Spondylarthritisek – a diagnosztika és terápia sarokpontjai Dr. Kovács László Tanszékvezető egyetemi docens SZTE ÁOK Reumatológiai Klinika Újdonságok a reumatológia, immunológia és osteologia területén. Továbbképző Tanfolyam Budapest, 2016. április 15.
„Az előadást az MSD Pharma Hungary Kft. támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD Pharma Hungary Kft. álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.”
Perifériás spondylarthritis • • • • •
Enthesitis Arthritis Dactylitis Gastrointestinalis gyulladás Csontképződés - osteoproliferatio
Spondylarthritisek klinikai jellemzői PsA (n = 290)
Juvenile u-SpA (n = ReA (n = a-IBD SpA (n = (n = 13) 205) 16) 13)
Total (n = 1379)
113 (39)
30 (15)
2 (12)
2 (15)
2 (15)
241 (17.4)
Enthesitis, n ( 212 (25) 41 (14) %)
46 (22)
3 (19)
3 (23)
6 (46)
311 (22.6)
Uveitis, n (%) 185 (22) 4 (1)
19 (9)
2 (12)
4 (31)
3 (23)
217 (15.8)
Clinical form (axialmixed), n(%)
156 (78)
8 (50)
7 (54)
6 (46)
1073 (77.8)
59 (29)
4 (25)
1 (8)
2 (15)
234 (17.0)
34 (17)
2 (13)
3 (23)
2 (15)
342 (24.8)
4 (2)
3 (19)
4 (31)
4 (31)
415 (30.1)
AS (n = 842) Peripheral 92 (11) arthritis, n (%)
829 (98) 67 (23)
Sacroiliitis, n ( %) Grade 141 (17) 27 (19) II Grade 280 (33) 21 (7) III Grade 387 (46) 13 (4) IV Collantes R, Rheumatology 2007
Spondylarthritisek klinikai jellemzői Nocturnal back pain (cm) Patient Global Assessment (cm) Physician Global Assessment (cm) ESR (mm/h) CRP (mg/dl) HLA B27 positive, n (%) Physical component SF12 Mental component SF-12
AS (n = 842)
PsA (n = 290)
u-SpA (n = ReA (n = 16) 205)
Juvenile a-IBD (n = SpA (n = 13) 13)
Total (n = 1379)
4.0 ± 3.0
2.7 ± 3.0
3.7 ± 3.0
3.4 ± 3.4
2.6 ± 3.3
1.9 ± 2.7
3.6 ± 3.0
4.6 ± 2.8
4.4 ± 2.8
4.3 ± 2.8
4.3 ± 3.0
3.5 ± 3.4
3.2 ± 2.1
4.5 ± 2.8
3.1 ± 2.2
2.5 ± 2.0
2.8 ± 2.1
2.6 ± 2.6
2.1 ± 1.6
2.8 ± 2.4
2.9 ± 2.1
18.7 ± 16.9 19.0 ± 15.4 16.7 ± 12.6 12.3 ± 10.3 23.0 ± 28.2 22.7 ± 24.7 18.5 ± 16.2 9.9 ± 16.8 8.1 ± 10.6 7.4 ± 14.9
25.2 ± 44.3
658/782 (84)
9/14 (64) 4/10 (40)
36/164 (22)
131/185 (71)
11.1 ± 10.0 23.0 ± 42.1 9.5 ± 16.6 11/12 (92)
849/1167 (73)
37.6 ± 7.6 38.2 ± 8.4 38.5 ± 7.7 43.0 ± 9.2 38.0 ± 8.0 40.5 ± 9.1 38.0 ± 7.8 50.6 ± 5.5 50.3 ± 6.2 49.9 ± 5.6 50.9 ± 6.4 48.8 ± 5.7 53.2 ± 5.1 50.4 ± 5.7
Collantes R, Rheumatology 2007
TABLE 3 Musculoskeletal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Revisit in Search of Immunopathophysiological Mechanisms. Sheth, Tejas; Pitchumoni, Capecomorin; MD, FRCP; MACP, MACG; MPH, AGAF; Das, Kiron; MD, PhD; FRCP, FACP; FACG, AGAF Journal of Clinical Gastroenterology. 48(4):308-317, April 2014. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000067
TABLE 3 Groups of Manifestations by Relationship to Gut Inflammation
© 2014 by Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
2
Enthesitis indexek
Mander
Maastricht
Zsírelnyomásos T1 súlyozott A: I. lábujj. Nyilak: oldalszalagenthesitis, csillag: csontvelőoedema C: III. kézujj. Nyíl: extensor íntapadás. Csillag: flexor tenosynovitis
Tan AL, Ann Rheum Dis 2015
B: I. lábujj. Nyíl: extensor ín enthesitis, csillag: csontvelőoedema, nyílhegy: intracapsularis synovitis D: 2. lábujj. Csontvelőoedema az extensor íntapadásnál, csillag: diffúz lágyrészoedema
Enthesisek a kézujjakban
Forrás: Guyot J. Atlas of human limbs
Gyulladásos sejtforgalom az enthesisekben
Egér térdízület: Mikroszkópikus csatorna a keresztszalagtól a csonton át a csontvelőig. Arthritises egérben kiszélesedik, megnagyobbodik. Tartarátrezisztens alkalikus foszfatáz festés aktív csont-remodellinget sugall. Binks DA, Ann Rheum Dis 2015
Humán térdízület MRI képe és cadaver szövettan. Binks DA, Ann Rheum Dis 2015
Csontújdonképződés SpA-ban • RA: erosio, Spa: csontképződés (syndesmophyta, periostealis) • Ankylosis prediktorai SpA-ban – HLA-B27 • gyakoribb AS-ben, mint nrSpA-ban • AS-ben prediktív a radiológiai progresszióra
– CRP igen: nrSpA → AS Poddubny B, Arthritis Rheum 2012 – RANK és Cyclooxigenase-1 SNP (2000 beteg) prediktív a radiológiai progresszióra AS-ben A, Ann Rheum Dis 2014
Cortes
Már megint az enthesis? • Állatmodellek: mesenchymalis őssejtek többirányú differenciálódási képességgel – porc, csont • Valószínű forrás: enthesisek periosteuma • Vascularis csatornákon keresztül akár közvetlenül a csontvelő is + synovium?
A csontképződés hajtóerői • Gyulladás – enthesitis – TNFalfa? • Kezdeti vizsgálatok: – A TNF-gátlók nem állítják le a radiológiai progressziót a gerincen – Gyorsítják? – Max. 2 éves követés, historikus kontrollcsoportok van der Heijde D, Arthritis Rheum 2008, 3063-3070, Arthritis Rheum 2008, 1324-1331, Arthritis Res Ther 2009
Haroon N, Arthritis Rheum 2013
Dohányosokban gyorsabb a radiológiai progresszió
Haroon N, Arthritis Rheum 2013, 65:2645
NSAID-k és a radiológiai progresszió • Retrospektív vizsgálat: 40 phenylbuthason szedő AS betegben a progresszió lassabb volt, mint rendszertelenül vagy nem szedőkben • Tartós celecoxib: lassítja, de csak azokban, akiknél gyulladásos paraméterek magasak (n=77) Poddubny D, Ann Rheum Dis 2013 • Nincs befolyás (n=334) Haroon N, Arthritis Rheum 2013
A psoriasisos bőr példája • A domináló gyulladásos sejttípus a Th17 fenotípusú, nem recirkuláló, a bőrt soha el nem hagyó T-sejt (CLA+, CCR6+, CD62L- T-sejt) • Pathogének vagy mechanikai trauma gyorsan aktiválják a rezidens dendritikus sejtek (Langerhans sejtek) révén
Becher B, Nature Med 2012
IL23/17 tengely spondylarthritisekben • Egérben: IL23R+, CD3+, CD4-,CD8-,RorγT+ • Innate-like T-sejtek • IL23 ingerre – IL17, TNF-α, IL-22 termelnek – Bone morphogenic protein-ek (BMP) upregulálódnak az enthesisekben
• IL23-at túltermelő egerekben arthritis, enthesitis és csontképződés indul Sherlock JP, Nat Med 2012
IL23 adására gyulladásos sejtinfiltráció indul periostealisan a csont-ín „interface” területén. Osteoblast proliferáció kezdődik, majd későbbi stádiumban csontújdonképződés látható.
IL23 túltermelődés okai • HLA-B27 • Bélgyulladás • Biomechanikai terhelés
Musculoskeletal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Revisit in Search of Immunopathophysiological Mechanisms. Sheth, Tejas; Pitchumoni, Capecomorin; MD, FRCP; MACP, MACG; MPH, AGAF; Das, Kiron; MD, PhD; FRCP, FACP; FACG, AGAF Journal of Clinical Gastroenterology. 48(4):308-317, April 2014. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000067
© 2014 by Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
2
Biomechanikai stressz és enthesitis • Spondylarthritises egérmodell (TNFΔARE) • Enthesitis fejlődik ki a lábak IP ízületei oldalszalagjai tapadásánál, Achilles majd a trochanter maior enthesisében, majd erosiv arthritisük, sacroileitisük és spondylitisük is lesz. • T-sejt nélküli mutáns egértörzsben is kialakul
Farok-felfüggesztés esetén: a hátsó végtagon nem alakult ki a gyulladás Ha – előrehaladottabb korban – a gyulladás már kialakult, és ezután függesztették fel őket, az osteophyta-képződés nem következett be Jacques P, Ann Rheum Dis 2014
Mechanikai trauma mint az arthritis psoriatica provokáló tényezője
• Nehéz fizikai munka hajlamosít PsA-ra • A kézen a leggyakrabban érintett ujj a II. (trauma?) Ng J, Ann Rheum Dis 2015
Lories R, Best Pract Res Clin Rheum 2014, 28:765
Noggin: BMPantagonista. Spondylarthritises betegekben magas titerben neutralizáló antitestek mutathatók ki ellene Tsui FW, ann Rheum Dis 2013
•Ustekinumab (IL12/23 receptor gátló): elfogadva psoriasis és arthritis psoriatica kezelésére •Secukinumab, ixekizumab: 2016-ban FDA által elfogadva psoriasis kezelésére •Brodalimumab (IL17-receptor-gátló): FDA-elbírálás alatt
Összefoglalás • Enthesitis, mint a gyulladásos eltérések és a csontosodás közös kiindulópontja • Klinikum – Perifériás és axialis gyulladás – Bélgyulladás, bőrgyulladás, uveitis
• TNF-gátlók mindegyiket gátolják – hosszabb távon a radiológiai progressziót is lassítják • Közös pathogenetikai pont: IL17/23 • Támadáspontok: TNF-alfa, IL17/23
