KOMPLIKASI, PENCEGAHAN DAN PENANGANAN EKSTRAVASASI AGEN KEMOTERAPI I G A Mirah K*, Putu Anda Tusta Adiputra** *Mahasiswa Kedokteran Umum Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar *Lab/SMF Bedah, Divisi Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar ABSTRAK Ekstravasasi agen kemoterapi ke jaringan sekitarnya merupakan kecelakaan yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan progresif ireversibel dalam hitungan jam sampai hari. Manifestasi klinis ekstravasasi berupa nyeri, edema, eritema, dan indurasi yang kemudian berkembang menjadi ulkus dan eschar hitam dan kerusakan jaringan yang mendasarinya. Pencegahan terjadinya ekstravasasi dapat dilakukan dengan menggunakan pembuluh darah yang paten dan dengan aliran yang cepat dan tetap memperhatikan keluhan yang disampaikan pasien. Setiap tenaga kesehatan yang akan menangani pasien kanker dengan kemoterapi, dituntut memiliki pengetahuan mengenai ekstravasasi agen kemoterapi yang berguna dalam meningkatkan pelayanan pada pasien dan mengurangi morbiditas. Kata kunci: extravasasi kemoterapi
COMPLICATIONS, PREVENTION AND TREATMENT OF CHEMOTHERAPY AGENT EXTRAVASATION IGA Mirah K*, Putu AndaTusta Adiputra** *Medical Student of Faculty of Medicine Udayana University/ Sanglah General Hospital **Surgery Departement, Oncologic Division, Faculty of Medicine Udayana University/ Sanglah General Hospital
1
ABSTRACT Extravasation of chemotherapeutic agents to the surrounding tissue is an accident that can lead to progressive irreversible tissue damage in a matter of hours to days. Clinical manifestations of extravasations are of pain, edema, erythema, and induration which later developed into ulcers and black eschar and underlying tissue damage. Prevention of extravasation can be performed using blood vessels patent and the rapid flow and taking into account the complaints of patients. Every health worker who will handle cancer patients with chemotherapy, are required to have knowledge of the chemotherapeutic agent extravasation useful in improving patient care and reduce morbidity. Key words: chemotherapy extravasation
PENDAHULUAN Kemoterapi adalah penatalaksanaan secara sistemik dalam pengobatan kanker selain terapi hormonal dan terapi target.1 Umumnya agen kemoterapi diberikan secara intravena untuk mengatasi masalah kepatuhan dan absorpsi. Saat diberikan secara intravena, agen kemoterapi dapat menimbulkan efek samping pada lokasi injeksi. Saat obat tersebut disuntikkan dan bocor ke jaringan sekitarnya, dapat menimbulkan reaksi jaringan yang bervariasi dari iritasi hingga nekrosis2. Ekstravasasi agen kemoterapi ke jaringan sekitarnya merupakan kecelakaan yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan progresif ireversibel dalam hitungan jam sampai hari3,4. Meskipun kejadiannya jarang (0,1-6,5%), namun dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang serius5. Kerusakan jaringan dapat
2
menyebabkan nyeri, meningkatkan risiko infeksi, kehancuran sendi, lesi pada saraf, dan disfungsi serta gangguan kosmetik permanen pada daerah yang terkena3. Setiap tenaga kesehatan yang akan menangani pasien kanker dengan kemoterapi, dituntut memiliki pengetahuan mengenai ekstravasasi agen kemoterapi yang berguna dalam meningkatkan pelayanan pada pasien dan mengurangi morbiditas. Tulisan ini disusun secara ringkas untuk memahami proses terjadinya efek ekstravasasi serta efek samping yang ditimbulkannya. JENIS OBAT KEMOTERAPI Berdasarkan potensi untuk menimbulkan kerusakan jaringan, obat kemoterapi dibagi atas jenis vesicant , iritan, dan nonvesicant4,5 (Tabel 1). a. Obat vesicant Mempunyai kemampuan untuk menyebabkan pembentukan lepuh atau lecet dan/atau menyebabkan kerusakan jaringan. b. Obat iritan Dapat menimbulkan rasa sakit pada tempat injeksi atau sepanjang vena, dengan atau tanpa menimbulkan reaksi inflamasi. Beberapa obat mempunyai potensi dapat menyebabkan ulkus pada jaringan, karena tingginya konsentrasi obat yang terpapar. Bila kurang hati-hati, dapat menyebabkan esktravasasi. c. Obat nonvesicant Bila terjadi ekstravasasi, biasanya jarang menimbulkan reaksi akut atau nekrosis jaringan.
3
ETIOPATOLOGI EKSTRAVASASI Kerusakan
jaringan
terkait
dengan
ekstravasasi
terjadi
oleh
berbagai
mekanisme4,6,7,8: a. Beberapa kemoterapi yang mengikat asam nukleat dalam DNA, seperti anthracycline, pada awalnya diserap secara lokal dan menyebabkan kematian sel secara langsung. Setelah endositolisis, kematian tambahan sel sekelilingnya dapat terjadi oleh pelepasan obat dari sel mati yang berdekatan. Sifat berulang dari proses ini mengganggu penyembuhan dan dapat menyebabkan cedera jaringan yang progresif dan kronis. b. Obat-obatan yang tidak mengikat DNA, seperti vinca alcaloid atau epipodophylotoxin, dapat mengalami metabolisme dan pembersihan sehingga mengurangi derajat cedera jaringan, sehingga lebih mudah dinetralkan. MANIFESTASI KLINIS EKSTRAVASASI Pada saat terpasang infus yang mengarah pada nekrosis, pasien mengeluh nyeri terbakar dan bengkak, yang dalam 7 hari kemudian pasien mengeluh nyeri, edema, eritema, dan indurasi. Bila tidak diobati, dapat berkembang vesikel dan bula, yang diikuti ulkus atau plakat besar dengan bagian tengah yang nekrosis yang terjadi dalam 1-3 minggu. Luka ekstravasasi menimbulkan komplikasi berupa jaringan yang iskemik oleh karena kerusakan endotel dan trombosis pembuluh darah. Dibawah plakat atau ulkus, terdapat area yang besar dengan nekrosis. Eschar yang keras dan hitam terbentuk, dimana pinggirannya terdapat eritema dan pembengkakan yang menetap beberapa minggu. Dapat diikuti
4
nekrosis fasia, tendon, dan periosteum yang mendasari (Gambar 1).6 Beberapa agen kemoterapi memiliki gambaran klinis yang khas (Tabel 2).6 PENCEGAHAN EKSTRAVASASI Semua kemoterapi yang menyebabkan bengkak, terutama jika membutuhkan infus yang kontinyu, harus diberikan melalui akses vena sentral untuk meningkatkan keselamatan pasien. Pada sebuah penelitian, perangkat akses vena sentral, baik port yang ditanamkan secara subkutan atau kateter sentral yang dimasukkan secara perifer, dapat mengurangi tetapi tidak menghilangkan ekstravasasi obat secara sengaja.4 Pedoman yang telah dikembangkan untuk pemberian obat vesicant adalah sebagai berikut2,4: a. Cara terbaik untuk mengelola obat vesicant adalah melalui jalur yang baru untuk menjamin kepatenan pembuluh darah. Hindari di dorsum tangan, atau dekat sendi, yang dapat menyebabkan kerusakan fungsional. b. Administrasi agen vesicant harus dilakukan melalui jalur vena sentral bila memungkinkan, terutama jika memerlukan infus terus menerus. c. Harus menghindari anggota badan dengan gangguan sirkulasi atau sisi diseksi kelenjar getah bening. d. Tempatkan jalur i.v. melalui jarum kupu-kupu atau kanula plastik, ditempel secara aman di tempat tanpa menutupi lokasi injeksi untuk memungkinkan visualisasi. Lakukan akses vena tersebut dengan sekali percobaan untuk menjamin kepatenan pembuluh darah.
5
e. Side arm infusion technique dapat digunakan jika pasien menggunakan akses perifer. f. Jalur ini tidak boleh diuji dengan menggunakan obat sitotoksik. Harus diamati apakah terdapat pembengkakan, kemerahan dan nyeri. Patensinya dapat diperiksa dengan menarik darah dengan lembut sebelum memulai kemoterapi sitotoksik. g. Pasien harus diminta untuk segera melaporkan setiap sensasi rasa sakit atau
terbakar.
Jika
ada
keraguan,
infus
harus
dihentikan
dan
pertimbangkan mengubah lokasi injeksi. h. Kembalinya darah vena dan/atau tanda-tanda kemerahan dan bengkak selama pemberian obat harus sering diperiksa. Pembilasan vena dengan cairan intravena setiap 2-3 menit antara injeksi bolus obat sitotoksik dan pada akhir administrasi juga direkomendasikan. PENATALAKSANAAN EKSTRAVASASI Bila terjadi ekstravasasi, data mengenai waktu, jalur infus, lokasi dan jumlah percobaan penusukan vena, obat yang diberikan, jumlah obat yang masuk, teknik, gambaran lokasi injeksi, dan tindakan yang dilakukan harus dicatat. Bila memungkinkan, foto dari lesi juga didata.4 Pengobatan ditentukan dari ekstravasasi, banyaknya cairan yang terpapar, dan ketersediaan antidot yang spesifik. Pada semua kasus yang terpapar, tahap pertama harus segera dihentikan pemberian cairan intravena dan memakai pengikat/tourniquet untuk konstriksi. 5
6
Mekanisme antidot dalam mengatasi ekstravasasi adalah sebagai berikut4,9 (Tabel 3): a. Hyaluronidase merupakan enzim yang mengubah permeabilitas jaringan ikat melalui hidrolisis asam hyaluronik, merusak ikatan jaringan dan membantu difusi obat menuju ruang interstisial dan meningkatkan penyerapan substansi yang disuntikkan. Ini tampaknya efektif dan ditoleransi
dengan
baik
pada
ekstravasasi
vinca
alkaloid,
epipodophylotoxin dan paclitaxel. Tidak digunakan dalam ekstravasasi anthracycline, dan juga kontraindikasi pada daerah yang terinfeksi dan kanker. b. Sodium thiosulfate menetralkan efek edema dari mechlorethamine dengan memberikan target alternatif untuk alkilasi (inaktivasi oleh alkalinisasi) untuk membentuk tioester yang tidak beracun, yang dapat diekskresikan ke dalam urin. Sodium thiosulfate juga dapat digunakan dalam ekstravasasi cisplatin. Sodium thiosulfate mencegah nekrosis dari mechlorethamine saat disuntikkan intramuskular. c. Dimethyl sulfoxide (DMSO) adalah pelarut umum, yang berpenetrasi ke dalam jaringan dan meningkatkan permeabilitas kulit yang dapat memfasilitasi penyerapan obat yang terekstravasasi (terutama pada konsentrasi yang lebih tinggi). Ketika dioleskan, DMSO juga memiliki sifat antioksidan yang dapat mempercepat eliminasi obat terekstravasasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa DMSO topikal memiliki aktivitas pencegahan terhadap ulkus yang disebabkan anthracycline.
7
Toksisitas DMSO yang mungkin terjadi adalah sensasi terbakar, urtikaria, dan eritema selama pengaplikasian d. Sebuah penelitian multisenter di Jerman, Belanda, Italia, Polandia, dan Denmark menyatakan bahwa topoisomerase II inhibitor dan iron chelating agent yaitu dexrazoxane dapat melindungi jaringan normal dari sitotoksisitas toksin topoisomerase II seperti doxorubicin, epirubicin, dan daunorubicin
dan
dapat
digunakan
sebagai
antidot
ekstravasasi
anthracycline. Sebagai iron chelating agent, dexrazoxane dapat melawan toksisitas radikal bebas yang dipicu oleh anthracycline. Efek sampingnya adalah nyeri dan gangguan sensoris, toksisitas hematologis, mual, dan nyeri lokal pada tempat injeksi. Dexrazoxane diinjeksikan selama 3 hari secara i.v. (1000, 1000, dan 500mg/m2) yang dimulai kurang dari 6 jam setelah terjadinya ekstravasasi.3 PENATALAKSANAAN EKSTRAVASASI SECARA BEDAH Penatalaksanaan bedah secara rutin tidak diindikasikan. Nyeri, eritema, dan bengkak yang persisten harus dilakukan pembedahan meskipun tanpa eschar atau ulkus. Penundaan pembedahan sebaiknya dihindari karena dapat menyebabkan infiltrasi obat ke daerah yang bahkan jauh dari lokasi awal ekstravasasi.6,10 Debridement merupakan metode yang paling efektif untuk menurunkan ukuran ulkus dan membantu mempercepat penyembuhan dan lebih baik dibandingkan
menggunakan
antidot
seperti
hidrokortison
atau
DMSO.
Debridement dilakukan segera dalam 24 jam – 1 minggu yang dilanjutkan dengan penutupan luka dengan flap.11 Pada ekstravasasi anthracycline, diperlukan eksisi
8
bedah dengan tepi luas yang mencakup seluruh jaringan yang mengandung anthracycline. Tidak ada panduan yang jelas mengenai kapan harus dilakukan tindakan bedah. Namun secara umum disepakati bahwa nyeri yang berat pada lokasi ekstravasasi merupakan indikasi mutlak dilakukan operasi10 (Gambar 2 dan 3).
RINGKASAN Ekstravasasi agen kemoterapi ke jaringan sekitarnya merupakan kecelakaan yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan progresif ireversibel dalam hitungan jam sampai hari. Berdasarkan jenis potensial untuk kerusakan jaringan, obat/agent dibagi atas jenis vesicant, iritan, dan nonvesicant. Kerusakan jaringan terkait dengan ekstravasasi terjadi oleh berbagai mekanisme, terbagi atas obat yang terikat pada DNA dan yang tidak terikat. Manifestasi klinis ekstravasasi berupa nyeri, edema, ertitema, dan indurasi yang kemudian berkembang menjadi ulkus dan eschar hitam dan kerusakan jaringan yang mendasarinya. Pencegahan terjadinya ekstravasasi dapat dilakukan dengan menggunakan pembuluh darah yang paten dan dengan aliran yang cepat dan tetap memperhatikan keluhan yang disampaikan pasien. Penatalaksanaan ekstravasasi dapat dilakukan dengan memberikan antidote serta pemberian kompres dingin atau hangat (tergantung jenis vesicant). Pembedahan diperlukan bila keluhan menetap dan dilakukan dengan eksisi tepi luas meliputi seluruh jaringan yang terlibat.
9
DAFTAR PUSTAKA 1.
Robinson L. Alopecia and Cutaneous Complications. Dalam: Abeloff: Abeloff's Clinical Oncology, 4th ed. Penyunting: Abeloff MD. 2008. Chapter 41.
2.
Schrijvers DL. Extravasation: A Dreaded Complication of Chemotherapy. Annals of Oncology. 2003; 14: iii26-iii30.
3.
Mouridsen HT. Treatment of Anthracycline Extravasation with Savene (Dexrazoxane): Results from Two Prospective Clinical Multicentre Studies.2007 Annals of Oncology 18: 546–550,
4.
Ener RA, Meglathery SB, Styler M. Extravasation of Systemic Hematooncological Therapies. Annals of Oncology 2004; 15: 858–862.
5.
Una Cidon E, Contaldo A, Cocozza G. A Silent Chemotherapy Extravasation as the Unexpected Enemy: A Case Report. Webmed Central Oncology 2011;2(9).
6.
Freter CE, Perry MC. Systemic Therapy. Dalam: Abeloff: Abeloff's Clinical Oncology, 4th ed. Penyunting: Abeloff MD et al. 2008. Chapter 30.
7.
Rasheed ZA, Rubin EH. Topoisomerase-Interacting Agents. Dalam: Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition. Penyunting: DeVita VT, Lawrence T S, Rosenberg SA. 2008. Chapter 25 section 7.
8.
Edward AS, Dan LL. Principles of Cancer Treatment. Dalam: Harrison’s Hematology and Oncology. Editor: Dan LL. 2010. p.360
10
9.
Schulmeister L. Vesicant Chemotherapy Extravasation. Clinical Journal of Oncology Nursing. 2008; 13: 395-398.
10. Langer SW, Sehested M, Jensen PB. Anthracycline Extravasation: A Comprehensive Review of Experimental and Clinical Treatment. Tumori. 2009;95: 273-282. 11. Thakur JS, Chauhan CGS, Diwana VK. Extravasational Side Effects of Cytotoxic drugs: A Preventable Catastrophe. Indian Journal Plastic Surgery. 2008; 41: 145-150.
11
Tabel 1. Daftar Obat Vesicant dan Iritan4,5 Vesicant Kuat
Vesicant Lemah
Iritan
Actinomycin D
Aclacinomycin
Bleomycin
Amsacrine
Cisplatin
Carboplatine
Bisantrene
Dacarbazine
Cyclophosphamide
Daunorubicine
Docetaxel
Carmustine
Doxorubicin
Etoposide
Gemcitabine
Epirubicin
Esorubicin
Ifosfamide
Idarubicin
Fluorouracil
Irinotecan
Mechlorethamine
Liposomal doxorubicin
Melphalan
Mitomycin C
Menogaril
Pentostatine
Vinblastine
Mitoxantron
Plicamycin
Vincristine
Oxaliplatin
Streptozocin
Vindesine
Paclitaxel
Topotecan
Vinorelbine
Tabel 2. Gambaran Klinis Spesifik Agen Kemoterapi4 Agen Penyebab
Gambaran Klinis Spesifik Phlebitis yang terjadi segera ketika terjadi ekstravasasi. Lesi
Mechlorethamine sembuh dengan buruk Gejala terkadang tertunda hingga beberapa bulan. Meskipun Mitomycin C
lesi kulit jarang berkembang ke arah distal dari tempat suntikan, lesi dapat meluas selama beberapa minggu
12
Biasanya
menyebabkan
sakit
segera.
Lesi
terbentuk
perlahan-lahan selama beberapa minggu dan meluas secara Anthracyclines lokal selama beberapa bulan mengingat fakta bahwa ada retensi jaringan yang panjang dari obat yang tidak berubah Kebanyakan
berupa
ulserasi
menyakitkan
dengan
Vinca alkaloid penyembuhan lambat dan paresthesia lokal Pembengkakan teraba diawal dengan ketidaknyamanan pada Oxaliplatin
palpasi, kemudian muncul lesi eritematosa yang sakit yang dapat nekrotik
Tabel 3. Penggunaan Antidot untuk Ekstravasasi2,4,5: Agen penyebab
Kompres
Penawar
Anthracyclin
Kompres dingin
DMSO secara topikal 1,5 ml pada kulit 2 x luas infiltrasi dengan kapas, ulangi tiap 6-8 jam untuk 7-14 hari. Dexrazoxane 1000mg/m2 i.v. dalam 5 jam
setelah
1000mg/m2
extravasasi, pada
hari
kemudian ke
2
dan
500mg/m2 pada hari ke 3 Mitomicyn C
Kompres dingin
DMSO secara topikal 1,5 ml pada kulit 2 x luas infiltrasi dengan kapas, ulangi tiap 6-8 jam untuk 7-14 hari
Mechlorethamine Kompres dingin
Sodium thiosulfate, 2 ml larutan 4ml
13
sodium thiosulfate +6ml air injeksi steril, s.c. Vinca alkaloids
Kompres hangat
Hyaluronidase: 150 unit dalam 1 ml NaCl 0.9%. Berikan 0,2 ml subkutan di sekitar lokasi ekstravasasi, searah jarum jam. I ml untuk tiap 1 ml obat yang masuk. Diulangi tiap 3-4 jam
Paclitaxel
Kompres dingin
Hyaluronidase: 150 unit dalam 1 ml NaCl 0.9%. Berikan 0,2 ml subkutan di sekitar lokasi ekstravasasi, searah jarum jam. I ml untuk tiap 1 ml obat yang masuk. Diulangi tiap 3-4 jam
Gambar 1. Pasien dengan extravasasi doxorubicin (Dokumentasi pribadi penulis)
14
Gambar 2a. Pasien perempuan 44 tahun dengan Ca Mamae dengan extravasasi doxorubicin. (Dokumentasi pribadi penulis)
Gambar 3. Pasien dengan extravasasi doxorubicin yang telah menjalani debridement. (Dokumentasi pribadi penulis)
15
