Multi-use nebo Dedicated?

Multi-use“ nebo „Dedicated“? Uplatnění pokynu EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 „Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities“ (01.06.2015) Brno, 27. listopadu 2015

„Multi use“ nebo „Dedicated“?

Pokyn EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012

Obsah prezentace Legislativa Obsah Pokynu EMA Výpočet PDE Expertní zpráva Použití PDE



Cíl pokynu EMA Instrukce k naplnění požadavků GMP: Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use • Part I, Chapter 3 Premises and Equipment (01.03.2015) • Part I, Chapter 5 Production (01.03.2015) • Annex 15 Qualification and Validation (01.10.2015) • Part III, ICH Q9 Quality Risk Management



GMP principy - Part I Chapter 3.6 • Prevence křížové kontaminace pro všechny produkty odpovídajícím řešením stavebním a procesním. • Quality Risk Management principles – pro hodnocení a řízení rizik. • Podle úrovně rizik může být nezbytné mít vyhrazené prostory a zařízení („dedicated“) pro výrobu a/nebo balení.



GMP Guide Part I Chapter 3.6 • Dedikované prostory a zařízení v případech, kdy: ØRiziko nemůže být adekvátně řízeno technickými a/nebo provozními opatřeními ØVědecká data z toxikologie nepodporují možnost řídit riziko ØReziduální limity vycházející z toxikologického hodnocení nemohou být uspokojivě stanoveny validovanou analytickou metodou



GMP Guide Part I Chapter 3.6 • Termíny splnění požadavků GMP dle Pokynu EMA v případě použití „Multi-use“ („shared“): ØPro stávající portfolio… ØPro nově zaváděné výrobky…. ØPro veterinární přípravky………………



GMP Guide Part I Chapter 3.6 • Limity pro přenos reziduí přípravku mají vycházet z toxikologického vyhodnocení • Odůvodnění zvolených limitů - posouzení rizik • Limity stanovit pro odstranění veškerých použitých čisticích prostředků • Akceptační kritéria mají zohledňovat potencionální kumulativní účinek různých položek v průběhu procesu, v němž se zařízení používá



Obsah Pokynu EMA Executive summary 1. Introduction (background) 2. Scope 3. Legal basis 4. Determination of health based exposure limits 4.1 Calculation of a Permitted Daily Exposure (PDE) 4.2 Use of clinical data 4.3 Extrapolation to other routes of administration 5. Specific considerations 6. Reporting of the PDE determination strategy 7. Implementation 8. Definitions References Annex



Executive summary • U sdíleného zařízení/prostor je vysoké riziko křížové kontaminace; • Nečistoty vnesené do léčivého přípravku křížovou kontaminací neposkytují pacientovi nebo zvířeti žádnou „výhodu“; • Přítomnost kontaminantů musí být řízena v souladu s jejich rizikem; • Identifikace rizika – prostřednictvím zdravotních limitů odvozených od bezpečné prahové hodnoty; • Získání prahových hodnot (např. povolená denní expozice (PDE) nebo prahová hodnota toxikologické významnosti (TTC) má být výsledkem vědeckého zhodnocení dostupných farmakologických a toxikologických dat včetně preklinických a klinických dat; • Případné odchylky od tohoto přístupu musí být zdůvodněny.



1. Introduction (background) • Možnost křížové kontaminace - nekontrolovaný únik prachu, plynů, par, aerosolů, genetického materiálu nebo organismů z účinných látek, pomocných látek nebo výrobků, které jsou zpracovávány paralelně; • Přenos ze zařízení nebo oděvů operátorů; • Dosud neurčitě stanoven přístup k riziku při sdíleném zařízení/prostor (žádný oficiální návod k rozlišení „tříd“ produktů) • Návaznost na Kapitoly 3 a 5 GMP pokynu • Stávající kritéria přijatelnosti pro čištění neberou v potaz farmakologické a toxikologické údaje • Pokyn má pomoci stanovit prahové hodnoty nečistot



3. Legal basis • Tento pokyn je třeba chápat v souvislosti s: • EudraLex - Svazek 4 Správná výrobní praxe (SVP) Pokyny, kapitola 3 a 5. • Pokynem EMA „Guidance on Impurities: Residual Solvents“ (CPMP / ICH / 283/95 ve spojení s CPMP / ICH / 1507-1502, CPMP / ICH / 1940-1900 corr, CPMP / QWP / 450/03, EMEA / CVMP / 511/03 a CPMP / QWP / 8567/99); • Pokynem VICH GL18 (R) Impurities: Residual solvents in new veterinary medicinal products, active substances and excipients (EMA/CVMP/VICH/502/99-Rev.1); • Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 and CPMP/SWP/5199/02). (EMA/CVMP/VICH/502/99-Rev.1) • ICH Q3C



2. Scope • Zajištění bezpečnosti lidských pacientů a cílových zvířat; • Stanovení postupu pro získání vědecky založených prahových hodnot pro jednotlivé účinné látky, použitých pro identifikaci rizik; • Dosažení jasného a harmonického přístupu napříč farmaceutickým průmyslem při použití sdílených výrobních zařízení/prostor;



4. Determination of health based exposure limits Výpočet PDE (Permitted Daily Exposure)

• Odkaz na Appendix 3 ICH Q3C (R4) a Appendix 3 of VICH GL 18 • Vzorec: NOEL x Weight Adjustment PDE = F1 x F2 x F3 x F4 x F5

• Kde

• PDE = přípustná denní expozice (mg/den) Pozn: pojmy PDE a ADE (Acceptance Daily Exposure) jsou zaměnitelné. • NOAEL = nejvyšší testovaná dávka, při které nebyl pozorován nežádoucí účinek (mg/kg/den) • Weight Adjustment = tělesná hmotnost (kg). Výchozí BW pro člověka je stanovena na 50 kg. PDE může být přepočteno na kg váhy. • F1 – F5 modifikující (Adjustment) faktory



4. Determination of health based exposure limits Údaje požadované pro výpočet PDE, identifikace kritických účinků • Provést pro každou účinnou látku; • Vhodná identifikace léčivého přípravku/účinné látky • Zahrnout neklinické farmakodynamické údaje, studie toxicity opakovaných dávek, studie karcinogenity in vitro a in vivo studií genotoxicity, reprodukční a vývojové toxicity a klinická data (terapeutické a nežádoucí účinky) dle dostupnosti; • Pokud soubory dat jsou neúplné, posoudit s ohledem na dopad na stanovení PDE/TTC; • Důraz kritičnosti na nevratné účinky: mutagenní, karcinogenní, teratogenní a další závažné nežádoucí účinky • Zahrnout nejcitlivější indikátory nežádoucích účinků ze studií neklinické toxicity a žádné klinické terapeutické a nežádoucí účinky;



4. Determination of health based exposure limits Použití modifikujících faktorů • Obecně jde o faktory z pohledu bezpečnosti, nejistoty či ovlivnění použitých údajů, vše z pohledu kritických účinků látky. • F1 (mezidruhové rozdíly nebo extrapolace zvíře-člověk) • F2 (vnitrodruhové rozdíly nebo interindividuální variabilita) • F3 (pro studie toxicity krátkého trvání tedy méně než 4 týdny) • F4 (k použití v případě závažné toxicity, např. genotoxicity, karcinogenity, neurotoxicity nebo teratogenity) • F5 (pokud není stanovena žádná hodnota kritického účinku nebo je k dispozici pouze LOAEL – low observed adverse effect level) • Další modifikující faktory mají být použity dle nutnosti



4. Determination of health based exposure limits F1 (mezidruhové rozdíly nebo extrapolace zvíře-člověk) 2-10

• • • •

Extrapolace NOAEL (LOAEL) ze studií na zvířatech na člověka; Zohlednění rozdílů tělesného poměru plocha/objem; Je-li známa hodnota NOAEL u člověka, pak F1 = 1; Doporučené hodnoty jsou uvedeny v ICHQ3C: Extrapolace myš-člověk krysa-člověk králík-člověk opice-člověk pes-člověk prase/člověk-člověk

Hodnota F1 12 5 2,5 3 2 1



4. Determination of health based exposure limits F2 (vnitrodruhové rozdíly nebo interindividuální variabilita) 10

• Zohlednění variability u lidí; • Vztah ke změnám v systémové expozici pro danou dávku (kinetika) a k rozdílům v tom, jak tělo reaguje (dynamika); • Hodnota 10 obvykle v případě absence specifických údajů o chemické látce; • Pokud jsou k dispozici specifické údaje sloučeniny, může být faktor rozdělen zvlášť na variabilitu expozice a na odezvu; • Zohlednit event. další variability (etnické rozmanitosti, metabolické rysy); • Pokud NOAEL (LOAEL) zohledňuje nejcitlivější populaci, nižší F2 může být přiřazen.



4. Determination of health based exposure limits F3 (pro studie toxicity krátkého trvání tedy méně než 4 týdnů) 1-10 • Subchronická-chronická extrapolace • Při velkém počtu kvalitních toxikologických studií F3 může být stanoven na hodnotě 3 (NOAEL z dlouhodobé studie)

• Doporučené hodnoty: Údaje ze studií karcinogenity: 1 Údaje z chron. studií u hlodavců (> 6 měsíců) nebo mimo hlodavce (> 9 měsíců): 2 Subchronická data (> 3 měsíce): 3 Údaje z 28denních studií na zvířatech: 5 Je-li celá reprodukce cyklu zahrnuta (4 týdny před pářením, po páření, těhotenství a laktace): 1 • Je-li k dispozici pouze údaj z jednoho segmentu: 5 • Pokud jsou údaje pouze z úseku nebo post-natálního vývoje: 10 • • • • •



4. Determination of health based exposure limits F4 (v případě závažné toxicity) 1-10 • V případě život ohrožující toxicity (karcinogenita nebo teratogenity bez toxicity pro matku): 10; • Teratogenní účinky patrné již při dávkách toxických pro matku: 5; • Fetotoxické účinky bez nevratných malformací a bez toxicity u matek: 5; • Fetotoxické účinky bez nevratných malformací v dávkách toxických pro matku: 1.



4. Determination of health based exposure limits F5 (pokud není stanoven NOAEL) 1-10 • Při použití LOAEL: 3; • Doporučení vychází z předpokladu, že poměr LOAEL:NOAEL zřídka překročí tuto hodnotu; • Výjimky mohou být u vysoce účinných léčiv.



4. Determination of health based exposure limits Další modifikující faktory • Farmakokinetický faktor • Extrapolace různých cest podání; • Lepší konverze zvířata-lidé; • Absence údajů z IV studií.



4. Determination of health based exposure limits • Extrapolace různých cest podání • Trasa expozice dle způsobu podání může ovlivnit biologickou dostupnost; • Může být zásadní při změně dostupnosti vyšší než 40%; • K odvození konkrétní PDE trasy použijeme frakční hodnotu absorpce (F) v rozmezí od 0 (žádná absorpce) až po 1 (100% biologická dostupnost) dle příslušného způsobu podání; • Stanovení specifické hodnoty PDE u sloučenin s vysokou biologickou dostupností (např. více než 50% absolutní biologické dostupnosti) není doporučeno.



4. Determination of health based exposure limits • Prozatímní odvození PDE dle OEL nebo OHC skupiny. • OEL je hodnota limitu expozice na pracovišti ve vzduchu, která by neměla mít nepříznivé účinky při působení po 8 hodin denně. Stanovení PDE (mikrogramy/den)=OELx10 (mikrogram/m3). • V případech, kdy je k dispozici pouze skupina údajů ochrany zdraví při práci (OHC), ale ne konkrétní OEL hodnota, ADE, může být odvozen od spodní hranice rozsahu, který odpovídá konkrétní skupině OEL.



4. Determination of health based exposure limits • Odvození PDE pro genotoxické sloučeniny (karcinogeny) • Hodnota PDE je stanovena na 1,5 mikrogramů/den v souladu s obecnou prahovou hodnotou toxikologické významnosti (přijímá se riziko 1:100000 pro rozvoj rakoviny pro celoživotní expozici jako zanedbatelné) • V případě, že přípravků pro děti: 10ti-násobní bezpečnostní rezerva. • Odvození PDE pro sloučeniny se senzibilujícím potenciálem • Je zde vyšší stupeň inter-individuální variability než u jiných typů toxicity. • Bezpečnostní faktory by měly respektovat tuto vyšší variabilitu.



Anex - PDE DETERMINATION STRATEGY FORM • • • • • •

• • • •

Company Name Company Address Expert Name and Signature Date Assessment Review Date Chemical Name/s Hazards Identified YES NO UNKNOWN – Genotoxicant – Reproductive developmental toxicant – Carcinogen – Highly sensitizing potential Justification for selection of ”lead” critical effect used for final PDE calculation NOAEL and applied adjustment factors upon which the PDE is based Reference(s) Publication(s) used to identify the critical effect and dose Summary of the Expert CV



Použití Pokynu resp. PDE ? Guide ISPE Risk Based Manufacture of Pharmaceutical Products, September 2010 • Výpočet STV (Safe Threshold Value) : • Stanovení množství přenosu zbytkové substance (API, čisticího prostředku, rozkladného produktu, ap.) do dalšího produktu, který může pacient přijmout bez citelného zdravotního rizika po celou dobu života. Bezpečnostní prahová hodnota je vypočtena z PDE: STV pro nerozplněný produkt= PDE x Batch size/Max.Daily Dose

Multi-use nebo Dedicated?

Recommend Documents