NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 19 NUMMER 10 DECEMBER

565

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE | VOLUME 19 | NUMMER 10 | DECEMBER 2009

Het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie is het fficiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie o en Venereologie. Hoofdredactie Dr. P.G.M. van der Valk, hoofdredacteur ARTIKELEN Dr. R.C. Beljaards, dr. J.J.E. van Everdingen, dr. C.J.W. van Ginkel, dr. M.J. Korstanje, prof. dr. A.P. Oranje, dr. R.I.F. van der Waal Leerzame ziektegeschiedenissen Dr. R. van Doorn, dr. S. van Ruth, dr. M. Seyger, dr. J. Toonstra, dr. M. Vermeer Rubriek referaat Dr. W.P. Arnold, dr. A.Y. Goedkoop, dr. E.M. van der Snoek, dr. T.J. Stoof, dr. H.B. Thio, Rubriek vereniging Dr. M.B. Crijns, dr. J.J.E. van Everdingen Rubriek onderzoek van eigen bodem Dr. H.J. Bovenschen, dr. J.V. Smit Rubriek dermatologie in beeld Dr. R.I.F. van der Waal Rubriek QUIZ Dr. J. Toonstra Rubriek huid, seks en curiosa Redactieadres Dr. P.G.M. van der Valk, Afdeling Dermatologie UMC St Radboud Huispost 370, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen Telefoon: 024 3613724, fax: 024 3541184, e-mail: [email protected]

Inhoudsopgave interview “Er zat niemand op blaren”

566

artikelen Transformatie van lentigo maligna naar lentigo maligna melanoma ondanks behandeling met imiquimod Formaldehydedonoren: een overzicht De Rotterdamse benadering van fotodynamische therapie

571 581 589

quiz

593

leerzame ziektegeschiedenissen Juveniele IgA–pemphigus, subcorneale pustuleuze dermatose type Hevige hoofdpijn en ulcera op de scalp Flebitis na foamechosclerose buiten het behandelde traject, verhoogde kans op trombose? Contactallergische reactie op Metvix®-crème

595 600 603 605

Inzenden van Kopij Richtlijnen voor het inzenden van kopij kunt u opvragen bij de hoofdredacteur.

Quiz

607

Uitgever, eindredactie en advertenties DCHG Partner in medische communicatie Laura Fritschy Zijlweg 70, 2013 DK Haarlem Telefoon: 023 5514888 www.dchg.nl E-mail: [email protected]

referaat Primair cutaan marginale zone B-cellymfoom, differentiatie van een pseudolymfoom

608

Oplage 1200 exemplaren, 10 x per jaar. Copyright © 2009 De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie Abonnementen Standaard € 180,- per jaar. Studenten € 80,50 per jaar. Buitenland € 275,- per jaar. Losse nummers € 25,-. Aanmelding, opzegging en wijziging van abonnementen: Zie uitgever. Abonnementen lopen per kalenderjaar (van 1 januari t/m 31 december) en lopen automatisch door, tenzij uiterlijk 30 dagen voor de vervaldatum schriftelijk wordt opgezegd. Adreswijziging: drie weken van tevoren schriftelijk doorgeven. Auteursrecht en aansprakelijkheid Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Uitgever en auteurs verklaren dat deze uitgave op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld; evenwel kunnen uitgever en auteurs op geen enkele wijze instaan voor de juistheid of volledigheid van de informatie. Uitgever en auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van bedoelde informatie. Gebruikers van deze uitgave wordt met nadruk aangeraden deze informatie niet geïsoleerd te gebruiken, maar af te gaan op professionele kennis en ervaring en de te gebruiken informatie te controleren. Richtlijnen voor auteurs Zie www.huidarts.info http://portaal-ntdv.nl Afbeelding omslag Werk uit de serie ‘Eruption’ van Jean-Claude Salgueira (2005). www.salgueira.com ISSN 0925-8604

vereniging Progressive macular hypomelanosis (PMH): treatable but often misdiagnosed Casuïstiek in de dermatologie Prof. dr. K.E. Malten, founding father arbeidsdermatologie overleden op 19 september 2009 De Herman Musaph Literatuur Prijs

617 620

Onderzoek van eigen bodem Botdichtheid bij kinderen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem

621

Dermatologie in beeld Een vrouw met een klein wondje onder de borst

623

Huid, seks en curiosa Functioneel bloot

626

erratum

628

613 614

566


interview

“Er zat niemand op blaren” Professor Jonkman over het Groningse blaarcentrum: van basaal onderzoek tot topreferente zorg S. Hijlkema

Wetenschapsjournaliste, DCHG, Haarlem Correspondentieadres: DCHG Mevrouw S. Hijlkema, MSc Zijlweg 70 2013 DK Haarlem Telefoon: 023 5514888 E-mail: [email protected] Op 10 en 11 december geeft het Centrum voor Blaarziekten van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) voor de tiende keer zijn ‘Blarencursus’. Alle dermatologen zouden die moeten volgen, meent initiator en Groningse hoogleraar dermatologie Marcel Jonkman. Afgezien van een groep patiënten die hij graag naar zijn blaarcentrum verwezen ziet, kunnen dermatologen vooral veel patiënten wél zelf behandelen en monitoren. Het NTvDV sprak met de kopman van het Nederlandse blarenepicentrum. blaren in nederland Sinds 1990 hebben de specialisten van het Centrum voor Blaarziekten van het UMCG 360 patiënten met de erfelijke huidziekte epidermolysis bullosa (EB) gezien uit 248 families. Patiënten met ernstige EB kunnen er op één middag tien specialisten zien. Ook patiënten met auto-immuunblaarziekten of mildere blaarziekten kunnen in Groningen terecht. Naast het verlenen van topreferente zorg, doet het blaarcentrum wetenschappelijk onderzoek en verzorgt het onderwijs aan aios, dermatologen en pathologen. In 1997 bedong hoogleraar dermatologie Marcel Jonkman bij de Raad van Bestuur van het Groningse UMC dat het blaarcentrum een naam kreeg. Hij vormde met een analist en een verpleegkundig specialist het eerste begin van het inmiddels bekende centrum. Sinds Jonkmans start in het UMCG in 1987 als assistent interesseerde hij zich voor de lagen van de huid en de splijting daarvan. Hij promoveerde op onderzoek naar kunsthuid: “Ik was zeer geïnteresseerd in de structuur van de basaalmem-

Professor Marcel Jonkman, met ‘zijn’ Blaarkoppen (schilderij van Karel Buskes). braan en ook steeds meer in de ziekten daarvan. Later kwamen daar de blaarziekten die hoger in de huid liggen bij, zoals pemfigus. Destijds ‘zat’ er nog niemand op blaren in Nederland.” Inmiddels runt hij de tent en weet van de hoed en de rand als het over blaren gaat. Het Groningse dermatologische laboratorium doet onderzoek met behulp van onder andere immunofluorescentie, immunoblot, ELISA, elektronenmicroscopie, laserdissectiemicroscopie en DNA- en RNA-analyse. Vier promovendi, waarvan er een volgend jaar klaar is, doen onderzoek naar EB. Binnen een jaar dood Hoewel Jonkmans primaire motivatie nog steeds in de wetenschap ligt, heeft hij zich wel degelijk ingezet om de blarenkennis aan patiënten ten goede te laten komen. Het blaarcentrum bedient grofweg twee groepen: patiënten met EB en patiënten met


auto-immuunblaarziekten. Voor beide heeft hij structurele, multidisciplinaire poliklinieken opgezet. Elke maandag kunnen patiënten met EB, dat bij 1 op de 22.000 mensen voorkomt, in het UMCG terecht voor een consult van twee uur. Jonkman: “Ik noem het een dagbehandeling en doe het samen met een verpleegkundig specialist. We doen diagnostische tests en geven voorlichting en praktische adviezen. Patiënten met EB simplex zijn na één keer klaar, lotgenoten met de junctionele of dystrofische vorm zien we in het eerste jaar drie keer terug en daarna een of twee keer per jaar. Ook patiënten die de ziekte al heel lang hebben, vinden het fijn om hier eens de laatste puntjes op de i te zetten.” Zes keer per jaar komen er patiënten met ernstige EB naar Groningen voor een rondgang langs (para) medici. In zes keer een half uur, zien zij – in ernstige gevallen wel tien – specialisten van het blarenteam, waaronder een dermatoloog, verpleegkundig specialist, kinderarts, diëtist, plastisch chirurg, revalidatiearts, ergotherapeut, anesthesist-pijnspecialist, tandarts, oogarts en maatschappelijk werkster. “Dat is zeer tijdsefficiënt”, ervaart Jonkman. “Patiënten komen vanuit heel Nederland en Vlaanderen, meestal eenmalig.” “Bijna alle Nederlandse pasgeborenen met EB komen binnen twee dagen naar ons toe, dat zijn er ongeveer vijftien per jaar. Wij leveren binnen 24 tot 48 uur de diagnose. Soms valt die mee, maar soms moet ik meedelen dat een kind binnen een jaar dood gaat. De dermatoloog staat centraal in dit proces, zelfs de kinderarts staat op de tweede plaats.” Bloed en huid Voor het spreekuur auto-immuunblaarziekten op woensdagmiddag komen per jaar ongeveer honderd patiënten naar Groningen. “Dat is het topje van de ijsberg” weet Jonkman. “Het zijn vaak verwijzingen in verband met diagnostische moeilijkheden of onvoldoende respons op therapie. Die patiënten, met onder andere pemfigus, bulleus pemfigoïd, slijmvliespemfigoïd en lineaire-IgA-dermatose, komen van heinde en verre. Naast de dermatoloog zijn regelmatig de oogarts, kno-arts, mondheelkundige en gynaecoloog betrokken.” “Pemfigoïd komt veel vaker voor dan men denkt, zeker op hoge leeftijd”, aldus Jonkman, die in opdracht van de EADV (European Academy of Dermatology and Venereology) meeschrijft aan een Europese richtlijn voor auto-immuunblaarziekten. “De incidentie is ongeveer 1 op de 100.000 per jaar, en voor 70-plussers ruim tien keer zo hoog.1 Dat komt neer op ongeveer drie patiënten per verpleeghuis. Ze zijn te herkennen aan het plotseling ontstaan van jeuk op hogere leeftijd, het lijkt bijna scabies (zie afbeelding). Dermatologen moeten bij dergelijke klachten denken aan pemfigoïd en niet zozeer aan eczeem of droge huid. Die patiënten kunnen ze gewoon zelf behandelen.” Het blaarcentrum kan dermatologen ook van dienst zijn zonder hun patiënten te zien. Bij diagnostische moeilijkheden kunnen ze bloed of huid opsturen en

Welke blaarpatiënten kunt u verwijzen naar Groningen?

• Alle EB-patiënten • Patiënten met een auto-immuunblaarziekte bij wie u diagnostische of therapeutische moeilijkheden ervaart. Bijvoorbeeld: u denkt aan een blaarziekte ondanks negatieve uitkomsten van het immunofluorescentieonderzoek. Of: een patiënt blijft afhankelijk van twintig of meer milligram prednisolon. Voor verwijzing of advies: Prof. dr. M.F. Jonkman: 050 3612520, [email protected], fax 050 3619247. Bij voorkeur bellen tijdens de immunodermatologie-poli op woensdagmiddag. voor overleg en advies is Jonkman telefonisch bereikbaar (zie kader). “Ik adviseer dermatologen vaak over hoe ze prednisolon kunnen afbouwen en hoe ze kunnen omgaan met immunosuppressiva zoals azathioprine. Jaarlijks krijgen we ongeveer achthonderd biopten en duizend serummonsters opgestuurd. Daarnaast doen we zelf oogbiopten bij verlittekenende oogafwijkingen om te onderzoeken of er in het slijmvlies iets zit dat de ziekte veroorzaakt.” Rituximab bij pemfigus Het mag geen verrassing zijn dat het blaarcentrum met een aantal behandelingen voorop loopt in Nederland, naast het hebben van expertise op het gebied van systemische therapieën met prednisolon en immunosuppressiva. Pemfiguspatiënten worden er bijvoorbeeld behandeld met het in de reumatologie en hematologie inmiddels bekende CD-20antilichaam rituximab. “Je moet niet accepteren dat patiënten afhankelijk blijven van meer dan 20 mg prednisolon, dat is té ziekmakend”, vindt Jonkman. “Na het toevoegen van een immunosuppressivum aan de behandeling, gaan we daarom over op rituximab. Dat hebben we inmiddels bij vijftien patiënten gedaan.” De cumulatieve dosis is lager dan wat reumatologen en hematologen veelal voorschrijven, benadrukt hij: “Wij geven twee doses van 500 mg met twee weken ertussen, terwijl reumatologen twee keer 1000 mg geven. Het is duur spul en in dermatologie is het offlabel. Onze afdeling moet het daardoor grotendeels zelf betalen. We doen nu een open studie naar de effectiviteit, zonder financiering vanuit de farmaceutische industrie. In de loop van 2010 hoop ik de gegevens van de eerste tien patiënten die die dosis kregen te kunnen analyseren.” De Franse onderzoeker professor Joly publiceerde twee jaar terug in NEJM over een vergelijkbare studie onder 21 pemfiguspatiënten.2 Achttien van hen waren drie maanden na vier wekelijkse rituximabinfusies van 375 mg rituximab (per m2 lichaamsoppervlak) in remissie en datzelfde aantal was na drie jaar ziektevrij. Acht van hen hoefden bovendien geen corticosteroïden meer te gebruiken. Jonkman ziet in de toekomst zeker een plaats voor

567

568


Corrigerende mutaties

Crusteus pemfigoïd. de behandeling, al is hij terughoudend over de resultaten van Joly et al.: “Wij zien ook gunstige effecten, maar onze percentages zijn wat lager. Ik zou nog niet over genézing willen spreken. We zijn nu nog de enige in Nederland die deze behandeling uitvoeren, maar ik verwacht dat het over ongeveer drie jaar gemeengoed zal zijn in de dermatologie, wellicht ook voor andere patiëntgroepen.” Van kin tot voet insmeren Een andere nieuwe behandeling waarmee Groningen voorop loopt, is de transcutane systemische behandeling van patiënten met pemfigoïd. “De huid wordt van kin tot voet ingesmeerd met clobetasolcrème of -zalf”, licht hij toe. “De bedoeling is dat je zelfs bloedspiegels krijgt van steroïden door de huid als het ware als maag te gebruiken. Daarnaast geef ik altijd ook azathioprine, 2 tot 3 mg/kg/dag. De eerste twee weken smeer je het lichaam twee keer per dag in met wel twintig gram zalf. Daarna bouw je af tot een keer per dag en minder, totdat je na zes tot acht weken stopt met smeren. Dat blijkt goed te werken bij pemfigoïd.” Een dergelijke therapie is uiteraard belastend en de praktische uitvoering behoeft een verpleegkundige. “Het voordeel is echter dat je minder ziekte en iatrogene morbiditeit hebt. Naast de systemische effecten heeft het namelijk ook lokale effecten die je met orale prednisolon niet hebt. Wij propageren de behandeling daarom. Het is voor veel dermatologen nu nog nieuw dat je niet alleen de plekken insmeert. Over een paar jaar is dat niet meer het geval, verwacht ik.”

Over een andere nieuwe ontwikkeling publiceerde Jonkman recentelijk nog met zijn collega Marjon Pasmooij: revertant mozaïcisme.3 In 1995 ontdekte hij bij meerdere EB-patiënten plekken op de huid die donkerder waren en geen blaren produceerden. Met een monoklonaal antilichaam tegen het bij junctionele EB gebrekkige eiwit BP180 zag hij dat het eiwit in die plekken wél aanwezig was. Een somatische mutatie bleek de aangeboren mutatie te hebben gecorrigeerd in de gezonde plekken. Dat ruikt naar therapeutische toepassing, moet hij gedacht hebben. In 2005 transplanteerde hij een patiënt met twee huidtransplantaten gemaakt van uit de eigen revertante plek geïsoleerde en doorgekweekte cellen (beide 6x7 cm).4 “Die transplantatie is chirurgisch gelukt maar biologisch niet. Het transplantaat bevatte maar twee procent revertante cellen en de huid is nu weer net zo kwetsbaar als de EB-huid. Het is er gelukkig niet slechter op geworden. Maar we transplanteren niet meer bij patiënten voordat we het op de muis succesvol hebben gedaan.” Voor dat muizenonderzoek werkt Groningen nauw samen met een onderzoeksinstituut in Madrid. “Wij laten daar onze revertante cellen doorkweken tot stukjes huid die ze transplanteren in naakte muizen – die menselijke huid niet afstoten. Een onderzoeker van ons heeft in Madrid meegewerkt, en in Groningen analyseren wij de transplantaten in het lab. De vraag is of, en zo ja hoe lang, de revertante cellen stabiel blijven en of zullen uitgroeien.” Celtherapie Waarom moet dat allemaal in Spanje? “Ze hebben daar een groot, nationaal kweekcentrum voor brandwondenbehandeling waar ze op clinical grade kweken, zodat de cellen mogen worden teruggeplaatst bij mensen”, licht Jonkman toe. “Wij kunnen dat momenteel niet. In Groningen zoeken we op experimenteel niveau in het lab naar de meest ideale kweekomstandigheden voor de revertante cellen. Het valt namelijk niet mee om die in een cultuur te propageren ten opzichte van de mutante cellen. Zelf denk ik dat melanocyten wellicht een rol spelen bij de stabiliteit van revertante cellen.” Vooralsnog heeft het hebben van revertante plekken geen therapeutische implicaties voor EB-patiënten. Jonkman heeft ondertussen wel een voorstel geschreven voor onderzoek naar de Europese incidentie van revertante plekken. “Wij vinden ze bij minstens een derde van onze patiënten. Ik test die plekken overigens nog steeds want soms blijken ze toch niet revertant te zijn. Tot voor kort geloofde bijna niemand dat het zoveel voorkomt; nu begint dat langzaam te komen. Ik zou dit graag in Europa uitzoeken omdat de uitkomst belangrijk is voor als de revertante celtherapie gaat lukken.” Voor zijn onderzoek naar die therapie ontving hij enkele jaren terug 140.000 euro van Stichting Vlinderkind, ingezameld door de ouders van een in zijn eerste levensjaar aan EB overleden kind.

570


“Een van de nieuwste ontwikkelingen is dat ze in Amerika experimenteren met het transplanteren van mesenchymale stamcellen van een gezinslid van een EB-patiënt.5 Het gekke is dat die cellen de huid van de patiënt lijken op te zoeken en daar het ontbrekende eiwit gaan aanmaken. Twee van de vijf patiënten zijn overleden, de andere drie verbeterden, waarvan een heel sterk. Een interessante maar heel gevaarlijke behandeling dus.” Zelf behandelen De Groningse blaarexpertise creëert voor de dermatologen die ter plekke in opleiding zijn een uitzonderlijke situatie. Ze zien veel meer blaarpatiënten dan collegae elders in het land. Jonkman: “Tijdens hun stage genodermatosen draaien ze twaalf spreekuren EB. Zij zien de patiënt eerst zelf; ik kom er later bij. Tijdens de stage immunodermatologie zien ze gedurende twee jaar tweewekelijks patiënten met auto-immunblaarziekten. Het zijn verplichte onderdelen van de stages hier, zodat niemand bang wordt voor blaarziekten. Assistenten zien hier regelmatig patiënten met pemfigus, terwijl dermatologen elders wellicht maar twee patiënten met pemfigus zien in hun hele carrière.” Die kennisoverdracht past in zijn toekomstwens voor de Nederlandse blarenexpertise. Hij zou graag samenwerken met een aantal centra: “Ik denk aan een blaargroep van vier of vijf centra. Dat lijkt me nuttig voor een betere surveillance en meer mogelijkheden voor multicenterstudies. In Frankrijk en Duitsland hebben ze al dergelijke netwerken.” Inmiddels hebben 180 dermatologen, al dan niet in

opleiding, en pathologen de Groningse blarencursus gevolgd. De tiende cursus, in december, zit met tien dermatologen en evenveel pathologen helemaal vol. Jonkman zou graag willen dat elke dermatoloog en elke patholoog die huid ziet de cursus volgt. “Slechts één procent van de huidziekten is blaren. Veel daarvan kunnen dermatologen echter zelf behandelen en ook de follow-up van complexe patiënten zouden ze zelf kunnen. Daarbij is het bovendien prettig om te weten wat het blaarcentrum voor hen kan betekenen.” Literatuur 1. Langan SM, Smeeth L, Hubbard R, Fleming KM, Smith CJP en West J. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris – incidence and mortality in the UK: population based cohort study. BMJ 2008;337:a180. 2. Pascal J, Mouquet H, Roujeau JC, D’Incan M, Gilbert D, Jacquot S, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. NEJM 2007;357:545-52. 3. Jonkman en Pasmooij. Revertant mosaicism – patchwork in the skin. NEJM 2009;360:1680-2. 4. Gostynski A, Deviaene FC, Pasmooij AM, Pas HH, Jonkman MF. Adhesive stripping to remove epidermis in junctional epidermolysis bullosa for revertant cell therapy. Br J Dermatol (2009);161(2):444-7. 5. Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, Keene D, Hordinsky M, Blazar BR, Tolar J. Adult stem cells for treatment of recessive dystrophic Epidermolysis Bullosa (RDEB) J Invest Dermatol 129:S55;abstract 328. doi:10.1038/jid.2009.76.


artikelen

Evidence-Based Case Report

Transformatie van lentigo maligna naar lentigo maligna melanoma ondanks behandeling met imiquimod M. Veenstra1, J.H. Lagedijk2, D.P. Hayes2, M.T. Bousema3

Semi-Arts, afdeling Dermatologie, Meander Medisch Centrum, locatie St. Elisabeth ziekenhuis, Amersfoort 2 Patholoog-anatoom, afdeling Pathologie, Meander Medisch Centrum, locatie Lichtenberg ziekenhuis, Amersfoort 3 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Meander Medisch Centrum, locatie St. Elisabeth ziekenhuis, Amersfoort 1

Correspondentieadres: M. Veenstra Van Eechoudlaan 32 3526 KD Utrecht [email protected] Inleiding In het jaar 2000 werd voor het eerst een nieuwe behandelmogelijkheid beschreven voor lentigo maligna (LM); imiquimod 5%-crème (Aldara®).1 De basis voor deze lokale therapie is dat deze met behulp van immunomodulatie een ontstekingsreactie oproept waardoor de premaligne cellen door het lichaam zelf worden opgeruimd en zo de premaligne aandoening geneest. Het gebruik van imiquimod 5%-crème lijkt een groot aantal voordelen te hebben boven de huidige behandeling van eerste keus: chirurgie. Het is niet invasief, het laat geen littekens ontstaan en het biedt de mogelijkheid chirurgisch lastig te benaderen laesies eenvoudig te behandelen. Er zijn echter ook publicaties verschenen waarin minder goede reacties op imiquimod 5%-crème zijn beschreven; recidief lentigo maligna, maar ook transformatie naar amelanotisch melanoom en

lentigo maligna melanoma. Het laatste is ook bij deze casus het geval; na behandeling met imiquimod 5%-crème, die aanvankelijk klinisch een goed effect leek te geven, heeft transformatie naar lentigo malinga melanoma plaatsgevonden. In dit artikel wordt de casus besproken en een overzicht van de huidige literatuur gegeven. Casus Op de polikliniek van het Meander Medisch Centrum zagen wij in oktober 2006 een vitale 80-jarige man die was doorverwezen door de huisarts in verband met een verdachte huidafwijking op de rechterwang. Patiënt was al jaren bekend met deze huidafwijking, waar door personen in zijn omgeving groei en het ontstaan van donkere stippen in was bemerkt. P atiënt heeft naast benigne prostaathypertrofie waarvoor hij alfuzosine gebruikt, geen comorbi-

Figuur 1. Eerste consult.

571

572


diteit, een blanco voorgeschiedenis en een negatieve familieanamnese voor huidafwijkingen. Bij lichamelijk onderzoek werd pre-auriculair rechts een ovale laesie gezien van 22 x 13 mm, die grillig was begrensd en een wisselende pigmentatie liet zien (figuur 1). Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan lentigo, lentigo maligna en lentigo maligna melanoma. Er werden twee biopten afgenomen, waaruit na histologisch onderzoek de diagnose lentigo maligna werd gesteld.

Figuur 2. Controle na imiquimod 5%-crème.

Figuur 3. Repigmentatie.

Er werd gekozen voor lokale therapie door middel van imiquimod 5%-crème, vijf dagen per week, zeven weken lang. Op de controleafspraak waren anamnestisch geen bijzonderheden en was bij lichamelijk onderzoek geen lentigo meer waarneembaar. Daarom werd besloten tot controle over zes maanden (figuur 2). In september 2007 was enige repigmentatie zichtbaar, maar waren er verder geen bijzonderheden en werd besloten tot afwachten en controle zes maanden later (figuur 3). In mei 2008 werd op de controle een discrete lentigineuze huidafwijking gezien met wisselende pigmentatie en werd besloten tot excisie (figuur 4). Na histologisch onderzoek van het excisiepreparaat werd de diagnose lentigo maligna melanoma gesteld, met een minimale breslowdikte van 1,3 mm. Nadien werd een protocollaire re-excisie verricht. Pathologie

Figuur 4. Excisie.

De diagnostische huidstans (figuur 5 en 6) laat een bekleding zien van een wat afgevlakte epidermis, met hieraan gerelateerde huidadnexen. Aan de basis van de epidermis worden op diverse plaatsen solitaire en in grootte wisselende nestjes met atypische, enigszins spoelcelvormige melanocyten gezien, met in het cytoplasma fijnstuivig, deels ook grofkorrelig melaninepigment. Er is hier en daar enige ascensie van melanocyten in de epidermis. Tevens worden plaatselijk ook atypische melanocyten gezien die uitbreiden langs het oppervlakkige deel van de haarfollikels. Er wordt in dit biopt geen invasieve component van de melanocytaire afwijking gevonden. Daarom betrof het een lentigo maligna.

Figuur 5. Bioptpreparaat overzicht 500µm.

Figuur 6. Bioptpreparaat detail 200µm.


met MelanA. In tegenstelling tot het biopt uit 2006 was er nu daarom sprake van een lentigo maligna melanoma. Lentigo maligna melanoma

Figuur 7. Excisiepreparaat overzicht 500µm.

Figuur 8. Excisiepreparaat detail 200µm.

Figuur 9. Excisiepreparaat MelanA 200µm. De therapeutische excisie (figuur 7, 8 en 9) na applicatietherapie van imiquimod 5%-crème laat een wat wisselend atrofische epidermis zien, met hieraan gerelateerd een uitgebreide proliferatie van de in de diagnostische huidstans beschreven atypische melanocyten. Er is op diverse plaatsen sprake van een vrijwel continue proliferatie van melanocyten, vaak diep uitbreidend langs de haarfollikels. Focaal wordt tussen twee haarfollikels een melanocytaire component in de dermis gezien, waarbij de invasieve melanocyten duidelijk van karakter zijn veranderd ten opzichte van de in-situ-component; is er sprake van een kleiner celtype en de atypische cellen liggen dichter opeen. Aan het oppervlak lijkt er sprake te zijn van cohesieverlies. Deze afwijkende cellen kleuren aan met MelanA. Rondom de laesie bevinden zich een uitgebreide lymfoplasmacellulaire ontstekingsreactie en reactieve fibrose die niet aankleuren

Lentigo maligna, ook wel melanosis praecancerosa, de ziekte van Dubreuilh of melanoom in horizontale groeifase genoemd, is een van de vormen van het in-situ-melanoom. Sir John Hutchinson beschreef lentigo maligna al in 1890 als de Hutchinson melanotic freckle. Het komt met name voor bij aan zon blootgestelde huiddelen, vooral in het gelaat, maar ook in de nek en op de armen. Ook hier neemt de incidentie fors toe met de leeftijd; de meeste patiënten zijn ouder dan 40 jaar met een mediaan van 65 jaar.2 Lentigo maligna is meestal groot (1-3 cm in diameter), bestaat al 10-15 jaar voordat een arts bezocht wordt en groeit langzaam. Het geeft een maculaire pigmentatie variërend van lichtbruin tot donderbruin, al zijn er vaak ook witte gebieden in een lentigo maligna (LM) aanwezig.3 Exacte begrenzing is vaak moeilijk vast te stellen en ook in de zichtbare laesie zitten verschillen. Dermatoscopie wordt aanbevolen bij onderzoek van alle laesies die verdacht zijn voor een melanoom, zo ook bij LM. Dermatoscopisch vindt men een annulair granulair patroon van dots. Diagnostische excisie heeft de voorkeur, maar gezien de grootte van de laesie worden vaak meerdere biopten genomen voor onderzoek.4 Chirurgische benadering heeft tevens als nadeel dat in 50% van de gevallen een marge van 0,5 cm niet voldoende is om de laesie radicaal te kunnen verwijderen.5 Ongeveer 5% wordt invasief groeiend en wordt dan lentigo maligna melanoma genoemd. De dermale invasie wordt meestal gekenmerkt door het ontstaan van blauw-zwarte noduli in de in-situ-laesie. Op zijn beurt maakt lentigo maligna melanoma 5% uit van alle melanomen. Wat betreft mortaliteit is lentigo maligna melanoma te vergelijken met andere vormen van het melanoom wanneer er rekening wordt gehouden met de breslowdikte van de laesie. Histologisch is het met name gekenmerkt door junctionele confluerende proliferatie van melanocyten en uitbreiding langs adnexale structuren. Solaire elastosis is typisch prominent aanwezig.3 Voor de therapiekeuze en follow-up wordt de CBOrichtlijn ‘Melanoom’ gevolgd.4 Bij LM’s die zich op een chirurgisch onhandige plek bevinden of te groot zijn voor excisie, zijn andere behandelmogelijkheden een optie, zoals radiotherapie, cryotherapie en topicale behandeling met imiquimod 5%-crème. Imiquimod 5%-crème Imiquimod is een imidazoquinolineamine met antivirale en antitumoractiviteit.6,7 Het is een immunomodulator met zowel invloed op het innate als het

573

574


Database

Syntax

Hits

PubMed

lentigo maligna[Title/Abstract] OR Lentigo Maligna Melanoma[Title/Abstract] OR in situ melanoma[Title/Abstract] OR Malignant Lentigo[Title/Abstract] OR Malignant Lentigos[Title/ Abstract] OR Malignant lentigo[Title/Abstract] OR Malignant lentigos[Title/Abstract] OR Hutchinson's Melanotic Freckle[Title/Abstract] OR Hutchinsons Melanotic Freckle[Title/ Abstract] OR Melanotic Freckle[Title/Abstract] OR Lentigo, Malignant[Title/Abstract] OR Lentigos, Malignant[Title/Abstract] OR Melanotic Freckle, Hutchinson's[Title/Abstract] AND Imiquimod [Title/Abstract] OR Aldara[Title/Abstract]

36

EMBASE

idem

43

Cochrane

idem maar OR in plaats van AND tussen domein en determinant + keywords in Cochrane Central Register of Controlled Trials

16

Tabel 1: Zoekstrategie.

PUBMED Domein

AND

718

Determinant

EMBASE Domein

1004

904

36

screening title/abstract

COCHRANE

Determinant

Domein

1279

OR

14

43

Determinant

2 16

70

Controleren op dubbelen Therapie geen Imiquimod

12

Ziekte niet lentigo maligna

4

Taal niet Engels, Duits, Nederlands

6

casus niet < 18 j of dieren

0

imiquimod niet als

10

42 6

Full-text beschikbaar Determinant imiquimod monotherapie

Totaal geëxcludeerd

28

Uitkomstmaat: wel/geen LM

11

Domein volwassenen met LM

screening full text

monotherapie

Reviews

INCLUSIECRITERIA

EXCLUSIECRITERIA

AND

Search datum 3 febr 2009

1

Web of Science

12 Tabel 2. Flow chart. LM: lentigo maligna. adaptieve immuunsysteem dat resulteert in release van cytokines en costimulatoire moleculen gevolgd door T-celactivatie welke leidt tot apoptose van de tumorcellen. Deze ontstekingsreactie gaat gepaard met enig oedeem.8 Sinds 2000 zijn er casereports verschenen waarin imiquimod 5%-crème is gebruikt als experimentele therapie voor patiënten met lentigo maligna.9 Consensus over indicatiestelling en een behandelprotocol zijn nog niet bekend. De meest voorkomende bijwerkingen zijn lokaal en zijn recht evenredig met de eigenschappen van het medicijn: het creëren van een lokaal inflammatoir

proces, wat gepaard kan gaan met pijn, jeuk, erosie, lokaal oedeem en bloeden van de huid. Ook systemische griepachtige kenmerken zijn gemeld zoals algehele malaise, misselijkheid, hoofdpijn, myalgieën, koude rillingen, leukocytose en koorts.8 Literatuur In de literatuur zijn inmiddels verschillende case-reports en review artikelen verschenen. In dit artikel is een systematische search gedaan in de MEDLINE-, EMBASE- en Cochrane-databases aan de hand van de klinische therapeutische vraagsteling: Wat is het

576


uitkomst

overall relevantie

onderzoeksopzet

controlegroep

blindering

randomisatie

loss to follow-up

Scoring systeem aan/ afwezigheid LM

selectiebias

populatiegrootte

populatiegroottescore

intention to treat

uitkomstmaten

level of evidence

duur follow-up (mnd)

overall validiteit

Validiteit

determinant

Relevantie

domein

Studie

Buettiker 2008

+

+

+

3

-

-

-

-

. +/-

.+/-

-

32

.++

-

+

3

17,2mean

4

Van Meurs 2007

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

1

-

-

+

3

9

3

Chapman 2003

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

1

-

-

+

3

12

3

Feldman 2007

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

1

-

-

+

3

?

3

Ahmed 2000

+

+

+

3

-

-

-

-

+

-

-

1

-

-

+

3

19

2

Naylor 2003

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

30

.++

-

-

3

80% > 12

4

Troya 2008

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

2

-

-

+

3

36

3

Wolf 2005

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

5

.+/-

-

+

3

3-18.

3,5

Powell 2004 (26)

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

12

+

-

+

3

3-18.

4

Epstein 2003

+

. + /-

+

2,5

-

-

-

-

+

-

-

1

-

-

+

3

18

2

Spenny 2007

+

+

+

3

-

-

-

-

+

.+/-

-

12

+

-

+

3

9-48.

3,5

Fisher 2003

+

+

+

3

-

-

-

-

+

+

-

1

-

-

+

3

17

3

Tabel 3. Critical appraisal. Legenda Relevantie Domein Determinant

volwassen patiënten met lentigo maligna +, anders imiquimod (Aldara®) + , imiquimod gecombineerd met cryotherapie +/-, imiquimod voorgaand aan of na chirurgie aan/afwezigheid LM +, verdenking aan/afwezigheid LM +/-, anders -

Uitkomst Validiteit Onderzoeksopzet RCT +, cohortstudie +/-, casecontrolstudie -, anders Controlegroep placebobehandeling +, baseline controlegroep +/-, geen controlegroep Blindering dubbelblind +, enkelblind +/-, geen blindering Randomisatie goed +, matig +/-, geen Loss to follow-up < 10% +, 10-20% +/-, > 20% Selectiebias onwaarschijnlijk +, onduidelijk +/-, waarschijnlijk Scoring systeem LM histologie +, partieel histologisch +/-, klinisch Populatiegrootte > 25 ++, > 10 +, 5-10 +/-, <5 Intention-to-treatanalyse ja +, nee Uitkomst absoluut verschil +, mean +, dichotomisatie +, p-waarde - Level of evidence volgens criteria van Harbour en Miller* *Harbour R, Miller J (2001) A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001;323:334-6. LM: lentigo maligna effect van behandeling met imiquimod bij volwassen patiënten met lentigo maligna op de aanwezigheid van lentigo maligna na een jaar? Door het zoeken met behulp van synoniemen voor het domein (volwassen patiënten met lentigo maligna) en dit te combineren met de determinant (imiquimod) van deze vraagstelling is een selectie van artikelen gemaakt (zie tabel 1). Hiervan is een groot aantal artikelen geëxcludeerd met behulp van de exclusiecriteria. Vervolgens is er getracht de overgebleven artikelen full text te verkrijgen en op basis van de inclusiecriteria zijn er uiteindelijk elf artikelen overgebleven. Van deze artikelen zijn de referenties en mogelijke citaties nagekeken met be-

hulp van Web of Science (zie tabel 2). Op deze manier is nog een extra artikel gevonden voor de critical appraisal (tabel 3).16-22 Door de artikelen te beoordelen op relevantie en validiteit en dit uiteen te zetten in een tabel is er tot vijf artikelen gekomen welke worden besproken en de basis vormen voor de conclusie. De bevindingen zijn kort samengevat in een resultatentabel (tabel 4). Tevens is de laatste review besproken en het standpunt van de reviewers is meegenomen in het overzicht. Naylor et al. 2003 beschrijven een open-labelstudie van dertig volwassen patiënten met histologisch bevestigde lentigo maligna.9 Opzet van de studie was


Studie

Populatie

Onderzoeksopzet

Naylor 2003 Powell 2004

28 12

casereportseries casereportseries

Leeftijd mean (jaren) 67,5 63

Wolf 2005

6

casereportseries

78

Spenny 2007

12

casereportseries

70,5

Buettiker 2008

32

casereportseries

74,7

Follow-up (maanden) 80% > 1 jaar Mean: 6 (spreiding 3-18) Mean: 10 (spreiding 3-18) Mean: 18,3 (spreiding 9-48) Mean: 17,2 (spreiding 5-31)

Uitkomstmaten 26/28 (93%) histologisch geen LM 10/12 ( 83%) histologisch geen LM 6/6 (100%) histologisch geen LM 8/12 (75%) histologisch geen LM 4/12 (25%) klinisch geen LM, histologisch niet bewezen 28/34 (82%) klinisch geen LM 6/34 (18%) klinisch recidief, histologisch geen LM

Tabel 4. Resultatentabel. LM: lentigo maligna. om patiënten dagelijks drie maanden lang imiquimod 5%-crème te laten smeren, al zijn er bij enkele patiënten pauzes aangebracht in verband met niet te verdragen ontstekingsreacties. Een maand na de laatste behandeling werd door middel van bioptie in alle kwadranten histologisch het resultaat van de behandeling geëvalueerd. Twee patiënten vertoonden visueel en histologisch na zestien weken nog steeds LM. Eén patiënt is voortijding uit de studie gehaald in verband met verdenking op LMM bij een randombioptie één maand na start van de behandeling; er is voor gekozen chirurgisch verder te behandelen. Bijwerkingen gemeld in de studie waren secundaire infecties (drie patiënten ), ernstige lokale reacties (tien patiënten), cytokine-releasesyndromen; systemische griepachtige klachten werden gezien bij één patiënt. Powell et al. beschrijven in een van hun studies uit 2004 twaalf patiënten met histologisch bevestigde lentigo maligna van het gelaat, die zes weken lang driemaal per week zijn behandeld met imiquimod 5%-crème.10 Wanneer een inflammatoire reactie uitbleef, werd de intensiteit van de behandeling verhoogd door nog eens zes weken behandeling, met eenmaal daags imiquimod 5%-crème. Twee patiënten reageerden niet op de behandeling en werden vervolgens chirurgisch behandeld. Imiquimod werd goed verdragen behalve door drie patiënten die een ernstige inflammatoire respons kregen, waarvan er twee een secundaire infectie doormaakten. Wolf et al. beschrijven in 2005 een open-labelstudie van zes histologisch bewezen laesies van lentigo maligna bij vijf patiënten waarbij contra-indicaties voor chirurgische behandeling aanwezig waren.11 Imiquimod 5%-crème werd dagelijks gebruikt tot er klinisch voldoende respons zichtbaar was tot een maximaal van dertien weken, met enkele dagen pauze wanneer de lokale inflammatoire reactie te hevig werd. Bij alle patiënten traden erytheem en erosie twee tot vier weken na de start van de behandeling op. Spenny et al. beschrijven in 2007 in een retrospectieve casereportserie twaalf casus met histologisch

bewezen lentigo maligna, behandeld met imiquimod 5%-crème.12 De duur en intensiteit van therapie verschilde van twee- tot zevenmaal per week gedurende 7 tot 44 weken, gemiddeld 15,7 weken. Zeven patiënten kozen imiquimod als initiële therapie, de overige vijf hadden een voorgeschiedenis van recidiverende lentigo maligna na excisie. Het onderzoek van Buettiker et al. uit 2008 beschrijft een open-labeltrial van 32 patiënten met 34 histologisch bevestigde laesies van lentigo maligna op het gelaat die niet eerder zijn behandeld.13 Patiënten kregen imiquimod 5%-crème gedurende 2-20 weken met een mediaanduur van zeven weken, tot er een weeping-erosie van de gehele gepigmenteerde huid was ontstaan, waarna de huidafwijkingen klinisch verdwenen. Om voldoende inflammatoire reactie te krijgen werden soms occlusietherapie en adjuvante cryotherapie toegepast. Na dertig maanden kwam bij één patiënt met immunodeficiëntie door een B-cellymfoom de lentigo maligna terug die succesvol opnieuw met imiquimod 5%-crème werd behandeld. Naast irritatie van het behandelde huidgebied werden geen belangrijke bijwerkingen gezien. Echter bij geen van alle patiënten trad verlittekening op na behandeling, wat het belangrijkste voordeel van imiquimod 5%-crèmebehandeling wordt gevonden. Tot slot een korte bespreking van de review van Rajpar et al. uit 2006. Hierin worden vijftien studies beschreven. Totaal zijn er 67 patiënten geïncludeerd, van wie er 59 een goede respons vertoonden op imiquimod 5%-crème; acht patiënten vertoonden geen respons (12%) van wie er twee een lentigo maligna melanoma ontwikkelden.14 In het ene geval werd dit gevonden tijdens een randombioptie na vier weken behandeling, in het andere geval werd LMM gedetecteerd veertien weken na de start van de behandeling. Deze was 3,3 mm dik, ulcererend en amelanotisch. De omliggende LM leek wel te verdwijnen. Bij een andere non-responder leek er klinisch een verbetering te zijn na zes weken, maar bleek histologisch de lentigo maligna nog in dezelfde mate aanwezig. Bij de overige non-responsers was er na vier weken geen inflammatoire reactie.

577

578


Conclusie van deze review is dat er soms verschil is tussen kliniek en histologie. Follow-up was over het algemeen kort. Zonder controlled evidence over de wijze van behandelen, mate van klinische en histologische respons en langere follow-up blijft de behandeling experimenteel. Ook is er de kans dat een behandeling met imiquimod 5%-crème de progressie van LM naar LMM versnelt. Er moet ook vergelijkend onderzoek worden gedaan tussen imiquimod 5%-crème, chirurgie, cryotherapie en radiotherapie. Discussie Het artikel van Powell et al. uit 2009 valt buiten de zoekstrategie van dit artikel omdat het een prognostische studie betreft.15 Echter in deze studie worden ook de resultaten van de behandeling van LM met imiquimod 5%-crème vermeld. Van de 48 in de studie geïncludeerde patiënten (mean leeftijd 70,6 jaar, spreiding 44-90jaar) kregen 37 patiënten (77%) een goede respons op imiquimod 5%-crème. De afwezigheid van LM na behandeling werd histologisch bewezen. De mean follow-upduur was 49 maanden (spreiding 25-72). Eén patiënt ontwikkelde LMM ondanks behandeling met imiquimod 5%-crème. Mogelijk is er bij onze casus sprake geweest van sampling error van de bioptie en was er reeds voorafgaand aan de behandeling een lentigo maligna melanoma component aanwezig. Echter dit lijkt onwaarschijnlijk doordat er twee biopten zijn genomen in de klinisch meest verdachte delen van de laesie, die door beide pathologen als lentigo maligna zijn beschreven en doordat dezelfde gebieden later opnieuw werden beoordeeld als lentigo maligna melanoma. Het therapeutisch schema van vijf dagen per week zeven weken lang imiquimod 5%-crème zou onvoldoende kunnen zijn geweest om een juiste reactie te bewerkstelligen. Het had echter een klinisch overduidelijke inflammatoire reactie tot gevolg, wat als een belangrijke voorwaarde voor effectiviteit van de behandeling wordt beschouwd. Het feit dat de maligne melanocyten zich uitbreiden langs de adnexen zou een verklaring kunnen zijn voor het falen van de behandeling met imiquimod 5%-crème bij onze casus. Deze topicale therapie kan wellicht niet in therapeutische concentraties de dieper gelegen maligne melanocyten bereiken, waardoor ze niet voldoende kunnen worden geattaqueerd en verder kunnen prolifereren. Naast chirurgie en imiquimod 5%-crème zijn er ook andere behandelopties beschreven voor LM, namelijk cryotherapie, radiotherapie en lasertherapie. Cryotherapie is in 1975 al beschreven als therapie voor LM. Met cryotherapie kunnen door lokaal een temperatuur te bereiken van -4°C tot -7°C selectief melanocyten worden vernietigd, waarbij de keratinocyten in de huid en mucosa worden gespaard. Dit wordt echter door de meeste auteurs afgeraden als behandeling. Wanneer de laesie zich

toch ontwikkelt tot een invasief groeiende laesie, is deze namelijk na de cryotherapie niet langer goed als zodanig te herkennen. Ook is de behandeling van de periadnexale doorgroei en focale LM niet altijd goed mee te behandelen. Radiotherapie is nog eerder beschreven als behandelingsoptie voor LM, namelijk in 1954 door Miescher. Echter ook deze therapie heeft het nadeel focale LM niet betrouwbaar mee te kunnen behandelen.2 Zowel in eerste instantie bij de casus die in dit artikel is beschreven als veelvuldig in de literatuur wordt geen histologische controle na succesvolle behandeling uitgevoerd. Ook zijn er in de literatuur diverse casus beschreven van klinisch niet verdachte restlaesies welke toch een amelanotisch melanoom of een lentigo maligna melanoma bleken te zijn. Histologische controle lijkt dus zeer noodzakelijk. Ook is er zeer grote variatie in de duur van followup. Gezien de aard van de aandoening is een lange follow-up (jaren) aan te bevelen. Zo zijn recidieven en transformaties naar een invasief groeiend melanoom op tijd waar te nemen. Voor de behandeling van lentigo maligna met imiquimod 5%-crème bestaat nog geen consensus over een protocol. Het gevolg is dat er grote verschillen bestaan in de behandelwijze en dat distilleren van correcte effectmaten uit de verschillende onderzoeken hierdoor niet mogelijk is. Helaas zijn er voornamelijk pilotstudies en case-reports naar het effect van imiquimod bij lentigo maligna beschreven. Een randomised controlled trial is niet uitgevoerd. Ook een case-control- of een cohortstudie is nog niet uitgevoerd. Hierdoor is de bewijskracht voor de behandeling nog niet sterk. Er zal verder onderzoek moeten worden gedaan naar een juist behandelprotocol en vervolgens met correcte effectmaten gemeten moeten worden voordat imiquimod 5%-crème een reguliere behandeling voor lentigo maligna kan zijn. Er wordt gesproken over de optie om imiquimod 5%-crème als adjuvante therapie bij chirurgie te gebruiken. Initieel chirurgie, gevolgd door imiquimod 5%-crème zou de kans op recidieven verminderen. Tevens wordt de mogelijkheid van het gebruik van imiquimod als palliatieve zorg voor patiënten met cutane metastasen genoemd.14 Ook hiervoor is verder onderzoek noodzakelijk. Chirurgie is de therapie van eerste keuze bij lentigo maligna. Er zijn hoopgevende artikelen verschenen over alternatieve therapie met imiquimod 5%-crème. De beschreven casus laat echter zien dat voorzichtigheid geboden is bij deze vorm van huidkanker. Het toepassen van imiquimod 5%-crème bij lentigo maligna moet op dit moment nog steeds worden gezien als een experimentele behandeling. Wanneer er consensus is over een behandelprotocol en er voldoende (histologische) follow-up is na behandeling, zou imiquimod een goede alternatieve behandeling voor lentigo maligna kunnen worden.


Literatuur 1. Ahmed I, Berth-Jones J. Imiquimod, a novel treatment for lentigo maligna. Br J Dermatol 2000;143:843-5. 2. Tan WW, Charles AJ, Pratt BL, Heniford BT. Lentigo Maligna Melanoma. eMedicine; Specialties > Oncology > Carcinomas of the Skin 2009; last updated Mar 4, 279839. 3. Swetter SM. Malignant Melanoma. eMedicine Specialties > Dermatology > Malignant Neoplasms 2009; last updated Feb 12, 1100753. 4. Vereniging van Integrale Kankercentra. Richtlijn Melanoom van de huid 2005. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2005. 5. Agarwal-Antal N, Bowen GM, et al. Histologic evaluation of lentigo maligna with permanent sections: implications regarding current guidelines. J Am Acad Dermatol 2002;47:743–8. 6. Oldfield V, Keating GM, Perry CM. Imiquimod: in superficial basal cell carcinoma. Am J Clin Dermatol 2005;6:195-200. 7. Hadley G, Derry S, Moore RA. Imiquimod for actinic keratosis: systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol 2006;126:1251-5. 8. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Imiquimod and severe skin disorders, 2007. 9. Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, et al. Treatment of lentigo maligna with topical imiquimod. Br J Dermatol. 2003;149(suppl 66):66-70. 10. Powell AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Topical imiquimod immunotherapy in the management of lentigo maligna. Clinical and Experimental Dermatology 2004;29:15–21. 11. Wolf IH, Cerroni L, Kodama K, Kerl H. Treatment of lentigo maligna (melanoma in situ) with the immune response modifier imiquimod. Arch Dermatol 2005;141:510-4. 12. Spenny ML, Walford J, Werchniak AE, et al,

Lentigo maligna treated with imiquimod creame 5%; 12 case reports. Cutis 2007;79:149-52. 13. Buettiker UV, Yawalkar NY, Braathen LR, Hunger RE. Imiquimod treatment of lentigo maligna: An open-label study of 34 primary lesions in 32 patients. Arch Dermatol 2008;144:943-5. 14. Rajpar SF, Marsden JR. Imiquimod in the treatment of lentigo maligna. Br J Dermatol 2006;155:653-6. 15. Powell AM, Robson AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Imiquimod and lentigo mailgna: a search for prognostic features in an clinicopathological study with long term follow-up. Br J Dermatol 2009;160:994-8. 16. Wolf IH, Richtig E, Kopera D, Kerl H. Locoregional cutaneous metastases of malignant melanoma and their management. Dermatol Surg 2004;30:244–7. 17. Meurs T van, Doorn R van, Kirtschig G. Recurrence of lentigo maligna after initial complete response to treatment with 5% imiquimod cream. Dermatol Surg 2007; 33: 623–27. 18. Fisher GH, Lang PG. Treatment of melanoma in situ on sun-damaged skin with topical 5% imiquimod cream complicated by the development of invasive disease. Arch Dermatol 2003;139:945-7. 19. Feldman MM. Recurrent lentigo maligna after treatment with imiquimod case report with discussion of challenges for the pathologist. Pathology Case Reviews 2007;12:245-50. 20. De Troya-Martin M, Frieyro-Elicegui M, Funezliebana R, Aguilar Bernier M, FernandezCanedo I, Blazquez-Sanchez N. Lentigo maligna managed with topical imiquimod and dermoscopy: Report of two cases. Dermatol Surg 2008;34:1561–6. 21. Chapman MS. Histologic resolution of melanoma in situ (lentigo maligna) with 5% imiquimod cream. Arch Dermatol 2003;139:943-4. 22. Epstein E. extensive lentigo maligna clearing with topical imiquimod. Dermatol 2003; 139:944-5.

579

580


Samenvatting Introductie Sinds het begin van dit millennium wordt er een nieuwe behandelmogelijkheid beschreven voor lentigo maligna (LM), namelijk imiquimod 5%-crème (Aldara®). Het gebruik van imiquimod 5%-crème lijkt een groot aantal voordelen te hebben boven de huidige behandeling van eerste keus: chirurgie. Er zijn echter ook publicaties verschenen waarin minder goede reacties op imiquimod zijn beschreven: recidief lentigo maligna, maar ook transformatie naar amelanotisch melanoom en lentigo maligna melanoma. In dit artkel wordt een casus besproken waarbij na behandeling met imiquimod 5%-crème, die aanvankelijk klinisch effectief leek, transformatie naar lentigo malinga melanoom heeft plaatsgevonden. Klinische vraagstelling Wat is het effect van behandeling met imiquimod bij volwassen patiënten met lentigo maligna op de aanwezigheid van lentigo maligna na een jaar? Methode Domein, determinant en uitkomst werden gedefinieerd en omgezet naar een zoekstrategie voor een systematische literatuurstudie. Resultaten In totaal werden vijf artikelen met de hoogste relevantie en validiteit gebruikt voor het beantwoorden van de klinische vraagstelling. Conclusie Chirurgie blijft de therapie van eerste keuze bij lentigo maligna. De beschreven casus laat zien dat voorzichtigheid geboden is bij deze vorm van huidkanker. Het toepassen van imiquimod 5%-crème bij lentigo maligna moet op dit moment nog steeds worden gezien als een experimentele behandeling. Wanneer er consensus is over een behandelprotocol en er voldoende (histologische) follow-up is na behandeling, zou imiquimod een goede alternatieve behandeling voor lentigo maligna kunnen worden. Trefwoorden lentigo maligna – lentigo maligna melanoma – imiquimod

Summary Introduction Since the beginning of the new millenium a new treatment option is mentioned for lentigo maligna; imiquimod 5% crème (Aldara®). Literature has shown many benefits of imiquimod 5% crème when compared with the current first treatment option surgery. Nevertheless downsides are also reported. Lentigo maligna treated with imiquimod 5% crème could have higher recurrence rates but also transformation of lentigo maligna to amelanotic melanoma or lentigo maligna melanoma. In this article a case is reported in which imiquimod 5% crème was used to treat lentigo maligna. Although it seemed to have good effect clinically during follow up the lesion transformed to lentigo maligna melanoma. Clinical question What is the effect of treatment with imiquimod 5% crème on adult patients with lentigo maligna on the presence of lentigo maligna after one year? Methods Domain determinant and outcome were to be defined and translated into a search query for a systematic search of literature. Results A total of five articles with the highest relevance and validity were used for answering the clinical question. Conclusion First choice treatment for lentigo maligna remains surgery. The case described in this article shows that caution is needed with this form cutaneous cancer. Treatment of lentigo maligna with imiquimod 5% crème should still be regarded as experimental. When there is consensus about a treatment protocol and proper (histological) follow-up is guaranteed, imiquimod 5% crème could become a good alternative treatment option to treat lentigo maligna. KEYWORDS lentigo maligna – lentigo maligna melanoma – imiquimod


Formaldehydedonoren: een overzicht A.C. de Groot, G.J. Lensen, P-J. Coenraads

Afdeling Dermatologie, Universitair Medisch Centrum, Groningen

(nog meer) kunnen worden aangetroffen en in welke productapplicaties ze worden toegepast.

Correspondentieadres: Dr. A.C. de Groot Telefoon: 052 1320332 E-mail: [email protected]

Formaldehydedonoren die vooral in cosmetica gebruikt worden Er is een uitgebreide literatuur over (een aantal) formaldehydedonoren die vooral in cosmetica gebruikt worden (tabel 3).3,4 De gemiddelde prevalenties van contactallergie hiervoor in ongeselecteerde groepen patiënten die getest werden wegens verdenking op allergisch contacteczeem bedroegen 0,9% voor 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol, 1% voor diazolidinyl urea, 0,7% voor imidazolidinyl urea en 1,1% voor quaternium-15. Ook in meer geselecteerde testpopulaties zijn de frequenties van sensibilisatie bescheiden. Benzylhemiformal lijkt een zeldzame oorzaak van contactallergie te zijn en van het recent geïntroduceerde sodium hydroxymethylglycinate zijn nog geen gevallen beschreven. Er is een duidelijke relatie tussen positieve plakproefreacties op de donoren en contactallergie voor formaldehyde. In veel gevallen is de reactie op formaldehyde namelijk ook positief: 15% bij 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol tot 40-60% voor de andere in cosmetica toegepaste formaldehydedonoren. Ook is er een duidelijke coreactiviteit tussen de formaldehydedonoren onderling. Deze zijn, met uitzondering van diazolidinyl urea en imidazolidinyl urea, structureel niet verwant, zodat kruisreactiviteit onwaarschijnlijk is. Ook dit pleit voor een reactie op een gemeenschappelijke determinant, waarvoor formaldehyde uiteraard de meest waarschijnlijke kandidaat is. Belangrijk is de vraag of patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde cosmetische producten die donoren bevatten moeten vermijden. Ofschoon niet bekend is welke hoeveelheden formaldehyde veilig zijn, zijn concentraties van > 200 ppm (0,02%) dat waarschijnlijk niet.1,2 De hoeveelheid formaldehyde in cosmetica is afhankelijk van de releaser, de concentratie daarvan, de leeftijd van het product, de pHwaarde en van de andere ingrediënten in het product. Quaternium-15 geeft de meeste formaldehyde af, gevolgd door diazolidinyl urea, DMDM hydantoin en imidazolidinyl urea. 2-Bromo-2-nitropropane-1,3diol laat weinig formaldehyde los. Bekend is dat alle donoren – met de uitzondering van deze laatste, waarvoor geen adequate gegevens beschikbaar zijn – in de juiste omstandigheden van concentratie en

Inleiding In een recent artikel in dit tijdschrift werd (contact allergie voor) formaldehyde besproken.1 Patiënten die allergisch zijn voor deze stof krijgen – logischer wijs – het advies om het contact met producten die formaldehyde bevatten zo veel mogelijk te vermijden. Dat is geen eenvoudige opgave omdat formaldehyde in een groot aantal huishoudelijke en industriële producten en processen wordt toegepast. Bovendien is het – met uitzondering van cosmetica, waarvan alle bestanddelen op het product of een label vermeld zijn – zelden bekend of de producten waarmee men in contact komt (bijvoorbeeld afwasmiddelen en schoonmaakmiddelen) formaldehyde bevatten. Vanwege de sensibiliserende en vermoede carcinogene eigenschappen van formaldehyde wordt de stof per se minder vaak toegepast en wordt tegenwoordig meer gebruikgemaakt van formaldehydedonoren: stoffen die formaldehyde kunnen vrijgeven (Engels: formaldehyde-releasers). Het – zeer uitgebreide – onderwerp van formaldehydedonoren werd onlangs door ons in een reeks van overzichtsartikelen samengevat.2-7 Hier worden gegevens daaruit gepresenteerd die voor de dermatologische praktijk het belangrijkst zijn. Identificatie van formaldehydedonoren Tabel 1 geeft een overzicht van dertig stoffen waarvan vaststaat of zeer aannemelijk is dat ze als formaldehydedonoren beschouwd kunnen worden en die momenteel gebruikt worden.8-15 Negentien van deze dertig donoren zijn commercieel verkrijgbaar voor epicutaan allergologisch onderzoek (tabel 2). Er kunnen drie hoofdgroepen worden onderscheiden: formaldehydedonoren in cosmetica, in kleding en in metaalbewerkingvloeistoffen. In tabel 3 wordt aangegeven in welke producten de betreffende donoren

581

582


Naam*

Synoniemen

Merknamen‡

CAS nummer

Benzylhemiformal

Akyposept B; Preventol D2 (zie daar)

14548-60-8

Bioban CS-1135

81099-36-7

Bioban CS-1246; Chemtan A60; Oxazolidine-E; Zoldine ZE Bioban P-1487

7747-35-5

2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol

phenylmethoxymethanol; (benzyloxy)methanol 4,4-dimethyloxazolidine; 3,4,4-trimethyloxazolidine 5-ethyl-3,7-dioxa-1-azabicyclo[3.3.0] octane; 7-ethylbicyclooxazolidine 4-[2-(morpholin-4-ylmethyl)-2-nitro-butyl] morpholine; 4-(2-nitrobutyl) morpholine bronopol; bromonitropropanediol

52-51-7

Diazolidinyl urea

N,N’-bis(hydroxymethyl)urea

Dihydroxydimethylolethyleneurea, methylated

4,5-dihydroxy-1,3-bis(hydroxymethyl)-imidazolidin-2-one, methylated; dimethylolglyoxalurea, methylated formaldehyde, polymer with 5,5-dimethyl-2,4imidazolidinedione; DMHF 4,5-dihydroxy-1,3-bis(hydroxymethyl)imidazolidin-2-one 1,3-bis(hydroxymethyl)imidazolidin-2-one 1,3-bis(hydroxymethyl)-1,3-diazinan-2-one; DMPU 1,3-bis(hydroxymethyl)urea; carbamol; oxymethurea; urea formaldehyde 1,3-bis(hydroxymethyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione; DMDMH 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one; dihydroxyethyleneurea imidurea; bis(methylolhydantoin urea)methane monomethylol dimethyl hydantoin; MDMH; 1-(hydroxymethyl)-5,5-dimethyl-imidazolidine2,4-dione aminoform; hexamethylene tetramine; hexamine; methenamide 5-methyl-3-[(5-methyloxazolidin-3-yl) methyl] oxazolidine 4-(morpholin-4-ylmethyl)morpholine; bismorpholinomethane 2-chloro-N-(hydroxymethyl)acetamide hydroxymethylurea; monomethylolurea paraform; poly(oxymethylene) melamine/formaldehyde resin; nanoplast urea-formaldehyde resin; polynoxylin; urea, polymer with formaldehyde phenylmethoxymethoxymethylbenzene; mixture of hydroxymethylene and polyhydroxymethylene monobenzylether N-(3-chloroallyl)hexaminium chloride glycine, N-(hydroxymethyl)-,sodium salt tetrakis(hydroxymethyl)glycoluril; tetramethylolglycoluril hexahydro-1,3,5-tris(hydroxyethyl)-triazine; triazinetriethanol; 1,3,5-trihydroxyethyl hexahydrotriazine 2-(hydroxymethyl)-2-nitropropane-trimethylolnitromethane; tris nitro

Bronopol; Chemynol BP; Myacide Pharma BP; Onyxide 500 Abiol Forte; Germall II; Liposerve DU; Nipa Biopure 200 Fixapret † ; Freerez PKF; Knittex LE; Permafresh † ; Sumitex †

Bioban CS-1135® Bioban CS-1246® Bioban P-1487®

Dimethyl hydantoin formaldehyde resin Dimethylol dihydroxyethyleneurea Dimethylolethyleneurea Dimethylolpropyleneurea Dimethylol urea DMDM hydantoin Glyoxalurea Imidazolidinyl urea MDM hydantoin Methenamine N,N’-Methylenebis(5-methyloxazolidine) 4,4’-Methylenedimorpholine N-Methylolchloracetamide Methylol urea Paraformaldehyde Polyoxymethylene melamine Polyoxymethylene urea Preventol D2 ® Quaternium-15 Sodium hydroxymethylglycinate Tetramethylol acetylenediurea Tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine Tris(hydroxymethyl)nitromethane

37304-88-4

78491-02-8 68411-81-4 26811-08-5

Fixapret†; Permafresh†

1854-26-8

Fixapret AH 136-84-5 Fixapret PH; Knittex PRS 3270-74-4 Kaurit S; Methural; Permafresh 477; Urofix 140-95-4 Cosept DM; Dekafald; Glydant (2000, XL-1000); Lanodant DM

6440-58-0 3720-97-6

Germall 115; Liposerve IU; Nipa Biopure 100; Protacide U-13; Unicide U-13 Glycoserve

39236-46-9

Cystamine; Urotropine; Vulkacit H30

100-97-0

Grotan OX

66204-44-2

116-25-6

5625-90-1 Grotan DF-35 Aldacide; Formagene

2832-19-1 1000-82-4 30525-89-4 9003-08-1 9011-05-6

Karbamol (B/M); Kaurit (285FL,240); Uformite De merknaam Preventol D2 wordt ook vaak 2749-70-4 gebruikt voor benzylhemiformal Cosept 200; Dowicide Q; Dowicil (75,200) Suttocide A Fixapret 140

4080-31-3 70161-44-3 5395-50-6

Grotan (B, BK, HD); Onyxide 200; Roksol T 1-7

4719-04-4

Tris Nitro

126-11-41

Tabel 1. Formaldehydedonoren.8-15 * De Engelse nomenclatuur is aangehouden om zoeken in internetbronnen te vergemakkelijken. † Er zijn diverse producten met deze merknaam, maar met verschillende achtervoegsels, die de formaldehydedonor bevatten. ‡ Alle merknamen zijn geverifieerd op de sites van fabrikanten (lijsten in tekstboeken en artikelen bevatten veel fouten).


Formaldehydedonor

Chemo*

Benzylhemiformal Bioban® CS-1135 1% pet Bioban® CS-1246 1% pet Bioban® P-1487 0,5% pet 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol 0,25% pet Diazolidinyl urea 2% pet Dimethylol dihydroxyethyleneurea 4,5% aqua Dimethylol dihydroxyethyleneurea, modified 5% aqua DMDM hydantoin 2% aqua Ethylene urea, melamine/formaldehyde mix 5% pet Imidazolidinyl urea 2% pet Melamine/formaldehyde resin 7% pet Methenamine 2% pet N,N’-Methylenebis(5-methyloxazolidine) N-Methylolchloracetamide 0,1% pet Polyoxymethylene urea 10% pet Quaternium-15 1% & 2% pet Tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine 1% aqua Tris(hydroxymethyl)nitromethane 1% pet Tabel 2. Formaldehydedonoren die verkrijgbaar zijn voor plakproeven * www.chemotechnique.se † www.almirall.de, Almirall is de nieuwe naam voor Trolab/Hermal ‡ www.brial.com productsamenstelling > 200 ppm formaldehyde kunnen afgeven, hetgeen bij een aantal patiënten tot eczeem zal leiden. Of dat bij een specifiek product het geval is, kan niet bepaald worden aan de hand van de etikettering en de fabrikant zal het zeker niet weten. Daarom bevelen wij aan om aan patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde het advies te geven om cosmetica die niet afgespoeld worden (stay-on cosmetics) te vermijden, zeker wanneer ze regelmatig op ‘gevoelige’ (gelaat, oogleden) of beschadigde huid worden aangebracht. Met producten die de patiënt al heeft, kan een test onder normale gebruiksomstandigheden gedaan worden om na te gaan of dit al dan niet tot (verergering van) eczeem aanleiding geeft. Formaldehydedonoren die vooral in kleding gebruikt worden Een andere groep van formaldehydedonoren die in contact met de huid komen, is die van de textielfinishes (tabel 3).5,7 Deze verbindingen worden al sinds 1925 gebruikt om stoffen van katoen, viscose, linnen en van hun mengsels met synthetische vezels kreukvast te maken en ze andere gewenste eigenschappen te geven (waterondoorlaatbaar, krimpvrij, ongevoelig voor motten, antistatisch, sterker, voelt zachter aan, ziet er beter uit, makkelijker te verven, enzovoort). De oorspronkelijke finishes waren harsen (resins) gebaseerd op polymeren van formaldehyde met ureum (polyoxymethylene urea) of melamine (polyoxymethylene melamine). De kleren die met deze producten behandeld waren, konden wel tussen de 5.000 en 12.000 ppm (0,5-1,2%) vrije formaldehyde bevatten. In de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw werden – vooral in Europese landen – uit-

Almirall†

Brial‡

1% pet 1% pet 1% pet 0,5% pet 2% pet

1% pet 1% pet 1% pet 1% pet 0,5% pet 2% pet

2% aqua

2% aqua

2% pet

2% pet

1% pet 1% pet

1% pet 1% pet

1% pet 1% pet

1% pet 1% pet 1% pet

gebreide series van patiënten beschreven met een allergisch contacteczeem veroorzaakt door formaldehyde in kleding.16 In sommige gevallen waren de patiënten door andere bronnen voor formaldehyde gesensibiliseerd (vooral deodorantia/antiperspirantia op basis van formaldehyde), maar de meesten werden allergisch door de aanwezigheid van formaldehyde in hun kleding. Vanaf de jaren zestig stapte de textielindustrie over op finishes gebaseerd op dimethylol dihydroxyethylene urea, die veel minder formaldehyde afgeven. In 1981 zou de hoeveelheid vrije formaldehyde volgens de industrie in de VS op een gemiddeld niveau van 100-200 ppm liggen.17 Desondanks zijn er in de laatste achttien jaar weer case-series van patiënten gepubliceerd die allergisch zouden reageren op formaldehyde in kleding of op de finishes zelf.18-24 Het beschikbaar komen van finishes voor epicutaan allergologisch onderzoek (tabel 2) vergemakkelijkte het onderzoek. Deze literatuur is onlangs door ons kritisch bekeken en wij troffen in alle studies zwakheden en fouten aan, zowel in de opzet als de uitvoering en de interpretatie.5,7 Op grond van beschikbare gegevens achten wij het zeer aannemelijk dat de huidige hoeveelheden formaldehyde in kleren nagenoeg altijd zeer gering zijn en wel < 200 ppm. De (oudere) studies van Fisher et al.25 en in Nederland van Berrens et al.26 en recent onderzoek met formaldehyde1,2 en met cosmetica geconserveerd met formaldehydedonoren4 doen vermoeden dat dit voor verreweg de meeste patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde veilige concentraties zijn. Voor Nederland is er bovendien een bij wet vastgestelde maximale limiet van 120 ppm vrije formaldehyde (na wassen) voor kleding die in rechtstreeks contact

583

584


Formaldehydedonor

Toepassingen

Donoren die veel in cosmetica gebruikt worden Benzylhemiformal Cosmetica, metaalbewerkingvloeistoffen, opvulmiddelen, lijmen, diverse emulsies, verf en lak, de papierindustrie, spinbaden in de textielindustrie, was- en schoonmaakmiddelen 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol Lijm, schoonmaakmiddelen, bindmiddelen, kleurstoffen, cosmetica, vulmiddelen, vloerafwerkmaterialen, luchtbevochtigers, impregneermiddelen, metaalbewerkingvloeistoffen, in melkfabrieken, verven, lakken, watercirculatiesystemen in papierfabrieken, topicale farmaceutica, boenwas, drukinkt, emulsies, oppervlaktebehandeling van papier en karton, viscositeitsregulatoren, wasmiddelen Diazolidinyl urea Cosmetica DMDM hydantoin Cosmetica en schoonmaakmiddelen Imidazolidinyl urea Cosmetica Quaternium-15 Vooral gebruikt in cosmetica en toiletartikelen. Kan ook aanwezig zijn in metaalbewerkingvloeistoffen, detergentia, vloer- en boenwas, inkt, latexverf, stijfsel voor kleding, papier en -pulp, textielfinish (tegen kreuken en in emulsies bij het spinnen), voegmaterialen, toner voor fotokopieerapparaten. Sodium hydroxymethylglycinate Vooral gebruikt in cosmetica en toiletartikelen, ook als neutraliserend agens voor zuren en acrylaatpolymeren, in schoonmaak-, was- en spoelmiddelen Donoren die veel als textielfinishes gebruikt worden Dihydroxydimethylol ethyleneurea, Textielfinishes methylated Dimethylol dihydroxyethyleneurea Textielfinishes Dimethylolethyleneurea Textielfinishes Dimethylolpropyleneurea Textielfinishes Polyoxymethylene melamine Wasmiddel, lamineer- en bindmiddel in de houtverwerkende industrie (triplex, multiplex, spaanplaat) en de meubelindustrie, houtlijm, coating, papierveredeling, laminaat, bedrukken, verven of finishing van textiel, cosmetica, wasmiddelen, (kunststof) serviesgoed, orthopedisch gips, behandeling van leer Polyoxymethylene urea Lijm, lamineren van hout en meubels, bindmiddel in de houtverwerkende industrie (triplex, multiplex, spaanplaat).Verpakkingen van cosmetica en voedsel, elektrische fittingen, flesdoppen, isolatiemateriaal in koelkasten en huizen (schuimisolatie), toiletbrillen, knopen, cosmetica (bulking agent, geeft volume), coating van papierproducten en van glasvezelisolatiemateriaal, textielfinish, kunstmest met gereguleerde afgifte, (kunststof) serviesgoed Tetramethylol acetylenediurea Textielfinishes Donoren die veel in metaalbewerkingvloeistoffen gebruikt worden Metaalbewerkingvloeistoffen, vloeistoffen voor productie van olie en gas, wasmiddelen, wasverzachBioban® CS-1135 ters, afwasmiddelen, huishoudelijke en industriële schoonmaakmiddelen, verven, inkt, emulsies, lijmen, emulgatoren, boenwas Metaalbewerkingvloeistoffen, vloeistoffen voor productie van olie en gas, wasmiddelen, wasverzachBioban® CS-1246 ters, afwasmiddelen, huishoudelijke en industriële schoonmaakmiddelen, verven, inkt, emulsies, lijmen, emulgatoren, leerlooien Metaalbewerkingvloeistoffen, verven, inkt, emulsies, lijmen, bekistingsolie, en in consumenten- en Bioban® P-1487 huishoudelijke producten N,N’-Methylenebis(5-methyloxazolidine) Metaalbewerkingvloeistoffen, technische emulsies, schoonmaakmiddelen voor industriële systemen 4,4’-Methylenedimorpholine Metaalbewerkingvloeistoffen, tussenproduct bij organische syntheses, in droge en natte tissues voor het schoonmaken van computerschermen ® Metaalbewerkingvloeistoffen Preventol D2 Tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine Metaalbewerkingvloeistoffen; wordt ook gebruikt in (opslagvaten voor) verf op waterbasis, coatings, latex en andere technische emulsies, in watersystemen, boorvloeistoffen en in afwerkvloeistoffen. Tevens in industriële schoonmaakmiddelen, lijmen en voor bescherming van brandstof tijdens opslag. Tris(hydroxymethyl)nitromethane Desinfectans en desodorans in huishoudelijke producten; industriële toepassingen zoals boorvloeistoffen, watercirculatiesystemen, metaalbewerkingvloeistoffen en emulsies Overige donoren Dimethyl hydantoin formaldehyde resin Cosmetica (o.a. haarlak), textielfinishes, papierveredeling, lijmen, mengbevorderaar, fixeren van insecten Dimethylol urea Textielfinishes, vernetter (cross-linking agent) voor polymeren en coatings, diervoeding, metaal bewerkingvloeistoffen, foto-ontwikkelaar, multiplex, triplex en spaanplaat, productie van (en verontreiniging in) polyoxymethylene urea (urea-formaldehydehars), wordt ook gebruikt als schoonmaakmiddel en desinfectans. Glyoxalurea Textielfinish, papierveredeling


MDM hydantoin Methenamine

N-Methylolchloracetamide Methylol urea

Paraformaldehyde

Cosmetica (aanwezig in DMDM hydantoin), verven, kamerdesodorans, afwasmiddelen Behandeling van urineweginfecties, productie van explosieven, in lijmen, coatings, afdichtmaterialen, kleurfixatief, leer, antiroestbehandeling van metalen, vulkaniseren van rubber, stabiliseert smeerolie en isolerende olie, absorberen van gifgas, brandstoftabletten, in de productie van deo dorant, als uitharder in de productie van fenolharsen, fotografische industrie, reagens in chemische analyses, antimicrobieel voedseladditief (vooral in de visverwerkende industrie) Verf, houtbescherming, finish voor nylondraad, metaalbewerkingvloeistoffen, lijm Wordt gebruikt voor behandeling van textiel en hout (triplex, multiplex, spaanplaat), en wordt gemengd met vulstoffen voor gebruik in kleefstoffen voor mallen. Wordt ook toegepast in desinfectantia en andere antimicrobiële producten, als conserveermiddel in opslagvaten (niet voor voedsel), als conserveermiddel in koelsystemen en proceswater en als bestrijder van slijmvormende bacteriën (bijvoorbeeld in houten papierpulp), in metaalbewerkingvloeistoffen, foto-ontwikkelaar, vernetter (cross-linking agent) voor polymeren en coatings, productie van (en verontreiniging in) polyox methylene urea (urea-formaldehydehars), in melamineharsen. Dit polymeer van formaldehyde wordt gebruikt als desinfectans, schimmeldodend middel en voor ongediertebestrijding door vergassing (fumigation). Kunststofproductie, met alleen formaldehydepolymeren (polyacetal, polyoxymethyleneplastic) of met fenol, ureum, melamine of resorcinol voor o.a. gebruik als bindmiddel in triplex, multiplex en spaanplaat, bij wortelkanaalbehandeling, in cosmetica.

Tabel 3. Voorbeelden van toepassingen van de formaldehydedonoren. met de huid komt. De 153 specimens die onlangs door de Voedsel- en Warenautoriteit hierop werden onderzocht, bleken inderdaad allemaal < 120 ppm te bevatten en daarmee aan de wettelijke richtlijnen te voldoen.27 Wij kunnen concluderen dat kleding, ook als die behandeld is met formaldehyde afgevende textielfinishes, in Nederland veilig is voor patiënten met contactallergie voor formaldehyde. Sommige van de formaldehydedonoren die hier besproken zijn, zoals polyoxymethylene melamine en polyoxymethylene urea, worden ook in vele andere applicaties gebruikt. Hier geven ze slechts incidenteel aanleiding tot contactallergie, meestal door beroepsmatig contact, zoals in de productie van lijmen en spaanplaat. Formaldehydedonoren die vooral in metaalbewerkingvloeistoffen gebruikt worden Metaalbewerkingvloeistoffen of snijoliën hebben als functies: koelen, smeren en afvoeren van metaaldeeltjes bij industriële metaalbewerkingprocessen (verspaning).6 Biociden zoals formaldehydedonoren worden aan deze vloeistoffen (meestal een emulsie van circa 5% olie in water) toegevoegd om overgroei van bacteriën maar vooral ook schimmels tegen te gaan. Microbiële contaminatie kan namelijk aanleiding geven tot aantasting van de vloeistof (verkleuring, stank, ontmengen van emulsies), maar leidt ook tot metaalcorrosie, verminderde functie van de vloeistof, toename van wrijvingswarmte, verhoogd energiegebruik, roest en verstopt raken van de zuiveringsfilters. Formaldehydedonoren die vaak in metaalbewerkingvloeistoffen worden toegepast zijn opgesomd in tabel 3. De literatuur over dit onderwerp is onlangs samengevat.6 Er is weinig ervaring met het testen van de donoren in ongeselecteerde groepen patiënten. Er zijn wel diverse studies gedaan in geselecteerde groepen, met name metaalbewerkers. Een groot deel daarvan is uitgevoerd door de leden van de IVDK (Informationsverbund Dermatologischer Kliniken: Duitsland, Oostenrijk, Zwitserland)

en het is zeer aannemelijk dat er tussen verschillende daarvan overlap is geweest (dezelfde patiënten gepresenteerd). Prevalenties van positieve reacties bij metaalbewerkers waren 1,4%-5% voor Bioban® CS-1135, 0,9%-2,9% voor Bioban® CS-1246, 0%6,9% voor Bioban® P-1487, 2,3%-4,7% voor N,N’methylenebis(5-methyloxazolidine), 0%-8,1% voor tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine (het hoogste percentage in een kleine studie van ruim 25 jaar geleden, toen de onderzoekers nog hun eigen plakproefmaterialen maakten; de laatste jaren schommelden de percentages rond de 2%) en 0%-0,6% voor tris(hydroxymethyl)nitromethane. In grotere, minder geselecteerde groepen waren de prevalentiecijfers aanzienlijk lager. Opmerkelijk is dat in verreweg de meeste studies niet is vermeld hoe vaak de reacties relevant waren. Waar dat wel was gedaan, was met uitzondering van N,N’-methylenebis(5methyloxazolidine) (UK-studie, 318 patiënten getest, 15 positieve reacties, 7/15 (47%) relevant), het percentage relevante reacties doorgaans zeer gering. Wat betreft de Bioban®-biociden is het aannemelijk dat een deel van de ‘positieve’ reacties hebben berust op irritatie (fout-positieve reacties).28 Er is een duidelijke relatie tussen positieve plakproefreacties op de donoren gebruikt in metaalbewerkingvloeistoffen en contactallergie voor formaldehyde. In veel gevallen is de reactie op formaldehyde namelijk ook positief: (gemiddeld) 72% bij Bioban® CS-1135, 68% bij Bioban® CS-1246, 60% bij tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine, en 42% bij N,N’-methylenebis(5-methyloxazolidine). Alleen in het geval van Bioban® P-1487 is er een zwakke (8%) coreactiviteit met formaldehyde. Ook is er een duidelijke coreactiviteit tussen de formaldehydedonoren onderling (wederom met uitzondering van Bioban® P-1487). Deze zijn structureel niet verwant, zodat kruisreactiviteit onwaarschijnlijk is. Ook dit pleit voor een reactie op een gemeenschappelijke determinant, waarvoor formaldehyde uiteraard de meest waarschijnlijke kandidaat is. Belangrijk is de

585

586


vraag of patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde metaalbewerkingvloeistoffen die donoren bevatten moeten vermijden. Aangezien er geen gegevens zijn over de hoeveelheid vrije formaldehyde is deze vraag moeilijk te beantwoorden. Wel is het bekend dat formaldehydeallergie vaker voorkomt bij metaalbewerkers, zodat het aannemelijk is dat donoren in metaalbewerkingvloeistoffen in een aantal gevallen een rol zullen spelen. Overige formaldehydedonoren6 Er zijn geen gevallen van contactallergie voor MDM hydantoin beschreven, maar patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde kunnen wel op waterige MDM-hydantoinoplossingen reageren.29 Methenamine was vroeger een belangrijke oorzaak van (ortho-ergisch) eczeem in de rubberindustrie, maar tegenwoordig zijn publicaties over contactallergie erover vrij zeldzaam.30,31 De relatie tussen methenamine en formaldehyde is niet duidelijk. Wel lijkt de stof te kunnen kruisreageren met quaternium-15, waarmee het een structurele verwantschap heeft (zowel bij formaldehyde-positieve als bij formalde hyde-negatieve personen).32 N-methylolchloracetamide is in diverse patiëntengroepen getest en geeft slechts incidenteel positieve reacties.33-35 Allergische patiënten kunnen ook reageren op formaldehyde en/of chloracetamide, de twee stoffen waaruit Nmethylolchloracetamide is opgebouwd. Allergie voor paraformaldehyde (formaldehydepolymeer) is in slechts één publicatie beschreven.36 Bespreking Er zijn door ons dertig stoffen als formaldehydedonoren geïdentificeerd, i.e. verbindingen die in de aanwezigheid van water door hydrolyse formaldehyde afsplitsen. Deze donoren zijn geen frequente oorzaak van contactallergie in Europa. In niet-geselecteerde patiëntengroepen ligt de prevalentie voor de meeste tussen de 1%-2% of lager en in groepen waarin selectie is toegepast slechts iets hoger – vooral bij metaalbewerkers worden wat hogere frequenties gezien. Voor de meeste donoren geldt dat een (groot) deel van de positieve plakproefreacties te herleiden is op allergie voor formaldehyde dat vrij aanwezig is of in de huid vrijkomt uit het donorplakproefmateriaal. Bepaling van de relevantie van positieve plakproeven – in hoeverre speelt de stof een rol bij het ontstaan of verergeren van het eczeem van de patiënt – blijkt moeizaam: in niet meer dan 20% van alle publicaties over testen met formaldehyde en -donoren wordt de relevantie aangegeven en slechts incidenteel wordt vermeld om welke donorenbevattende producten het dan gaat. Dit zal mede het gevolg zijn van het feit dat formaldehyde en formaldehydedonoren in een zeer uitgebreid scala aan huishoudelijke en industriële producten aanwezig zijn en dat het bij veel van deze producten (waarvoor etikettering, zoals we die kennen van cosmetica, niet verplicht is), zeer moeilijk is om na te gaan of ze al dan niet formaldehyde(donoren) bevatten. De tabel van donoren (tabel 1) en de tabel van toepassin-

gen (tabel 3) in dit artikel kunnen – door ze aan de patiënt met een allergie voor formaldehyde mee te geven - aan verbetering van deze situatie wellicht een (bescheiden) bijdrage leveren. Van nagenoeg geen enkel product dat een formaldehydedonor bevat, is bekend hoeveel vrije (of vrij te komen) formaldehyde erin aanwezig is. Wat cosmetica betreft is het voor patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde verstandig om stay-on-producten die blijkens de etikettering een formaldehyde donor bevatten, niet te gebruiken (met uitzondering van 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol), omdat deze in een aantal gevallen concentraties formaldehyde kunnen bevatten die voldoende zijn om bij deze individuen allergisch contacteczeem te veroorzaken. De formaldehyde afsplitsende donoren die in kleding aanwezig zijn als finishes (appret-stoffen of textielveredelaars) geven nagenoeg altijd zo weinig formaldehyde af dat het dragen ervan geen problemen zal opleveren. Dit geldt temeer in Nederland waar de wettelijke bovenlimiet op 120 ppm ligt voor kleding in direct contact met de huid, welke hoeveelheid ruim kleiner is dan de 200-300 ppm waarvan wij schatten dat deze minimaal aanwezig moet zijn om eczeem te kunnen provoceren. Formaldehyde is een bekend beroepsallergeen bij metaalbewerkers. In het geval van contactallergie voor formaldehyde(donoren) bij dergelijke patiënten kan het best contact opgenomen worden met de bedrijfsarts, die verder kan informeren of de metaalbewerkingvloeistoffen waarmee de patiënt in contact komt, formaldehydedonoren bevatten. Een andere mogelijkheid is om samen met de patiënt de door hem aangeleverde veiligheidsbladen (SDS, safety data sheets) door te nemen. Literatuur 1. Groot AC de, Flyvholm M-A, Lensen GJ, Menné T, Coenraads PJ. Formaldehyde en formaldehydedonoren. I. Formaldehyde, een lastig contactallergeen. Ned Tijdschr Derm Venereol 2009;19:350-5. 2. Groot A de, Flyvholm M-A, Lensen G, Menné T, Coenraads P-J. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. I. Contact allergy to formaldehyde and inventory of formaldehydereleasers. Contact Dermatitis 2009;61:63-85. 3. Groot AC de, White IR, Flyvholm M-A, Lensen G, Coenraads P-J. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. II. Formaldehydereleasers used in cosmetics. Part 1. Characterization, frequency and relevance of sensitization, and frequency of use in cosmetics. Contact Dermatitis, geaccepteerd voor publicatie. 4. Groot A de, White IR, Flyvholm M-A, Lensen G, Coenraads P-J. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. II. Formaldehydereleasers used in cosmetics. Part 2. Patch test relationship to formaldehyde contact allergy, experimental provocation tests, amount of formaldehyde released and assessment of risk to consumers allergic to formaldehyde. Contact Dermatitis, geaccepteerd voor publicatie. 5. Groot A de, Le Coz C, Lensen G, Flyvholm M-A,


Maibach HI, Coenraads P-J. Formaldehydereleasers: relationship to formaldehyde contact allergy. III. Formaldehyde-releasers in clothes: durable press chemical finishes. Contact Dermatitis, aangeboden voor publicatie. 6. Groot A de, Geier J, Flyvholm M-A, Lensen G, Coenraads P-J. Formaldehyde releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. IV. Metalworking fluids and restgroup. Contact Dermatitis, aangeboden voor publicatie. 7. Groot AC de, Maibach HI. Does allergic contact dermatitis from formaldehyde in clothes treated with durable-press chemical finishes exist in the USA? Contact Dermatitis, geaccepteerd voor publicatie. 8. Andersen KE, White IR, Goossens A. Allergens from the standard series. In: Frosch PJ, Menné T, Lepoittevin J-P (eds). Contact Dermatitis, 4th ed. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2006:474. 9. Timmer C. Antimicrobials and Disinfectants. In: Kanerva L, Elsner P, Wahlberg JE, Maibach HI (eds). Handbook of occupational dermatology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2000:462-473. 10. Flyvholm M-A. Formaldehyde and formaldehyde releasers. In: Kanerva L, Elsner P, Wahlberg JE, Maibach HI (eds). Handbook of occupational dermatology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2000:474-8. 11. Fiedler HP. Formaldehyd- Formaldehyd-Abspalter. Dermatosen 1983;31:187-9. 12. Flyvholm M-A, Andersen P. Identification of formaldehyde releasers and occurrence of formaldehyde and formaldehyde releasers in registered chemical products. Am J Industrial Med 1993;24:533-52. 13. Dahlquist I, Fregert S. Formaldehyde releasers. Contact Dermatitis 1978;4:173. 14. Geier J. Formaldehydabspalter. Dt Derm 1995;43:474-6. 15. Geier J, Lessmann H, Becker D, et al. Formaldehydabspalter. Dermatologie in Beruf und Umwelt 2008;56:34-6. 16. Hatch KL, Maibach HI. Textile chemical finish dermatitis. Contact Dermatitis 1986;14:1-13. 17. Vail SL, Reinhardt RM. What do formaldehyde tests measure? Textile Chemist Colorist 1981;13:1322. 18. Sherertz EF. Clothing dermatitis: practical aspects for the clinician. Am J Contact Dermatitis 1992;3:55-64. 19. Fowler JF Jr, Skinner SM, Belsito DV. Allergic contact dermatitis from formaldehyde resins in permanent press clothing: an underdiagnosed cause of generalized dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992;27:962-8. 20. Scheman AJ, Carroll PA, Brown KH, Osburn AH. Formaldehyde-related textile allergy: an update. Contact Dermatitis 1998;38:332-6.

21. Metzler-Brenckle L, Rietschel RL. Patch testing for permanent-press allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis 2002;46:33-7. 22. Lazarov A. Textile dermatitis in patients with contact sensitization in Israel: a 4-year prospective study. JEADV 2004;18:531-7. 23. Lazarov A, Trattner A, Abraham D, David M. Frequency of textile dye and resin sensitization in patients with contact dermatitis in Israel. Contact Dermatitis 2002;46:119-20. 24. Lazarov A, Trattner A, David M, Ingber A. Textile dermatitis in Israel: a retrospective study. Am J Contact Dermatitis 2000;11:26-9. 25. Fisher AA, Kanof NB, Biondi EM. Free formaldehyde in textiles and paper. Clinical significance. Arch Dermatol 1962;86:753-6. 26. Berrens L, Young E, Jansen LH. Free formaldehyde in textiles in relation to formalin sensitivity. Br J Dermatol 1964;76:110-5. 27. www.vwa.nl 28. Brinkmeier T, Geier J, Lepoittevin J-P, Frosch PJ. Patch test reactions to Biobans in metalworkers are often weak and not reproducible. Contact Dermatitis 2002;47:27-31. 29. Groot AC de, Joost Th van, Bos JD, Meeren HLM van der, Weyland JW. Patch test reactivity to DMDM hydantoin. Relationship to formaldehyde allergy. Contact Dermatitis 1988;18:197-201. 30. Merget R, Topcu M, Friese K, et al. A cross-sectional study of workers in the chemical industry with occupational exposure to hexamethylenetetramine. Int Arch Occup Environ Health 1999;72:533-8. 31. Hayakawa R, Arima Y, Hirose O, Takeuchi Y. Allergic contact dermatitis due to hexamethylenetetramine in core molding. Contact Dermatitis 1988;18:226-8. 32. Aalto-Korte K. Simultaneous allergic reactions to quaternium-15 and methenamine. Contact Dermatitis 2000;42:365. 33. Trattner A, Freireich-Astman M, David M, Lazarov A. Patch-test results of Chemotechnique oil and cooling fluid series in patients with suspected occupational contact dermatitis in Israel. Dermatitis 2009;20:39-43. 34. Geier J, Lessmann H, Schnuch A, Fuchs Th. Kontaktallergien durch formaldehydabspaltende Biozide. Allergologie 1997;20:215-24. 35. Geier J, Kleinhans D, Peters K-P. Kontaktallergien durch industriel verwendete Biozide. Ergebnisse des Informationsverbunds Dermatologischer Kliniken (IVDK) und der Deutschen Kontaktallergiegruppe. Dermatosen 1996;44:154-9. 36. Kimura M, Miura S, Ozawa S, Kawada A. Allergic contact stomatitis from paraformaldehyde and copal in a dental root canal filling. Contact Dermatitis 2003;49:164.

587

588


Samenvatting In dit artikel wordt een overzicht gepresenteerd van formaldehydedonoren, de frequentie waarmee ze contactallergie veroorzaken en hun relatie met overgevoeligheid voor formaldehyde. Tevens wordt besproken in welke producten de donoren kunnen worden aangetroffen en in welke industriële processen ze worden gebruikt. Formaldehydedonoren zijn in Europa geen frequente oorzaak van contactallergie. Positieve plakproeven op deze substanties zijn vaak toe te schrijven aan contactallergie voor formaldehyde. ‘Positieve’ plakproefreacties op de Bioban®-biociden gebruikt in metaalbewerkingvloeistoffen berusten in een aantal gevallen waarschijnlijk op irritatie. De hoeveelheid formaldehyde in producten die donoren bevatten, is zelden bekend zodat het moeilijk is om aan te geven of dergelijke substanties vermeden moeten worden door patiënten met contactallergie voor formaldehyde. Cosmetica die op de huid blijven (stay-on products, bijvoorbeeld crèmes) kunnen beter niet gebruikt worden wanneer ze donoren bevatten (uitgezonderd 2-bromo-2-nitropropane1,3-diol). Dat geldt niet voor textiel en kledingstukken, die bewerkt zijn met finishes (appret-stoffen) die formaldehyde afgeven en die gebruikt zijn om bijvoorbeeld kreuken tegen te gaan. De hoeveelheid vrije formaldehyde in deze producten is namelijk te gering om allergisch contacteczeem te veroorzaken. Het artikel bevat tabellen van de donoren en hun applicaties, die aan patiënten met een positieve plakproef op formaldehyde en/of donoren meegegeven kunnen worden en die het bepalen van de relevantie van de plakproefreactie vergemakkelijken en ook uit preventief oogpunt nuttig kunnen zijn. Trefwoorden formaldehyde – formaldehydedonor – contactallergie – allergisch contacteczeem - preventie

Summary In this article a survey of formaldehyde-releasers is presented with their frequency of sensitization and relationship to formaldehyde contact allergy. In addition it is discussed in which products releasers may be present and in which industrial applications they are used. In Europe, formaldehyde-releasers are not a frequent cause of contact allergy. Many cases can be ascribed to formaldehyde contact allergy. Some ‘positive’ patch test reactions to the Bioban® biocides used in metalworking fluids may be irritant rather than allergic. The amount of free formaldehyde in products containing formaldehydereleasers ir rarely known, which makes it difficult to decide whether these products should be avoided by patients allergic to formaldehyde. Cosmetics of the stay-on variety containing releasers (2-bromo-2-nitropropane-1,3diol excepted) can best be avoided by such individuals. The situation is different for textiles and clothes treated with formaldehyde containing and releasing durable press chemical finishes. Here, the amount of formaldehyde is too low to cause dermatitis in formaldehyde sensitive persons. The article contains tables with the releasers and their applications, which can be handed out to patients reacting to formaldehyde and/or donors in patch testing and which may facilitate establishing the relevance of these reactions. They may also be useful for prevention purposes. Keywords formaldehyde – formaldehyde-releasers – contact allergy – allergic contact dermatitis - prevention


De Rotterdamse benadering van fotodynamische therapie H.C. de Vijlder1,T.A. Middelburg1, H.S. de Bruijn3, D.J. Robinson3, H.A.M. Neumann2, E.R.M. de Haas2

Aios, afdeling Dermatologie en Venereologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam 2. Dermatoloog, afdeling Dermatologie en Venereologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam 3. Centrum voor Optische Diagnostiek en Therapie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam 1.

Correspondentieadres: H.C. de Vijlder Gebouw Rochussenstraat Burgemeester ’s Jacobstraat 51 3015 CA Rotterdam Telefoon: 010 7032512 E-mail: [email protected] Inleiding Naast chirurgische excisie, radiotherapie, topicale chemo- en immunotherapie wordt topicale fotodynamische therapie (PDT) met 5-aminolevulinezuur (5-ALA) of derivaten hiervan toegepast bij de behandeling van maligne huidafwijkingen, zoals aktinische keratose, de ziekte van Bowen en superficiële basaalcelcarcinomen (sBBC). In Europa is PDT sinds 2004 geregistreerd voor de behandeling van superficiële basaalcelcarcinomen en aktinische

g

control

100 J cm-2

5 + 95 J cm-2

Figuur 1: Histologie van haarloze muizenhuid (H&E 10X); controle (a), 48 uur na 5-ALA PDT met eenvoudige illuminatie (b-d) en 48 uur na 5-ALA PDT met tweevoudige illuminatie met 5 + 95 J cm-2 ( e-g). Afbeelding eerder in eigen publicatie gebruikt (Robinson et al, 2003).

keratosen en sinds 2006 voor de behandeling van de ziekte van Bowen. PDT is dan ook terug te vinden in de Nederlandse en Europese dermatologische richtlijnen. Het mechanisme van PDT is gebaseerd op de activering van een fotosensitieve stof door zichtbaar licht in aanwezigheid van zuurstof. De ideale fotosensitiser accumuleert selectief in de doelcellen. Bij belichting met licht van geschikte golflengte wordt dit geabsorbeerd door de fotosensitiser. Hierdoor exciteert de fotosensitiser en vindt er een reactie met cellulair materiaal plaats en/of worden er zuurstofradicalen geproduceerd. De reactie met cellulair materiaal en de zuurstofradicalen zijn verantwoordelijk voor de fotodynamische actie, welke uiteindelijk in celdood en dus destructie van (pre)maligne weefsel resulteert. In de dermatologie wordt gebruikgemaakt van 5-ALA, een voorlopermolecuul in de heembiosynthese van het fotosensitieve protoporfyrine IX (PpIX), en een derivaat van 5-ALA, 5-methylaminolevulinezuur (MAL). Het gebruik van 5-ALA in een topicaal preparaat voor de behandeling van cutane maligniteiten werd in 1990 beschreven door Kennedy en Pottier.1 Na opname van 5-ALA in de cel vindt omzetting naar PpIX en vervolgens heem plaats. De omzetting van PpIX naar heem is de snelheidsbeperkende stap in de heembiosynthese. De synthese van PpIX wordt normaliter gereguleerd door een feedbackmechanisme waarin vrij heem de synthese van 5-ALA remt. Door exogeen 5-ALA of MAL toe te dienen, heeft de negatieve feedbackcontrole geen invloed meer op de synthese en resulteert dit in intracellulaire accumulatie van PpIX ( zie figuur 1).2 PpIX accumuleert in hogere concentraties in (pre)maligne cellen dan in hun normale equivalenten. Hierdoor worden tijdens belichting (pre)maligne cellen in sterkere mate vernietigd en blijft de omgeving relatief gespaard. In Rotterdam zijn in het Centrum voor Optische Diagnostiek en Therapie (CODT) en op de afdeling Dermatologie respectievelijk preklinische en klinische studies verricht die uiteindelijk geleid hebben tot de ontwikkeling van een Rotterdams protocol voor 5-ALA-PDT. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de studieresultaten en het Rotterdams protocol.

589

590


Preklinische studies en klinische studies Verscheidene in-vivostudies hebben aan het licht gebracht dat de effectiviteit van 5-ALA-PDT verbeterd kan worden door het fractioneren van de belichting en het introduceren van een donker interval hiertussen.3,4 In het CODT is een serie van preklinische studies uitgevoerd waarin de effecten van gefractioneerde PDT zijn onderzocht. Er werd aangetoond dat een tweevoudige belichting met een cumulatieve dosis van 100 J cm-2 leidt tot een significant hogere respons in vergelijking met enkelvoudige belichting met 100 J cm-2.5,6 Daarnaast werd aangetoond dat bij tweevoudige belichting een relatief lang donker interval leidt tot meer effect.3 Een interval van twee uur is noodzakelijk voor een significante toename in respons.7 Op basis van deze gegevens werd eind jaren negentig een klinische pilotstudie gestart waarin het effect van tweevoudige gefractioneerde belichting bij de behandeling van sBCC werd onderzocht. In deze pilotstudie werd een belichtingsschema met twee gelijke fracties van 45 J/cm2, gescheiden door een donker interval van twee uur toegepast.8 Bij een gemiddelde follow-up van 59 maanden werd een complete respons gezien van 84% (n = 67). Ten tijde van deze pilotstudie werd in het dierexperimenteel onderzoek op het CODT aangetoond dat verdere optimalisatie van respons met meer en diepere schade bereikt kon worden door modificatie van het gefractioneerde belichtingsschema met een eerste korte en een tweede langere belichtingsfractie.6 Het optimale gefractioneerde belichtingsschema bij muizen bleek in de orde van grootte te liggen van 5 + 95 J cm-2 en 10 + 90 J cm-2. Op basis van de resultaten van bovengenoemde pilotstudie en preklinische studies zijn in het ErasmusMC klinische gerandomiseerde vergelijkende studies naar het effect van gefractioneerde 5-ALA PDT uitgevoerd bij patiënten met sBCC en de ziekte van Bowen. Daarnaast is de gefractioneerde 5-ALA PDT toegepast bij de behandeling van aktinische keratose en nodulair BCC. Een belichtingsschema werd gebruikt met fracties van 20 + 80 J cm-2, toegediend na respectievelijk vier en zes uur na eenmalige applicatie van 20% 5-ALA gel. De keuze om een eerste fractie van 20 J cm-2 toe te dienen in plaats van 5 J cm-2 zoals bij het dierexperimenteel onderzoek, is gebaseerd op het feit dat de epidermis bij de mens dikker en gepigmenteerder is dan de epidermis van muizen. In de eerste klinisch gerandomiseerde vergelijkende studie werd enkelvoudige belichting met tweevoudige belichting vergeleken bij de behandeling van 505 sBBC’s. 243 sBBC’s werden met een enkelvoudig belichtingsschema met een fractie van 75 J cm-2 (50 mW cm-2) behandeld en 262 sBBC’s werden behandeld met een tweevoudig belichtingsschema met een cumulatieve dosis van 100 J cm-2, toegediend in fracties van 20 en 80 J cm-2 (50 mW cm-2) met een twee uur durend donker interval. Er werd gekozen voor een enkelvoudige belichtingsfrac-

A

B

Figuur 2: Patiënt met een sBCC op scalp en voorhoofd voor behandeling (A) en na behandeling met gefractioneerde ALA-PDT (B). tie van 75 J cm-2 in plaats van 100 J cm-2, omdat in eerder in-vivo-onderzoek is aangetoond dat belichting met een fractie van 100 J cm-2 niet leidt tot meer PDT-schade dan een enkelvoudige fractie van 75 J cm-2. Bij tweevoudige belichting daarentegen is een langere tweede fractie noodzakelijk voor meer PDT-schade.5 Na een minimale follow-up van twaalf maanden werd een complete respons van 97% in de gefractioneerde groep gevonden versus 89% in de enkelvoudige groep.9 Na een gemiddelde follow-up van 23 maanden was de complete respons in de gefractioneerde groep nog steeds 97%.10 De overgrote meerderheid van de patiënten vond de behandeling met afleiding en regionale koeling goed te verdragen. Bij gefractioneerde belichting werden meer roodheid en pijn tijdens de belichting gerapporteerd. Het uiteindelijk cosmetisch resultaat is vergelijkbaar en werd door de patiënten als zeer bevredigend tot excellent ervaren. In de tweede klinische gerandomiseerde vergelijkende studie werd enkelvoudige belichting met tweevoudige belichting vergeleken bij de behandeling van de ziekte van Bowen (50 laesies). De therapie van eerste keus bij de ziekte van Bowen is chirurgische excisie, echter de recidiefpercentages zijn aanzienlijk. In een Australische studie werd een recidiefpercentage van 19% bij conventionele chirurgie beschreven en 6,3% bij micrografische chirurgie bij een follow-up van vijf jaar.11 Daarnaast kan chirurgische excisie bij bepaalde lokalisaties en/of afmetingen van de laesie leiden tot invaliderende, ontsierende resultaten of een langdurig genezingsproces, waardoor een alternatieve therapie zoals PDT gewenst is. In een overzichtsartikel van Morton et al. werd voor de behandeling van de ziekte van Bowen met PDT een recidiefpercentage van 12% berekend.12 De gemiddelde follow-up was echter kort en enkele laesies werden meer dan eens behandeld. In een recent overzichtsartikel van Braathen et al. zijn richtlijnen voorgesteld voor behandeling van non-melanoma huidkanker met PDT. Hierin wordt behandeling van de ziekte van Bowen met PDT als behandeling van eerste keus beschouwd.13 In onze klinische studie naar de effecten van PDT bij de behandeling van de ziekte van Bowen werd enkelvoudige belichting met fracties van 75 J cm-2 (50 mW cm-2) vergeleken met gefractioneerde belich-


ting met fracties van 20+80 J cm-2 (50 mW cm-2, twee uur donker interval). Na een minimale followup van twaalf maanden werd een complete respons van 88% gezien in de gefractioneerde groep (n = 22) versus 80% in de enkelvoudige groep (n = 20).14 Het verschil in complete respons was echter niet significant (p = 0,408). De gemiddelde complete respons van beide groepen tezamen was 84% bij een follow-up van twaalf maanden en 80% bij een follow-up van gemiddeld 24 maanden. De klachten van pijn en roodheid tijdens de behandeling en het uiteindelijk cosmetisch resultaat waren voor beide groepen vergelijkbaar. Een vergelijkbare repons van 80% werd gezien bij de behandeling van de ziekte van Bowen met MAL-PDT bij een follow-up van twaalf maanden in een vergelijkende studie van tweemaal behandeling met cryotherapie versus tweemaal behandeling met MAL-PDT met een week tussentijd.15 Gefractioneerd 5-ALA-PDT heeft echter als voordeel voor de patiënt dat de behandeling op één dag kan plaatsvinden in plaats van twee dagen zoals bij de behandeling met MAL-PDT. Daarnaast is de 5-ALA-gel relatief goedkoop. Naast het gepubliceerd werk is in onze Rotterdamse polikliniek ervaring opgedaan met het gefractioneerde belichtingsschema bij de behandeling van aktinische keratosen, oppervlakkig groeiende nodulaire basaalcelcarcinomen en gebieden met forse aktinische schade (fieldcancerisation) op bijvoorbeeld handruggen en de scalp. Tussentijdse analyse bij een follow-up van twee jaar laat een complete respons van 98% zien bij de behandeling van aktinische keratosen en een complete respons van 80% bij de behandeling van oppervlakkig groeiende nodulaire basaalcelcarcinomen.10 Onze ervaring is dat aanvullende pijnstilling met een zenuwblokkade met lidocaïne of bupivacaïne bij de behandeling van fieldcancerisation in het gelaat of op de handruggen noodzakelijk kan zijn. Er zijn aanwijzingen dat verlagen van de fluence rate (het vermogen) de pijn tijdens PDT aanzienlijk kan doen verminderen.16 Er wordt momenteel preklinisch onderzoek verricht om de effectiviteit van lowfluence rate PDT te onderzoeken. Uiteindelijk doel is de effectiviteit van 5-ALA PDT te behouden en de patiëntvriendelijkheid te verhogen. De resultaten van de preklinische studies en klinische studies en ervaringen hebben geleid tot het Rotterdams protocol voor de behandeling van sBBC, de ziekte van Bowen, aktinische keratose en field cancerisation. Het Rotterdams protocol 1. Diagnose stellen en PDT plannen. 2. Dag van de behandeling: - te behandelen gebied opruwen; - 5-ALA gel (20% 5-ALA gel, verkrijgbaar bij Fagron sinds maart 2009) aanbrengen met een marge van 1 cm; - afdekken met semipermeabel wondverband (bijvoorbeeld Tegaderm®) en lichtwerend materiaal (bijvoorbeeld huishoudaluminiumfolie);

- wachttijd van vier uur (bij kamertemperatuur); - eerste belichting met rood licht 635 nm, LEDlichtbron (bijvoorbeeld Waldmann Omnilux), 20 J cm-2, 50 mW cm-2; - opnieuw verbinden op dezelfde wijze; - wachttijd van twee uur (bij kamertemperatuur); - tweede belichting, LED-lichtbron, 80 J cm-2, 50 mW cm-2; - verbinden met semipermeabel wondverband en lichtwerend materiaal. 3. Advies na behandeling: - behandelde gebieden 24 uur niet aan zonlicht blootstellen; - koelen zo nodig; - pijnstilling zo nodig (500 mg paracetamol). 4. Enkele weken na behandeling: - wondcontrole afspreken of telefonische evaluatie. 5. Oncologische controle volgens richtlijnen. Pijnstilling tijdens belichting Koeling en een goede begeleiding van de patiënt door de verpleegkundige zijn vaak voldoende om de pijnklachten tijdens de belichting te verdragen. Tijdens de eerste korte belichting kan beoordeeld worden of aanvullende pijnstilling noodzakelijk is tijdens de tweede langere belichting. Dit kan medicamenteus (paracetamol 1 uur voor belichting) of door infiltratieve anesthesie (lidocaïne 2% kort voor de belichting of bupivacaïne 0,25% direct na de eerste belichting). In het geval van fieldcancerisation kan direct na het aanbrengen van 5-ALA-gel of vlak voor belichting aanvullende infiltratieve pijnstilling gegeven worden. Infiltratieve anesthesie kan op verscheidene manieren toegediend worden: lokaal, via veldblokkade (fieldblock) of zenuwblokkade (nerveblock). Met een zenuwblokkade kunnen grote gebieden van het hoofd en handen met een relatief klein volume anesthesie verdoofd worden. In het boek Surgery of the Skin van Robinson et al. wordt een uitgebreid overzicht van de verscheidene zenuwblokkaden gegeven, die wij frequent toepassen tijdens de behandeling van fieldcancerisation met gefractioneerde 5-ALA PDT.17 Conclusie Fotodynamische therapie is een belangrijke behandelingsmodaliteit voor oppervlakkige non-melanoma huidmaligniteiten. De hierboven beschreven studies hebben evidence voor PDT ondersteund en in het bijzonder de effectiviteit van het Rotterdams protocol aangetoond. Literatuur 1. Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. Photodynamic therapy with endogenous protoporpherin IX: basic principles and present clinical experience. J Photochem Photobiol B 1990;6:143-8. 2. Kennedy JC, Pottier RH. Endogenous protoporhyrin IX, a clinically useful photosensitizer for

591

592


photodynamic therapy. J Photochem Photobiol B 1992;14:275-92. 3. Veen N van der, Leengoed HLLM van, Star WM. In vivo fluorescence kinetics and photodynamic therapy using 5-aminolaevulinic acid-induced porphyrin: increased damage after multiple irradiations. Br J Cancer 1994;70:867-72. 4. Bruijn HS de, Veen N van der, Robinson DJ, Star WM. Improvement of systemic 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in-vivo using light fractionation with a 75-minute interval. Cancer Res 1999;59:901-4. 5. Robinson DJ, Bruijn HS de, Wolf WJ de, Sterenborg HJCM, Star WM. Topical ALAphotodynamic therapy of hairless mouse skin using two fold illumination schemes: PpIX fluorescence, photobleaching and biological effects. Photochem Photobiol 2000;72:794-802. 6. Robinson DJ, Bruijn HS de, Star WM, Sterenborg HJCM. Dose and timing of the first light fraction in two-fold illumination schemes for topical ALAmediated photodynamic therapy of hairless mouse skin. Photochem Photobiol 2003;77:319-23. 7. Bruijn HS de, Ploeg-van den Heuvel A van der, Sterenborg HJCM, Robinson DJ. Fractionated illumination after topical application of 5-aminolevulinic acid on normal skin of hairless mice; the influence of the dark interval. J Photochem Photobiol B 2006;85:184-90. 8. Star WM, Veen AJ van ‘t, Robinson DJ, et al. Topical 5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy of superficial basal cell carcinoma using two light fractions with a two hour interval: long -term follow-up. Acta Derm Venereol 2006;86:412-7. 9. Haas ERM de, Kruijt B, Sterenborg HJCM, Neumann HAM, Robinson DJ. Fractionated illumination significantly improves the response of superficial basal cell carcinoma to aminolevulinic acid photodynamic therapy. J Invest Dermatol 2006;126:2679-86. 10. Haas ERM de, Vijlder HC de, Sterenborg HJCM, Neumann HAM, Robinson DJ. Fractionated aminolevulinic acid-photodynamic therapy provides additional evidence for the use of PDT for non-melanoma skin cancer. J Eur Acad Dermatol Veneorol 2007;22:426-30. 11. Leibbovitch I, Huigol SC, Selva D, et al. Cutaneous squameus carcinoma in situ (Bowen’s disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J Am

Acad Dermatol 2005;52:997-1002. 12. Morton CA. Topical photodynamic therapy for Bowen’s disease. Austr J Derm 2005;46:S11. 13. Braathen LR, Szeimies RM, Basset-Seguin N, Bisonette R, Foley P, Pariser D, et al. Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: An international consensus. J Am Acad Dermatol 2007;56:125-43. 14. Haas ERM de, Sterenborg HJCM, Neumann HAM, Robinson DJ. Response of Bowen disease to ALA-PDT using a single and a 2-fold illumination scheme. Arch Dermatol 2007;143:264-5. 15. Morton et al, guidelines for management of Bowen’s disease. Arch Dermatol 2006;142:729-35. 16. Cottrell WJ, Paquette AD, Keymel KR, Foster TH, Oseroff AR. Irradiance-dependent photobleaching and pain in d-aminolevulinic acid-photodynamic therapy of superficial basal cell carcinomas. Clin Cancer Res 2008;14:4475-83. 17. Robinson JK, Hanke CW, Sengelmann RD, Siegel DM. Surgery of the skin. 1th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby, 2005:45-58. Samenvatting Topicale fotodynamische therapie met 5-aminolevulinezuur of derivaten hiervan is een frequent toegepaste modaliteit bij de behandeling van (pre)maligne huidafwijkingen, zoals aktinische keratose, de ziekte van Bowen en superficiële basaalcelcarcinomen. Het mechanisme van fotodynamische therapie is gebaseerd op de activering van een fotosensitieve stof door zichtbaar licht in aanwezigheid van zuurstof met als uiteindelijk resultaat destructie van (pre)maligne cellen. In het Centrum voor Optische Diagnostiek en Therapie en op de afdeling Dermatologie van het Erasmus MC hebben de afgelopen jaren preklinische en klinische studies plaatsgevonden met als doel het werkingsmechanisme van fotodynamische therapie verder op te helderen en de respons van de therapie te verbeteren. Gebleken is dat bij toepassing van fotodynamische therapie met 5-aminolevulinezuur, tweevoudig gefractioneerde belichting met een substantieel donker interval hiertussen een hogere therapeutisch respons geeft in vergelijking met enkelvoudige belichting. Verdere optimalisering van de therapeutisch respons wordt bereikt door te belichten met een korte eerste en een langere tweede belichtingsfractie. Op basis van de resultaten van de preklinische en klinische studies is het Rotterdams protocol voor fotodynamische therapie met 5-aminolevulinezuur voor oppervlakkige (pre)maligne huidafwijkingen tot stand gekomen.


quiz

Dermatoscopie V.R. Basdew1, W.Bergman2, N. Kukutsch2

Afdeling Dermatologie, Medisch Centrum Haaglanden, locatie Westeinde, Den Haag 2 Afdeling Dermatologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden 1

Correspontieadres: Dr. N. Kukutsch, Afdeling Dermatologie Leids Universitair Medisch Centrum Albinusdreef 2, 2300 RC Leiden E-mail: [email protected]

inleiding Dermatoscopisch onderzoek heeft allang ingang gevonden in de dagelijkse praktijk van Nederlandse dermatologen. Talrijke cursussen op dit gebied bieden de mogelijkheid om zich regelmatig na te scholen. Aan de hand van een serie van tien maal twee casussen, verpakt in een quiz, hebben wij geprobeerd de aandacht voor dermatoscopisch onderzoek levend te houden. De antwoorden zijn in consensus gevonden. Wij hebben gemeend geen vertaling te moeten aanbieden voor de meeste Engelstalige dermatoscopiekenmerken.

Casus 9 Vrouw, 30 jaar, met sinds 6 maanden een donkerder wordende laesie op het linkeronderbeen. Haar voorgeschiedenis vermeldt een melanoom.

4. Deze laesie vertoont een starburst pattern. a. juist b. onjuist

1. Deze laesie is symmetrisch volgens de ABCDmethode. a. juist b. onjuist

5. De meest waarschijnlijke diagnose is: a. naevus naevocellularis/blue naevus b. dysplastische naevus c. Spitz/Reednaevus d. lentigo solaris of lentigo benigna e. melanoom f. dermatofibroom g. verruca seborrhoica h. basaalcelcarcinoom i. hemorragie/hematoom j. hemangioom

2. Dots, globules en streaks kunnen worden geïdentificeerd in deze laesie. a. juist b. onjuist 3. De sterk gehyperpigmenteerde lijnen in deze laesie zijn invasief groeiende delen. a. juist b. onjuist

593

594


Casus 10

Vrouw, 35 jaar, met een donker wordende laesie op de linkeroorschelp. In haar voorgeschiedenis en in de familie komen geen melanomen voor. 1. De gehypopigmenteerde structuren (zwarte pijlen) zijn intra-epidermale cysten gevuld met keratine. a. juist b. onjuist 2. Op deze anatomische locatie is de ABCD-methode van Stolz niet toepasbaar. a. juist b. onjuist 3. De bruine, ronde structuren zijn pseudofolliculaire openingen. a. juist b. onjuist

4. In de periferie van deze laesie is een moth-eaten begrenzing zichtbaar. a. juist b. onjuist 5. De meest waarschijnlijke diagnose is: a. naevus naevocellularis/blue naevus b. dysplastische naevus c. Spitz/Reednaevus d. lentigo solaris of lentigo benigna e. melanoom f. dermatofibroom g. verruca seborrhoica h. basaalcelcarcinoom i. hemorragie/hematoom j. hemangioom De antwoorden vindt u op pagina 625


leerzame ziektegeschiedenissen

Juveniele IgA–pemphigus, subcorneale pustuleuze dermatose type J.J.A. Buijsrogge1, H. Terpstra3, A.W. Venema3, P.C. van Voorst Vader2, M.F. Jonkman2

Agiko, afdeling Dermatologie, UMCG, Groningen Dermatoloog, afdeling Dermatologie, UMCG, Groningen 3 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Wilhelmina ziekenhuis, Assen 1

2

Correspondentieadres: Prof. dr. M.F. Jonkman Afdeling Dermatologie UMCG Postbus 30.001 9700 RB Groningen E-mail: [email protected] Inleiding Pemphigus bestaat uit een groep auto-immuunblaarziekten, die gekenmerkt zijn door intra-epidermaal verlies van keratinocytenadhesie geïnduceerd

door voornamelijk IgG-autoantilichamen tegen desmosomale eiwitten. De meest voorkomende vormen van pemphigus zijn pemphigus vulgaris en pemphigus foliaceus. Pemphigus vulgaris wordt veroorzaakt door auto-antilichamen tegen desmogleïne 3 (Dsg3) en desmogleïne 1 (Dsg1), pemphigus foliaceus, een klinisch minder ernstige ziekte, door auto-antilichamen tegen Dsg1. IgA-pemphigus is een zeldzame vorm van pemphigus gekarakteriseerd door een vesiculobulleus huidbeeld en intercellulaire IgA-deposities in de epidermis. Ziektegeschiedenis Anamnese Een 5-jarige Hindoestaanse jongen werd naar de dermatoloog verwezen wegens plotselinge gegeneraliseerde blaarvorming. De aandoening begon op de rechter handpalm en verspreidde zich binnen 48 uur over het gehele lichaam. Er bestond geen jeuk, wel had hij pijn. In de familie kwamen geen blaarziekten voor. Hij heeft constitutioneel eczeem, recentelijk beperkt tot de elleboogsplooien en knieholten. Dermatologisch onderzoek Bij het eerste bezoek werden op de handpalmen, voetruggen en benen pral gespannen purulente blaren gezien, deels op erythemateuze bodem (figuur 1A en B). Behalve een wondje op de glans penis was er geen deelname van de slijmvliezen. Het teken van Nikolsky was negatief. De blaren genazen met hyperpigmentatie zonder milia (figuur 1C en D).

Figuur 1. A. Rechterhandpalm: purulente, pral gespannen blaren, deels op erythemateuze bodem. B. Onderbeen: purulente, pral gespannen blaren. C/D. Maculae met restpigmentatie na behandeling.

Laboratoriumonderzoek Eosinofiele granulocyten perifere bloed 1,5 x 109/l, twee en vier weken later 3,2 x 109/l en 3,6 x 109/l (normaal: < 0,55x109/l); Hb, leukocyten, trombocyten, leveren nierfuncties en ratio G6P/PK normaal. Microbiologisch onderzoek Purulente blaar hand: a) grampreparaat plaveisel

595

598


epitheelcellen en leukocyten, geen bacteriën; b) kweek: geen micro-organismen. Histopathologisch onderzoek Purulente blaar: subcorneale blaar op basis van acantholyse in aanwezigheid van neutrofiele en eosinofiele granulocyten (figuur 2A). Immunodermatologisch onderzoek Immunofluorescentieonderzoek: a) laesionale en gezonde huid: intra-epidermaal intercellulaire IgAdeposities (2+) in een glad patroon (figuur 2B); b) serum: apen-oesofagus en salt-split skin-substraat voor IgA- en IgG-antilichamen negatief. IgG en IgA ELISA: Dsg1-index: 1, Dsg3-index: 1, NC16A-index: 4 (alle negatief). Immunoblot: negatief. Diagnose Juveniele IgA-pemphigus van het subcorneale pustuleuze dermatose type. Therapie en beloop In afwachting van de diagnose werd behandeld met erytromycine per os, wat geen effect had. Vervolgens werd Dapson (diamino difenylsulfon) gestart in een dosering van 50 mg per dag (2 mg/kg). Daarop ontstonden geen nieuwe blaren meer. Er trad een lichte hemoglobinedaling op (6,5 mmol/l), waarop de Dapson werd gehalveerd naar 50 mg om de dag. Na drie maanden was het huidbeeld sterk verbeterd en kon worden overgegaan op een dosis van 25 mg om de andere dag met blijvende complete remissie. Bespreking Histologisch en immunologisch is IgA-pemphigus te verdelen in twee grote groepen: de subcorneale pustuleuze dermatosis (SPD) en de intra-epidermale neutrofiele dermatosis (IEN). Klinisch presenteren de lesies zich bij beide typen als verspreide slappe vesikels of pustels soms met een rode hof in een annulaire of circinaire configuratie. Bij IEN bestaan kenmerkende vesiculopustels met centrale korstvorming, de zogenaamde sunflower lesions.1 De pustuleuze elementen met subcorneale splijting en acantholyse en intra-epidermale IgAdeposities passen het beste bij SPD. Bij onze patiënt waren de blaren echter pral gespannen; mogelijk dat de jeugdige en Hindoestaanse huid hier debet aan waren. Ook waren de pustels > 1 cm in doorsnede, zogenaamde pusblaren, die ook niet vaak bij IgApemfigus zijn beschreven. Bij het SPD-type zijn de IgA-autoantilichamen gericht tegen desmocolline-1 in de bovenste lagen van de epidermis. Bij het IEN-type zijn er in de meeste gevallen geen autoantilichamen aantoonbaar tegen desmosomale antigenen. Bij onze patiënt konden in het serum geen IgA-antilichamen worden gedetecteerd tegen desmosomale antigenen met de gangbare detectiemethoden. Omdat anti-desmocolline-1 IgA-antilichamen gericht zijn tegen conformatieepitopen, zijn er speciale detectiemethoden nodig met recombinant baculoviruseiwit om deze te aan

Figuur 2. A. Histopathologisch onderzoek: subcorneale blaar op basis van acantholyse in aanwezigheid van neutrofiele en eosinofiele granulocyten. B. Immunofluorescentieonderzoek: intra-epidermale intercellulaire IgA-deposities (2+) in een glad patroon. te tonen.2 Mentink et al. vonden bij 15-38% van de pemfiguspatiënten naast IgG ook IgA tegen hetzelfde type desmogleïne. De aanwezigheid van additioneel IgA bij pemphigus bleek geen toename te geven van de mate van influx van neutrofiele granulocyten.3 Auto-immuunblaarziekten zijn zeldzaam op de kinderleeftijd. De prevalentie wordt geschat op 6 per een miljoen mensen. Van al deze blaarziekten komt pemphigus het minst vaak voor.4 IgA-pemphigus werd voor het eerst beschreven bij kinderen door Caputo.5 Van het SPD-type van IgA-pemphigus bij kinderen zijn ten minste zestien casussen beschreven in de literatuur.6-9 IgA-pemphigus bij kinderen is zelfs op de leeftijd van één maand beschreven.10 De laesies bestonden bij deze casus uit pustels < 1 cm in doorsnede, deels op erythemateuze basis. In de differentiaaldiagnose bij pustels op de kinderleeftijd staan impetigo bullosa, staphylococcal scalded skin syndrome, lineaire IgA-dermatose, subcorneale pustulosis van Sneddon-Wilkinson, pustuleuze psoriasis, pemphigus vegetans van H allopeau en IgA-pemfigus. Histologisch en immunofluorescentieonderzoek en bacteriologisch onderzoek sluiten de overige differentiaaldiagnostisch genoemde aandoeningen uit. De behandeling van eerste keuze voor IgA-pem phigus is Dapson, 1-1,5 mg/kg/dag.11 Dit kan gecombineerd worden met een lage dosering prednisolon (< 0,5 mg/kg/dag) of een lokaal corticosteroïd. Acitretine kan ook effectief zijn.12 Bij therapieresistente IgA-pemphigus is succesvolle behandeling met adalimumab en mycofenolaat mofetil beschreven.13 Literatuur 1. Hashimoto T, Yasumoto S, Nagata T, et al. Clinical, histopathological and immunological distinction in two cases of IgA pemphigus. Clin Exp Dermatol 2002; 27:636-40. 2. Hashimoto T. Immunopathology of IgA Pemphigus. Clin Dermatol 2001;19:683-89. 3. Mentink LF, Jong MC de, Kloosterhuis GJ, et al. Coexistence of IgA antibodies to desmogleins 1 and 3 in pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus and paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol 2007;156:635-41.


4. Bruckner AL, Fitzpatrick JE, Hashimoto T, et al. Atypical IgA/IgG pemphigus involving the skin, oral mucosa and colon in a child: a novel variant of IgA pemphigus? Pediatr Dermatol 2005;22:321-7. 5. Caputo R, Pistritto G, Gianni E, et al. IgA pemphigus in a child. J Am Acad Dermatol 1991;25:383-6. 6. Ebihara T, Hashimoto T, Iwatsuki K, et al. Autoantigens for IgA anti-intercellular antibodies of intercellular IgA vesiculopustular dermatosis. J Invest Dermatol 1991;97:742-5. 7. De Oliveire JP, Gabbi TV, Hashimoto T, et al. Two brazilian cases of IgA pemphigus. J Dermatol 2003;30:886-91. 8. Hisamatsu Y, Amagai M, Garrod DR, et al. The detection of IgG and IgA autoantibodies to desmocollins 1-3 by enzyme-linked immunosorbent assays using baculovirus-expressed proteins, in atypical pemphigus but not in typical pemphigus. Br J Dermatol 2004;151:73-83.

9. Wong YW, Ratnavel RC, Grabczynska SA. Blistering in a child. Clin Exp Dermatol 2006;31:485-6. 10. Suzuki M, Karube S, Kobori Y, et al. IgA pemphigus occuring in a 1-month-old infant. J Am Acad Dermatol 2003;48:S22-4. 11. Sillevis Smitt JH. Pemphigus, pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. In: Harper J, Oranje A, Prose N (eds). Textbook of pediatric dermatology, 2nd ed. Oxford: Blackwell, 2006. 12. Ruiz-Genao DP, Hernandez-Nunez A, Hashimoto T, et al. A case of IgA pemphigus successfully treated with acitretin. Br J Dermatol 2002;147:1020-46. 13. Howell SM, Todd Bessinger G, Altman CE, et al. Rapid response of IgA pemphigus of the subcorneal pustular dermatosis subtype to treatment with adalimumab and mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2005;53:541-2.

Samenvatting Een 5-jarige Hindoestaanse jongen had een cutane eruptie van pral gespannen pushoudende blaren. Direct immunofluorescentieonderzoek toonde intra-epidermale IgA-deposities in de intercellulaire substantie rond keratinocyten. Serumonderzoek voor pemphigus en pemfigoïd autoantilichamen was negatief. Op basis van kliniek en laboratoriumonderzoek werd de diagnose IgA-pemphigus van het subcorneale pustuleuze dermatose type, gesteld. Behandeling met Dapson 50 mg per dag gaf prompte complete remissie.

Summary A 5-year old Hindustan boy had a cutaneous eruption of firm, large pustules. Direct immuno fluorescence examination revealed intra-epidermal IgA depositions in the intercellular substance around keratinocytes. Serum examination for pemphigus and pemphigoid autoantibodies was negative. Based on clinical presentation and laboratory investigations the diagnosis of IgA pemphigus, subcorneal pustular dermatosis type, was made. Treatment with Dapson 50 mg daily resulted in prompt complete remission.

trefwoorden pemphigus – kind

KEYWORDS pemphigus – child

599

600


Hevige hoofdpijn en ulcera op de scalp H.C. Kuipers1, S. van Hattem2, F.W.J. Leeman3, J.R. Spoo3

Semi-arts Arts-in-opleiding tot dermatoloog 3 Dermatoloog Afdeling Dermatologie, Universitair Medisch Centrum, Groningen 1

Ziektegeschiedenis

2

Correspondentieadres: Mevrouw dr. J.Spoo Afdeling Dermatologie UMCG Postbus 30.001 9700 RB Groningen E-mail: [email protected] Inleiding Arteriitis temporalis is een systemische vasculitis, waarbij ernstige complicaties kunnen ontstaan, zoals visusverlies en necrose van de scalp. In dit artikel beschrijven wij een patiënte bij wie necrose van de behaarde hoofdhuid de eerste uiting was van arteriitis temporalis.

Anamnese en voorgeschiedenis Een 68-jarige vrouw werd opgenomen op de afdeling dermatologie wegens persisterende ulcera op het behaarde hoofd. Negen weken eerder had patiënte zich op de polikliniek gepresenteerd met spontaan ontstane pijnlijke erosies van de hoofdhuid en hoofdpijn. De voorgeschiedenis vermeldde insulineafhankelijke diabetes mellitus type II en aan het rechteroog gestoorde lichtperceptie e.c.i. vanaf de geboorte. Bij dermatologisch onderzoek werden occipitaal drie crusteuze erosies gezien, geen vesikels. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan geïmpetiginiseerde herpes zoster en impetigo. Op basis van de werkdiagnose geïmpetiginiseerde herpes zoster werd gestart met valaciclovir per os en pijnstilling. De PCR bleek echter negatief voor HSV en VZV. Vier weken later werd forse uitbreiding gezien, waarbij de erosies zich in korte tijd hadden ontwikkeld tot ulcera (figuur 1). Histologisch onderzoek van de hoofdhuid perilesionaal gaf geen classificerende diagnose. Immuno fluorescentieonderzoek van de perilaesionale huid toonde focaal fibrillair fibrine (2+) langs de EBMZ. Op basis van het IF-onderzoek werd de werkdiagnose erosieve lichen planus met bacteriële overgroei gesteld. Hierop werd gestart met hydroxychloroquine 2 dd 200 mg, amoxicilline/clavulaanzuur 3 dd 625 mg en lokaal triamcinolonacetonide 0,1% en tetracycline 3% in oculentum simplex FNA. Wegens misselijkheid, braken en maagpijn werd de hydroxychloroquine na zeven dagen door de huisarts gestopt. Opname volgde voor lokale wondbehandeling en instellen van systemische therapie voor erosieve lichen planus. Dermatologisch onderzoek (bij opname) Links temporo-occipitaal, rechts temporo-occipitaal en links temporopariëtaal op de scalp adherente bruinrode necrotische plaques met een doorsnede tot maximaal 10 cm. Na scherp debridement van de necrose werden ulcera met erythemateuze rand en gele wondbodem reikend tot de galea gezien.

Figuur 1. Scalp, vier weken na aanvang van de klachten: bruinrode plaques die zich verder ontwikkelden tot necrotische plaques.

Laboratoriumonderzoek BSE 87 mg/l (normaal: 8-30), CRP 73 mg/l (normaal: < 5), Hb 6,4 mmol/l (normaal: 7,5-9,9), Ht 0,332 (normaal: 0,370-0,470), leukocyten:


normaal, trombocyten 436 x 109/l (normaal: 150-350), creatinine normaal, alkalische fosfatase 137 U/l (normaal: < 120), γGT 68 U/l (normaal: < 40), overige leverfuncties normaal, HbA1c 6,3% (normaal: 4,2-6,0); reumafactor, ANA en ANCA: negatief. Urineonderzoek: geen afwijkingen. Microbiologisch onderzoek Kweek pus scalp: aerobe grampositieve mengflora. Beeldvormend onderzoek CT-schedel: geen aanwijzingen voor osteomyelitis. Nieuwe werkhypothese Op basis van het klinische beeld met evidente diepe necrose en de aanvullende anamnese, waarin naar voren kwam dat patiënte al langere tijd kaakclaudicatio had, werd de diagnose arteriitis temporalis overwogen en verdere diagnostiek verricht. Veneuze en arteriële duplex op scalpgebied (perilaesionaal) Geen arteriën te traceren. Arteriële doppler wondgebied (perilaesionaal) Perilaesionaal van het rechts pariëtaal gelegen ulcus een arterieel signaal, daar gebiopteerd (palpatie: geen induratie). Histopathologisch onderzoek (biopt ter plaatse van arteriële dopplersignaal) Geringe perivasculaire, oppervlakkige en met name ook diepere lymfohistiocytaire, minimaal spongiotische dermatitis met bijmenging van plasmacellen, dermaal jong littekenweefsel, oedeem en in de diepte een grotere arterietak met het beeld van reuscelarteriitis (figuur 2). Einddiagnose Arteriitis temporalis met ulceraties op de scalp en kaakclaudicatio. Therapie en beloop In overleg met de reumatoloog werd gestart met prednisolon 1 dd 60 mg, per drie weken dosisverlaging van 10 mg. De pijnmedicatie werd aangepast (langwerkende en kortwerkende opioïden). Daarnaast osteoporosepreventie met calciumcarbonaat 500 mg dagelijks en alendroninezuur 70 mg eenmaal per week. Lokale behandeling: 1 dd alginaatgel en schuimverband en dagelijks reiniging met wondspoelvloeistof. Na het starten van de therapie trad er een zeer snelle verbetering op. De ulcera werden snel kleiner en de hoofdpijn verdween drie dagen na het starten van de prednisolon. BSE en CRP normaliseerden binnen een week. Oogheelkundig onderzoek ter uitsluiting van oogpathologie liet aan het linkeroog geen afwijkingen zien. Bij poliklinische controle, twee weken na ontslag, waren nog drie zeer oppervlakkige erosies te zien, met alleen rechts pariëtaal enige crustae (figuur 3).

Figuur 2. Histologisch onderzoek: diep dermaal aantasting van vaatwand door dicht ontstekingsinfiltraat bestaande uit o.a. histiocyten, macrofagen en een enkele reuscel. Bespreking Arteriitis temporalis (AT) is een systemische vasculitis, gekenmerkt door aantasting van grote en middelgrote arteriën, met name van de aorta en extracraniale vertakkingen van de arteria carotis. AT komt vrijwel uitsluitend voor bij mensen ouder dan 50 jaar en de incidentie varieert tussen de 6,9-32,8/100.000.1,2 AT wordt in verband gebracht met polymyalgia rheumatica. Gesuggereerd wordt dat het twee uitingsvormen zijn van hetzelfde ziekteproces. De literatuur is hierover echter niet eenduidig. Klinisch is er bij AT meestal malaise, koorts en gewichtsverlies. Specifieker zijn temporale en occipitale hoofdpijn, met pijn en zwelling ter hoogte van arteria-temporalistakken, al of niet met kauwclaudicatie. Pulsaties van de arteria temporalis of arteria radialis kunnen ontbreken. De belangrijkste complicatie is irreversibel visusverlies (aantasting van de arteria ophthalmica), dat bij ongeveer 10% van de patiënten voorkomt.3 Ook necrose van de

Figuur 3. Scalp, één week na start van prednisolon: een drietal oppervlakkige ulcera met enige crustae.

601

602


behaarde hoofdhuid, de tong en de darmen zijn beschreven.4 De prevalenties hiervan zijn onbekend. Necrose van de behaarde hoofdhuid ten gevolge van arteriitis temporalis komt 1,6 vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 77 jaar.5 De tijd tussen het ontstaan van de eerste symptomen van AT (zoals malaise en hoofdpijn) en het begin van de scalpnecrose is gemiddeld 2,9 maand.5 De vorming van ulcera op de scalp is het resultaat van occlusie van één of meerdere arteriën in het temporale gebied (arteria temporalis, arteria frontalis, arteria retroauricularis, arteria occipitalis). De ulceraties kunnen unilateraal voorkomen, meestal echter bilateraal. De uitgebreidheid is afhankelijk van de mate van anastomosevorming tussen deze arteriën. Het is aannemelijk dat de grootte van het aangedane gebied toeneemt met de duur van de ziekte. Necrose van de scalp in relatie tot AT wordt geassocieerd met een hogere incidentie van visusverlies: 32,0%5 tot 67%1 van de patiënten met AT en necrose lijdt aan deze irreversibele complicatie. AT met necrose van de scalp wordt ook geassocieerd met een hogere mortaliteit door trombose van de cerebrale of coronairarteriën. AT-patiënten zonder necrose van de scalp hebben geen verkorte levensverwachting in vergelijking met een gematchte (geslacht, leeftijd) controlegroep.5 Differentiaaldiagnostisch kan gedacht worden aan necrotiserende herpes zoster, erosieve pustulaire dermatose van de scalp of de ziekte van Wegener.6 Histologisch onderzoek van een biopt van de arteria temporalis geldt als gouden standaard voor de diagnose. De aantasting is vaak segmentaal, zodat een negatieve arteria-temporalis-biopsie arteriitis temporalis niet uitsluit. Ook is niet altijd verdikking van de arteria temporalis palpapel, ook niet bij onze patiënt. Wij namen het biopt op geleide van het arteriële dopplersignaal. Histologisch vindt men in een vroeg stadium een mononucleair celinfiltraat, vooral rond de lamina elastica interna en externa. Later ontstaat granuloomvorming met aanwezigheid van reuscellen, histiocyten en macrofagen. Behandeling bestaat uit 40 tot 60 mg prednisolon Samenvatting Arteriitis temporalis (AT) is een systemische vasculitis die unilaterale hoofdpijn, kaakclaudicatie en visusstoornissen kan veroorzaken. Necrose van de scalp is een zeldzame complicatie. Start bij verdenking op AT direct met een systemisch corticosteroïd ter preventie van irreversibel visusverlies. Trefwoorden Scalpnecrose – systemische vasculitis – arteriitis temporalis

eenmaal daags. Bij onvoldoende effect kan deze dosis worden opgehoogd. Vervolgens kan de dosering geleidelijk met ongeveer 10% per één à twee weken worden afgebouwd. Bij een dagelijkse dosis van 10 mg zou geleidelijker moeten worden afgebouwd, zodat patiënten voor negen tot twaalf maanden op een lage dosering prednisolon worden gezet. Als adjuvans wordt het gebruik van methotrexaat, azathioprine, dapson en infliximab beschreven.1,6 Dankbetuiging Met dank aan mw. drs. H. Kuiper, patholoog, afdeling Pathologie, UMCG. Literatuur 1. Hunder GG. Epidemiology of giant-cell arteritis. Cleve Clin J Med 2002;69:79-82. 2. Sunderkötter C, Sindrilaru A. Clinical classification of vasculitis. Eur J Dermatol 2006;16:114-24. 3. Putte LBA van, Breedveld FC. Reumatische ziekten. In: Meer J van der. Interne geneeskunde, 13e druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2005. 4. Cooke WT, Cloake PC, Govan AD, Colbeek JC. Temporal arteritis: a generalised vascular disease. Q J Med 1946;15:47-75. 5. Tsianakas A, Ehrchen J, Presser D, et al. Scalp necrosis in giant cell arteritis: case report and review of the relevance of this cutaneous sign of large-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 2009;61;701-6. 6. Grunewald S, Bodendorf M, Maier M, et al. Parietal Scalp Necrosis: an unusual manifestaton of giant cell arteritis. In: Images in Clinical Dermatology, October 8, 2008. http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?A ktion=ShowPDF&ArtikelNr=163082&Ausgabe=0&P roduktNr=224164&filename=163082.pdf 7. Salvarani C, Cantini F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Lancet 2008; 372;234-45. 8. Campbell FA, Clark C, Holmes S. Scalp necrosis in temporal arteritis. Clin Exp Dermatol 2003;28;48890. Summary Giant cell arteritis is a systemic vasculitis, which can cause headache, jaw claudication and visual loss. Scalp necrosis is a rare complication. Treatment of choice is a systemic corticosteroid, which should be started immediately if giant cell arteritis is suspected to prevent irreversible vision loss. Keywords Scalp necrosis – systemic vasculitis – giant cell arteritis

603


Flebitis na foamechosclerose buiten het behandelde traject, verhoogde kans op trombose? N. Shadid1, A. Sommer2

Aios, afdeling Dermatologie, Medisch Universitair Centrum Maastricht 2 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Medisch Universitair Centrum Maastricht 1

Correspondentieadres: N. Shadid Medisch Universitair Centrum Maastricht P. Debyelaan 25 Postbus 5800 6202 AZ Maastricht E-mail: [email protected] Inleiding Foamechosclerose wordt steeds vaker toegepast bij de behandeling van varices. Over het algemeen is het een veilige therapie die weinig bijwerkingen kent. Ernstige complicaties zoals een diepe veneuze trombose zijn zeldzaam. Minder ernstige bijwerkingen zoals hyperpigmentatie, teleangiectatic matting en tromboflebitis komen vaker voor.1 Een tromboflebitis treedt op bij 4 tot 32% van de behandelde patiënten, waarbij er een rode, pijnlijke, geïndureerde plaque of streng ontstaat, meestal in het traject van de behandelde vene.2 Wij beschrijven hier een casus over een patiënte met een tromboflebitis op de voetrug met een diepe veneuze trombose van de vena poplitea.

Casus Een 49-jarige vrouw meldde zich op onze flebologische polikliniek met klachten van een moe gevoel en krampen in het linkerbeen na een crossectomie en strip van de linker vena saphena magna (VSM) in het verleden. Patiënte had verder een blanco voorgeschiedenis, behalve overgangsklachten waarvoor zij sinds zes maanden ethinylestradiol/gestodeen (Femodeen®) gebruikte. Bij lichamelijk onderzoek werden er enkele reticulaire en bezemrijsvarices gezien. Aanvullend onderzoek van het linkerbeen met veneuze duplex toonde een insufficiënte VSM halverwege het bovenbeen en een distale VSM aan. Het diepe veneuze systeem was open en sufficiënt. Wij behandelden de recidief varicositas van de VSM met foamechosclerose. De vene wordt 15 cm onder de knie aangeprikt waarna er 4 cc foam (3% polidocanol 1:5) werd ingespoten. Enkele dagen na de behandeling meldde patiënte zich met een pijnlijke en oedemateuze linkervoet op de polikliniek. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij fors pitting oedeem rond de mediale malleolus met op de voetrug een palpabele, pijnlijke erythemateuze streng. Aanvullend onderzoek met veneuze duplex toonde een niet-comprimeerbare arcus venosus dorsalis pedis. Het diepe veneuze systeem was open en sufficiënt. Onder de diagnose tromboflebitis werd

Dorsal vanous arch and network

Figuur 1. Pitting oedeem van de linkervoet.

Greater saphenous vein

Figuur 2. Anatomie van de arcus venosus dorsalis pedis.

604


patiënte behandeld met een pelotte, compressief verband en diclofenac driemaal daags 50 mg gedurende veertien dagen. Tweewekelijks werd er een veneus duplexonderzoek verricht van het diepe veneuze systeem omdat de tromboflebitis zich buiten het behandelde traject bevond en er klinisch fors oedeem waarneembaar was. Na zes weken werd er een niet-comprimeerbare vena poplitea gezien. De arcus venosus dorsalis pedis en de kuitvenen waren open en sufficiënt. Patiënte wordt behandeld voor haar diepe veneuze trombose volgens protocol met orale antistolling en een therapeutisch elastische kous. Bespreking Foamechosclerose is een chemische ablatietechniek die leidt tot destructie van het endotheel in de vene gevolgd door trombusformatie en fibrosering. In 4-32% ontstaat er na de behandeling een tromboflebitis met erytheem en induratie rond het behandelde traject. Een tromboflebitis kan zich enkele dagen tot ruim zes weken na een behandeling met foamechosclerose manifesteren. Een ernstigere complicatie, zoals een diepe veneuze trombose, treedt in minder dan 1% van de gevallen na een foamechosclerosebehandeling op. Maar in 6-44% gaat een tromboflebitis samen met een diepe veneuze trombose.3-5

veroorzaakt. Mogelijk heeft ook de behandeling met ethinylestradiol/gestodeen een rol gespeeld. Dit geeft, met name in de eerste twaalf maanden, een verhoogde neiging op trombo-embolische processen. Wellicht dat de tromboflebitis hierdoor uit kon groeien tot een diepe veneuze trombose. De lokalisatie van de tromboflebitis op de voetrug, waar het oppervlakkige veneuze systeem en het diepe veneuze systeem dichtbij elkaar gelegen zijn, heeft mogelijk bijgedragen aan de extensie naar het diepe veneuze systeem. Extra voorzichtigheid is dus geboden bij een flebitis die optreedt buiten het behandelde traject, vooral bij een patiënt met oestrogene medicatie. Controle van het diepe veneuze systeem gedurende een langere periode is dan ook aan te bevelen. Literatuur

Onze patiënte ontwikkelde na de foambehandeling een tromboflebitis van de arcus venosus dorsalis pedis en later ook een diepe veneuze trombose. Een oorzaak hiervan zou kunnen zijn dat een deel van de foam in retrograde richting is gestroomd naar de arcus dorsalis pedis. Daar is dan een tromboflebitis ontstaan die is doorgegroeid tot een diepe veneuze trombose van de vena poplitea. Een tweede hypothese is dat het foam direct via één van de perforatoren in het diepe veneuze systeem een trombose heeft

1. Jia X, Mowatt G, Burr JM, Cassar K, Cook J, Fraser C. Systematic review of foam sclerotherapy for varicose veins. Br J Surg 2007;94:925-36. 2. Ceulen RP, Bullens-Goessens YI, Pi-Van de Venne SJ, Nelemans PJ, Veraart JC, Sommer A. Outcomes and side effects of duplex-guided sclerotherapy in the treatment of great saphenous veins with 1% versus 3% polidocanol foam: results of a randomized controlled trial with 1-year follow-up. Dermatol Surg. 2007;33:276-81. 3. Wichers IM, Di Nisio M, Buller HR, Middeldorp S. Treatment of superficial vein thrombosis to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Haematologica 2005;90:672-7. 4. Alos J, Carreno P, Lopez JA, Estadella B, SerraPrat M, Marinel-Lo J. Efficacy and safety of sclerotherapy using polidocanol foam: a controlled clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;31:101-7. 5. Yamaki T, Nozaki M, Sasaki K. Acute massive pulmonary embolism following high ligation combined with compression sclerotherapy for varicose veins report of a case. Dermatol Surg 1999;25:321-5.

Samenvatting Na een behandeling met foamechosclerose ontwikkelde een patiënte die ethinylestradiol/gestodeen (Femodeen®) gebruikte een tromboflebitis op de voetrug met enkele weken daarna een diepe veneuze trombose van de vena poplitea. Belangrijk is het diepe veneuze systeem te vervolgen bij een atypische lokalisatie van een tromboflebitis na behandeling met foamechosclerose.

Summary After treatment with foamsclerotherapy a female patiënt using ethinylestradiol/gestodeen (Femodene®) developed a superficial thrombophlebitis of the venous dorsal arch and after some weeks a deep venous thrombosis of the popliteal vein. It is important to perform additional duplex investigations if a thrombophlebitis occurred at an atypical location.

trefwoorden varicositas – tromboflebitis – diepe veneuze trombose – foamechosclerose

keywords varicositas – thrombophlebitis – deep venous thrombosis – foamsclerotherapy


Contactallergische reactie op Metvix®-crème R.A. Tupker, P.H.A. Steegmans

Dermatoloog, afdeling Dermatologie, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Correspondentieadres: R.A. Tupker Afdeling Dermatologie St. Antonius Ziekenhuis Postbus 2500 3430 EM Nieuwegein Telefoon: 030-6099111 Fax: 030-6093525 Fotodynamische therapie (PDT) is een behandeling die de laatste jaren veelvuldig wordt toegepast bij actinische keratosen, de ziekte van Bowen en superficiële basaalcelcarcinomen.1 De pijlers waarop het effect van PDT berust, bestaan uit enerzijds lokaal aangebracht 5-aminolevulinezuur (ALA) of methylaminolevulinaat (MAL, merknaam Metvix®) en anderzijds belichting met zichtbaar licht. Naast een hoge effectiviteit heeft deze therapie als voordeel dat het cosmetisch resultaat zeer goed is en dat het gemakkelijk herhaald kan worden.1 Bekende nadelen zijn pijn tijdens de behandeling en (pijnlijke) huidreacties op de dag erna.1 Een minder bekend gegeven is het optreden van een contactallergische reactie. Tot nu toe zijn in de literatuur vijftien gevallen van contactallergie voor ALA en MAL beschreven.2-6 Ziektegeschiedenis Anamnese Een 62-jarige vrouw werd behandeld met PDT in verband met multipele actinische keratosen op de onderbenen. Hierbij werd gebruikgemaakt van Metvix®-crème onder occlusie van aluminiumfolie, hydrofiel gaas en Fixomull®, drie uur later gevolgd door belichting met monochromatisch rood licht (Aktilite® 128, Galderma, Frankrijk) gedurende acht minuten. De dag erna ontstonden jeukende rode zwellingen ter plaatse van de behandelde laesies. Patiënte had enkele maanden ervoor tweemaal PDT gehad op andere plaatsen van de onderbenen, zonder bijwerkingen. Zij is bekend met atopisch eczeem en seborroïsch eczeem.

Dermatologisch onderzoek Bij onderzoek vijf dagen na het ontstaan van de klachten werden restlaesies waargenomen in de vorm van rode plaques. Allergologisch onderzoek Epicutane allergietest (Trolab®): – Europese standaardreeks: kaliumdichromaat 1+ (alleen op dag 3), myroxylon pereirae 25% (perubalsem) 1+ (alleen op dag 3), fragrancemix I 1+ (op dag 2 en 3); – Metvix®-crème: 2+ (alleen op dag 3). Metvix®-crème werd eveneens getest bij twee controlepersonen: negatief. Diagnose Allergisch contacteczeem ten gevolge van Metvix®crème Bespreking Contactallergie voor ALA en MAL is al eerder beschreven.2-6 Het uit zich als een acuut eczeembeeld,2-6 soms met uitbreiding naar omliggende huid.2,3 Het tijdsinterval bedraagt 1-2 dagen.2,5 In alle gevallen was de patiënt al eerder meerdere malen in contact geweest met de betreffende stof. De incidentie wordt geschat op 0,4%6 - 1,0%.6 Onze patiënt is de eerste persoon op onze polikliniek bij wie zich een dergelijke reactie heeft voorgedaan. Het aantal PDT-behandelingen dat wij sinds 2005 uitvoerden is ongeveer 1500. Als risicofactor voor het ontstaan van contactallergie voor MAL wordt genoemd eerdere expositie aan deze stof.6 Dit is een logische veronderstelling aangezien er voor een allergisch contact eczeem eerst een sensibilisatiefase aanwezig moet zijn geweest. Vanwege het feit dat er steeds meer patiënten met MAL zullen worden behandeld, zullen zich in de toekomst waarschijnlijk vaker dergelijke reacties voordoen. Het is nog een open vraag of het sensibiliserend vermogen van MAL groter is dan dat van ALA. De meerderheid van de gepubliceerde gevallen betreft MAL.3-6 Het is echter niet bekend of dit louter een afspiegeling is van het veelvuldiger gebruik van MAL ten opzichte van ALA. Er is één geval waarin zowel MAL als ALA werden toegepast bij één patiënt.3

605

606


Hierbij werd alleen contactallergie aangetoond voor MAL. De structuurformules van beide stoffen zijn vrijwel identiek, met uitzondering van de methylgroep in MAL. Toevoeging van methylgroepen zou het sensibiliserend vermogen verhogen.7 In een recente publicatie werden drie patiënten beschreven met een aangetoonde contactallergie voor MAL.6 Bij twee van hen werd ook een reactie gezien op het meegeteste ALA, dat door de auteurs echter werd beschouwd als waarschijnlijk een irritatiereactie.6 In de literatuur wordt bij de plakproeven gebruikgemaakt van MAL verwerkt in Metvix®-crème en de placebocrème.5,6 In alle gevallen bleek de placebocrème negatief te zijn.5,6 Een verzoek onzerzijds aan de fabrikant voor het verstrekken van de placebocrème werd helaas afgewezen. Op grond van genoemde negatieve uitkomsten van de placebocrème in de literatuur menen wij dat er bij onze patiënte sprake is van een contactallergische reactie op MAL. Dit houdt voor deze patiënte in dat zij in de toekomst niet meer in aanmerking komt voor PDTbehandeling met MAL. Het is te overwegen om bij deze patiënte zo nodig gebruik te maken van ALA, na uitsluiting van contactallergie door middel van voorafgaande plakproef hiermee.

Samenvatting Beschreven wordt een 62-jarige vrouw die een eczemateuze reactie kreeg één dag na fotodynamische therapie met Metvix®-crème in verband met actinische keratosen op de onderbenen. Met behulp van een epicutane allergietest werd een contactallergie voor Metvix®-crème bewezen. Waarschijnlijk gaat het om een allergie voor het actieve bestanddeel, namelijk methylaminolevulinaat. Trefwoorden actinische keratosen – allergisch contacteczeem – fotodynamische therapie – methylaminolevulinaat (MAL) – Metvix®

Literatuur 1. Braathen LR, Szeimies R-M, Basset-Seguin N, et. al. Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: an international consensus. J. Am Acad. Dermatol. 2007;56:125-43. 2. Gniazdowskaet B, Ruëff F, Hillemanns P, Przybilla B. Allergic contact dermatitis from aminolevulinic acid used for photodynamic therapy. Contact Dermatitis 1998;38:348-9. 3. Wulf H, Philipsen P. Allergic contact dermatitis to 5- aminolevulinic acid methylester but not to 5- aminolevulinic acid after photodynamic therapy. Br. J. Dermatol. 2004;150:143-5. 4. Harries MJ, Street G, Gilmour E, Rhodes LE, Beck MH. Allergic contact dermatitis to methyl aminolevulinate (Metvix) cream used in photodynamic therapy. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2007;23:35-6. 5. Hohwy T, Andersen KE, Sølvsten H, Sommerlund M. Allergic contact dermatitis to methyl aminolevulinate after photodynamic therapy in 9 patients. Contact dermatitis 2007; 57:321-3. 6. Jungersted JM, Dam TN, Bryld, Agner T. Allergic reactions to Metvix® (ALA-ME). Contact Dermatitis 2008;58:184-6. 7. Roberts DW, Goodwin BFJ, Basketter D. Methyl groups as antigenic determinants in skin sensitisation. Contact Dermatitis 1988;18:219-225. Summary We saw a 62-years-old patient who had an eczematous reaction one day after photodynamic therapy with Metvix®cream for her actinic keratoses on the lower legs. By means of patch testing contact allergy for Metvix®cream was demonstrated. It is probable that methyl aminolaevulinate as the active ingredient is responsable for this allergic reaction. Keywords actinic keratoses – allergic contact dermatitis – methyl aminolaevulinate (MAL) – Metvix® – photodynamic therapy


Quiz

J. Toonstra

Afdeling Dermatologie, UMC Utrecht Meander Medisch Centrum Baarn, Amersfoort Correspondentieadres: Dr. J. Toonstra, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht E-mail: [email protected] Hier ziet u een detail van de huid tussen de vingers van een 32-jarige man. Dit moet voldoende zijn om het beroep van deze man te kunnen raden. Wat is uw suggestie? Het antwoord vindt u op pagina 625.

607

608


referaat

Primair cutaan marginale zone B-cellymfoom, differentiatie van een pseudolymfoom S.R.P. Dodemont1, C.W. van Haselen2, C.J.G. Sanders3, A. Vrielink4, R. Willemze5

Dermatoloog in opleiding, afdeling Dermatologie, Academisch Ziekenhuis Maastricht 2 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem 3 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, UMC Utrecht 4 Huisarts, Doetinchem 5 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, LUMC, Leiden 1

Correspondentieadres: Dr. C.W. van Haselen Afdeling Dermatologie Slingeland Ziekenhuis Postbus 169 7000 AD Doetinchem Telefoon: 0314-329591 E-mail: [email protected] Ziektegeschiedenis Anamnese Een 45-jarige man presenteerde zich in verband met een sinds enkele jaren bestaande asymptomatische huidafwijking op de linkerknie. Op basis van het door de huisarts afgenomen biopt was de diagnose cutaan pseudolymfoom gesteld. Patiënt vertelde al enige jaren een rode zwelling op zijn linkerknie te

Figuur 1. Linkerknie: paarsrode, vlakke, niet-schilferende nodus met een doorsnede van 3 cm.

hebben. De laesie wisselde van grootte en leek kleiner te worden. Er was geen sprake van koorts en/of nachtzweten. Behalve hypertensie waarvoor patiënt bewust 8 kg is afgevallen heeft hij geen klachten. Hij gebruikt geen medicatie. Hij is een zonliefhebber. Vroeger heeft hij astmatische bronchitis gehad, zonder eczeem of allergische rinitis. Anamnestisch heeft zich geen tekenbeet voorgedaan. Lichamelijk onderzoek Bij inspectie was op de linkerknie een paarsrode, vlakke, niet-schilferende nodus zichtbaar met een doorsnede van 3 cm (figuur 1). De nodus was bij palpatie vast-elastisch en pijnloos. Bij verdere inspectie van de huid werden nog drie laesies waargenomen. Op de rechterbil bevond zich eveneens een paarsrode, vlakke, niet-schilferende nodus met een doorsnede van 1,8 cm (figuur 2). Een laesie met een ander aspect bevond zich op de linkerwang. Het betrof een egaal gepigmenteerde macula met een doorsnede van 1,7 cm. Op de linkeronderarm was een erythemateuze, nauwelijks schilferende macula met een diameter van 1 cm waarneembaar. Inguïnaal waren beiderzijds enkele niet pathologische lymfeklieren palpabel met een maximale doorsnede van 0,5 cm.

Figuur 2. Rechterbil: erythemateuze geïnfiltreerde nodus met een doorsnede van 1,8 cm.


Figuur 3. Biopt van de rechterbil. Er is sprake van een normale epidermis met hieronder een smalle infiltraatvrije zone met in de diepere dermis een dicht bottom heavy infiltraat (giemsakleuring, vergroting 25x).

Figuur 4. Detail van het infiltraat. Er is sprake van overwegend lymfocyten met kleine hyperchromatische monotone nucleï. Ook enkele blastaire cellen met grote heldere kernen (giemsakleuring, vergroting 400x).

Histopathologisch onderzoek van het biopt van de rechterbil liet een normale epidermis zien. Onder de epidermis was sprake van een smalle infiltraatvrije zone en in de diepere dermis werd een massaal en diep reikend gemengdcellig ontstekingsinfiltraat gezien (figuur 3). Met name in de oppervlakkige dermale lagen was er bijmenging van neutrofiele granulocyten en waren enkele eosinofiele granulocyten zichtbaar. Het overige infiltraat werd gevormd door lymfocyten, histocyten en plasmacellen. Aan de basis van het infiltraat bevonden zich voornamelijk veel plasmacellen. De lymfocyten toonden kleine monotone kernen. Daarnaast werden lymfoblastaire cellen met grotere heldere kernen gezien. (Figuur 4; er is een giemsakleuring gebruikt omdat dit bij lymfomen kerndetails goed weergeeft.) In een biopt van de huidlaesie op de linkerknie werd een vergelijkbaar, maar minder uitgesproken beeld gezien. Immunohistochemisch onderzoek toonde een sterke aankleuring van B-celmarkers CD20, CD79a en bcl-2. Het infiltraat was CD10-, CD21- en bcl6-negatief. CD30 was verspreid positief en er was een accentuering van de histiocytaire component

met CD68. CD3- en CD5-positieve T-lymfocyten bevonden zich onder andere bij haarfollikels. In het infiltraat was sprake van overheersing van lambdaketens ten opzichte van kappaketens (figuur 5). Biopten van de linkeronderarm en de linkerwang lieten een beeld van respectievelijk aspecifieke perivasculitis en actinische keratose zien. Revisie van het huidbiopt van de linkerknie liet een vergelijkbaar, maar minder uitgesproken histologisch beeld zien dan dat van de rechterbil.

Figuur 5. Overheersen van lamdaketens ten opzichte van kappaketens in het infiltraat (immunohistochemie van DAKO, 400x).

Figuur 6. Geen aankleuring van kappaketens (immunohistochemie van DAKO, 400x).

Aanvullend onderzoek Laboratoriumonderzoek liet een normaal bloedbeeld en een normale nier- en leverfunctie zien. De Borrelia burgdorferi-serologie was negatief. Beloop en behandeling Gezien het overheersen van de lambdaketens ten opzichte van de kappaketens, hetgeen zou kunnen wijzen op een monoclonaliteit, werd een primair cutaan maligne B-cellymfoom vermoed. Patiënt werd voor een consult aangeboden bij de Werkgroep Cutane Lymfomen. Bij revisie van het huidbiopt door de werkgroep werd deze geclassificeerd als

609

610


een (waarschijnlijk) primair cutaan marginale zone B-cellymfoom. Diagnose Primair cutaan marginale zone B-cellymfoom (PCMZL). Stadiëringsonderzoek door middel van CT-thorax en CT-abdomen liet enkele licht vergrote lymfeklieren zien zonder aanwijzingen voor maligniteit. Bij cristabiopsie werd een normocellulair beenmerg zonder lokalisatie van het lymfoom gevonden. De locaties van het PCMZL werden behandeld met radiotherapie; 4 Gy in twee fracties. De actinische keratose werd behandeld met fotodynamische therapie. Bij de laesie op de linkerarm werd een expectatief beleid gevolgd. De PCMZL-laesies op de linkerknie en rechterbil gingen beide in remissie. De huidafwijking op de linkeronderarm verdween spontaan. De actinische keratose genas restloos na de fotodynamische therapie. Echter acht maanden na de radiotherapie ontstond een recidief laesie ter plaatse van de linkerknie. Tevens werd een nieuwe laesie op de linkerbovenarm vastgesteld. Beide laesies werden behandeld door middel van radiotherapie met een fractiedosis van 2,5 Gy tot een totaaldosis van 20 Gy. Bespreking De term primair cutaan B-cellymfoom (PCBCL) werd begin jaren negentig geïntroduceerd om een groep lymfoproliferatieve aandoeningen te classificeren welke worden gekarakteriseerd door maligne B-celproliferaties die zich primair in de huid presenteren zonder aanwijzingen voor extracutane manifestaties na complete stadiëring.1-3 Primair cutane B-cellymfomen betreffen 20-25% van alle primair cutane lymfomen.1,3,4 De European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) en de World Health Organization (WHO) onderscheiden in hun classificatie drie goed gedefinieerde subtypes van PCBCL: primair cutaan follikelcentrumlymfoom (FCL), primair cutaan marginale zone B-cellymfoom (PCMZL) en het primair cutaan diffuus grootcellig B-cellymfoom van het beentype (DLBCL-LT).1 Patiënten met PCMZL zijn voornamelijk volwassenen ouder dan 40 jaar; PCMZL komt iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.4-7 In een vroeg stadium kan de aandoening zich presenteren als een aspecifiek erytheem. Meestal presenteren PCMZL’s zich echter als solitaire of multipele asymptomatische roodbruine papels, plaques, noduli of nodi, voornamelijk gelokaliseerd op romp en extremiteiten.1-3,5,6 Het lymfoom blijft in de meeste gevallen beperkt tot de huid en disseminatie naar extracutane weefsels is zeldzaam.1,5,7 Er zijn echter eveneens studies waarbij extracutane metastasering variërend van 4-23% en zelfs overlijden aan het lymfoom wordt gerapporteerd.6-9 Het gemiddelde recidiefpercentage van cutane laesies

van PCMZL na behandeling ligt bij solitaire laesies rond de 50% en dit percentage ligt hoger bij multifocale laesies.5-8 Ondanks dit relatief hoge recidiefpercentage is de prognose van PCMZL uitstekend met een vijfjaarsoverleving die vergelijkbaar is met die van mensen zonder deze aandoening.1,3-5,7,9,10 Bij histopathologisch onderzoek wordt bij PCMZL een spectrum van nodulaire tot diffuse infiltraten gezien, waarbij de epidermis wordt gespaard. De infiltraten bestaan uit kleine B-cellen, centrocytachtige (marginale zone) cellen, monocytoïde cellen, lymfoplasmacytoïde lymfocyten en plasmacellen. Marginale zone-B-cellen zijn kleine tot middelgrote cellen met irregulaire nuclei, onopvallende nucleoli en een uitgesproken bleek cytoplasma. Frequent zijn reactieve kiemcelcentra aanwezig en is bijmenging van T-cellen zichtbaar.1,5,6,8 De neoplastische cellen in PCMZL brengen B-celmarkers (CD19, CD20) en bcl-2 tot expressie en zijn negatief voor CD5, CD10 en bcl-6.5-8,10 In de meeste gevallen van PCMZL wordt een overheersing van kappa of lambda lichte ketens gevonden. Dit is een belangrijk immunohistochemisch criterium voor de diagnose PCMZL.1,5-7,10,11 Het PCMZL dient onderscheiden te worden van nietprimair cutane MZL’s die zich secundair in de huid manifesteren. Adequaat stadiëringsonderzoek is daarom van groot belang. Dit bestaat in eerste instantie uit een volledige anamnese (onder andere B-symptomen, orgaanspecifieke symptomen, inclusief medische voorgeschiedenis) en een onderzoek van huid en lymfklieren. Het laboratoriumonderzoek dient een volledig bloedbeeld inclusief leukocytendifferentiatie en een uitgebreide bloedchemie te omvatten. Er zijn onvoldoende studies om een uitspraak te kunnen doen over het percentage patiënten met PCMZL met tevens een positieve borreliaserologie. In gebieden waar Borrelia endemisch is, dient de aanwezigheid van een infectie te worden uitgesloten. Er is geen literatuur waarin het effect van antibiotica bij patiënten met een PCMZL en negatieve borreliaserologie wordt beschreven.1,10,11 Naar onze mening is een antibioticakuur te overwegen als het onderscheid tussen een PCMZL en pseudo-B-cellymfoom lastig is of als er anamnestisch en/of klinisch aanwijzingen zijn voor een borreliainfect. De bepaling van de kappa-lambdaratio hoort naar onze mening deel uit te maken van de diagnostiek, maar de uitkomst dient met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden en heeft enige aanvullende waarde naast het klinische beeld en de histologie. Bij onze patiënt heeft het echter wel een impuls gegeven om de eerdere histologische diagnose te herzien. Adequaat beeldvormend onderzoek (in de meeste gevallen door middel van CT-scan) dient verricht te worden van ten minste de thorax, het abdomen en het bekken. Een beenmergbiopsie wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op aantasting van het beenmerg, en dus bij cutane lymfomen met een interme-


diair tot agressief klinisch beloop zoals geclassificeerd in de WHO-EORTC-classificatie.1 Bij cutane lymfomen met een indolent beloop, waaronder PCMZL, is een beenmergbiopsie niet vereist, maar kan worden overwogen als bij stadiëringsonderzoek extracutane manifestaties gevonden worden.12,13 Momenteel zijn radiotherapie en/of chirurgische excisie de meest toegepaste behandelingen van één of enkele gelokaliseerde laesies. Bij systemische ziekte kan behandeld worden met (poly)chemotherapie (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine en prednison; CHOP), systemisch of intralaesionaal interferon (INF)-gamma, corticosteroïden en meer recentelijk tevens met biologicals zoals monoclonale antilichamen (anti-CD20, rituximab).1,7,8,11,14-17 Zoals eerder besproken is het PCMZL een indolent lymfoom met een uitstekende prognose. Door sommige behandelaars wordt daarom een expectatief beleid gevolgd en alleen tot behandeling overgegaan bij klachten en/of progressie. De Werkgroep Cutane Lymfomen heeft recentelijk op basis van ervaringen een behandelrichtlijn opgesteld. Bij een solitaire huidlaesie of multipele laesies binnen één veld wordt 30 Gy radiotherapie geadviseerd. Bij een initiële presentatie van twee of meer velden wordt een dosering van 20 Gy per huidlaesie aanbevolen. Men kan bij één laesie ook primair een expectatief beleid volgen en indien er meer laesies ontstaan, deze behandelen met 20 Gy. Bij een recidieflaesie kan men afwachten of behandelen met intralaesionale corticosteroïden of radiotherapie (2 x 2 Gy). Door deze relatief lage bestralingsdosering verdwijnt de laesie vaak niet, maar stopt deze met groeien.11,13,18 Er zijn veel studies gedaan naar het onderscheid tussen pseudo-B-cellymfomen en PCMZL. Onderscheid op grond van het klinisch beeld alleen is meestal niet mogelijk. Het PCMZL kent namelijk, net als het pseudo-B-cellymfoom, vaak een indolent beloop met soms slechts één of enkele laesies die wat betreft grootte stabiel zijn.19,20 De neoplastische cellen in PCMZL brengen CD20, CD79a en bcl-2 tot expressie en zijn negatief voor CD5, CD10 en bcl-6.5,6,10,21,22 De frequent voorkomende reactieve follikelcentrumcellen in PCMZL en de follikelcentrumcellen bij pseudo-B-cellymfomen brengen bcl-6 en in de meeste gevallen CD10, maar geen bcl-2 tot expressie.21,22 Een belangrijk immunohistochemisch criterium voor de diagnose PCMZL is het overheersen van de kappa of lambda lichte ketens in de plasmacelpopulatie.5,11,20-24 In tegenstelling tot PCMZL wordt bij het pseudo-B-cellymfoom gewoonlijk een evenredige expressie van beide lichte ketens gezien.5,19,20,24 Een ander criterium dat in de literatuur wordt beschreven is de IgH-genherschikking bij PCMZL. Dit heeft echter een beperkte waarde aangezien er ook genherschikking in benigne inflammatoire laesies mogelijk is en dit bovendien soms wordt gezien in infiltraten van lymfoproliferaties die klinisch en histologisch duidelijk passen bij een pseudo-B-cellym-

foom.24-27 Anderzijds wordt er bij PCMZL lang niet altijd IgH-herschikking waargenomen.5,6,10,27 De differentiatie tussen een pseudo-B-cellymfoom en PCMZL bij de door ons beschreven casus is mede bepaald door het overheersen van de lambdaketens in de plasmacelcomponent in het infiltraat. In dit geval was dit indicatief voor een maligne lymfoom omdat de kliniek en histologie hiermee niet in tegenspraak waren. Literatuur 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-85. 2. Kerl H, Cerroni L. Primary B-cell lymphomas of the skin. Ann Oncol 1997;8 Suppl 2:29-32. 3. Bartalosova R, Babal P. Primary skin B-cell lymphoma manifested as a sole large nodular lesion. Bratisl Lek Listy 2007;108:458-61. 4. Fink-Puches R, Zenahlik P, Bäck B, Smolle J, Kerl H, Cerroni L. Primary cutaneous lymphomas: applicability of current classification schemes (European Organization for Research and Treatment of Cancer, World Health Organization) based on clinicopathologic features observed in a large group of patients. Blood 2002;99:800-5. 5. Cerroni L, Signoretti S, Höfler G, et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a recently described entity of low-grade malignant cutaneous B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 1997;21:1307-15. 6. Servitje O, Gallardo F, Estrach T, et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a clinical, histopathological, immunophenotypic and molecular genetic study of 22 cases. Br J Dermatol 2002;147:1147-58. 7. Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Jansen PM, et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: clinical and therapeutic features in 50 cases. Arch Dermatol 2005;141:1139-45. 8. Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N, et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma: the Italian Study Group for Cutaneous Lymphomas. J Clin Oncol 2006;24:1376-82. 9. Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM, et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-Cell lymphomas according to the new WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: comparison with previous classifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol 2007;25:1581-7. 10. Cho-Vega JH, Vega F, Rassidakis G, Medeiros LJ. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 2006;125 Suppl:S38-49. 11. Kerl H, Kodama K, Cerroni L. Diagnostic principles and new developments in primary cutaneous B-cell lymphomas. J Dermatol Sci 2004;34:167-75. 12. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the

611

612


Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110:479-84. 13. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008;112:16009. 14. Eich HT, Eich D, Micke O et al. Long-term efficacy, curative potential, and prognostic factors of radiotherapy in primary cutaneous B-cell lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:899-906. 15. Dreno B. Standard and new treatments in cutaneous B-cell lymphomas. J Cutan Pathol 2006;33 Suppl 1:47-51. 16. Soda R, Costanzo A, Cantonetti M, Orlandi A, Bianchi L, Chimenti S. Systemic therapy of primary cutaneous B-cell lymphoma, marginal zone type, with rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody. Acta Derm Venereol 2001;81:207-8. 17. Gellrich S, Muche JM, Wilks A et al. Systemic eight-cycle anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) therapy in primary cutaneous B-cell lymphomas - an applicational observation. Br J Dermatol 2005;153:167-73. 18. Neelis KJ, Schimmel EC, Vermeer MH, Senff NJ, Willemze R, Noordijk EM. Low-Dose Palliative Radiotherapy for Cutaneous B- and T-Cell Lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Sep 30. [Epub ahead of print] 19. Baldassano MF, Bailey EM, Ferry JA, Harris NL, Duncan LM. Cutaneous lymphoid hyperplasia and cutaneous marginal zone lymphoma: comparison of morphologic and immunophenotypic features. Am J Surg Pathol 1999;23:88-96.

20. Cerroni L, Kerl H. Diagnostic immunohistology: cutaneous lymphomas and pseudolymphomas. Semin Cutan Med Surg 1999;18:64-70. 21. Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Jansen PM, Fleuren GJ, Meijer CJ, Willemze R. Bcl-2, Bcl-6 and CD10 expression in cutaneous B-cell lymphoma: further support for a follicle centre cell origin and differential diagnostic significance. Br J Dermatol 2003;149:1183-91. 22. Leval L de, Harris NL, Longtine J, Ferry JA, Duncan LM.Cutaneous b-cell lymphomas of follicular and marginal zone types: use of Bcl-6, CD10, Bcl-2, and CD21 in differential diagnosis and classification. Am J Surg Pathol 2001;25:732-41. 23. Ploysangam T, Breneman DL, Mutasim DF. Cutaneous pseudolymphomas. J Am Acad Dermatol 1998;38:877-95. 24. Rijlaarsdam U, Bakels V, Oostveen JW van, et al. Demonstration of clonal immunoglobulin gene rearrangements in cutaneous B-cell lymphomas and pseudo-B-cell lymphomas: differential diagnostic and pathogenetic aspects. J Invest Dermatol 1992;99:749-54. 25. Magro CM, Kiani B, Li J, Crowson AN. Clonality in the setting of Sweet's syndrome and pyoderma gangrenosum is not limited to underlying myeloproliferative disease. J Cutan Pathol 2007;34:526-34. 26. Bouloc A, Delfau-Larue MH, Lenormand B, et al. Polymerase chain reaction analysis of immunoglobulin gene rearrangement in cutaneous lymphoid hyperplasias. French Study Group for Cutaneous Lymphomas. Arch Dermatol 1999;135:168-72. 27. Leinweber B, Colli C, Chott A, Kerl H, Cerroni L. Differential diagnosis of cutaneous infiltrates of B lymphocytes with follicular growth pattern. Am J Dermatopathol 2004;26:4-13.

Samenvatting Een 45-jarige man presenteerde zich met een sinds enkele jaren bestaande asymptomatische paarsrode, vlakke, niet-schilferende, 3 cm grote nodus op de linkerknie. Elders was de diagnose pseudo-B-cellymfoom gesteld. Bij inspectie door de dermatoloog werd een soortgelijke laesie op de rechterbil waargenomen waarop een aanvullende immunohistochemische kleuring werd aangevraagd. Hieruit bleek dat in het infiltraat overheersing was van lambdaketens in vergelijking met kappaketens. Revisie van het huidbiopt door de Werkgroep Cutane Lymfomen te Utrecht leverde de diagnose (waarschijnlijk) primair cutaan marginale zone B-cellymfoom op. Deze casus illustreert dat de differentiatie tussen een primair cutaan B-cellymfoom (type primair cutaan marginale zone B-cellymfoom) en een pseudo-B-cellymfoom, lastig kan zijn. De literatuur hierover wordt gepresenteerd.

Summary A 45-year-old man presented with an asymptomatic, red-purple, smooth surfaced nodule on the left knee 3 cm in size, which was present for several years. Elsewhere the diagnosis pseudo B-cell lymphoma was made. Physical examination revealed a similar lesion on the right buttock upon which an additional immunohistochemical staining was requested. This staining showed a predominance of lambda chains over kappa chains in the infiltrate. Revision of the biopsy by the Dutch Cutaneous Lymphoma Working Group resulted in the diagnosis marginal B-cell lymphoma, probably primary cutaneous. This case report illustrates that the differentiation between a primary cutaneous B-cellymphoma (type marginal zone B-cell lymphoma) and a pseudo B-cell lymphoma can be difficult. The literature is reviewed.

Trefwoorden marginale – zone – lymfoom – pseudolymfoom

Keywords marginal – zone – lymphoma – pseudolymphoma


vereniging Proefschrift

Progressive macular hypo melanosis (PMH): treatable but often misdiagnosed

Germaine Relyveld Op 4 september 2009 promoveerde Germaine Relyveld aan de Universiteit van Amsterdam op het proefschrift getiteld: ‘Progressive macular hypomelanosis (PMH) treatable but often misdiagnosed’ Haar promotor was prof. dr. J.D. Bos; de copromotoren waren dr. W. Westerhof en dr. H.E. Menke. De naam progressieve maculaire hypomelanose (PMH) verscheen voor het eerst in de literatuur in 1988. Het betreft een huidafwijking die voorkomt bij adolescenten en jongvolwassenen. Het gaat gepaard met symmetrisch, vooral op de romp voorkomende gehypopigmenteerde maculae. Tijdens onderzoek van de huid met de woodlamp werd rode, folliculaire fluorescentie geobserveerd in de gehypopigmenteerde maculae die niet aanwezig was in de normale aangrenzende huid. Een relatie werd vermoed tussen PMH en de Propionibacterium acnes (P. acnes)-bacterie. Microbiologisch onderzoek werd verricht van biopten van de normale en laesionale huid van PMH-patiënten. De laesionale huid toonde P. acnes-bacteriën aan, de normale huid vertoonde geen groei. P. acnes speelt een rol bij het ontstaan van acne. Echter, de meeste PMH-patiënten hebben geen acne. Dit heeft geleid tot de hypothese dat mogelijk een ander subtype van P. acnes betrokken is bij het ontstaan van PMH. Nadere typering van de propionibacteriën van tien acne- en veertien PMH-patiënten werd verricht met behulp van amplified fragment length polymorphism

(AFLP) en 16S rRNA gene sequencing. Acht van de veertien PMH-patiënten bleken een tot nog toe onbekende bacterie (mogelijk een subtype van P. acnes) te hebben, die niet werd gevonden bij de acnepatiënten. Dit heeft ons doen concluderen dat er mogelijk een relatie is tussen deze onbekende groep bacteriën en PMH. Om meer over de pathogenese te weten te komen is elektronenmicroscopisch onderzoek verricht. Dit toonde een switch van grote, stadium IV, enkelvoudige melanosomen (zoals normaal gezien wordt in de donkere huid) in de normale huid naar kleinere, stadium I tot III geaggregeerde melanosomen (zoals normaal gezien wordt bij de blanke huid) in de laesionale huid. De overdracht van melanosomen van de melanocyt naar de keratinocyt leek ongestoord. Er was geen ophoping van melanosomen in de dendrieten waarneembaar. Ook de functie van de melanocyt oogde ongestoord, gezien het feit dat alle precursors van melanosomen aanwezig waren in de melanocyt. Geconcludeerd werd dat mogelijk P. acnes een factor produceert die van invloed is op de melanogenese. Gezien de mogelijke relatie met een bacterie werden 45 patiënten geïncludeerd in een rechts-links vergelijkende gerandomiseerde studie waarin het effect van benzoylperoxide 5%-hydrogel in combinatie met clindamycine 1%-lotion (anti-acnetherapie) eenmaal daags werd vergeleken met fluticasoncrème (antiinflammatoire therapie) eenmaal daags. Patiënten kregen driemaal per week gedurende twintig minuten UVA-fototherapie om de repigmentatie te bevorderen. De behandeling duurde drie maanden. Een therapievrije fase van drie maanden volgde. Voor, tijdens en na therapie werden foto’s gemaakt die beoordeeld werden door de patiënten en drie onafhankelijke dermatologen die geblindeerd waren voor de behandelzijden. Daarnaast werden voor, tijdens en na de behandeling objectieve huidskleurmetingen verricht met de spectrocolorimeter. Aan het einde van de studie bleek er een significant beter behandelresultaat te zijn aan de zijde die behandeld was met de anti-acnetherapie. Ook de metingen na de therapievrije periode van drie maanden bevestigden deze resultaten. Er werd geconcludeerd dat PMH een aparte entiteit is die veroorzaakt wordt door een bacterie en die goed behandelbaar is.

613

614


Boekbespreking

Casuïstiek in de dermatologie A.C. de Groot en J. Toonstra M.F. Jonkman

Afdeling Dermatologie, Universitair Medisch Centrum, Groningen Correspondentieadres: Prof. dr. M.F. Jonkman Afdeling Dermatologie UMCG Postbus 30.001 9700 RB Groningen E-mail: [email protected]

‘Dermatologie is kijken en zien’, begint het boek Casuïstiek in de dermatologie. Zien veronderstelt herkennen. Maar hoe herken je nu een huidafwijking? Daarvoor zijn systematische diagnostische methoden ontwikkeld zoals de efflorescentieleer en het hulpmiddel om de huidafwijking te beschrijven volgens het acroniem PROVOKE. Dit boek gebruikt een andere benadering die ik de ‘Gestalt’-dermatologie noem, een begrip dat staat voor ‘een totaalbeeld’, waarbij het geheel meer is dan de som van de samenstellende delen. Zo komt de gedachte aan het aquariumgranuloom bij de beschrijving ‘een zestal dofrode erythe-

mateuze vrij vlakke noduli op de handrug’, eerder op als de patiënt bij binnenkomst spontaan meldt dat hij een dierenspeciaalzaak heeft. Hoe het ook zij, je moet het eerder gezien hebben om het te herkennen. En dat is nu de crux voor de huisarts: deze kijkt naar veel huidklachten, maar heeft relatief weinig dermatologische scholing gehad. Dat maakt de dermatologie een ‘moeilijk vak’. Wel eerder gezien maar niet herkend omdat het geen naam heeft gekregen. Samen kijken met de dermatoloog zou de ideale leersituatie zijn, maar dit is niet realistisch. Daarom dit boek met 120 casus rechtstreeks weggelopen uit de dagelijkse huisartsenpraktijk. De besproken huidafwijkingen zijn zo gewoon dat de patiënten vaak niet eens naar de dermatoloog worden verwezen. Bij elke casus worden vragen gesteld over diagnose, differentiaaldiagnose, oorzaak, adviezen, behandeling en prognose, die op de achterkant van de bladzijde worden beantwoord. Zoals we gewend zijn van de ex-hoofdredacteur van het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie, doet De Groot dat op een heldere en soms ludieke wijze. Het is leuk de weetjes te vernemen uit de mond van twee dermatologen met een jarenlange ervaring. De dermatologische fotocollectie van Toonstra, een van de grootste in Nederland, staat aan de basis van de vele fraaie illustraties bij de casus. Dat de collectie met 120 casus niet is uitgeput, blijkt wel uit de belofte van de auteurs volgend jaar met een tweede deel te komen. De volgorde waarin de casus worden besproken is niet systematisch maar afwisselend, en daarom verrassend en onderhoudend. Hoewel het boek een register heeft, is het niet geschikt om er iets systematisch in op te zoeken. Het gaat erom dat de huidafwijking een naam krijgt en daarmee een ‘Gestalt’ wordt voor de lezer. Dit boek is een aanrader voor huisartsen en arts-assistenten in opleiding dermatologie. Behalve diagnosen staan er ook goede behandeladviezen in vanuit het gezichtspunt van de huisarts. Het moment waarop verwijzing naar een dermatoloog raadzaam is, staat dus ook aangegeven. Voor de dermatoloog is het een feest van herkenning, en aardig om te weten hoe deze twee ervaren dermatologen tegen deze alledaagse dermatologie aankijken. De Groot AC en Toonstra J. Casuïstiek in de dermatologie, deel I, Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2009. ISBN 978 90 313 61885 377 pagina’s, 417 kleurenafbeeldingen. Prijs € 47,50


In Memoriam

Prof. dr. K.E. Malten, founding father arbeidsdermatologie overleden op 19 september 2009 P. van de Kerkhof Op 19 september 2009 is op 89-jarige leeftijd overleden prof. dr. K.E. Malten. Hij was werkzaam binnen het UMC St Radboud van 1 september 1959 tot 1 september 1985. Klaus Malten is in 1920 geboren te Amsterdam en studeerde in zijn moederstad. In 1938 behaalde hij het eindexamen HBS-B en voldeed zijn militaire dienstplicht in militair hospitaal Springweg. Hier werd hij geïnspireerd tot de dermatologie door prof. Zoon. Van 1 juli 1952 tot 1 juli 1955 was hij assistent in opleiding tot dermatoloog in het Binnen Gasthuis in Amsterdam. Zijn opleider was prof. Prakken. Hij is in 1956 bij prof. Prakken gepromoveerd op het proefschrift ‘Beroepseczeem bij het verwerken van kunststoffen’. Van 1 juli 1955 tot 1 juli 1959 was hij wetenschappelijk medewerker eerste klas aan het Instituut voor Preventieve Geneeskunde te Leiden. In 1959 kwam hij in dienst als chef de clinique en wetenschappelijk hoofdambtenaar op de afdeling Dermatologie van het UMC St Radboud te Nijmegen. Per 1 september 1962 werd hij lector aan de faculteit der geneeskunde voor het geven van onderwijs in de arbeidsdermatologie. In 1963 gaf hij de openbare les ‘Arbeidsdermatologie’. In 1965 ontving hij de Prof. dr. Burgerpenning die om de paar jaar wordt uitgereikt door de Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde aan iemand die zich bijzonder verdienstelijk heeft gemaakt op het gebied van de bedrijfsgeneeskunde. In 1971 werd hij benoemd tot bijzonder hoogleraar en in 1972 hield hij zijn inaugurele rede met als titel

“The gap between clinical observation and scientific explenation.” Voor zijn bijzondere verdiensten voor de dermatologie ontving hij de Mendes da Costamedaille van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Op 1 augustus 1985 bereikte hij de pensioengerechtigde leeftijd. Op 1 september 1985 werd hem eervol ontslag verleend. Professor Malten is een founding father van de arbeidsdermatologie. Met enkele collegae van de International Contact Dermatitis Research Group heeft hij de basis gelegd voor de systematiek in het allergologisch onderzoek met betrekking tot het allergisch contacteczeem.

All over the world wordt deze systematiek gevolgd door de dermatoloog. Professor Malten gaf binnen de afdeling leiding aan een multidisciplinaire werkgroep van artsen, chemici, farmacologen, een electrotechnicus en gespecialiseerde analisten: • Vanwege zijn grote expertise met betrekking tot het allergologische onderzoek bij contacteczeem werd hij geconsulteerd vanuit het hele land. Bij menig patiënt met een complex allergologisch probleem is door hem het oorzakelijk allergeen aangetoond. • Zijn ervaringen werden in systemen ondergebracht waardoor de internationaal vastgestelde testseries altijd weer verbeterd werden. • In het arbeidsproces blijken zowel allergische als niet allergische factoren verantwoordelijk te zijn voor een eczeem. Ook ten aanzien van de niet allergische factoren van het eczeem heeft hij belangrijk onderzoek gedaan met zijn groep.

617

618


Van grote initiele betekenis voor de ontwikkeling van de arbeidsdermatologie was zijn promotieonderzoek en waren zijn boeken “Beroepsekseem bij het verwerken van kunststoffen” en “Industrial toxicology and dermatology in the production and processing of plastics”(Malten en Zielhuis). In deze werken werd het contactallergisch eczeem op plastics nader uitgewerkt. Hij heeft meer dan 150 publicaties op zijn naam staan. De volgende onderwerpen zijn in de arbeidsdermatologie aan de naam Malten verbonden: • Samen met professor Jan Mali beschreef hij het polymorf toxisch eczeem: ’De Margarineziekte’ of ’Plantaziekte’. • Het verschil in herstel van de huidbarrière tussen atopici en niet-atopici heeft hij met meerdere methodieken van huidbarrièrewerkingen bestudeerd, waarbij werd vastgesteld dat bij atopici een verminderend herstel van de huidbarrière optreedt. • Bij patiënten met ulcus cruris heeft hij in samenwerking met prof. dr. Johan Kuiper vastgesteld dat contactallergieën frequent voorkomen. • In de arbeidsdermatologie heeft hij met betrekking tot veel beroepen in veel bedrijven belangrijke bevindingen gedaan en arbeidsdermatologische adviezen gegeven ter preventie. Bekend is zijn werk over allergisch contacteczeem bij textieldrukkers (Vlisco handdrukkers), kappers, bakkers, huisvrouwen, werknemers in de offset printing en in de Gist en Spiritus fabrieken. • Hij beschreef het allergisch contacteczeem ten gevolge van schoenlijmen en werkte hiervoor testreeksen uit. • Ten aanzien van parfumallergie gaf hij belangrijke bijdragen. Zo was hij lid van het panel of experts van het Research Institute for Fragrance Materials (1971-1989) en was hij adviseur met betrekking tot Sporexzeep/VandenBendzeep.

Alle dagen vele malen blootstelling aan toxische stoffen in lage concentraties kan een contacteczeem opwekken. De bestudering van de huid na dergelijke toxische beschadigingen en in het bijzonder de herstelrespons en het falen van dit herstel zijn door hem intensief bestudeerd. Deze inzichten zijn van groot belang geweest bij de preventie van irritatief eczeem in het arbeidsproces. Professor Malten was een mens met een grote visie. Het ging hem om het begrijpen van processen en niet om een simpel antwoord op een complexe vraag. Zijn analyses hadden diepgang en waren per definitie multidisciplinair: de beschrijving van de huidreacties, de toxicologie, de farmacologie, de chemie en de fysica. Internationaal heeft hij baanbrekend werk gedaan en om deze reden werd hij veel uitgenodigd voor gastvoordrachten, adviesraden en realiseerde hij een grote wetenschappelijke output. Vooral aan het blad ‘Contact Dermatitis’ gaf hij door de jaren een belangrijke bijdrage. Op de afdeling was professor Malten een wijs man met groot relativeringsvermogen en een warm hart voor patiënten en medewerkers. Zijn vastberadenheid en gestructureerde aanpak in het onderzoek was zeer inspirerend. Na zijn pensionering verbleef hij veel jaren voor het grootste deel van het jaar in Frankrijk. Op een reünie in de zomer van 2007 ter gelegenheid van het 50-jarig bestaan van de afdeling Dermatologie was hij nog van de partij. Op 19 september 2009 is hij overleden. Wij wensen zijn kinderen, kleinkinderen en naasten veel sterkte. Het is bijzonder dat één van zijn kleindochters werkzaam is binnen de dermatologie van het UMC Utrecht. Zo leeft de dermatologische traditie verder in de familie Malten.

Verkorte productinformatie Humira® (16 september 2008). Naam en samenstelling: Humira® 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit / in voorgevulde pen. Elke voorgevulde spuit of voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab. Indicaties: Reumatoïde Artritis Humira® is in combinatie met methotrexaat (of als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is) bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken en voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat. Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis Humira is in combinatie met methotrexaat (of als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is) bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Artritis psoriatica Humira® is tevens geregistreerd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken. Het is aangetoond dat Humira® de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening en dat Humira® het lichamelijk functioneren verbetert. Spondylitis ankylopoetica Humira® is ook geregistreerd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie. Ziekte van Crohn Daarnaast is Humira® geregistreerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat. Voor inductiebehandeling zou Humira® in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden. Humira® kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is. Psoriasis Humira is tevens geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contraindicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties. Matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV). Waarschuwingen: Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder zowel actieve als latente tuberculose, voor, tijdens en gedurende 5 maanden na de behandeling met Humira®. De behandeling met Humira® mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Voorzichtigheid is geboden bij recidiverende infecties of predispositie voor infecties. Bij optreden van een nieuwe ernstige infectie tijdens de behandeling, dient toediening van Humira te worden stopgezet tot de infectie onder controle is. Er blijkt een verhoogd risico te bestaan op ernstige infecties, waaronder pneumonie, nierbekkenontsteking, septische artritis en sepsis, bij patiënten die Humira® gebruiken. In geval van vermoede latente tuberculose dient een arts met expertise op dit gebied te worden geraadpleegd. In geval van (vermoede) latente tuberculose moeten voordelen en risico’s van de behandeling met Humira® zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen. Bij latente tuberculose dient antituberculeuze therapie te worden gestart vóór de start van de Humirabehandeling. In geval van belangrijke en/of meerdere risicofactoren voor latente tuberculose, maar een negatieve test ervoor, dient antituberculeuze therapie ook overwogen te worden; dit geldt ook voor patiënten bij wie niet zeker is of ze adequaat zijn behandeld voor een eerder geconstateerde latente of actieve tuberculose-infectie. Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira® tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie. Bij tekenen van aanhoudende/atypische symptomen van infecties of algemene zwakte, moet rekening gehouden worden met opportunistische condities. Patiënten met risico op hepatitis B infectie dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voor aanvang van de behandeling met Humira®. Dragers van het hepatitis B virus dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Bij reactivering van hepatitis B, dient Humira® te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden bij het gebruik van Humira® bij patiënten met bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira® onmiddellijk te worden gestaakt. De dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex); dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten. Na het in de handel brengen zijn er zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met Humira®; enkele van deze gevallen deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om patiënten met een achtergrond van maligniteiten met Humira® te behandelen en bij het voorschrijven van TNFantagonisten aan COPD patiënten en zwaar rokende patiënten. Alle patiënten dienen vóór en tijdens de behandeling te worden onderzocht op niet-melanoom huidkanker. Patiënten die Humira® gebruiken dient geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie. Stopzetten van het gebruik van Humira® dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen. Patiënten die Humira® gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór starten van Humira benodigde vaccinaties toedienen. Bij het gebruik van Humira® bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden; bij nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen dient de behandeling met Humira® te worden gestaakt. Als een patiënt na behandeling met Humira® symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira® niet langer gegeven worden. De combinatie van Humira met anakinra wordt niet aanbevolen. De combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen. Er dient rekening gehouden te worden met de halfwaardetijd van adalimumab (± 14 dagen) als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira® gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: injectieplaatsreacties. Vaak (≥1/100, <1/10): duizeligheid, hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen, hoest, nasofaryngeale pijn, diarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid, uitslag, pruritus, skeletspierpijn, lage luchtweginfecties, virale infecties, candidiasis, bacteriële infecties, bovenste luchtweginfectie, pyrexie, vermoeidheid, verhoogde leverenzymen. Soms (≥1/1000, <1/100) komen voor: verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen, aritmieën, tachycardie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie, syncope, migraine, tremor, slaapstoornissen, visusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog, oorproblemen, astma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping, rectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping, hematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen, urticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval, hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust, hyperurikemie, opportunistische infecties, sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie, oppervlakkige schimmelinfecties, toevallige verwonding, verslechterde genezing, benigne huidepitheeltumor, hypertensie, blozen, hematoom, pijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening, systemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid, stoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen, stemmingswisselingen, angst. Zelden (≥1/10.000, <1/1000) komen voor: hartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties, pancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie, multipele sclerose, gelaatsparalyse, panoftalmie, iritis, glaucoom, gehoorverlies, tinnitus, longoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis, pancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis, proteïnurie, nierpijn, erythema multiforme, panniculitis, rhabdomyolyse, schildklieraandoening, hypercalciëmie, hypocalciëmie, fasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie, lymfoom, orgaantumoren, maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, bloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae, serumziekte, hooikoorts, levernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed. Verder zijn gemeld: darmperforatie, reactivitatie van hepatitis B, demyelinisatie (waaronder oogzenuwontsteking en syndroom van Guillain-Barré), interstitiële longziekte, inclusief longfibrose, cutaneuze vasculitis, anafylaxie, hepatosplenisch T-cellymfoom. Zie voor volledige productinformatie de goedgekeurde SmPC. Farmacotherapeutische groep: selectieve immunosuppressiva. Afleverstatus: U.R. Registratienummers: EU/1/03/256/001-10 Vergoeding: Humira® wordt, onder bepaalde voorwaarden, volledig vergoed in het kader van het GVS voor de indicaties reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ziekte van Crohn, visusbedreigende uveïtis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis. Registratiehouder: Abbott Laboratories Ltd. Queenborough, Kent ME11 5EL, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: Abbott B.V., Siriusdreef 51, 2132 WT Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 - 82 22 688.

17148_Humira_adv_1Btekst_190x90.1 1

18-12-2008 16:19:12


Fagron Inventivity Award Wie kan deelnemen? Deelname staat open voor alle dermatologen en dermatologen in opleiding, werkzaam in een Nederlandse zorginstelling. Jurering Voor de toekenning van de Fagron Inventivity Award is een deskundige jury ingesteld, bestaande uit drie dermatologen, een ziekenhuisapotheker, een openbare apotheker en de Manager Professional Affairs, tevens apotheker, van Fagron BV. De jury beoordeelt de inzendingen, nomineert de 10 beste ideeën en stelt vast wie de Award wint. De samenstelling van de jury is als volgt: Dhr. D. de Hoop, dermatoloog, (juryvoorzitter) Mw. E. de Haas, dermatoloog Dhr. J. Boer, dermatoloog Dhr. S. Smits, openbaar apotheker n.n.t.b., ziekenhuisapotheker Mw. M. Bongenaar, apotheker Fagron BV Hoe kan men deelnemen? Deelnemers kunnen in de periode van 1 november 2009 tot en met 1 september 2010 hun ideeën inzenden naar de jury. Ideeën kunnen per post of per e-mail door dermatologen (i.o.) worden toegestuurd aan Fagron t.a.v. mevr. M.M. Bongenaar, apotheker/Manager Professional Affairs, Hoogeveenenweg 210, 2913 LV, Nieuwerkerk aan den IJssel of via [email protected]. Zij zal zorgen voor tijdig doorsturen naar de overige juryleden. Criteria inzendingen Inzendingen dienen te voldoen aan de volgende criteria: – omschrijving van het idee, product of dienst; – detailomschrijving van de formulering van het product of de dienst; – toelichting en onderbouwing van de toepassing en meerwaarde voor de dagelijkse dermatologiepraktijk; – toelichting hoe vaak dit in de praktijk toepasbaar is. Zie voor meer informatie: www.fagroninventivityaward.nl

619

620


aankondiging

De Herman Musaph Literatuur Prijs De Herman Musaph Stichting wil de aandacht en belangstelling voor de psychodermatologie, in de breedste betekenis van het woord, bevorderen. Het betreft aandacht en belangstelling voor activiteiten op het vakgebied van de psychodermatologie die kunnen leiden tot een beter begrip voor de relatie tussen biologische, psychologische en sociale factoren in ontstaan, beloop en behandeling van dermatologische klachten en/of aandoeningen. Het bestuur van de stichting is van mening dat de gewenste aandacht mede kan worden verkregen door het publiceren over psychodermatologische onderwerpen aan te moedigen. Teneinde dit te bewerkstelligen heeft het bestuur besloten tot het instellen van een één keer per twee jaar uit te reiken prijs voor een daarvoor volgens de jury in aanmerking komend (al dan niet wetenschappelijk) artikel op het gebied van de psychodermatologie, geschreven door een Nederlandse auteur. Een onafhankelijke jury, bestaande uit: Prof. dr. P.M. Steijlen, dermatoloog, voorzitter, mevrouw dr. A.W.M. Evers, klinisch psycholoog, drs. G. Nabarro, psychiater en dr. T.E.C. Nijsten, dermatoloog, is gevraagd de ingestuurde literatuur te beoordelen en te adviseren aan wie de prijs uit te reiken. De eerste Herman Musaph Literatuur Prijs werd uitgereikt op 14 november 2008 tijdens het symposium ‘Huid als Stigma’, georganiseerd door de Nederlandse

Vereniging voor Psychodermatologie. De winnende publicatie was van de hand van mevrouw H. van Os-Medendorp: Effectiveness of the nursing programme

‘Coping with itch’: a randomized controlled study in adults with chronic pruritic skin disease, British Journal of Dermatology 2007; 156: pp1235–124. De prijs bestaat uit een uniek kunstwerk en een oorkonde. Het kunstwerk brengt zowel Herman Musaph, de grondlegger van de psychodermatologie in Nederland, als een voor de psychodermatologie belangrijke huidziekte tot uitdrukking. De tweede prijsuitreiking zal plaatsvinden tijdens de themadag van de Nederlandse Vereniging voor Psychodermatologie in 2010. Publicaties, verschenen in 2008 of 2009, kunnen worden ingezonden door de auteur zelf of door derden en dienen per e-mail te worden gestuurd aan mevrouw M. Koetsier, secretaris van de Herman Musaph Stichting; [email protected] De uiterlijke inzenddatum is 1 maart 2010.

Het bestuur van de Herman Musaph Stichting: Mevrouw C.L.M. van Hees, dermatoloog Mevrouw G. Casteelen, psychiater Mevrouw dr. S.M. van Es, klinisch psycholoog Mevrouw M.M.D. van der Linden, dermatoloog Mevrouw M. Koetsier, dermatoloog i.o.


Onderzoek van eigen bodem

Botdichtheid bij kinderen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem S.G.A. van Velsen, M.J. Knol, R.L.A. van Eijk, M.A. de Vroede, T.C. de Wit, M.G.E.H. Lam, I.M. Haeck, M.S. de Bruin-Weller, C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, S.G.M.A. Pasmans

Correspondentieadres: Drs. S.G.A. van Velsen, Afdeling Dermatologie/allergologie, UMC Utrecht, G 02.124 Postbus 85500, 3508 GA, Utrecht E-mail: [email protected] Achtergrond

Z-score lumbale wervelkolom

Kinderen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem (CE) worden vaak behandeld met topicale immuunsuppressiva, soms in combinatie met systemische therapie (corticosteroïden of ciclosporine). Zowel het gebruik van orale corticosteroïden als van ciclosporine is geassocieerd met het ontstaan van een verminderde botdichtheid.1,2 Topicale corticosteroïden zouden mogelijk een systemisch effect kunnen geven door middel van percutane absorptie. Tot de leeftijd van ongeveer 21 jaar neemt de botdichtheid toe tot de piekbotmassa bereikt wordt. Wanneer deze botopbouw niet voldoende plaatsvindt, zou dit kunnen leiden tot een verhoogd risico op zowel

Topicaal corticosteroïd gebruik in g/maand in de voorgaande vijf jaar

Figuur 1. Botdichtheid (Z-score in lumbale wervelkolom) in zestig kinderen met CE in relatie tot het gebruik van topicale corticosteroïden.

osteopenie als osteoporose op volwassen leeftijd. In deze studie hebben we de botdichtheid bij kinderen met matig tot ernstig CE en de relatie met bovengenoemde therapieën onderzocht. Methode Zestig kinderen (5-16 jaar) met matig tot ernstig CE werden geïncludeerd. De ernst van het eczeem werd gemeten met de objectieve SCORAD (0-83). De botdichtheid werd in de lumbale wervelkolom gemeten met behulp van dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) en werd uitgedrukt in een Z-score. Een Z-score ≤ 2 geeft een verlaagde botdichtheid weer. Door middel van medicatiehistorielijsten werd de vijfjaars cumulatieve hoeveelheid van zowel corticosteroïden (topicaal, inhalatie/nasaal als oraal) als ciclosporine berekend. Met een vragenlijst werd informatie verkregen over de totale behandelingsduur, leefstijlparameters en fractuurhistorie. Resultaten Drie patiënten (5%) hadden een verlaagde botdichtheid (Z-score ≤ 2) en één patiënt (1,7%) had osteoporose (Z-score ≤ 2) en meerdere fracturen. De gemiddelde (± SD) objectieve SCORAD bij inclusie was 30 ± 12. Het cumulatief gebruik van klasse I-IV topicale corticosteroïden in de voorgaande vijf jaar had geen negatieve associatie met de botdichtheid (figuur 1). Wanneer patiënten naast topicale en inhalatie/nasale corticosteroïden tevens behandeld werden met orale corticosteroïden en/of ciclosporine werd er een niet-significante tendens tot afname in botdichtheid gevonden. Indien patiënten langer dan acht jaar behandeld werden voor CE, onafhankelijk van de therapie, bleek de botdichtheid significant lager te zijn dan wanneer patiënten korter dan acht jaar werden behandeld (p = 0,04). Correctie voor leefstijlparameters veranderde niets aan deze resultaten en er werd geen verschil gevonden in de incidentie van fracturen.

621

622


Conclusie en discussie In deze studie werd geen negatieve associatie gevonden tussen de vijfjaars cumulatieve dosis van topicale corticosteroïden en botdichtheid. De hoeveelheid verbruikte topicale corticosteroïden is vrij laag: 50% van de kinderen gebruikte tussen de 12 en 47 gram (meestal klasse III) topicaal corticosteroïd per maand. Het is mogelijk dat hiermee weinig of geen corticosteroïden in de circulatie terechtkomen, waardoor er geen effect op de botdichtheid is. Er werd een niet-significante trend tot afname van de botdichtheid gevonden bij gebruik van systemische therapie. Orale corticosteroïden gaven de minste afname gevolgd door ciclosporinebehandeling. Behandeling met zowel orale corticosteroïden als ciclosporine in de afgelopen vijf jaar gaf de meeste afname van de botdichtheid. Zoals bekend beïnvloeden orale corticosteroïden het botmetabolisme op verschillende manieren.3 Ook ciclosporine zou het botmetabolisme negatief kunnen beïnvloeden. Dit is onder andere beschreven bij patiënten met reumatoïde artritis,4 maar ook al eerder bij kinderen met CE.2 Een verlaagde botdichtheid wordt echter ook vaker gezien bij patiënten met een inflammatoire ziekte an sich, zonder dat deze met de genoemde anti-inflammatoire middelen zijn behandeld.5 Kinderen die langer dan acht jaar behandeld werden voor CE hadden een statistisch significante lagere botdichtheid. Dit suggereert inderdaad dat zowel CE-therapie als chronische inflammatie mogelijk invloed heeft op de botdichtheid. Concluderend wordt de botdichtheid van kinderen met CE niet negatief beïnvloed door gebruik

van topicale corticosteroïden in de voorgaande vijf jaar. Een niet-significante lagere botdichtheid werd gezien voor orale corticosteroïden- en/of ciclosporinebehandeling in deze vijf jaar. Kinderen die langer dan acht jaar behandeld werden, behoren mogelijk tot een risicogroep voor het ontwikkelen van een verlaagde botdichtheid. Toekomstig onderzoek zal zich op deze laatste groep moeten richten, alvorens er een advies gegeven kan worden over botdichtheidscreening bij kinderen met CE. Literatuur 1. Vihinen MK, Kolho KL, Ashorn M, et al. Bone turnover and metabolism in paediatric patients with inflammatory bowel disease treated with systemic glucocorticoids. Eur.J.Endocrinol 2008;159:693-8. 2. Pedreira CC, King E, Jones G, et al. Oral cyclosporin plus topical corticosteroid therapy diminishes bone mass in children with eczema. Pediatr Dermatol 2007;24:613-20. 3. Adachi JD, Bensen WG, Hodsman AB. Corticosteroid-induced osteoporosis. Semin Arthritis Rheum 1993;22:375-84. 4. Mazzantini M, Di MO, Sinigaglia L et al. Effect of cyclosporine A on bone density in female rheumatoid arthritis patients: results from a multicenter, cross-sectional study. Clin.Exp.Rheumatol. 2007;25:709-15. 5. Paganelli M, Albanese C, Borrelli O et al. Inflammation is the main determinant of low bone mineral density in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13:416-23.

Verkorte productinformatie Enbrel - Samenstelling: Enbrel is verkrijgbaar als: 1) 25mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 2) 25mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor kinderen, 3) 25mg en 50mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit en 4) 50mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC). Indicaties: Reumatoïde artritis: Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken. Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren. Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat. Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis: Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat. Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar. Artritis psoriatica: Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere ‘disease modifying antirheumatic drug’ – therapie onvoldoende is gebleken. Spondylitis ankylopoëtica: Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoëtica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was. Plaque psoriasis: Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA. Plaque psoriasis bij kinderen: Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Sepsis of een risico op sepsis. Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties. Waarschuwingen/ voorzorgsmaatregelen: Met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven. Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd. Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Bij gebruik van Enbrel zijn ernstige infecties, sepsis, tuberculose en andere opportunistische infecties gemeld. Enkele van deze infecties zijn fataal geweest. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. Tuberculose: Er zijn gevallen van actieve tuberculose (incl. miliaire- en extrapulmonaire tuberculose) gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld. Patiënten dienen voordat met Enbrel gestart wordt, gecontroleerd te worden op zowel actieve- als inactieve tuberculose. Hepatitis B virus-reactivering: Bij chronische dragers van dit virus is reactivering van het hepatitis B virus gemeld. Patiënten die het risico lopen op een HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden voordat met Enbrel gestart wordt. Enbrel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij dragers van HBV. Verergering van hepatitis C: Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Gelijktijdige behandeling met anakinra: Gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra wordt afgeraden omdat gelijktijdige toediening van deze middelen in verband is gebracht met een groter risico op ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Gelijktijdige behandeling met abatacept wordt niet aanbevolen. Allergische reacties: Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel-behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart. Immunosuppressie: Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, kan de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten worden aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen: Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinomen en lymfomen). Nonmelanoma huidkanker is gemeld bij patiënten die werden behandeld met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Vaccinaties: Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Vorming van auto-antilichamen: Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen. Hematologische reacties: Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie (sommige met een fatale afloop) zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Enbrel. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasieën. Centraal zenuwstelsel: er zijn zelden demyeliniserende aandoeningen van het CZS gemeld na behandeling met Enbrel. Congestief hartfalen: Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van congestief hartfalen (CHF), met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Alcoholische hepatitis: Enbrel dient niet gebruikt te worden voor de behandeling van alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben. Wegener-granulomatosis: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis. Bijwerkingen: Naast bijwerkingen beschreven onder waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen zijn o.a. de volgende bijwerkingen gemeld: infecties (waaronder ernstige infecties zoals tuberculose), trombocytopenie, anemie, leukopenie, neutropenie, anafylactische reacties, auto-antilichaamvorming, macrofaagactivatiesyndroom, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis, epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS, interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), pruritus, angio-oedeem, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voetzolen), cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, sub-acute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom, maligniteiten, astma, hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastro-intestinale hemorragie, bursitis, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa en intestinale obstructie, reacties op de injectieplaats en koorts. Naast bovengenoemde bijwerkingen zijn bij kinderen tot 17 jaar tevens varicella, gastro-enteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en postoperatieve wonden gemeld. Verder werden bij deze groep patiënten hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn en braken vaker gemeld dan bij volwassenen. Registratiehouder: Wyeth Europa Ltd., Verenigd Koninkrijk. U.R. Onder voorwaarden vergoed. Datum: juli 2009 Voor de volledige IB-tekst zie www.wyeth.nl of www.enbrel.nl Conform de gedragscode van de CGR is deze informatie alleen bestemd voor artsen en apothekers.

09.enb 806.5

Referentie: 1. SmPC Enbrel, juli 2009 Wyeth Pharmaceuticals bv, Postbus 255, 2130 AG Hoofddorp. www.wyeth.nl, www.enbrel.nl


Dermatologie in beeld

Een vrouw met een klein wondje onder de borst D.J.J. Hermans1, P.J.M. Berretty2

Assistent geneeskundige, afdeling Dermatologie, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, thans: UMC St Radboud, Nijmegen 2 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Catharina Ziekenhuis Eindhoven 1

Correspondentieadres: Mw. drs. D.J.J. Hermans E-mail: [email protected] Casus Een 44-jarige vrouw had enkele dagen na een vakantie in Zuid-Afrika klachten van algehele malaise, diarree en flatulentie. Daarnaast bemerkte ze na thuiskomst een klein wondje onder de rechterborst. Tijdens haar vakantie verbleef zij in verschillende wildparken. Ze had alle noodzakelijke vaccinaties gekregen en de gewenste malariaprofylaxe ingenomen. Haar algemene gezondheid was goed en patiënte gebruikte geen medicatie. Onderzoek toonde submammair rechts een donkerbruine, hemorragische crusta omgeven door een licht opgeworpen erythemateuze, matig scherp

begrensde hof, met een totale diameter van 1.5 cm (figuur 1 met detail in figuur 2). Daarnaast was er een vergrote lymfeklier in de hals rechts en een pijnlijk rechter okselgebied. Aanvullend bloedonderzoek toonde licht verhoogde infectieparameters. Serologisch onderzoek liet een verhoogde Rickettsia conorii-IgM- en -IgG-titerwaardestijging zien. Deze uitslagen in combinatie met het klinische beeld passen bij de diagnose fièvre boutonneuse. Patiënte werd behandeld met doxycycline 200 mg per dag gedurende twee weken, waarop het klinische beeld regredieerde. Fièvre boutonneuse wordt veroorzaakt door een tekenbeet van Rhipicephalus sanguineus-teken, die geïnfecteerd zijn met het pathogeen R. conorii. Ter plaatse van de tekenbeet ontwikkelt zich een zwarte crusta (tache noire). Binnen enkele dagen kan zich een beeld ontwikkelen van algehele malaise, koorts en rash. De R. sanguineus-teken komen voornamelijk voor op honden in delen van Europa en het MiddenOosten evenals in India en delen van Afrika, waaronder Zuid-Afrika. Het beeld wordt in toenemende mate gezien in Noord-Europa, doordat honden nu soms worden meegenomen op vakanties naar endemische gebieden en daarna geïnfecteerde teken mee naar huis nemen. Diagnose Fièvre boutonneuse (South African tick typhus).

Figuur 1: Donkerbruine, hemorragische crusta rechts submammair.

Figuur 2: Hemorragische crusta omgeven door erythemateuze hof.

623


Quiz antwoorden Casus 9 Antwoorden: 1 B, 2 A, 3 B, 4 B, 5 B Dysplastische naevus Het melanocytaire kenmerk van deze laesie is een (discreet) pigmentnetwerk. Als tweede stap van het dermatoscopische algoritme kan de ABCD-methode toegepast worden. Deze laesie is Asymmetrisch in ten minste één as, deels scherp Begrensd, driekleurig/Colors en heeft als Differentiële structuren: streaks, globules en dots. De score van deze laesie is 4,8. Dit past bij de histologisch bevestigde diagnose dysplastische naevus. Score ABCD-methode: A [score 0 tot 2 x factor 1,3], B [score 0 tot 8 x factor 0,1], C [score 1 tot 6 x factor 0,5], D [score 1 tot 5 x factor 0,5]. Een score < 4,75 past bij een benigne laesie, een score van 4,8 tot 5,45 past bij een verdachte laesie (klinisch atypische naevus); hierbij moet worden gekeken of er additionele criteria zijn die kunnen duiden op een melanoom, zoals vascularisatie, regressie of pseudopods. Bij een score > 5,45 wordt aan een melanoom gedacht. Casus 10 Antwoorden: 1 B, 2 A ,3 B, 4 B, 5 A Naevus naevocellularis Bij deze laesie op de oorschelp is een typisch pseudonetwerk aanwezig. De ABCD-methode is vanwege het bijzondere anatomische karakter van de huid in het gelaat en van de oren niet toepasbaar. De indruk van een pigmentnetwerk ontstaat niet door hyperpigmentatie of melanocytaire nesten rond de retelijsten – deze zijn op deze anatomische locatie afgeplat – maar door hyperpigmentatie en/of melanocytaire nesten rond follikelopeningen. Destructie van follikelopeningen en blauwgrijze confluerende, ruitvormige structuren pleiten voor een melanoom, maar zijn hier afwezig. Het regelmatige karakter, de intacte follikelopeningen en de vervagende pigmentatie aan de randen pleiten voor een naevus naevocellularis. Quiz pagina 607 Antwoord: De man is kapper. Deze aandoening wordt ook wel kapperssyndroom genoemd. Penetratie van korte haren tussen de vingers komt m.n. bij kappers voor hoewel het ook wel bij schapenscheerders is gemeld. De natte haren welke scherp zijn kunnen de dunnere huid tussen de vingers penetreren en zodoende een sinus vormen. Veelal zal deze aandoening in het begin asymptomatisch zijn. Hierop kan later eventueel een granulomateuze ontsteking ontstaan en daarna een cyste. Abcesvorming, cellulitis en zelfs osteomyelitis kunnen als complicatie optreden. Literatuur Uysal AC, Alagöz MS, Unlii RE et al. Hair dresser’s syndrome: a case report of an interdigital pilonidal sinus and review of the literature. Dermatol Surg 2003;29:288-90.

625

626


Huid, seks en curiosa

Functioneel bloot F. Meulenberg1, J.J.E. van Everdingen2

Publicist en in deeltijd als onderzoeker ‘ethiek en fictie’ verbonden aan de afdeling Medische ethiek en filosofie van de geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam. 2 Dermatoloog en directeur NVDV, algemeen secretaris Regieraad Kwaliteit van Zorg. 1

Correspondentieadres: E-mail: [email protected] De stem van het volk, het publieke debat, de communis opinio, het patiëntenperspectief… allemaal koepelbegrippen voor iets dat moeilijk tastbaar te maken is. Geert Wilders kan wel roepen dat ‘de’ Nederlandse bevolking iets niet of wel wil, hij kan ook enkel varen op zijn eigen onderbuikgevoelens en politieke peilingen. Toch zijn er meer en meer vindplaatsen waar Jan Publiek zich manifesteert. Een klassieke bron is de pagina ‘ingezonden brieven’ in kranten en weekbladen. Meer recent en - anders dan ‘ingezonden brieven’ pagina’s – veel minder selectief zijn fora op internet, de talloze blogs en twitters. Op fora kunnen mensen een vraag stellen, en anderen reageren. Het toeval wil dat twee fora van damesbladen dit jaar aandacht besteedden aan de vraag: “Hoe is het om naakt in de spreekkamer te zijn?” De twee bladen zijn het meisjesblad Yes en het damestijdschrift Viva: twee verschillende patiëntenpopulaties dus. Down Under De vraag kwam in Yes als volgt aan bod: “Zijn jullie al eens naakt moeten gaan bij een dokter? Ik ging recent de eerste maal bij de huidarts ter controle van

mijn moedervlekken. Viel me alles mee omdat ik mijn bh enkel even kort naar boven hoefde te doen. En recent ook mijn amandelen laten verwijderen en daarvoor moest de bh uit. Dus toen hebben enkele verpleegkundigen ook mijn bovenkant gezien.” In Yes kwamen 34 reacties binnen.1 Voor veel jonge lezers bleek het ontbloten van het bovenlijf veel minder problematisch dan het onthullen van het onderlijf. In de bewoording van een jonge moeder: “Mijn bovenkant vind ik totaal geen probleem. Vind ik dan ook niet ongemakkelijk. Maar de onderkant toch altijd nog wel. Maar ja dat is tot nu toe dan ook alleen gebeurd als ze ook daadwerkelijk down under moesten zijn. Vaak deed ik dan een wijde rok aan zodat die aan kon blijven en ik me niet helemaal naakt voelde.” Voor veel lezers is het niet echt een probleem. En zeker niet degenen met een chronische ziekte zoals een longaandoening. Er zijn lezers die alle vertrouwen hebben in de professionaliteit van een dokter: “Het doet me weinig, het is zijn werk. Het is niet m’n hobby of zo, maar ik maak me er ook niet druk over.” Anderen wennen nooit: “Ik heb tig inwendige onderzoeken gehad bij zowel de gynaecoloog als de huisarts, en een aantal mammografieën. Desondanks kan ik er niet aan wennen en bezorgt het me telkens opnieuw slapeloze nachten.” Kleed je maar uit! Er zijn twee ‘soorten’ dermatologen: kijkers en aanrakers. De eerste categorie kent weer twee subtypen: zij die je meteen vragen ‘alles’ uit te doen, en zij die zich juist terughoudend opstellen. Het eerste subtype heeft meestal weinig tijd. Zij rennen van hop naar haar, van top naar teen. Zij zien het als tijdverspilling om de patiënt eerst de helft te laten uitdoen en dan halverwege te vragen ook de rest uit te trekken. Het tweede subtype laat het meer van de situatie afhangen. Die dermatologen hebben dan vaak ook meer tijd gepland. Een kijker kan ook een aanraker zijn, maar dat hoeft niet. Willem Jan Otten (zelf geen arts) schreef in Ons mankeert niets, een indringend boek over het contact tussen arts en patiënt: “De betasting diende te volgen op een zo kalm mogelijke, terloopse aanraking van de pols, de onderarm, de schouder. Afhankelijk van de aard van het onderzoek bleef ik zo veel mogelijk in fysiek contact, zelfs wanneer dit medisch gesproken niet nodig was. Ik deed dit vooral omdat ik hield van de betovering van het ogenblik, deze overgang van taal


loog: “Stond ik daar een keertje bijna in mijn nakie omdat ik van top tot teen onder de uitslag zat. Pakt ie er een boek bij met allemaal foto's van eczeemhuidjes, schimmelhuidjes, etc. Vraagt ie aan mij ‘Welke vind je zelf het meeste lijken?’ Jaaaaaaah, zo kan ik het ook! Dat is wat je noemt functioneel naakt”. Naakt in de wachtkamer

naar vingertop. Het herleidde niet alleen de patiënt, maar ook mij tot een lichaam en tot huid”.2 De meeste patiënten zijn volleerde uitkleders, maar omdat de ene arts zo anders reageert dan de andere, wordt zo’n patiënt toch onzeker: “In 'mijn' ziekenhuis kan een deel van de poli-kamer door gordijnen veranderen in een soort pashokje. Toen ik daar voor het eerst kwam, begon ik me alvast uit te kleden terwijl ik naar de tafel liep en de dokter en ik doorpraatten. Dat verliep heel normaal en prettig. Bij de opvolger van deze dokter was het anders. Toen ik me lopend naar de tafel zoals altijd alvast begon uit te kleden, reageerde hij geschrokken en ging hij druk met de gordijnen aan de gang. Een andere specialist bij wie ik kwam, liep met me mee naar de gordijnen, ze konden daardoor niet dicht en terwijl ik me uitkleedde, bleef hij erbij en praatte hij door. Dat vond ik nou weer niet prettig. Hij deed het alleen om tijd te besparen en nu had ik juist behoefte aan een beetje privacy. Tot die ene keer dat de dokter achterover geleund echt zat te kijken hoe ik me omkleedde. Gelukkig werd hij opgevolgd door een vrouwelijke arts. Dat is toch anders!”3 Opdoemende en mogelijke schaamte is een reden om een voorkeur te hebben voor een vrouwelijke arts of dermatoloog. Maar ook dan moet de bejegening zuiver zijn, zo blijkt uit deze ervaring op het Yes-forum: “Ik was trouwens pas bij de huidarts en ik ging voor moedervlekken in m’n gezicht. Toen zei de assistente opeens: ‘kleed je maar uit’. Gelukkig mocht ik m’n ondergoed aanhouden, maar dat mens trok het gewoon naar beneden. Ik heb echt jankend op de fiets gezeten, vond het zo erg.”

Wat de discussie in Viva minder serieus en verwarrender maakt, is het tweede deel van de uitgangsvraag: het uitdoen van de bh voor het trekken van verstandskiezen. Dat leidde tot veel vragen en verzuchtingen, alsmede een scala aan antwoorden met een opklimmend gehalte ironie en hyperbool. Een kleine bloemlezing: • “Nou ja, toen ik mijn verstandskiezen liet trekken wilden ze dat ik in een lakstring kwam, met tepelflossen en stripperheels. Niks raars aan.” • “Ik kleed me altijd uit in de drogist als ik iets voor mijn kalknagels wil dus bij de tandarts vind ik het ook geen probleem om m’n bh uit te doen.” • “Tegenwoordig kleed ik me vast uit in de wachtkamer, scheelt weer duurbetaalde tijd van ome dokter!” • “Klopt. Doodnormaal. Ik fiets zelfs naakt naar de huisarts.” Deze escalerende berichten tonen een belangrijke nevenfunctie aan van dit soort fora: het zijn thema gebonden of vraaggecentreerde social communities. Tevens maken dit soort opmerkingen duidelijk dat een internetforum geen eenduidig te interpreteren bron is voor medisch-sociologisch onderzoek, want flauwiteiten, ironie, humor én overdrijving sijpelen makkelijk binnen.

Wijsheidstanden trekken De lezersgroep van Viva is groter én ouder. Er kwamen 69 reacties binnen op een dubbele vraag uit Belgenland.4 Net als in Yes ging de eerste vraag over moedervlekken bij de dermatoloog. De tweede vraag was opmerkelijker. Die had betrekking op het uit de kleren gaan bij het trekken van ‘wijsheidstanden’. De communis opinio over de moedervlekken: “tja leuk is anders, maar een probleem ervan maken doe ik ook niet.” Eén lezer geeft een onvermoed inkijkje op de diagnostische vaardigheden van haar dermato-

Operation in the back, Adriaen Brouwer. Städelsches Kunstinstitut, Frankfurt am Main.

627

628


Naakt of bloot? Waarom lopen sommigen poedelnaakt rond en anderen van kop tot teen verstopt onder een burka? Wanneer ben je naakt en wanneer bloot? Is er een nuanceverschil in de betekenis van deze woorden? Bloot lijkt onschuldig, natuurlijk en eerder onbewust ontkleed, terwijl naakt het ontbreken van kleding benadrukt en zo het verleidelijke van het naakte lichaam accentueert. Er is tenslotte een verschil tussen delen van het lichaam onbedekt laten - bloot zijn - en het onbedekte lichaam met anderen delen naakt zijn. Mensen kleden zich niet alleen om zich te beschermen tegen weer en wind, maar ook tegen priemende ogen en steelse blikken, met name van mensen die zij niet zonder meer kunnen vertrouwen, van mensen die mogelijk misbruik maken van wat zij in vertrouwen te zien krijgen. Hoe komt het dat zo veel mensen bij het doktersonderzoek hun ogen sluiten?

Voelen zij zich dan minder naakt, beschermd? Geven zij zich over, in vertrouwen? Of is het echt waar wat de bijbel ons voorschotelt, namelijk dat schaamte niet in het naakte lijf, maar in het boze oog zetelt? Waarvoor schaamt de mens zich? “Voor alles dat echt aan ons is”, zei George Bernard Shaw. Literatuur 1. http://www.yes.nl/yescafe/forums/thread/2275237. aspx 2. Otten WJ. Ons mankeert niets. Amsterdam: Van Oorschot, 1994. 3. http://www.rasa.be/import/pdf/werkmap_lijfkoffer. pdf 4. http://forum.viva.nl/forum/Gezondheid/naakt_bij_ de_dokter/list_messages/53337 Niet gebruikt, maar wel lezenswaardig: Speerstra H. Bloot voor de dokter. Humor uit de spreekkamer. Heerenveen, Friese Pers Boekerij, 1982.

erratum In het NTvDV nummer 9 staan op pagina 556 en 559 de functies en werklocaties niet correct. Hieronder de juiste personalia. M.M. Verduijn, Apotheker, Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht B.J.F. van den Bemt, Apotheker, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Den Haag B.A.C. Dijkmans, Reumatoloog, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Utrecht J.J.E. van Everdingen, Dermatoloog en directeur NVDV, algemeen secretaris Regieraad Kwaliteit van Zorg Ph.I. Spuls, Dermatoloog en voorzitter van de Domeingroep Inflammatoire Dermatosen A. Horikx, Apotheker, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Den Haag

In de huisartseneditie van het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie heeft een interview gestaan met collega M. Nahuys. Dit interview is geplaatst in de vorm van een advertorial van de firma Meda. Wij betreuren het dat collega Nahuys niet op de hoogte was gesteld van het feit dat dit een gesponsord interview was. Dr. Pieter van der Valk Hoofdredacteur

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 19 NUMMER 10 DECEMBER

Recommend Documents