Jelátviteli uatk és daganatképződés Tímár József Semmelweis Egyetem, Klinikai Központ 2.sz. Patológiai Intézet MTA-SE Molekuláris Onkológia Kutatócsoport, Budapest
A HER-2 genetikája emberi daganatokban
• • • • • •
HER2 mutáció DIC EC-delp95 gyomorrák Ovariális rák Endometriális rák Tüdő adenocarcinoma Vastagbélrák
amplifikáció + + + + + +
EGFR2/HER2 signaling
Anti-HER2 antibody
Az emlőrákok genomikai klasszifikációja
Pusztai L et al. The Oncologist 2006;11:868-877
HER2 ©2006 by AlphaMed Press
Lum-B
Lum-A
Basal-like
Emlőrák: szövettan, molekuláris alcsoportok Szövettani típus
Molekuláris altípus
Invazív ductalis carcinoma
Luminalis A, Luminalis B, Her2, Basalis
Invazív lobularis carcinoma
Nagyrészt Luminalis A, (lehet Luminalis B)
Tubularis carcinoma
Luminalis A
Invazív cribriform carcinoma
Luminalis A
Mucinosus carcinoma A típus
Luminalis A
B típus
Luminalis A (lehet Luminalis B)
Invazív micropapillaris carcinoma
Luminalis A vagy Luminalis B
Apocrin carcinoma
Her2, (lehet Luminalis B)
Medullaris carcinoma
Basalis
Metaplasticus carcinoma
Basalis
Secretoros carcinoma
Basalis
EGFR jelpálya
* 1
2 K-----N
*
3
4
túlélés adaptáció
* *
Apoptosis-rezisztencia Mitogenezis
Motogenezis
EGFR/HER1 érintettség daganatokban • Tüdő ADC: • Vastagbélrák:
EGFR-TK mutáció (15%) EGFR amplifikáció (5%)/ fokozott aktivitás • Fejnyaki laphámrák: EGFR fokozott aktivitás
K-RAS génhiba (mutáció) daganatokban • Pancreas adenocarcinoma: • Vastag- és végbélrák: • Tüdő adenocarcinoma:
80% 40% 30%
Tüdőrák
20
FGFR1 PI3KCA
20
EGFRvIII
4
AKT1 ismeretlen
33
DDR2 SOX2
5
5
3. ábra. A tüdő laphámrákjának molekuláris altípusai. (6)
NSCLC: adenokarcinóma Bronchoalveoláris adenocarcinoma
EGFR
2. ábra. A hazai tüdő adenocarcinóma molekuláris altípusai
16.4
EGFR mut K-RAS mut
47.5
ALK-tr tripla negativ
29.6 6.5 EGFR 19/21 exon: 11.3% EGFR 18,20 exon: 5.1%
A tüdőrákok molekuláris klasszifikációja
Sequist L V et al. Ann Oncol 2011;22:2616-2624 © The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email:
[email protected]
Anaplastic Lymphoma Kinase struktúrája és szerepe apoptosis
sejtmozgás Inzulin-receptor család tirozin-kináz tagja: Ligand: Midkine/pleiotropin
Agyfejlődés, idegfejlődés szabályozó
ALK-génhibák tüdőrákban
• ALK
génhiba
következmény
ALK
Mutáció/amp/LOH
Y1604+ALK
ALK
EML4-ALK inv(2)(p21p23)
ALK+IHC Konst akt
ALK
EML4-ALK
CRC,BRC
ALK
TGF-ALK
ALK
KIF5B-ALK 2/10tr
2/3tr
ALK+, konst akt ALK+, konst akt
génhiba: EGFRvad, KRASvad •ALK génhiba: adenocarcinoma (pecsétgyűrűsejtes…) •ALK génhiba: nemdohányzó, fiatal ffi
Kissejtes tüdőrák--Neuroendocrin anaplasztikus tüdőrák
10
MYC
16
CREB SLIT2 18
EPHA7
FGFR1 ismeretlen MLL
6
10 10
4. ábra. A tüdő kissejtes rákjának molekuláris altípusai. (8)
Vastagbélrák
Genetikai instabilitás (carcinogenezis) • Kromoszómális instabilitás PLOIDIA (APC/bcatenin?) • Vagy (és?) • Mikroszatellita instabilitás MSI-H (genetikai variációk, mutációk keletkezése) • MLH1/MSH2 főleg hipermetiláció
Klasszikus (Weinberg) APC N
K-ras
DCC
p53
Citoszkeleton Jelátvitel jelátvitel adhéziós molekula
T transzkripció
mutátor MSH MDM2
TGFbRII APC/ K-ras/ DCC/ p53
T
N Mutáció növekedési faktor receptor
+ klasszikus út
bélnyálkahártya
EGFR3+
Onkogén mutációk akkumulációja • • • •
WNT jelpálya TGFBRII jelpálya IGF2 jelpálya EGFR/HER2 jelpálya
MSI-H daganatok
• • • •
APC mutáns (50%) TGFBR2 mutáns vagy BRAF mutáns
MSS daganatok (mutáns onkogének) • • • • • •
APC (80%) P53 KRAS PI3KCA SMAD4 NRAS
K-RAS B-RAF PIK3CA PTEN vad típus
34
27 8
5. ábra. A vastagbélrákok molekuláris klasszifikációja. (14)
8
A vastagbélrák genomikai klasszifikációja
The Cancer Genome Atlas Network Nature 487, 330-337 (2012) doi:10.1038/nature11252
E G F PR
E G F R P
Grb2
1
2
STAT1&3
3
4
RAS-independent
SOS PIK3R1 PIK3CA
RasGTP*
AKT
BRAF
PLCε
PLCγ
PTEN PKC mTOR
MEK Erk
EGFR jelpálya genetikai zavarai hibák vastagbélrákban
23%
27% 8%
34% 8%
Tol et al. EJC 46:1997,2010
Melanóma
A melanóma molekuláris genetikája GRIN2A
KIT (EGFR)
MC1R
Cell surface N-RAS
GNAQ,GNA11
B-RAF
nucleus
MAPK
(MET)
P I 3 P PI3K I K P AKT I mTOR
CDK CDKN2A p53
MITF
PTEN
A pajzsmirigyrák szövettani típusai
Papilláris
Folliculáris
Anaplastikus
Medulláris
GDNF= glial derived neurotrophic factor NRTN= neurturin PSPN= persephin ARTN= artemin
* * * *
Pax8/tf
A pajzsmirigyrák molekuláris klasszifikációja jelpálya
Génhiba
hisztológia
%
Membrán receptor
RET-TK mutáció
medulláris
50
RET-TK-fúziós gén
papilláris
15
RAS mutációc61
follikuláris
40
RAS mutációc61
papilláris
15
B-RAF mutáció
papilláris
45
PAX8/PPARg fúzió
follikuláris
30
OXPHOS
Hürthle sejtes
80
MAPK signálút
mitochondrium
Világossejtes veserák
A világossejtes veserák molekuláris patológiája • VHL mutáció 50%, 10% hipermetilációs funkcióvesztés • VHL mutációk csak egy része funkcióvesztő: • VHL-I. 686T-C: (teljes VHL kieséses del) • VHL-II. missense mutációk részleges VHL kieséssel, IIb. 505C-T, 658G-T (RCC) • Következmény: HIF aktiválódás
Imatinib mesylate (Gleevec)
HIF-jelpálya expresszió veserákban Familiáris VHL
spVHLm
wtVHL
9/19: 47%
12/19:63%
VEGF/CA9 12/7
Beroukhim, Canc Res 69:4674,2009
Breakpoint Cluster Region (BCR) Chr22-BCR (S/TK) Chr9-ABL onkogén (TK) t22-9: BCR-ABL (p210)
Chronicus Myeloid Leukemia
Gastrointestinalis Stromalis Tumor (GIST) Gleevec
CD117/KIT
C-KIT mutáció GIST-ben • Exon 11 (juxtamembrán): EC domén deléció EC TK-domén
Citoplazmatikus KIT-IHC
Cod557,558: ROSSZ PROGNÓZIS!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
•Exon 9, 13,17 mutációk rare (9-EC, 13,17 TK) •Ex 17-mut: GLEEVEC RES •CLASsic morphology:::::::::::::::::::::::::::::::::
NO GENE-AMPLIFICATION (FISH nem szükséges) Tabone et al BBA 1741:165,2005
Konklúzió • A rosszindulatú daganatok kialakulásában alapvető szerepet játszanak specifikus növekedési faktor jelpályáik • A kialakuló daganatokban ezen jelpályák +elemeinek aktiváló mutációja vagy –szabályozó elemeinek funkcióvesztő mutációja következik be • Molekuláris terápia szempontjából az un. „Driveroncogene” mutáns fehérje az ideális célpont
