Kemoterápiás kezelés, hormonális terápia, biológiai terápia
Dr Rubovszky Gábor 2014.02.26
A gyógyszeres daganatterápiában használt szerek négy fő csoportja
kemoterápia/citotoxikus szerek
hormonterápiák
molekuláris célzott/biológiai terápiák
kiegészítő, szupportív kezelések
Kemoterápia fogalma
Gyógyító eljárás, amikor vegyületek szervezetbe való bejuttatásával mikroorganizmusok vagy sejtek elpusztítása a cél.
Tehát infektológiai és onkológiai értelmezés.
Általában onkológiai kezelést értünk alatta.
A kemoterápia története
Az első világháborúban észlelték a mustárgáz myelotoxikus hatását1 Az 1940-es években kezdték meg a mustárnitrogének adását limfómában2 Az 1940-es évek végén Sidney Farber akut limfoblaszotos leukémiában alkalmazott methotrexátot (többi antimetabolit követte) 1960-as években daunorubicin, majd doxorubicin 1978-ban törzskönyvezik a ciszplatint 1990-es évek: taxánok
1. E. B. Krumbhaar (1919. January). „Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning.” JAMA. 72 (1), 39-41 2. Gilman A. (1963. May). „The initial clinical trial of nitrogen mustard.” (angol nyelven). Am J Surg. 105, 574-8
Malignus daganat
sejtek kontrollálatlan növekedése rosszindulatú jelleg: invázió és metasztatizálódás genetikai fogékonyság, hajlam és környezeti faktorok együtthatása genetikai mutációk felhalmozódása onkogénekben és tumor szuppresszor génekben
A kemoterápia hatásmechanizmusa
A kemoterápiás szer a sejtosztódás apparátusát károsítja: direkt DNS károsítás, antimetabolitok, enzim-gátlók (topoizomeráz I. és II.), mikrotubulus gátlás. Minden aktívan osztódó sejtet károsít – a daganatok általában lényegesen gyorsabban osztódnak, mint a normális sejtek. De: - vannak lassan osztódó tumorok – kevésbé érzékeny - egészséges sejtek is érzékenyek – mellékhatások
Kemoterápiás szerek csoportosítása
Alkiláló szerek
Antimetabolitok
purin/pirimidin-analógok fólsav-antagonisták
Antibiotikumok
mustárnitrogének (pl. cyclophosphamid) nitrozoureák (pl. lomustin) platina-vegyületek (pl. cisplatin, carboplatin)
anthraciklinek (pl. TOPO II-gátlók - doxorubicin), mitoxantron, MMC
Növényi eredetű szerek
TOPO I-gátlók: topotekan, irinotekan, etoposid vinca-alkaloidok Taxánok (docetaxel, paclitaxel)
Alkiláló szerek
Kovalens kötés fehérjékhez, DNS-hez, RNS-hez alkil csoportokon keresztül DNS láncon belüli (Intrastrand) és láncok közötti (interstrand crosslinks) átkötések Mitózis és DNS javítás akadályozása – apoptózis Sejtciklustól független
Antimetabolitok
Nukleobázisokhoz vagy nukleotidekhez (nukleobázis, cukor és foszfát csoport) hasonló vegyületek Enzim-gátló vagy beépül nukleinsavba Sejtciklus függő hatás
Anti-mikrotubulus szerek
Vinca alkaloidok és taxánok: a hatásmechanizmus eltérő – a vinca alkaloidok megakadályozzák a mikrotubulusok képződését, míg a taxánok a lebomlását. Sejtciklus függő
Topoizomeráz (TOPO) gátlók
Amikor a DNS kettős spirál kitekeredik pl. replikáció vagy transzláció alkalmával, a szomszédos területen a DNS-ben feszültség keletkezik. Ezt a folyamatot segítik, a feszülést csökkentik a TOPO-gátlók.
Dozírozás
Alacsony dózis – ineffektív Magas dózis – nem tolerálható mellékhatások Dózis ablak
testsúly (mg/kg), testfelület (mg/m2), AUC (area under the ciurve)
Az alkalmazás módja
Cél szerint:
Beadás módja:
neoadjuváns – adjuváns – palliatív intravénás – intramuscularis – per os – lokoregionális/intraarteriális
Monoterápia – kombinált kemoterápia Más modalitással kombináció: radiokemoterápia Dózis denzitás: konvencionális dózis – dózis denz – nagy dózisú – metronomikus kis dózisú
A kezelés célja szerint
Neoadjuváns: operáció vagy sugárkezelés előtt
Adjuváns: operáció után
Célja a daganat megkisebbítése Kuratív beavatkozás lehetségessé tétele Túlélés javítása Biológiai próba Túlélés javítása
Palliatív/tüneti
Tünetek csökkentése Életminőség javítása Túlélés növelése
Beadás módja
Intravénás
Intramuscularis
életminőség szempontjából előnyös
Lokoregionális/intraarteriális
csak egy-egy szer, ritka
Per os
leggyakoribb
nagyobb lokális gyógyszer koncentráció és hatás kisebb szisztémás (mellék)hatás
Intracavitalis (intrathecalis, intraperitonealis, pericardiális)
koncentráció
Kombináció? Monoterápia:
az adott készítmény teljes dózisban adható kevesebb mellékhatás palliációban preferált
Polikemoterápia
több támadáspont több mellékhatás kuratív kezelésben preferált
Radiokemoterápia: radioszenzitizáló hatása érvényesül, kevésbé citotoxikus hatás. Egyes betegségekben túlélést javítja (gyógyulás?): fej-nyaki, nyelőcső, végbél, méhnyak tumor.
Dózis denzitás Konvencionális dózis: hatás és mellékhatás szabja meg – a legnagyobb tolerálható dózis (mg/m2/x hét). A dózis növelésével egy határig nő a hatékonyság. A szupportív terápia (vérkészítmények, hatékony antiemetikumok, kolónia stimulálók, antibiotikumok) fejlődése tette lehetővé a: 1. Dózis denz (adott dózis rövidebb intervallum alatt ismétlődve) és a 2. Nagy dózisú kemoterápia (csontvelő transzplantációval) alkalmazását. Metronomikus adagolás: folyamatos kis dózisú adagolás. Angiogenezis-gátló hatás.
Biztonságosság
A kemoterápiás szerek nagyon toxikusak, alkalmazásukkor a biztonsági rendszabályok betartása igen fontos. A személyzet és a páciens védelme.
Kemoterápia hatékonysága Egyes betegségekben önmagában gyógyuláshoz vezethet: egyes hematológiai tumorok(pl. Hodgkinkór), ciszplatin bevezetése óta here tumor. Vannak kemoterápiára inkább reagáló (emlő, vastagbél, petefészek), kevésbé reagáló (pancreato-biliaris, gyomor, tüdő) és rezisztens tumorok (pajzsmirigy, agytumorok). Rezisztencia: • • •
• •
klonális szelekció P-glikoprotein (MDR-1): efflux pumpa kemoterápia által befolyásolt molekulákat kódoló gének amplifikációja apoptosis jelutak defektusa DNS javítás enzimeinek fokozott termelése
Előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedések kemoterápiával elérhető gyógyulási aránya Daganat fajtája Gyermekkorban: Acut lymphoid leukaemia Non-Hodgkin lymphoma Burkitt lymphoma Wilms tumor Ewing’s sarcoma Embryonalis rhabdomyosarcoma Felnőttkorban: Gestational choriocarcinoma Csírasejt típusú heredaganat Hodgkin lymphoma Agresszív Non-Hodgkin lymphoma Akut myeloid leukaemia Ovariumrák
Gyógyulási arány (%) >50 >50 >50 >50 >50 >50
90 >75 >50 >50 25-50 10-20
Hatásosság szerinti sorrend A rizikó csökken (%!)
Mellékhatások A kemoterápiás kezelés károsítja a szintén gyorsan osztódó egészséges sejteket is, mint amilyen hemopoetikus őssejtek, az emésztőszervek sejtjei (száj-, gyomor-és bélnyálkahártya), hámsejtek (hajhagymák, bőr) és ivarsejtek. • Emésztőrendszert érintő: stomatitis/mucositis, étvágytalanság, hányinger/hányás, hasmenés. • Hámsejteket érintő: fényérzékenység, hajhullás, körömelváltozások. • Vérsejtek érintő: citopéniák (fáradékonyság, spontán bevérzések, infekciók). • Ivarsejteket érintő: nemzőképesség csökkenhet.
Szupportáció – hányinger/hányás Nyálkahártya irritáció, kemoreceptor trigger zóna, szerotonin szerepe. Anticipátoros hányás. Kezelés, megelőzés: szerotonin antagonisták (ondansetron, granisetron, palonosetron, stb.) neurokinin-1 receptor antagonista (aprepitant) kortikoszteroid
Szupportáció – agranulocytosis, lázas neutropenia Súlyos neutropenia – absolut neutrofil szám (ANC) <0,5 G/l Agranulocytosis – ANC <0,1 G/l Súlyos immunkomprimált állapot. Ha láz is jelen van: lázas neutropénia. „Steril körülmények”, antibiotikum, antimikotikum, antivirális szerek, kolonia stimuláló faktorok (GCSF, GM-CSF).
Mellékhatás - szervi károsodás
Kardiotoxicitás: anthraciklin (irreverzibilis), trastuzumab (reverzibilis), taxán (arritmia) Tüdőfibrózis: trastuzumab, taxán, ifosfamid Vese: platinák, ifosfamid, cyclophosphamid Máj: sok készítmény (lapatinib) Perifériás idegrendszer: platinák, vinca alkaloidák, taxánok Infertilitás, gonád károsodás Második malignitás (<1%): fiatalabb korban inkább szolid tumor, idős korban inkább AML/MDS1 1.Brown LM, et al. Risk of second non-hematological malignancies among 376,825 breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(3):439–451
Hormonális terápia története 1896: George Beatson (Glasgow-i sebész) 3 esetet közölt, oophorectomia kedvezően befolyásolta az emlődaganatot 1937 – diethylstilboestrol, prostata tumor 1969 – tamoxifen, emlő tumor
2000 után aromatáz inhibítorok
Hormonális terápia Vannak hormonális környezetre érzékeny tumorok (emlő, prosztata, endometrium). A hormon hatás fontos a daganat növekedése, terjedése szempontjából – a hormon hatás gátlása daganat ellenes hatást fejt ki. Célzott kezelés. Citosztatikus terápia.
Hormon-hatás gátlásának lehetőségei
Hormon-szint csökkentése
GnRH-analógok Aromatáz-inhibítorok CYP17A1-inhibítorok
Hormon-antagonisták
SERM direkt antagonista
Hormonális készítmények
Hormon-szint csökkentés
GnRH-analógok (goserelin, triptorelin, buszerelin, leuprolelin, stb.) Aromatáz-inhibítorok (AI)
Nem-szteroid (letrozol, anastrozol) Szteroid vázas (exemesztán)
CYP17A1-inhibítorok (abirateron) Hormon-antagonisták
SERM- (szelektív endokrin receptor modulátor: tamoxifen, raloxifen) direkt antagonista
Ösztrogén (fulvesztrant) Tesztoszteron (flutamid, bicalutamid, enzalutamid) Somatostatin analógok
Enzim-gátlás helye
Gyakorlati alkalmazás
Emlődaganat
Premenopauza:
tamoxifen (perifériás hatás) tamoxifen + GnRH-analóg (centrális hatás is) vagy petefészek eltávolítása
Posztmenopauza
tamoxifen aromatáz-inhibítorok fulvesztrant
Gyakorlati alkalmazás
Prostatadaganat
Androgén depriváció
Sebészi castráció Kémiai kasztráció (GnRH-analóg): cél a szérum tesztoszteron-szint kasztációs szinten tartása
Antiandrogének Perifériás enzim-gátlás
Totális androgén blokád
Endokrin kezelés mellékhatásai
általános:
emlődaganat:
hőhullámok, verejtékezés, kipirulás (vazomotoros tünetek) ízületi panaszok metabolikus eltérések (testsúly növekedése, koleszterin, szív-érrendszeri szövődmények, oszteoporózis) vénás thromboembólia (VTE) depresszió fáradtság
hüvelyszárazság, fertőzések, diszpareunia endometrium karcinóma (tamoxifen)
prosztata daganat
erekciós zavar, impotencia emlő érzékenység, gynecomastia
Biológiai terápia A daganatos sejtek működésének mélyebb ismerete tette lehetővé, hogy a sejtműködés egyes pontjain lehessen beavatkozni. 1.
2. 3. 4.
ligand – receptor – intracelluláris jelátvitel (enzim-kaszkád) – gén – transzláció – fehérje DNS replikáció, hibajavítás Kombinált készítmények (pl. antitest+kemoterápikum) Immun-modulátorok
Felosztás 1.
Antitestek 1.
Epidermális növekedési faktor család ellenes 1. 2.
2.
Vaszkuláris endogén növekedési faktor ellenes (VEGF) 1.
3.
HER1 (EGFR) – cetuximab, panitumumab Her2 – trastuzumab, pertuzumab bevacizumab, aflibercept
hematológia: rituximab (CD20), alemtuzumab (CD52)
Kombinált készítmény: trastuzumab emtansin (TDM1), brentuximab vedotin (CD30), tositumomab I131 (CD20) 2.
Kis molekulák – általában enzim gátlók: tirozinázgátlók (TKI)
Kis molekukák a gyakorlatban
Általában több célpont is meghatározható. A hatékonysághoz a cél ismerete szükséges – biomarker. Bejutnak a sejtbe. Szájon át adagolhatóak. A citorkóm P450 enzimrendszer működésére érzékenyek.
Szokásos mellékhatások: étvágytalanság, fogyás, hasmenés vérkép, májenzimek exanthemák hypothyreosis
Kis molekukák a gyakorlatban A forradalom kezdete: Glivec (imatinib) 2002 (C-KIT) EGFR: erlitinib, gefitinib, lapatinib. Dominálóan angiogenezis gátló multikináz inhibítorok: sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib. ALK-inhibítor: crizotinib. B-RAF-gátló: vemurafenib. mTOR-gátló: temsirolimus, everolimus. A molekulákat külön tesztelik a különböző daganatokban: hagyományos daganat terápia szervi lokalizáció szerint
biológiai szemlélet: célpont (pl. genetikai jellemzők) szerint
Adjuváns trastuzumab kezelés HERA trial: DFS
B-31 és N9831 összevont analízis: DFS
(kezelni szándékozottak; FU median 2 év) Betegek (%)
100
1 év Herceptin
80
Betegek (%)
Obszerváció
6.3%
100 87%
90
85%
60 80
40
Esemény
3 év DFS
HR
218
80.6
0.64
321
74.3
20
95% CI
2 éves medián follow-up
70
0.54, 0.76 <0.0001
6 12 18 24 30 A randomizációtól eltelt hónapok
0 1703 1698
1591 1535
1434 1330
1127 984
742 639
383 334
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
67%
Események
133 261
HR=0.48; p<0.0001
36 50 0
140 127 Smith et al 2007
BCIRG 006: DFS 2. interim analysis Betegek 100 (%)
n 1672 1679
ACPH ACP
60
0
No. at risk
75%
p érték
1
2 3 4 A randomizáció óta eltelt évek
AC, doxorubicin + cyclophosphamide; H, Herceptin; P, paclitaxel
5
Romond et al 2005
Adjuváns Herceptin vizsgálatok: DFS összehasonlítása DFS / Medián follow-up
93%
90 80
92%
87%
87%
86% 81%
70
82% 77%
50
Kombinált analízis (n=3351)
85% vs 67% / 4 év
BCIRG 006 ACDH (n=1074)
83% vs 77% / 4 év
BCIRG 006 DCarboH (n=1075)
82% vs 77% / 4 év
83%
n Események ACD 1073 192 ACDH 1074 128 HR (ACDH vs ACD) = 0.61; p<0.0001 DCarboH 1075 142 HR (DCarboH vs ACD) = 0.67; p=0.0003
60
80,6% vs 74,3% / 3 év
HERA (n=5090)
FinHer VH / DHa (n=232)
3 év 0
Herceptin jobb
0
1
2 3 4 A randomizáció óta eltelt évek
5 Slamon et al 2006
aRelapse-free
survival; V, vinorelbine
1
Herceptin nélkül jobb
2
HR Romond et al 2005; Joensuu et al 2006; Slamon et al 2006; Smith et al 2007
„Cross-talks” A különböző jel-utak nem függetlenek egymástól. Egymást befolyásolhatják, átvehetik a másik szerepét – rezisztenciát előidézve egy célzott kezelésre. Több célponton alkalmazott gátlás eredményesebb lehet, pl. rezisztencia megszűntetésével. trastuzumab + lapatinib trastuzumab + mTOR-gátló AI + mTOR-gátló
Biomarker
A biológiai, célzott kezelés kulcsa megfelelő biomarker meghatározása.
A biomarker biológiai paraméter, mely egészséges és kóros állapotokat jellemez, kezelésre adott válaszokat jelez. Mérhetőek.
Célcsoport kiválasztása (Iressa sztori)
A biomarkerek szerepe
Cetuximab kolorectális karcinómában
Gyógyszerfejlesztés
Tüdő adenokarcinóma ismert mutációi és azok megoszlása
