Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van primaire thrombocythaemie (PT) Inleiding
254
1.
Anamnese
254
2. 2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.4
Onderzoek Lichamelijk onderzoek Laboratorium Histologie en cytomorfologie Cristabiopsie Cytomorfologie Eventueel cytogenetisch onderzoek Beeldvormend onderzoek
254 254 254 255 255 255 255 255
3. 3.1
Diagnose Criteria voor diagnose
255 255
4.
Therapie
255
5.
Beloop
257
253
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van primaire thrombocythaemie (PT) Inleiding Primaire thrombocythaemie is een clonale afwijking van de pluripotente stamcel, zich voornamelijk uitend in een toename van het aantal thrombocyten tot boven 600 x 109/L. In het beenmerg wordt een duidelijke toename van het aantal megakaryocyten gezien. Vaak is er splenomegalie. Voorkomen Incidentie 1 x per 100.000 inwoners per jaar. Iets vaker bij vrouwen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 60 jaar, het komt echter ook op jongere leeftijd voor: ca 20% bij diagnose jonger dan 40 jaar. Op kinderleeftijd is het extreem zeldzaam.
1.
Anamnese
Haemorrhagische diathese en thrombotische verschijnselen. De laatste betreffen vooral microvasculaire en arteriële afsluitingen. – Pijn in vingers en tenen; – Neurologische verschijnselen: hoofdpijn, paresthesieën, TIA’s; – Erythromelalgie: roodheid en brandende pijn van de extremiteiten, soms ontstaan zelfs acrocyanose en gangreen; – Arteriële thrombosen: benen, hart, nieren, placenta (recidiverende abortus en foetale groeiachterstand); – Bloedingsneiging; – Algemene malaise, gewichtsverlies, koorts, jeuk.
2.
Onderzoek
2.1 – – – – –
Lichamelijk onderzoek Gangreen; Erythromelalgie; Thrombotische verschijnselen; Huid- en slijmvliesbloedingen; Milt.
2.2. Laboratorium – BSE, Hb, MCV, Ht, thrombocyten, leuco‘s; – Urinezuur; Indien bepaling kalium, calcium en LDH gewenst is dan eventueel laten bepalen in heparinebloed, i.v.m. valselijk verhoogde uitkomsten in het stolbloed door stukgaan thrombocyten. 2.3.
Histologie en cytomorfologie
254 [naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
2.3.2 2.3.3
Cristabiopsie Toename van het aantal megakaryocyten en het voorkomen ervan in clusters; afwezigheid van collageen en fibrose of aanwezigheid maar minder dan 1/3 van het biobt. Cytomorfologie Geen specifiek beeld, toename van megakaryocyten en thrombocyten. Eventueel cytogenetisch onderzoek Philadelphia chromosoom, 5 q- anomalie.
2.4 –
Beeldvormend onderzoek Echo milt.
3.
Diagnose
De diagnose primaire thrombocythaemie wordt bij uitsluiting gesteld met name door het uitsluiten van andere myeloproliferatieve aandoeningen en secundaire thrombocytosen. 3.1. Criteria voor diagnose: – Thrombocyten > 600 x 10 9 /L; – Hb < 10.6 mmol/l (man) of < 9.9 mmol/l (vrouw) of normaal rode bloedvolume; – Kleurbaar ijzer in het beenmerg, of stijging van het Hb 0,6 mmol/l of minder na een maand oraal ijzer; – Afwezigheid van het Philadelphia chromosoom; – Afwezigheid van collageen of fibrose in de histologie van het cristabiopt of aanwezig, doch dan minder dan 1/3 van het biopt en afwezigheid van zowel splenomegalie als leuco-erythroblastaire reactie; – Geen aanwijzingen voor reactieve thrombose: actieve/chronische ontsteking, maligniteit, ijzerdeficiëntie, rebound na thrombopenie/splenectomie/cytostatica, en myelodysplasie (bv. 5 q- syndroom, refractaire anaemie).
4.
Therapie
De behandeling van de primaire thrombocythaemie is controversieel door afwezigheid van een parameter die een voorspellende waarde heeft ten aanzien van het optreden van thrombose of bloedingsneiging. Bij asymptomatische patiënten kan een afwachtende houding worden aangenomen ongeacht het aantal thrombocyten. Ook kan overwogen worden om bij een aantal thrombocyten van 1500 x 109/L behandeling in te stellen. Bij symptomatische patiënten vindt behandeling zijn rechtvaardiging in de afname van complicaties.
255
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
2.3.1
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
Laag risico
(< 60 jaar, geen trombose in voorgeschiedenis EN trombocyten < 1500 x 109/L EN geen cardiovasculaire risicofactoren als hypertensie, overgewicht en roken) Expectatief: geen myelosuppressieve behandeling; eventueel lage dosering aspirine
Hoog risico
(> 60 jaar of trombose in de voorgeschiedenis) Myelosuppressieve behandeling: Interferon, Hydroxyureum; bij een levensverwachting < 10-15 jaar 32p
–
–
–
– –
– –
Hydroxyureum (15 mg/kg/dag 500 mg capsule) gedurende enkele weken gevolgd door een onderhoudsdosering. De voornaamste korte termijn bijwerkingen zijn megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, been ulcera, acne, maagpijn en diarree, hetgeen bij 11% van de patiënten leidt tot het staken van de medicatie. Bij ca 15% van de patiënten lukt het niet de thrombocytose te verminderen. De mutageniciteit van Hydroxy-ureum is controversieel; er zijn aanwijzingen dat na langdurig gebruik (5-10 jaar) de kans op leukemie toeneemt. Recombinant Interferon alpha (startdosis 3x per week 1.5 ME/m2 sc, na enkele weken dosis aanpassen aan resultaat). Het lukt bij ca 90% van de patiënten de thrombocytose onder controle te krijgen. Echter ca 25% van de patiënten staakt het middel in verband met persisterende bijwerkingen als een griepachtig beeld, moeheid, anorexie, vermagering, algehele malaise en haaruitval. Tot op heden zijn er geen leukemogene effecten beschreven. In plaats van recombinant Interferon kan men ook het 1x per week toe te dienen PEG-Intron gebruiken: 10 ME/week Interferon komt overeen met 1 mcg/kg PEG-Intron (per pen: 50,80, 100, 120 of 150 mcg). 32P (0.1 mCi/kg, max 7; indien > 80 jr 75% van de dosis) kan herhaald worden 1-2x per jaar. Het heeft vrijwel geen korte termijn bijwerkingen. Na 10 jaar is er een oversterfte als gevolg van leukemie/lymfomen. Bij ouderen, met een levensverwachting < 10 jaar en een grote kans op trombose kan het overwogen worden. Acetylsalicylzuur. Aspirine (500 mg/dag) kan effectief zijn bij erythromelalgie en TIA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met recidiverende bloedingsneiging of een mengbeeld met zowel thrombose als haemorrhagische diathese. Het valt te overwegen om alle patiënten ter preventie van thrombotische complicaties te behandelen met een lage dosering aspirine (80 mg/dag) Thrombaferese. Bij zeer ernstige symptomatologie (CVA, hartinfarct, ernstige tractus digestivusbloeding) kan thrombaferese toegevoegd worden aan de therapie
256
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
5. Beloop De levensverwachting is verkort; van moment van diagnose is de 15 jaars overleving van ET patiënten ca 48%, van die van een leeftijd en geslacht gematchte controle groep ca 60% (p=0.005). Mogelijk evolutie naar polycythaemia vera (2.7%), myelofibrose (4%) en acute leukemie (1.4%). Het risico van thrombose is significant toegenomen bij reeds eerder opgetreden trombose, leeftijd boven 60 jaar, en bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren. De kans op bloedingen blijft laag doch neemt toe bij trombocyten > 1500 x 109/L.
References 1
2
3
4
5 6
7
8 9
Gugliotta L, Marchioli R, Fiacchini M et al. Epidemiological, diagnostic, therapeutic and prognostic aspects of essential thrombocythemia in a retrospective study of the GIMMC group in two thousand patients. Blood 1997; 90: (S1)348a Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, Wollan PC, Tefferi A: Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: An Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol 1999; 61:10-5 Jensen MK, de Nully Brown P, Nielsen OJ, Hasselbalch HC. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythemia in a well defined geographical area. Eur J Haematol 2000; 65: 132-0 Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszio J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with Essential Thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Sem in Haematol 1997; 34: 29-39 Tefferi A. Risk-based management in essential thrombocythemia. In: Hematology 1999. Washington, DC: American Society of Hematology; 1999: 172-7 Rossi C, Randi ML, Zerbinati P, Rinaldi V, Girolami A. Acute coronary disease in essential thrombocythaemia and polycythemia vera. J Int Med 1998; 244: 4953 Cortellazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, Barbui T. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: 1132-6 Elliott MA, Tefferi A. Interferon-alpha therapy in polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Sem Thromb Hemost 1997; 23: 463-72 Ruggeri M, Finazzi G, Tosetto A, Riva S, Rodeghiero F, Barbui T. No treatment for low risk thrombocythemia: results from a prospective study. Brit J Haematol 1998; 103: 772-7
257
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
258
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
