsou často nejužitečnějšími nálezy svědčícími pro cor pulmonale zvýšení jugulárního žilního tlaku a přítomnost těstovitých otoků kotníků. Tlak v jugulárních žilách je často obtížně zjistitelný u nemocných s CHOPN pro velké výkyvy nitrohrudního tlaku. Přesnou diagnózu cor pulmonale lze provést pomocí

78

řady vyšetření, včetně radiologických, elektrokardiografie, echokardiografie, radionukleární scintigrafie a magnetické rezonance. Přesto i tato vyšetření v sobě zahrnují nepřesnosti při stanovení diagnózy cor pulmonale.

Počítačová tomografie (CT) a ventilačně-perfúzní scan Bez ohledu na přínos, kterým je CT schopná najít patologicko-anatomické změny, je toto vyšetření i ventilačně-perfúzní scan vymezeno pro posouzení indikace nemocného s CHOPN k chirurgickému výkonu. Vysoce rozlišující počítačová tomografie (HRCT) je v současné době vyšetřením, které zobrazí dýchací cesty a parenchymové změny přesněji.

Hematokrit Polycytémie se může vyvinout, jestliže je přítomná hypoxémie, zvláště u dále kouřících kuřáků43. Diagnózu polycytémie stanovíme při hematokritu > 55%. Anémie je častější, než se dříve předpokládalo a postihuje takřka čtvrtinu hospitalizovaných nemocných s CHOPN44. Nízký hematokrit ukazuje na špatnou prognózu nemocných s CHOPN, kteří jsou léčeni dlouhodobou oxygenoterapií45.

Funkce respiračních svalů Funkce respiračních svalů je obvykle měřena záznamem maximálního inspiračního a exspiračního ústního tlaku. Komplexnější měření je vymezeno pro výzkumné laboratoře. Změření síly inspiračních svalů je užitečné při hodnocení nemocných, jestliže dušnost nebo hyperkapnie nejsou vysvětleny změřením plicních funkcí, nebo když je podezření z únavy periferních dýchacích svalů. Tato vyšetření mohou ukázat zlepšení u nemocných s CHOPN v případech, kdy to nedokážou prokázat ostatní vyšetření plicní mechaniky (např. po plicní rehabilitaci)46,47.

Spánkové studie Studie spánkové apnoe jsou na místě u nemocných s hypoxémií nebo s vyvíjejícím se srdečním selháním při současné relativně malé bronchiální obstrukci, nebo když má nemocný příznaky svědčící pro přítomnost spánkové apnoe.

Zátěžové testy Některé typy testů pro měření schopnosti zátěže pohybem jsou dostupné, např. na pohyblivém chodníku nebo bicyklovém ergometru v laboratoři – nebo při šestiminutovém testu chůzí (6 MWT) či tzv. „shuttle walking test“, ale používají se hlavně při hodnocení plicních rehabilitačních programů.

79

Monitorování farmakoterapie a ostatní léčby S ohledem na přizpůsobení léčby progresi nemoci má každá následující návštěva obsahovat diskuzi o současném léčebném režimu. Měly by být monitorovány dávky různých léků a dodržování léčebného režimu nemocným, inhalační technika, účinnost současné léčby na příznaky i nežádoucí účinky léčby.

Monitorování anamnézy exacerbace CHOPN Během opakovaného hodnocení by se měli zdravotníci ptát nemocného a hodnotit každé údaje o exacerbacích, a to i těch, při nichž se nemocný léčil sám nebo byly léčeny jiným zdravotnickým pracovníkem. Je třeba vyhodnocovat frekvenci, tíži a  příčiny exacerbací. Je nutné si všímat zvětšení objemu sputa, akutního zhoršení dušnosti a přítomnosti hnisavého sputa. Také pomáhají dotazy na neplánované návštěvy lékaře, na telefonické dotazy s žádostmi o pomoc a záznamy o návštěvě a léčbě při pohotovostních službách. Tíži lze zjišťovat podle zvýšení spotřeby bronchodilatancií nebo kortikosteroidů a potřebou antibiotik. Je třeba dokumentovat hospitalizace včetně zařízení, trvání hospitalizace a každé potřeby použití intenzivní péče nebo intubace. Klinik si potom může vyžádat souhrny těchto léčebných opatření pro usnadnění pokračování léčby.

Monitorování komorbidit Komorbidity jsou u CHOPN časté. Některé mohou být nepřímým důsledkem onemocnění CHOPN, který se může objevit nezávisle, ale jsou častější při současné CHOPN, např. ischemická choroba srdeční, bronchogenní karcinom, osteoporóza. Jiná onemocnění mohou probíhat současně s CHOPN jako součást procesu stárnutí, např. artritida, diabetes, refluxní esofagitida. Všechny komorbidity je obtížnější léčit při současné CHOPN buď proto, že CHOPN zhoršuje celkový zdravotní stav nemocného, nebo léčba CHOPN nepříznivě ovlivňuje další současně probíhající nemoci. Všechny komorbidity znásobují zdravotní neschopnost spojenou s CHOPN a mohou komplikovat její léčení. Je nutné se soustředit na identifikaci a postupné zvládání jednotlivých problémů podle místních doporučení do té doby, než budou k dispozici integrovaná doporučení pro léčbu CHOPN a komorbidit.

80

Část 2 Redukce rizikových faktorů Klíčové body • Snížení celkové osobní expozice tabákovému kouři, profesním prachům a chemikáliím a domácímu a zevnímu znečištění ovzduší jsou důležité cíle v prevenci vzniku a progresi CHOPN. • Zanechání kouření je u  většiny lidí jediným a  nejúčinnějším opatřením – a nejvýhodnějším z hlediska nákladů a užitku – které snižuje riziko vzniku CHOPN a zastavuje její progresi. • Komplexní metody a programy kontroly tabáku s jasnými, konzistentními a opakovanými nekuřáckými poselstvími by měly být šířeny každým dosažitelným způsobem. • Úsilí veřejných zdravotních iniciativ snížit kouření by mělo být také zaměřeno na pasivní kouření, aby bylo minimalizováno riziko pro nekuřáky. • Mnohá profesně podmíněná poškození dýchacího ústrojí mohou být snížena nebo kontrolována různými strategiemi zacílenými na zmenšení zátěže inhalovanými částicemi a plyny. • Snížení rizika způsobeného domácím a  zevním znečištěním vzduchu je dosažitelné a vyžaduje kombinaci veřejné politiky a ochranných kroků prováděných samotnými nemocnými.

Úvod Identifikace, redukce a kontrola rizikových faktorů jsou důležité kroky směrem k prevenci a léčbě jakékoli choroby. V případě CHOPN tyto faktory zahrnují tabákový kouř, profesní expozici a znečištění a dráždivé látky ve vzduchu domácího a zevního původu. Vzhledem k tomu, že kouření cigaret je celosvětově nejrozšířenějším rizikovým faktorem CHOPN, měly by být prováděny programy zaměřené na kontrolu tabáku (prevenci kouření) a programy na zanechání kouření, které by měly být pohotově k dispozici a měly by být doporučovány všem kuřákům. Snížení celkové osobní expozice profesním prachům, kouřům a plynům a  domácímu a  zevnímu znečištění vzduchu je tak důležitým cílem v  prevenci vzniku a progrese CHOPN.

81

Tabákový kouř Prevence kouření Komplexní metody a programy kontroly tabáku s jasnými, zásadovými a opakovanými výzvami k nekouření by měly být rozšiřovány každým dosažitelným způsobem včetně prostřednictvím poskytovatelů zdravotní péče, občanských iniciativ, škol, rádia, televize a tištěných médií. Měly by být podniknuty národní a místní kampaně zaměřené na snížení expozice tabákovému kouři ve veřejných prostorách. Je ověřeno, že tyto zákazy jsou účinné a dosahují měřitelného zlepšení zdraví dýchacího ústrojí48. Měla by být vypracována zákonná opatření k vytvoření nekuřáckých škol, veřejných zařízení a pracovního prostředí. Tato opatření by měla být realizována úřady, zdravotnickými pracovníky a podporována veřejností. Programy prevence kouření by měly být zaměřeny na všechny věkové skupiny včetně dětí, adolescentů, mladých dospělých a těhotných žen. Intervence zaměřené na prevenci zahájení kouření a maximalizaci zanechání kouření by měly být prováděny na všech úrovních systému zdravotní péče. Lékaři a veřejní zdravotničtí pracovníci by měli podporovat nekouření v domácnostech. Důležitý krok směřující ke kolektivní mezinárodní reakci na tabákem způsobená úmrtí a nemoci byl podniknut v roce 1996 Světovou zdravotnickou organizací přijetím Mezinárodní rámcové úmluv o kontrole tabáku (Obr. 5.2-1) Obrázek 5.2-1 Světová zdravotnická organizace: Mezinárodní rámcová úmluva o kontrole tabáku Ve snaze ovlivnit světovou pandemii tabáku požádalo v květnu 1996 shromáždění Světové zdravotnické organizace (SZO) ředitele SZO o zahájení vypracování Mezinárodní rámcové úmluvy o kontrole tabáku. Jako část této úmluvy je zahrnuta výzva členským zemím, aby podnikly kroky k převzetí komplexních metod kontroly tabáku a zabývaly se aspekty kontroly tabáku, které přesahují národní hranice. Informace o práci na programu kontroly tabáku SZO lze najít na http://www.who.int/tobacco/resources/publications/fctc/en/index.html

Expozice tabákovému kouři z prostředí je také důležitou příčinou dýchacích příznaků a zvýšeného rizika CHOPN, zejména u partnerů a dětí kuřáků49. Dlouhodobá expozice v domácnosti, kombinovaná s životem v podmínkách přeplněných a špatně větratelných bytů, zvyšuje celkovou zátěž a riziko vzniku CHOPN50. Úsilí o omezení kouření pomocí veřejných zdravotních iniciativ by mělo být zaměřeno také na pasivní

82

kouření, aby se minimalizovalo riziko nekuřáků. Partneři a rodiče by neměli kouřit v bezprostřední blízkosti nekuřáků nebo dětí a ani v uzavřených prostorech, jako jsou auta nebo špatně větrané místnosti, které vystavují ostatní zvýšenému riziku. K první expozici cigaretovému kouři může dojít intrauterinně, když je plod vystaven metabolitům obsaženým v krvi matky51. Výchova směřující ke snížení intrauterinního rizika pro nenarozené děti má též velký význam v zabránění vlivu matčina kouření na snížení růstu plic a na výskyt nemocí dýchacích cest časně i později v životě52, 53. Novorozenci a malé děti mohou také být pasivně vystaveni tabákovému kouři doma, jestliže kouří člen rodiny. Děti mladší 2 let pasivně exponované tabákovému kouři mají zvýšený výskyt respiračních infekcí a zvýšené riziko vzniku chronických respiračních příznaků později během života53, 54.

Zanechání kouření Zanechání kouření je nejúčinnějším – a nejvýhodnějším z hlediska nákladů a zisku – opatřením ke snížení expozice rizikovým faktorům CHOPN. Ukončení kouření může zabránit nebo oddálit vznik bronchiální obstrukce nebo snížit její progresi55 a může mít podstatný vliv na následnou mortalitu56. Všem kuřákům – včetně těch, kteří mohou být ohroženi CHOPN i těch, kteří již onemocněli – má být poskytnuta co nejúčinnější proveditelná pomoc k zanechání kouření. Intervence směřující k zanechání kouření jsou účinné u obou pohlaví, ve všech rasových a etnických skupinách, i u těhotných žen. Věk ovlivňuje podíl těch, kdo zanechali kouření, přičemž u mladých lidí je pravděpodobnost zanechání kouření nižší, ale přesto programy zanechání kouření mohou být účinné ve všech věkových skupinách. Mezinárodní údaje o ekonomických důsledcích zanechání kouření jsou pozoruhodně konzistentní: investování prostředků do programů zanechání kouření je výhodné při posuzování nákladů a zisku z hlediska medicínských a společenských nákladů na získaný rok života. Účinné intervence zahrnují nikotinové náhrady v podobě transdermálních náplastí, žvýkaček a nasálních sprejů, porady s lékaři a dalšími zdravotnickými pracovníky (s nebo bez náhradní nikotinové léčby); svépomocné a skupinové programy, společenské výzvy k zanechání kouření. Vyhodnocením údajů z řady států byla zjištěna průměrná společenská cena získaného roku života pomocí různých intervencí zaměřených na zanechání kouření od 990 $ po 13  000 $57. Velmi dobrou účinnost dosahují programy zanechání kouření Národní zdravotní služby Spojeného království s cenou jednoho získaného roku života od 212 £ do 873 £ (320 $ až 1 400 $)58. Úloha poskytovatelů zdravotní péče v zanechání kouření. Účinná strategie zanechání kouření vyžaduje mnohostranný přístup včetně veřejné politiky,

83

programů rozšiřování informací a  zdravotní výchovy prostřednictvím médií a škol59. Nicméně poskytovatelé zdravotní péče včetně lékařů, sester, stomatologů, psychologů, lékárníků a dalších, jsou klíčovým faktorem v poskytování doporučení a intervencí zaměřených na zanechání kouření. Je přínosné zapojit těchto osob co nejvíce. Zdravotničtí pracovníci by měli doporučit všem nemocným, kteří kouří, aby přestali, dokonce i těm, kteří přicházejí z jiných důvodů a nemají příznaky CHOPN, průkaz bronchiální obstrukce nebo jiné nemoci spojené s  kouřením. Doporučení k zanechání kouření, nazvané Léčení užívání tabáku a závislosti na tabáku: doporučení pro klinickou praxi, byly publikovány Veřejnou zdravotní službou USA60. Hlavní závěry jsou shrnuty do tabulky 5.2-2. Tabulka 5.2-2 Zpráva US Public Health Service: Léčení užívání tabáku a závislosti na tabáku: doporučení pro klinickou praxi – hlavní závěry a doporučení60 1. Závislost na tabáku je chronickým stavem, který vyžaduje opakovanou léčbu, dokud není dosaženo dlouhodobé nebo trvalé abstinence. 2. Existuje účinná léčba závislosti na tabáku a měla by být nabídnuta všem kuřákům. 3. Lékaři a systém zdravotní péče musí vypracovat systém důsledné identifikace, dokumentace a léčby každého kuřáka při každé návštěvě. 4. Krátká intervence odvykání kouření je účinná a  každému kuřákovi by měla být tato rada poskytnuta při každém kontaktu s poskytovateli zdravotní léče. 5. Je silná závislost mezi intenzitou protikuřáckého poradenství a její účinností. 6. Za nejúčinnější jsou považovány tři typy konzultací: vlastní poradenství, společenská podpora jako součást léčby a společenská podpora organizovaná mimo léčbu. 7. Existuje pět léků první volby léčby závislosti na tabáku – bupropion SR, nikotinová žvýkačka, nikotinový inhalátor, nikotinový nosní spray a nikotinová náplast – jsou účinné a přinejmenším jeden z nich by měl být předepsán, nejsou-li kontraindikace. 8. Léčba závislosti na tabáku je z hlediska vynaložených nákladů účinnější než jiná medicínská a preventivní opatření.

Směrnice vypracovaná Public Health Service doporučuje pětistupňový program intervencí (Obr. 5.2-3), který poskytuje strategický rámec pomáhající poskytovatelům zdravotní péče, kteří chtějí pomoci svým nemocným zanechat kouření60-63. Směrnice zdůrazňuje, že závislost na tabáku je chronickým onemocněním (Obr. 5.2-4)60 a nabádá klinické lékaře, aby si uvědomili, že relapsy jsou časté a odrážejí chronický charakter závislosti a  návyku, nikoli selhání na straně lékaře nebo nemocného.

84

Většina kuřáků projde několika stádii než zanechá kouření (Obr. 5.2-5)59. Často je pro lékaře přínosné posoudit připravenost nemocného ukončit kouření s  cílem určit momentálně nejúčinnější způsob postupu. Lékař by měl zahájit léčbu, je-li pacient připraven přestat. U nemocných nepřipravených pokusit se přestat kouřit by měl lékař provést krátkou intervenci navrženou tak, aby zvýšila motivaci přestat. Obrázek 5.2-3 Stručná strategie jak pomoci nemocnému, který chce přestat kouřit60-63 1. Ptej se: systematicky vyhledávej všechny kuřáky při každé návštěvě. Zaveď pro celou ambulanci systém zaručující, že KAŽDÝ nemocný bude při KAŽDÉ návštěvě dotázán na kuřáctví a bude o tom proveden záznam. 2. Poraď: důrazně doporuč všem kuřákům, aby přestali. Jasně, důrazně a s individualizovaným přístupem naléhej na každého kuřáka, aby přestal kouřit. 3. Posuď: urči odhodlání pokusit se odvyknout. Zeptej se každého kuřáka, zda se chce nyní (tj. v průběhu následujících 30 dnů) pokusit přestat. 4. Pomoz: pomáhej nemocnému v odvykání. Pomoz nemocnému připravit plán odvykání; poskytni mu praktické rady; zajisti společenskou podporu během léčení i mimo ně; kromě speciálních situací doporuč použití vyzkoušených léků; poskytni mu další podpůrné materiály 5. Plánuj: vytvoř plán kontrolních kontaktů, buď osobních nebo telefonických.

Obrázek 5.2-4 Závislost na tabáku jako chronické onemocnění10 • u většiny lidí závislost na tabáků vyústí do skutečné drogové závislosti srovnatelné se závislostí na opiátech, amfetaminech a kokainu • závislost na tabáku je téměř vždy chronickou poruchou vyžadující dlouhodobé klinické působení stejně jako ostatní závislosti. Nedocenění chronického charakteru tabákové závislosti může snížit lékařovu motivaci kouření tabáku soustavně a dlouhodobě léčit • lékař musí pochopit, že závislost na tabáku je chronický stav vyžadující soustavné úsilí zaměřené na jednoduché rady, podporu a vhodnou farmakoterapii a pokračující podporu těm, kteří kouřit přestali, zaměřenou na prevenci relapsu • relaps je častý, což je vlastnost závislosti a nejde tedy o selhání lékaře nebo pacienta

85

Obrázek 5.2-5 Model stádií změn

Poradenství. Poradenství poskytované lékaři nebo jinými zdravotnickými pracovníky významně zvyšuje počet zanechavších kouření ve srovnání se samostatným rozhodnutím nemocného64. Dokonce i stručné (3-minutové) vysvětlení (tzv. krátká intervence), zaměřené na zanechání kouření, má úspěšnost 5–10%65. Povinným prvkem vzdělávání zdravotnických pracovníků by mělo být školení o tom, jak poskytovat optimální rady a podporu v zanechání kouření. Úspěšnost zanechání kouření hodně závisí na intenzitě poradenství18, 19. Cesty ke zintenzivnění léčení zahrnují prodloužení léčebných pohovorů, zvýšení jejich počtu a prodloužení celkové doby léčby. Podíl trvale nekouřících 10,9% byl dosažen po 6 měsících, když se do konzultačních pohovorů promítly lékařské rady spolu se zpětnou vazbou od nemocných67. Při komplexnějších přístupech (například kontrolované klinické pokusy zahrnující nácvik, řešení problémů a psychosociální podporu) můžeme dosáhnout úspěšnost 20–30%68. V multicentrické kontrolované klinické studii bylo kombinací lékařských rad, skupinové podpory, nácviku a náhradní nikotinové léčby dosaženo zanechání kouření u 35% nemocných v jednom roce a trvalého nekuřáctví po 5 letech u 22%55.

86

Při odvykání kouření jsou účinné obě formy konzultací, individuální i skupinová. Z obsahu konzultací se zdá být vysoce účinných zejména několik aspektů, zahrnujících řešení problémů, nácvik obecných dovedností a  zajištění podpory během léčby. Důležité prvky obsažené v podpůrných oblastech úspěšných léčebných programů jsou uvedeny na obrázku 5.2-659, 60. Obvyklé prvky zahrnuté do úspěšných tréninkových programů zahrnují: • rozpoznání nebezpečných signálů spojených s pravděpodobným rizikem relapsu jako je pobývat ve společnosti kuřáků, pociťovat psychosociální stres, být v časové tísni, dostat se do sporů, pít alkohol, mít špatnou náladu • posílení dovedností potřebných pro zvládnutí těchto situací jako je naučit se předvídat a zvládnout určitou stresovou situaci nebo jí předejít • poskytnutí základních informací o kouření a úspěšném zanechání kouření jako způsob a časový plán ukončení, návykový charakter kouření a skutečnost, že jakýkoli návrat ke kouření, zahrnující i jediné potáhnutí, zvyšuje pravděpodobnost relapsu Systematické programy k udržení nekuřáctví by měly být zahrnuty do systému zdravotní péče17. Farmakoterapie. V současné době existují četné účinné farmakoterapeutické postupy vedoucí k zanechání kouření59-61. Farmakoterapie je doporučena v případech, kdy konzultace nejsou dostatečné k tomu, aby nemocný zanechal kouření. Použití farmakoterapie u některých skupin nemocných ale vyžaduje pečlivé zvážení: osoby se zdravotní kontraindikací, lehcí kuřáci (méně než 10 cigaret/den), těhotné a nezletilí kuřáci. Nikotinové náhražky. Četné studie ukazují, že léčba nikotinovými náhražkami v jakékoli formě (nikotinová žvýkačka, inhalátor, nosní sprej, transdermální náplast nebo pastilka) spolehlivě zvyšuje podíl těch, kteří dlouhodobě zanechali kouření60, 69. Léčba nikotinovými náhražkami je účinnější, je-li kombinována s poradenstvím a  změnou návyků70, i  když nikotinová náplast nebo žvýkačka shodně zvyšují úspěšnost odvykání kouření bez ohledu na úroveň dalších návykových nebo psychosociálních opatření. Mezi zdravotní kontraindikace léčby náhražkami nikotinu patří nestabilní ischemická choroba srdeční, neléčená vředová choroba a čerstvý infarkt myokardu nebo mozková příhoda59. Cílené studie nepodporují provádění léčby nikotinovými náhražkami po dobu delší než 8 týdnů, i když u některých nemocných může být nezbytná delší doba pro  prevenci relapsu. V  některých studiích se použití několika forem nikotinových náhražek ukazuje jako účinnější než léčba jedním preparátem60, 71.

87

Všechny formy léčby nikotinovými náhražkami jsou významně účinnější než placebo. Je potřeba věnovat vysokou pozornost přizpůsobení volby této léčby kultuře a  životnímu stylu nemocného s  cílem zvýšit jeho adherenci. Obvykle je dávána přednost náplasti ve srovnání se žvýkačkou, poněvadž její účinné použití vyžaduje méně nácviku a  je spojeno s  nižším výskytem nespolupráce. Nejsou k dispozici údaje, které by pomohly lékaři přizpůsobit léčbu nikotinovými náplastmi intenzitě kouření. Ve všech případech se zdá být obecně vhodné začít náplastmi obsahujícími vyšší dávku. U většiny náplastí, které existují ve třech různých silách, by nemocný měl užívat během prvních čtyř týdnů nejvyšší dávku a postupně v osmitýdenních intervalech dávku snižovat. Jsou-li k dispozici jen dvě síly, vyšší dávka by měla být používána během prvních čtyř týdnů a nižší během druhých čtyř týdnů. Při použití nikotinové žvýkačky je nutné poučit nemocného, že ke vstřebávání dochází sliznicí tváře. Z toho důvodu je třeba mu poradit, aby žvýkačku chvíli žvýkal a potom ji umístil do prostoru mezi zuby a tvář, aby umožnil absorpci a prodloužil uvolňování nikotinu. Trvalým žvýkáním je vyvolána tvorba slin, které jsou spolykány, místo aby byly vstřebány bukální sliznicí, což snižuje absorpci a může vyvolat nauseu. Kyselé nápoje, zvláště káva, ovocné šťávy a další nealkoholické nápoje snižují absorpci nikotinu. Pacient tedy musí být poučen, že 15 minut před použitím žvýkačky a během žvýkání nemá nic jíst a pít jen vodu. Ačkoli je nikotinová žvýkačka účinnou léčbou při odvykání kouření, byly zaznamenány problémy týkající se dodržování léčby, snadnosti použití, společenské přijatelnosti, rizika vývoje potíží v čelistním kloubu a nepříjemné chuti. U silně závislých kuřáků je čtyřmiligramová žvýkačka účinnější než dvoumiligramová72. Další farmakoterapie. Antidepresiva bupropion73 a  nortryptilin prokazatelně zvyšují podíl těch, kteří dlouhodobě zanechají kouření59, 69, 74, ale měly by vždy být použity jako jeden z prvků podpůrného intervenčního programu a nikoli samostatně. Přestože je potřeba provést další studie zaměřené na tyto léky, randomizovaná kontrolovaná studie se zajištěným poradenstvím a podporou ukázala jednoroční úspěšnost ve 30% při použití pomalu se uvolňujícího bupropionu a 35% při současném použití pomalu se uvolňujícího bupropionu a nikotinové náplasti73. Účinnost antihypertensiva klinidinu je omezena jeho vedlejšími účinky69. Studiemi byla prokázána bezpečnost a  účinnost vareniklinu, parciálního agonisty nikotinových acetylcholinových receptorů, který pomáhá při odvykání kouření odstraněním abstinenčních příznaků nikotinu a  snížením příjemných pocitů získaných nikotinem75–77.

88

Profesní expozice Ve Spojených státech bylo zjištěno, že až 19% případů CHOPN u  kuřáků a až 31% u nekuřáků může být způsobeno expozicí profesním prachům a kouřům78–81. V zemích, kde je expozice inhalovaným částicím, kouřům a plynům vyšší, může být tento podíl ještě vyšší. Zvýšené riziko vzniku CHOPN bylo prokázáno u řady povolání, především u těch, kde dochází k expozici kouřům a minerálním a  biologickým prachům. Ačkoli není známo, kolik osob je ohroženo rozvojem onemocnění dýchacího ústrojí v  důsledku profesní expozice v  rozvinutých ani rozvojových zemích, vznik mnoha profesně podmíněných respiračních nemocí může být snížen nebo kontrolován různými strategiemi zaměřenými na snížení zátěže inhalovanými částicemi a plyny82–84: • zavedení, sledování a prosazování přísné, právně podložené kontroly expozice vzduchem se šířících částic na pracovišti • zahájení intenzivní a soustavné výchovy exponovaných dělníků, průmyslových manažerů, zdravotnických pracovníků, praktických lékařů a zákonodárců • poučení zaměstnanců, dělníků a politiků o tom, jak kouření cigaret zhoršuje profesní onemocnění plic a proč je důležité úsilí o omezení kouření tam, kde riziko profesní zátěže existuje Hlavní důraz musí být kladen na primární prevenci, která je nejlépe proveditelná odstraněním nebo snížením expozice různým látkám na pracovišti. Velmi důležitá je také sekundární prevence v podobě stálého dohledu a časného odhalování případů. Oba přístupy jsou potřebné pro zlepšení současné situace a snížení onemocnění plic. Ačkoli studie, které by snížení zátěže respiračními chorobami prokázaly, nebyly dosud provedeny, je toto snížení logickým důsledkem účinných strategií snížení profesní expozice dráždivým a toxickým inhalačním škodlivinám.

Znečištění vzduchu v domácnostech a v zevním prostředí Lidé jsou v průběhu dne vystaveni vlivům různého vnitřního i zevního prostředí. Každé z nich má svůj specifický soubor znečišťujících látek a částic, které nepříznivě působí na plicní funkci80. Ačkoli vnitřní a zevní znečištění vzduchu jsou obvykle posuzovány samostatně, pro CHOPN může být vhodnější koncept celkové osobní expozice. Snížení rizika

89

spojeného s vnitřním a zevním znečištěním vzduchu je dosažitelné a vyžaduje kombinaci obecných opatření a preventivních opatření ze strany pacienta. Snížení expozice kouři vzniklého spalováním biomasy, zejména u žen a dětí, je rozhodujícím krokem ke snížení celosvětové prevalence CHOPN. Ačkoli byla vyvinuta účinná nekouřící kamna, jejich zavádění je pomalé vzhledem ke společenským zvyklostem a ceně.

Ovlivňování kvality ovzduší Na národní úrovni by mělo být vysokou prioritou vypracování souboru standardů kvality vzduchu; tento cíl obvykle vyžaduje legislativní postup. Podrobnosti stanovení a dodržování cílů kvality ovzduší přesahují rozsah tohoto dokumentu, ale obecná opatření směřující ke snížení automobilových a průmyslových emisí na bezpečnou úroveň jsou naléhavou prioritou ve snaze o snížení vzniku CHOPN u  zdravých a  příznaků, exacerbací a  hospitalizací u  nemocných. Porozumění zdravotním rizikům způsobeným lokálními zdroji znečištění může být obtížné a vyžaduje znalosti v oblasti veřejného zdraví, toxikologie a epidemiologie. Místní lékaři se mohou zapojit do tohoto procesu z důvodu zájmu o zdraví svých nemocných nebo jako ochránci místního životního prostředí.

Rady a pokyny pro zdravotníky a nemocné Zdravotnický pracovník by měl u každého jednotlivého nemocného posoudit riziko CHOPN včetně kouření, rodinné anamnézy, expozice vnitřnímu i zevnímu znečištění vzduchu a socioekonomické situace. Měly by být posouzeny následující body: Jedinci ohrožení CHOPN: • pacienti by měli být poučeni o druhu a stupni svého rizika vzniku CHOPN • jsou-li k vaření a topení používána různá pevná paliva, mělo by být doporučeno dostatečné větrání • byly vyvinuty respirační ochranné pomůcky pro použití na pracovišti s cílem minimalizovat expozici toxickým plynům a částicím. Ovšem v naprosté většině případů by mělo být vynakládáno rozhodné úsilí směřující k omezení expozice snížením emisí na pracovišti a zlepšením ventilace než redukovat riziko spojené se zevním znečištěním pouhým používáním respiračních ochranných pomůcek • větrání a opatření zaměřená na dodržení standardů bezpečné kvality vzduchu na pracovišti nabízejí největší příležitost snížení expozice pracovníků známým

90

škodlivým látkám v  ovzduší a  snížení rizika vzniku CHOPN, i  když dosud nejsou studie hodnotící velikost tohoto užitku Pacienti s prokázanou CHOPN: • pacienti s pokročilou CHOPN by měli sledovat veřejně dostupné údaje o kvalitě ovzduší a měli by si být vědomi, že když zůstanou doma v případě, že je tato kvalita špatná, mohou tím zmírnit své příznaky • léky by měly být používány podle obvyklých klinických indikací; léčebné režimy by neměly být měněny jen na základě výskytu zhoršené kvality ovzduší, není-li přítomno zhoršení příznaků nebo plicní funkce • osoby s vysokým rizikem by se měly vyvarovat zvýšené fyzické aktivity venku v období zvýšeného znečištění vzduchu • nebyl prokázán příznivý vliv čističek vzduchu, ať již bylo posuzováno znečištění vzniklé v domácnosti nebo zanesené zvenčí

91

Část 3 LÉČBA STABILNÍ CHOPN Klíčové body • Péče o nemocné se stabilní CHOPN má být individuální, zaměřená na příznaky a má zlepšovat kvalitu života. • U  nemocných s  CHOPN hraje zdravotní výchova důležitou úlohu při odvykání kouření (důkaz A). Může mít vliv na zlepšení dovedností, na schopnost vyrovnat se s nemocí a zdravotním stavem. • Žádný z existujících způsobů léčby CHOPN není schopen zamezit dlouhodobému poklesu plicních funkcí, což je základním znakem této nemoci (důkaz A). Farmakoterapie se u CHOPN používá ke zmírnění příznaků nebo komplikací. • Bronchodilatační léky jsou hlavními v léčbě příznaků CHOPN (důkaz A). Dávají se podle potřeby anebo pravidelně k prevenci nebo k omezení příznaků a exacerbací. • Hlavními bronchodilatačními léky jsou beta2-agonisté, anticholinergika a metylxantiny používané jednotlivě nebo v kombinacích (důkaz A). • Pravidelná léčba dlouhodobě působícími bronchodilatačními léky je účinnější a pohodlnější než léčba krátkodobě působícími bronchodilatačními léky (důkaz A). • Přidat pravidelnou léčbu inhalačními kortikosteroidy k bronchodilatačním lékům je vhodné u nemocných CHOPN, u nichž je FEV1 < 50% náležité hodnoty (Stádium III: těžká CHOPN a Stádium IV: velmi těžká CHOPN) a při opakovaných exacerbacích (důkaz A). • Je třeba se vyvarovat chronické léčby systémovými kortikosteroidy pro nepříznivý vztah mezi jejich prospěchem a riziky (důkaz A). • Protichřipková vakcína dokáže omezit závažnost CHOPN (důkaz A). Pneumokoková polysacharidová vakcína se doporučuje u nemocných s CHOPN ve věku 65 let a starších a nemocným s CHOPN mladších 65 let s FEV1 < 40% náležité hodnoty (důkaz B). • Pro všechny nemocné s CHOPN mají význam programy zaměřené na tělesná cvičení zvyšující toleranci tělesné zátěže a zmírňující příznaky jako jsou dušnost a únava (důkaz A). • Dlouhodobá aplikace kyslíku (> 15 hodin za den) u nemocných s chronickým respiračním selháním zvyšuje přežití (důkaz A).

92

Úvod Celkový přístup k léčbě stabilizované CHOPN lze charakterizovat jako stupňovité přidávání léků podle tíže nemoci a klinického stavu nemocného. Kroky směrem k postupnému ubírání léků (jako se to provádí u astmatu) se u CHOPN nepoužívají, neboť CHOPN je obvykle stabilizovaná a velmi často progreduje. Léčba CHOPN zahrnuje několik cílů (viz kapitola 5, úvod), kterých je třeba dosáhnout při minimálních nežádoucích účincích. Takováto léčba je založena na individuálním posouzení tíže nemoci (Obr. 5.3-1) a reakci na různou léčbu. Obrázek 5.3-1 Faktory ovlivňující závažnost CHOPN • • • • • • • •

závažnost příznaků stupeň bronchiální obstrukce častost a závažnost exacerbací přítomnost jednoho nebo více komplikujících stavů přítomnost respiračního selhávání přítomnost souběžných nemocí (komorbidity) celkový zdravotní stav počet léků potřebných pro zvládnutí nemoci

Klasifikace tíže stabilizované CHOPN zahrnuje individuální zhodnocení tíže nemoci a terapeutické odpovědi v léčebné strategii. Tíže bronchiální obstrukce (Obr. 1-2) je hlavním vodítkem, který léčebný přístup použít. Jakou léčbu vybereme je především určeno příznaky a klinickými projevy. Léčba také závisí na úrovni vzdělání nemocného a  na ochotě používat doporučenou léčbu, na kulturních a lokálních podmínkách a na dostupnosti léků.

VÝCHOVA Ačkoli je výchova nemocného všeobecně považována za základní součást péče u  každé vleklé nemoci, úloha výchovy u  CHOPN je nedostatečně studována. Zhodnocení významu výchovy u CHOPN je obtížné, protože je třeba hodně času k tomu, než se dosáhne měřitelného zlepšení plicních funkcí. Dosavadní studie ukazují, že samotná výchova nemocného nezlepší tělesnou výkonnost nebo plicní funkce85-88 (důkaz B), ale může mít vliv na zlepšení

93

dovedností, schopnost vyrovnat se s nemocí a na zdravotní stav89. Tyto výsledky se obvykle v klinických studiích nehodnotí, ale mohou být velmi důležité u CHOPN, u níž i farmakologický přístup působí pouze malé zlepšení plicních funkcí. Výchova nemocného cílená na zanechání kouření se největší mírou podílí na ovlivnění přirozeného vývoje CHOPN. Vyhodnocení účinku odvykání kouření v dlouhodobé multicentrické studii dokazuje, že jsou-li použity vhodné a účinné prostředky a dán dostatečný čas na odvykání kouření, je možno dosáhnout zanechání kouření až u 25 % nemocných55 (důkaz A). Výchova také zlepšuje schopnost nemocného reagovat na exacerbace90,91 (důkaz B). Včasný rozhovor o možných konečných údobích života může pomoci rozhodnout o doporučeních a léčebných postupech na konci života92 (důkaz B). Ideální by bylo, kdyby výchovné zásady byly začleněny do všech aspektů péče o CHOPN a měly svoje místo v mnoha situacích: konzultacích s lékaři, ostatními zdravotnickými pracovníky a poskytovateli domácí péče, nebo při rozsáhlých rehabilitačních plicních programech.

Cíle a výchovné strategie Pro nemocné s CHOPN má zcela zásadní, životní význam, aby porozuměli podstatě své nemoci, rizikovým faktorům vedoucím k  progresi a  své vlastní roli i  úloze zdravotníků pro dosažení optimální péče a  zdravotních výsledků. Výchova má být upravena podle potřeby a  prostředí konkrétního nemocného. Má umožňovat vzájemný kontakt a směřovat ke zlepšení kvality života. Měla by být jednoduchá, praktická, odpovídající intelektu i  sociální úrovni nemocného i poskytovatelů péče. Komunikace mezi nemocným a lékařem je základem. Je zapotřebí, aby byli profesionální zdravotníci schopni se vcítit do strachu a  obav nemocných, byli pozorní, laskaví, ale současně důslední, aby se zaměřili na výchovné cíle, aby uzpůsobili léčbu jednotlivým nemocným, aby předvídali účinek funkčního poklesu a optimalizovali dovednosti nemocného. Několik specifických výchovných strategií prokázalo, že je možné zlepšit vztah nemocného k lékům a k léčebným režimům. U CHOPN to neznamená pouze, že nemocný jen užívá léky správně. Týká se to škály další nefarmakologické léčby, např. pokračování v cvičebních programech po zahájení plicní rehabilitace, pokračování v nekouření, správného používání přístrojů jako jsou nebulizátory, nástavce a koncentrátory kyslíku.

94

Složky výchovného programu Jako správný výchovný program lze označit: zanechání kouření, základní informování pacienta o CHOPN a o patofyziologii nemoci, všeobecný přístup k léčbě a specifické aspekty užívání léků, učení se dovednostem; strategii pomoci minimalizovat dušnost; rady o tom, kde lze v případě potřeby vyhledat pomoc, informace o péči o sebe a vlastních rozhodnutích při exacerbacích a předběžné pokyny a záležitosti konce života (Obr. 5.3-2). Výchova by měla být součástí konzultací se zdravotníky od počátků zjištění CHOPN a měla by pokračovat i při následujících návštěvách. Jejich intenzita a obsah by se měl lišit v závislosti na tíži onemocnění. V praxi nemocný často položí lékaři řadu otázek (Obr. 5.3-3). Je důležité tyto otázky plně a jasně zodpovědět, aby to pomohlo zefektivnit léčbu. Obrázek 5.3-2 Témata pro výchovu nemocného Pro všechny nemocné • Informace a rady o omezení rizikových faktorů Od Stádia I: LEHKÁ CHOPN do Stádia III: TĚŽKÁ CHOPN, k informacím o rizikových faktorech přidat: • Informace o podstatě nemoci • Instrukce jak používat inhalátory a ostatní léčebné pomůcky • Instrukce jak rozpoznat a léčit exacerbaci • Strategie jak minimalizovat dušnost Stádium IV: VELMI TĚŽKÁ CHOPN, k výše uvedenému přidat: • Informace o komplikacích • Informace o léčbě kyslíkem • Předběžné pokyny a záležitosti týkající se konce života

Obrázek 5.3-3 Příklady dotazů nemocných • Co je CHOPN? • Jaké jsou příčiny CHOPN? • Jak se CHOPN projeví u mě? • Dá se léčit? • Co se stane, když se má nemoc zhorší? • Co se stane, když budu muset být hospitalizován? • Jak poznám, kdy potřebuji doma kyslík? • Co dělat, když si nepřeji, abych byl na jednotce intenzivní péče napojen na umělou plicní ventilaci?

95

Odpovědi na tyto otázky se mohou vyvíjet a jsou závislé na lokálních okolnostech. Ve všech případech je důležité, aby odpovědi byly jasné a  používaly terminologii, které nemocný porozumí. Existují různé typy výchovných programů, počínaje rozdáváním tištěných materiálů až po výukové lekce zaměřené na získávání informací o CHOPN, pracovní setkání určená k trénování dovednosti nemocných (např. sebevýchova). Obecně platí, že  přístup k  této výchově bývá poněkud zklamáním93. Nicméně v  Kanadě nemocní s  CHOPN, kteří se účastnili podrobného vzdělávacího programu, měli méně exacerbací a méně využívali zdravotnické zdroje94. Tyto povzbuzující výsledky by stály za aplikování i v jiných systémech zdravotní péče i skupinách nemocných. Ačkoli tištěné materiály mohou být užitečným doplňkem k ostatním výchovným způsobům, pasivní rozšiřování samotných tištěných materiálů nezlepší dovednosti nebo zdravotní výsledky. Výchova je nejúčinnější, jestliže je interaktivní a je prováděna v rámci malých pracovních setkání88 (důkaz B) určených ke zlepšení znalostí a dovedností. Seznámení se s léčbou a úprava režimu vede k větší efektivitě při učení se vlastním dovednostem a cvičebním programům.

Finanční výhodnost výchovných programů u  nemocných s CHOPN Finanční efekt výchovných programů u CHOPN je velmi závislý na lokálních faktorech, které ovlivňují cenovou dostupnost zdravotních služeb a  jsou velmi rozdílné mezi zeměmi. Podle jedné analýzy ceny nákladů prospěšnosti výchovy prováděné u  hospitalizovaných nemocných s  CHOPN95 vedly informace ke zvýšení znalostí o CHOPN, snížily nutnost využívat zdravotnické služby, včetně hospitalizací a  návštěv u  praktických lékařů. Tento výchovný „balíček“ zahrnoval trénink nemocných ve znalostech o  CHOPN, používání léků, opatřeních při exacerbacích a monitorování měření výdechové rychlosti (PEF). Tato studie se však týkala heterogenní skupiny nemocných, neboť 65 % z nich byli kuřáci a  88 % mělo též příznaky astmatu, takže zjištění nebyla u  „čisté“ populace s CHOPN. U ambulantních nemocných s CHOPN (lehké a střední stádium) došlo po 4 hodinovém školení sestrou a fyzioterapeutem ke zlepšení výsledků a k poklesu nákladů v následujícím roce96. Ačkoliv zdravý životní styl je důležitý a je třeba jej podporovat, je nutné provést další studie ke zjištění, které specifické složky v sebevzdělávacích programech jsou účinné.

96

FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA Přehled léků Farmakologická léčba se používá k prevenci a léčbě příznaků, omezení frekvence a tíže exacerbací, zlepšení zdravotního stavu a zvýšení tolerance zátěže. Žádný z existujících léků na CHOPN není zatím schopen modifikovat dlouhodobý pokles plicních funkcí, což je podstata této nemoci55,98-100 (důkaz A). To však nevylučuje, abychom vynaložili úsilí při používání léků k ovlivnění příznaků. Protože CHOPN obvykle progreduje, doporučení pro farmakoterapii odrážejí následující všeobecné principy: • Léky se postupně přidávají podle toho, jak to zhoršující se stav vyžaduje • Pravidelná léčba má být udržována na stejné úrovni po dlouhou dobu, jestliže se neobjeví nežádoucí účinky nebo zhoršení nemoci • Jednotlivci odlišně reagují na léčbu a mají rozdílné nežádoucí účinky v průběhu léčby. Během příslušného období je třeba pečlivě sledovat odpověď na léčbu a na eventuální vedlejší účinky. Je zapotřebí pečlivé monitorování, abychom se ujistili, že léčebného cíle nebylo dosaženo za příliš vysokou cenu - vzhledem k vedlejším účinkům. Účinek léčby CHOPN se může po bronchodilatanciích a inhalačních kortikosteroidech dostavit dříve, než jsme se kdysi domnívali101, ačkoli dosud není účinný způsob jak předvídat, zda léčba omezí nebo neomezí exacerbace Léky jsou zde uváděny podle pořadí, ve kterém se za normálních okolností zahajuje léčba, tj. v závislosti na stupni tíže nemoci a klinických příznacích. Každý léčebný režim by však měl být specifický pro každého nemocného, protože vztah mezi tíží příznaků a tíží bronchiální obstrukce je ovlivněn ještě dalšími faktory, jako je frekvence a tíže exacerbací, jedna nebo více komplikací, přítomnost respirační insuficience a komorbiditami (kardiovaskulárními, poruchami spánku apod.) a celkovým zdravotním stavem. Druhy všeobecně užívaných léků v léčbě CHOPN jsou uvedeny v tabulce 5.3-4. Výběr uvnitř každé skupiny závisí na dostupnosti léku a na reakci nemocného.

97

Tabulka 5.3-4 Obecně používané léky u CHOPN Účinná látka

Inhalátor (µg)

Roztok pro nebulizaci (mg/ml)

Per os

100-200 MDI

Amp. pro inj (mg)

Trvání účinku (hod)

beta2-agonisté krátkodobě působící 1*

0,05% sirup*

Salbutamol

100-200 MDI & DPI

5

5 mg tbl. sirup 0,024 %

0,1, 0,5

4-6

Terbutalin

400, 500 DPI

-

2,5, 5 tbl.

0,2, 0,25

4-6

Fenoterol

4-6

dlouhodobě působící Formoterol

4,5 – 12 MDI & DPI

12 a déle

Salmeterol

25 – 50 MDI & DPI

12 a déle

Anticholinergika krátkodobě působící Ipratropium

20, 40 MDI

0,25 – 0,5

6-8

Oxitropium*

100 MDI

1,5

7-9

dlouhodobě působící Tiotropium

18 DPI

24 a déle

Fixní kombinace krátkodobě působících inhalačních bronchodilatancií Fenoterol/Ipratropium Salbutamol/Ipratropium*

200/80 MDI

1,25/0,5

6-8

75/15 MDI

0,75/4,5

6-8

Methylxantiny Aminofylin

200-600 mg tbl.

Teofylin

100-600 mg tbl.

240

různě, až 24 různě, až 24

Inhalační glukokortikosteroidy Beklometazon

50-400 MDI & DPI

0,2-0,4

Budesonid

100, 200, 400 DPI

0,20, 0,25, 0,5

Flutikazon

50-500 MDI & DPI

Triamcinolon

100 MDI*

40*



40*

Fixní kombinace dlouhodobě působících beta2-agonistů s glukokortikosteroidy Formoterol/Budesonid

4,5/160, 9/320 DPI

Salmeterol/Flutikazon

50/100, 250, 500 DPI 25/50, 125, 250 MDI

Systémově podávané glukokortikosteroidy Prednison Metylprednisolon

5-60 mg tbl. 4, 8, 16 mg tbl.

MDI (Metered Dose Inhaler) – inh. sol. pss. DPI Dry Powder Inhaler – inh. plv. cps. * není v České republice v současnosti na trhu  změna

formy nebo dávky léků, které jsou v ČR 2007 na trhu: fenoterol 100 MDI, salbutamol 2 a 4 mg tbl., terbutalin 500 DPI, amp. 0,5, salmeterol 50 DPI, ipratropium inhalátor 20 μg, roztok 0,25 μg, fenoterol/ ipratropium inhalátor 50/20 MDI μg, roztok 10/5 mg v 10 ml, triamcinolon per os tbl. 4 mg, formoterol/ budesonid 100/6 μg, 200/6 μg, 400/12 μg DPI

98

Bronchodilatancia Léky, které zvyšují FEV1, nebo mění další spirometrické hodnoty, obvykle změnou tonu hladkých svalů, jsou bronchodilatační léky102, protože zlepšení expiračního průtoku svědčí spíše pro rozšíření dýchacích cest než pro změny elastického napětí plic. Tyto léky zlepšují vyprazdňování plic, snižují dynamickou hyperinflaci v klidu a během zátěže103 a zvyšují výkon při zátěži. Rozsah těchto změn, speciálně u pokročilé CHOPN, se nesnadno předpovídá ze zvýšení FEV1104,105. Pravidelné podávání bronchodilatačních léků, které primárně působí na hladký sval, nezmění pokles plicních funkcí u Stádia I: lehká CHOPN a v důsledku ani prognózu nemoci6 (důkaz B). Bronchodilatační léky jsou hlavními léky příznaků CHOPN106-109 (důkaz A) (Tab. 5.3-5). Používají se buď podle potřeby ke zmírnění trvajících nebo zhoršujících se příznaků anebo pravidelně k prevenci nebo k omezení příznaků. Vedlejší účinky bronchodilatační léčby jsou farmakologicky předvídatelné a závislé na dávce. Nežádoucí účinky jsou méně pravděpodobné a rychle ustupují po vynechání léku pokud byly léky používány v inhalační formě (než v orální formě). Protože nemocní s CHOPN bývají starší než nemocní s astmatem a mají také více komorbidit, je riziko vývoje nežádoucích účinků větší. Při léčbě inhalačním způsobem je třeba provést nácvik inhalační techniky, aby se zajistil účinek inhalovaného léku. Výběr inhalačního přístroje závisí na jeho dostupnosti, ceně, předepisujícím lékaři a schopnostem a šikovnosti nemocného, jak ho správně používat. Nemocní s CHOPN mají větší problémy s koordinací inhalace, obtížněji používají jednoduchý dávkovaný aerosol (MDI) než zdraví dobrovolníci nebo mladí nemocní s astmatem. Je nutné se přesvědčit, zda je inhalační technika správná a při každé návštěvě opakovat kontrolu inhalační techniky. K dispozici je řada aplikačních inhalačních forem, např. vdechem aktivované inhalátory nebo inhalační nástavce. Práškové inhalátory (DPI) mohou více vyhovovat a zajistit zvýšenou depozici léku, ačkoli toto nebylo prokázáno u CHOPN. Všeobecně platí, že depozice částic je větší v  centrálních dýchacích cestách s  fixovanou bronchiální obstrukcí a  snížená při nízkém inspiračním průtoku u CHOPN110,111. Nebulizátory se nedoporučují pro pravidelnou léčbu, protože jsou dražší a vyžadují správné udržování112.

99

Tabulka 5.3-5 Bronchodilatancia u stabilní CHOPN • bronchodilatancia jsou hlavními léky příznaků CHOPN • inhalační léčbě je dávána přednost • výběr léků (beta2–agonisté, anticholinergika, teofyliny nebo kombinace) závisí na dostupnosti a individuální reakci na příznaky i na nežádoucích účincích • bronchodilatancia se předpisují k prevenci anebo ke zmírnění příznaků buď podle potřeby nebo pro pravidelné užívání • inhalační dlouhodobě působící bronchodilatancia jsou „pohodlnější“ pro léčbu • kombinace bronchodilatancií může zvyšovat jejich účinnost a snižovat riziko nežádoucích účinků ve srovnání se zvyšováním dávky jednoho bronchodilatancia Křivka změn FEV1 používaná pro posouzení závislosti vztahu dávka/odpověď je u všech druhů bronchodilatačních léků relativně plochá106-109. Toxicita je též závislá na dávce. Zvýšení dávky beta2-agonisty nebo anticholinergika o řád, zvláště když jsou léky aplikovány nebulizátorem, působí subjektivní zlepšení při akutních stavech113 (důkaz B), ale nepomáhá ve stabilizovaném období CHOPN114 (důkaz C). Všechny druhy bronchodilatačních léků zvyšují u CHOPN odolnost vůči tělesné zátěži, aniž významně zlepšují FEV1115-118 (důkaz A). Pravidelná léčba dlouhodobě působícími bronchodilatancii je účinnější a lépe vyhovující než léčba krátkodobě působícími bronchodilatancii (důkaz A). Pravidelné používání dlouhodobě působících120 nebo krátkodobě působících beta2-agonistů zlepšuje zdravotní stav119-121. Léčba dlouhodobě působícím inhalovaným anticholinergikem snižuje počet exacerbací CHOPN123 a zlepšuje účinek plicní rehabilitace124. Teofylin je u CHOPN účinný, ale vzhledem k jeho potenciální toxicitě se dává přednost inhalačním bronchodilatanciím, jestliže jsou k dispozici. Všechny studie s teofyliny, které jsou účinné u CHOPN, byly prováděny s protrahovaně působícími přípravky. Beta2–agonisté. Hlavním účinkem beta2-agonistů je relaxace hladkého svalu průdušek stimulací beta2-adrenergních receptorů, které zvyšují cyklický adenozinmonofosfát (AMP) a vytvářejí funkční antagonismus proti bronchokonstrikci. Orální léčba má pomalejší nástup účinku a má více nežádoucích účinků než léčba inhalační125 (důkaz A).

100

Inhalační beta2-agonisté mají relativně rychlý nástup bronchodilatačního účinku, ačkoli je pravděpodobně pomalejší u CHOPN než u astmatu. Bronchodilatační účinek krátkodobě působících beta2-agonistů obvykle trvá 4 – 6 hodin126,127 (důkaz A). Pro jednotlivou dávku podávanou podle potřeby u CHOPN se zdá, že není výhodnější použít levalbuterol před běžnými nebulizačními bronchodilatancii128. Dlouhodobě působící beta2-agonisté jako je salmeterol a formoterol mají dvanáctihodinový a delší účinek, aniž ztrácí u nemocných s CHOPN na účinnosti při pravidelném používání129-132 (důkaz A). Nežádoucí účinky: Stimulace beta2-receptorů může vyvolat klidovou sinusovou tachykardii, navodit poruchy srdečního rytmu u  velmi vnímavých nemocných, ačkoli se zdá, že to bývá velmi vzácně u  inhalační léčby. Vystupňovaný třes obtěžuje některé starší nemocné léčené vyššími dávkami beta2-agonistů při jakémkoli způsobu podávání léků a tento nežádoucí účinek limituje dávku, která je ještě nemocným tolerována. Přestože se mohou vyskytnout případy hypokalémie zejména pokud se léčba kombinuje s thiazidovými diuretiky133 a spotřebu kyslíku lze za klidových podmínek zvýšit134, vykazují tyto metabolické účinky tachyfylaxi na rozdíl od působení bronchodilatancií. Po podání jak krátce, tak dlouhodobě působících beta2-agonistů může dojít k mírnému poklesu PaO2135, ale o klinickém významu tohoto snížení se pochybuje. Bez ohledu na zájem vzniklý před lety, další podrobná studie nenašla souvislost mezi používáním beta2-agonistů a vystupňovaným poklesem plicních funkcí nebo zvýšenou mortalitou na CHOPN. Anticholinergika. Nejdůležitějším působením anticholinergik (jako jsou ipratropium, oxitropium a tiotropium bromid) u nemocných s CHOPN je blokáda acetylcholinového účinku na M3 receptorech. Nynější krátkodobě působící léky blokují také M2 receptory a mění přenos v pregangliovém spojení, i když se tyto změny zdají u CHOPN méně významné136. Dlouhodobě působící anticholinergikum tiotropium má farmakologickou selektivitu účinku na M3 a M1 receptory. Bronchodilatační účinek krátkodobě působících anticholinergik je delší než u krátkodobě působících beta2-agonistů a určitý bronchodilatační účinek je obecně patrný až do 8 hodin po aplikaci126 (důkaz A). Tiotropium působí déle než 24 hodin119,138,139 (důkaz A). Nežádoucí účinky. Anticholinergní léky se špatně resorbují, což omezuje jejich nežádoucí systémové působení, které způsobuje atropin. Rozšířené používání této skupiny inhalovaných léků ve velkém dávkovacím rozsahu u různých klinických stavů ukazuje, že jsou velmi bezpečné. Hlavním nežádoucím účinkem je suchost

101

v  ústech. Inhalace tiotropia v  dávce 18 μg/den v  podobě suchého prášku po dobu 21 dnů nezpomalila odstraňování hlenu z  plic140. Ačkoli byly příležitostně pozorovány potíže s  prostatou, nejsou údaje, které by dokazovaly kauzální souvislost. Někteří nemocní léčení ipratropiem popisovali hořkou kovovou chuť léku. Neočekávané malé zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod bylo hlášeno u nemocných CHOPN pravidelně léčených ipratropiem bromidu. Je třeba další zkoumání tohoto jevu141. Inhalace nebulizovaného roztoku obličejovou maskou může způsobit akutní glaukom, pravděpodobně přímým působením roztoku na oči. Mukociliární čištění není těmito léky zhoršeno a výskyt respiračních infekcí se nezvyšuje. Metylxantiny. O přesném mechanismu působení metylxantinů trvají rozporné názory. Mohou působit jako neselektivní inhibitory fosfodiesteráz, ale jsou také informace, že mají řadu nebronchodilatačních účinků, jejichž význam je v odborných kruzích diskutován142-146. Chybí údaje o trvání účinku krátkodobě působících metylxantinů a je nedostatek důkazů dokonce i o protrahovaně působících metylxantinových přípravcích u  CHOPN. U  nemocných léčených teofylinem142 byly zjištěny změny funkce inspiračních svalů, ale zda se to týká změn dynamických plicních objemů nebo primárního působení na sval, není jasné (důkaz B). Všechny studie, které prokazují účinnost teofylinu u CHOPN, byly prováděny s protrahovaně působícími přípravky. Teofylin je u CHOPN účinný, ale vzhledem k jeho toxicitě je dávána přednost inhalačním bronchodilatanciím, jestliže jsou k dispozici. Nežádoucí účinky: Toxicita metylxantinů závisí na dávce. Zvláštním problémem je jejich malá terapeutická šíře a to, že největší účinek je téměř při toxických dávkách144,145 (důkaz A). Metylxantiny jsou nespecifické inhibitory všech fosfodiesterázových enzymových skupin, což vysvětluje široký rozsah jejich toxického působení. Problémy se týkají vzniku síňových a  komorových arytmií (některé mohou být fatální) a epileptických křečí typu „grand mal“ (mohou se vyskytnout bez předchozí epileptické anamnézy). I při sérové koncentraci teofylinů, která je v terapeutickém rozsahu, se mohou vyskytnout četné a méně dramatické nežádoucí účinky jako jsou bolesti hlavy, nespavost, nauzea a pálení žáhy. U xantinových derivátů, stejně jako u jiných bronchodilatačních léků, existuje riziko náhodného nebo i úmyslného předávkování Teofylin, nejčastěji používaný metylxantin, je metabolizován v játrech cytochromem P450, který zde působí demetylaci a oxidaci. Clearance léku se snižuje s věkem. Mnoho fyziologických vlivů a léků mění metabolismus teofylinů. Některé důležité interakce jsou v Tab. 5.3-6.

102

Tabulka 5.3-6 Léky a fyziologické stavy ovlivňující metabolizmus teofylinů u CHOPN ZVYŠUJÍ METABOLIZMUS SNIŽUJÍ METABOLIZMUS • kouření tabáku • stáří • antikonvulzivní léky • hypoxemie (PaO2 < 6 kPa) • Rifampicin • respirační acidóza • alkohol • městnavé srdeční selhání • jaterní cirhóza • Erytromycin • chinolonová antibiotika • cimetidin (ne ranitidin) • virové infekce • některé rostlinné roztoky (např. extrakt ze sladu) Kombinovaná bronchodilatační léčba. Kombinace léků s různým mechanismem a  délkou trvání účinku může zvýšit stupeň bronchodilatace, přičemž nežádoucí účinky jsou stejné nebo menší. Např. kombinace krátkodobě působícího beta2-agonisty a anticholinergika u stabilní CHOPN působí větší a trvalejší zlepšení FEV1 než jednotlivé léky a nevede k tachyfylaxi během devadesátidenní léčby126,147,148 (důkaz A). Kombinace beta2-agonisty, anticholinergika a teofylinu dokáže navýšit zlepšení plicních funkcí126,146-151 a zlepšit zdravotní stav126,152. Zvýšení počtu léků většinou znamená zvýšení ceny. Srovnatelný prospěch lze dosáhnout zvýšením dávky jednoho z bronchodilatačních léků, pokud to nenavodí nežádoucí účinky. Detailní posouzení tohoto přístupu nebylo předloženo. Kortikosteroidy Účinek orálních a inhalačních kortikosteroidů je u CHOPN méně dramatický než u astmatu a jejich úloha v léčbě stabilizované CHOPN je omezena na velmi specifické indikace. Použití kortikosteroidů v léčbě akutní exacerbace je popsáno v kapitole 4: Léčba exacerbací. Orální kortikosteroidy: krátkodobá léčba. Řada současných léčebných postupů CHOPN doporučuje krátkodobou (dvoutýdenní) orální aplikaci, aby se zjistilo, kteří nemocní by mohli mít prospěch z dlouhodobé orální nebo inhalační léčby kortikosteroidy. Toto doporučení je založeno na zjištění153, že krátkodobý účinek

103

předpoví, jaký bude dlouhodobý účinek orálních kortikosteroidů na FEV1, a také na důkazu, že nemocní s  astmatem, kteří mají bronchiální obstrukci, nemusí rychle reagovat na inhalační bronchodilatancia, nýbrž u nich dojde k významné bronchodilataci až po krátkodobém podání orálních kortikosteroidů. Existuje však obrovské množství důkazů, že krátkodobá léčba orálními kortikosteroidy špatně předpovídá dlouhodobý účinek inhalačních kortikosteroidů u CHOPN38,100. Z těchto důvodů se zdá, že je nedostatek důkazů k doporučování terapeutického testu orálními kortikosteroidy u nemocných s CHOPN ve stádiu II (středně těžké CHOPN) ve Stádiu III (těžké CHOPN) nebo ve Stádiu IV (velmi těžké CHOPN) a při špatné odpovědi na inhalační bronchodilatancia. Orální kortikosteroidy: dlouhodobá léčba. Dvě retrospektivní studie154,155 analyzovaly účinek dlouhodobé léčby orálními kortikosteroidy na dlouhodobé změny FEV1 u nemocných se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN. Retrospektivní charakter těchto studií, chybění správné kontrolní skupiny a nepřesná definice CHOPN, jsou důvody pro to, aby údaje a závěry z těchto studií byly interpretovány s opatrností. Nežádoucím účinkem dlouhodobé léčby systémově podávanými kortikosteroidy je steroidní myopatie156,158, která způsobuje svalovou únavu, pokles funkce a respirační insuficienci u případů s pokročilou CHOPN. Vzhledem k dobře známé toxicitě dlouhodobé léčby orálními kortikosteroidy jsou prospektivní studie zabývající se dlouhodobými účinky této léčby u CHOPN limitované159, 160. Protože chybí důkazy o prospěšnosti a je řada důkazů o nežádoucích účincích, nedoporučuje se u CHOPN dlouhodobě podávat orální kortikosteroidy (důkaz A). Inhalační kortikosteroidy. Pravidelná léčba inhalačními kortikosteroidy nezmění dlouhodobý pokles FEV1 nemocných s  CHOPN98-100,161. Přesto je třeba provádět pravidelnou léčbu inhalačními kortikosteroidy u  CHOPN, jestliže je FEV1 < 50% náležitých hodnot (Stádium III - těžká CHOPN a ve stádiu IV - velmi těžká CHOPN) a s opakovanými exacerbacemi (např. tři za poslední tři roky)162-165 (důkaz  A). Tato léčba sníží častost exacerbací a  tím zlepší zdravotní stav140 (důkaz A). Vynechání inhalačních kortikosteroidů může vést u některých nemocných k exacerbacím166. Znovu analyzovaná data shromážděná z několika dlouhodobých studií zabývajících se inhalačními kortikosteroidy u CHOPN nasvědčují tomu, že tato léčba snižuje úmrtnost bez ohledu na její příčinu167. Tento závěr však vyžaduje potvrzení prospektivními studiemi, než se provede změna současných léčebných doporučení. Kombinace inhalačních kortikosteroidů s dlouhodobě působícími beta2agonisty je účinnější než léčba jednotlivými druhy léků162,164,165,169 (důkaz A). Není známo, jaký je vztah klinické odpovědi k dávce inhalačních kortikosteroidů a k bezpečnosti při dlouhodobém podávání. V klinických studiích byly použity

104

k  dlouhodobé léčbě inhalační kortikosteroidy ve  středních a  velkých dávkách. Dvě studie ukázaly u malého procenta nemocných (jen s CHOPN) častější výskyt kožních krevních podlitin98,100. V jedné práci se zjistilo, že budesonid nepůsobí změnu denzity kostí, fraktury jsou vzácné98,170, zatímco v jiné studii byla při léčbě triamcinolon acetátem snížena kostní denzita161. Efekt a nežádoucí účinky inhalačních kortikosteroidů u bronchiálního astmatu závisí na dávce a typu glukokortikosteroidu171. Toto působení lze také očekávat u CHOPN a je třeba, aby bylo u této skupiny nemocných doloženo. Léčba inhalačními kortikosteroidy se doporučuje u nemocných s pokročilejší CHOPN a s opakovanými exacerbacemi.

Farmakologická léčba podle tíže CHOPN Tabulka 5.3-7 ukazuje souhrn léčby bronchodilatačními a  ostatními léky v  každém stádiu CHOPN. U  nemocných s  ojedinělými nebo intermitentními příznaky (Stádium I: lehká CHOPN) dostatečně ovlivňují dušnost krátkodobě působící inhalační bronchodilatancia podávaná podle potřeby. Nejsou-li inhalační bronchodilatancia dostupná, je třeba zvážit pravidelnou aplikaci protrahovaně působících teofylinových léků. U nemocných s CHOPN ve Stádiu II (středně těžká CHOPN) až po Stádium IV (velmi těžká CHOPN), u  nichž není dušnost během dne zklidněna krátkodobě působícími bronchodilatačními léky, se doporučuje přidat pravidelnou léčbu dlouhodobě působícími bronchodilatancii (důkaz A). Pravidelná léčba dlouhodobě působícími bronchodilatancii je účinnější a pohodlnější než léčba bronchodilatancii s  krátkodobým účinkem (důkaz A). Není dostatek důkazů, na jejichž základě by bylo možno upřednostňovat jeden dlouhodobě působící bronchodilatační lék před jiným. U nemocných, kteří mají léčbu pravidelně podávaným inhalačním dlouhodobě působícím lékem a kteří potřebují další zmírnění obtíží, může přidání teofylinu přinést přídatný prospěch (důkaz B). Nemocní ve Stádiu II (středně těžká CHOPN) až do Stádia IV (velmi těžká CHOPN), kteří jsou léčeni pravidelně krátkodobě nebo dlouhodobě působícími bronchodilatancii, mohou také používat krátkodobě působící bronchodilatační lék podle potřeby.

105

Tabulka 5.3-7 Terapie jednotlivých stádií CHOPN Stádium I - lehké

• •

FEV1/FVC < 0,70 FEV1 ≥ 80% n.h.

• •

FEV1/FVC < 0,70 50% ≤ FEV1 < 80% n.h.

Stádium IV - velmi těžké

Stádium III - těžké

Stádium II - střední

• •

FEV1/FVC < 0,70 30% ≤ FEV1 < 50% n.h.

• •

FEV1/FVC < 0,70 FEV1 < 30% n.h. or FEV1 < 50% n.h. a chronická respirační insuficience

Redukce rizikových faktorů; protichřipková vakcína Krátkodobě působící bronchodilatancia podle potřeby Přidat pravidelnou léčbu jedním nebo více dlouhodobě působícími bronchodilatačními léky (pokud je potřeba); přidat rehabilitaci Přidat inhalační glukokotrikosteroidy při opakovaných exacerbacích Přidat dlouhodobě kyslík (DDOT) při chronickém respiračním selhání; zvážit chirurgickou léčbu

* Pro diagnózu a stanovení tíže CHOPN se doporučuje postbronchodilatační hodnota FEV1

Někteří nemocní mohou vyžadovat pravidelnou léčbu vysokými dávkami nebulizačních bronchodilatancií, zvláště v případech, kdy zažili subjektivní užitek z této léčby během exacerbace. Jasný vědecký doklad pro takový přístup chybí. Doporučuje se monitorovat vrcholovou výdechovou rychlosti (PEF) po dobu dvou týdnů domácí léčby. Když dojde k významnému zlepšení, pak je možno v této nebulizační léčbě pokračovat112. Obecně platí, že nebulizační léčba pro stabilizované nemocné není vhodná, pokud není prokázáno, že je lepší než léčba obvyklými dávkami léků. U nemocných s postbronchodilatační hodnotou FEV1 < 50% náležitých hodnot (Stádium III: těžká CHOPN a Stádium IV: velmi těžká CHOPN) a s anamnézou opakovaných exacerbací (např. tři v posledních třech letech) sníží pravidelná léčba inhalačními kortikosteroidy četnost exacerbací a zlepší zdravotní stav. U těchto nemocných by k  pravidelné léčbě dlouhodobě působícími bronchodilatancii

106

měly být přidány inhalační kortikosteroidy. Chronické léčbě orálními kortikosteroidy se je třeba vyhnout.

Další farmakologická léčba Vakcinace. Protichřipková vakcinace může snížit závažnost onemocnění172 a úmrtnost u nemocných s CHOPN přibližně o 50%173,174 (důkaz A). Jsou doporučovány vakcíny obsahující mrtvé nebo živé inaktivované viry175, které jsou účinnější u  starších nemocných s  CHOPN176. Kmeny jsou každý rok upravovány tak, aby měly správnou účinnost. Měly by být podány každý rok jedenkrát177. Pneumokoková polysacharidová vakcína se doporučuje u nemocných s CHOPN ve věku 65 let a starších178,179. Tato vakcína snižuje i výskyt zánětů plic u nemocných s CHOPN s hodnotami FEV1 < 40% náležitých hodnot180 u pacientů mladších 65 let (důkaz B). Terapie alfa1-antitrypsinem. Mladí nemocní s těžkým vrozeným deficitem alfa1-antitrypsinu a prokázaným emfyzémem mohou být kandidáty na náhradní léčbu alfa1-antitrypsinem. Tato léčba je však velmi drahá a ve většině zemí je nedostupná. Nedoporučuje se pro nemocné, u nichž CHOPN není ve vztahu k deficitu alfa1-antitrypsinu (důkaz C). Antibiotika. Profylaktické kontinuální užití antibiotik nezmenšuje frekvenci exacerbací CHOPN181-183. Ve studii zkoumající účinnost chemoprofylaxe v zimních měsících po dobu pěti let nebyl účinek chemoprofylaxe prokázán184. Proto nelze doporučit na základě současných poznatků podání antibiotik jindy než při léčbě infekčních exacerbací CHOPN a jiných bakteriálních infekcí185,186 (důkaz A). Mukolytika (mukokinetika, mukoregulační látky) – ambroxol, erdostein, karbocystein, jodovaný glycerol. Pravidelné užívání mukolytik u  CHOPN bylo zkoumáno v řadě dlouhodobých studií s rozpornými výsledky187-189. Ačkoli někteří nemocní s vazkým sputem měli z podávání mukolytik užitek 190,191, celková účinnost se zdá být velmi malá, a proto nemůže být v současnosti doporučeno všeobecné užití těchto léků (důkaz D). Antioxidační látky. V několika malých studiích bylo zjištěno, že antioxidancia, zvláště N-acetylcystein, snižují četnost exacerbací. To vedlo k úvahám, že by tyto léky mohly mít úlohu v léčbě nemocných s rekurentními exacerbacemi192-195 (důkaz B). Velká randomizovaná kontrolovaná studie však ukázala, že N-acetylcystein nemá vliv na frekvenci exacerbací s výjimkou nemocných neléčených inhalačními kortikosteroidy196.

107

Imunoregulační látky (imunostimulancia, imunomodulancia). Studie zabývající se použitím imunostimulačních léků u nemocných s CHOPN prokázaly zmírnění tíže a četnosti exacerbací197,198. Je však třeba provést další dlouhodobé studie než bude možné doporučit pravidelné užití této léčby199. Antitusika. Ačkoli kašel někdy nemocné s CHOPN obtěžuje, má významnou protektivní úlohu200. Proto je užití antitusik kontraindikováno u nemocných se stabilní CHOPN (důkaz D). Vazodilatancia. Domněnka, že plicní hypertenze u CHOPN je spojena s horší prognózou, podnítila mnoho pokusů snížit stah srdečního svalového vlákna pravé komory, zvýšit srdeční výdej, zlepšit dodávku kyslíku a tkáňovou oxygenaci. Bylo zkoumáno mnoho látek, včetně inhalovaného oxidu dusnatého, ale výsledky byly jednoznačně zklamáním. U nemocných s CHOPN, u nichž je hypoxemie vyvolána spíše poruchou poměru ventilace-perfúze než zvýšením intrapulmonální venózní příměsi (jako u  nekardiálního plicního edému) inhalovaný oxid dusnatý může zhoršit výměnu plynů, protože změní hypoxickou regulaci rovnováhy mezi ventilací a perfúzí201,202. Proto na základě nynějších znalostí je oxid dusnatý kontraindikován u stabilizované CHOPN. Narkotika (morfin). Orální a parenterální opioidy jsou účinné v léčbě dušnosti u nemocných s CHOPN v pokročilém stádiu nemoci. Není dostatek důkazů, aby bylo možné udělat závěr, že jsou opioidy účinné v nebulizační formě203. Klinické studie ukazují, že morfium použité v léčbě dušnosti může mít závažné nežádoucí účinky. Prospěch z této léčby je omezen pouze na několik vnímavých nemocných204-208. Další léky. Nedokromil, antagonisté leukotrienů nebo alternativní metody (např. rostlinná medicína, akupunktura, homeopatie) nebyly dosud dostatečně testovány u nemocných s CHOPN, a proto nemohou být v současné době doporučovány.

NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA Rehabilitace Hlavním cílem plicní rehabilitace je zmírnit obtíže, zvýšit kvalitu života a zlepšením fyzických a emocionálních schopností zvýšit každodenní aktivity nemocného. K dosažení těchto cílů se plicní rehabilitace věnuje i celé šíři mimoplicních

108

problémů, které farmakologická léčba CHOPN řeší jen nedostatečně. K těmto problémům, které zvláště postihují nemocné ve Stádiu II: středně těžká CHOPN, Stádiu III: těžká CHOPN a ve Stádiu IV: velmi těžká CHOPN, patří ztráta výkonnosti, relativní sociální izolace, změny nálady (zvláště deprese), svalová únava a hubnutí. Vztahy mezi těmito problémy jsou komplexní. Proto zlepšení jednoho z těchto vzájemně spojených problémů může přerušit „bludný kruh“ a pozitivně ovlivnit všechny obtíže vyplývající z CHOPN (Obr. 5.3-9). Obsáhlá zpráva o plicní rehabilitaci byla připravena ATS/ERS209. Plicní rehabilitace byla pečlivě zhodnocena ve velkém počtu klinických studií, její možné přínosy jsou shrnuty v Tab. 5.3-1089,210-220. Rehabilitace zvyšuje vrchol pracovní zátěže o 18%, spotřebu O2 o 11%, vytrvalostní čas o 87% proti klidovým hodnotám. To přináší zlepšení o 49 metrů při šestiminutovém testu chůzí221. Bylo ukázáno, že rehabilitace by měla být přinejmenším doplňkem jiných léčebných způsobů jako je bronchodilatační léčba124. Tabulka 5.3-9 Cyklus fyzických, sociálních a psychosociálních následků CHOPN

Výběr nemocných a rozvržení programu. Přestože je třeba více informací pro výběr nemocných vhodných pro plicní rehabilitační programy, zdá se, že nemocní ve všech stádiích CHOPN mají užitek z  cvičebních programů zlepšujících jak toleranci námahy, tak i zmírňujících příznaky dušnosti a únavy222 (důkaz A). Výsledky ukazují, že tyto kladné účinky mohou přetrvávat dokonce po absolvování jediného rehabilitačního programu223-225.

109

Tabulka 5.3-10 Kladné účinky plicní rehabilitace u CHOPN • • • • • • • • •

Zvyšuje cvičební kapacitu (důkaz A) Zmenšuje vnímání intenzity dušnosti (důkaz A) Může zlepšit kvalitu života mající vztah ke zdraví (důkaz A) Snižuje počet hospitalizací a ošetřovacích dní (důkaz A) Zmenšuje anxiozitu a deprese spojené s CHOPN (důkaz A) Trénink síly a vytrvalosti paží zlepšuje funkci rukou (důkaz B) Účinky přetrvávají dostatečně dlouho po ukončení tréninku (důkaz B) Zvyšuje přežití (důkaz B) Trénink respiračních svalů je prospěšný, zvláště jestliže je kombinován s obecným tréninkem (důkaz C) • Psychosociální intervence je užitečná (důkaz C) Po skončení rehabilitačního programu ubývá jeho prospěchu, ale jestliže cvičení pokračuje doma, zůstává zdravotní stav nemocného nad úrovní před rehabilitací (důkaz B). Dosud není shoda, zda opakovaná rehabilitace umožní nemocným udržovat účinky dosažené při počáteční rehabilitaci. Ideální by bylo, kdyby se na rehabilitaci mohly podílet různé typy zdravotnických pracovníků. Významné účinky mohou být také dosaženy při méně početném personálu, pokud jsou si pracovníci vědomi potřeb každého nemocného. Užitek pro nemocné byl prokázán u rehabilitačních programů prováděných v nemocnici, ambulantně i v domácím prostředí214,215,226. Výběr prostředí je nejčastěji podmíněn cenou a dostupností. Edukace a cvičení obvykle probíhá ve skupinách, normálně s počtem 6 až 8 jednotlivců (důkaz D). Následující body shrnují současné znalosti o skutečnostech důležitých pro výběr nemocných: Funkční stav: účinky byly pozorovány u nemocných s širokým spektrem poruch výkonnosti. Není však pravděpodobné, že by i  doma prováděný rehabilitační program mohl zlepšit výkonnost nechodících nemocných 227 (důkaz A). Tíže dušnosti: stanovení intenzity dušnosti na základě použití dotazníku Rady pro lékařský výzkum (MRC) (Tab. 5.1-3) může pomoci při výběru nemocných, kteří budou mít nejpravděpodobnější užitek z  rehabilitace. U  nemocných se stupněm dušnosti 5 nelze očekávat kladný účinek rehabilitace224 (důkaz B).

110

Motivace: výběr vysoce motivovaných účastníků je zvláště důležitý v případě zařazení do ambulantních programů224. Kuřáctví: nebylo prokázáno, že kuřáci mají menší prospěch než nekuřáci, ale řada klinických pracovníků věří, že účast kuřáků v rehabilitačních programech by měla být podmíněna jejich účastí v  programu odvykání kouření. Některé údaje svědčí o tom, že je u kuřáků menší pravděpodobnost, že dokončí plicní rehabilitační program než u nekuřáků224 (důkaz B). Části plicních rehabilitačních programů. Rehabilitační programy se významně liší ve svém složení, ale základní plicní rehabilitační program obsahuje cvičební trénink zátěže, nutriční poradenství a výchovu. Cvičební trénink. Tělesná zdatnost může být zhodnocena buď bicyklovou ergometrií nebo vyšetřením na běhátku s měřením řady fyziologických proměnných, včetně maximální spotřeby kyslíku, maximální srdeční frekvence a maximální dosažené zátěže. Méně komplexní přístup je užít k vyšetření časově omezený test pomocí vlastní chůze (např. 6ti minutový test chůzí). Tyto testy vyžadují alespoň jeden praktický nácvik, než mohou být získané údaje hodnoceny. „Shuttle-walking“ test (člunková chůze) nabízí kompromis: poskytuje komplexnější informaci než testy založené na vlastním tempu chůze. Je snadněji proveditelný než testy prováděné na běhátku228. Četnost cvičebního tréninku se pohybuje mezi denním a týdenním a trváním od 10 do 45 minut při intenzitě mezi 50% maximální kyslíkové spotřeby (VO2 max) k  maximálně tolerované229. Optimální délka trvání cvičebního programu ještě nebyla ověřena randomizovanými kontrolovanými studiemi, ale většina studií uvádí, že tam, kde byl program o méně než 28 lekcích, byly výsledky horší než u programů delších221. Délka závisí na dostupných prostředcích a obvykle kolísá od 4 do 10 týdnů. Delší programy jsou účinnější než kratší programy213. Účastníci jsou často vedeni k  tomu, aby dosáhli předem stanovené cílové srdeční frekvence230, ale tento cíl u CHOPN může mít omezení. V mnoha programech, zvláště v těch, které užívají jednoduchý trénink chůze po chodbě, jsou nemocní podporováni v tom, aby dosáhli maximální zátěže, poté si odpočinou a pak pokračují v chůzi, dokud 20 minutové cvičení není dokončeno. Kde je to možné, upřednostňuje se vytrvalostní cvičební trénink do 60-80% maxima příznaků omezujících cvičení. Vytrvalostní trénink může být začleněn do kontinuálních nebo intervalových cvičebních programů. Další programy vyžadují na nemocném, aby vykonal stejnou tělesnou práci, ale ta je rozdělena do krátkých intervalů cvičení s vysokou intenzitou, což je užitečné, když je výkon omezen pro komorbidity231,232.

111

Zdá se, že u nemocných těžce postižených CHOPN pomáhají jednoduchá kolečková chodítka prodloužit vzdálenost, kam až dokáží dojít, a snížit jejich dušnost233-235 (důkaz C). Další přístupy ke zlepšení výsledků jako jsou použití kyslíku během cvičení236, cvičení se současným vdechováním směsí hélia237, odlehčení ventilačních svalů během cvičení, nebo cvičení se sešpulenými rty, zůstávají dosud předmětem výzkumu. Speciální silový trénink je možný, ale jeho prospěšnost zůstává nejistá, stejně tak jako přidávání anabolických hormonů a neuromuskulární elektrická stimulace. Minimální délka účinného rehabilitačního programu je 6 týdnů, čím déle program pokračuje, tím jsou výsledky lepší 238-240 (důkaz B). Dosud nebyl vytvořen takový program, jehož účinek by přetrval trvale241. Mnoho lékařů doporučuje nemocným, kteří nejsou schopni se účastnit vytvořených programů, aby si cvičili po svém (např. dvacetiminutová procházka denně). Prospěch této obecně dávané rady nebyl ověřen, ale je vhodné dávat taková doporučení nemocným, jestliže normální rehabilitační program je pro ně nedostupný. Některé programy též obsahují cvičení paží. Obvykle se používá ergometr pro paže nebo odporový trénink se závažími. Chybí však randomizované klinické údaje, které by podporovaly rutinní užití těchto metodik. Tato cvičení mohou být prospěšná u nemocných s doprovodnými onemocněními, která omezují jiné způsoby cvičení 242,243. Přidání cviků paží nebo dalších silových cvičení k aerobnímu tréninku je účinné ve zlepšování síly, ale nezlepšuje kvalitu života nebo toleranci zátěže244. Nutriční poradenství. Stav výživy je důležitým faktorem určujícím příznaky, neschopnost a prognózu u CHOPN. Jak obezita, tak podvýživa mohou být problémem. Specifická nutriční doporučení pro nemocné s CHOPN jsou založena na zkušenostech odborníků a závěrech několika malých randomizovaných klinických studií209. Přibližně 25% nemocných se Stádiem II: středně těžká CHOPN až Stádiem IV: velmi těžká CHOPN má snížený index tělesné hmotnosti a množství tělesného tuku12,245,246. Snížení indexu tělesné hmotnosti je nezávislým rizikovým faktorem pro mortalitu nemocných s CHOPN13,247,248 (důkaz A). Zdravotničtí pracovníci by měli zjistit a odstranit příčiny sníženého kalorického příjmu u nemocných s CHOPN. Nemocným, kteří jsou při jídle dušní, by mělo být doporučeno, aby jedli malá množství, ale často. Špatný stav chrupu by měl být odstraněn, komorbidity (plicní sepse, plicní tumory atd.) by měly být příslušným způsobem léčeny. Zlepšení stavu výživy u  hubnoucích nemocných s CHOPN může vést ke zlepšení svalové síly249-251. Trvají nejasnosti, zda výsledky tohoto úsilí odpovídají vynaloženým nákladům249,250.

112

Současné důkazy ukazují, že samostatné podávání doplňkové výživy nemusí být dostatečnou léčebnou strategií. Optimálním způsobem je kombinovat zvýšený příjem kalorií se cvičebními režimy, které mají nespecifický anabolický účinek. Jsou doklady, že to dokonce pomáhá i nemocným bez těžké nutriční ztráty252. Určité doplňky výživy (např. kreatin) mohou zlepšit stavbu těla, ale je třeba mnoha dalších studií, než by mohly být tyto doplňky doporučeny pro běžnou praxi253. Anabolické steroidy u nemocných s CHOPN s nízkou tělesnou hmotností působí zvýšení váhy a svalové hmoty, ale mají malý nebo žádný efekt na toleranci tělesné zátěže254,255. Vzdělávání. Většina plicních rehabilitačních programů má i vzdělávací část, ale specifický přínos vzdělávání ke zlepšení pozorovanému po plicní rehabilitaci zůstává nejasný. Vyšetření a sledování. Vyšetření každého účastníka plicních rehabilitačních programů by mělo být provedeno na začátku a na konci programu, aby mohl být určen prospěch u každého nemocného a stanoveny cílové oblasti pro zlepšení. Vyšetření by mělo obsahovat: • Podrobnou anamnézu a fyzikální vyšetření • Měření spirometrie před a po podání bronchodilatačního léku • Vyšetření zátěžové kapacity • Měření zdravotního stavu a vlivu dušnosti • Vyšetření síly inspiračních a  expiračních svalů a  síly dolních končetin (např. m. quadriceps) u nemocných, kteří trpí ztrátou svalové hmoty První dvě vyšetření jsou důležitá pro stanovení vhodnosti zahájení rehabilitace a zjištění základního stavu, ale nepoužívají se při hodnocení výsledků. Poslední tři vyšetření mají význam pro stanovení základních parametrů i výsledků. Pro zhodnocení zdravotního stavu jsou dostupné různé podrobné dotazníky, včetně těch, které jsou specificky vytvořeny pro nemocné s respiračními onemocněními (např. Chronic Respiratory Disease Questionnaire152, St. George´s Hospital Respiratory Questionnaire256). Přibývá důkazů, že tyto dotazníky jsou prospěšné v klinickém vyšetřování. Zdravotní stav může být též zhodnocen všeobecnými dotazníky, jako je „Medical Outcomes Study Short Form (SF-36)“257, které umožňují porovnání kvality života u  různých onemocnění. Dotazník úzkosti a  deprese (HADS) se používá proto, aby bylo možno lépe léčit nemocné s úzkostí a depresí258. Ekonomické výsledky rehabilitačních programů. Kanadská studie, ve které bylo prokázáno u nemocných statisticky významné zlepšení dušnosti, únavy,

113

emocionálního stavu a dovedností, zjistila, že náklady na plicní rehabilitaci byly 11 597 kanadských dolarů na osobu259. Studie z Velké Británie poskytla důkaz, že intenzivní (6 týdnů, 18 návštěv) multidisciplinární rehabilitační program byl účinný tím, že snížil použití zdravotnických služeb225 (důkaz B). Ačkoli nebyly zjištěny rozdíly v počtu přijatých do nemocnice mezi nemocnými s CHOPN neschopnými rehabilitace a  těmi, kteří se účastnili rehabilitačního programu, počet dní strávených v nemocnici u skupiny léčené rehabilitací byl signifikantně nižší. Skupina s rehabilitací měla více konzultací s praktickými lékaři, než by se předpokládalo ve srovnání s kontrolní skupinou, ale méně domácích návštěv praktických lékařů. Ve srovnání s kontrolní skupinou došlo ve skupině, u které byla prováděna rehabilitace, také k většímu zlepšení schopnosti chůze a všeobecného i specifického zdravotního stavu při CHOPN.

Léčba kyslíkem Kyslíková léčba je jedním ze základních nefarmakologických způsobů léčby nemocných ve Stádiu IV: velmi těžká CHOPN190,260. Kyslík může být aplikován třemi způsoby: dlouhodobá kontinuální léčba, podávání při zátěži a ke zmírnění akutní dušnosti. Primárním cílem kyslíkové léčby je zvýšit hodnotu PaO2 u nemocného v klidu nejméně na 8 kPa (60 mm Hg) při tlaku vzduchu, který je na úrovni moře, a při dýchání pokojového vzduchu, anebo zvýšit SaO2 nejméně na 90%. Dosažení těchto hodnot zabezpečuje dostatečnou dodávku kyslíku a tím chrání funkce životně důležitých orgánů. Bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání kyslíku (> 15 hodin denně) nemocným s chronickou respirační nedostatečností zvyšuje přežití261,262. Tato léčba může rovněž zlepšovat hemodynamiku, hematologické vlastnosti, tělesnou zdatnost, plicní mechaniku a mentální stav263. Kontinuální podávání kyslíku dle jedné studie snížilo tlak v plicnici v klidu261, druhá studie to však nepotvrdila262. Několik kontrolovaných prospektivních studií ukázalo, že primárním hemodynamickým účinkem kyslíkové léčby je prevence progrese plicní hypertenze264,265. Dlouhodobá léčba kyslíkem zvyšuje čilost, motoriku i sílu stisku ruky, ale údaje o změnách kvality života a emocionálního stavu jsou méně přesvědčivé. Možnost chůze, kterou umožňuje použití některých kyslíkových přístrojů, pomáhá zlepšit fyzickou kondici a má příznivý vliv na psychický stav nemocných266. Dlouhodobá kyslíková léčba je většinou indikována ve Stádiu IV: velmi těžká CHOPN u nemocných, kteří mají: • PaO2 rovný nebo nižší než 7,3 kPa (55 mm Hg) nebo SaO2 88% nebo nižší, s nebo bez zvýšení PaCO2 (důkaz B); nebo

114

• PaO2 mezi 7,3 kPa (55 mm Hg) a 8 kPa (60 mm Hg) nebo SaO2 nižší než 88%, jestliže je prokázána plicní hypertenze, periferní otoky svědčící pro městnavé srdeční selhání nebo je-li přítomna polycytémie (hematokrit > 55%) (důkaz D). Rozhodnutí o zavedení dlouhodobé domácí kyslíkové léčby by mělo být založeno na hodnotách PaO2 zjištěných v bdělém stavu. Předpis kyslíkové léčby by měl vždy obsahovat doporučený zdroj kyslíku (plynný nebo tekutý), způsob podání, délku užívání a doporučené průtoky kyslíku v klidu, při zátěži a ve spánku. Detailní přehled o  používání kyslíku u  CHOPN spolu s  možnými algoritmy posouzení a informace o metodách aplikace jsou dostupné na http://www.thoracic.org/. Kyslík se obvykle podává pomocí obličejové masky s odpovídajícím inspiračním průtokem 24–35%. Obličejová maska zajišťuje přesné odměření kyslíku, což je zvláště zapotřebí u nemocných, u nichž je náchylnost k retenci CO2. Nicméně obličejové masky jsou snadno posunutelné, omezují nemocné při jídle a konverzaci. Řada nemocných dává proto přednost kyslíkovým brýlím. Dodávání kyslíku touto cestou vyžaduje monitorovat krevní plyny, aby byl zajištěn dostatečný přísun a aby se mohla provést individuální titrace. Jiné specializovanější metody dodávání O2 (např. transtracheálně) by měly být používány pouze ve speciálních centrech, kde znají indikace a komplikace těchto metod. Dlouhodobá aplikace kyslíku se provádí kyslíkovým koncentrátorem s plastovou hadicí, která umožňuje nemocnému používat kyslík v obytné části i v ložnici. Léčba by měla být nejméně patnáctihodinová během 24 hodin a raději delší. Zásobení kyslíkem by mělo být uzpůsobeno tak, aby dovolovalo nemocnému opustit domov na příslušný čas a cvičit, aniž by jeho kyslíková saturace poklesla pod 90%. Velké množství fyziologických studií ukazuje, že podávání kyslíku během cvičení dokáže prodloužit délku a zvýšit vytrvalost ve cvičení a omezí intenzitu dušnosti na konci cvičení267,268 (důkaz A). To způsobuje zmírnění dynamické hyperinflace, což může být následkem snížení požadavku na ventilaci a aktivaci chemoreceptorů, když se kyslík dýchá během cvičení269,270. Tyto změny nastávají ať nemocný je nebo není hypoxemický v klidu a mohou vést ke zlepšení jeho zdravotního stavu, pokud bude léčen kyslíkem ambulantně271. Přesto chybí kvalitní doklady o tom, zda je ambulantní kyslík vhodné používat. Malá randomizovaná studie ukázala, že ochota nemocných dodržovat léčbu není velká272. Je třeba povzbuzovat nemocné, aby pochopili jak a kdy používat ambulantně kyslík a aby překonali všechna úskalí a obavy při používání této významné léčby. Kyslíková léčba zmenšuje nároky dýchacích procesů na kyslík i minutovou ventilaci mechanismem, o němž se stále diskutuje a který pomáhá zmírnit pocit

115

dušnosti. To vedlo k používání krátkodobé nárazové léčby s cílem zmírnit těžkou dušnost, která vznikne po vyjití schodů. Krátkodobá nárazová léčba kyslíkem nepřináší prospěch pro úlevu obtíží před a po zátěži273,274 (důkaz B). Finanční problematika. Domácí kyslíková léčba je obvykle nejdražší složkou ambulantní léčby dospělých nemocných s CHOPN vyžadujících tuto léčbu 275. Studie zabývající se poměrem mezi cenou a účinkem u různých metod pro ambulantní léčbu kyslíkem v USA i Evropě ukázaly, že kyslíkové koncentrátory jsou levnější než systém tekutého kyslíku276,277. Použití kyslíku při cestě letadlem. Ačkoli cestování letadlem je pro většinu nemocných s chronickým respiračním selháním, kteří jsou na dlouhodobé léčbě kyslíkem, bezpečné, měli by být nemocní poučeni, aby během letu zvýšili průtok o 1 – 2 l/min278. Ideální by bylo, kdyby nemocný při letu byl schopen udržovat svůj PaO2 alespoň na 6,7 kPa (50 mm Hg). Studie ukazují, že tohoto stavu může být dosaženo u nemocných se střední i těžkou hypoxemií stanovenou v úrovni moře podáváním kyslíku brýlemi s průtokem 3 l/min, nebo 31% Venturiho obličejovou maskou279. Nemocní s hodnotou PaO2 > 9,3 kPa (70 mm Hg) zjištěnou v klidovém stavu v nulové nadmořské výšce mohou pravděpodobně letět bez podávání kyslíku během letu278,280. Je však nutné zdůraznit, že ani hodnoty PaO2 > 9,3 kPa (70 mm Hg) nevyloučí vznik těžké hypoxemie během cesty letadlem (důkaz C). Pozornost by měla být věnována všem doprovodným onemocněním, která mohou zhoršit dodávku kyslíku do tkání (např. srdeční onemocnění, anémie). Rovněž chůze uličkou v letadle může významně zhoršit hypoxemii281.

Ventilační podpora Neinvazivní ventilace (pomocí přístrojů používajících negativní i pozitivní tlak) je nyní hojně využívána k  léčení akutních exacerbací CHOPN (viz kapitola 4). Ventilace negativním tlakem není indikována při chronické léčbě Stádia IV: velmi těžká CHOPN s nebo bez retence CO2. Ve velkých randomizovaných studiích se ukázalo, že nemá vliv na dušnost, toleranci zátěže, krevní plyny, napětí respiračních svalů nebo kvalitu života u nemocných s chronickým respiračním selháním282. Ačkoli předběžné studie nasvědčovaly tomu, že kombinace neinvazivní intermitentní pozitivní tlakové ventilace (NIPPV) s dlouhodobou kyslíkovou léčbou by mohla zlepšit některé výsledky, současné údaje nepodporují rutinní použití této kombinace283. Přesto při porovnání pouze s dlouhodobou léčbou kyslíkem může přidání NIPPV snížit retenci CO2 a zmírnit dušnost u některých nemocných284. Ačkoli nemůže být v  současnosti dlouhodobá NIPPV doporučena pro rutinní

116

léčbu nemocných s  chronickým respiračním selháním způsobeným CHOPN, kombinace NIPPV s dlouhodobou kyslíkovou léčbou může být použita u vybrané podskupiny nemocných, zvláště těch, u nichž se objevuje významná hyperkapnie během dne285.

Chirurgická léčba Bulektomie. Bulektomie je starší chirurgický postup pro terapii bulózního emfyzému. Vynětím velké buly, která se nepodílí na výměně plynů, je přilehlý plicní parenchym dekomprimován. Bulektomie může být provedena thorakoskopicky. U vhodně vybraných nemocných je tento postup účinný a vede ke zmírnění dušnosti a zlepšení plicních funkcí286 (důkaz C). Buly mohou být vyňaty, aby došlo ke zmírnění lokálních příznaků, jako je hemoptýza, infekce nebo bolesti hrudníku, a  aby se komprimovaná plíce reexpandovala. To jsou obvyklé indikace u nemocných s CHOPN. K posouzení možného úspěchu chirurgické léčby je nezbytné zvážit účinek buly na plíci i na funkci plíce, která není postižena bulózním emfyzémem. Před rozhodnutím, zda je resekce buly indikována, je nutné vyšetření hrudníku počítačovým tomografem (CT), stanovení krevních plynů z artérie a provedení kompletních testů respiračních funkcí. Normální nebo jen minimálně snížená perfuze zbývající plíce svědčí pro to, že nemocný bude mít pravděpodobně prospěch z chirurgické léčby287. Plicní hypertenze, hyperkapnie i  těžký emfyzém nejsou absolutními kontraindikacemi bulektomie. Někteří autoři doporučují provést chirurgickou léčbu, jestliže bula zaujímá nejméně 50% hemithoraxu a způsobuje významný přesun přilehlé plíce288. Volumredukční operace (Lung Volume Reduction Surgery - LVRS). Volumredukční operace je chirurgický postup, při kterém je resekována část plíce, aby se zmenšila hyperinflace 289. Snížení hyperinflace umožní respiračním svalům, aby se staly účinnějšími generátory tlaku, neboť snížení hyperinflace zlepší jejich mechanickou účinnost (měřeno pomocí vztahu mezi délkou a tlakem, zakřivením bránice a oblasti apozice)290,291. Kromě toho zvyšuje LVRS elastické napětí v plicích a tak zlepšuje exspirační průtoky292. Velká multicentrická studie zahrnující 1 200 nemocných, která porovnávala léčbu LVRS s medikamentózní léčbou prokázala, že po 4,3 letech u nemocných s emfyzémem horního laloku a malou tolerancí zátěže, kterým byl proveden chirurgický zákrok, byla vyšší míra přežití než u obdobných nemocných, kteří byli léčeni léky (54% vs. 39,7%)293. Navíc nemocní léčení chirurgicky měli větší zlepšení maximální pracovní kapacity a kvality života. Přednost chirurgické léčby před léčbou nechirur-

117

gickou byla méně významná u těch nemocných, kde byl emfyzém na jiných místech nebo kteří měli větší fyzickou výkonnost před zahájením léčby. Cena vynaložená na hospitalizaci spojenou s  volumredukční operací kolísala u  52 po  sobě následujících nemocných mezi 11 712 až 121 829 US $294. Nemocniční náklady u 23 po sobě následujících nemocných přijatých v jednom zařízení295 k operaci byly 20 032 až 75 561 US$ s průměrnou cenou 26 669 US $. Na menší část nemocných jsou vinou komplikací vynakládány mimořádné náklady. Pokročilý věk je významným faktorem vedoucím k vyšší předpokládané ceně nemocničního léčení. Ačkoli výsledky velké multicentrické studie ukázaly velmi pozitivní výsledky chirurgické léčby u vybrané skupiny nemocných41,293, volumredukční operace je finančně náročná paliativní chirurgická metoda a lze ji doporučit jen u pečlivě vybraných nemocných. Plicní transplantace. U vhodně vybraných nemocných s velmi pokročilou CHOPN zlepší transplantace plic kvalitu života a funkční kapacitu296-299 (důkaz C), ačkoliv podle zjištění organizace Joint United Network for Organ Sharing z roku 1998 neprodlužuje transplantace plic přežití po dvou letech u nemocných s konečným stádiem emfyzému298. Kritéria pro doporučení transplantace zahrnují FEV1 < 35 % náležité hodnoty, PaO2 < 7,3-8,0 kPa (55-60 mm Hg), PaCO2 6,7 kPa (50 mm Hg) a sekundární plicní hypertenzi300,301. Plicní transplantace je omezena nedostatkem orgánů od dárců, což vedlo některá centra k tomu, že začala provádět techniku transplantace jedné plíce. Běžné komplikace pozorované u nemocných s CHOPN po plicní transplantaci, kromě operační mortality, jsou akutní rejekce a obliterující bronchiolitidy, cytomegalovirová infekce, další oportunní mykotické (Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Carinii ) či bakteriální infekce (Pseudomonas, Staphylococcus species), lymfoproliferativní onemocnění a lymfomy297. Dalším omezením plicních transplantací je jejich cena. Cena hospitalizací spojených s plicní transplantací kolísá mezi 110 000 a více než 200 000 US $. Náklady zůstávají zvýšené po měsíce i roky po transplantaci kvůli vysoké ceně za léčbu komplikací i pro vysoké náklady na imunosupresivní terapii302-305, která musí být zahájena během nebo bezprostředně po výkonu.

Specifické úvahy Chirurgie u  CHOPN. Pooperační plicní komplikace jsou závažné a  časté podobně jako komplikace po operacích srdce a jsou klíčovou složkou zvýšeného rizika u  nemocných s  CHOPN, kteří podstoupili chirurgický výkon. Hlavními

118

potenciálními faktory, které se podílejí na riziku, jsou kouření, špatný zdravotní stav, věk, obezita a tíže CHOPN. Úplný výčet pooperačních plicních komplikací by měl zahrnovat pouze hlavní respirační komplikace, zejména infekce plic, atelektázu a/nebo zhoršení bronchiální obstrukce. Všechny komplikace mohou potencionálně vyústit v akutní respirační selhání a přitížit stávající CHOPN306-311. Incidence zvýšeného rizika pooperačních plicních komplikací u  nemocných CHOPN se liší podle definice pooperačních plicních komplikací a tíže CHOPN s relativním rozsahem v řádu od 2,7-4,7306. Místo chirurgického výkonu je nejdůležitějším předpovědním faktorem, neboť riziko se zvyšuje, jakmile se řez přibližuje k bránici. Horní břišní a hrudní chirurgie znamenají největší riziko. Většina prací uvádí, že epidurální nebo míšní anestézie jsou menším rizikem než celková anestézie, i když tyto závěry nejsou zcela totožné. Rizikové faktory jednotlivce lze zjistit pečlivou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, rtg hrudníku a testy plicních funkcí. Ačkoli význam plicních testů zůstává sporný, je shoda v názorech, že všichni kandidáti plicní resekce by měli podstoupit kompletní vyšetření zahrnující spirometrii s usilovným výdechem a bronchodilatačním testem, vyšetření statických plicních objemů, difusní kapacity a krevních plynů v klidu. Po vyhodnocení plicních funkcí je nutno rozhodnout, kteří nemocní s CHOPN mají tak zvýšené riziko, že chirurgický výkon by měl být kontraindikován. Několik studií týkajících se vysoce rizikových nemocných s CHOPN ukázalo, že existuje hranice, která znamená zákaz chirurgického výkonu. Riziko pooperačního respiračního selhání existuje u nemocných podstupujících pneumonektomii s předoperační hodnotou FEV1 < 2 l nebo 50% náležité hodnoty anebo DLCO < 50% náležité hodnoty319. Nemocní s vysokým rizikem pro špatné hodnoty plicních funkcí by měli podstoupit další vyšetření plicních funkcí, např. test regionální distribuce perfuze a zátěžové vyšetření311. Aby se zabránilo pooperačním plicním komplikacím, je třeba nemocné se stabilní CHOPN a s příznaky anebo s omezenou tělesnou zdatností před provedením chirurgického zákroku intenzivně všemi známými způsoby stabilizovat. Chirurgický výkon je třeba odložit, jestliže se objeví exacerbace. Chirurgické výkony u nemocných s CHOPN musí být odlišeny od těch zákroků, které se provádí s cílem zlepšení plicních funkcí a symptomů CHOPN. Tyto výkony zahrnují bulektomie, volumredukční operace a plicní transplantace311.

119

Část 4 Zvládání exacerbací Klíčové body • Exacerbace CHOPN je definována jako příhoda v průběhu nemoci, která je charakterizována změnou  obvyklé dušnosti, kašlem a/nebo vykašláváním nad obvyklé každodenní kolísání těchto potíží, která začíná náhle a může zdůvodňovat změnu v zavedené léčbě u nemocného s CHOPN. • Nejběžnější příčinou exacerbace je infekce v  tracheobronchiálním stromu a znečištění ovzduší, nicméně příčinu jedné třetiny těžkých exacerbací nelze zjistit (důkaz B). • Inhalační bronchodilatancia (zvláště inhalační beta2-agonisté s  nebo bez anticholinergik) a perorální kortikosteroidy jsou účinnou léčbou exacerbací CHOPN (důkaz A). • Pacienti prodělávající exacerbace CHOPN s klinickými známkami bronchiální infekce (např.zvýšená purulence sputa) mohou mít prospěch z antibiotické léčby (důkaz B). • Neinvazivní mechanická ventilace při exacerbacích zlepšuje respirační acidózu, zvyšuje pH, snižuje potřebu endotracheálních intubací, snižuje PaCO2, dechovou frekvenci, stupeň dušnosti, délku nemocniční léčby a  mortalitu (důkaz A). • Vzhledem k  tomu, že exacerbace mají nepříznivý vliv na kvalitu života a prognózu nemocných s CHOPN, měly by být součástí další terapie léky a vhodná edukace, které by pomohly zabránit dalším exacerbacím.

Úvod CHOPN je často spojena s exacerbacemi symptomů 312-316. Exacerbace CHOPN je definována jako příhoda v průběhu nemoci, která je charakterizována změnou  obvyklé dušnosti, kašlem a nebo i vykašláváním nad obvyklé každodenní kolísání těchto potíží, která začíná náhle a může zdůvodňovat změnu v zavedené léčbě u nemocného s CHOPN317,318. Exacerbace jsou charakterizovány v termínech buď klinické prezentace (počet příznaků314) anebo využití zdravotních zdrojů 317. Účinek exacerbací je závažný a může trvat několik týdnů než se obtíže nemocného a jeho plicní funkce vrátí k bazálnímu stavu319.

120

Exacerbace mají nepříznivý vliv na kvalitu života a prognózu nemocných s  CHOPN. Nemocniční mortalita nemocných přijatých pro hyperkapnické respirační selhání je asi 10%, dlouhodobé výsledky jsou rovněž špatné320. Mortalita v prvním roce dosahuje u lidí potřebujících mechanickou podporu 40%, mortalita ze všech příčin je do 3 let po hospitalizaci kvůli exacerbaci CHOPN dokonce vyšší (až 49%) 316,320-325. Navíc exacerbace mají závažný negativní vliv na kvalitu života nemocných140, plicní funkce326,327 a socioekonomické náklady325. Prevence, včasné rozpoznání a promptní léčba exacerbací mohou mít význam pro klinickou progresi, zmírnění účinků na kvalitu života a minimalizovat riziko hospitalizace328. Nejčastější příčinou exacerbace je infekce tracheobronchiálního stromu a znečištění ovzduší329, nicméně příčinu jedné třetiny těžkých exacerbací nelze zjistit. Úloha bakteriální infekce je kontroverzní, ale poslední studie s použitím novějších výzkumných technik přinesly důležité informace. Bronchoskopické studie ukázaly, že nejméně 50% nemocných má při exacerbacích vysoké koncentrace bakterií v  dolních dýchacích cestách330-332. Nicméně významná část těchto nemocných má též bakterie kolonizující dolní dýchací cesty i ve stabilní fázi nemoci. Jsou určité známky toho, že se bakteriální nálož zvyšuje během exacerbací330 a  že získání bakteriálních kmenů, které jsou nové pro nemocného, je spojeno s exacerbacemi332. Vývoj specifických imunitních reakcí na infikující bakteriální kmeny a spojení neutrofilního zánětu s bakteriálními exacerbacemi též podporují zjištění, že bakterie jsou příčinou části exacerbací333-336.

Diagnostika a zhodnocení tíže Anamnéza Zvýšená dušnost, hlavní příznak exacerbace, je často doprovázena sípáním a pocitem tíhy na hrudníku, zvýšením kašle a sputa, změnou jeho barvy anebo viskozity a teplotou. Exacerbace mohou též být provázeny řadou nespecifických obtíží jako je tachykardie a  tachypnoe, nevolnost, nespavost nebo naopak spavost, únava, deprese a zmatenost. Snížení tolerance zátěže, teplota anebo nové radiologické abnormality ukazující na plicní onemocnění mohou ohlašovat exacerbaci CHOPN. Zvýšení objemu sputa a jeho purulence ukazují na bakteriální příčinu stejně jako anamnéza chronické tvorby sputa314,336.

121

Zhodnocení tíže Zhodnocení tíže exacerbace je založeno na anamnéze nemocného před exacerbací, již existujících komorbiditách, příznacích, fyzikálním vyšetření, měření krevních plynů a dalších laboratorních vyšetřeních (Tab. 5.4-1). Je nutno získat specifické informace o četnosti a závažnosti záchvatů dušnosti a kašle, množství a barvy sputa a omezení denních aktivit. Nesmírně užitečné je porovnání hodnot krevních plynů z předchozích měření (jsou-li k dispozici) s hodnotami aktuálními, neboť akutní změny krevních plynů jsou důležitější než jejich absolutní hodnoty. Proto, je-li to možné, by měl lékař poučit své nemocné, aby si brali s sebou souhrn z posledního vyšetření, když jsou odesláni do nemocnice pro exacerbaci. U nemocných ve Stádiu IV: Velmi těžká CHOPN je nejdůležitějším znakem těžké exacerbace změna mentálního stavu nemocného. To je signálem pro nutnost neodkladného vyšetření v nemocnici. Tabulka 5.4-1. Zhodnocení exacerbací CHOPN: Anamnéza a známky tíže Anamnéza • Tíže FEV1 • Trvání zhoršení nebo nových příznaků • Počet předchozích epizod (exacerbací/hospitalizací) • Komorbidity • Současná léčba

Známky závažnosti • Užití akcesorních respiračních svalů • Paradoxní pohyby hrudní stěny • Zhoršení nebo nový vznik centrální cyanózy • Vznik periferních otoků • Hemodynamická nestabilita • Známky pravostranného srdečního selhávání • Snížení bdělosti

Spirometrie a PEF Správné provedení i jednoduchého spirometrického vyšetření je pro trpícího nemocného obtížné. Při akutních exacerbacích nejsou tato měření přesná; proto se nedoporučuje jejich rutinní používání.

Pulzní oximetrie a měření krevních plynů Pulzní oximetrie se může použít ke zhodnocení saturace kyslíku nemocného a  potřeby léčby kyslíkem. U  nemocných, kteří vyžadují hospitalizaci, je měření krevních plynů důležité ke zhodnocení tíže exacerbace. PaO2 < 8,0 kPa (60 mmHg) anebo SaO2< 90% s nebo bez PaCO2 > 6,7 kPa (50 mmHg) při dýchání pokojového vzduchu ukazují na respirační selhání. Navíc střední až těžká acidóza

122

(pH< 7,36) s hyperkapnií (PaCO2 > 6-8 kPa, 45-60 mm Hg) u nemocných s respiračním selháním je indikací k umělé ventilaci311,337.

Rentgen hrudníku a EKG Skiagram hrudníku (zadopřední a bočný) je potřebný ke stanovení jiných diagnóz, které mohou napodobit příznaky exacerbace. Přestože anamnéza a  fyzikální známky mohou být matoucí, zvláště když hyperinflace plic překryje současně přítomné kardiální příznaky, většinu problémů pomůže vyřešit rentgenové vyšetření hrudníku a EKG. EKG přispěje k diagnostice pravostranné srdeční hypertrofie, arytmií a epizod ischémie. Plicní embolie může být velmi těžko odlišitelná od exacerbace, zvláště u  pokročilé CHOPN, protože hypertrofie pravé komory a zvětšené plicní artérie mohou vést k nepřesným závěrům jak rentgenologickým, tak na EKG. Nízký systolický krevní tlak a nemožnost zvýšit PaO2 nad 8 kPa (60 mmHg) přes podávané vysoké průtoky kyslíku svědčí též pro možnost plicní embolie. Jestliže je závažné podezření na výskyt plicní embolie, je nejlepší ji léčit spolu s exacerbací.

Další laboratorní testy Vyšetřením kompletního krevního obrazu můžeme zjistit polycythemii (hematokrit > 55%) nebo krvácení. Vyšetření bílé složky krevního obrazu není obvykle moc přínosné. Přítomnost hnisavého sputa spolu s exacerbací příznaků je dostatečnou indikací k zahájení empirické antibiotické léčby33. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis jsou nejběžnějšími bakteriálními patogeny, které se podílejí na exacerbacích CHOPN. Jestliže infekční exacerbace nereaguje na počáteční antibiotickou léčbu, mělo by být provedeno bakteriologické vyšetření a stanoven antibiogram. Patologické nálezy v biochemických testech mohou mít souvislost s exacerbací a zahrnují poruchy elektrolytů (např.hyponatremii, hypokalemii), zhoršenou kontrolu glykémie, metabolické poruchy acidobazické rovnováhy. Tyto abnormality mohou být též způsobeny přidruženými chorobami (viz dále „Diferenciální diagnostika“).

Diferenciální diagnostika Deset až třicet procent nemocných s jasnou exacerbací CHOPN nereaguje na léčbu319,338. V těchto případech by měla být přehodnocena diagnóza nemocného s ohledem na přítomnost jiných onemocnění, které mohou zhoršovat příznaky nebo které mohou napodobovat exacerbaci CHOPN190. Tato onemocnění zahrnují pneumonii, městnavé srdeční selhání, pneumotorax, pleurální výpotek, plicní

123

embolii a  srdeční arytmie. Neochota dodržovat předepsanou léčbu může též způsobit zhoršení příznaků, což může být zaměněno za skutečnou exacerbaci. Zvýšená sérová koncentrace mozkového natriuretického peptidu spolu s dalšími klinickými informacemi pomůže odlišit nemocné s akutní dušností způsobenou městnavým srdečním selháním od nemocných s exacerbací CHOPN339,340.

Domácí léčba Zvyšuje se zájem o domácí péči o nemocné v terminálním stádiu CHOPN, přestože studie zabývající se ekonomikou domácí péče přinesly rozporné výsledky. Čtyři randomizované klinické studie ukázaly, že domácí péče poskytovaná zdravotní sestrou (též známá jako „hospital-at-home care“) představuje účinnou a  praktickou alternativu k  hospitalizaci u  vybraných nemocných s  exacerbací CHOPN bez acidotického respiračního selhání. Nicméně přesná kritéria pro tento přístup, který je v protikladu s nemocniční léčbou, zůstávají nejasná a mohou se měnit podle zdravotnického systému341-344. Algoritmus uvedený v tabulce 5.4-2 může pomoci v strategii léčby exacerbace doma; doporučuje se stupňovitý terapeutický přístup190,311,345.

124

Tabulka 5.4-2. Algoritmus pro léčbu exacerbace CHOPN doma (upraveno z cit. 346) Přesná kritéria pro domácí vs. nemocniční léčbu zůstávají nejasná a mění se podle zdravotnického systému. Když je rozhodnuto, že léčba bude zahájena ambulantně, ukazuje tento algoritmus stupňovitý terapeutický přístup.

Bronchodilatační léčba Domácí léčba exacerbací CHOPN vyžaduje zvýšení dávky anebo frekvence již podávaných krátkodobě působících bronchodilatancií nejlépe beta2-agonistů (důkaz A). Nicméně nejsou dostatečné důkazy prokazující rozdíl v účinnosti mezi různými skupinami krátkodobě působících bronchodilatancií347 nebo dokazující přídatný prospěch z kombinací krátkodobě působících bronchodilatancií348. Anticholinergika,

125

pokud již nebyla použita, mohou být přidána k léčbě dokud se příznaky nezlepší. Není rozdíl v klinickém účinku mezi bronchodilatační léčbou podávanou dávkovaným aerosolem bez nebo s inhalačním nástavcem a nebulizátorem.

Kortikosteroidy Systémové kortikosteroidy jsou prospěšné v léčbě exacerbací CHOPN. Zkracují čas do uzdravení, zlepšují plicní funkce (FEV1) a hypoxemii (PaO2)349-352 (důkaz A). Mohou snížit riziko časného relapsu, selhání léčby a zkrátit délku pobytu v nemocnici353. Jejich přidání k léčbě bronchodilatancii by mělo být zváženo, jestliže FEV1 nemocného je < 50 % náležité hodnoty. Doporučuje se denní dávka 30-40 mg prednisolonu po dobu 7-10 dní346,349,350. Jedna velká studie ukazuje, že nebulizovaný budesonid může být alternativou (třebaže je dražší) perorálních kortikosteroidů v léčbě exacerbací, pokud není komplikována respirační acidózou351. Randomizované klinické studie ambulantní léčby nejsou k dispozici.

Antibiotika Použití antibiotik v léčbě exacerbací CHOPN bylo probráno výše v kapitole týkající se zhodnocení tíže a v další kapitole o nemocniční léčbě.

Nemocniční léčba Riziko úmrtí na exacerbaci CHOPN má těsný vztah ke vzniku respirační acidózy, přítomnosti závažných komorbidit a potřebě ventilační podpory320. Nemocní, u nichž tyto faktory nejsou přítomné, nemají vysoké riziko úmrtí. Nicméně nemocní s těžkou CHOPN často vyžadují hospitalizaci. Postup, kdy jsou tito nemocní léčeni pouze ambulantně, se setkal pouze s omezenou úspěšností354. Mnohem úspěšnější je pokračovat v léčbě ambulantně po počátečním vyšetřením na urgentním příjmu, kde se může zařídit zvýšení sociální podpory a provést kontrola programu léčebné péče355. Úspory za nemocniční léčbu356 vykompenzují přídatné náklady na udržování ošetřovatelského týmu domácí péče pro CHOPN. U tohoto přístupu k léčbě se očekávají podrobné analýzy poměru cena/náklad. Kritéria ke zvážení vyšetření v nemocnici anebo přijetí pro exacerbaci CHOPN jsou uvedena v tabulce 5.4-3. Někteří nemocní vyžadují okamžité přijetí na jednotku intenzivní péče (Tab. 5.4-4). Přijetí nemocných s exacerbací CHOPN na intermediární nebo specializovanou jednotku respirační péče může být vhodné, jestliže má tato jednotka zkušený personál a  vybavení k  úspěšné diagnostice a vedení léčby akutního respiračního selhání.

126

Tabulka 5.4-3 Indikace k vyšetření v nemocnici nebo hospitalizaci pro exacerbaci CHOPN* • • • • • • • • • •

Výrazné zvýšení intenzity příznaků jako je náhlý vznik klidové dušnosti Těžká CHOPN Počátek nových fyzikálních příznaků (např. cyanosa, periferní otoky) Exacerbace nereagující na počáteční léčbu Závažné komorbidity Časté exacerbace Nově se vyskytující arytmie Diagnostické nejasnosti Pokročilý věk Nedostatečná domácí podpora

* Třeba vzít v úvahu místní podmínky

Tabulka 5.4-4. Indikace k přijetí na JIP u nemocných s exacerbací CHOPN* • Těžká dušnost, která nedostatečně odpovídá na počáteční urgentní léčbu • Změny mentálního stavu (zmatenost, letargie, koma) • Perzistující nebo zhoršující se hypoxemie (PaO2 < 5,3 kPa, 40 mm Hg) a/ nebo těžká/zhoršující se hyperkapnie (PaCO2 > 8,0 kPa, 60 mm Hg), a/nebo těžká/ zhoršující se respirační acidóza (pH < 7,25 kPa) přes podávání kyslíku a neinvazivní ventilaci • Nutnost invazivní mechanické ventilace • Hemodynamická nestabilita potřeba vasopresorické podpory * Třeba vzít v úvahu místní podmínky

Oddělení urgentního příjmu nebo nemocnice Prvními kroky po přijetí nemocného na oddělení urgentního příjmu, jsou poskytnutí kyslíkové léčby a zjištění, zda se jedná o život ohrožující exacerbaci (Tab. 5.4-4). Jestliže ano, nemocný by měl být okamžitě přijat na jednotku intenzivní péče. Pokud ne, může být nemocný léčen na oddělení urgentního příjmu nebo v nemocnici, jak je podrobně popsáno v Tabulce 5.4-5.

127

Tabulka 5.4–5 Léčba těžkých, ale život neohrožujících exacerbací CHOPN na oddělení urgentního příjmu nebo v nemocnici* • Zhodnotit závažnost symptomů, krevní plyny, skiagram hrudníku • Podat kontrolovanou léčbu kyslíkem a opakovat vyšetření krevních plynů po 30-60 minutách • Bronchodilatancia: - zvýšit dávky a/nebo frekvenci - kombinovat beta2-agonisty a anticholinergika - použít inhalační nástavce nebo vzduchem poháněné nebulizátory - zvážit přidání intravenózních metylxantinů, je-li potřeba • Přidat kortikosteroidy - perorálně nebo intravenózně • Zvážit podání antibiotik (perorálně nebo méně často intravenózně), když jsou známky bakteriální infekce • Zvážit neinvazivní mechanickou ventilaci • Kontinuálně: - monitorovat rovnováhu tekutin a výživu - zvážit subkutánní podání heparinu - diagnostikovat a léčit doprovodné stavy (např. srdeční selhání, arytmie) - podrobně monitorovat stav nemocného * Nutné vzít v úvahu místní podmínky

Kontrolovaná léčba kyslíkem Kyslíková léčba je základem nemocniční léčby exacerbací CHOPN. Kyslíková léčba by měla být titrována tak, aby zmírnila hypoxémii nemocného. Postačujícího stupně oxygenace (PaO2 > 8 kPa, 60 mm Hg, nebo SaO2 > 90 %) lze snadno dosáhnout u nekomplikovaných exacerbací, nicméně retence CO2 se může vyvinout nenápadně i při malé změně příznaků. Po zahájení léčby kyslíkem by měly být krevní plyny zkontrolovány za 30-60 minut, abychom se ubezpečili o dostatečné oxygenaci bez retence CO2 nebo acidózy. Venturiho masky (vysokoprůtoková zařízení) umožňují přesnější podávání kontrolované kyslíkové léčby než kyslíkové brýle, ale jsou nemocnými hůře snášeny311.

128

Bronchodilatační léčba V léčbě akutních exacerbací CHOPN se obvykle dává přednost podání krátkodobě působících inhalačních beta2-agonistů190,311,357 (důkaz A). Jestliže nedojde k okamžitému zlepšení, doporučuje se přidat anticholinergika, přestože závěry studií týkající se účinnosti kombinované léčby jsou rozporné. Úloha metylxantinů v  léčbě exacerbací CHOPN, přes jejich rozšířené klinické užití, zůstává kontroverzní. Metylxantiny (teofylin nebo aminofylin) jsou nyní považovány za druhou linii léčby. Užívají se, když je neadekvátní a nedostatečná odpověď na léčbu krátkodobě účinnými bronchodilatancii358-362 (důkaz B). Možné prospěšné účinky na plicní funkce a klinický stav jsou malé a nekonsistentní, zatímco riziko nežádoucích účinků je významně zvýšené363,364. Chybí klinické studie, které by zhodnotily užití dlouhodobě působících inhalačních bronchodilatancií (buď beta2-agonistů nebo anticholinergik) s nebo bez inhalačních kortikosteroidů při akutní exacerbaci.

Kortikosteroidy Přidání kortikosteroidů perorálně nebo intravenózně k  ostatní terapii je doporučováno v nemocniční léčbě exacerbací CHOPN350,351 (důkaz A). Přesná dávka, která by měla být doporučována, není známa. Vysoké dávky jsou však spojeny s významným rizikem nežádoucích účinků. Denní dávka 30 až 40 mg prednisolonu po dobu 7-10 dnů je účinná a bezpečná (důkaz C). Prolongovaná léčba nezvyšuje účinnost, ale zvyšuje riziko nežádoucích účinků (např. hyperglykémie, svalová atrofie).

Antibiotika. Randomizované placebem kontrolované studie zabývající se antibiotickou léčbou při exacerbacích CHOPN prokázaly malý přínosný účinek na plicní funkce365. Nicméně jedna z randomizovaných kontrolovaných studií poskytla důkaz jejich významného prospěšného efektu u  nemocných s  CHOPN, kteří mají zhoršení všech tří následujících hlavních symptomů: dušnost, objem sputa, purulence sputa314. Antibiotika též pomohla nemocným, kteří měli zhoršené pouze dva hlavní symptomy. Další studie nemocných léčených ambulantně pro exacerbace CHOPN ukázala vztah mezi purulencí sputa a  přítomností bakterií11, což dokládá, že nemocní by měli být léčeni antibiotiky, jestliže mají alespoň jeden z  dalších hlavních symptomů (dušnost nebo zvýšená objem sputa). Tato kritéria pro antibiotickou

129

léčbu exacerbací CHOPN nebyla ověřena dalšími studiemi. Studie u nemocných s  exacerbacemi CHOPN vyžadujícími mechanickou ventilaci (invazivní nebo neinvazivní) ukázaly, že nepodání antibiotik bylo spojeno se zvýšenou mortalitou a  větší incidencí sekundárních nozokomiálních pneumonií366. Na základě nyní dostupných důkazů311,62 by měla být antibiotika podána: • Nemocným s  exacerbací CHOPN s  následujícími třemi hlavními symptomy: zvýšená dušnost, zvýšený objem sputa a zvýšená purulence sputa (důkaz B) • Nemocným s exacerbací CHOPN s dvěmi z hlavních symptomů, jestliže zvýšená purulence sputa je jedním ze dvou symptomů (důkaz C) • Nemocným s těžkou exacerbací CHOPN, kteří vyžadují mechanickou ventilaci (invazivní nebo neinvazivní) (důkaz B) Infekční agens u exacerbací CHOPN mohou být virová nebo bakteriální177,367. Převažujícími bakteriemi získanými z dolních cest dýchacích nemocných s exacerbací CHOPN jsou H. influenzae, S. pneumoniae a M. catarrhalis177,330,331,368. Tak zvané atypické patogeny jako je Mycoplasma pneumoniae a Chlamydia pneumoniae368,369 byly též zjištěny u nemocných s exacerbacemi CHOPN, ale protože jejich diagnostika je obtížná, je skutečná prevalence těchto organismů neznámá. Studie u nemocných s těžkou CHOPN, kteří vyžadují umělou plicní ventilaci370,371 ukázaly, že se další mikroorganismy jako jsou enterální gram-negativní bacily a P. aeruginosa mohou vyskytovat častěji. Další studie prokázaly, že tíže CHOPN je důležitým určujícím činitelem typu mikroorganismu372,373. U nemocných s lehkými exacerbacemi CHOPN převažuje S. pneumoniae. Se snižováním FEV1 a s častějšími exacerbacemi anebo s více komorbiditami se stává častější infekce H. influenzae a M. catarrhalis. P. aeruginosa se může objevit u nemocných s těžkým omezením plicních funkcí (Obr. 5.4-6)177,311. Rizikovým faktorem pro infekci P.aeruginosa je nedávná hospitalizace, časté podávání antibiotik (4 kůry v posledním roce), těžké exacerbace CHOPN a izolace P.aeruginosa během předchozí exacerbace nebo kolonizace během stabilního období372,373. Obr. 5.4-7177,311,332 poskytuje doporučení pro antibiotickou léčbu exacerbací CHOPN, avšak je třeba zdůraznit, že většina publikovaných studií týkajících se užití antibiotik byla provedena u nemocných s chronickou bronchitidou. Způsob podání (perorální nebo intravenózní) záleží na schopnosti nemocného přijímat potravu a na farmakokinetice antibiotika. Preferuje se perorální cesta; jestliže musí být užita intravenózní cesta, doporučuje se přechod na perorální způsob, jakmile to dovolí stabilizace klinického stavu. Na základě studií zabývajících se délkou podání antibiotik u chronické bronchitidy374-376 by měla být antibiotická léčba podávána u nemocných s exacerbací CHOPN 3 až 7 dnů (důkaz D).

130

Tabulka 5.4-6 Rozdělení nemocných s exacerbací CHOPN pro antibiotickou léčbu a potencionální mikroorganismy, které se na ni mohou podílet177,311 Skupina

Definice

Mikroorganismy

Skupina A

Lehká exacerbace: Bez rizikových faktorů pro špatný výsledek

H.influenzae S.pneumoniae M.catarrhalis Chlam. pneumoniae Viry

Skupina B

Středně závažná exacerbace s rizikovým faktorem (y) pro špatný výsledek

Skupina A plus přítomnost rezistentních organismů (β-laktamázu tvořící, penicilinrezistentní S. pneumoniae), Enterobacteriacae (K. pneumoniae, E. coli, Proteus, Enterobacter, atd.)

Skupina C

Těžká exacerbace s  rizikovými faktory pro infekci P. aeruginosa

Skupina B plus: P. aeruginosa

a. Rizikové faktory pro špatný výsledek u  nemocných s  exacerbací CHOPN: přítomnost komorbidit, těžká CHOPN, časté exacerbace (> 3/rok) a užití antibiotik během posledních 3 měsíců177,311,372

Tabulka 5.4-7 Antibiotická léčba exacerbací CHOPNa,b (cit. 177,311,332) Perorální léčba (bez speciálního pořadí)

Alternativní perorální léčba (bez speciálního pořadí)

Skupina A

Pacient pouze s  jedním hlavním příznakem by neměl dostávat antibiotika Jestliže je indikace, pak: •βlaktamové (Penicilin, Ampicilin/ Amoxycilind) •Tetracyklin •Trimetoprim/ Sulfamethoxazol

•β-lakt amové/inhibit or β-laktamázy (co-amoxiklav) •makrolidy (Azitromycin, Claritromycin, Roxitromycin) •cefalosporiny 2. a 3. generace •Ketolidy (Telitromycin)

Parenterální léčba (bez speciálního pořadí)

131

Skupina B

•β-laktamové/inhibitor •Fluorochinolon (Gemif- •βlakt amová/inhibit or loxacin, Levof loxacin, β-laktamázy (co-amoβ-laktamázy (Co-amoxiklav, Moxifloxacin) xiklav) ampicilin/sulbaktam) •Cefalosporiny- 2. a 3. generace •Fluorochinolon (Levofloxacin, Moxifloxacin)

Skupina C

U  nemocných s  rizikem pseudomonádové infekce: • Fluorochinolony (Ciprofloxacin, Levofloxacin- vysoká dávkaf)

•Fluorochinolon (Ciprofloxacin, Levofloxacin-vysoká dávkaf) nebo •β-laktamové s  aktivitou proti P. aeruginosa

a. Všichni nemocní s příznaky exacerbace CHOPN by měli být léčeni též bronchodilatancii ±kortikosteroidy. b. Uvedeny jsou skupiny antibiotik (se specifickým agens v kulatých závorkách). V zemích s vysokou incidencí S. pneumoniae rezistentního na penicilin se doporučují vysoké dávky amoxicilinu nebo co-amoxiklavu (viz tabulku 5-4-6 pro definici skupin A, B a C) c. Hlavními příznaky jsou zvýšení dušnosti, objemu sputa a jeho purulence d. Toto antibiotikum není vhodné v oblastech, kde je zvýšená prevalence β-laktamázu tvořících H. influenzae a M. catarrhalis anebo S. pneumoniae rezistentních na penicilin e. Nejsou dostupné ve všech oblastech světa f. Dávka 750 mg je účinná proti P.aeruginosa

Respirační stimulancia. Respirační stimulancia nejsou doporučována u akutního respiračního selháDoxapram, nespecifické, ale relativně bezpečné respirační stimulans dostupné v některých zemích v intravenózní formě, by měl být užit pouze, když není dostupná nebo není doporučená neinvazivní intermitentní ventilace377.

ní357.

Ventilační podpora. Prvořadými cíly mechanické ventilační podpory u nemocných s exacerbací CHOPN jsou snížení mortality, morbidity a zmírnění symptomů. Ventilační podpora zahrnuje jak neinvazivní intermitentní ventilaci používající buď negativní nebo pozitivní tlakové zařízení, a  invazivní (konvenční) mechanickou ventilaci orotracheální kanylou nebo tracheostomií. Neinvazivní mechanická ventilace. Neinvazivní intermitentní ventilace (NIV) byla studována u  akutního respiračního selhání v  několika randomizovaných kontrolovaných studiích, které přinesly shodné pozitivní výsledky s úspěšností 80-85 %285,378-380. Tyto studie poskytly důkaz, že NIV zlepšuje respirační acidózu

132

(zvyšuje pH a snižuje PaCO2), snižuje dechovou frekvenci, tíži dušnosti a zkracuje délku hospitalizace (důkaz A). A co je nejdůležitější, mortalita i počet intubací jsou touto intervencí sníženy380-383. NIV není ale vhodná pro všechny nemocné, což je souhrnně uvedeno v Tabulce 5.4–8285. Invazivní mechanická ventilace. Děje v  plicích, ke kterým dochází během exacerbací CHOPN, zahrnují bronchokonstrikci, zánět v  dýchacích cestách, zvýšenou sekreci hlenu a  ztrátu elastického tahu, což vše brání respiračnímu systému v  tom, aby na konci výdechu dosáhl své pasivní funkční reziduální kapacity, což stupňuje dynamickou hyperinflaci a zvyšuje dechovou práci387,388. Indikace k  zahájení invazivní mechanické ventilace při exacerbacích CHOPN, které zahrnují i selhání počátečního použití NIV389, jsou uvedeny v Tabulce 5.4–9. S přibývajícími zkušenostmi při rozšiřujícím se užití NIV u CHOPN jsou některé indikace pro invazivní mechanickou ventilaci nyní úspěšně nahrazeny použitím NIV. Tabulka 5.4–10 podrobně uvádí některé další faktory, které podmiňují užití invazivní ventilace. Tabulka 5.4-8 Indikace a relativní kontraindikace NIV311,378,384,385 Kritéria výběru • Střední až těžká dušnost s užitím pomocných dýchacích svalů a paradoxní dýchací pohyby břicha • Střední až těžká acidóza (pH ≤ 7,35) a/nebo hyperkapnie (PaCO2 > 6,0, 45 mm Hg)386 • Dechová frekvence > 25/min Vylučovací kritéria (kterékoli může být přítomno) • Zástava dýchání • Kardiovaskulární nestabilita (hypotenze, arytmie, infarkt myokardu) • Změny mentálního stavu; nespolupracující nemocný • Vysoké riziko aspirace • Vazké sputum nebo jeho velké množství • Nedávný chirurgický výkon v obličeji nebo v gastroezofageálním traktu • Kraniofaciální poranění • Fixované abnormality v nasofaryngu • Popáleniny • Extrémní obezita

133

Tabulka 5.4-9. Indikace k invazivní mechanické ventilaci • Neschopnost snášet NIV nebo selhání NIV (nebo kontraindikace, viz Tab. 5.4-8) • Těžká dušnost s užitím pomocných dýchacích svalů a paradoxní abdominální pohyby • Dechová frekvence > 35 dechů za minutu • Život ohrožující hypoxemie • Těžká acidóza (pH < 7,25) a/nebo hyperkapnie (PaO2 > 8,0 kPa, 60 mm Hg) • Zástava dechu • Somnolence, zhoršený stav vědomí • Kardiovaskulární komplikace (hypotenze, šok) • Jiné komplikace (metabolické abnormality, sepse, pneumonie, embolie plicní, barotrauma, velký pleurální výpotek) Tabulka 5.4-10 Faktory určující rozhodnutí o zahájení invazivní mechanické ventilace • Kulturní přístup k chronické invaliditě • Očekávání od terapie • Finanční zdroje (zvláště finance pro zařízení intenzivní péče) • Vnímaná pravděpodobnost uzdravení • Zvyková léčebná praxe • Přání nemocného, jestliže jsou známa Použití invazivní ventilace u  nemocných v  terminálním stádiu CHOPN je ovlivněno pravděpodobností reverzibility vyvolávající příčiny, přáním nemocného a dostupností zařízení intenzivní péče. Když je to možné, jasné prohlášení vlastního přání nemocného ohledně léčby předem daná direktiva nebo „životní vůle“- usnadní toto obtížné rozhodnutí. Velkým nebezpečím je riziko ventilátorové pneumonie (zvláště převládají-li multirezistentní organismy), barotrauma a  selhání snahy odvyknout nemocného od ventilátoru a převést jej na spontánní ventilaci. V  rozporu s  některými zkušenostmi bývá akutní mortalita nemocných s CHOPN s respiračním selháním nižší než mortalita nemocných ventilovaných z  jiné příčiny než CHOPN324. Studie na velkém počtu nemocných s  CHOPN

134

a s akutním respiračním selháním zjistila, že nemocniční mortalita je 17-49 %316. K dalším úmrtím došlo během následných 12ti měsíců zvláště mezi nemocnými, kteří měli špatné plicní funkce před ventilací (FEV1 30 % náležitých hodnot), měli doprovodné onemocnění jiné než respirační nebo kteří byli vázáni jen na pobyt doma. Nemocní, u nichž nebyla předem zjištěna komorbidita nebo kteří měli respirační selhání způsobené potencionálně reverzibilní příčinou (jako je infekce) nebo kteří byli relativně pohybliví a neměli dlouhodobou domácí oxygenoterapii, měli překvapivý prospěch z ventilační podpory. U  nemocných s  CHOPN může být odpojování nebo ukončení mechanické ventilace zvláště obtížné a  riskantní. Nejvýznamnějším faktorem závislosti na mechanické ventilaci u  těchto nemocných je rovnováha mezi respirační zátěží a schopností respiračních svalů se s touto zátěží vyrovnat390. Naproti tomu samotná výměna plynů v plicích není hlavní obtíží u nemocných s CHOPN391-393. Odpojování nemocných od ventilátoru může být velmi obtížný a dlouhodobý proces a nejlepší metoda (tlaková podpora nebo systém Ayre-T) zůstává předmětem diskuze394-396. U nemocných, u kterých je extubace neúspěšná, usnadňuje neinvazivní ventilace odpojování. Snižuje počet reintubací, ale nesnižuje mortalitu89,92. Výsledky studie zahrnující nemocné s CHOPN i bez ní ukázaly, že neinvazivní mechanická ventilace u nemocných, u kterých se nepodařila extubace, nebyla účinná v zabránění potřeby reintubace a nesnížila mortalitu397. Další opatření. Další léčba, která může být použita v nemocnici, zahrnuje: podání tekutin (je nezbytné přesné monitorování bilance tekutin); nutrici (suplementární, jestliže je třeba); profylaxi hluboké žilní trombózy (mechanické prostředky, hepariny atd.) u  imobilizovaných, polycythemických nebo dehydratovaných nemocných s nebo bez anamnézy tromboembolického onemocnění; odstraňování sputa (stimulací kašle a nízkoobjemovými usilovnými výdechy jako při domácí léčbě). Manuální nebo mechanický poklep a posturální drenáž mohou být prospěšné u nemocných produkujících 25 ml sputa za den nebo s lobární atelektázou. Nejsou žádné údaje podporující rutinní používání inhalovaného N-acetylcysteinu nebo jiných metod ke zvýšení odstraňování sputa. Plicní rehabilitace samotná není indikována u  exacerbací CHOPN, ale může být prospěšná u  nemocných uzdravujících se po této akutní příhodě.

Propuštění z nemocnice a další sledování K určení optimální délky hospitalizace jednotlivých nemocných s exacerbací CHOPN neexistují dostatečné klinické údaje312,398,399. Konsenzus a omezené údaje podporují kritéria pro propuštění uvedená v Tabulce 5.4-11. Tabulka 5.4-12 uvádí

135

doporučení pro následné sledování po dobu 4-6 týdnů po propuštění z nemocnice. Proto je sledování stejné jako u stabilní CHOPN včetně dohledu nad zanecháním kouření, monitorování účinnosti každého léku a sledování změn spirometrických parametrů355. Ambulantní návštěvy sestrou domácí péče mohou umožnit dřívější propuštění nemocných hospitalizovaných pro exacerbaci CHOPN, aniž by došlo ke zvýšení počtu rehospitalizací190,400-402. Tabulka 5.4-11 Kritéria pro propuštění nemocných s exacerbacemi CHOPN • Inhalační beta2-agonisty netřeba užívat častěji než po 4 hodinách • Nemocný, jestliže byl před exacerbací doma, je schopen chůze po místnosti • Nemocný je schopen jíst a spát bez častého buzení pro dušnost • Nemocný je klinicky stabilní po 12 - 24 hodin • Arteriální krevní plyny jsou stabilní po dobu 12 - 24 hodin • Nemocný (nebo poskytovatel domácí péče) je zcela obeznámen se správným užitím léků • Sledování nemocného a domácí péče byly zařízeny (např. návštěvy zdravotní sestry, dodávka kyslíku, zajištění stravy) • Nemocný, rodina a  lékař jsou přesvědčeni, že nemocný může být léčen úspěšně doma Tabulka 5.4-12 Doporučení pro vyšetření při návštěvách během prvních 4-6 týdnů po propuštění z nemocnice po exacerbaci CHOPN • Schopnost vyrovnat se s obvyklým prostředím • Měření FEV1 • Překontrolování inhalační techniky • Pochopení doporučeného léčebného režimu • Potřeba dlouhodobé kyslíkové léčby a/nebo domácího nebulizátoru (u nemocných se Stádiem IV: Velmi těžká CHOPN)

136

U nemocných, kteří byli hypoxemičtí během exacerbace CHOPN, by měly být zkontrolovány arteriální krevní plyny anebo pulzní oximetrie před propuštěním z nemocnice a v následujících 3 měsících. Jestliže nemocný zůstává hypoxemický, může být potřebná dlouhodobá domácí oxygenoterapie. Před propuštěním nemocného by měly být přezkoumány možnosti prevence dalších exacerbací se zvláštní pozorností k zanechání kouření, nynější vakcinace (chřipka, pneumokokové vakcíny), znalost aktuální léčby včetně inhalační techniky32,403,404 a rozpoznávání symptomů exacerbací. Zvláště by měla být zvážena  léčba, o  níž je známo, že snižuje počet exacerbací a hospitalizací a prodlužuje čas do první/příští hospitalizace, jako jsou dlouhodobě působící bronchodilatancia, inhalační kortikosteroidy a  jejich fixní kombinace. Časné zahájení ambulantní dechové rehabilitace po hospitalizaci pro exacerbaci CHOPN je bezpečné a vede ke klinicky významnému zlepšení tělesné zdatnosti a zdravotního stavu po 3 měsících405. Jestliže přetrvává u nemocného neschopnost k práci, měly by být probrány sociální problémy a stanoveni hlavní poskytovatelé péče. Literatura: 1. Mannino DM, Ford ES, Redd SC. Obstructive and restrictive lung disease and markers of inflammation: data from the Third National Health and Nutrition Examination. Am J Med 2003;114(9):758-62. 2. Simon PM, Schwartzstein RM, Weiss JW, Fencl V, Teghtsoonian M, Weinberger SE. Distinguishable types of dyspnea in patients with shortness of breath. Am Rev Respir Dis 1990;142(5):1009-14. 3. Elliott MW, Adams L, Cockcroft A, MacRae KD, Murphy K, Guz A. The language of breathlessness. Use of verbal descriptors by patients with cardiopulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991;144(4):826-32. 4. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999;54(7):581-6. 5. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002;121(5):1434-40. 6. Celli BR, Rassulo J, Make BJ. Dyssynchronous breathing during arm but not leg exercise in patients with chronic airflow obstruction. N Engl J Med 1986;314(23):1485-90. 7. Georgopoulas D, Anthonisen NR. Symptoms and signs of COPD. In: Cherniack NS, ed. Chronic obstructive pulmonary disease. Toronto: WB Saunders Co; 1991:357-63. 8. Burrows B, Niden AH, Barclay WR, Kasik JE. Chronic obstructive lung disease II. Relationships of clinical and physiological findings to the severity of aiways obstruction. Am Rev Respir Dis 1965;91:665-78. 9. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. A report to the Medical Research Council by their Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis. Lancet 1965;1(7389):775-9. 10. Hill AT, Bayley D, Stockley RA. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(3):893-8. 11. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000;117(6):1638-45. 12. Schols AM, Soeters PB, Dingemans AM, Mostert R, Frantzen PJ, Wouters EF. Prevalence and characte-

137

ristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. Am Rev Respir Dis 1993;147(5):1151-6. 13. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157 (6 Pt 1):1791-7. 14. Calverley PMA. Neuropsychological deficits in chronic obstructive pulmonary disease. [editorial]. Monaldi Arch Chest Dis 1996;51(1):5-6. 15. Holguin F, Folch E, Redd SC, Mannino DM. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest 2005;128(4):2005-11. 16. Kesten S, Chapman KR. Physician perceptions and management of COPD. Chest 1993;104(1):254-8. 17. Loveridge B, West P, Kryger MH, Anthonisen NR. Alteration in breathing pattern with progression of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986;134(5):930-4. 18. Bianchi R, Gigliotti F, Romagnoli I, Lanini B, Castellani C, Grazzini M, et al. Chest wall kinematics and breathlessness during pursed-lip breathing in patients with COPD. Chest 2004;125(2):459-65. 19. Badgett RG, Tanaka DJ, Hunt DK, Jelley MJ, Feinberg LE, Steiner JF, et al. Can moderate chronic obstructive pulmonary disease be diagnosed by historical and physical findings alone? Am J Med 1993;94(2):188-96. 20. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-68. 21. Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, Ellingsen I, Bakke PS, Morkve O. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers. Eur Respir J 2002;20(5):1117-22. 22. Kelly CA, Gibson GJ. Relation between FEV1 and peak expiratory flow in patients with chronic airflow obstruction. Thorax 1988;43(4):335-6. 23. Jackson H, Hubbard R. Detecting chronic obstructive pulmonary disease using peak flow rate: cross sectional survey. BMJ 2003;327(7416):653-4. 24. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26(2):319-38. 25. Ferguson GT, Enright PL, Buist AS, Higgins MW. Office spirometry for lung health assessment in adults: A consensus statement from the National Lung Health Education Program. Chest 2000;117(4):1146-61. 26. Wilt TJ, Niewoehner D, Kim C, Kane RL, Linabery A, Tacklind J, et al. Use of spirometry for case finding, diagnosis, and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Evid Rep Technol Assess (Summ) 2005(121):1-7. 27. Kanner RE, Connett JE, Williams DE, Buist AS. Effects of randomized assignment to a smoking cessation intervention and changes in smoking habits on respiratory symptoms in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease: the Lung Health Study. Am J Med 1999;106(4):410-6. 28. Lofdahl CG, Postma DS, Laitinen LA, Ohlsson SV, Pauwels RA, Pride NB. The European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP): recruitment methods and strategies. Respir Med 1998;92(3):467-72. 29. Peto R, Speizer FE, Cochrane AL, Moore F, Fletcher CM, Tinker CM, et al. The relevance in adults of airflow obstruction, but not of mucus hypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Results from 20 years of prospective observation. Am Rev Respir Dis 1983;128(3):491-500. 30. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56(11):880-7. 31. Van Der Molen T, Willemse BW, Schokker S, Ten Hacken NH, Postma DS, Juniper EF. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003;1(1):13. 32. Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004;23(1):28-33.

138

33. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T. Analysis of the factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease: role of exercise capacity and health status. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(4):544-9. 34. Casanova C, Cote C, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marin JM, Pinto-Plata V, et al. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(6):591-7. 35. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981;1(8222):681-6. 36. Schols AM, Broekhuizen R, Weling-Scheepers CA, Wouters EF. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr 2005;82(1):53-9. 37. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350(10):1005-12. 38. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA. Prednisolone response in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from the ISOLDE study. Thorax 2003;58(8):654-8. 39. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58(8):659-64. 40. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric correlates of improvement in exercise performance after anticholinergic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(2):542-9. 41. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, Piantadosi S, Wise R, Ries A, et al. A randomized trial comparing lungvolumereduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003;348(21):2059-73. 42. Roberts CM, Bugler JR, Melchor R, Hetzel MR, Spiro SG. Value of pulse oximetry in screening for longterm oxygen therapy requirement. Eur Respir J 1993;6(4):559-62. 43. Calverley PMA, Leggett RJ, McElderry L, Flenley DC. Cigarette smoking and secondary polycythemia in hypoxic cor pulmonale. Am Rev Respir Dis 1982;125(5):507-10. 44. John M, Lange A, Hoernig S, Witt C, Anker SD. Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease: Comparison to other chronic diseases. Int J Cardiol 2005. 45. Chambellan A, Chailleux E, Similowski T. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving longterm oxygen therapy. Chest 2005;128(3):1201-8. 46. Dekhuijzen PN, Folgering HT, van Herwaarden CL. Target-flow inspiratory muscle training during pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 1991;99(1):128-33. 47. Heijdra YF, Dekhuijzen PN, van Herwaarden CL, Folgering HT. Nocturnal saturation improves by target-flow inspiratory muscle training in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(1):260-5. 48. Menzies D, Nair A, Williamson PA, Schembri S, Al-Khairalla MZ, Barnes M, et al. Respiratory symptoms, pulmonary function, and markers of inflammation among bar workers before and after a legislative ban on smoking in public places. JAMA 2006;296(14):1742-8. 49. Jindal SK, Aggarwal AN, Chaudhry K, Chhabra SK, D’Souza GA, Gupta D, et al. A multicentric study on epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and its relationship with tobacco smoking and environmental tobacco smoke exposure. Indian J Chest Dis Allied Sci 2006;48(1):23-9. 50. Eisner MD, Balmes J, Katz BP, Trupin L, Yelin E, Blanc P. Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Environ Health Perspect 2005;4:7-15. 51. Tager IB, Ngo L, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy. Effects on lung function during the first 18 months of life. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:977-83. 52. Yu-Fen L, Gilliand FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman WJ, Rappaport EB, et al. Effects of in utero and environmental tobacco smoke on lung function in boys and girls with or without asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2097-104.

139

53. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General, Department of Health and Human Services. Washington, DC, US; 2006. 54. Colley JR, Holland WW, Corkhill RT. Influence of passive smoking and parental phlegm on pneumonia and bronchitis in early childhood. Lancet 1974;2(7888):1031-4. 55. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272(19):1497-505. 56. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE, et al. The effects of smoking cessation intervention on 14.5 year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005;142(4):233-9. 57. Tengs TO, Adams ME, Pliskin JS, Safran DG, Siegel JE, Weinstein MC, et al. Five-hundred life-saving interventions and their cost-effectiveness. Risk Anal 1995;15(3):369-90. 58. Parrott S, Godfrey C, Raw M, West R, McNeill A. Guidance for commissioners on the cost effectiveness of smoking cessation interventions. Health Educational Authority. Thorax 1998;53 Suppl 5 Pt 2:S1-38. 59. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ. Smoking cessation: information for specialists. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research and Centers for Disease Control and Prevention; 1996. 60. The tobacco use and dependence clinical practice guideline panel, staff, and consortium representatives. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence. JAMA 2000;28:3244-54. 61. American Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of nicotine dependence: how to help patients stop smoking. Washington DC: American Medical Association; 1994. 62. Glynn TJ, Manley MW. How to help your patients stop smoking. A Nattional Cancer Institute manual for physicians. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 1990. 63. Glynn TJ, Manley MW, Pechacek TF. Physician-initiated smoking cessation program: the National Cancer Institute trials. Prog Clin Biol Res 1990;339:11-25. 64. Baillie AJ, Mattick RP, Hall W, Webster P. Meta-analytic review of the efficacy of smoking cessation interventions. Drug and Alcohol Review 1994;13:157-70. 65. Wilson DH, Wakefield MA, Steven ID, Rohrsheim RA, Esterman AJ, Graham NM. “Sick of Smoking”: evaluation of a targeted minimal smoking cessation intervention in general practice. Med J Aust 1990;152(10):518-21. 66. Britton J, Knox A. Helping people to stop smoking: the new smoking cessation guidelines. Thorax 1999;54(1):1-2. 67. Katz DA, Muehlenbruch DR, Brown RL, Fiore MC, Baker TB. Effectiveness of implementing the agency for healthcare research and quality smoking cessation clinical practice guideline: a randomized, controlled trial. J Natl Cancer Inst 2004;96(8):594-603. 68. Kottke TE, Battista RN, DeFriese GH, Brekke ML. Attributes of successful smoking cessation interventions in medical practice. A meta-analysis of 39 controlled trials. JAMA 1988;259(19):2883-9. 69. Lancaster T, Stead L, Silagy C, Sowden A. Effectiveness of interventions to help people stop smoking: findings from the Cochrane Library. BMJ 2000;321(7257):355-8. 70. Schwartz JL. Review and evaluation of smoking cessation methods: United States and Canada, 1978-1985. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 1987. 71. Fiore MC, Smith SS, Jorenby DE, Baker TB. The effectiveness of the nicotine patch for smoking cessation. A meta- analysis. JAMA 1994;271(24):1940-7. 72. Sachs DP, Benowitz NL. Individualizing medical treatment for tobacco dependence. Eur Respir J 1996;9(4):629-31.

140

73. Tashkin D, Kanner R, Bailey W, Buist S, Anderson P, Nides M, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2001;357(9268):1571-5. 74. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Johnston JA, Hughes AR, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999;340(9):685-91. 75. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Axoulay S, Watsky EJ, Williams KE, et al. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296(1):56-63. 76. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med 2006;166(15):1561-8. 77. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296(1):64-71. 78. Celli BR, Halbert RJ, Nordyke RJ, Schan B. Airway obstruction in never smokers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Med 2005;118:1364-72. 79. Kunzli N, Kaiser R, Medina M, Studnicka M, Chanel O, Filliger P, et al. Public-health impact of outdoor and traffic-related air pollution: a European assessment. Lancet 2000;356:795-801. 80. Ackermann-Liebrich U, Leuenberger P, Schwartz J, Schindler C, Monn C, Bolognini G, et al. Lung function and long term exposure to air pollutants in Switzerland. Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults (SAPALDIA) Team. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(1):122-9. 81. Oroczo-Levi M, Garcia -Aymerich J, Villar J, Ramirez-Sarmiento A, Anto JM, Gea J. Wood smoke exposure and risk of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:542-6. 82. Chapman RS, Xingzhou H, Blair AE, Lan Q. Improvement in household stoves and risk of chronic obstructive pulmonary disease in Xuanwei, China: retrospective cohort study. Br Med J 2005;331:1050. 83. Ghambarian MH, Feenstra TL, Zwanikken P, Kalinina AM. Can prevention be improved? Proposal for an integrated intervention strategy. Preventive Medicine 2004;39:337-43. 84. Nichter M. Introducing tobacco cessation in developing countries: an overview of Quit Tobacco International. Tobacco Control 2006;15(Supplement 1):12-7. 85. Reis AL. Response to bronchodilators. In: Clausen J, ed. Pulmonary function testing: guidelines and controversies. New York: Academic Press; 1982. 86. Janelli LM, Scherer YK, Schmieder LE. Can a pulmonary health teaching program alter patients’ ability to cope with COPD? Rehabil Nurs 1991;16(4):199-202. 87. Ashikaga T, Vacek PM, Lewis SO. Evaluation of a communitybased education program for individuals with chronic obstructive pulmonary disease. J Rehabil 1980;46(2):23-7. 88. Toshima MT, Kaplan RM, Ries AL. Experimental evaluation of rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease: short-term effects on exercise endurance and health status. Health Psychol 1990;9(3):237-52. 89. Celli BR. Pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(3):861-4. 90. Stewart MA. Effective physician-patient communication and health outcomes: a review. CMAJ 1995;152(9):1423-33. 91. Clark NM, Nothwehr F, Gong M, Evans D, Maiman LA, Hurwitz ME, et al. Physician-patient partnership in managing chronic illness. Acad Med 1995;70(11):957-9. 92. Heffner JE, Fahy B, Hilling L, Barbieri C. Outcomes of advance directive education of pulmonary rehabilitation patients. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(3):1055-9. 93. Taylor SJ, Candy B, Bryar RM, Ramsay J, Vrijhoef HJ, Esmond G, et al. Effectiveness of innovations in nurse led chronic disease management for patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review of evidence. BMJ 2005;331(7515):485.

141

94. Bourbeau J, Julien M, Maltais F, Rouleau M, Beaupre A, Begin R, et al. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific selfmanagement intervention. Arch Intern Med 2003;163(5):585-91. 95. Tougaard L, Krone T, Sorknaes A, Ellegaard H. Economic benefits of teaching patients with chronic obstructive pulmonary disease about their illness. The PASTMA Group. Lancet 1992;339(8808):1517-20. 96. Gallefoss F. The effects of patient education in COPD in a 1-year follow-up randomised, controlled trial. Patient Educ Couns 2004;52(3):259-66. 97. Monninkhof E, van der Valk P, van der Palen J, van Herwaarden C, Zielhuis G. Effects of a comprehensive self-management programme in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22(5):815-20. 98. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340(25):1948-53. 99. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9167):1819-23. 100. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297-303. 101. Vestbo J, Pauwels R, Anderson JA, Jones P, Calverley P. Early onset of effect of salmeterol and fluticasone propionate in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60(4):301-4. 102. Calverley PMA. Symptomatic bronchodilator treatment. In: Calverley PMA, Pride NB, eds. Chronic obstructive pulmonary disease. London: Chapman and Hall; 1995:419-45. 103. Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(3):967-75. 104. Berger R, Smith D. Effect of inhaled metaproterenol on exercise performance in patients with stable “fixed” airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1988;138(3):624-9. 105. Hay JG, Stone P, Carter J, Church S, Eyre-Brook A, Pearson MG, et al. Bronchodilator reversibility, exercise performance and breathlessness in stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1992;5(6):659-64. 106. Vathenen AS, Britton JR, Ebden P, Cookson JB, Wharrad HJ, Tattersfield AE. High-dose inhaled albuterol in severe chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1988;138(4):850-5. 107. Gross NJ, Petty TL, Friedman M, Skorodin MS, Silvers GW, Donohue JF. Dose response to ipratropium as a nebulized solution in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A three-center study. Am Rev Respir Dis 1989;139(5):1188-91. 108. Chrystyn H, Mulley BA, Peake MD. Dose response relation to oral theophylline in severe chronic obstructive airways disease. BMJ 1988;297(6662):1506-10. 109. Higgins BG, Powell RM, Cooper S, Tattersfield AE. Effect of salbutamol and ipratropium bromide on airway calibre and bronchial reactivity in asthma and chronic bronchitis. Eur Respir J 1991;4(4):415-20. 110. Ericsson CH, Svartengren K, Svartengren M, Mossberg B, Philipson K, Blomquist M, et al. Repeatability of airway deposition and tracheobronchial clearance rate over three days in chronic bronchitis. Eur Respir J 1995;8(11):1886-93. 111. Kim CS, Kang TC. Comparative measurement of lung deposition of inhaled fine particles in normal subjects and patients with obstructive airway disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(3):899-905. 112. Boe J, Dennis JH, O’Driscoll BR, Bauer TT, Carone M, Dautzenberg B, et al. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001;18(1):228-42.

142

113. O’Driscoll BR, Kay EA, Taylor RJ, Weatherby H, Chetty MC, Bernstein A. A long-term prospective assessment of home nebulizer treatment. Respir Med 1992;86(4):317-25. 114. Jenkins SC, Heaton RW, Fulton TJ, Moxham J. Comparison of domiciliary nebulized salbutamol and salbutamol from a metered-dose inhaler in stable chronic airflow limitation. Chest 1987;91(6):804-7. 115. Ikeda A, Nishimura K, Koyama H, Izumi T. Bronchodilating effects of combined therapy with clinical dosages of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. Chest 1995;107(2):401-5. 116. Guyatt GH, Townsend M, Pugsley SO, Keller JL, Short HD, Taylor DW, et al. Bronchodilators in chronic air-flow limitation. Effects on airway function, exercise capacity, and quality of life. Am Rev Respir Dis 1987;135(5):1069-74. 117. Man WD, Mustfa N, Nikoletou D, Kaul S, Hart N, Rafferty GF, et al. Effect of salmeterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible COPD. Thorax 2004;59(6):471-6. 118. O’Donnell DE, Fluge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguilaniu B, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23(6):832-40. 119. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19(2):209-16. 120. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115(4):957-65. 121. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH, et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5):778-84. 122. Oostenbrink JB, Rutten-van Molken MP, Al MJ, Van Noord JA, Vincken W. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004;23(2):241-9. 123. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA, Jr., Korducki L, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(5):317-26. 124. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek TJ, Jr., Kesten S. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005;127(3):809-17. 125. Shim CS, Williams MH, Jr. Bronchodilator response to oral aminophylline and terbutaline versus aerosol albuterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 1983;75(4):697-701. 126. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicenter trial. Chest 1994;105(5):1411-9. 127. van Schayck CP, Folgering H, Harbers H, Maas KL, van Weel C. Effects of allergy and age on responses to salbutamol and ipratropium bromide in moderate asthma and chronic bronchitis. Thorax 1991;46(5):355-9. 128. Datta D, Vitale A, Lahiri B, ZuWallack R. An evaluation of nebulized levalbuterol in stable COPD. Chest 2003;124(3):844-9. 129. Ulrik CS. Efficacy of inhaled salmeterol in the management of smokers with chronic obstructive pulmonary disease: a single centre randomised, double blind, placebo controlled, crossover study. Thorax 1995;50(7):750-4. 130. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, Siebert M, Peslis N, Crawford C. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [published erratum appears in Eur Respir J 1997 Jul;10(7):1696]. Eur Respir J 1997;10(4):815-21. 131. Cazzola M, Matera MG, Santangelo G, Vinciguerra A, Rossi F, D’Amato G. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a doseresponse study. Respir Med 1995;89(5):357-62. 132. Rossi A, Kristufek P, Levine BE, Thomson MH, Till D, Kottakis J, et al. Comparison of the efficacy,

143

tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest 2002;121(4):1058-69. 133. Lipworth BJ, McDevitt DG, Struthers AD. Hypokalemic and ECG sequelae of combined beta-agonist/diuretic therapy. Protection by conventional doses of spironolactone but not triamterene. Chest 1990;98(4):811-5. 134. Uren NG, Davies SW, Jordan SL, Lipkin DP. Inhaled bronchodilators increase maximum oxygen consumption in chronic left ventricular failure. Eur Heart J 1993;14(6):744-50. 135. Khoukaz G, Gross NJ. Effects of salmeterol on arterial blood gases in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Comparison with albuterol and ipratropium. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(3):1028-30. 136. Barnes PJ. Bronchodilators: basic pharmacology. In: Calverley PMA, Pride NB, eds. Chronic obstructive pulmonary disease. London: Chapman and Hall; 1995:391-417. 137. Disse B, Speck GA, Rominger KL, Witek TJ, Jr., Hammer R. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64(6-7):457-64. 138. van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium nd ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000;55(4):289-94. 139. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19(2):217-24. 140. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2004;23(5):698-702. 141. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(3):333-9. 142. Aubier M. Pharmacotherapy of respiratory muscles. Clin Chest Med 1988;9(2):311-24. 143. Moxham J. Aminophylline and the respiratory muscles: an alternative view. Clin Chest Med 1988;9(2):325-36. 144. Murciano D, Auclair MH, Pariente R, Aubier M. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1989;320(23):1521-5. 145. McKay SE, Howie CA, Thomson AH, Whiting B, Addis GJ. Value of theophylline treatment in patients handicapped by chronic obstructive lung disease. Thorax 1993;48(3):227-32. 146. Taylor DR, Buick B, Kinney C, Lowry RC, McDevitt DG. The efficacy of orally administered theophylline, inhaled salbutamol, and a combination of the two as chronic therapy in the management of chronic bronchitis with reversible air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1985;131(5):747-51. 147. The COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. Chest 1997;112(6):1514-21. 148. Gross N, Tashkin D, Miller R, Oren J, Coleman W, Linberg S. Inhalation by nebulization of albuterolipratropium combination (Dey combination) is superior to either agent alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Dey Combination Solution Study Group. Respiration 1998;65(5):354-62. 149. van Noord JA, de Munck DR, Bantje TA, Hop WC, Akveld ML, Bommer AM. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000;15(5):878-85. 150. ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D, Church N, Emmett A, Rickard K, et al. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD. Chest 2001;119(6):1661-70. 151. Bellia V, Foresi A, Bianco S, Grassi V, Olivieri D, Bensi G, et al. Efficacy and safety of oxitropium bromide, theophylline and their combination in COPD patients: a double-blind, randomized, multicentre study (BREATH Trial). Respir Med 2002;96(11):881-9. 152. Guyatt GH, Berman LB, Townsend M, Pugsley SO, Chambers LW. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease. Thorax 1987;42(10):773-8.

144

153. Callahan CM, Dittus RS, Katz BP. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1991;114(3):216-23. 154. Postma DS, Peters I, Steenhuis EJ, Sluiter HJ. Moderately severe chronic airflow obstruction. Can corticosteroids slow down obstruction? Eur Respir J 1988;1(1):22-6. 155. Postma DS, Steenhuis EJ, van der Weele LT, Sluiter HJ. Severe chronic airflow obstruction: can corticosteroids slow down progression? Eur J Respir Dis 1985;67(1):56-64. 156. Decramer M, de Bock V, Dom R. Functional and histologic picture of steroid-induced myopathy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153 (6 Pt 1):1958-64. 157. Decramer M, Lacquet LM, Fagard R, Rogiers P. Corticosteroids contribute to muscle weakness in chronic airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(1):11-6. 158. Decramer M, Stas KJ. Corticosteroid-induced myopathy involving respiratory muscles in patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am Rev Respir Dis 1992;146(3):800-2. 159. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, Postma DS. Effects of long-term treatment with corticosteroids in COPD. Chest 1996;109(5):1156-62. 160. Rice KL, Rubins JB, Lebahn F, Parenti CM, Duane PG, Kuskowski M, et al. Withdrawal of chronic systemic corticosteroids in patients with COPD: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(1):174-8. 161. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease: Lung Health Study II. N Engl J Med 2000;343:1902-9. 162. Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer T, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(8):1084-91. 163. Jones PW, Willits LR, Burge PS, Calverley PM. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir J 2003;21(1):68-73. 164. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361(9356):449-56. 165. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/ formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 166. van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, Zielhuis G, van Herwaarden C. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(10):1358-63. 167. Sin DD, Wu L, Anderson JA, Anthonisen NR, Buist AS, Burge PS, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60(12):992-7. 168. Hanania NA, Darken P, Horstman D, Reisner C, Lee B, Davis S, et al. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest 2003;124(3):834-43. 169. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22(6):912-9. 170. Johnell O, Pauwels R, Lofdahl CG, Laitinen LA, Postma DS, Pride NB, et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with budesonide Turbuhaler. Eur Respir J 2002;19(6):1058-63. 171. Workshop Report: Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD - Updated 2005. Available from http://wwwgoldcopdorg 2005. 172. Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, Kositanont U, Dejsomritrutai W, Charoenratanakul S. Acute respiratory illness in patients with COPD and the effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled study. Chest 2004;125(6):2011-20.

145

173. Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994;331(12):778-84. 174. Wongsurakiat P, Lertakyamanee J, Maranetra KN, Jongriratanakul S, Sangkaew S. Economic evaluation of influenza vaccination in Thai chronic obstructive pulmonary disease patients. J Med Assoc Thai 2003;86(6):497-508. 175. Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK, Plummer WD, Jr., Palmer PS, Wright PF. A randomized controlled trial of coldadapted and inactivated vaccines for the prevention of influenza A disease. J Infect Dis 1994;169(1):68-76. 176. Hak E, van Essen GA, Buskens E, Stalman W, de Melker RA. Is immunising all patients with chronic lung disease in the community against influenza cost effective? Evidence from a general practice based clinical prospective cohort study in Utrecht, The Netherlands. J Epidemiol Community Health 1998;52(2):120-5. 177. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26(6):1138-80. 178. Jackson LA, Neuzil KM, Yu O, Benson P, Barlow WE, Adams AL, et al. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Med 2003;348(18):1747-55. 179. Prevention of Pneumococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997;46 (RR-08):1-24 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00047135.htm. 180. Alfageme I, Vazquez R, Reyes N, Munoz J, Fernandez A, Hernandez M, et al. Clinical efficiacy of antipneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006;61:189-95. 181. Francis RS, May JR, Spicer CC. Chemotherapy of bronchitis: influence of penicillin and tetracylcline administered daily, or intermittently for exacerbations. BMJ 1961;2:979-85. 182. Francis RS, Spicer CC. Chemotherapy in chronic bronchitis: influence of daily penicillin and teracycline on exacerbations and their cost. A report to the research committee of the British Tuberculosis Assoication by their Chronic Bronchitis subcommittee. BMJ 1960;1:297-303. 183. Fletcher CM, Ball JD, Carstairs LW, Couch AHC, Crofton JM, Edge JR, et al. Value of chemoprophylaxis and chemotherapy in early chronic bronchitis. A report to the Medical Research Council by their Working Party on trials of chemotherpay in early chronic bronchitis. BMJ 1966;1(5499)(5499):1317-22. 184. Johnston RN, McNeill RS, Smith DH, Dempster MB, Nairn JR, Purvis MS, et al. Five-year winter chemoprophylaxis for chronic bronchitis. Br Med J 1969;4(678):265-9. 185. Isada CM, Stoller JK. Chronic bronchitis: the role of antibiotics. In: Niederman MS, Sarosi GA, Glassroth J, eds. Respiratory infections: a scientific basis for management. London: WB Saunders; 1994:621-33. 186. Siafakas NM, Bouros D. Management of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. In: Postma DS, Siafakas NM, eds. Management of chronic obstructive pulmonary disease. Sheffield: ERS Monograph; 1998:264-77. 187. Allegra L, Cordaro CI, Grassi C. Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis with carbocysteine lysine salt monohydrate: a multicenter, double- blind, placebocontrolled trial. Respiration 1996;63(3):174-80. 188. Guyatt GH, Townsend M, Kazim F, Newhouse MT. A controlled trial of ambroxol in chronic bronchitis. Chest 1987;92(4):618-20. 189. Petty TL. The National Mucolytic Study. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis. Chest 1990;97(1):75-83. 190. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995;8(8):1398-420. 191. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Adopted by the ATS Board of Directors, November 1986. Am Rev Respir Dis 1987;136(1):225-44.

146

192. Hansen NC, Skriver A, Brorsen-Riis L, Balslov S, Evald T, Maltbaek N, et al. Orally administered Nacetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis. Respir Med 1994;88(7):531-5. 193. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction. Thorax 1985;40(11):832-5. 194. Boman G, Backer U, Larsson S, Melander B, Wahlander L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases. Eur J Respir Dis 1983;64(6):405-15. 195. Rasmussen JB, Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N- acetylcysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1988;1(4):351-5. 196. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, van Herwaarden C, Pellegrino R, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365(9470):155260. 197. Collet JP, Shapiro P, Ernst P, Renzi T, Ducruet T, Robinson A. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(6):1719-24. 198. Li J, Zheng JP, Yuan JP, Zeng GQ, Zhong NS, Lin CY. Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease. Chin Med J (Engl) 2004;117(6):828-34. 199. Anthonisen NR. OM-8BV for COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(6):1713-4. 200. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114(2 Suppl Managing):133S-81S. 201. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;347(8999):436-40. 202. Jones AT, Evans TW. NO: COPD and beyond. Thorax 1997;52 Suppl 3:S16-21. 203. Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002;57(11):939-44. 204. Eiser N, Denman WT, West C, Luce P. Oral diamorphine: lack of effect on dyspnoea and exercise tolerance in the “pink puffer” syndrome. Eur Respir J 1991;4(8):926-31. 205. Young IH, Daviskas E, Keena VA. Effect of low dose nebulised morphine on exercise endurance in patients with chronic lung disease. Thorax 1989;44(5):387-90. 206. Woodcock AA, Gross ER, Gellert A, Shah S, Johnson M, Geddes DM. Effects of dihydrocodeine, alcohol, and caffeine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic obstructive lung disease and normal blood gases. N Engl J Med 1981;305(27):1611-6. 207. Rice KL, Kronenberg RS, Hedemark LL, Niewoehner DE. Effects of chronic administration of codeine and promethazine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic airflow obstruction. Br J Dis Chest 1987;81(3):287-92. 208. Poole PJ, Veale AG, Black PN. The effect of sustained-release morphine on breathlessness and quality of life in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(6 Pt 1):1877-80. 209. Nici L, Donner C, Wouters E, ZuWallack R, Ambrosino N, Bourbeau J, et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(12):1390-413. 210. American Thoracic Society. Pulmonary rehabilitation-1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(5 Pt 1):1666-82.

147

211. Fishman AP. Pulmonary rehabilitation research. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 Pt 1):825-33. 212. Pulmonary rehabilitation: joint ACCP/AACVPR evidence-based guidelines. ACCP/AACVPR Pulmonary Rehabilitation Guidelines Panel. American College of Chest Physicians. American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Chest 1997;112(5):1363-96. 213. Lacasse Y, Wong E, Guyatt GH, King D, Cook DJ, Goldstein RS. Meta-analysis of respiratory rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;348(9035):1115-9. 214. Goldstein RS, Gort EH, Stubbing D, Avendano MA, Guyatt GH. Randomised controlled trial of respiratory rehabilitation. Lancet 1994;344(8934):1394-7. 215. Wijkstra PJ, Van Altena R, Kraan J, Otten V, Postma DS, Koeter GH. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease improves after rehabilitation at home. Eur Respir J 1994;7(2):269-73. 216. Wijkstra PJ, Ten Vergert EM, van Altena R, Otten V, Kraan J, Postma DS, et al. Long term benefits of rehabilitation at home on quality of life and exercise tolerance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995;50(8):824-8. 217. O’Donnell DE, McGuire M, Samis L, Webb KA. The impact of exercise reconditioning on breathlessness in severe chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1995;152 (6 Pt 1):2005-13. 218. Lake FR, Henderson K, Briffa T, Openshaw J, Musk AW. Upper-limb and lower-limb exercise training in patients with chronic airflow obstruction. Chest 1990;97(5):1077-82. 219. Ries AL, Ellis B, Hawkins RW. Upper extremity exercise training in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1988;93(4):688-92. 220. Martinez FJ, Vogel PD, Dupont DN, Stanopoulos I, Gray A, Beamis JF. Supported arm exercise vs unsupported arm exercise in the rehabilitation of patients with severe chronic airflow obstruction. Chest 1993;103(5):1397-402. 221. Troosters T, Casaburi R, Gosselink R, Decramer M. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(1):19-38. 222. Berry MJ, Rejeski WJ, Adair NE, Zaccaro D. Exercise rehabilitation and chronic obstructive pulmonary disease stage. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(4):1248-53. 223. Foglio K, Bianchi L, Bruletti G, Battista L, Pagani M, Ambrosino N. Long-term effectiveness of pulmonary rehabilitation in patients with chronic airway obstruction. Eur Respir J 1999;13(1):125-32. 224. Young P, Dewse M, Fergusson W, Kolbe J. Improvements in outcomes for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) attributable to a hospital-based respiratory rehabilitation programme. Aust N Z J Med 1999;29(1):59-65. 225. Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, Lewis-Jenkins V, Mullins J, Shiels K, et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomised controlled trial [published erratum appears in Lancet 2000;355:1280]. Lancet 2000;355(9201):362-8. 226. McGavin CR, Gupta SP, Lloyd EL, McHardy GJ. Physical rehabilitation for the chronic bronchitic: results of a controlled trial of exercises in the home. Thorax 1977;32(3):307-11. 227. Wedzicha JA, Bestall JC, Garrod R, Garnham R, Paul EA, Jones PW. Randomized controlled trial of pulmonary rehabilitation in severe chronic obstructive pulmonary disease patients, stratified with the MRC dyspnoea scale. Eur Respir J 1998;12(2):363-9. 228. Singh SJ, Morgan MD, Scott S, Walters D, Hardman AE. Development of a shuttle walking test of disability in patients with chronic airways obstruction. Thorax 1992;47(12):1019-24. 229. Mahler DA. Pulmonary rehabilitation. Chest 1998;113 (4 Suppl):263S-8S. 230. American College of Sports Medicine position stand. The recommended quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory and muscular fitness in healthy adults. Med Sci Sports Exerc 1990;22(2):265-74. 231. Vogiatzis I, Nanas S, Roussos C. Interval training as an alternative modality to continuous exercise in patients with COPD. Eur Respir J 2002;20(1):12-9.

148

232. Vogiatzis I, Nanas S, Kastanakis E, Georgiadou O, Papazahou O, Roussos C. Dynamic hyperinflation and tolerance to interval exercise in patients with advanced COPD. Eur Respir J 2004;24(3):385-90. 233. Yohannes AM, Connolly MJ. Early mobilization with walking aids following hospital admission with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Rehabil 2003;17(5):465-71. 234. Roomi J, Yohannes AM, Connolly MJ. The effect of walking aids on exercise capacity and oxygenation in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Age Ageing 1998;27(6):703-6. 235. Honeyman P, Barr P, Stubbing DG. Effect of a walking aid on disability, oxygenation, and breathlessness in patients with chronic airflow limitation. J Cardiopulm Rehabil 1996;16(1):63-7. 236. Emtner M, Porszasz J, Burns M, Somfay A, Casaburi R. Benefits of supplemental oxygen in exercise training in nonhypoxemic chronic obstructive pulmonary disease patients. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(9):1034-42. 237. Palange P, Valli G, Onorati P, Antonucci R, Paoletti P, Rosato A, et al. Effect of heliox on lung dynamic hyperinflation, dyspnea, and exercise endurance capacity in COPD patients. J Appl Physiol 2004;97(5):1637-42. 238. Behnke M, Taube C, Kirsten D, Lehnigk B, Jorres RA, Magnussen H. Home-based exercise is capable of preserving hospital-based improvements in severe chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2000;94(12):1184-91. 239. Finnerty JP, Keeping I, Bullough I, Jones J. The effectiveness of outpatient pulmonary rehabilitation in chronic lung disease: a randomized controlled trial. Chest 2001;119(6):1705-10. 240. Green RH, Singh SJ, Williams J, Morgan MD. A randomised controlled trial of four weeks versus seven weeks of pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56(2):143-5. 241. Ries AL, Kaplan RM, Myers R, Prewitt LM. Maintenance after pulmonary rehabilitation in chronic lung disease: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(6):880-8. 242. Belman MJ, Botnick WC, Nathan SD, Chon KH. Ventilatory load characteristics during ventilatory muscle training. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(4 Pt 1):925-9. 243. Lotters F, van Tol B, Kwakkel G, Gosselink R. Effects of controlled inspiratory muscle training in patients with COPD: a meta-analysis. Eur Respir J 2002;20(3):570-6. 244. Bernard S, Whittom F, Leblanc P, Jobin J, Belleau R, Berube C, et al. Aerobic and strength training in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(3):896-901. 245. Engelen MP, Schols AM, Baken WC, Wesseling GJ, Wouters EF. Nutritional depletion in relation to respiratory and peripheral skeletal muscle function in out-patients with COPD. Eur Respir J 1994;7(10):1793-7. 246. Wilson DO, Rogers RM, Wright EC, Anthonisen NR. Body weight in chronic obstructive pulmonary disease. The National Institutes of Health Intermittent Positive-Pressure Breathing Trial. Am Rev Respir Dis 1989;139(6):1435-8. 247. Gray-Donald K, Gibbons L, Shapiro SH, Macklem PT, Martin JG. Nutritional status and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(3):961-6. 248. Gorecka D, Gorzelak K, Sliwinski P, Tobiasz M, Zielinski J. Effect of long-term oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemia. Thorax 1997;52(8):674-9. 249. Efthimiou J, Fleming J, Gomes C, Spiro SG. The effect of supplementary oral nutrition in poorly nourished patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1988;137(5):1075-82. 250. Rogers RM, Donahoe M, Costantino J. Physiologic effects of oral supplemental feeding in malnourished patients with chronic obstructive pulmonary disease. A randomized control study. Am Rev Respir Dis 1992;146(6):1511-7. 251. Whittaker JS, Ryan CF, Buckley PA, Road JD. The effects of refeeding on peripheral and respiratory muscle function in malnourished chronic obstructive pulmonary disease patients. Am Rev Respir Dis 1990;142(2):283-8. 252. Steiner MC, Barton RL, Singh SJ, Morgan MD. Nutritional enhancement of exercise performance in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Thorax 2003;58(9):745-51.

149

253. Fuld JP, Kilduff LP, Neder JA, Pitsiladis Y, Lean ME, Ward SA, et al. Creatine supplementation during pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:531-7. 254. Yeh SS, DeGuzman B, Kramer T. Reversal of COPD-associated weight loss using the anabolic agent oxandrolone. Chest 2002;122(2):421-8. 255. Weisberg J, Wanger J, Olson J, Streit B, Fogarty C, Martin T, et al. Megestrol acetate stimulates weight gain and ventilation in underweight COPD patients. Chest 2002;121(4):1070-8. 256. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM. The St George’s Respiratory Questionnaire. Respir Med 1991;85 Suppl B:25-31; discussion 3-7. 257. Ware JE, Jr., Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30(6):473-83. 258. Dowson C, Laing R, Barraclough R, Town I, Mulder R, Norris K, et al. The use of the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. N Z Med J 2001;114(1141):447-9. 259. Goldstein RS, Gort EH, Guyatt GH, Feeny D. Economic analysis of respiratory rehabilitation. Chest 1997;112(2):370-9. 260. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:S77-121. 261. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980;93(3):391-8. 262. Report of the Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981;1(8222):681-6. 263. Tarpy SP, Celli BR. Long-term oxygen therapy. N Engl J Med 1995;333(11):710-4. 264. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M, Mammosser M, Pelletier A. Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985;131(4):493-8. 265. Zielinski J, Tobiasz M, Hawrylkiewicz I, Sliwinski P, Palasiewicz G. Effects of long-term oxygen therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients: a 6-year prospective study. Chest 1998;113(1):65-70. 266. Petty TL. Supportive therapy in COPD. Chest 1998;113 (4 Suppl):256S-62S. 267. O’Donnell DE, Bain DJ, Webb KA. Factors contributing to relief of exertional breathlessness during hyperoxia in chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(2):530-5. 268. Somfay A, Porszasz J, Lee SM, Casaburi R. Dose-response effect of oxygen on hyperinflation and exercise endurance in nonhypoxaemic COPD patients. Eur Respir J 2001;18(1):77-84. 269. Somfay A, Porszasz J, Lee SM, Casaburi R. Effect of hyperoxia on gas exchange and lactate kinetics following exercise onset in nonhypoxemic COPD patients. Chest 2002;121(2):393-400. 270. O’Donnell DE, D’Arsigny C, Webb KA. Effects of hyperoxia on ventilatory limitation during exercise in advanced chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(4):892-8. 271. Eaton T, Garrett JE, Young P, Fergusson W, Kolbe J, Rudkin S, et al. Ambulatory oxygen improves quality of life of COPD patients: a randomised controlled study. Eur Respir J 2002;20(2):306-12. 272. Lacasse Y, Lecours R, Pelletier C, Begin R, Maltais F. Randomised trial of ambulatory oxygen in oxygendependent COPD. Eur Respir J 2005;25(6):1032-8. 273. Stevenson NJ, Calverley PM. Effect of oxygen on recovery from maximal exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2004;59(8):668-72. 274. Lewis CA, Eaton TE, Young P, Kolbe J. Short-burst oxygen immediately before and after exercise is ineffective in nonhypoxic COPD patients. Eur Respir J 2003;22(4):584-8. 275. Petty TL, O’Donohue WJ, Jr. Further recommendations for prescribing, reimbursement, technology develo-

150

pment, and research in long-term oxygen therapy. Summary of the Fourth Oxygen Consensus Conference, Washington, D.C., October 15-16, 1993. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(3):875-7. 276. Pelletier-Fleury N, Lanoe JL, Fleury B, Fardeau M. The cost of treating COPD patients with long-term oxygen therapy in a French population. Chest 1996;110(2):411-6. 277. Heaney LG, McAllister D, MacMahon J. Cost minimisation analysis of provision of oxygen at home: are the drug tariff guidelines cost effective? BMJ 1999;319(7201):19-23. 278. Gong H, Jr. Air travel and oxygen therapy in cardiopulmonary patients. Chest 1992;101(4):1104-13. 279. Berg BW, Dillard TA, Rajagopal KR, Mehm WJ. Oxygen supplementation during air travel in patients with chronic obstructive lung disease. Chest 1992;101(3):638-41. 280. Gong H, Jr., Tashkin DP, Lee EY, Simmons MS. Hypoxiaaltitude simulation test. Evaluation of patients with chronic airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1984;130(6):980-6. 281. Christensen CC, Ryg M, Refvem OK, Skjonsberg OH. Development of severe hypoxaemia in chronic obstructive pulmonary disease patients at 2,438 m (8,000 ft) altitude. Eur Respir J 2000;15(4):635-9. 282. Shapiro SH, Ernst P, Gray-Donald K, Martin JG, Wood- Dauphinee S, Beaupre A, et al. Effect of negative pressure ventilation in severe chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1992;340(8833):1425-9. 283. Elliott MW. Noninvasive ventilation in chronic ventilatory failure due to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;20(3):511-4. 284. Clini E, Sturani C, Rossi A, Viaggi S, Corrado A, Donner CF, et al. The Italian multicentre study on noninvasive ventilation in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 2002;20(3):529-38. 285. Consensus conference report. Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, and nocturnal hypoventilation. Chest 1999;116(2):521-34. 286. Mehran RJ, Deslauriers J. Indications for surgery and patient work-up for bullectomy. Chest Surg Clin N Am 1995;5(4):717-34. 287. Hughes JA, MacArthur AM, Hutchison DC, Hugh-Jones P. Long term changes in lung function after surgical treatment of bullous emphysema in smokers and ex-smokers. Thorax 1984;39(2):140-2. 288. Laros CD, Gelissen HJ, Bergstein PG, Van den Bosch JM, Vanderschueren RG, Westermann CJ, et al. Bullectomy for giant bullae in emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;91(1):63-70. 289. Cooper JD, Trulock EP, Triantafillou AN, Patterson GA, Pohl MS, Deloney PA, et al. Bilateral pneumectomy (volume reduction) for chronic obstructive pulmonary disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109(1):106-16. 290. Criner G, Cordova FC, Leyenson V, Roy B, Travaline J, Sudarshan S, et al. Effect of lung volume reduction surgery on diaphragm strength. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(5 Pt 1):1578-85. 291. Martinez FJ, de Oca MM, Whyte RI, Stetz J, Gay SE, Celli BR. Lung-volume reduction improves dyspnea, dynamic hyperinflation, and respiratory muscle function. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(6):1984-90. 292. Fessler HE, Permutt S. Lung volume reduction surgery and airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1998;157 (3 Pt 1):715-22. 293. Naunheim KS, Wood DE, Mohsenifar Z, Sternberg AL, Criner GJ, DeCamp MM, et al. Long-term follow-up of patients receiving lung-volume-reduction surgery versus medical therapy for severe emphysema by the National Emphysema Treatment Trial Research Group. Ann Thorac Surg 2006;82(2):431-43. 294. Elpern EH, Behner KG, Klontz B, Warren WH, Szidon JP, Kesten S. Lung volume reduction surgery: an analysis of hospital costs. Chest 1998;113(4):896-9. 295. Albert RK, Lewis S, Wood D, Benditt JO. Economic aspects of lung volume reduction surgery. Chest 1996;110(4):1068-71. 296. Trulock EP. Lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(3):789-818. 297. Theodore J, Lewiston N. Lung transplantation comes of age. N Engl J Med 1990;322(11):772-4.

151

298. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Boucek MM, Novick RJ. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fifteenth official report--1998. J Heart Lung Transplant 1998;17(7):656-68. 299. Annual report of the US scientific registry for transplant recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network.Transplant data: 1988-1994. Washington, D.C.: Division of Transplantation, Health Resources and Services Administraion, US Department of Health and Human Services; 1995. 300. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Edwards EB, Novick RJ. Effect of diagnosis on survival benefit of lung transplantation for end- stage lung disease. Lancet 1998;351(9095):24-7. 301. Maurer JR, Frost AE, Estenne M, Higenbottam T, Glanville AR. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. The International Society for Heart and Lung Transplantation, the American Thoracic Society, the American Society of Transplant Physicians, the European Respiratory Society. Transplantation 1998;66(7):951-6. 302. Ramsey SD, Patrick DL, Albert RK, Larson EB, Wood DE, Raghu G. The cost-effectiveness of lung transplantation. A pilot study. University of Washington Medical Center Lung Transplant Study Group. Chest 1995;108(6):1594-601. 303. Al MJ, Koopmanschap MA, van Enckevort PJ, Geertsma A, van der Bij W, de Boer WJ, et al. Cost-effectiveness of lung transplantation in The Netherlands: a scenario analysis. Chest 1998;113(1):124-30. 304. van Enckevort PJ, Koopmanschap MA, Tenvergert EM, Geertsma A, van der Bij W, de Boer WJ, et al. Lifetime costs of lung transplantation: estimation of incremental costs. Health Econ 1997;6(5):479-89. 305. van Enckevort PJ, TenVergert EM, Bonsel GJ, Geertsma A, van der Bij W, de Boer WJ, et al. Technology assessment of the Dutch Lung Transplantation Program. Int J Technol Assess Health Care 1998;14(2):344-56. 306. Smetana GW. Preoperative pulmonary evaluation. N Engl J Med 1999;340(12):937-44. 307. Trayner E, Jr., Celli BR. Postoperative pulmonary complications. Med Clin North Am 2001;85(5):1129-39. 308. Weisman IM. Cardiopulmonary exercise testing in the preoperative assessment for lung resection surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2001;13(2):116-25. 309. Bolliger CT, Perruchoud AP. Functional evaluation of the lung resection candidate. Eur Respir J 1998;11(1):198-212. 310. Schuurmans MM, Diacon AH, Bolliger CT. Functional evaluation before lung resection. Clin Chest Med 2002;23(1):159-72. 311. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatmentof patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23(6):932-46. 312. Regueiro CR, Hamel MB, Davis RB, Desbiens N, Connors AF, Jr., Phillips RS. A comparison of generalist and pulmonologist care for patients hospitalized with severe chronic obstructive pulmonary disease: resource intensity, hospital costs, and survival. SUPPORT Investigators. Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatment. Am J Med 1998;105(5):366-72. 313. Gibson PG, Wlodarczyk JH, Wilson AJ, Sprogis A. Severe exacerbation of chronic obstructive airways disease: health resource use in general practice and hospital. J Qual Clin Pract 1998;18(2):125-33. 314. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106(2):196-204. 315. Warren PM, Flenley DC, Millar JS, Avery A. Respiratory failure revisited: acute exacerbations of chronic bronchitis between 1961-68 and 1970-76. Lancet 1980;1(8166):467-70. 316. Gunen H, Hacievliyagil SS, Kosar F, Mutlu LC, Gulbas G, Pehlivan E, et al. Factors affecting survival of hospitalised patients with COPD. Eur Respir J 2005;26(2):234-41. 317. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000;117(5 Suppl 2):398S-401S. 318. Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J Suppl 2003;41:46s-53s.

152

319. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(5):1608-13. 320. Connors AF, Jr., Dawson NV, Thomas C, Harrell FE, Jr., Desbiens N, Fulkerson WJ, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 Pt 1):959-67. 321. Kong GK, Belman MJ, Weingarten S. Reducing length of stay for patients hospitalized with exacerbation of COPD by using a practice guideline. Chest 1997;111(1):89-94. 322. Fuso L, Incalzi RA, Pistelli R, Muzzolon R, Valente S, Pagliari G, et al. Predicting mortality of patients hospitalized for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 1995;98(3):272-7. 323. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, Zimmerman JE, Knaus WA. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995;274(23):1852-7. 324. Esteban A, Anzueto A, Frutos F, Alia I, Brochard L, Stewart TE, et al. Characteristics and outcomes in adult patients receiving mechanical ventilation: a 28-day international study. JAMA 2002;287(3):345-55. 325. Wouters EF. The burden of COPD in The Netherlands: results from the Confronting COPD survey. Respir Med 2003;97 Suppl C:S51-9. 326. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57(10):847-52. 327. Kanner RE, Anthonisen NR, Connett JE. Lower respiratory illnesses promote FEV(1) decline in current smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from the lung health study. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(3):358-64. 328. Wilkinson TM, Donaldson GC, Hurst JR, Seemungal TA, Wedzicha JA. Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(12):1298-303. 329. White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease . 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58(1):73-80. 330. Monso E, Ruiz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Morera J, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(4 Pt 1):1316-20. 331. Pela R, Marchesani F, Agostinelli C, Staccioli D, Cecarini L, Bassotti C, et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation. Monaldi Arch Chest Dis 1998;53(3):262-7. 332. Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347(7):465-71. 333. Sethi S, Wrona C, Grant BJ, Murphy TF. Strain-specific immune response to Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(4):448-53. 334. Sethi S, Muscarella K, Evans N, Klingman KL, Grant BJ, Murphy TF. Airway inflammation and etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000;118(6):1557-65. 335. White AJ, Gompertz S, Bayley DL, Hill SL, O’Brien C, Unsal I, et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2003;58(8):680-5. 336. Murphy TF, Brauer AL, Grant BJ, Sethi S. Moraxella catarrhalis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Burden of Disease and Immune Response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(2):195-9. 337. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, Effron D, May ME. Relationship between arterial blood gases and spirometry in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1989;18(5):523-7.

153

338. Adams S, J. M, Luther M. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute4 exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 2000;117:1345-52. 339. Mueller C, Laule-Kiliam K, Frana B, Rodriguez D, Rudez J, Swcholer A, et al. The use of B-natriuretic peptide in the managment of elderly patients with acute dyspenae. J Intern Med 2005;258:77-85. 340. Richards AM, Nicholls MG, Epiner EA, Lainchbury JD, Troughton RW, Elliott J, et al. B-type natriuretic peptide and ejectrion fraction for prognosis after myocardial infarction. Circulation 2003;107:2786. 341. Davies L, Wilkinson M, Bonner S, Calverley PM, Angus RM. “Hospital at home” versus hospital care in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: prospective randomised controlled trial. BMJ 2000;321(7271):1265-8. 342. Ojoo JC, Moon T, McGlone S, Martin K, Gardiner ED, Greenstone MA, et al. Patients’ and carers’ preferences in two models of care for acute exacerbations of COPD: results of a randomised controlled trial. Thorax 2002;57(2):167-9. 343. Skwarska E, Cohen G, Skwarski KM, Lamb C, Bushell D, Parker S, et al. Randomized controlled trial of supported discharge in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000;55(11):907-12. 344. Hernandez C, Casas A, Escarrabill J, Alonso J, Puig-Junoy J, Farrero E, et al. Home hospitalisation of exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 2003;21(1):58-67. 345. Celli BR. Current thoughts regarding treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Med Clin North Am 1996;80(3):589-609. 346. Rodriguez-Roisin R. COPD exacerbations.5: management. Thorax 2006;61(6):535-44. 347. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, Pare PD, Kreisman H, Wolkove N, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82(1):59-64. 348. Moayyedi P, Congleton J, Page RL, Pearson SB, Muers MF. Comparison of nebulised salbutamol and ipratropium bromide with salbutamol alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995;50(8):834-7. 349. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P, Charan NB, Crowley JJ. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1996;154 (2 Pt 1):407-12. 350. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354(9177):456-60. 351. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins D, Gross NJ, Light RW, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999;340(25):1941-7. 352. Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, Tonnel AB, Jacquemet N, Haddon J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703. 353. Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, Dales R, Stiell IG, Ahuja J, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003;348(26):2618-25. 354. Shepperd S, Harwood D, Gray A, Vessey M, Morgan P. Randomised controlled trial comparing hospital at home care with inpatient hospital care. II: cost minimisation analysis. BMJ 1998;316(7147):1791-6. 355. Gravil JH, Al-Rawas OA, Cotton MM, Flanigan U, Irwin A, Stevenson RD. Home treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease by an acute respiratory assessment service. Lancet 1998;351(9119):1853-5. 356. Soderstrom L, Tousignant P, Kaufman T. The health and cost effects of substituting home care for inpatient acute care: a review of the evidence. CMAJ 1999;160(8):1151-5. 357. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical

154

guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004;59 Suppl 1:1-232. 358. Barbera JA, Reyes A, Roca J, Montserrat JM, Wagner PD, Rodriguez-Roisin R. Effect of intravenously administered aminophylline on ventilation/perfusion inequality during recovery from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992;145(6):1328-33. 359. Mahon JL, Laupacis A, Hodder RV, McKim DA, Paterson NA, Wood TE, et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing n of 1 trials to standard practice. Chest 1999;115(1):38-48. 360. Lloberes P, Ramis L, Montserrat JM, Serra J, Campistol J, Picado C, et al. Effect of three different bronchodilators during an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1988;1(6):536-9. 361. Murciano D, Aubier M, Lecocguic Y, Pariente R. Effects of theophylline on diaphragmatic strength and fatigue in patients with chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1984;311(6):349-53. 362. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, May ME, Effron D. Theophylline concentrations in patients with acute exacerbation of COPD. Am J Emerg Med 1990;8(4):289-92. 363. Barr RG, Rowe BH, Camargo CA, Jr. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2003;327(7416):643. 364. Duffy N, Walker P, Diamantea F, Calverley PM, Davies L. Intravenous aminophylline in patients admitted to hospital with non-acidotic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Thorax 2005;60(9):713-7. 365. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995;273(12):957-60. 366. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo- controlled trial. Lancet 2001;358(9298):2020-5. 367. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G, Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(9):1618-23. 368. Blasi F, Damato S, Cosentini R, Tarsia P, Raccanelli R, Centanni S, et al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002;57(8):672-6. 369. Seemungal TA, Wedzicha JA, MacCallum PK, Johnston SL, Lambert PA. Chlamydia pneumoniae and COPD exacerbation. Thorax 2002;57(12):1087-8; author reply 8-9. 370. Soler N, Torres A, Ewig S, Gonzalez J, Celis R, El-Ebiary M, et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998;157 (5 Pt 1):1498-505. 371. Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL, Domart Y, Dombret MC, Bornet M, et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Use of the protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990;142(5):1004-8. 372. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999;116(1):40-6. 373. Eller J, Ede A, Schaberg T, Niederman MS, Mauch H, Lode H. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998;113(6):1542-8. 374. Fogarty C, de Wet R, Mandel L, Chang J, Rangaraju M, Nusrat R. Five day Telitromycin once daily is as effective as 10 day Clarithromycin twice daily for the tretment of Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis and is associated with reduced health-care recources utilization. Chest 2005;128:1980-8.

155

375. Wilson R, Allegra L, Huchon G, Izquierdo JL, Jones P, Schaberg T, et al. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2004;125(3):953-64. 376. Wilson R, Schentag JJ, Ball P, Mandell L. for the 068 Study Group. A comparison of Gemifloxacin and Clarithromycin in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis and Long-term clinical outcomes. Clin Ther 2002;4:639-52. 377. Greenstone M, Lasserson TJ. Doxapram for ventilatory failure due to exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(1):CD000223. 378. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliott MW, Ram FS. Non-invasive positive pressure ventilation to treat respiratory failure resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326(7382):185. 379. Meyer TJ, Hill NS. Noninvasive positive pressure ventilation to treat respiratory failure. Ann Intern Med 1994;120(9):760-70. 380. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, Lofaso F, Conti G, Rauss A, et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995;333(13):817-22. 381. Kramer N, Meyer TJ, Meharg J, Cece RD, Hill NS. Randomized, prospective trial of noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1799-806. 382. Bott J, Carroll MP, Conway JH, Keilty SE, Ward EM, Brown AM, et al. Randomised controlled trial of nasal ventilation in acute ventilatory failure due to chronic obstructive airways disease. Lancet 1993;341(8860):1555-7. 383. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of non-invasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2000;355(9219):1931-5. 384. Esteban A, Anzueto A, Alia I, Gordo F, Apezteguia C, Palizas F, et al. How is mechanical ventilation employed in the intensive care unit? An international utilization review. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(5):1450-8. 385. International Consensus Conferences in Intensive Care Medicine: noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(1):283-91. 386. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Non-invasive ventilation in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: long term survival and predictors of in-hospital outcome. Thorax 2001;56(9):708-12. 387. Rossi A, Gottfried SB, Zocchi L, Higgs BD, Lennox S, Calverley PM, et al. Measurement of static compliance of the total respiratory system in patients with acute respiratory failure during mechanical ventilation. The effect of intrinsic positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1985;131(5):672-7. 388. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O’Donnell DE. Physiological changes during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005;26(3):420-8. 389. Conti G, Antonelli M, Navalesi P, Rocco M, Bufi M, Spadetta G, et al. Noninvasive vs. conventional mechanical ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease after failure of medical treatment in the ward: a randomized trial. Intensive Care Med 2002;28(12):1701-7. 390. Purro A, Appendini L, De Gaetano A, Gudjonsdottir M, Donner CF, Rossi A. Physiologic determinants of ventilator dependence in long-term mechanically ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4 Pt 1):1115-23. 391. Torres A, Reyes A, Roca J, Wagner PD, Rodriguez-Roisin R. Ventilation-perfusion mismatching in chronic obstructive pulmonary disease during ventilator weaning. Am Rev Respir Dis 1989;140(5):1246-50. 392. Beydon L, Cinotti L, Rekik N, Radermacher P, Adnot S, Meignan M, et al. Changes in the distribution of ventilation and perfusion associated with separation from mechanical ventilation in patients with obstructive pulmonary disease. Anesthesiology 1991;75(5):730-8.

156

393. Nava S, Ambrosino N, Clini E, Prato M, Orlando G, Vitacca M, et al. Noninvasive mechanical ventilation in the weaning of patients with respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998;128(9):721-8. 394. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, Alia I, Solsona JF, Valverdu I, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure Collaborative Group. N Engl J Med 1995;332(6):345-50. 395. Brochard L, Rauss A, Benito S, Conti G, Mancebo J, Rekik N, et al. Comparison of three methods of gradual withdrawal from ventilatory support during weaning from mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(4):896-903. 396. Hilbert G, Gruson D, Portel L, Gbikpi-Benissan G, Cardinaud JP. Noninvasive pressure support ventilation in COPD patients with postextubation hypercapnic respiratory insufficiency. Eur Respir J 1998;11(6):1349-53. 397. Esteban A, Frutos-Vivar F, Ferguson ND, Arabi Y, Apezteguia C, Gonzalez M, et al. Noninvasive positivepressure ventilation for respiratory failure after extubation. N Engl J Med 2004;350(24):2452-60. 398. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(1):158-64. 399. Mushlin AI, Black ER, Connolly CA, Buonaccorso KM, Eberly SW. The necessary length of hospital stay for chronic pulmonary disease. JAMA 1991;266(1):80-3. 400. Cotton MM, Bucknall CE, Dagg KD, Johnson MK, MacGregor G, Stewart C, et al. Early discharge for patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Thorax 2000;55(11):902-6. 401. Hughes SL, Weaver FM, Giobbie-Hurder A, Manheim L, Henderson W, Kubal JD, et al. Effectiveness of team-managed home-based primary care: a randomized multicenter trial. Jama 2000;284(22):2877-85. 402. Hermiz O, Comino E, Marks G, Daffurn K, Wilson S, Harris M. Randomised controlled trial of home based care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 2002;325(7370):938. 403. Stoller JK, Lange PA. Inpatient management of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care Clin N Am 1998;4(3):425-38. 404. Peach H, Pathy MS. Follow-up study of disability among elderly patients discharged from hospital with exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 1981;36(8):585-9. 405. Man WD, Polkey MI, Donaldson N, Gray BJ, Moxham J. Community pulmonary rehabilitation after hospitalisation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: randomised controlled study. BMJ 2004;329(7476):1209.

157

Kapitola 6 Přenesení doporučení do (primární) péče Klíčové body • Jsou jednoznačné důkazy o tom, že péče o nemocné s CHOPN není v souladu se současnými doporučeními. Je tedy nanejvýš žádoucí dosáhnout lepšího rozšíření doporučení a  jejich účinného zapracování do systému zdravotní péče. • V mnoha zemích léčí nemocné s CHOPN lékaři primární péče, kteří mohou být aktivně zapojeni do kampaní veřejného zdraví a do podávání informací pacientům i veřejnosti o snižování rizikových faktorů. • Klíčovou složkou stanovení diagnózy CHOPN je spirometrické vyšetření. Lékaři primární péče by měli mít přístup k vysoce kvalitní spirometrii. • Starší pacienti často trpí četnými dalšími nemocemi. Tyto komorbidity mohou zvýšit důsledky CHOPN na zdravotní stav nemocného a mohou komplikovat léčbu CHOPN.

Úvod Doporučení uvedená v kapitolách 1 – 5 uvádějí (z hlediska nemoci) nejlepší postupy týkající se stanovení diagnózy, monitorování a  léčby CHOPN. Ovšem (primární) lékařská péče je založena na kontaktu s nemocnými a tento kontakt určuje úspěch nebo neúspěch zaváděného nejlepšího postupu. Z tohoto důvodu lékařská praxe vyžaduje přizpůsobení doporučení vztažených k nemoci podmínkám jednotlivých nemocných – místním společenstvím, ve kterých žijí, a zdravotnímu systému, který jim poskytuje lékařskou péči. Tato kapitola shrnuje řadu klíčových faktorů pro aplikaci doporučení do klinické praxe, zejména v primární péči. Tyto faktory budou do značné míry určovat, zda včlenění doporučovaných nejlepších postupů do klinické praxe bude úspěšné. Je zřejmé, že rozsah této kapitoly je omezený. Nepokrývá celou šíři zdravotnických pracovníků, kteří poskytují péči nemocným s CHOPN, ani vzrůstající potřebu vytvořit výukové osnovy, které povedou k získání lepších znalostí o diagnostice a léčbě CHOPN. Nezahrnuje ani zásadní úlohu národních nebo oblastních lékař-

158

ských společností mnoha odborností, které ve vzájemné spolupráci a ve spolupráci s  činiteli veřejného zdravotnictví koordinují nejdůležitější aktivity vedoucí ke zvýšení informovanosti o CHOPN a snížení její zátěže.

Diagnóza Časné stanovení diagnózy a zahájení léčby – zejména zanechání kouření – prokazatelně zabraňuje nebo oddaluje vznik bronchiální obstrukce nebo snižuje její progresi. Ve snaze o časné stanovení diagnózy je doporučována metoda vyhledání nemocných s vysokým rizikem CHOPN a jejich důsledného sledování.

Respirační příznaky Z chronických příznaků typických pro CHOPN (dušnost, kašel, vykašlávání sputa) je dušnost tím příznakem, který nejvíce ovlivňuje běžný život a zdravotní stav nemocného. Při odebírání anamnézy je proto důležité zjistit vliv dušnosti a dalších příznaků na běžné denní činnosti, práci a společenské aktivity a tomu přizpůsobit léčbu. Odebírání anamnézy je stejným dílem naslouchání nemocnému jako pokládání otázek, a aktivní naslouchání často ukáže vliv příznaků na zdravotní stav nemocného. Nepřinese-li tento postup dostatečně jasné údaje, může být přínosné použít krátký dotazník jako je dotazník British Medical Research Council (MRC)1, který měří vliv dušnosti na běžné denní činnosti, Clinical COPD Questionnaire (CCQ)2, který hodnotí příznaky, funkční stav a duševní zdraví spojené s CHOPN, nebo International Primary Care Airways Group (IPAG) Questionnaire posuzující příznaky a rizikové faktory související s CHOPN (http://www.ipag.org).

Spirometrie CHOPN je ve většině států současně poddiagnostikovaná a přediagnostikovaná. S cílem zabránit této situaci by mělo být doporučováno používání a dostupnost vysoce kvalitní spirometrie. Provádění vysoce kvalitní spirometrie v  primární péči je možné3,4 za předpokladu dobrého vyškolení a programu zajištění trvalé kvality. Možnou alternativou je zajištění dostupnosti vysoce kvalitní spirometrie přímo v zařízení primární péče, v rámci laboratoří nebo v nemocnici v závislosti na struktuře systému místní zdravotní péče5. Trvalá spolupráce mezi praktickým lékařem a pneumologem také pomáhá zajistit kontrolu kvality. Ačkoli potvrzení diagnózy CHOPN a  stanovení závažnosti onemocnění je provedeno pomocí spirometrie, v mnoha zemích stanoví praktičtí lékaři diagnózu CHOPN pouze na základě klinických známek6. Tato situace je důsledkem několi-

159

ka faktorů včetně nepochopení klíčové úlohy spirometrie v diagnostice CHOPN a v nedostatku potřebného tréninku v jejím použití a hodnocení6 - 8. Existuje jasná potřeba vzdělávacích a výukových iniciativ zaměřených na praktické lékaře s cílem vyřešit tyto problémy. Ovšem v  mnoha regionech nemají praktičtí lékaři přístup ke spirometrii, zejména ke spirometrii prováděné na současné úrovni. Za této situace není možné plně dodržovat doporučení uvedená v tomto dokumentu a diagnóza CHOPN musí být provedena dostupnými prostředky. Pro tento účel může být zváženo použití výdechoměrů za předpokladu, že je bráno do úvahy omezení pozitivní a negativní prediktivní hodnoty tohoto vyšetření pro stanovení diagnózy CHOPN. Nízký průtok může odpovídat CHOPN, ale má nízkou specificitu, protože může být způsoben jinou plicní chorobou nebo chybným provedením vyšetřovacího manévru. Používání výdechoměrů by nemělo bránit zavádění spirometrie.

Komorbidity Starší nemocní často trpí více nemocemi. Celosvětově bylo zjištěno, že 25 % osob starších 65 let se léčí pro dvě z pěti nejčastějších chronických onemocnění (kam je řazena i CHOPN) a 10 % má tři a více chorob. Tento podíl u osob starších 75 let stoupá na 40 % a 25 %9. Závažnost přidružených onemocnění a jejich vliv na zdravotní stav nemocného kolísá u jednotlivých nemocných i u téhož nemocného v čase. Mohou být použita různá dělení přidružených chorob s cílem zlepšit porozumění jejich vlivu na nemocného a na průběh a léčbu onemocnění10. • přidružená onemocnění shodného původu: nemoci se společným patofyziologickým mechanismem – například u CHOPN jsou to další choroby vyvolané kouřením jako je ischemická choroba srdeční nebo rakovina plic • komplikující onemocnění: nemoci, které vznikají jako komplikace určité preexistující choroby – v případě CHOPN plicní hypertenze s následným srdečním selháním. Časná intervence je zaměřena na prevenci komplikací a  má být sledována její účinnost • náhodná přidružená onemocnění: současně se vyskytující choroby nezávislé patogeneze. Zejména u chorob závislých na věku jako je CHOPN je vysoká pravděpodobnost výskytu náhodných komorbidit jako je karcinom prostaty nebo močového měchýře, deprese, cukrovka, Parkinsonova choroba, artritida. Za těchto podmínek je léčba CHOPN ztížena

160

• přechodná přidružená onemocnění: akutní onemocnění, které u nemocných s danou chronickou chorobou mohou mít závažnější průběh. Například infekce horních dýchacích cest jsou nejčastějším zdravotním problémem ve všech věkových skupinách, ale u pacientů s CHOPN mohou mít závažnější důsledky nebo vyžadovat odlišnou léčbu

Snižování expozice rizikovým faktorům Snížení celkové osobní expozice tabákovému kouři, profesním prachům a chemikáliím a domácímu a zevnímu znečištění vzduchu včetně kouře z otevřených ohnišť je důležitým cílem v  prevenci vzniku a  zhoršování CHOPN. V  mnoha systémech zdravotní péče se praktičtí lékaři mohou aktivně účastnit kampaní veřejného zdraví a mohou hrát důležitou úlohu v podávání informací pacientům i veřejnosti o snižování rizikových faktorů . Lékaři primární péče také hrají velmi důležitou roli ve zdůrazňování nebezpečí pasivního kouření a důležitosti zavádění nekuřáckých pracovišť. Zanechání kouření: Zanechání kouření je nejúčinnějším opatřením ke snížení rizika vzniku CHOPN. Bylo prokázáno, že prosté doporučení zdravotnického pracovníka zanechat kouření zvyšuje pravděpodobnost, že kuřák s  kouřením přestane. Praktičtí lékaři mají často četné kontakty s jednotlivými pacienty, což jim dává příležitost s  nimi diskutovat o  zanechání kouření, zvyšovat motivaci přestat a posoudit potřebu podpůrné farmakologické léčby. Je velmi důležité, aby doporučení dávaná jednotlivými praktickými lékaři byla v souladu s veřejnými kampaněmi, aby bylo dosaženo shodného působení na veřejnost.

Uvedení doporučení diagnostiky a léčby CHOPN do praxe GOLD vytvořil síť národních reprezentantů (GOLD National Leaders), kteří hrají klíčovou úlohu při celosvětovém rozšiřování informací o  prevenci, časné diagnostice a léčbě CHOPN. Nejdůležitější aktivita GOLD programu, která pomohla sjednotit zdravotníky a zdravotnické týmy zaměřené na boj proti CHOPN, je Světový den CHOPN, který je každoročně organizován třetí středu v listopadu (http://www.goldcopd.org/WCDIndex.asp). Národní reprezentanti, často ve spolupráci s místními lékaři, sestrami a organizátory zdravotní péče zorganizovali celou řadu aktivit s cílem zvýšit informovanost o CHOPN. WONCA (the World Organization of Family Doctors – Světová organizace rodinných lékařů) je rovněž

161

aktivním spolupracovníkem při organizaci Světového dne CHOPN. Zvýšená účast široké škály zdravotnických pracovníků na aktivitách Světového dne CHOPN v mnoha zemích vede ke zvýšení povědomí o CHOPN. GOLD je partnerskou organizací v programu zahájeném v březnu 2006 Světovou zdravotnickou organizací,  v Globální alianci proti chronickým respiračním chorobám (GARD). Jejím cílem je zvýšit informovanost o závažnosti chronických respiračních onemocnění ve všech zemích světa, šířit doporučení z mezinárodních dokumentů a uvádět je do praxe. Informace o programu GARD je možné najít na adrese http://www.who.int/respiratory/gard/en/. Ačkoli zvyšování informovanosti a rozšiřování doporučení jsou důležité úkoly, je potřeba usilovat o zavedení účinného systému komplexní péče o nemocné s  CHOPN. Přibývá důkazů o  tom, že dlouhodobý program péče o  nemocné s  CHOPN, který zahrnuje řadu různých aktivit včetně plicní rehabilitace a  je prováděn na úrovni primární péče, snižuje počet i délku hospitalizací. Klíčovými prvky jsou účast nemocného a informovanost zdravotního personálu11. Literatura: 1. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999;54(7):581-6. 2. Van Der Molen T, Willemse BW, Schokker S, Ten Hacken NH, Postma DS, Juniper EF. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003;1(1):13. 3. Eaton T, Withy S, Garrett JE, Mercer J, Whitlock RM, Rea HH. Spirometry in primary care practice: the importance of quality assurance and the impact of spirometry workshops. Chest 1999;116(2):416-23. 4. Schermer TR, Jacobs JE, Chavannes NH, Hartman J, Folgering HT, Bottema BJ, et al. Validity of spirometric testing in a general practice population of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Thorax 2003;58(10):861-6. 5. Schermer T, Eaton T, Pauwels R, van Weel C. Spirometry in primary care: is it good enough to face demands like World COPD Day? Eur Respir J 2003;22(5):725-7. 6. Bolton CE, Ionescu AA, Edwards PH, Faulkner TA, Edwards SM, Shale DJ. Attaining a correct diagnosis of COPD in general practice. Respir Med 2005;99(4):493-500. 7. Caramori G, Bettoncelli G, Tosatto R, Arpinelli F, Visona G, Invernizzi G, et al. Underuse of spirometry by general practitioners for the diagnosis of COPD in Italy. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63(1):6-12. 8. Walters JA, Hansen E, Mudge P, Johns DP, Walters EH, Wood-Baker R. Barriers to the use of spirometry in general practice. Aust Fam Physician 2005;34(3):201-3. 9. van Weel C. Chronic diseases in general practice: the longitudinal dimension. Eur J Gen Pract 1996;2:17-21. 10. Schellevis FG, Van de Lisdonk EH, Van der Velden J, Hoogbergen SH, Van Eijk JT, Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice. Br J Gen Pract 1994;44(383):259-62. 11. Rea H, McAuley S, Stewart A, Lamont C, Roseman P, Didsbury P. A chronic disease management programme can reduce days in hospital for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med J 2004;34(11):608-14.

162

163

Hlavní partneři:

Partneři:

Abbott

164

Katalogizace v knize Světová strategie diagnostiky, léčby a prevence CHOPN 1. vyd. – Praha: Nakladatelství Vltavín, 2007 – 164 s. Vydává: České občanské sdružení proti chronické obstrukční plicní nemoci ISBN 80–86587–22–3

http://www.copn.cz Tento dokument je překladem publikace: Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease (Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD) 2006. Dostupné na: http://www.goldcopd.org, česká verze na: http://www.copn.cz

Odborná redakce českého vydání: doc. MUDr. J. Musil, PhD., MUDr. S. Kos, CSc., prof. MUDr. V. Vondra, DrSc., doc. MUDr. F. Salajka, CSc. Grafická úprava: Výtvarné studio Jan Chaloupek Vydání první. Náklad 3000 ks. 164 stran. Praha, 2007. Nakladatelství Vltavín, Masarykovo nábřeží 36, Praha 1 Všechna práva vyhrazena. © České občanské sdružení proti chronické obstrukční plicní nemoci ISBN 80–86587–22–3