Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie November 2006

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken.

1


Inhoudsopgave Voorwoord

4

Samenstelling werkgroep

5

Definities

6

Samenvatting

7

Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie

7

Diagnostiek

8

Behandeladvies idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom

9

Behandeladvies secundaire membraneuze glomerulopathie

10

Behandeladvies membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom

10

Behandeladvies membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom met een gestoorde nierfunctie

11

Algoritme behandeling idiopatische membraneuze glomerulopathie

12

Standaardbehandeling bij membraneuze glomerulopathie

13

Immunosuppressieve behandeling bij idiopatische membraneuze glomerulopathie

14

Protocol

15

Inleiding

15

Etiologie

15

Pathogenese

15

Pathologie

16

Epidemiologie

17

Klinische presentatie en prognostische factoren

17

Diagnostiek

20

Behandeling

22

idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom

22

secundaire membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom

27

membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom

29


31

met een gestoorde nierfunctie

2


Behandeladvies

32

idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom

32

secundaire membraneuze glomerulopathie

33


33

membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom met een gestoorde nierfunctie

33

Referenties

34

Bijlagen

42

Tabel 1. Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie

42

Tabel 2. Standaardbehandeling

43

Tabel 3. Immunosuppressieve behandeling

44

Figuur 1. Algoritme behandeling idiopatische membraneuze glomerulopathie

45

Appendix A. Overwegingen gebruik serum kreatinine als maat GFR

46

Appendix B. Formules voor schatting GFR

48

Appendix C. Toronto model om kans op nierfunctieverlies te voorspellen

49

Appendix D. Bepaling β2-microglobuline en IgG in urine

50

Appendix E. Indeling van de literatuur naar bewijskracht.

51

3


Voorwoord Deze richtlijn is ontwikkeld om evidence based richtlijnen op te stellen voor de behandeling en diagnostiek van membraneuze glomerulopathie. De richtlijn is tot stand gekomen met behulp van een subsidie van de Nierstichting Nederland (PV 02). Doelstelling Doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met een membraneuze glomerulopathie ter ondersteuning van de dagelijkse nefrologische praktijkvoering. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en internist-nefrologen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-databases tot juli 2005. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in appendix E. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is bedoeld als een leidraad bij de behandeling van patiënten met membraneuze glomerulopathie; het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. De werkgroep wil er met nadruk op wijzen dat deze richtlijn niet bedoeld is om aan te geven wanneer een nierbiopsie geïndiceerd is. De richtlijn geeft aanbevelingen voor patiënten met een bekende diagnose. Richtlijnen ten aanzien van uitvoering van een nierbiopsie en bewerking en beoordeling van een nierbiopt zullen in een toekomstige richtlijn worden geformuleerd. In deze richtlijn wordt het serum kreatinine gebruikt als maatstaf voor beleid. De werkgroep is zich bewust van de beperking hiervan. Voor de overwegingen verwijzen wij naar appendix A. Behandeling met (hoge) doseringen corticosteroïden kan gepaard gaan met osteoporose. Voor preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden verwijzen wij naar de 2e herziene CBO richtlijn Osteoporose. Hierbij moet men zich realiseren dat over het gebruik van bisfosfonaten bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie weinig bekend is.

4


Samenstelling van de werkgroep Drs. J.K.J Deegens, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. P.W.G. du Buf-Vereijken, internist-nefroloog, Amphia Ziekenhuis, Breda Prof. dr. J.W. de Fijter, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.A. Stegeman, internist nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. M.G. Vervloet, internist-nefroloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. A.W.L van den Wall Bake, internist-nefroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven

5


Definities Nefrotisch syndroom:

proteïnurie > 3 g/dag met hypoalbuminemie (Salbumine < 30 g/l) al dan niet gepaard gaand met oedeem en hypercholesterolemie

Partiële remissie:

proteïnurie < 2 g/dag en > 0,2 g/dag

Complete remissie:

proteïnurie ≤ 0,2 g/dag

Spontane remissie:

partiële of complete remissie zonder behandeling met immunosuppressieve medicatie

Recidief:

opnieuw optreden nefrotisch syndroom na partiёle of complete remissie

6


Samenvatting Tabel 1. Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie

Primaire (idiopathische) membraneuze glomerulopathie Secundaire membraneuze glomerulopathie 1.

Auto-immuunziekten *

A. SLE

B. Reumatoïde artritis C. Mixed connective tissue disease D. Syndroom van Sjögren *

E. Sarcoidose

F. Dermatomyositis G. Spondylitis ankylopoietica H. Myasthenia gravis I. Syndroom van Guillain-Barre 2.

Infectieus *

A. Hepatitis B

B. Hepatitis C C. Malaria D. Syfilis E. Schistosomiasis F. Filariasis G. Lepra H. Enterokokken (endocarditis) I. Streptokokken 3.

Maligne aandoeningen *

*

*

*

A. Carcinomen (long , mamma , colon/rectum , oesofagus, maag , blaas, cervix, nier, ovarium, prostaat, farynx) B. Non-Hodgkin lymfoom C. Sarcoom D. Chronische lymfatische leukemie E. Mesothelioom F. Wilm’s tumor 4.

Medicamenteus *

A. Goud

B. NSAID’s

*

C. Kwik D. Penicillamine E. Captopril F. Probenecide G. Trimethadion H. Lithium 5.

Overige oorzaken A. Schildklieraandoeningen

*

*

B. Diabetes mellitus

C. Dermatitis herpetiformis D. Arteritis temporalis E. Ziekte van Crohn F. Primaire biliaire cirrose G. Hemolytisch uremisch syndroom H. De novo na niertransplantatie *

Meest voorkomende associaties

7

Samenvatting


Samenvatting

Diagnostiek •

Anamnese: Gericht op maligniteiten: gewichtsverlies, slik/passageklachten, maagklachten, veranderd defecatiepatroon, loze aandrang, rectaal bloedverlies, roken, chronisch hoesten, hemoptoe, mictieklachten, afwijking mammae. Gericht op auto-immuunziekten: huidafwijkingen (zonneallergie, vlindervormig erytheem), orale/nasofaryngeale ulcera, gewrichtsklachten, neurologische afwijkingen (insulten, psychose), verminderde traan en/of speekselproductie. Gericht op infectieziekten: bloedtransfusies, icterus, geslachtsziekten, bezoek tropen. Gericht op medicatiegebruik: zie tabel 1

•

Lichamelijk onderzoek: speciale aandacht voor bloeddruk, huidafwijkingen, gewrichten, oedeem, mammae, schildklier, bij mannen rectaal toucher

•

Aanbevolen laboratoriumonderzoek: Hb/Ht, mcv, leukocyten, thrombocyten, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex serologisch onderzoek: hepatitis B, hepatitis C, ANA, op indicatie: C3, C4, anti-dsDNA bij actief sediment of snel progressieve nierinsufficiëntie: anti-GBM antilichamen

•

Aanbevolen urineonderzoek: urinesediment, 24-uurs urine op eiwit en kreatinine; in getimede urine IgG en β2-microglobuline of α1-microglobuline

•

Aanvullend onderzoek: echo nieren, X-thorax, overweeg mammografie

•

Nierbiopsie: letten op full house patroon, tubuloreticulaire insluitsels, mesangiale deposities en Garland type

8


Samenvatting

BEHANDELADVIES IDIOPATHISCHE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met idiopatische membraneuze glomerulopathie (iMGP) zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 2 en 3. Alle patiënten met iMGP dienen de standaardbehandeling te krijgen (tabel 2). Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk < 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk < 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Hoewel ACE-remmers (ACEi) het natuurlijk beloop niet aantoonbaar beïnvloeden verminderen zij wel de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie. Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker (ARB), een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is cholesterolverlaging (niveau 3) met een HMG-CoA reductase remmer en eiwitbeperking van 0,8 g/kg/dag (niveau 2) geïndiceerd. Patiënten die roken moet geadviseerd worden om hiermee te stoppen (niveau 3). Zolang het serum albumine lager is dan 20 g/l adviseert de werkgroep tromboseprofylaxe met coumarinederivaten, waarbij gestreefd wordt naar een INR tussen 2,5 en 3,5 (niveau 4). Patiënten met een verhoogd serum kreatinine (> 135 μmol/l) en patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine ≤ 135 μmol/l) en een urine IgG excretie ≥ 250 mg/dag (≥ 200 mg/10 mmol kreatinine) en een β2-microglobuline excretie ≥ 0,5 μg/min (≥ 0.7 mg/10 mmol kreatinine) of α1-microglobuline ≥ 40 μg/min (≥ 45 mg/10 mmol kreatinine) hebben een sterk verhoogde kans op progressief nierfunctieverlies (niveau 1). Deze patiënten moeten aanvullend behandeld worden met immunosuppressieve medicatie. Een behandelingsschema met cyclofosfamide is effectiever dan een behandelingsschema met chloorambucil en gaat gepaard met minder bijwerkingen (niveau 3). De immunosuppressieve behandeling bestaat uit pulsgewijs intraveneus methylprednisolon, oraal prednison gedurende 6 maanden en oraal cyclofosfamide gedurende 1 jaar (niveau 2). Gezien de gonadale toxiciteit van cyclofosfamide moet bij patiënten met een duidelijke kinderwens na 3 maanden de cyclofosfamide worden vervangen door azathioprine (niveau 4). Bij patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine ≤ 135 μmol/l) is niet aangetoond dat vroeg starten met immunosuppressieve behandeling effectiever is dan starten op het moment van nierfunctieverslechtering. Ciclosporine (3-5 mg/kg/dag verdeeld over 2 giften per dag) kan het nierfunctieverlies vertragen en de proteïnurie verminderen (niveau 2). Staken van de ciclosporine gaat echter

9


Samenvatting

gepaard met een grote recidiefkans (niveau 2). Gezien de kans op nefrotoxiciteit moet behandeling met ciclosporine beperkt worden tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Gestreefd wordt naar een dalspiegel van 125-225 ng/ml (in een monoclonale assay).

BEHANDELADVIES SECUNDAIRE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Indien mogelijk moet de oorzakelijke factor worden weggenomen (bv medicamenten) of behandeld (bv maligniteit). De standaardbehandeling is hetzelfde als bij idiopatische membraneuze glomerulopathie (zie tabel 2).

BEHANDELADVIES MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM EN EEN NORMALE NIERFUNCTE Het advies voor de behandeling van volwassenen met membraneuze glomerulopathie (MGP) is weergegeven in figuur 1 en tabel 2. Bij secundaire MGP moet indien mogelijk de oorzakelijke factor worden weggenomen (bv medicamenten) of behandeld (bv maligniteit). De behandeling van MGP zonder nefrotisch syndroom en een normale nierfunctie is gericht op het vertragen van nierfunctieachteruitgang. Gestreefd wordt naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACE-remmer (ACEi) of indien deze niet wordt verdragen een angiotensine receptor blokker (ARB) (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3).

10


Samenvatting

MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM MET EEN GESTOORDE NIERFUNCTIE Bij deze presentatie moeten andere oorzaken voor de nierinsufficiëntie worden uitgesloten. Indien aannemelijk is dat de nierinsufficiëntie wordt verklaard door iMGP wordt immunosuppressieve therapie aanbevolen (zie boven).

11


Samenvatting

Figuur 1. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij idiopathische membraneuze glomerulopathie Membraneuze Glomerulopathie

Nefrotisch syndroom?

Ja

Nee

Serum kreatinine > 135 μmol/l?

Serum kreatinine < 135 μmol/l?



Standaardbehandeling en immunosuppressieve behandeling (zie tabel 2 en tabel 3)

Urine uitscheiding * β2 microglobuline ≥ 0.5 μg/min† en IgG ≥ 250 mg/dag

Aanvullend onderzoek (zie tekst blz 31 )

Standaardbehandeling (zie tabel 2)

Complete remissie?

Ja

Hoog risico op nierfunctieverlies

Standaarbehandeling en immunosuppressieve behandeling (zie tabel 2 en tabel 3)

Nee

Ja

Nee

standaardbehandeling afbouwen en proberen te stoppen

Herevaluatie na 1 jaar

Laag risico op nierfunctieverlies


* Aangezien het verzamelen van een getimede urineportie vaak moeilijk uitvoerbaar is, kan ook worden volstaan met een urineportie met de volgende afkappunten: IgG ≥ 200 mg/10 mmol kreatinine; β2m ≥ 0.7 mg/10 mmol kreatinine † of urine uitscheiding van α1-microglobuline ≥ 40 μg/min (≥ 45 mg/10 mmol kreatinine)

12


Samenvatting

Tabel 2. Standaardbehandeling bij membraneuze glomerulopathie

Welke patiënten?

Doel

Wegnemen/behandelen oorzaak

alle patiënten met bekende secundaire oorzaak

stoppen oorzakelijke medicatie behandelen maligniteit

ACE-remmer*

alle patiënten

proteïnurie < 0,5 g/dag en † bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij proteïnurie > 1 g/dag

Natriumbeperkt dieet

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi en/of ARB persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag

2000 mg (85 mmol) natrium per dag

Eiwitbeperking

nefrotisch syndroom

0.8 g/kg/dag

HMG-CoA reductase remmer

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk ≤ 125/75 mmHg

LDL-cholesterol ≤ 2.6 mmol/l

Stoppen met roken

alle patiënten

* adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. † De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmHg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmHg. ACEi = ACE-remmer

13


Samenvatting

Tabel 3. Immunosuppressieve behandeling bij idiopathische membraneuze glomerulopathie middel

dosis en duur behandeling

methylprednisolon prednison*

1000 mg i.v. op dag 1,2,3 – 61,62,63 – 121,122,123 0,5 mg/kg/om de dag per os gedurende 5 maanden daarna de dosering met 5 mg per week verminderen tot 0 mg 1,5 mg/kg/dag dag (afronden op 25 mg) gedurende 12 maanden per os bij patiënten met duidelijke kinderwens na 3 maanden cyclofosfamide vervangen door azathioprine in zelfde dosering

cyclofosfamide

†‡

* ulcusprofylaxe met H2-antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer † dosisaanpassing cyclofosfamide: 9 9 leukopenie < 4,0*10 /l of trombopenie < 100*10 /l: dosisreductie 50% 9 9 leukopenie < 3,0*10 /l of trombopenie < 75*10 /l: stop cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan de oorspronkelijke dosis ‡ overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg

14


INLEIDING Membraneuze glomerulopathie (MGP) is één van de meest voorkomende oorzaken van het nefrotisch syndroom op volwassen leeftijd. De aandoening kan worden gevonden bij 30-40% van de volwassenen met een idiopathisch nefrotisch syndroom.1;2 Kenmerkend voor MGP zijn de subepitheliale deposities van immuuncomplexen langs de glomerulaire basaalmembraan in een karakteristiek regelmatig granulair patroon.

Etiologie Van de volwassenen met een nefrotisch syndroom veroorzaakt door MGP heeft ongeveer 70-85% de primaire (idiopathische) vorm.3 Bij 15-30% van de volwassen patiënten ontstaat MGP als secundaire afwijking bij andere aandoeningen of medicatiegebruik (tabel 1).4-9 De meest vormen van secundaire MGP worden veroorzaakt door relatief makkelijk te herkennen aandoeningen zoals SLE en medicamenten (goud, penicillamine). Gezien het toenemend gebruik van nieuwere antireumatische medicijnen is het aannemelijk dat de incidentie van medicatie gerelateerde MGP zal afnemen. Een andere belangrijke oorzaak van MGP is een maligne aandoening. Met name bij patiënten van 60 jaar en ouder moet rekening gehouden worden met de aanwezigheid van tumoren.10 De prevalentie van een onderliggende maligniteit wordt geschat op 4% bij patiënten < 60 jaar en op 20% bij patiënten > 60 jaar. Occulte maligniteiten manifesteren zich meestal binnen 12 maanden na presentatie.11;12

Pathogenese De pathogenese van idiopathische MGP (iMGP) bij mensen is nog onduidelijk. De aanwezigheid van immuuncomplexen suggereert dat immunologisch gemedieerde mechanismen ten grondslag liggen aan iMGP. De meeste gegevens over de pathogenese van iMGP zijn verkregen door middel van experimentele diermodellen. Het meest bekende model is de Heyman nefritis bij de rat.13 Hierbij worden antistoffen toegediend die gericht zijn tegen een antigeen dat voorkomt op de podocyt, waardoor een op iMGP gelijkende ziekte kan worden opgewekt (Heyman nefritis). Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat de Heyman nefritis wordt veroorzaakt door binding van de antistoffen aan antigenen op de membraan van podocyten. De belangrijkste antigenen zijn megaline en het zogenaamde receptor associated protein (RAP). Het antigeen dat bij de mens verantwoordelijk is voor iMGP is tot op heden onduidelijk, aangezien het antigeen bij ratten, megaline, niet aanwezig is op podocyten van mensen. Recent onderzoek bij kinderen met MGP vanaf de geboorte maakt echter wel aannemelijk dat antistoffen gericht tegen antigenen op podocyten een

15


belangrijke rol spelen bij het ontstaan van iMGP.14;15 De moeders van deze kinderen hebben een mutatie in het enzym Neutral Endopeptidase (NEP). NEP wordt onder andere gevonden op podocyten. Na exposities aan NEP (door een eerdere zwangerschap of via NEP op sperma) vormen deze moeders antistoffen tegen NEP.14 Deze antistoffen passeren de placenta en binden aan NEP op de podocyten van de foetus, met als gevolg vorming van voor MGP karakteristieke subepitheliale deposities en beschadiging van de podocyt. Immuuncomplexen kunnen ook gevormd worden door circulerende antigenen die zich eerst binden aan de glomerulaire basaalmembraan en vervolgens reageren met een antilichaam. Bij secundaire vormen van MGP is dit mechanisme aangetoond. Geïdentificeerde antigenen zijn thyroglobuline, tumorantigenen en hepatitis B antigenen.10;16 Pathologie Kenmerkend voor MGP zijn de subepitheliale deposities van immuuncomplexen.17 In het beloop van de ziekte kunnen deze subepitheliale deposities omgeven worden door materiaal met dezelfde dichtheid als de glomerulaire basaalmembraan. Dit resulteert uiteindelijk in een verdikte GBM waarin afzonderlijke deposities niet meer te herkennen zijn. Door Ehrenreich en Churg is dit beloop onderverdeeld in vier verschillende stadia.18 Deze stadia zijn het best te onderscheiden met behulp van elektronenmicroscopisch onderzoek: Stadium I is de vroegste manifestatie van MGP. Dit stadium wordt gekenmerkt door kleine elektronendichte immuunaggregaten in de subepitheliale zone tussen de GBM en de podocyt. In stadium II ontstaan tussen de immuunaggregaten kleine vormsels met de dichtheid van GBMmateriaal, zogenaamde spikes. Deze spikes staan loodrecht op de GBM. In stadium III omsluiten de spikes de subepitheliale deposities, resulterend in een verdikte GBM. Uiteindelijk vindt resorptie plaats van de immuunaggregaten waardoor in stadium 4 het beeld wordt gezien van een irregulair verdikte GBM waarin zich gebieden bevinden met een verminderde elektronendichtheid. In alle stadia kan versmelting van podocyten worden waargenomen, met name bij significante proteïnurie. Indien mesangiale deposities worden aangetroffen moet rekening gehouden worden met een secundaire vorm van MGP. Tubuloreticulaire insluitsels in het cytoplasma van endotheelcellen wijzen op een lupus nefritis, maar kunnen ook bij andere aandoeningen worden gevonden. Tenslotte moet men bedacht zijn op subepitheliale immuundeposities als gevolg van een postinfectieuze glomerulonefritis, het zogenaamde Garland type.19 Indien in een later stadium gebiopteerd wordt zijn de kenmerkende endocapillaire afwijkingen vaak verdwenen en resteren alleen subepitheliale immuundeposities. Het Garland type postinfectieuze glomerulonefritis gaat vaak gepaard met een nefrotisch syndroom. In tegenstelling tot MGP wisselen de immuundeposities van grootte en aantal en zijn niet alle capillairen aangedaan.

16


Bij immunofluorescentieonderzoek zijn diffuus, granulaire IgG-bevattende immuundeposities zichtbaar langs de glomerulaire capillaire wand. Naast IgG, kunnen ook deposities van C3, IgM en/of IgA worden waargenomen. Deze deposities kleuren echter minder sterk aan dan IgG. De aanwezigheid van IgA en C1q wordt vaak geassocieerd met lupus nefritis. De specificiteit is echter laag aangezien IgA en C1q deposities ook bij iMGP kunnen voorkomen.20 Desalniettemin is het van belang om alert te zijn op (latente) SLE indien naast IgG, C3 en IgM ook IgA en C1q deposities (“full house”) aanwezig zijn. Bij lichtmicroscopisch onderzoek wordt een diffuse globale verdikking van de capillaire wand gezien als gevolg van de subepitheliale immuundeposities.17 Deze verdikking is meestal pas goed herkenbaar vanaf stadium II. Ook zijn in stadium II de spikes te herkennen met behulp van de methenamine-zilverkleuring. Stadium III en IV worden gekenmerkt door een irregulaire verdikking van de GBM. In de zilverkleuring worden in de GBM vaak gaten aangetroffen. Dit wordt veroorzaakt door het niet aankleuren van de subepitheliale immuundeposities. Indien mesangiale hypercellulariteit wordt gezien, moet rekening gehouden worden met een secundaire vorm van MGP. Extracapillaire proliferatie is zeldzaam en wordt met name gezien bij gelijktijdig optredende anti-GBM glomerulonefritis of ANCA geassocieerde vasculitis.21

Epidemiologie MGP manifesteert zich vooral tussen het 30e en 50e jaar. Meer dan 80% van de patiënten is ouder dan 40 jaar bij presentatie. De incidentie van MGP in Nederland wordt geschat op 10 per miljoen inwoners per jaar.22 MGP komt 2-3 maal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.3 Tevens blijkt de primaire vorm frequenter voor te komen bij mannen dan bij vrouwen. Klinische presentatie Ongeveer 80% van de patiënten presenteert zich met een nefrotisch syndroom en 20% presenteert zich met niet-nefrotische proteïnurie.23 De proteïnurie is meestal aselectief. De klinische verschijnselen ontstaan bij de meeste patiënten langzaam. Een acuut begin wijst eerder op een secundaire oorzaak (infectie, medicatie). Microscopische hematurie wordt bij 30-50% van de patiënten gevonden. Patiënten met een albumine < 25-20 g/l hebben een verhoogde kans op thrombo-embolische complicaties, zoals diep veneuze trombose, niervenetrombose en longembolie. De meeste patiënten met een niervenetrombose hebben geen duidelijke klachten. Een minderheid presenteert zich met een totale afsluiting van de niervene. Dit gaat gepaard met flankpijn, macroscopische hematurie, nierfunctieverlies en een verhoogd LDH.24

17


Klinisch beloop en prognostische factoren In de literatuur worden nogal wisselende gegevens gerapporteerd over het natuurlijk beloop van iMGP.4-6;8;25-33 Dit wordt ten dele verklaard door de heterogeniteit van de onderzochte patiëntenpopulaties, onder andere wat betreft de verdeling naar leeftijd en geslacht, de mate van proteïnurie en de duur van de follow-up. De heterogeniteit kan verminderd worden door onderscheid te maken tussen patiënten met en zonder nefrotisch syndroom en alleen gebruik te maken van studies met een voldoende follow-up (> 3 jaar), aangezien de mediane duur tot het ontstaan van een remissie of nierinsufficiëntie 2-2,5 jaar bedraagt.27;31;34-37 Indien studies op deze wijze worden geanalyseerd kan geconcludeerd worden dat bijna de helft van de patiënten met een nefrotisch syndroom uiteindelijk nierfalen ontwikkelt.38 Daarentegen is de prognose van patiënten zonder nefrotisch syndroom goed, met een 10 jaars renale overleving van bijna 100%.5;30;31;35 Hoewel de helft van de patiënten met een nefrotisch syndroom zonder behandeling een nierinsufficiëntie ontwikkelt, betekent dit ook dat bij de andere helft geen nierfunctieverlies optreedt en een groot deel uiteindelijk een remissie ontwikkelt.25;39 Om onnodige behandeling met toxische immunosuppressieve medicatie te voorkomen is het van belang om in een vroeg stadium patiënten met een goede en slechte prognose te kunnen identificeren. Voorbeelden van risicofactoren voor het ontstaan van nierfunctieverlies zijn mannelijk geslacht, hogere leeftijd, verhoogd serum kreatinine, mate van proteïnurie, HLA-typering en selectiviteit van de proteïnurie.37 Met uitzondering van verhoogd serum kreatinine, zijn deze factoren echter onvoldoende sensitief en specifiek om patiënten met een hoog risico op nierfunctieverlies te kunnen opsporen.27;30;34;40 Door Cattran et al. is een rekenmodel ontwikkelt dat de kans op nierfunctieverlies beter voorspelt. Dit zogenaamde Toronto model combineert het initiële kreatinineklaring met de mate van proteïnurie en de verandering in kreatinineklaring gedurende een periode van 6 maanden (sensitiviteit 60-89%, specificiteit 79-87%;appendix C).41;42 Een andere methode om de kans op nierfunctieverlies te voorspellen is het meten van de uitscheiding van IgG en β2-microglobuline (β2m) in getimede urine (appendix D).43 Recent is in een validatie studie bij patiënten met een serum kreatinine < 135 μmol/l bevestigd dat een IgG excretie ≥ 250 mg/dag en een β2m excretie ≥ 0,5 μg/min gepaard gaat met een hoog risico op nierfunctieverlies (sensitiviteit 83%, specificiteit 97%).44 In de dagelijkse praktijk is bepaling van α1-microglobuline (α1m) echter makkelijker dan bepaling van β2m, aangezien β2m alleen bepaald kan worden in urine met een pH > 6.0. De sensitiviteit en specificiteit van α1m (afkappunt 40 μg/min) verschilt weinig van β2m. Zowel het Toronto model als de bepaling van IgG en β2m/α1m in de urine kunnen gebruikt worden om te behandeling met immunosuppressieve te beperken tot hoog risico patiënten. De voorkeur van de werkgroep gaat uit naar de bepaling van IgG en β2m of α1m

18


in de urine, gezien de hogere sensitiviteit en specificiteit, en het ontbreken van een observatieperiode van 6 maanden. Voor de dagelijkse praktijk is het verzamelen van een getimede urineportie niet gemakkelijk uitvoerbaar. Volstaan kan worden met een urineportie, waarbij de uitscheiding van de genoemde eiwitten wordt uitgedrukt per 10 mmol kreatinine. Op basis van bovengenoemde onderzoek worden de volgende afkappunten aangehouden44: IgG 250 mg/dag = 200 mg/10 mmol kreatinine (sensitiviteit 72%, specificiteit 73%) β2m 0,5 μg/min = 0,7 mg/10 mmol kreatinine (sensitiviteit 75%, specificiteit 88%) α1m 40 μg/min = 45 mg/10 mmol kreatinine(sensitiviteit 76%, specificiteit 88%)

19


DIAGNOSTIEK Anamnese Gericht op maligniteiten: gewichtsverlies, slik/passageklachten, maagklachten, veranderd defecatiepatroon, loze aandrang, rectaal bloedverlies, roken, chronisch hoesten, hemoptoe, mictieklachten, afwijking mammae. Gericht op autoimmuunziekten: huidafwijkingen (zonneallergie, vlindervormig erytheem), orale/nasofaryngeale ulcera, gewrichtsklachten, neurologische afwijkingen (insulten, psychose), verminderde traan en/of speekselproductie Gericht op infectieziekten: bloedtransfusies, icterus, geslachtsziekten, bezoek tropen Gericht op medicatiegebruik: zie tabel 1 Lichamelijk onderzoek bij lichamelijk onderzoek speciale aandacht voor: Bloeddruk Huidafwijkingen Gewrichten Oedeem Mammae, schildklier Bij mannen: rectaal toucher Laboratorium Hb/Ht, mcv, leucocyten, thrombocyten, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex Serologisch onderzoek: hepatitis B, hepatitis C, ANA, op indicatie:C3, C4, antidsDNA Urine: urinesediment, 24 uurs urine op eiwit en kreatinine In getimede urine: IgG en β2-microglobuline of α1-microglobuline (zie appendix D) Op indicatie: bij actief sediment of snel progressieve nierinsufficiëntie: anti-GBM antilichamen Aanvullend onderzoek Echo nieren, X-thorax Overweeg mammografie

20


Nierbiopsie Letten op full house patroon, tubuloreticulaire insluitsels, mesangiale deposities en Garland type

21


BEHANDELING IDIOPATHISCHE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Bij de behandeling van iMGP met een nefrotisch syndroom wordt onderscheid gemaakt tussen algemene symptomatische (standaard) therapie en specifieke immunosuppressieve therapie. Alle patiënten komen in aanmerking voor de standaardbehandeling. De behandeling met immunosuppressieve medicatie moet beperkt worden tot patiënten met een grote kans op progressief nierfunctieverlies. Dit zijn patiënten met een gestoorde nierfunctie (serum kreatinine > 135 μmol/l) en patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine ≤ 135 μmol/l) en een IgG excretie ≥ 250 mg/dag (>200 mg/10 mmol kreatinine) en een β2m excretie ≥ 0,5 μg/min (> 0.7 mg/10 mmol kreatinine). Hoewel de laatste groep patiënten uiteindelijk een nierinsufficiëntie ontwikkelt, kan de nierfunctie gedurende lange tijd (tot 5 jaar na diagnose) stabiel blijven.45 Bij deze groep patiënten is tot nu toe niet aangetoond dat een vroege behandeling gepaard gaat met een betere renale overleving. Derhalve valt te overwegen om in specifieke gevallen zoals bijvoorbeeld patiënten met kinderwens of oudere patiënten met een beperkte levensverwachting de behandeling met immunosuppressieve medicatie uit te stellen.

Standaardbehandeling 1) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen.46;47 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen.47-51 Gestreefd wordt naar een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag en ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag.47;52 ACE-remmers (ACEi) hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben.48;52;53 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische werking van ACEi. Hoewel de renoprotectieve effecten van ACEi onafhankelijk lijken te zijn van de onderliggende ziekte, wordt over de effectiviteit van ACEi bij MGP nogal wisselend gerapporteerd.48;52;54 Studies van Gansevoort et al. en Ruggenenti et al. laten een duidelijke daling zien van de proteïnurie bij gebruik van ACEi.55;56 In tegenstelling tot de hierboven genoemde studies konden Praga et al. geen antiproteïnurisch effect van ACEi bij patiënten met MGP en een nefrotisch syndroom aantonen.57 Een vervolgstudie toonde aan dat de matige antiproteïnurische respons gepaard ging met een slechtere renale overleving.58 Analyse van gegevens van Nederlandse en Canadese patiënten met MGP laat ook geen

22


significante verbetering van de renale overleving zien sinds het gebruik van ACEi.36;59 Hierbij moet wel opgemerkt worden dat een deel van de patiënten niet behandeld werd volgens de huidige strikte richtlijnen ten aanzien van bloeddruk en proteïnurie. Gezien het ontbreken van een effect van ACEi op het natuurlijk beloop van MGP moeten patiënten met een hoog risico op nierfunctieverlies aanvullende behandeling met immunosuppressieve medicatie krijgen (vide infra). Hoewel geen duidelijk effect op de renale overleving is aangetoond, leidt behandeling met ACEi, al dan niet in combinatie met andere antihypertensiva, wel tot verbetering van de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie.55;60;61 Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 2). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Een diureticum kan bij patiënten met een nefrotisch syndroom ook geïndiceerd zijn om het oedeem te verminderen. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een angiotensine receptor blokker (ARB) aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist.50 2) Zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van een ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname.62 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteïnurische werking van ACEi versterken en de oedeemvorming en vaak aanwezige hypertensie verminderen.63;64 Gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 3) Hyperlipidemie. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is in het algemeen sprake van hyperlipidemie. Het meest op de voorgrond staan een verhoging van het LDL-cholesterol, het triglyceridengehalte en lipoproteine A (Lp(a)).65;66 Deze combinatie is sterk atherogeen.67;68 Cholesterolsyntheseremmers zijn zeer effectief in het verlagen van het totaal en LDL-cholesterol en in mindere mate ook het triglyceridegehalte.69-80 Er is echter nooit onderzocht of behandeling met cholesterolsyntheseremmers, bij patiënten met het nefrotisch syndroom, de kans op cardiovasculaire ziekten daadwerkelijk verlaagt. Op grond van preventiestudies in de algemene populatie met soortgelijke of minder ernstige lipidenstoornissen is het wel aannemelijk dat cholesterolsyntheseremmers de kans op cardiovasculaire aandoeningen verlagen.81;82 Daarnaast vermindert cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang van de nierfunctie.83 Recent is ook aangetoond dat behandeling met cholesterolsyntheseremmers leidt tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten

23


met chronische nierziekten.84 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient behandeling met een HMG-CoA reductase remmer gestart te worden, waarbij wordt aanbevolen om een LDLcholesterol < 2,6 mmol/l na te streven.85 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 4) Eiwitbeperkt dieet. Bij het nefrotisch syndroom leidt een eiwitrijk dieet tot toename van de proteïnurie en het eiwitkatabolisme met als gevolg een verdere daling van het serum albumine. Daarentegen leidt een lichte eiwitbeperking niet alleen tot een belangrijke daling van de proteïnurie maar ook tot een vertraging van het nierfunctieverlies.63;86;87 Geadviseerd wordt om een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaalgewicht/dag voor te schrijven. 5) Roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt.88;89 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken. 6) Anticoagulantia. Tromboembolische complicaties treden vooral op bij patiënten met een nefrotisch syndroom op basis van een membraneuze glomerulopathie.90-93 De kans hierop neemt met name toe bij serum albumine spiegels < 20 g/l.94-96 Er zijn weinig gegevens over de effectiviteit en risico’s van profylactische behandeling met anticoagulantia. Met behulp van een besliskundig model hebben Sarasin et al. berekend dat het aantal fatale tromboembolische complicaties dat wordt voorkomen met profylactische behandeling met orale anticoagulantia opweegt tegen het risico op fatale bloedingen.97 Dit gunstige effect is echter sterk afhankelijk van de prevalentie van tromboembolische complicaties. Gezien het gebrek aan gegevens adviseert de werkgroep om alleen patiënten met een hoog risico op tromboembolische complicaties (serum albumine < 20 g/l) profylactisch te behandelen met een coumarinederivaat. Het verdient aanbeveling om bij het besluit tot tromboseprofylaxe te starten met LMW heparine tot de streefwaarden van de INR (2,5-3,5) is bereikt. Immunosuppressieve therapie kan leiden tot een snel herstel van het serum albumine tot waarden > 25 g/l. In dat geval kan gekozen worden voor behandeling met een laagmoleculair gewicht (LMW) heparine. 7) NSAID’s. Behandeling met NSAID’s vermindert de proteïnurie in dezelfde mate als ACEi.98;99 Toevoegen van een NSAID’s aan de behandeling met ACEi resulteert in een sterker antiproteïnurisch effect.99 Behandeling met NSAID’s heeft echter een aantal bijwerkingen waaronder hyperkaliëmie, water en zoutretentie en acuut nierfalen. Gezien de bijwerkingen moet behandeling met NSAID’s beperkt worden tot patiënten met een goede

24


nierfunctie en therapieresistente proteïnurie of patiënten met een goede nierfunctie die behandeling met ACEi of ARB niet verdragen. Immunosuppressieve therapie

Corticosteroïden Initieel werden gunstige resultaten gerapporteerd van behandeling met hoge dosis prednison om de dag gedurende 8 weken, het zogenaamde Coggins schema.29 Het gunstige effect van prednison kon echter niet bevestigd worden in twee later gepubliceerde gerandomiseerde studies.28;100 Het ogenschijnlijk effect van prednison in de eerste studie wordt wel verklaard door een opvallend ongunstig beloop in de controlegroep. De bovengenoemde studies worden gekenmerkt door het gebruik van een relatief lage dosis prednison en een beperkte behandelingsduur met een cumulatieve prednisondosering van 4,2 tot 7 gram. Mogelijk zijn hogere doseringen prednison wel effectief, maar dit is nooit onderzocht in gerandomiseerde studies. Een aantal ongecontroleerde studies suggereren dat behandeling met cumulatieve prednison doseringen variërend van 9-25 gram nierfunctieverlies kan voorkomen en een remissie kan induceren.101-104 Deze doseringen gaan echter gepaard met een significante toxiciteit. Op grond van de huidige gegevens moet geconcludeerd worden dat prednison als monotherapie onvoldoende effectief is bij de behandeling van membraneuze glomerulopathie.

Corticosteroïden en alkylerende middelen Een combinatie van corticosteroïden en alkylerende middelen lijkt een effectievere behandeling voor iMGP. In een prospectief gerandomiseerde studie hebben Ponticelli et al. behandeling met alternerend prednison en chloorambucil, gedurende 6 maanden, vergeleken met supportieve behandeling bij patiënten met een iMGP, een nefrotisch syndroom en een normale tot licht gestoorde nierfunctie.26;105 Behandeling met dit zogenaamde Ponticelli-schema resulteerde in een significant hoger remissiepercentage en een significant betere renale overleving. Ook een cohort studie bij patiënten met iMGP en nierinsufficiëntie vond een significant betere renale overleving na behandeling met prednison en chloorambucil vergeleken met historische controles.40 Ondanks deze gunstige resultaten concludeerde de Cochrane groep in een recente meta-analyse, dat alkylerende medicatie niet effectiever is dan placebo of geen behandeling bij patiënten met iMGP.106 Nadere analyse van de betrokken studies laat echter zien dat de immunosuppressieve behandeling bestond uit monotherapie met een alkylerend middel zonder corticosteroiden107-109 Daarnaast was de follow-up duur in twee van deze studies (12 en 24 maanden) te kort om een effect op

25


de renale overleving aan te kunnen tonen.107;108 Op grond van deze meta-analyse kan niet geconcludeerd worden dat de combinatie van prednison en chloorambucil ineffectief is. Een nadeel van chloorambucil is het frequent optreden van bijwerkingen zoals beenmergdepressie, infecties en hepatotoxiciteit. Dit leidt vaak tot onderbreking of stoppen van de behandeling. Deze bijwerkingen lijken minder frequent voor te komen bij gebruik van cyclofosfamide.110;111 De effectiviteit van cyclofosfamide in combinatie met corticosteroïden is in verschillende studies onderzocht. Pulsgewijze intraveneuze toediening van cyclofosfamide blijkt niet effectief te zijn.112;113 Daarentegen heeft een gerandomiseerde studie bij patiënten met een normale tot licht gestoorde nierfunctie aangetoond dat een combinatie van pulsgewijs methylprednisolon en alternerend oraal cyclofosfamide en prednison gedurende 6 maanden even effectief is als het Ponticelli-schema in het voorkomen van nierfunctieverlies en het induceren van een remissie.111 Bij patiënten met een nierinsufficiëntie lijkt behandeling met oraal cyclofosfamide gedurende 1 jaar, prednison om de dag gedurende 6 maanden en pulsgewijs methylprednisolon zelfs effectiever dan het chloorambucil bevattende Ponticellischema.110 Een overzicht van niet-gerandomiseerde studies bevestigt dat een behandelingsschema met oraal cyclofosfamide tot een hoger remissiepercentage en een betere renale overleving leidt dan een behandelingsschema met chloorambucil.9;34;40;59;110;114119

Hoewel geen vergelijkende studies zijn gedaan lijkt behandeling met cyclofosfamide

gedurende 1 jaar de meest stabiele remissies te geven.34;111 De combinatie van cyclofosfamidegedurende 1 jaar, prednison om de dag gedurende 6 maanden en pulsgewijs methylprednisolon heeft de voorkeur van de werkgroep boven chloorambucil gezien de lagere frequentie van bijwerkingen en de betere effectiviteit. Hoewel minder frequent, worden bijwerkingen zoals leukopenie, infecties, maligniteiten, amenorroe en azoospermie ook bij behandeling met cyclofosfamide gezien.115;120 De gebruikelijke dosering bedraagt 1,5 mg/kg gedurende 1 jaar overeenkomend met een cumulatieve cyclofosfamide dosering van ~550 mg/kg. Bij deze dosering moet rekening gehouden worden met blijvende gonadale disfunctie.121 Hoewel minder effectief moet bij patiënten met een duidelijke kinderwens na 3 maanden de cyclofosfamide vervangen worden door azathioprine.59 Een andere mogelijkheid is om bij mannen de mogelijkheid van invriezen van semen te bespreken. Gedurende de behandeling met cyclofosfamide moeten frequent de leukocyten en thrombocyten gecontroleerd worden.

Ciclosporine Verschillende ongecontroleerde studies hebben aangetoond dat ciclosporine een significante daling van de proteïnurie kan bewerkstelligen.122;123 Dit lijkt echter niet te resulteren in een verbetering van de nierfunctie.124 Herhaalde biopsieën tijdens behandeling met ciclosporine

26


laten geen afname zien in de vorming van auto-antilichamen, ondanks een daling van de proteïnurie. Een prospectieve studie bij patiënten met iMGP en een nierinsufficiëntie toonde alleen een vertraging van het nierfunctieverlies ten opzichte van placebo en geen verbetering van de nierfunctie zoals in studies met alkylerende middelen.125 Soortgelijke resultaten werden gevonden in een gerandomiseerde studie bij patiënten met iMGP en een normale nierfunctie.126 Ook in deze groep patiënten leidde behandeling met ciclosporine (dalspiegels 125-225 ng/ml; monoclonale assay) en lage dosis prednison tot een daling van proteïnurie en een significant hoger remissiepercentage. Een groot deel (50%) kreeg echter na staken van de behandeling een recidief, waardoor uiteindelijk het aantal remissies weinig, maar wel significant verschilde van de placebogroep. De follow-up duur was te kort om een verbetering van de renale overleving aan te kunnen tonen. Bij patiënten met een normale nierfunctie kan overwogen worden om ciclosporine te gebruiken als een alternatief voor alkylerende medicatie. Behandeling met ciclosporine gaat echter gepaard met een grote recidiefkans. Vanwege de verhoogde kans op nefrotoxiteit bij een nierinsufficiëntie moet ciclosporine niet toegepast worden bij een kreatinineklaring < 60 ml/min.127

Overige immunosuppressieve medicatie Ongecontroleerde studies, met een beperkt aantal patiënten, suggereren dat azathioprine in combinatie met prednison het nierfunctieverlies bij patiënten met iMGP en een (progressieve) nierinsufficiëntie gunstig kan beïnvloeden.128;129 Tussen de 30 en 50% van de patiënten bereikte een remissie. De studies laten ook zien dat de azathioprine levenslang gecontinueerd moet worden om te recidief te voorkomen. De ervaring met mycofenolaat mofetil (MMF) zijn beperkt. Een pilot studie bij patiënten met iMGP en nierinsufficiëntie vond een significante afname van de proteïnurie en het serum kreatinine tijdens behandeling met MMF in een dosering van 2000 mg/dag in combinatie met corticosteroïden.59 Hoewel deze gegevens veelbelovend zijn, is meer onderzoek nodig om de plaats van MMF bij de behandeling van iMGP te kunnen vaststellen.

27


BEHANDELING SECUNDAIRE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Behandelen of wegnemen oorzakelijke factor. Bij medicatie geïnduceerde MGP verdwijnt de proteïnurie in het algemeen binnen 12 maanden na staken van het oorzakelijk medicament. In enkele gevallen kan een remissie pas na 3 jaar optreden. Na een succesvolle behandeling van een maligne aandoening duurt het vaak 6-18 maanden voor een remissie van de proteïnurie optreedt. Standaardbehandeling. Zie hoofdstuk bij idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom.

28


BEHANDELING MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM EN EEN NORMALE NIERFUNCTIE 1) Behandelen of wegnemen oorzakelijke factor. Indien er sprake is van een secundaire MGP moet indien mogelijk de oorzakelijke factor worden weggenomen of behandeld. 2) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen.46;47 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen.47;50;51;130;131 Gestreefd wordt naar een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag en ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag.47;52 ACEi hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben.52;53;130 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteinurische werking van ACEi. Hoewel er geen specifieke studies zijn verricht naar de effectiviteit van ACEi bij MGP zonder nefrotisch syndroom, lijken de renoprotectieve effecten van ACEi onafhankelijk van de onderliggende ziekte.52;54;130 Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 3). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een ARB aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist.50 3) Zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname.62 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteinurische werking van ACEi versterken en vaak aanwezige hypertensie verminderen.63;64 Bij patiënten met een persisterende proteïnurie of hypertensie ondanks behandeling met ACEi en/of ARB moet gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 4) Hyperlipidemie. Een meta-analyse heeft recent aangetoond dat cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekten kan vertragen.83 Daarnaast leidt behandeling met cholesterolsyntheseremmers tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekten.84 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient bij patiënten met een MGP en een persisterende proteïnurie > 1

29


g/dag bij een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg, behandeling met een HMG-CoA reductase remmer gestart te worden. Hierbij wordt aanbevolen om een LDL-cholesterol < 2,6 mmol/l na te streven.85 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 5) Roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt.88;89 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken.

30


BEHANDELING MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM EN EEN GESTOORDE NIERFUNCTIE MGP presenteert zich zelden met een gestoorde nierfunctie zonder voorafgaand nefrotisch syndroom. Nierinsufficiëntie ontstaat bij MGP pas na langdurige forse proteïnurie. Derhalve moet bij presentatie met een gestoorde nierfunctie zonder nefrotisch syndroom aanvullend onderzoek verricht worden om te beoordelen of er nog een andere oorzaak aanwezig is waardoor de nierinsufficiëntie kan worden verklaard. Indien het nierfunctieverlies toch verklaard kan worden door idiopathische MGP moet immunosuppressieve therapie worden overwogen.

31


BEHANDELADVIES Idiopathische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met iMGP zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 2 en 3. Alle patiënten met iMGP dienen de standaardbehandeling te krijgen (tabel 2). Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Hoewel ACEi het natuurlijk beloop niet aantoonbaar beïnvloeden verminderen zij wel de aan proteïnurie gerelateerde fenomeen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie. Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is cholesterolverlaging (niveau 3) met een HMG-CoA reductase remmer en eiwitbeperking (niveau 2) geïndiceerd. Patiënten die roken moet geadviseerd worden om hiermee te stoppen (niveau 3). Zolang het serum albumine lager is dan 20 g/l adviseert de werkgroep tromboseprofylaxe met coumarinederivaten, waarbij gestreefd wordt naar een INR tussen 2,5 en 3,5 (niveau 4). Patiënten met een verhoogd serum kreatinine (> 135 μmol/l) en patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine ≤ 135 μmol/l) en een urine IgG excretie ≥ 250 mg/dag (> 200 mg/10 mmol kreatinine) en een β2-microglobuline excretie ≥ 0,5 μg/min (> 0.7 mg/10 mmol kreatinine) of α1-microglobuline ≥ 40 μg/min (> 45 mg/10 mmol kreatinine) en een β2microglobuline excretie ≥ 0,5 μg/min (of α1-microglobuline ≥ 40 μg/min) hebben een sterk verhoogde kans op progressief nierfunctieverlies (niveau 1). Deze patiënten moeten aanvullend behandeld worden met immunosuppressieve medicatie. Een behandelingsschema met cyclofosfamide is effectiever dan een behandelingsschema met chloorambucil en gaat gepaard met minder bijwerkingen (niveau 3). De immunosuppressieve behandeling bestaat uit pulsgewijs intraveneus methylprednisolon, oraal prednison gedurende 6 maanden en oraal cyclofosfamide gedurende 1 jaar (niveau 2). Gezien de gonadale toxiciteit van cyclofosfamide moet bij patiënten met een duidelijke kinderwens na 3 maanden de cyclofosfamide worden vervangen door azathioprine (niveau 4). Bij patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine ≤ 135 μmol/l) is niet aangetoond dat vroeg starten met immunosuppressieve behandeling effectiever is dan starten op het moment van nierfunctieverslechtering. Ciclosporine (3-5 mg/kg/dag verdeeld over 2 giften per dag) kan het nierfunctieverlies vertragen en de proteïnurie verminderen (niveau 2). Staken van de ciclosporine gaat echter

32


gepaard met een grote recidiefkans (niveau 2). Gezien de kans op nefrotoxiciteit moet behandeling met ciclosporine beperkt worden tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Gestreefd wordt naar een dalspiegel van 125-225 ng/ml (in een monoclonale assay). Secundaire membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom Indien mogelijk moet de oorzakelijke factor worden weggenomen (bv medicamenten) of behandeld (bv maligniteit). De standaardbehandeling is hetzelfde als bij iMGP met een nefrotisch syndroom (zie tabel 2). Membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom en een normale nierfunctie Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met MGP zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 2. Bij secundaire MGP moet indien mogelijk de oorzakelijke factor worden weggenomen (bv medicamenten) of behandeld (bv maligniteit). De behandeling van MGP zonder nefrotisch syndroom en een normale nierfunctie is gericht op het vertragen van nierfunctieachteruitgang. Gestreefd wordt naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACEi of indien deze niet wordt verdragen een ARB (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg proteïnurie > 1 g/dag persisteert kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van cholesterolverlagende medicatie (niveau 3). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). Membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom met een gestoorde nierfunctie Bij deze presentatie moeten eerst andere oorzaken voor de nierinsufficiëntie worden uitgesloten. Indien aannemelijk is dat de nierinsufficiëntie wordt verklaard door iMGP wordt immunosuppresieve therapie aanbevolen.

33

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 REFERENCES 1. van Paassen P, Breda Vriesman PJ, van Rie H et al: Signs and symptoms of thin basement membrane nephropathy: a prospective regional study on primary glomerular disease-The Limburg Renal Registry. Kidney Int 66:909-913, 2004 2. Haas M, Meehan S, Karrison T et al: Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis 30:621-631, 1997 3. Glassock R: Diagnosis and Natural Course of Membranous Nephropathy. Semin Nephrol 23:324-332, 2003 4. Noel LH, Zanetti M, Droz D: Long-term prognosis of idiopathic membranous glomerulonephritis. Am J Med 66:82-90, 1979 5. Donadio JJV, Torres VE, Velosa JA et al: Idiopathic membranous nephropathy: The natural history of untreated patients. Kidney Int 33:708-715, 1988 6. MacTier R, Boulton Jones JM, Payton CD et al: The natural history of membranous nephropathy in the West of Scotland. Q J Med 60:793-802, 1986 7. Hay NM, Bailey RR, Lynn KL et al: Membranous nephropathy: a 19 year prospective study in 51 patients. N Z Med J 105:489-491, 1992 8. Murphy BF, Fairley KF, Kincaid-Smith PS: Idiopathic membranous glomerulonephritis: longterm follow-up in 139 cases. Clin Nephrol 30:175-181, 1988 9. Stirling CM, Simpson K, Boulton-Jones JM: Immunosuppression and outcome in idiopathic membranous nephropathy. QJM 91:159-164, 1998 10. Glassock RJ: Secondary membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 7 Suppl 1:64-71, 1992 11. Burstein DM, Korbet SM, Schwartz MM: Membranous glomerulonephritis and malignancy. Am J Kidney Dis 22:5-10, 1993 12. Eagen JW: Glomerulopathies of neoplasia. Kidney Int 11:297-303, 1977 13. Kerjaschki D: Pathomechanisms and molecular basis of membranous glomerulopathy. Lancet 364:1194-1196, 2004 14. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B et al: Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 346:2053-2060, 2002 15. Debiec H, Nauta J, Coulet F et al: Role of truncating mutations in MME gene in fetomaternal alloimmunisation and antenatal glomerulopathies. Lancet 364:1252-1259, 2004 16. Verger MF, Droz D, Vantelon J: [Autoimmune thyroid diseases associated with glomerular nephropathy. 3 cases]. Presse Med 12:83-86, 1983 17. Schwartz M: Membranous Nephropathy, in Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F (eds): Heptinstall's Pathology of the Kidney, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, pp 259-307 18. Ehrenreich T, Churg J: Pathology of membranous nephropathy, in Sommers S (ed): Pathology Annual 3, New York, Appleton-Century-Crofts, 1968, pp 145-154 19. Sorger K, Balun J, Hubner FK et al: The garland type of acute postinfectious glomerulonephritis: morphological characteristics and follow-up studies. Clin Nephrol 20:1726, 1983

34

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 20. Jennette J, Iskandar S, Dalldorf F: Pathologic differentiation between lupus and nonlupus membranous nephropathy. Kidney Int 23:377-385, 1983 21. James S, Lien Y, Ruffenach S et al: Acute renal failure in membranous glomerulopathy: A result of superimposed crescentic glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 6:1541-1546, 1995 22. Tiebosch AT, Wolters J, Frederik PF et al: Epidemiology of idiopathic glomerular disease: a prospective study. Kidney Int 32:112-116, 1987 23. Coggins C, Frommer J, Glassock R: Membranous Nephropathy. Semin Nephrol 2:264-273, 1982 24. Wasserstein A: Membranous glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 8:664-668, 1997 25. Schieppati A, Mosconi L, Perna A et al: Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 329:85-89, 1993 26. Ponticelli C, Zuchelli P, Passerini P et al: A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy. Kidney Int 48:1600-1604, 1995 27. Davison AM, Cameron JS, Kerr DN et al: The natural history of renal function in untreated idiopathic membranous glomerulonephritis in adults. Clin Nephrol 22:61-67, 1984 28. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J et al: A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. New Engl J Med 320:210-215, 1989 29. Collaborative study of the adult idiopathic nephrotic syndrome.: A controlled study of shortterm prednisone treatment in adults with membranous nephropathy. New Engl J Med 301:1301-1306, 1979 30. Honkanen E, Tornroth T, Gronhagen-Riska C et al: Long-term survival in idiopathic membranous glomerulonephritis: can the course be clinically predicted? Clin Nephrol 41:127134, 1994 31. Durin S, Barbanel C, Landais P et al: [Long term course of idiopathic extramembranous glomerulonephritis. Study of predictive factors of terminal renal insufficiency in 82 untreated patients]. Nephrologie 11:67-71, 1990 32. Zuchelli P, Ponticelli C, Gagnoli P et al: Long-term outcome of idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2:73-78, 1987 33. Ramzy MH, Cameron JS, Turner DR et al: The long-term outcome of idiopathic membranous nephropathy. Clin Nephrol 16:13-19, 1981 34. du Buf-Vereijken PW, Branten AJ, Wetzels JF: Cytotoxic therapy for membranous nephropathy and renal insufficiency: improved renal survival but high relapse rate. Nephrol Dial Transplant 19:1142-1148, 2004 35. Laluck B, Cattran D: Prognosis after a complete remission in adult patients with idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 33:1026-1032, 1999 36. Troyanov S, Wall CA, Miller JA et al: Idiopathic membranous nephropathy: definition and relevance of a partial remission. Kidney Int 66:1199-1205, 2004 37. Reichert LJM, Koene RAP, Wetzels JFM: Prognostic factors in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 31:1-11, 1998

35

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 38. Deegens J, Wetzels J: Diagnosis and treatment of primary glomerular diseases. Membranous nephropathy, Focal Segmental Glomerulosclerosis and IgA nephropathy. Minerva Urol Nefrol 57:211-236, 2005 39. Parikh C, Teitelbaum I, Cameron J: The long term outcome of glomerular diseases, in Schrier R (ed): Disease of the Kidney, Philadelphia, Lippincott, Williams Wilkins, 2001, pp 2003-2007 40. Torres A, Dominguez-Gil B, Carreno A et al: Conservative versus immunosuppressive treatment of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 61:219-227, 2002 41. Cattran DC, Pei Y, Greenwood CMT et al: Validation of a predictive model of idiopathic membranous nephropathy: its clinical and research implications. Kidney Int 51:901-907, 1997 42. Cattran D: Managment of membranous nephropathy: When and what for treatment. J Am Soc Nephrol 16:1188-1194, 2005 43. Reichert LJM, Koene RAP, Wetzels JFM: Urinary excretion of β2-microglobulin predicts renal outcome in patients with idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 6:16661669, 1995 44. Branten AJ, du Buf-Vereijken PW, Klasen IS et al: Urinary Excretion of {beta}2-Microglobulin and IgG Predict Prognosis in Idiopathic Membranous Nephropathy: A Validation Study. J Am Soc Nephrol 16:169-174, 2005 45. du Buf-Vereijken PW, Feith GW, Hollander D et al: Restrictive use of immunosuppressive treatment in patients with idiopathic membranous nephropathy: high renal survival in a large patient cohort. QJM 97:353-360, 2004 46. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L et al: Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney Int 53:1209-1216, 1998 47. Peterson JC, Adler S, Burkart JM et al: Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 123:754-762, 1995 48.

Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 349:1857-1863, 1997

49. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 352:1252-1256, 1998 50.

K/DOQI Clinical practice Guidelines in Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 43:S159-S175, 2004

51. Jafar T, Stark P, Schmid C et al: Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 139:244-252, 2003 52.

K/DOQI Clinical practice Guidelines in Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 43:183-205, 2004

53. Maschio G, Alberti D, Janin G et al: Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 334:939945, 1996

36

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 54. Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL et al: Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis 35:695-707, 2000 55. Gansevoort R, Heeg J, Vriesendorp R: Antiproteinuric drugs in patients with idiopathic membranous glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 7:91-96, 1992 56. Ruggenenti P, Mosconi L, Vendramin G: ACE inhibition improves glomerular size selectivity in patients with idiopathic membranous nephropathy and persistent nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 35:381-391, 2000 57. Praga M, Borstein B, Andres G et al: Nephrotic proteinuria without hypoalbuminemia: clinical charateristics and response to angiotensin-converting enzyme inhibition. Am J Kidney Dis 17:330-338, 1991 58. Praga M, Hernandez E, Montoyo C et al: Long-term beneficial effects of angiotensinconverting enzyme inhibition in patients with nephrotic proteinuria. Am J Kidney Dis 20:240248, 1992 59. du Buf-Vereijken P, Branten A, Wetzels J: Idiopathic membranous nephropathy: Outline and rationale of a treatment strategy. Am J Kidney Dis 46:1012-1029, 2005 60. Ruggenenti P, Mise N, Pisoni R et al: Diverse effects of increasing lisinopril doses on lipid abnormalities in chronic nephropathies. Circulation 107:586-592, 2003 61. Gansevoort RT, Heeg JE, Dikkeschei FD et al: Symptomatic antiproteinuric treatment decreases serum lipoprotein (a) concentration in patients with glomerular proteinuria. Nephrol Dial Transplant 9:244-250, 1994 62. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK et al: Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinopril. Kidney Int 36:272-279, 1989 63. van der Kleij FG, Schmidt A, Navis GJ et al: Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status. Kidney Int Suppl 63:S23-S26, 1997 64. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM et al: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med 344:3-10, 2001 65. de Sain-van der Velden MG, Kaysen GA, Barrett HA et al: Increased VLDL in nephrotic patients results from a decreased catabolism while increased LDL results from increased synthesis. Kidney Int 53:994-1001, 1998 66. Wanner C, Rader D, Bartens W et al: Elevated plasma lipoprotein(a) in patients with the nephrotic syndrome. Ann Intern Med 119:263-269, 1993 67. Ordonez JD, Hiatt RA, Killebrew EJ et al: The increased risk of coronary heart disease associated with nephrotic syndrome. Kidney Int 44:638-642, 1993 68. Curry RC, Jr., Roberts WC: Status of the coronary arteries in the nephrotic syndrome. Analysis of 20 necropsy patients aged 15 to 35 years to determine if coronary atherosclerosis is accelerated. Am J Med 63:183-192, 1977 69. Rayner BL, Byrne MJ, van Zyl SR: A prospective clinical trial comparing the treatment of idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome with simvastatin and diet, versus diet alone. Clin Nephrol 46:219-224, 1996 70. Kasiske BL, Velosa JA, Halstenson CE et al: The effects of lovastatin in hyperlipidemic patients with the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 15:8-15, 1990

37

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 71. Spitalewitz S, Porush JG, Cattran D et al: Treatment of hyperlipidemia in the nephrotic syndrome: the effects of pravastatin therapy. Am J Kidney Dis 22:143-150, 1993 72. Rabelink AJ, Hene RJ, Erkelens DW et al: Effects of simvastatin and cholestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidaemia of nephrotic syndrome. Lancet 2:1335-1338, 1988 73. Vega GL, Grundy SM: Lovastatin therapy in nephrotic hyperlipidemia: effects on lipoprotein metabolism. Kidney Int 33:1160-1168, 1988 74. Golper TA, Illingworth DR, Morris CD et al: Lovastatin in the treatment of multifactorial hyperlipidemia associated with proteinuria. Am J Kidney Dis 13:312-320, 1989 75. Chan PC, Robinson JD, Yeung WC et al: Lovastatin in glomerulonephritis patients with hyperlipidaemia and heavy proteinuria. Nephrol Dial Transplant 7:93-99, 1992 76. Warwick GL, Packard CJ, Murray L et al: Effect of simvastatin on plasma lipid and lipoprotein concentrations and low-density lipoprotein metabolism in the nephrotic syndrome. Clin Sci (Lond) 82:701-708, 1992 77. Thomas ME, Harris KP, Ramaswamy C et al: Simvastatin therapy for hypercholesterolemic patients with nephrotic syndrome or significant proteinuria. Kidney Int 44:1124-1129, 1993 78. Wanner C, Bohler J, Eckardt HG et al: Effects of simvastatin on lipoprotein (a) and lipoprotein composition in patients with nephrotic syndrome. Clin Nephrol 41:138-143, 1994 79. Olbricht CJ, Wanner C, Thiery J et al: Simvastatin in nephrotic syndrome. Simvastatin in Nephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int Suppl 71:S113-S116, 1999 80. Matzkies FK, Bahner U, Teschner M et al: Efficiency of 1-year treatment with fluvastatin in hyperlipidemic patients with nephrotic syndrome. Am J Nephrol 19:492-494, 1999 81. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 333:1301-1307, 1995 82. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 279:1615-1622, 1998 83. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL: Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 59:260-269, 2001 84. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A et al: A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 41:565-570, 2003 85. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 44:720-732, 2004 86. Pedrini MT, Levey AS, Lau J et al: The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 124:627-632, 1996 87. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ et al: A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 31:954-961, 1998 88. Stengel B, Couchoud C, Cenee S et al: Age, blood pressure and smoking effects on chronic renal failure in primary glomerular nephropathies. Kidney Int 57:2519-2526, 2000

38

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 89. Orth SR, Stockmann A, Conradt C et al: Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney Int 54:926-931, 1998 90. Bellomo R, Atkins R: Membranous nephropathy and thromboembolism: is prophylactic anticoagulation warranted? Nephron 63:249-254, 1993 91. Trew P, Biava C, Jacobs R et al: Renal vein thrombosis in membranous glomerulonephropathy: incidence and association. Medicine (Baltimore) 57:69-82, 1978 92. Llach F, Papper S, Massry S: The clinical spectrum of renal vein thrombosis: acute and chronic. Am J Med 69:819-827, 1980 93. Bernard D: Extrarenal complications of the nephrotic syndrome. Kidney Int 33:1184-1202, 1988 94. Llach F: Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other complications of the nephrotic syndrome. Kidney Int 28:429-439, 1985 95. Kanfer A: Coagulation factors in nephrotic syndrome. Am J Nephrol 10:S63-S68, 1990 96. Kauffman R, Velkamp J, van Tilburg N et al: Aquired antithrombin III deficiency and thrombosis in the nephrotic syndrome. Am J Med 65:607-613, 1978 97. Sarasin FP, Schifferli JA: Prophylactic oral anticoagulation in nephrotic patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 45:578-585, 1994 98. Donker AJ, Brentjens JR, van der Hem GK et al: Treatment of the nephrotic syndrome with indomethacin. Nephron 22:374-381, 1978 99. Heeg JE, de Jong PE, Vriesendorp R et al: Additive antiproteinuric effect of the NSAID indomethacin and the ACE inhibitor lisinopril. Am J Nephrol 10 Suppl 1:94-97, 1990 100. Cameron JS, Healy MJR, Adu D: The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in adults. Q J Med 74:133-156, 1990 101. Hopper Jr. J, Biava CG, Tu W-H: Membranous nephropathy: high dose alternate-day therapy with prednisone. West J Med 135:1-8, 1981 102. Short CD, Solomon LR, Gokal R et al: Methylprednisolone in patients with membranous nephropathy and declining renal function. Q J Med 65:929-940, 1987 103. Ehrenreich T, Porush JG, Churg J et al: Treatment of idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 295:741-746, 1976 104. Fuiano G, Stanziale P, Balletta M et al: Effectiveness of steroid therapy in different stages of membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 4:1022-1029, 1989 105. Ponticelli C, Zuchelli P, Passerini P et al: A randomized trial of methylprednisolone and chlorambucil in idiopathic membranous nephropathy. New Engl J Med 320:8-13, 1989 106. Schieppati A, Perna A, Zamora J et al: Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst RevCD004293, 2004 107. Donadio JV, Jr., Holley KE, Anderson CF et al: Controlled trial of cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 6:431-439, 1974

39

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 108. Murphy BF, McDonald I, Fairley KF et al: Randomized controlled trial of cyclophosphamide, warfarin and dipyridamole in idiopathic membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 37:229234, 1992 109. Braun N, Erley C, Benda N et al: Therapy of membranous glomerulonephritis with nephrotic syndrome: 5 years follow-up of a prospective, randomized multi-center study. J Am Soc Nephrol 6:413A, 1995 110. Branten AJW, Reichert LJM, Koene RAP et al: Oral cyclophosphamide versus chlorambucil in the treatment of patients with idiopathic membranous nephropathy and renal insufficiency. Q J Med 91:359-366, 1998 111. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9:444-450, 1998 112. Reichert LJM, Huysmans FThM, Assmann K et al: Preserving renal function in patients with membranous nephropathy: daily oral chlorambucil compared with intermittent monthly pulses of cyclophosphamide. Ann Intern Med 121:328-333, 1994 113. Falk RJ, Hogan SL, Muller K et al: Treatment of progressive membranous glomerulopathy. Ann Intern Med 116:438-445, 1992 114. Bruns FJ, Adler S, Fraley DS et al: Sustained remission of membranous glomerulonephritis after cyclophosphamide and prednisone. Ann Intern Med 114:725-730, 1991 115. Jindal K, West M, Bear R et al: Longterm benefits of therapy with cyclophosphamide and prednisone in patients with membranous glomerulonephritis and impaired renal function. Am J Kidney Dis 19:61-67, 1992 116. Alexopoulos E, Sakellariou G, Memmos D et al: Cyclophosphamide provides no additional benefit to steroid therapy in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 21:497-503, 1993 117. Faedda R, Satta A, Bosincu L et al: Immunesuppressive treatment of membranous glomerulopathy. J Nephrol 8:107-112, 1995 118. Mathieson PW, Turner AN, Maidment CG et al: Prednisolone and chlorambucil treatment in idiopathic membranous nephropathy with deteriorating renal function. Lancet 2:869-872, 1988 119. Warwick GL, Geddes CG, Boulton-Jones JM: Prednisolone and chlorambucil therapy for idiopathic membranous nephropathy with progressive renal failure. Q J Med 87:223-229, 1994 120. West M, Jindal KK, Bear RA: A controlled trial of cyclophosphamide in patients with membranous glomerulonephritis. Kidney Int 32:579-584, 1987 121. Wetzels J: Cyclophosphamide-induced gonadal toxicity: a treatment dilemma in patients with lupus nephritis? Neth J Med 62:347-352, 2004 122. Rostoker G, Belghiti D, Maadi A-B et al: Long-term cyclosporin A therapy for severe idiopathic membranous nephropathy. Nephron 63:335-341, 1993 123. DeSanto NG, Capodicasa G, Giordano C: Treatment of idiopathic membranous nephropathy unresponsive to methylprednisolone and chlorambucil with cyclosporin. Am J Nephrol 7:74-76, 1987 124. Guasch A, Suranyi M, Newton L et al: Short-term responsiveness of membranous glomerulopathy to cyclosporine. Am J Kidney Dis 20:472-481, 1992

40

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie, 2006 125. Cattran DC, Greenwood C, Ritchie S et al: A controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy. Kidney Int 47:1130-1135, 1995 126. Cattran DC, Appel GB, Hebert LA et al: Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: a randomized trial. Kidney Int 59:1484-1490, 2001 127. Meyrier A, Noel L, Auriche P et al: Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome. Collaborative Group of the Societe de Nephrologie. Kidney Int 45:1446-1456, 1994 128. Bone JM, Rustom R, Williams PS: 'Progressive' versus 'indolent' idiopathic membranous glomerulonephritis. QJM 90:699-706, 1997 129. Brown J, Alistair F, Murphy B et al: Treatment of renal failure in idiopathic membranous nephropathy with azathioprine and prednisolone. Nephrol Dial Transplant 13:443-448, 1998 130. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Renoprotective properties of ACE-inhibition in nondiabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 354:359-364, 1999 131. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis 35:1155-1165, 2000 132. Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16:31-41, 1976 133. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 130:461-470, 1999 134. Levey AS, Greene T, Kusek JW et al: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 11:A0828, 2000 135. Verhave JC, Fesler P, Ribstein J et al: Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis 46:233-241, 2005 136. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JF: Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant 17:1909-1913, 2002 137. Branten AJ, Vervoort G, Wetzels JF: Serum creatinine is a poor marker of GFR in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 20:707-711, 2005

41


Bijlagen Tabel 1. Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie

Primaire (idiopathische) membraneuze glomerulopathie Secundaire membraneuze glomerulopathie 1.

Auto-immuunziekten *

A. SLE

B. Reumatoïde artritis C. Mixed connective tissue disease D. Syndroom van Sjögren *

E. Sarcoidose

F. Dermatomyositis G. Spondylitis ankylopoietica H. Myasthenia gravis I. Syndroom van Guillain-Barre 2.

Infectieus *

A. Hepatitis B

B. Hepatitis C C. Malaria D. Syfilis E. Schistosomiasis F. Filariasis G. Lepra H. Enterokokken (endocarditis) I. Streptokokken 3.

Maligne aandoeningen *

*

*

*

A. Carcinomen (long , mamma , colon/rectum , oesofagus, maag , blaas, cervix, nier, ovarium, prostaat, farynx) B. Non-Hodgkin lymfoom C. Sarcoom D. Chronische lymfatische leukemie E. Mesothelioom F. Wilm’s tumor 4.

Medicamenteus *

A. Goud

B. NSAID’s

*

C. Kwik D. Penicillamine E. Captopril F. Probenecide G. Trimethadion H. Lithium 5.

Overige oorzaken A. Schildklieraandoeningen

*

*

B. Diabetes mellitus

C. Dermatitis herpetiformis D. Arteritis temporalis E. Ziekte van Crohn F. Primaire biliaire cirrose G. Hemolytisch uremisch syndroom H. De novo na niertransplantatie *

Meest voorkomende associaties

42


Tabel 2. Standaardbehandeling bij membraneuze glomerulopathie

Welke patiënten?

Doel

Wegnemen/behandelen oorzaak

alle patiënten met bekende secundaire oorzaak

stoppen oorzakelijke medicatie behandelen maligniteit

ACE-remmer*

alle patiënten

proteïnurie < 0,5 g/dag en † bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij proteïnurie > 1 g/dag

Natriumbeperkt dieet

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi en/of ARB persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag

2000 mg (85 mmol) natrium per dag

Eiwitbeperking

nefrotisch syndroom

0.8 g/kg/dag

HMG-CoA reductase remmer

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk ≤ 125/75 mmHg

LDL-cholesterol ≤ 2.6 mmol/l

Stoppen met roken

alle patiënten

* adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist † De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmHg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmHg. ACEi = ACE-remmer

43


Tabel 3. Immunosuppressieve behandeling bij idiopathische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom middel

dosis en duur behandeling

methylprednisolon prednison*

1000 mg i.v. op dag 1,2,3 – 61,62,63 – 121,122,123 0,5 mg/kg/om de dag per os gedurende 5 maanden daarna de dosering met 5 mg per week verminderen tot 0 mg 1,5 mg/kg/dag dag per os (afronden op 25 mg) gedurende 12 maanden bij patiënten met een duidelijke kinderwens na 3 maanden de cyclofosfamide vervangen door azathioprine in zelfde dosering

cyclofosfamide

†‡

* ulcusprofylaxe met H2l-antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer dosisaanpassing cyclofosfamide: 9 9 leukopenie < 4,0*10 /l of trombopenie < 100*10 /l: dosisreductie 50% 9 9 leukopenie < 3,0*10 /l of trombopenie < 75*10 /l: stop cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan de oorspronkelijke dosis ‡ overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg

†

44


Figuur 1. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij idiopatische membraneuze glomerulopathie Membraneuze Glomerulopathie

Nefrotisch syndroom?

Ja

Nee





Standaardbehandeling en immunosuppressieve behandeling (zie tabel 2 en tabel 3)

Urine uitscheiding * β2 microglobuline ≥ 0.5 μg/min† en IgG ≥ 250 mg/dag

Aanvullend onderzoek (zie tekst blz 31 )


Complete remissie?

Ja

Hoog risico op nierfunctieverlies

Standaarbehandeling en immunosuppressieve behandeling (zie tabel 2 en tabel 3)

Nee

Ja

Nee

standaardbehandeling afbouwen en proberen te stoppen

Herevaluatie na 1 jaar

Laag risico op nierfunctieverlies


* Aangezien het verzamelen van een getimede urineportie vaak moeilijk uitvoerbaar is, kan ook worden volstaan met een urineportie met de volgende afkappunten: IgG ≥ 200 mg/10 mmol kreatinine; β2m ≥ 0.7 mg/10 mmol kreatinine † of urine uitscheiding van α1-microglobuline ≥ 40 μg/min (≥ 45 mg/10 mmol kreatinine)

45


Appendix A. Overwegingen van de werkgroep ten aanzien van het gebruik van het serum kreatinine als maatstaf voor beleid.

Het beleid ten aanzien van de behandeling van patiënten met glomerulaire nierziekten wordt in belangrijke mate bepaald door de nierfunctie (GFR). In het algemeen is een afwachtend beleid gerechtvaardigd bij patiënten met een normale of licht verlaagde GFR. Een duidelijke afname van de GFR zal veelal leiden tot een keuze voor meer agressieve behandeling. Meestal wordt voor de schatting van de GFR gebruik gemaakt van het serum kreatinine of de kreatinineklaring. De kreatinineklaring wordt geschat aan de hand van het serum kreatinine met behulp van de formule van Cockcroft&Gault (zie appendix B).132 Recent zijn nieuwere formules ontwikkeld, zoals de MDRD formule, die met name bij patiënten met een gestoorde nierfunctie beter de GFR reflecteren.133;134 De eenvoudige 4-punts MDRD formule maakt gebruik van serum kreatinine, leeftijd, geslacht en ras, de meer complexe 6-punts MDRD formule neemt tevens serum albumine en serum ureum mee (zie appendix B). Alle genoemde parameters hebben voor- en nadelen. Het is bekend dat de kreatinineklaring de GFR overschat vanwege secretie van kreatinine. Deze secretie neemt toe bij afname van de GFR zodat initiële veranderingen van de GFR slechts leiden tot een geringe stijging van het serum kreatinine. Een licht verhoogde waarde van het serum kreatinine moet dan ook beschouwd worden als teken van duidelijke afname van de GFR. Bij het ouder worden neemt de spiermassa af, hierdoor blijft bij afname van de GFR, het serum kreatinine vrij constant. Het hanteren van een vaste maat van serum kreatinine als afkappunt voor de start van behandeling leidt er dus automatisch toe dat bij ouderen pas bij een lagere GFR gestart wordt met behandeling. Dit lijkt niet onredelijk omdat de GFR toch gerelateerd moet worden aan de normaalwaarden voor de leeftijd. Te vroeg starten met immunosuppressieve therapie wordt daardoor voorkomen. De formule van Cockcroft overschat de GFR bij patiënten met overgewicht en onderschat de GFR bij oudere leeftijd.135 De MDRD formule lijkt beter, al onderschat deze formule de GFR bij vrouwen. De MDRD formule lijkt echter geen voordelen te hebben voor het inschatten van de GFR bij patiënten met een normale of licht verlaagde GFR.136 Voor patiënten met een nefrotisch syndroom is interpretatie van serum kreatinine en kreatinineklaring extra lastig omdat er aanwijzingen zijn dat bij deze patiënten sprake is van een toegenomen secretie van kreatinine, hetgeen leidt tot een extra overschatting van de nierfunctie. Hierdoor wordt ook de Cockcroft Gault en de 4-punts MDRD gestoord.137 Op basis van theoretische overwegingen is bij deze patiënten een lage GFR het beste te schatten met behulp van de complexe 6-punts MDRD formule. Deze formule is echter niet gevalideerd voor patiënten met een ernstig nefrotisch syndroom. In voorkomende gevallen moet bij de interpretatie van het serum kreatinine rekening gehouden worden met

46


patiëntkarakteristieken. De aangegeven waarden kunnen dus passen bij een normale GFR indien bijvoorbeeld sprake is van een forse spiermassa of jonge leeftijd. In deze situaties is het zinvol de kreatinineklaring te berekenen op basis van de kreatinine uitscheiding in de 24uurs urine. In het algemeen vindt de commissie het raadzaam om bij alle patiënten éénmalig 24-uurs urine te verzamelen, de kreatinine uitscheiding kan behulpzaam zijn bij het ontdekken van een abnormale verdeling van spiermassa.

47


Appendix B. Formules voor schatting GFR

Cockroft-Gault formule: (140-leeftijd) x (gewicht in kg) Ccr (ml/min) =

x 1,02 (voor vrouwen) serum kreatinine (μmol) (140-leeftijd) x (gewicht in kg)

Ccr (ml/min) =

x 1,2 (voor mannen) serum kreatinine (μmol)

MDRD formule 4-punts voor schatting glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GFR (ml/min) = 186.3 x (plasma kreatinine in μmol/l x 0.0113)-1,154 x (leeftijd)-0,203 x 0,742 (indien vrouw) x 1,2 (indien afro-amerikaans)

MDRD formule 6-punts voor schatting glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GFR (ml/min) = 170 x (plasma kreatinine in μmol/l x 0.0113)-0,999 x (leeftijd)-0,176 x (plasma ureum in mmol/l x 2,8)-0,170 x (albumine x 0,1)0,318 x 0,762 (indien vrouw) x 1,18 (indien afro-amerikaans)

48


Appendix C. Toronto model om kans op nierfunctieverlies te voorspellen.42 Het Toronto model combineert de initiele kreatinineklaring met de laagste hoeveelheid proteïnurie en verandering in de kreatinineklaring gedurende een observatieperiode van 6 maanden waarbij gebruik wordt gemaakt van onderstaande formule: Kans op progressie naar nierinsufficiëntie (%) =

e 1,26+ 0,3*Prot – 0,3*ΔCcr – 0,05*Ccr (1+ e 1,26+ 0,3*Prot – 0,3*ΔCcr – 0,05*Ccr)

Prot =

minimale proteïnurie gedurende een observatieperiode van 6 maanden in g/dag

ΔCcr =

kreatinine klaring na 6 maanden observatie – kreatinineklaring bij begin observatieperiode (beide in ml/min)

Ccr =

kreatinineklaring begin observatieperiode (ml/min)

Gezien de bewerkelijkheid van bovenstaand model wordt door de opstellers vaak gebruik gemaakt van een indeling in een laag, matig en hoog risico op progressie naar nierinsufficiëntie: Laag risico = normale nierfunctie en proteïnurie < 4 g/dag gedurende een observatieperiode van 6 maanden Matig risico = normale nierfunctie en proteïnurie 4-8 g/dag gedurende een observatieperiode van 6 maanden ondanks maximale conservatieve therapie Hoog risico = achteruitgang van de nierfunctie en/of gestoorde nierfunctie en/of proteïnurie ≥ 8 g/dag gedurende meer dan 6 maanden De opstellers van bovenstaande indeling adviseren immunosuppressieve behandeling bij een matig en hoog risico. De voorkeur van de werkgroep gaat uit naar de bepaling IgG en β2-microglobuline gezien de hogere sensitiviteit en specificiteit en het ontbreken van een observatieperiode van 6 maanden.

49


Appendix D. Bepaling β2-microglobuline en IgG in urine. β2-microglobuline kan alleen bepaald worden in urine met een pH > 6.0. Om een voldoende hoge pH te bereiken adviseren wij het een van beide onderstaande schema’s: Voor bepaling β2-microglobuline/kreatinine ratio (mg/10 mmol kreatinine): −

De avond voor de bepaling: om 22.00 uur inname van 4000 mg natriumbicarbonaat

−

De ochtend van de bepaling: 1 uur voordat patiënt naar het laboratorium komt om uit te plassen inname van 2000 mg natriumbicarbonaat

−

Diuretica pas na laten innemen na afname urine

Voor bepaling β2-microglobuline en IgG excretie in getimede urine (μg/min): −

De avond voor de bepaling: om 22.00 uur inname van 4000 mg natriumbicarbonaat

−

De ochtend van de bepaling: 1 uur voordat patiënt naar het laboratorium komt om uit te plassen inname van 2000 mg natriumbicarbonaat

−

Diuretica pas na laten innemen na afname urine

−

Patiënt laten uitplassen, en tijd van uitplassen noteren (T1)

−

Patiënt vervolgens voldoende laten drinken (500 ml in 1 uur)

−

Na ongeveer 1 uur laten uitplassen en urine opvangen, tijdstip van uitplassen noteren (T2)

−

β2-microglobuline excretie (μg/min) = [β2-m (mg/l)* volume urine (ml)]/[T2-T1 in minuten]

−

IgG excretie (mg/dag) = [IgG (mg/l)*volume urine (ml)*1440]/[(T2-T1 in minuten)*1000]

Voor bepaling van α1-microglobuline en IgG is het niet nodig om de urine te alkaliniseren

50


Appendix E. Indeling van literatuur naar de mate van bewijskracht, volgens CBO

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie) A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn; A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie; B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek); C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Voor artikelen betreffende: diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een van tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van vooraf gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, met uitzondering van de kenmerken die onder niveau A staan genoemd; C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Niveau van bewijs van de conclusies 1 2 3 4

1 systematische review (A1) of tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau A2; tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau B; 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C; mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

51

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie

Recommend Documents