PARAZITÁRNÍ NEUROINFEKCE

Společnost pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP ve spolupráci se Společností infekčního lékařství ČLS JEP a Českou parazitologickou společností

odborný seminář

PARAZITÁRNÍ NEUROINFEKCE

Praha 5.4.2011

Lékařský dům ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2

Společnost pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP ve spolupráci se Společností infekčního lékařství ČLS JEP a Českou parazitologickou společností pořádají společný odborný seminář na téma

„PARAZITÁRNÍ NEUROINFEKCE" dne 5. dubna 2011 ve 13.30 hodin ve velké posluchárně Lékařského domu ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2

Program: 1. MUDr. Rudolf ČERNÝ, CSc. (Neurologická klinika 2.LF UK v Praze a FN Motol, Praha) Neuroinfekce z pohledu neurologa 2. MUDr. RNDr. František STEJSKAL, Ph.D. (Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK v Praze a FN Na Bulovce, Praha; Infekční oddělení KN Liberec) Postižení CNS parazitickými organismy - přehled 3. RNDr. Eva NOHÝNKOVÁ, Ph.D. (Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK v Praze a FN Na Bulovce) Amfizoické améby jako původci infekcí CNS PŘESTÁVKA 4. RNDr. Petr Kodym, CSc. (NRL pro toxoplasmózu, OML- CLČ SZÚ, Praha) Mozková toxoplasmóza: reaktivace toxoplasmózy v důsledku imunosuprese 5. doc. MUDr. Ladislav Machala, Ph.D. (Infekční klinika, FN Na Bulovce, Praha) Mozková toxoplasmóza u pacientů s AIDS 6. doc. RNDr. Oleg Ditrich, CSc. (Parazitologický ústav BC AVČR, České Budějovice) Mikrosporidie jako původci neuroinfekcí

Koordinátor semináře: RNDr. Petr Kodym, CSc. Sponzor sborníku: BIO-RAD

1

Neuroinfekce z pohledu neurologa MUDr. Rudolf Černý, CSc. Neurologická klinika 2. lékařské fakulty UK v Praze, FN Motol, Praha

e-mail: [email protected]

Studium infekcí nervového systému má v české neurologii dlouho tradici již od dob akademika Hennera. V pozdější době je spojováno zejména s prací profesora Doutlíka a pokračovatelů jeho školy.

Klinické vyšetření v neurologii Neurologie je postavena na topologickém paradigmatu –

pozorované poruchy funkce

přiřazuje anatomické struktuře = neurologický syndrom, topická, též funkční neurologická diagnostika. Cílem fyzikálního vyšetření je průkaz poruchy funkce nervového systému a snaha o anatomickou lokalizaci léze. Klinické vyšetření tedy detekuje poruchy funkce, nikoliv morfologické změny. Hlavním úskalím klinické neurologie je tedy skutečnost, že diagnostikujeme anatomickou lokalizaci na základě rozboru funkčního postižení. Fyzikální vyšetření umožňuje lokalizační diagnostiku, nikoliv etiologickou diagnostiku, příčinu onemocnění. Topologická koncepce má ale v neurologii i v současné době rozvinutých sofistikovaných zobrazovacích metod stále velmi důležité místo – při postižení nervového systému je mnohdy podstatnější lokalizace léze nežli její povaha. Příkladem může být drobný benigní nádor, který má při postižení oblasti mozkového kmene fatální prognózu, přestože stejný nádor v oblasti hemisfér lze snadno odstranit. Stejně tak i manifestace infekčních onemocnění nervového systému je určena nejen vlastnostmi infekčního agens, ale ve stejné míře i tím, která část nervového systému je postižena. Herpetická radikulitida má zcela jiné příznaky než encefalitida, přestože původce je totožný. Platí to i naopak – postižení určité struktury má téměř shodné projevy bez ohledu na původ léze. Rozlišení encefalitidy např. od krvácení do spánkového laloku nemusí být jednoduchou záležitostí. Existuje řada schémat neurologického vyšetření, která je možno použít v různých klinických situacích. Vyšetření musí postihnout všechny hlavní části NS, proto vždy provedeme všechny hlavní prvky celkového neurologického vyšetření (např. nevynecháme orientační

2

vyšetření mozkových nervů u radikulární bolesti dolní končetiny), které doplňujeme podrobným vyšetření lokálního nálezu. Smyslem neurologického vyšetření při podezření na infekci nervového systému je především podrobné vyšetření meningeálních jevů a přítomnosti fokálních příznaků – rozlišení meningitidy, encefalitidy nebo meningoencefalitidy. V diferenciální diagnostice pomýšlíme na možnost jiných než infekčních onemocnění -odlišení meningitidy od subarachnoidálního krvácení,

encefalitidy

od

ataky

roztroušené

sklerózy

nebo

akutní

diseminované

encefalomyelitidy. Meningeální syndrom vzniká při iritačním působení zánětlivých mediátorů v leptomeningeálním prostoru. Podráždění nervových zakončení způsobuje bolest a reflexní kontrakci paravertebrálních svalů s typickým omezením hybnosti páteře do flexe. Rozlišujeme horní meningeální syndrom (ztrnutí šíje) vyjadřovaný jako vzdálenost mezi bradou a sternem při pasivním předklonu hlavy. Dolní meningeální syndrom se vyšetřuje zvedáním natažené dolní končetiny (napínací jevy) v modifikaci podle Laséga a Kernigua. Zaznamenáváme do kolika stupňů lze dolní končetinu zvednout, norma je 90 stupňů. Pozitivní Brudzinského příznak je pokrčení kolen při pasivním předklonu hlavy. U masivního meningeálního dráždění se setkáváme s prohnutím těla a hlavy do oblouku - opistotonus. Neuroinfekce představují významnou část klinické neurologie, incidence v České republice je asi 20 na 100 000 obyvatel, v méně rozvinutých zemích a tropech jsou tato onemocnění daleko častější. Postihují všechny části nervového systému (mozek, mozkové obaly i periferní nervy) a spektrum těchto chorob zahrnuje akutní, potenciálně život ohrožující onemocnění (bakteriální meningitidy) až po infekce trvale persistující v nervové tkáni, která jsou dlouhodobě klinicky němá (herpes zoster). V diagnostice neuroinfekcí má zásadní místo vyšetření mozkomíšního moku, zobrazovací techniky mozku a míchy, a mikrobiologická diagnostika původce (kultivace, PCR, sérologické metody nepřímého průkazu). Zobrazovací vyšetření, které prokazují morfologické změny nervové tkáně, jsou zásadní k vyloučení zejména expanzivně se chovajících ložisek a nekróz tkáně. V akutní situaci je běžně dostupné CT mozku, které především vyloučí postižení skeletu hlavy nebo páteře (osteolytická ložiska, traumatické změny) a hemoragické příhody nebo komplikace. MRI mozku i páteře má daleko větší citlivost při zobrazení detailů parenchymu, umožňuje hodnotit změny v bílé hmotě, edém i časná stadia ischémie. MRI vyšetření je nepostradatelné zejména při podezření na herpetickou encefalitidu, myelitidu nebo mozkový absces. U meningitid jsou nálezy chudé nebo negativní. Vyšetření mozkomíšního moku provádíme při podezření na neuroinfekcí vždy. Mok získáváme pomocí lumbální punkce u pacienta ležícího na boku obvykle mezi

3

4. a 5.

bederním obratlem. Před tím vždy vyloučíme nitrolební hypertenzi pomocí CT vyšetření mozku. Kontraindikací lumbální punkce je především podezření na mozkový absces. Při odběru hodnotíme viskozitu, barvu a přítomnost zakalení moku. Mozkomíšní

mok

se

vyšetřuje

cytologicky,

biochemicky

a

mikrobiologicky.

Při

mikroskopickém vyšetření hodnotíme počet a typ celulární odezvy. Normální mozkomíšní mok obsahuje jen ojedinělé mononukleární buňky do 5/µl. Pro bakteriální meningitidu je typická záplava neutrofilních leukocytů (1000 až 10000/µl), aseptická meningitida je charakterizována přítomností stovek mononukleárních leukocytů, příměs erytrocytů je charakteristická pro herpetickou encefalitidu. Biochemickým vyšetřením likvoru zjišťujeme především hladinu celkové bílkoviny, její frakce a přítomnost specifických proteinů a protilátek. Zvýšení celkové bílkoviny je především známkou poškození hematoencefalické bariéry při zánětu. Dosahuje velmi vysokých hodnot zejména u bakteriálních meningitid a chronických neuroinfekcí jako je tuberkulosní meningitida a neurolues. V těchto případech zvyšuje hladinu bílkoviny i autochtonní produkce protilátek v likvorovém prostoru. Důležité je též sledování metabolických parametrů a známek zánětu v likvoru. U bakteriálních meningitid je typický pokles hladiny glukózy v moku, podobně jako u chronických infekcí nebo karcinomatózy plen. Zvýšená metabolická aktivita leukocytů při bakteriálním zánětu vede ke zvýšení hladiny laktátu a CRP v moku. Mikrobiologické vyšetření spočívá v barvení preparátu podle Grama, kultivačním a sérologickém vyšetření moku a případné specifikaci infekčního agens PCR technikou. K důležitým infekcím v našich podmínkách patří meningitidy bakteriální i aseptické, lymeská neuroborrelióza, klíšťová meningoencefalitida a herpetické neuroinfekce. Některé typy infekcí prakticky vymizely (mozková tuberkulóza, neurolues), jiné se naopak nově objevují (HIV, západonilská horečka). Zvláštní kapitolou jsou pacienti s imunodeficiencí a poškození nervového systému toxiny bakteriálního původu i bez přímé infekce v místě působení. Meningitidy rozdělujeme na bakteriální, aseptické a subakutní - chronické.

Bakteriální

meningitidy představují akutní, život ohrožující onemocnění vyžadující agresivní diagnostiku i léčbu již v prvních hodinách rozvoje onemocnění. Pro purulentní meningitidu je typická kombinace příznaků: 1. horečka 2. bolest hlavy 3. meningismus 4. alterace vědomí Známe několik typů průběhu, nejzávažnější je invazivní meningokoková sepse, která představuje celkové onemocnění se septickými emboly a rozvojem diseminované intravaskulární koagulace. Jde o onemocnění s vysokou mortalitou a často s trvalými následky. Pomocná vyšetření svědčí pro intenzivní zánětlivou reakci a odezvu organismu -

4

velmi vysoké hodnoty sedimentace, CRP, leukocytóza. Mozkomíšní mok je zkalen, viskózní, obsahuje tisíce až záplavu neutrofilních leukocytů. Nejčastějším původcem je meningokok (Neisseria

meningitides),

(Staphylococcus

aureus

pneumokok –

komplikace

(Streptococcus systémové

nebo

pneumoniae), lokální

stafylokok

infekce),

Listeria

monocytogenes, u novorozenců a kojenců Escherichia colli, Hemophillus influenzae. V dospělém věku způsobuje 80% případů purulentní meningitidy Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis a Haemophilus influenzae. Základem léčby je aplikace antibiotik, empirická terapie se zahajuje co nejdříve při podezření na bakteriální meningitidu např. cefalosporinem 3. generace, léčba se dále upravuje dle výsledků kultivace. Při výběru antibiotika je třeba myslet na to, že Listeria je primárně resistentní na cefalosporiny a pneumokok na penicilin. Aseptické meningitidy způsobuje široké spektrum různých virů, časté jsou enterovirové infekce, zvláště v letních měsících a klíšťová meningitida. Průběh těchto onemocnění je typicky dvoufázový, po období akutní systémové virózy následuje krátká latence se zdánlivou zdravou a v druhé fázi se objevuje teplota, intenzivní bolest hlavy a meningeální syndrom. Topický neurologický nález je negativní. Diagnostické je vyšetření mozkomíšního moku, kde nalézáme mononukleární pleocytózu v počtu desítek až stovek buněk a zvýšenou hladinu celkové bílkoviny. Agens diagnostikujeme sérologickým vyšetřením protilátek. Průběh je obvykle benigní, již diagnostická lumbální punkce přináší úlevu. V akutním stadiu je nutný klid na lůžku a dostatečná rekonvalescence. Encefalitida představuje závažnější postižení, které může komplikovat průběh aseptické meningitidy nebo se objevuje samostatně. Klinicky se manifestuje horečkou, meningeálním syndromem a bolestmi hlavy. K této symptomatice se přidružují známky postižení mozkové tkáně – především alterace vědomí, případně až do obrazu komatu, ložiskové příznaky (mozečková ataxie, parézy mozkových nervů, hemiparéza, poruchy čití) případně křeče nebo epileptické záchvaty. Častou příčinou je klíšťová meningoencefalitida nebo obávaná herpetická encefalitida. Herpetická encefalitida probíhá pod obrazem hemoragické nekrózy temporálního laloku, typická je psychiatrická symptomatika, zmatenost, sluchové halucinace a bludy přecházející do poruchy vědomí. Charakteristický je nález likvorový i fokální změny temporálního laloku v MRI obraze mozku. Léčba spočívá v aplikaci iv. acykloviru a léčbě edému mozku. Mozkový absces vzniká hematogenním rozsevem např. při endokarditidě, bronchiektaziích, zejména i imunitně kompromitovaných osob. Absces může být i lokální komplikací infekce vedlejších nosních dutin nebo mastoiditidy. V těchto případech jde o přímý přestup infekce do nitrolební dutiny. Absces je charakterizován bolestmi hlavy a ložiskovým nálezem podle místa lokalizace. Časté jsou i fokální epileptické záchvaty. Diagnóza je především pomocí MRI mozku, lumbální punkce je kontraindikována. Léčba vyžaduje parenterální podávání

5

antibiotik podle původce (odběr materiálů z předpokládaného zdroje), léčbu otoku mozku, případně

léčbu

chirurgickou.

Empiricky

aplikujeme

především

cefalosporiny

a

protistafylokoková antibiotika. Infekce virem lidského imunodeficitu patří v dnešní době k významným zdrojům neuroinfekcí. HIV postihuje nervový systém ve všech etážích a fázích vývoje choroby. Způsobuje přímou infekci i komplikace dané léčbou a důsledky imunodeficitu – oportunní neuroinfekce. V rámci akutního retrovirového syndromu se vyskytuje HIV aseptická meningitida a parézy lícního nervu s dobrou prognózou. Ve fázi pokročilého imunodeficitu způsobuje HIV virus chronickou encefalitidu pod obrazem progresivní subkortikální demence a četné oportunní neuroinfekce, k nimž se řadí zejména mozková toxoplasmóza, kryptokoková meningitida, progresivní multifokální leukoencefalopatie a řada dalších. K nejčastějším neuroinfekcím v České republice patří Lymeská borrelióza. V časném diseminovaném stadiu vyvolává Banwarthův syndrom – borreliovou lumbosakrální myeloradikuloneuritidu s meningismem, intenzivními bolestmi bederních míšních kořenů, často i močovou retencí připomínající syndrom komprese kauda equina. V likvoru nalézáme masivní

zánětlivou

odezvu

s mononukleární

pleocytózou

s četnými

aktivovanými

plasmatickými buňkami a vysokou hodnotou celkové bílkoviny. Diagnózu potvrzuje sérologický průkaz tvorby antiborreliových protilátek v mozkomíšním moku. Základem léčby neurologických komplikací je parenterální aplikace antibiotik (ceftriaxon nebo penicilin) po dobu nejméně dvou týdnů. Jinou formou neuroborreliozy je periferní paréza lícního nervu, často oboustranná, nebo bolestivé radikulitida měnlivé lokalizace. Teprve vyšetření mozkomíšního moku často ukáže, že jde o systémovou neuroinfekci. Prognóza neuroinfekcí je velmi variabilní, závisí na závažnosti základního onemocnění, stavu pacienta (věk, pohlaví, komorbiditě, stav imunitního systému) a úspěšností léčby. Obecně lze říci, že nejzávažnější prognózu mají bakteriální meningitidy. Zejména jejich invazivní formy mají stále vysokou úmrtnost (10% až 50%) a časté jsou trvalé následky (amputace končetin, hluchota). Závažnou prognózu má rovněž herpetická encefalitida, která může končit invaliditou, nebo vede ke vzniku fokální epilepsie způsobené epileptogenní gliovou jizvou v temporálním laloku. Klíšťová meningoencefalitida při postižení gangliových buněk krčních míšních segmentů zanechává trvalé parézy podobně jako poliomyelitida. I méně agresivní formy encefalitid postižené často sužují chronickou bolestí hlavy, únavovým syndromem nebo drobným reziduálním postižením – mozečková ataxie, tremor, horší koordinace. Velmi dobrou prognózu naproti tomu mají aseptické meningitidy, které se při klidovém režimu zhojí obvykle bez následků.

6

Postižení CNS parazitickými organismy - přehled MUDr. et RNDr. František Stejskal, Ph.D.

Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK v Praze a FN Na Bulovce, Praha; Infekční oddělení KN Liberec, e-mail: [email protected]

Úvod Poměrně málo původců parazitárních onemocnění běžně napadá CNS. V rámci systémové diseminace infekce se do mozku dostávají krevním oběhem Plasmodium falciparum, africké trypanosomy a Toxoplasma gondii. Specifickou afinitu pro mozkovou tkáň mají volně žijící améby, z helmintů larvy Taenia solium (cysticerkus), Taenia multiceps (coenurus) a Angiostrongylus cantonensis. V případě parazitů, kteří jen vzácně postihují CNS, se jedná nejčastěji o náhodnou, necílenou migraci do CNS, neboť jejich cílové orgány potřebné k ukončení vývojového cyklu či další propagaci infekce jsou odlišné. Jedná se např. o prvoka Entamoeba histolytica a larvy helmintů Toxocara sp., Trichinella sp., Strongyloides stercoralis, Gnathostoma spinigerum, Paragonimus sp. a Echinocccus sp. U schistosomózy jsou do mozku a míchy embolizována vajíčka, která se dostávají přes plíce do systémové cirkulace. Toxoplasmóza, akantamébové infekce, mikrosporidiózy a strongyloidóza se v CNS mohou klinicky manifestovat pouze při výrazném poklesu imunity hostitele.

Protozoární infekce

Malárie Klinický průběh malárie záleží na druhu plasmodia a na tom, zda se jedná o primoinfekci u cestovatele, či opakovanou infekci u semiimunního obyvatele endemické oblasti. Infekce Plasmodium vivax, P. ovale (terciána) a P. malariae (kvartána) mívají obvykle benigní průběh. Pouze onemocnění tropickou malárií (P. falciparum) ohrožuje život pacienta a jestliže není včas rozpoznáno a léčeno, může během několika dnů dojít k prudkému zhoršení zdravotního stavu a rozvoji závažných komplikací (maligní malárie). Těžší průběh nemoci bývá u malých dětí, u těhotných žen, u osob ve vyšším věku a po splenektomii. Dochází k selhávání ledvin, plic i jater, poruše hemokoagulace a rozvoji šokového stavu. Úmrtnost na tropiku je kolem 1 %, ale u maligní formy i při intenzivní péči dosahuje 20 %. Nejzávažnější komplikací je mozková (cerebrální) malárie. Projevuje se poruchou vědomí, somnolencí, soporem, jež mohou vyústit v komatózní stav (bezvědomí). U dětí se mohou objevit

7

generalizované křeče a nystagmus. Ložiskové neurologické příznaky do klinického obrazu cerebrální malárie nepatří. Patogeneze cerebrální malárie není zcela známá. Podílí se na ní sekvestrace velkého množství parazitovaných erytrocytů v mozkových cévách, což vede k zvětšení objemu mozku. Anémie, hypertermie a křeče zvyšují průtok krve mozkem a poškozená krevněmozková bariera způsobuje mozkový edém a vzestup intrakraniálního tlaku. Sekvestrovaní parazité produkují toxiny a vyvolávají lokálně syntézu cytokinů a NO. Metabolické změny se uplatňují více u dospělých, zatímco zvýšení intrakraniálního tlaku a křeče u dětí. Terapie cerebrální malárie je založena na rychlém i.v. podání chininu (popř. artemisininových derivátů, které nejsou v ČR dostupné) s počáteční nasycovací dávkou. Pacienti jsou hospitalizováni na jednotkách JIP nebo ARO, kde je zajištěna dechová i oběhová podpora a hemodialýza. Podává se kyslík, hypoglykemie se koriguje 25% glukózou (bolus 2 ml/kg), křeče se léčí benzodiazepiny, phenytoinem či barbituráty. Hypotenze a hypovolémie se upravuje iniciálně infuzí plného fyziologického roztoku rychlostí 20 ml/kg během 30 minut a oběhovou podporou noradrenalinem. Čerstvá plná krev a vitamin K se podává při spontánním krvácení. Transfuze erytrocytů je indikována při poklesu hematokritu pod 20% u dospělých a pod 15% u dětí. Výměnná transfuze se zvažuje u pacientů s parazitémií vyšší než 30%. Mezi podpůrné léčebné prostředky, u kterých nebyl prokázán prospěch pro pacienta, patří např. kortikosteroidy, heparin, manitol, dextran, desferoxamin, pentoxifylin a preventivní podání fenobarbitalu. Africká trypanosomóza Africké trypanosomózy se vyskytují pouze v subsaharské Africe mezi 14. stupněm s.š. a 15. stupněm j.š., kde je přítomen specifický vektor, moucha tse-tse (Glossina sp.). Odhaduje se, že je infikováno 50 milionů osob, z nichž každoročně 55 tisíc umírá. Lidské infekce jsou vyvolány dvěma morfologicky identickými poddruhy. Trypanosoma brucei gambiense způsobuje západoafrickou spavou nemoc, která se vyskytuje ostrůvkovitě v lesnatých oblastech v okolí velkých řek v západní a centrální Africe. Rezervoárem infekce jsou nemocní lidé a na přenosu se podílí říční glosiny. Onemocnění probíhá chronicky a název spavá nemoc je odvozen od pozdního, cerebrálního stádia onemocnění, které bez specifické léčby pacienta usmrtí během několika let. Východoafrická trypanosomóza, která je vyvolána poddruhem Trypanosoma brucei rhodesiense, se vyskytuje ve východní a jižní Africe a jejím rezervoárem jsou volně žijící i chovaní kopytníci, je akutní, často fulminantně probíhající onemocnění, u něhož se nemusí pozdní meningoencefalitická fáze rozvinout. Na přenosu se podílí savanové glosiny a tato infekce je vzácně importovány do Evropy. Klinicky je možné rozdělit infekci do několika fází. V místě sání glosiny se po 5 - 15 dnů vytvoří iniciální léze, trypanosový šankr („chancre“). Jedná se o bolestivý, teplý, erytematózní

8

ohraničený infiltrát či vřed s centrální nekrózou, který se spontánně vyhojí během 2 - 3 týdnů. Později infekce postupuje do regionálních lymfatických uzlin, které se zvětšují a punkcí v nich mohou být prokázány trypanosomy. Nápadně zvětšené bývají posteriorní cervikálními uzliny (Winterbottomův příznak). 2 - 4 týdny po infekci dochází k invazi parazitů do krve a tkáňových tekutin. Dostavují se intermitentní horečky doprovázené slabostí, bolestmi hlavy, světloplachostí, podkožními edémy obličeje a víček. U západoafrické formy dochází během 6 - 24 měsíců k invazi do CNS, za vzniku leptomeningitidy. V likvoru převažují mononukleáry, je zvýšena bílkovina a mikroskopisky lze prokázat trypanosomy. Tato meningoencefalická fáze se projevuje bolestmi hlavy, spánkovou inverzí, změnou chování, tremorem, ataxií, choreatickými dyskinetickými pohyby a klonicko-tonickými křečemi. V diferenciální diagnóze pozdního cerebrálního stádia je nutno odlišit syfilitickou či tuberkulózní meningitidu, mozkové degenerativní procesy a nádory. Řada pacientů je hospitalizována na psychiatrických odděleních. Akutní trypanosomiáza se léčí suraminem, popřípadě pentamidin isethionátem. Vůči mozkovým formám jsou však účinné pouze přípravky obsahující pětimocný arzen, např. melarsoprol. Tyto léky jsou vysoce toxické (arzenová encefalopatie). Před zahájením léčby malarsoprolem je nutno pacienta předléčit suraminem či pentaminidinem, aby se předešlo Jarisch-Herxheimerově reakci.

Ostatní protozoární infekce postihující CNS budou podrobně popsány v následujících příspěvcích. Helmintické infekce

Neurocysticerkóza Nejzávažnější lokalizací cysticerků, larválních stádií Taenia solium, je centrální nervová soustava a onemocnění se nazývá neurocysticerkóza. Klinické projevy závisí na počtu a lokalizaci cysticerků. Těch bývá v mozku obvykle více a jsou umístěny především v mozkové kůře, subarachnoideálních prostorách a v mozkových komorách. Neurocysticerkóza se projevuje nejčastěji křečemi (epileptickými záchvaty).

V endemických oblastech je

neurocysticerkóza příčinou až jedné poloviny všech případů epilepsie ve vyšším věku a fokální epilepsie u dětí. Při intraventrikulární lokalizaci cyst, která představuje asi 15 % případů, dochází k rozvoji obstrukčního hydrocefalu a k intrakraniální hypertenzi, jež se projevují zvracením a bolestmi hlavy. Až 80 % intrakraniálních cysticerků je v kontaktu s mozkovými obaly a může vyvolávat příznaky subakutní či chronické meningitidy s chronickými bolestmi hlavy, mírnou pleocytózou a proteinrachií v mozkomíšním moku. Mnohočetné cysty, které vyvolají zánětlivou odpověď a edém, se projevují rychlou progresí

9

onemocnění doprovázenou křečemi, ložiskovými neurologickými příznaky včetně obrny hlavových nervů a postupným zhoršováním kognitivních funkcí. Při lokalizaci lézí ve frontálních lalocích dochází zvláště u dětí k rozvoji psychických poruch a k demenci, pacienti mohou být hospitalizováni na psychiatrických odděleních. Při postižení míchy je nejčastějším příznakem rychle, během několika týdnů, se rozvíjející paraplegie. Při neurocysticerkóze lze cysticerky současně nalézt v podkoží a ve svalovině pouze ve 25 % případů. Základem diagnostiky neurocysticerkózy je charakteristický nález při vyšetření mozku počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (NMR). Při CT a NMR vyšetření se v CNS zobrazí kalcifikovaná ložiska, malé hypotenzní okrouhlé léze do velikosti 2 cm. Asi u ½ cyst může být uvnitř léze patrná jasná drobná hyperdenzita velikosti několik mm, která představuje protoskolex. Degenerující cysty se zobrazí jako kulovitá ložiska se zvýšeným sycením na obvodě. Cysty mohou dosáhnout velikosti až 6 cm, v těchto případech je třeba diferenciálně diagnosticky zvažovat hydatidózu a coenurózu. Předností NMR vyšetření je lepší zobrazení cyst v míše a v komorách, neboť cysty mají stejnou denzitu jako likvor. Neurocysticerkóza se léčí albendazolem (popř. praziquantelem) v kombinaci s kortikoidy a manitolem.

V

závislosti

na

lokalizaci

je

možné

cysty

odstranit

chirurgicky.

U

asymptomatických a málo aktivních případů neurocysticerkózy s četnými cystami v CNS se specifická léčba nasazuje s velkou opatrností. Podobně není chemoterapie indikována při těžké, aktivní neurocysticerkóze, kdy může dojít k život ohrožující zánětlivé reakci. V těchto případech je terapie symptomatická až do zklidnění nemoci. V případě solitární cysty v CNS, jež se projevuje epileptickými záchvaty, může postačit antikonvulzní terapie. Chirurgická léčba je indikována u subarachnoidálních a intraventrikulárních cyst, které způsobují kompresi či hydrocefalus. Tu vždy doplňujeme podáváním chemoterapeutik, přičemž účinek albendazolu je srovnatelný s původně používaným parziquantelem. Coenuróza je vyvolána larválními stádii psí tasemnice Taenia multiceps. Přirozeným mezihostitelem jsou ovce, u nichž mohou být cysty lokalizovány v mozečku a vyvolávat onemocnění nazývané „vrtulóza“. Lidská coenuróza je vzácné, závažné onemocnění rozšířené především v Africe, Jižní Americe a v Evropě na Sardinii. V mozku jsou ložiska lokalizovaná hlavně v cisterna magna a mohou vyvolat arachnoiditidu a hydrocefalus. Diagnóza je možná pouze histologickým vyšetřením a terapie spočívá v chirurgickém odstranění cysty. Cysticerkóza vyvolaná Taenia crassiceps je velmi vzácná a byla popsána především u pacientů s AIDS. Diagnóza je klinická, sérologické testy nejsou k dispozici, definitivní diagnózu potvrdí histologické vyšetření larvy.

Antiparazitární léky se nenasazují.

Sparganóza, která je vyvolána larválními stádii (plerocerkoidy) tasemnic rodu Spirometra, se projevuje podkožními, často migrujícími otoky. Vzácně může dojít v oku a v CNS ke vzniku

10

abscesového ložiska uvnitř, kterého je larva. Bývá přítomna eozinofilie. Onemocnění se vyskytuje především v jihovýchodní Asii a východní Africe, ale autochtonní případy byly zaznamenány i v Evropě včetně našeho území. U cystické hydatidózy se cysty v mozku nachází asi v 1% případů, postižena jsou především játra (60-70%) a plíce (15-20%). U multilokulární hydatidózy jsou ložiska v játrech u 98 % všech případů, postižení CNS je vzácné. Nejčastější příčinou eozinofilní meningitidy u cestovatelů je infekce nematodem Angiostrongylus cantonensis, který se vyskytuje především v jihovýchodní Asii a v Pacifiku. Člověk se nakazí konzumací nedostatečné tepelně upravených měkkýšů nebo potravou, která je kontaminována slizem měkkýšů. Zpočátku se mohou dostavit bolesti břicha, ale brzy se objeví neurologické příznaky vyvolané migrací larev do CNS. Zahrnují výrazné intermitentní bolesti hlavy a parézy hlavových nervů. V likvoru je pleocytóza s podílem eozinofilů ≥10%, elevace proteinu ale glukóza je v normě. Periferní eozinofilie nemusí být přítomna. Vzácnější je postižení CNS jinými helminty (paragonimóza, gnathostomóza, ektopické lokalizace u schistosomóz apod.). Klinické příznaky postižení CNS při larvální toxokaróze jsou vzácné. Přestože u experimentálních infekcí laboratorních zvířat larvy Toxocara sp. migrují do mozku často, přesná frekvence u člověka není známá. Pitevní studie prokázaly larvy v mozkových plenách, šedé i bílé hmotě mozku i mozečku, v thalamu i míše. Klinicky se popsané případy projevily eozinofilní meningitidou, encefalitidou, myelitidou či radikulopatií. V souboru 41 pacientů s toxokarózou postihující CNS byla více než polovina pacientů starší než 18 let (medián byl 22 let), většina měla přítomny protilátky v krvi, u poloviny byla více než 10% eozinofilie v krvi a u 80% bylo více než 10% eozinofilů v likvoru. Uvádí se, že ektopická migrace larev do CNS a oka je častější u slabých infekcí pouze několika vajíčky, kdy se nevytvoří dostatečná imunitní odpověď hostitele.

11

Tab. 1: Parazitární infekce postihující CNS Infekce protozoární

Lokalizace v CNS

Klinické příznaky

Toxoplasmóza

Bazální ganglia

Malárie

Intravaskulárně – drobné venuly CSF – leptomeningitida s převahou mononukleárů CSF - purulentní meningitidy Různé části CNS subakutní granulomatózní encefalitida Různé části CNS

Horečka, bolesti hlavy, křeče, hemiparézy Horečka, sopor, kóma

Africká trypanosomóza

Naeglerióza Balamuthia mandrilaris, Acanthamoeba sp. Mikrosporidióza Infekce helmintické Cysticerkóza

Kortex, bazální ganglia, komory, subarachnoidální prostory

Hydatidóza

Mozkové hemisféry

Coenuróza

Mozkové hemisféry, cisterny, komory Mícha

Schistosoma haematobium Schistosoma japonicum Paragonimóza

Bolesti hlavy, spánková inverze, psychotické chování, tremor, ataxie, chorea, křeče Horečka, bolesti hlavy, nauzea, zvracení Horečka, bolesti hlavy, křeče, hemiparézy

Mozkový parenchym

Mozkové hemisféry unilaterálně Angiostrongyloidóza Subarachnoidální prostory Mícha, mozek, Gnathostomóza subarachnoidální prostory Larvální toxokaróza Mozek, mícha, subarachnoidální prostory

Frekvence postižení CNS Velmi časté Časté Časté

100% Velmi časté

Encefalopatie

Vzácné

Křeče, intrakraniální hypertenzi, zvracení, bolesti hlavy, subakutní či chronická meningitida, obrny hlavových nervů, zhoršení kognitivních funkcí Intrakraniální hypertenze, křeče Intrakraniální hypertenze, křeče Subakutní myelopatie paraparézy, bolesti Křeče

Velmi časté

Hemiparézy, křeče

Vzácné

Eozinofilní meningitida

Téměř 100%

Velmi vzácné Časté Vzácné Vzácné

Radikulomyeloencefalitida Vzácné – bolesti, eozinofilní hemorhagická meningitida Hemiparézy, křeče, Velmi vzácné myelopathie, eozinofilní meningitida

12

Amfizoické améby jako původci infekcí CNS RNDr. Eva Nohýnková, Ph.D. Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK v Praze a FN Na Bulovce, Praha e-mail: [email protected]

Lidský mozek mohou infikovat zástupci čtyř rodů volně žijících améb: Naegleria, Acanthamoeba, Sappinia (zatím jediný případ z roku 1998) a Balamuthia. S výjimkou Naegleria fowleri, která do mozku proniká přímo z nosní sliznice podél výběžků čichového nervu, všechny ostatní jsou do mozku pravděpodobně zaneseny krví z místa vstupu do organismu. Tudíž jsou schopné odolat imunitním reakcím a přestoupit přes hematoencefalickou bariéru. Vzhledem k recentním informacím, které se týkají infekce druhem Balamuthia mandrillaris, je pouze tento druh a jím působená nákaza obsahem sdělení.

Balamuthia mandrillaris jako původce nákaz mozku Balamuthia mandrillaris je historicky nejmladší druh volně žijících améb schopných vyvolat nákazu CNS. Od roku 1986, kdy v zoologické zahradě v San Diego (USA) uhynula samice kočkodana na infekční onemocnění mozku, jehož původcem byly améby popsané o 7 let později jako nový druh mandrillaris nového rodu Balamuthia (Visvesvara et al 1993), bylo ve světě zachyceno odhadem 150 případů této nákazy. S výjimkou devíti případů (~5%) (Botterill and Yip 2011; Cary et al 2010; Doyle et al 2010; Martínez et al 2010; Seas and Bravo 2006; Jung et al 2004; Deetz et al 2003) byly všechny smrtelné. První pacient, který na nákazu v roce 1989 zemřel, byl HIV pozitivní muž ve stádiu AIDS. To naznačovalo, že riziko infekce by mohlo být spojeno s výrazným deficitem imunity obdobně jako u nákaz působených příbuznými akantamébami. Následující případy ale prokázaly, že B. mandrillaris vyvolává nákazu nezávisle na stavu imunitního systému. V současnosti je všeobecně přijímáno, že balamutiová nákaza postihuje děti bez prokázaného imunodeficitu (věk: 0.3-14 let) a dospělé (věk: 18-80 let) jak imunokompetentní, tak imunodeficitní. Mimořádná vzácnost těchto infekcí nicméně naznačuje, že nerozpoznaná nedostatečnost humorální nebo buněčné imunity by mohla hrát roli; některé údaje o imunokompetentních pacientech, např. opakované záněty středního ucha u dětí, sublimitní počty CD4 T lymfocytů u dospělých, tomu nasvědčují. Balamuthia mandrillaris je původcem ložiskové infekce mozku zahrnované pod zkratku GAE (granulomatous amebic encephalitis). V roce 2009 Schuster se spolupracovníky navrhl

13

pro ložiskovou encefalitidu vyvolanou B. mandrillaris zkratku BAE. Zkratka GAE tak zůstává vyhrazena nákazám mozku akantamébami v souladu s původním záměrem odlišit je od primární amébové encefalitidy (PAME). BAE je subakutní až chronické onemocnění. Ve většině případů bylo diagnostikováno postmortem u pacientů s jinou diagnózou. Na prvním místě je TBC a neurocysticerkóza, následuje tumor mozku, mykotická a virová encefalitida. Na základě výsledků rozsáhlé studie provedené v letech 1999 – 2008 v Kalifornii (California Encephalitis Project) (Schuster et al 2009), ve které bylo zachyceno 10 případů BAE (z celkem ≅ 3500 případů encefalitidy), by infekce CNS balamutiemi měla být zvažována vždy při encefalopatii doprovázené zvýšenou koncentraci bílkoviny a leukocytózou v likvoru (lymfocytární pleocytóza), abnormálním nálezem zobrazovacími metodami a profesionálním nebo rekreačním kontaktem s hlínou. BAE je sice považována za chronické onemocnění, ale po začátku akutní fáze může smrt nastat i během několika dnů (3 – 120 dnů). Úspěšná léčba pravděpodobně souvisí se včasným rozpoznáním nákazy. Ale ani včasná diagnóza a zahájení léčby vůbec nezaručují úspěch. Kromě samice kočkodana, která byla první známou obětí B. mandrillaris, a tak umožnila její popis, byly prokázány i další nákazy zvířat: orangutana, ovce, koně, tapíra a psů. Způsob nákazy Balamutie vstupují do organismu kůží a pravděpodobně sliznicemi dýchacích cest. Experimentálně v testech na myších byl potvrzen průnik balamutií do mozku z nosní sliznice podél výběžků čichového nervu, tedy shodně s Naegleria fowleri. Zda se tento mechanismus uplatňuje i při přirozených nákazách člověka, není známo. Naopak zjištění, že B. mandrillaris může být přenesena transplantovaným orgánem, které je potvrzeno dvěma sériemi případů z USA (viz dole), významně rozšiřuje spektrum možností nákazy. Kůže byla jednoznačně prokázána jako vstupní brána nákazy. Chronické, nebolestivé kožní léze lokalizované na obličeji, končetinách nebo trupu, předcházely rozvoji příznaků infekce CNS u řady případů BAE (Botterill, Yip 2011; Bravo et al 2011; Martínez et al 2010; Seas, Bravo 2006 aj.). Rozsáhlé, nehojící se léze ve středové oblasti obličeje, dokumentované u několika fatálních případů BAE, zejména z Jižní Ameriky (Peru, Chile), naznačují účast nosu. Léze mohou přetrvávat měsíce až roky, než dojde k rozvoji příznaků nákazy CNS. Přenos balamutií transplantací orgánů V roce 2007 byla v USA publikována vůbec první zmínka o možném přenosu Balamuthia mandrillaris prostřednictvím transplantace orgánu (Peleg et al 2007). Ve skupině 547 příjemců orgánů, u kterých byl sledován rozvoj oportunních infekcí v souvislosti s podáváním alemtuzumabu1), byla u jednoho pacienta, příjemce několika orgánů, prokázána balamutiová nákaza, na kterou zemřel. Tento případ ale nebyl jednoznačný, z publikovaných údajů nelze

14

zjistit, zda pacient nebyl nakažen již před transplantací. Další 2 zprávy (CDC 2010, 2010b), rovněž z USA, již jednoznačné byly. Popisují dvě skupiny příjemců a dokládají transplantaci orgánu jako způsob přenosu Balamuthia mandrillaris. První skupinu tvořili čtyři pacienti, kterým byly v listopadu 2009 transplantovány orgány 4letého chlapce (CDC 2010). Příčinou úmrtí dárce byla 3 týdny trvající encefalitida bez prokázané infekční etiologie, uzavřená a léčená jako ADEM2). Dva ze čtyř příjemců byli prostřednictvím transplantovaných orgánů nakaženi: 31letá žena zemřela 7 týdnů po transplantaci ledviny na GAE B. mandrillaris, potvrzenou intra vitam z biopsie mozku histologicky a pomocí PCR; 24letý muž, příjemce druhé ledviny, prodělal balamutiovou nákazu CNS potvrzenou PCR z mozkomíšního moku. Přežil s těžkými neurologickými následky. Post mortem byla v mozku dárce jak histologicky, tak PCR prokázána nákaza B. mandrillaris. U dvou dětí, 2letého chlapce po transplantaci srdce a 7letého chlapce po transplantaci jater, kterým byla po identifikaci infekce dárce preventivně podávána empirická terapie, se nákaza neobjevila. Druhou skupinu tvořili rovněž čtyři pacienti, kterým byly v červenci 2010 transplantovány orgány 27letého muže, který zemřel na náhlou mozkovou příhodu (CDC 2010b). Muž byl hispánského původu. Na zádech měl rozsáhlou kožní lézi, údajně po poštípání hmyzem, v trvání cca 6 měsíců. Z této skupiny příjemců orgánů byli rovněž dva nakaženi prostřednictvím transplantovaného orgánu: 56letý muž začal mít neurologické potíže 2 týdny po transplantaci jater (dvojité vidění, potíže s chůzí), o 9 dnů později zemřel. Post mortem byly ve tkáni mozku i jater identifikovány balamutie jak histochemicky, tak PCR. U druhého příjemce, 24letého muže, se příznaky postižení CNS (bolest hlavy, nevolnost, zvracení) objevily 3 týdny po transplantaci ledviny a pankreatu. Intra vitam byla provedena biopsie léze v mozku. Histopatologický nález prokázal amébovou encefalitidu, jejíž původce byl následně identifikován jako B. mandrillaris (imunohistochemicky a PCR). O týden později, cca 5 týdnů po transplantaci, pacient zemřel. Další dva příjemci (ledviny a srdce) nakaženi nebyli. Přestože u tohoto dárce nebylo provedeno cílené vyšetření, rozsáhlá chronická kožní léze, kterou měl na zádech, spolu s nákazou dvou příjemců, je dostatečně průkazná pro infekci dárce. Rovněž hispánské etnikum dárce lze řadit k rizikovým faktorům. Výskyt BAE je kosmopolitní, ale právě osoby hispánského původu v USA a pacienti ze zemí latinské Ameriky jsou postiženi ve statisticky významně vyšším procentu. Laboratorní diagnostika BAE Diagnostika BAE se opírá o přímý průkaz balamutií ve tkáních mozku odebraných při biopsii. Vedle histologického nálezu trofozoitů a cyst na řezech barvených běžnými metodami (H&E, trichrom) by měl být závěr potvrzen vazbou specifické protilátky (dostupná v NRL). PCR detekující fragment o velikosti 230 bp genu pro 16S rRNA je alternativa. DNA lze izolovat i

15

z likvoru, ve kterém se balamutie většinou nezachytí. Kultivace tkáně z mozku na linii VERO buněk je výrazně zdlouhavější, a tudíž k rychlé diagnostice nevhodná. Průkaz protilátek slouží jako screeningové vyšetření. Jde o „in-house“ ELISA metodu, komerční test neexistuje. Hladina specifických protilátek u pacientů s BAE, u kterých byly stanovovány, byla průkazná pro infekci. Terapie Kauzální terapie BAE není. V případě průkazu balamutií ante mortem je používána empirická kombinace léků. Základem jsou ty, které vykazují aktivitu in vitro testovanou vůči trofozoitům balamutií. V testech in vitro má většina aktivních látek statický účinek. To se týká pentamidinu, azolů, makrolidů, amfotericinu B, fenothiazinových derivátů a TMP-SMX. Cidní účinek mají pouze 3 látky: propamidin, gramicidin S a miltefosin. Pacienti, kteří byli úspěšně vyléčeni, byli léčeni kombinacemi, které jsou uvedeny v Tab. 1. Flukonazol, pentamidin isethionát a klaritromycin byly nejčastěji v kombinacích použity. Léčba je ale dlouhodobá, obvykle 6 – 12 měsíců.

BAE je vzácná infekce mozku, která je ve více než 95% případů smrtelná. Jak se ukazuje na několika případech z loňského roku, včasná diagnóza může mít ale úspěch. Informace však rovněž potvrzují, že tato vzácná nákaza obvykle není součástí diferenciálně diagnostické rozvahy při ložiskových encefalitidách. Počet případů BAE, které pravděpodobně uniknou pod označením „encefalitida neznámého původu“, je proto zcela neznámý, i když lze předpokládat, že není vysoký. 1)

monoklonální protilátka proti glykoproteinu CD-52, který exprimují T- a B-lymfocyty, monocyty a

přirození zabíječi; jde o imunosupresivum perspektivní pro prevenci a/nebo léčbu akutního odhojování štěpů 2)

akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM) – reaktivní autoimunní demyelinizace mozku a

míchy po proběhlé infekci nebo po očkování

Literatura 1. Botterill E, Yip G. (2011) A rare survivor of Balamuthia granulomatous encefalitis. Clin Neurol Neurosurg (2011), doi:10.1016/j.clineuro.2011.01.013 (popis stejného případu jako Doyle et al 2010) 2. Bravo FG, Alvarez PJ, Gotuzzo E. (2011). Balamuthia mandrillaris infection of the skin and central nervous system: an emerging disease of concern to many specialties in medicine. Curr Opin Infect (2011), doi:10.1097/QCO.0b013e3283428d1e 3. Cary LC, Maul E, Potter C et al. (2010). Balamuthia mandrillaris meningoencephalitis: survival of a pediatric patient. Pediatrics 125:e699-e703 4. CDC (2010). Balamuthia mandrillaris transmitted through organ transplantation – Mississippi, 2009. MMWR 59:1165-1170

16

5. CDC (2010b). Transplant-transmitted Balamuthia mandrillaris – Arizona 2010. MMWR 59:1182 6. Deetz TR, Sawyer MH, Billman G et al (2003). Successful treatment of Balamuthia amoebic encephalitis: presentation of 2 cases. Clin Infect Dis 37:1304-1312 7. Doyle JS, Campbell E, Fuller A et al. (2010). Balamuthia mandrillaris brain abscess successfully treated with complete surgical excision and prolonged combination antimicrobial therapy. J Neurosurg doi: 10.3171/2010.10.JNS10677 8. Jung S, Schelper RL, Visvesvara GS, Chang HT (2004). Balamuthia mandrillaris meningoencephalitis in an immunocompetent patient: an unusual clinical course and a favorable outcome. Arch Pathol Lab Med 128:466-468 9. Martínez DY, Seas C, Bravo F et al. (2010). Successful treatment of Balamuthia mandrillaris amoebic infection with extensive neurological and cutaneous involvement. Clin Infect Dis 51:e7e11 10. Peleg AY, Husain S, Kwak EJ et al. (2007). Opportunistic infections in 547 organ transplant recipients receiving alemtuzumab, a humanized monoclonal CD-52 antibody. Clin Infect Dis 44:204-212 11. Schuster FL, Dunnebacke TH, Booton CG et al (2003). Environmental isolation of Balamuthia mandrillaris associated with a case of amebic encephalitis. J Clin Microbiol 41:3175-3180 12. Schuster FL, Yagi S, Gavali S et al (2009). Under the radar: Balamuthia amebic encephalitis. Clin Infect Dis 48:879-887 13. Seas C, Bravo FG (2006). Encefalitis amebiana granulomatosa por Balamuthia mandrillaris: una enfermedad fatal reconocida cada vez más frecuentemente en América Latina. Rev Chil Infect 23 :197-199 14. Visvesvara GS, Schuster FL, Martinez AJ (1993). Balamuthia mandrillaris, n.g., n.sp., agent of amebic meningoencephalitis in humans and other animals. J Eukaryot Microbiol 40:504-514

Tab. 1. Vyléčené případy BAE – použité kombinace léků věk/pohlaví

80/ž

itrakonazol

+

flukonazol

64/m

72/ž 21/ž 10/ž 2/m +

+

+ +

flucytosine

+

+

sulfadiazine

+

+

amphotericin

+

pentamidin

+

+

azitromycin

+

+/

klaritromycin

5/ž

+

+

+ +

+

+ +

+

thioridazin

+

+

+

+

+

+

+

+

albendazol

+

miltefosin

+

TMP-SMX citace

+

+

+ 1, 7

6

6

17

8

9

3

Mozková toxoplasmóza: reaktivace v důsledku imunosuprese RNDr. Petr Kodym, CSc. Národní referenční laboratoř pro toxoplasmózu, CEM, Státní zdravotní ústav, Praha email: [email protected]

Parazitický prvok Toxoplasma gondii proniká do CNS mezihostitele a toxoplasmózu lze tedy zařadit mezi neuroinfekce. Mozek je jednou z charakteristických lokalizací tkáňových cyst, ve kterých přežívají desítky až desítky tisíc dormantních stadií T. gondii – bradyzoitů. Jelikož hlavním úkolem bradyzoitů je vydržet až do kýženého momentu, kdy budou moci nakazit definitivního hostitele (kočkovitou šelmu), který snad jednou mezihostitele pozře, a také díky velice účinné specifické imunitě, bradyzoity nikterak výrazně neproliferují, tkáňových cyst v průběhu infekce spíše ubývá než přibývá a jak metabolismus, tak i patogenní působení bradyzoitů jsou omezeny na naprosté minimum, zánětlivá reakce kolem tkáňových cyst je prakticky nulová. To platí i pro latentní toxoplasmózu člověka. O počtech a lokalizaci tkáňových cyst Toxoplasma gondii v mozku dospělého imunokompetentního člověka existuje minimum konkrétních údajů, zdá se, že cyst je zde poměrné málo. I proto se jejich přítomnost na klinickém stavu člověka s latentní toxoplasmózou nijak neprojeví.

V literatuře se lze tu a tam dopátrat sdělení popisujících vztah mezi toxoplasmózou a vznikem různých histopatologických změn, neurologických a psychických poruch, jako jsou •

Immune inflammatory reconstitution syndrome

•

Mollaret meningitis

•

Migréna

•

Obsessive-compulsive disorder

•

Parkinsonova nemoc

•

Psychóza

•

Sebevraždy

•

Schizofrenie

•

Tuberculoma

Závěry těchto prací, vycházejících zpravidla buď z jednotlivých případů nebo séroepidemiologickýcch studiích provedených na nevelkém počtu pacientů, jsou většinou

18

opatrné, vyjádřené v podmiňovacím způsobu s použitím slov jako „mohlo by“, „možná“ „pravděpodobně“ atd. Nejdále pokročilo sledování souvislosti mezi toxoplasmózou a schizofrenií – a ani zde se kauzální vztah nepodařilo jednoznačně prokázat. Séroprevalence toxoplasmózy u schizofreniků v řadě souborů není vyšší než u běžné populace. Podle některých výzkumů není toxoplasmóza příčinou schizofrenie, avšak u schizofreniků, kteří mají latentní toxoplasmózu, parazitární infekce příznaky schizofrenie prohlubuje.

Jiná je situace při kongenitální toxoplasmóze. V důsledku nevyzrálosti imunity může mít mozková toxoplasmóza vážné důsledky a u plodu i novorozenců se mohou vytvořit mozkové kalcifikace. Z likvoru novorozenců postižených kongenitální toxoplasmózou se někdy podaří isolovat tachyzoity Toxoplasma gondii.

Tkáňové cysty Toxoplasma gondii zpravidla přežívají v mozku po celý život mezihostitele, aniž by mu působily nějakou újmu. Pokud ovšem dojde ke skutečně drastickému oslabení imunity, toxoplasmóza se může reaktivovat. Toxoplasmy přestanou být vázány na bezpečí, které jim skýtá tkáňová cysta. Bradyzoity konvertují na tachyzoity, ty proliferují a způsobují histopatologické změny. Propukne život ohrožující onemocnění – toxoplasmická encefalitida. V naprosté většině případů je toxoplasmóza CNS spojena s onemocněním AIDS, u HIVnegativních pacientů je toto onemocnění zcela ojedinělé. V literatuře jsou jednotlivé případy popsány například u 70letého muže ve IV. stadiu chronické leukémie, u 72letého pacienta s lokální sepsí a u pacientů, jimž bylo transplantováno srdce či ledvina. Někdy se spekuluje o tom, že některé kmeny Toxoplasma gondii by mohly být více neurotropní než ty ostatní. Výsledky dosavadních studií však dokazují, že než faktory virulence parazita jsou pro průběh toxoplasmózy daleko důležitější faktory vnímavosti či rezistence hostitele, především jeho imunita. Ve spolupráci s AIDS centrem Bulovka (doc. MUDr. Ladislav Machala, Ph.D) dlouhodobě sledujeme kohortu HIV-positivních pacientů. U 95 % z celkem vyhodnocených 268 antiToxoplasma pozitivních osob probíhala toxoplasmóza bez jakýchkoliv zjevných klinických příznaků. V 11 případech (1,8 %) došlo u dlouhodobě infikovaných osob k reaktivaci toxoplasmózy doprovázené příznaky mozkové toxoplasmózy. Jedná se převážně o starší případy; žádný z pacientů nebyl léčen HAART. K reaktivaci toxoplasmózy došlo pouze u pacientů s nejtěžším imunodeficitem, u kterých počty lymfocytů poklesly pod 50 CD4+ T /µl (8 případů), ve 3 případech postačil pokles na 50-150 CD4+ T /µl. Ale ani u osob infikovaných Toxoplasma gondii s méně než 50 CD4+ T/µl není reaktivace toxoplasmózy samozřejmostí – nastala pouze u necelých 20 % případů. Poznatky získané u HIV+ pacientů nám ukazují, že podmínkou pro reaktivaci toxoplasmózy je krajní oslabení imunity, které vylučuje protilátkovou odpověď adekvátní akutní toxoplasmóze.

19

Proto nelze očekávat, že by se reaktivace projevila výrazným vzestupem hladin antitoxoplasmických protilátek. A tak, pokud se v diagnostické praxi ať už u imunodeficitního nebo u imunokompetentního pacienta s dosud nízkými hladinami anamnestických protilátek titry náhle zvýší, nelze takový případ automaticky interpretovat jako „reaktivace toxoplasmózy“, jak je dosud běžným zvykem.

Projekt je podpořen grantem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví České republiky NT/11429 - 5

20

Mozková toxoplasmóza u pacientů s AIDS Doc. MUDr. Ladislav Machala, Ph.D.

Infekční klinika, FN Na Bulovce, Praha e-mail: [email protected]

Mozková toxoplasmóza Na počátku pandemie HIV byla mozková toxoplasmóza nejčastější příčinou ložiskového postižení CNS u pacientů s HIV infekcí, ovšem po zavedení kombinované antiretrovirové terapie (cART) a účinné chemoprofylaxe její výskyt významně poklesl. Mozková toxoplasmóza se tak v současné době vyskytuje především u osob, které o své HIV pozitivitě dosud nevěděly, nebo u HIV pozitivních pacientů, kteří odmítají léčbu. Původcem onemocnění je prvok Toxoplasma gondii a u pacientů s HIV infekcí se jedná výhradně o reaktivace latentní infekce. Onemocnění se vyskytuje při pokročilé HIV infekci s počtem CD4+ T lymfocytů < 100/µl. Onemocnění se obvykle rozvíjí v průběhu dní. Nejčastějším úvodním příznakem je bolest hlavy, postupně se přidávají fokální příznaky. Teplota může být normální nebo zvýšená, ale není horečka. Ložiskové neurologické příznaky, jako parézy, fokální epileptické záchvaty, poruchy čití nebo poruchy funkce mozkových nervů, jsou určeny lokalizací lézí v CNS. Vyskytují se ale i poruchy vědomí a chování, kognitivní poruchy, výpadky zorného pole, dysmetrie, tremor, ataxie, hemichorea a parkinsonismus. Meningeální příznaky obvykle nebývají pozitivní. Na CT nebo MRI jsou typicky přítomné hypodenzní léze s postkontrastně se sytícím prsténčitým lemem (ring enhancing), charakteristický je perifokální edém a expanzivní chování. Léze jsou obvykle mnohočetné, často bilaterální, průměr je většinou méně než 4 cm a typicky se vyskytují supratentoriálně na rozhraní kortexu a bílé hmoty. Diagnózu mozkové toxoplasmózy významně podporuje přítomnost IgG protilátek v séru, séronegativita však onemocnění nevylučuje. Vyšetření likvoru je pro diagnózu málo přínosné, nejčastěji nacházíme nespecifickou hyperproteinorhachii a lymfocytární pleocytózu, nález může ale být i zcela normální. Definitivní stanovení diagnózy je možné histologicky, ale provedení mozkové biopsie není v praxi obvykle indikováno, proto diagnózu obvykle potvrzujeme empiricky metodou tzv. terapeutického pokusu. Zahájení terapeutického pokusu se považuje za dostatečně odůvodněné, když je u HIV+ pacienta s hlubokým imunodeficitem, který neužívá profylaxi,

21

přítomen následující soubor příznaků: fokální neurologické projevy, charakteristický rentgenologický nález a pozitivita sérových protilátek. Základem léčby je kombinace pyrimetamin + sulfadiazin po dobu alespoň 6 týdnů. Dojde-li po 2 – 3 týdnech útočné léčby ke klinickému zlepšení a po 4 – 8 týdnech k ústupu rentgenologického nálezu, považuje se diagnóza mozkové toxoplasmózy za prokázanou; v opačném případě je nutno pomýšlet především na primární lymfom CNS. Neléčená mozková toxoplasmóza je vždy smrtelné onemocnění, naopak řádně léčení pacienti mají dobrou prognózu.

22

Mikrosporidie jako původci infekcí CNS doc. RNDr. Oleg Ditrich, CSc. Parazitologický ústav BC AVČR, České Budějovice e-mail: [email protected]

Etymologicko - historický úvod: Český překlad jména Encephalitozoon cuniculi by zněl přibližně „zvíře žijící v mozku králíků“. Tím chci hned na úvod upozornit na skutečnost, že mikrosporidiové infekce savců a zejména lidí byly od samého počátku spojovány s nervovou soustavou. Byla to nejen centrální nervová soustava, ale též oko: například mezi popisy jedněch z prvních infekcí člověka mikrosporidiemi nalezneme často citované případy dvou druhů způsobujících ulceraci rohovky po předchozím poranění či bez něj, Microsporidium ceylonensis u pasáčka koz ze Srí Lanky (Ashton and Wiransinha 1973) a M. africanum u ženy z Botswany (Pinnolis et al. 1981). O jaké druhy tehdy vlastně šlo se už asi nedozvíme, jejich popisy neumožňují ztotožnění s později popsanými druhy, i když nejvíce se podobají rodu Nosema (Canning et al. 1998). Další poznatky posunuly názory i na ono „mozkové zvíře“: mikrosporidie napadají různé orgány (včetně mozku), nejsou to zvířata, ale houby, a pokud jde o druh E. cuniculi, tak pro něj je králík pouze jedním ze širokého spektra hostitelských druhů. Zatím se nepotvrzuje ani hypotéza, že nervová tkáň (konkrétně oko) je běžnou bránou vstupu mikrosporidií do hostitelského organismu u diseminovanách infekcí. Citlivá molekulární diagnostika totiž prokázala, že mikrosporidie různých druhů jsou běžně přítomny ve stolici a moči různých pacientů i zcela zdravých lidí (Sak et al 2011a, Sak et al 2011b) a endogenní původ diseminovaných infekcí je mnohem pravděpodobnější, zvláště u pacientů s poruchami imunity. Navzdory těmto posunům pohledu, mikrosporidiové infekce oka a mozku zůstávají tématem zasluhujícím pozornost, jak se pokusím dokumentovat v závěru na kazuistice.

Mikrosporidiové infekce oka Infekce oka působené mikrosporidiemi se manifestují dvojím způsobem, jako hluboká keratitida rohovkového stromatu nebo jako epiteliální keratopatie spojená s konjunktivitidou (Joseph et al. 2005). Hluboké keratitidy postihují zejména imunokompetentní pacienty a klinickým obrazem se podobají keratitidám působeným virem herpex simplex (Obr. 1).

23

Obrázek 1: Hluboká keratitida rohovkového stromatu (Vemuganti, G.K., P. Garg, S. Shamal et al. 2005. Is Microsporidial keratitis an emerging cause of stromal keratitis? – a case series study. BMC Ophthalmology 5:19 - 22)

Keratopatie spojené s konjunktivitidami bývají zpravidla bilaterální a jsou naopak typické pro pacienty s poškozeným imunitním systémem, zejména pro pacienty s AIDS a jejich nejčastějšími původci jsou zástupci rodu Encephalitozoon (Obr. 2).

Obrázek 2: Mikrosporidiová epiteliální keratopatie spojená s konjunktivitidou (http://www.bausch.com/en_NZ/ecp/resources/image_library)

24

Pro diagnostiku očních infekcí se s úspěchem používalo barvení otisků rohovky nebo seškrabů z nich pomocí optických bělidel typu calcofluoru; dnes jsou však tyto metody vytlačovány stále levnější diagnostikou molekulární , při které je odhalen rovnou i druh původce (Obr. 3).

Obrázek 3: Vyšetření seškrabu rohovky pomocí calcofluoru a pomocí PCR (R. Kakrania, J. Joseph, P.K. Vaddavalli et al. 2005: Microsporidia keratoconjunctivitis in a corneal graft. Eye 20: 1314 - 1315

Přehled původců lidských infekcí oka je uveden v tabulce 1. Tab.1: Původci mikrosporidiových infekcí lidského oka

Druh původce Encephalitozoon cuniculi Encephalitozoon hellem Encephalitozoon intestinalis Trachipleistophora hominis Vittaforma corneae Nosema ocularum Brachiola algerae Microsporidium ceylonensis Microsporidium africanum

Klinické projevy keratoconjunctivitis keratoconjunctivitis keratoconjunctivitis keratoconjunctivitis hluboká keratitis keratoconjunctivitis keratoconjunctivitis ulcerace rohovky ulcerace rohovky

Terapie očních mikrosporidiových infekcí závisí na stupni poškození; těžké případy se řeší chirurgicky s transplantací rohovky, z léků dobře zabírá albendazol a v oku je možná i lokální terapie fumagilinem (Costa and Weiss 2000).

25

Mikrosporidiové infekce centrální nervové soustavy Také mikrosporidiové infekce centrální nervové soustavy (CNS) bývají působeny především příslušníky rodu Encephalitozoon; ve starších případech dnes již nelze s jistotou determinovat druh původce. Naprostá většina dokumentovaných případů se týkala pacientů s AIDS (Mertens et al. 1997, Weber et al, 1997, Tosoni et al.2002) nebo pacientů s jiným poškozením imunitního systému, např. při transplantaci kostní dřeně kvůli leukémii. (Orenstein et al. 2005). V takových případech šlo velmi často o diseminované infekce: postiženy byly různé tkáně, včetně nervové. Přehled původců lidských infekcí CNS je uveden v tabulce 2.

Tab.2: Původci mikrosporidiových infekcí CNS člověka

Druh původce Encephalitozoon cuniculi Encephalitozoon hellem Encephalitozoon intestinalis Trachipleistophora antropophtera Nosema connori

Klinické projevy encephalitis, diseminovaná infekce encephalitis, diseminovaná infekce diseminovaná infekce encephalitis, diseminovaná infekce diseminovaná infekce

Kromě encephalitidy se u pacientů vyskytují nejrůznější neurologické projevy, podle rozsahu postižení mozku a lokalizace lézí. Infekce CNS působené E. cuniculi postihují také zvířata, zejména králíky, psy a drobné šelmy. Pokud jde o diagnostiku, zásadní roli hrají zobrazovací metody v kombinaci s vyšetřením cerebrospinálního moku, případně bioptického materiálu. Lékem volby jsou deriváty benzimidazolu, zejména albendazol a mebendazol. Kazuistika mozkového abscesu působeného Encephalitozoon cuniculi. Ve spolupráci s lékaři českobudějovické nemocnice se nám podařilo dokumentovat případ mozkového abscesu působeného E. cuniculi (Ditrich et al., 2011); v následujícím textu uvádím stručný obsah citované práce. Z regionální nemocnice byl na infekční oddělení českobudějovické nemocnice přeložen 56letý imunokompetentní muž po dvou záchvatech se ztrátou vědomí s reziduální hemiparézou, poruchou kognitivních funkcí a s teplotou (39.5 °C). Šlo o d ělníka pečujícího o veřejnou zeleň s anamnézou častého napadení klíšťaty. Pacient byl zpočátku vyšetřován na klíšťovou encefalitidu, ale tato diagnóza nebyla potvrzena, protože vyšetření cerebrospinální tekutiny neprokázalo ani TBE virus, ani jiné viry.

26

Vyšetření pomocí magnetické rezonance a computerové tomografie prokázala subdurální výlev 7-mm široký na pravé straně, nad fronto-temporo-parietalní oblastí s densitou 25-30 HU (Obr. 4).

Obrázek 4: Axiální FLAIR obraz po hospitalizaci

Neurochirurg odsál vzorek obsahu abscesu a ten byl odeslán na mikrobiologickou kultivaci a na parazitologické vyšetření (se žádankou na vyšetření amfizoických améb). Bakteriologická kultivace prokázala Streptococcus intermedius. Mikroskopické vyšetření obsahu abscesu odhalilo buňky obsahující vakuoly se světlolomnými tělísky (Obr.5)

Obrázek 5: Mikroskopický nález v obsahu abscesu.

27

Vyšetření pomocí transmisní elektronové mikroskopie (TEM) odhalilo, že tělíska jsou spory mikrosporidií rodu Encephalitozoon (Obr. 6).

Obrázek 6: TEM vyšetření obsahu abscesu

Pomocí PCR byla DNA mikrosporidií zjištěna nejen v obsahu abscesu, ale též v moči a stolici pacienta a původce byl determinován jako Encephalitozoon cuniculi genotyp I (Obr. 7).

Obrázek 7: Gel s PCR produkty z pacienta. 1a 10: 100bp ladder Fermentas; 2: stolice před léčbou; 3: močový sediment před léčbou; 4: obsah abscesu před léčbou; 5: stolice po léčbě; 6: močový sediment po léčbě; 7: liquor v průběhu léčby; 8: negativní kontrola; 9: E. intestinalis (pozitivní kontrola).

Bakteriální infekce byla zvládnuta antibiotiky (amoxicillin clavulanát a cefotaxim) a mikrosporidiová infekce albendazolem a mebendazolem. Po léčbě se pacient zcela uzdravil. Není lehké odhadnout, nakolik byly klinické projevy způsobeny streptokokem a do jaké míry se na nich podílela mikrosporidie. Na základě masívnosti nálezu a odpovědi na kauzální terapii se domníváme, že role mikrosporidiové infekce byla nezanedbatelná. Identifikovaný

28

genotyp se vyskytuje u králíků a hlodavců a není vyloučena epidemiologická souvislost s povoláním pacienta. Případ dokumentuje skutečnost, že při neuroinfekcích je třeba myslet i na jejich možnou mikrosporidiovou etiologii. Literatura 1. Ashton, N, and Wirasinha PA. 1973: Encephalitozoonosis (Nosematosis) of the cornea. Br. J. Ophthalmol. 57:669-674. 2. Canning EU, Curry A, Vávra J, Bonshek RE, 1998: Some ultrastructural data on Microsporidium ceylonensis, a cause of corneal microsporidiosis. Parasite. 5: 247-54. 3. Costa SF, Weiss LM, 2000: Drug treatment of microsporidiosis. Drug Resist Updat.3: 384-399. 4. Ditrich O, Chrdle A, Sak B, Chmelík V, Kubále J, Dyková I, Kváč M, 2011: The brain abscess in an immunocompetent patient was caused by Encephalitozoon cuniculi genotype I and was successfully treated with albendazole and mebendazole. J. Clin. Microbiol. submitted 5. Joseph J, Vemuganti G K, Sharma .: Microsporidia: emerging ocular pathogens. Indian J Med Microbiol. 23:80-91. 6. Mertens RB, Didier ES, Fishbein MC, Bertucci DC, Rogers LB, Orenstein JM, 1997: Encephalitozoon cuniculi microsporidiosis: Infection of the brain, heart, kidneys, trachea, adrenal glands, and urinary bladder in a patient with AIDS. Modern Pathol.10: 68-77 7. Orenstein JM, Russo P, Didier ES, Bowers C, Bunin N, Teachey DT, 2005: Fatal pulmonary microsporidiosis due to Encephalitozoon cuniculi following allogeneic bone marrow transplantation for acute myelogenous leukemia. Ultrastructural Pathol.29: 269-276. 8. Pinnolis M, Egbert P R, Font RL and Winter FC, 1981: Nosematosis of the cornea. Arch. Ophthalmol. 99:1044-1047. 9. Sak B, Brady D, Pelikánová M, Květoňová D, Rost M, Kostka M, Tolarová ., Hůzová Z, Kváč M, 2011a: Unapparent microsporidial infection among immunocompetent humans in the Czech Republic. J. Clin. Microbiol. 49, 1064–1070. 10. Sak B, Kváč M, Kučerová Z, Květoňová D, Saková K, 2011b: Latent microsporidial infection in immunocompetent individuals – a longitudinal study. PLoS Negl. Trop. Dis. Accepted. 11. Tosoni A, Nebuloni M, Ferri A, Bonetto S, Antinori S, Scaglia M, Xiao LH, Moura H, Visvesvara GS, Vago L, Costanzi G, 2002: Disseminated microsporidiosis caused by Encephalitozoon cuniculi III (dog type) in an Italian AIDS patient: a retrospective study. Modern Pathol 15: 577-583 12. Weber R, Deplazes P, Flepp M, Mathis A, Baumann R, Sauer B, Kuster H, Lüthy R, 1997: Cerebral microsporidiosis due to Encephalitozoon cuniculi in a patient with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med.: 336:474-478

29