Gastroenterologie a hepatologie

ISSN 1804-7874 (Print) ISSN 1804-803X (On-line)

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP. Indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atominedex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia medica čechoslovaca

Téma: IBD Diagnostika a terapie perianálních píštělí

Obr. 1. Povrchové aftózní eroze Obr. 2. Hluboká ulcerace v ileu. v jejunu (šipky). Fig. 2. Deep ulceration of the Fig. 1. Superficial aphthous ileum. erosions in the jejunum (arrows).

Slizniční hojení v průběhu anti-TNFα léčby Aminosaliciláty u Crohnovy choroby Segmentární portalní hypertenze PET/CT diagnostika ca pankreatu Diskuzní fórum

Obr. 3. Velký zánětlivý polyp v jejunu. Fig. 3. Large inflammatory polyp in the jejunum.

Obr. 4. Stenóza anastomózy po resekci ilea s ulcerací. Fig. 4. Stenosis of the anastomosis after ileal resection with ulcera.

February 2013 Volume 67 Number 1

Správná volba při zažívacích obtížích! Poruchy zažívání spojené například s: - chronickou pankreatitidou - konzumací těžko stravitelných či neobvyklých jídel - totální nebo částečnou resekcí pankreatu - zrychlenou střevní pasáží

50

TABLET

20

TABLET

Zkrácená informace o přípravku Pangrol® 20 000. Složení: Pancreatinum s aktivitou lipázy nejméně 20000 IU, amylázy 12000 IU, proteázy 900 IU v 1 enterosolventní tabletě. Indikace: Poruchy zažívání spojené s maldigescí způsobené nedostatečnou nebo chybějící tvorbou, uvolňováním nebo duodenální účinností pankreatických enzymů. Dávkování: Individuální; dospělí, mladiství a děti od 3 let obvykle 1–2 potahované tablety během každého jídla. Maximální denní dávka 15000–20000 IU lipázy/kg tělesné hmotnosti by neměla být překročena. Kontraindikace: Přecitlivělost na vepřové nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku, akutní pankreatitida, akutní vzplanutí chronické pankreatitidy, děti do 3 let. Upozornění: Je třeba zajistit, aby tablety Pangrolu 20 000 byly polykány celé. Těhotenství a kojení: Pangrol 20 000 je možné užívat během těhotenství a kojení poté, co ošetřující lékař posoudí poměr mezi přínosem a rizikem. Interakce: Pankreatin může snížit absorpci kyseliny listové - může být nutné zvýšené podávání kyseliny listové. Pangrol 20 000 snížit účinek perorálních antidiabetik acarbosy a miglitolu. Nežádoucí účinky: Velmi vzácně alergické reakce okamžitého typu, alergické reakce zažívacího traktu. Uchovávání: Žádné zvláštní požadavky. Balení: 10, 20 nebo 50 enterosolventních tablet. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, SRN. Reg. číslo: 49/227/98-C. Datum poslední revize: 7. 3. 2012. Přípravek je vydáván i bez lékařského předpisu. V případě výdeje na lékařský předpis u pacientů s prokázanou algickou formou chronické pankreatitidy (průkaz musí být doložen ERCP, EUS, CT, MRCP či peroperačně), s karcinomem pankreatu a po resekcích pankreatu je balení s 50 enterosolventními tabletami hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Bojujte proti problémům s nadýmáním ®

Doporučte Espumisan

Balení: 50 a 100 tobolek Léčivá látka: simeticon

Použití: k léčbě příznaků zažívacích obtíží způsobených plyny, např. plynatosti a pocitu plnosti k přípravě na vyšetření v oblasti dutiny břišní (RTG, USG, endoskopie)

Zkrácená informace o pĝípravku Espumisan®. Složení: Simethiconum 40 mg v 1 mČkké tobolce. Indikace: Symptomatická léþba obtíží vyvolaných nadmČrnou tvorbou stĜevních plynĤ v trávicím traktu (napĜ. meteorismus), pĜíprava na diagnostická zobrazovací vyšetĜení dutiny bĜišní. Dávkování: DospČlí, mladiství a dČti od 6 let 2 tobolky 3–4krát dennČ bČhem jídla nebo po jídle; pĜi pĜípravČ na zobrazovací vyšetĜení 2 tobolky 3krát dennČ den pĜed provádČním vyšetĜení a 2 tobolky ráno v den plánovaného vyšetĜení. Kontraindikace: PĜecitlivČlost na kteroukoli složku pĜípravku. Upozornční: 1 tobolka obsahuje 9,67 mg glycerolu. Po užití vysokých dávek glycerolu se mohou objevit bolesti hlavy, zažívací obtíže, prĤjem. Vzhledem k obsahu methylparabenu se pĜi užívání pĜípravku mĤže objevit kopĜivka. Vyskytnout se mohou také opoždČné alergické reakce jako kontaktní dermatitida. Ve vzácných pĜípadech se bezprostĜednČ po podání vyskytuje kopĜivka a bronchospasmus. PĜípravek obsahuje barvivo oranžovou žluĢ. Toto barvivo mĤže u extrémnČ citlivých jedincĤ vyvolat alergické reakce vþetnČ astmatu. DĤvody pro omezení užívání pĜípravku v tČhotenství a po dobu kojení nejsou. Interakce: Nejsou známy. Nežádoucí úÿinky: Nebyly pozorovány (viz. také UpozornČní). Uchovávání: PĜi teplotČ do 30°C, v pĤvodním vnitĜním obalu. Balení: 50 nebo 100 mČkkých tobolek. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, SRN. Reg. ÿíslo: 49/190/79-C. Datum poslední revize: 19.1.2011. PĜípravek je vydáván i bez lékaĜského pĜedpisu. Není hrazen z prostĜedkĤ veĜejného zdravotního pojištČní.

BERLIN-CHEMIE

Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o., Komárkova 16, 148 00 Praha 4, tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336, e-mail: [email protected]

Obsah

editorial

M. Lukáš, I. Kratochvílová

6

Plány a představy redakční rady na rok 2013 Editorial board´s plans and ideas for the year 2013

M. Bortlík

8

Za vším hledej peníze (... a nebo ženu) Itʹs all about the money (... or about the woman) IBD

Původní práce i ORIGINAL ARTICLE

K. Malíčková, D. Ďuricová, M. Bortlík, L. Hrdlička, N. Machková, M. Lukáš

Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty

10

kvíz i quiz

16

Serum zymogen glycoprotein 2 antibodies (anti-GP2) in patients with inflammatory bowel disease

N. Machková, D. Ďuricová, M. Bortlík, L. Hrdlička, M. Lukáš Jr., M. Lukáš

Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie: prospektivní observační studie

Assessment of mucosal healing during biological therapy of small bowel Crohnʹs disease by capsule endoscopy: a prospective observational study

17

přehledová práce i Review article

D. Ďuricová

22

Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba? Mesalazine in Crohnʹs disease: obsolete or neglected treatment?

M. Bortlík

25

Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou Current opinion on the therapy of perianal fistulas in patients with Crohnʹs disease

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE i CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY


V. Hrabovský, A. Mendlová, Z. Zadák, V. Bláha, R. Hyšpler, A. Tichá, Z. Švagera

30

Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt Acute gastrointestinal bleeding and changes in lipid profile – pilot project

Kazuistika i Case report

V. Kaplanová, R. Keil, J. Chudý, M. Roznětinská, D. Benešová, M. Novotný, M. Filau, M. Grega

37

Perforující gangrenózní cholecystitida Perforated gangrenous cholecystitis


K. Balihar, J. Koželuhová, L. Fremundová, M. Matějovič

39

Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva Dysfunction of upper gastrointestinal tract in critically ill patients: current view and prospects Gastrointestinální onkologie i Gastrointestinal oncology


P. Fencl

45

18FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu 18FDG-PET/CT diagnostics of pancreatic adenocarcinoma

digestivní endoskopie i Digestive endoscopy


Ľ. Žitňan, J. Májek, B. Pekárek, P. Makovník

49

Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti Stents in treatment of colorectal cancer – summary and personal experience

Kazuistika i Case report

L. Straka

Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku Duodenal metastasis of malignant melanoma as a rare cause of gastric outlet obstruction

54

Gastroent Hepatol 2012; 67(1)

3

Obsah

hepatologie i Hepatology


Ľ. Mihalkanin

Segmentálna portálna hypertenzia Segmental portal hypertension

58

Diskuzní fórum i discussion panel

M. Lukáš

Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“. Komentář ke studii STORI Z. Zelenková

Aminosalicyláty v liečbe aktívnej crohnovej choroby – kedy a prečo nie O. Ryska

Komentář: Perforující gangrenózní cholecystitida P. Dítě

UEGW Amsterdam 2012 – pohled z jiné strany

65 69 71 72

RŮZNÉ i OTHERS

Zprávy z akcí i CONGRESS REPORT

P. Mlkvý, M. Kment

Gastrofórum – Pankreatofórum v januári 2013

74

odpověď na kvíz i answer to the quiz Zprávy z akcí i CONGRESS REPORT

75

Leading change in IBD

76

Gastroforum – Pancreatoforum held in January 2013

L. Hrdlička

lékový profil i DRUG PROFILE

A. Novotný

Pangrol 20000

autodidaktický test i self-educated test

4

Gastroent Hepatol 2012; 67(1)

78 80

Editorial

Plány a představy redakční rady na rok 2013 Editorial board´s plans and ideas for the year 2013 M. Lukáš1, I. Kratochvílová2 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK v Praze Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie, Ambit Media, Brno

1 2

Vážení a milí čtenáři, časopis Gastroenterologie a hepatologie vstupuje do svého 67. ročníku a každý začátek nové série tohoto periodika je spojen ze strany redakční rady a nakladatele na straně jedné a odborné veřejnosti na straně druhé s určitými očekáváními a představami. Naše pravidelné čtenáře bychom chtěli ubezpečit, že redakční rada se bude snažit směřovat časopis ve stejném duchu, tak jak tomu bylo v posledních dvou ročnících. S vedením nakladatelství Ambit Media bylo domluveno, že se rozsah časopisu v roce 2013 nebude již měnit a že každé číslo bude mít důstojný rozsah 88 stran. Zaměření každého čísla časopisu na jednu z oblastí zahrnující IBD, hepatologii, digestivní endoskopii, klinickou a experimentální gastroenterologii a gastrointestinální onkologii se ukázalo být výhodné, protože umožňuje připravit s velkým předstihem dostatečné množství kvalitních příspěvků, a udržet tak potřebnou odbornou úroveň a rozsah časopisu. Tímto je kompenzován chronický nedostatek kvalitních původních vědeckých prací, které z pochopitelných důvodů autoři adresují do jiných časopisů, které mají patřičnou indexaci v časopiseckých databázích a tak oceňovaný a vyžadovaný impact factor. Nutným důsledkem je to, že uvedená koncepce časopisu určuje jeho obsah a charakter. Drtivá většina prezentovaných článků má přehledný charakter a slouží pře-

6

Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 6–7

devším k postgraduálnímu vzdělávání. Představa, že obsah časopisu budou tvořit převážně původní sdělení a výsledky výzkumných prací, není reálná a neodpovídá možnostem časopisu ani produkci a nabídce kvalitní výzkumné práce v našich zemích. Tato situace nemůže být rychle, natož skokově odstraněna a bylo by stejně iluzorní si myslet, že se časopis stane během krátké doby respektovaným mezinárodním časopisem, do kterého se pohrnou texty přispěvovatelů a mladých výzkumníků se žádostí o zveřejnění výsledků klinického a experimentálního výzkumu. Kdo očekával tento posun, může být s vývojem a obsahem našeho časopisu zklamán. Na druhou stranu je potřeba konstatovat, že výše uvedené představuje zatím velmi vzdálený cíl, ke kterému je nutné se systematicky a postupně přibližovat. První krok, který by nás mohl trochu posunout, je dosažení indexace v časopisecké databázi PubMed. To je také největší ambice, se kterou do letošního roku redakční rada časopisu Gastroenterologie a hepatologie vstupuje. Domníváme se, že v současné době byla dokončena konsolidace struktury a fungování časopisu. V právě ukončeném ročníku bylo dosaženo stabilní struktury a rozsahu časopisu, byl zaveden funkční redakční systém, byla provedena úprava webových stránek včetně prezentací videozáznamů. Struktura každého čísla byla v minulém ročníku rozšířena o sekci

Gastrointestinální onkologie a byla přidána sekce Diskuzní fórum. Z plánovaných kroků chceme ještě dokončit zavedení identifikace článků, které by byly publikovány on-line s určitým předstihem, před zveřejněním práce v „papírové“ podobě. Při dostatečné zásobě příspěvků a vzhledem k omezenému počtu šesti čísel časopisu během jednoho ročníku se může stát, že na publikování příspěvků mohou autoři čekat nepřijatelně dlouhou dobu, až 6–9 měsíců, ačkoli byl příspěvek již dávno akceptován k publikaci. Proto je žádoucí mít možnost přijatý příspěvek zveřejnit v on-line podobě v krátké době po přijetí k publikaci. K tomu je však nezbytné mít nástroje k identifikaci článku. Identifikace příspěvků v on-line podobě se označuje zkratkou DOI. Bohužel zatím žádný časopis, který spadá do vydavatelství České lékařské společnosti JEP toto označení ještě nemá, proto je cesta k jeho získání poměrně složitá. V okamžiku, kdy tento poslední krok bude dokončen, podáme žádost o indexaci časopisu v databázi PubMed v Bethesdě. Lze očekávat, že to nebude proces ani snadný a už vůbec ne rychlý. Protože se náš časopis v minulosti již dvakrát a neúspěšně o indexaci ucházel, bylo podle mezinárodních regulí určeno, že s další žádostí můžeme přijít až s pětiletým odstupem. Nemusíme zdůrazňovat, že k tomuto aktu je nutné přistupovat s nejvyšší odpovědností a pečlivostí.

Plány a představy redakční rady na rok 2013

Novinkou v tomto ročníku je zařazení autodidaktického testu, který bude obsahovat otázky týkající se článků hlavního tématu v každém čísle. Odpovědi na otázky je možné zadat na webových stránkách časopisu www.csgh.info a jeden vylosovaný výherce získá za správně vyplněný test finanční odměnu 1 000 Kč. V roce 2013 proběhne několik velkých kongresů, o kterých bude časopis přinášet informace a bude zveřejňovat in-extenso abstrakta přijatých původních prací. První z velkých akcí tohoto roku budou tradiční Májové hepatologické dny v Karlových Varech. Druhým velkým kongresem

budou Slovenko-české endoskopické dny a Slovensko-český gastroenterologický kongres, obě zmíněné konference se budou konat v Bratislavě ve dnech 3.–6. června 2013 a zvláštní číslo časopisu přinese abstrakta z těchto konferencí. Třetí velkou akcí tohoto roku bude 5. kongres české gastro enterologické společnosti ve dnech 6.–9. listopadu v Karlových Varech. V časopise budeme přinášet podrobné informace o všech těchto akcích. Pro úplnost přinášíme přehled příspěvků, které byly v loňském – 66. ročníku – zaslány do redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie. Bylo zveřejněno celkem 19 původních prací,

24 přehledných referátů, 7 doporučených postupů, 7 úvodníků koeditorů, 7 kazuistických sdělení, 6 lékových profilů, 2 komentáře k významným zahraničním publikacím, 8 příspěvků do diskuzního fóra a 27 zpráv z odborných akcí a osobních sdělení. Na webové stránky časopisu byly umístněny 2 videokazuitsiky. Definitivně byly odmítnuty 2 doručené práce. Na závěr předkládáme plán šesti čísel časopisu Gastroenterologie a hepato logie v roce 2013 s jednotlivými vedoucími tématy a daty vydání. Za redakční radu Milan Lukáš a Irena Kratochvílová

Harmonogram vydání a tematické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok 2013. A time schedule of journal´s publication with major topics for 2013. Číslo

Téma

Koeditoři

Datum vydání

01/2013

IBD

M. Bortlík/T. Hlavatý

25. února

02/2013

hepatologie

R. Brůha/P. Jarčuška

25. dubna

03/2013

digestivní endoskopie

O. Urban/B. Kunčak

24. června

04/2013

klinická a experimentální gastroenterologie

J. Martínek/L. Kužela

26. srpna

05/2013

gastrointestinální onkologie

Š. Suchánek/P. Mľkvý

25. října

06/2013

kongresové číslo

M. Lukáš/J. Špičák

16. prosince


7

Editorial

Za vším hledej peníze (... a nebo ženu) Itʹs all about the money (... or about the woman) M. Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a 1. LF UK v Praze a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

V prvním čísle časopisu Gastroenterologie a hepatologie již tradičně dominuje téma idiopatických střevních zánětů (IBD). Možná trochu symbolicky vrcholí přípravy časopisu v době konání 8. kongresu Evropské společnosti pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (ECCO), jehož organizace byla z původně zamýšleného Milána přesunuta do Vídně. I letos počet účastníků ECCO kongresu stoupne a téměř jistě překročí až neuvěřitelné číslo 5 000, což je počet více než desetinásobně převyšující počet účastníků prvního kongresu v Amsterdamu před sedmi lety. Je zřejmé, že z ECCO kongresu se stává akce masového formátu, což bezprostředně ovlivňuje výběr pořadatelských míst. V Evropě není mnoho destinací schopných pořádat kongresy s pěti a více tisíci účastníky. Pořadatelská města tak, bohužel, začínají kopírovat místa konání evropských gastro enterologických kongresů (UEG week). Obrovský rozmach ECCO má několik příčin. Vedle samotné atraktivity oboru, který přináší velmi pestré spektrum klinických situací, se na něm nepochybně podílí i faktory ekonomické. Zavedení biologik dramaticky zvýšilo objem financí plynoucích do léčby IBD. O tyto peníze svádí boj nejen farmaceutické firmy, ale též zdravotnická zařízení, a také my-lékaři. Tento boj je veden na mnoha frontách. Jednou z nejvýznamnějších v ČR je v současné době snaha o financování biologické

8


léčby pro nemocné se střevními záněty ze strany zdravotních pojišťoven. Po několika letech nárůstu se situace změnila, což v době všeobecných ekonomických problémů není překvapující. Na pováženou je ovšem snaha pojišťoven (zejména největší z nich) omezit financování této léčby nejen stanovením finančních limitů, ale i retrospektivním odmítáním úhrady již podané léčby pomocí (pseudo)kontrolních opatření. Je neuvěřitelné, že tak činí instituce, která není schopna vést adekvátní a technicky alespoň trochu „stravitelnou“ databázi pacientů léčených biologiky a smlouvy na úhradu této péče uzavírá s příslušnými centry na samém konci financovaného období. Ale dost pesimizmu, svět IBD přináší stále řadu příjemných a zajímavých situací a věřím, že jednou z nich může být i čtení tohoto čísla Gastroentero logie a hepatologie. Téma IBD je zde zastoupeno dvěma původními pracemi českých autorek, polemikou o aminosalicylátech v léčbě Crohnovy choroby a přehledným článkem shrnujícím aktuální pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou. Jako novinku pak uvádíme v tomto čísle test (budete se s ním setkávat i v dalších číslech), v němž je téma IBD shrnuto do několika otázek – odpovědi na ně byste měli najít právě v článcích věnovaných střevním zánětům.

Originálním počinem v českém písemnictví je práce Malíčkové et al monitorující výskyt protilátek proti zymo genovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s IBD [1]. Přestože autoři hodnotí výsledek práce s jistou skepsí, jde o další příspěvek do mozaiky sérologické diagnostiky střevních zánětů. Vysoká specificita a pozitivní prediktivní hodnota stanovení anti-GP2 umožňují již nyní využít tuto metodu v individuálních případech diferenciálně diagnostických rozpaků. Téma biologické terapie a monitoringu jejího efektu v tenkém střevě přináší původní práce Machkové et al [2]. Protilátky proti TNFα jsou prokazatelně účinné při hojení zánětlivých změn v tračníku, o jejich účinku v tenkém střevě, zejména ve smyslu hojení vředů, není mnoho informací. Autoři uvedené práce prezentují výsledky půlročního sledování pacientů léčených infliximabem a adalimumabem pomocí kapslové endoskopie, které potvrdilo vysokou účinnost terapie a současně přínos kapslové endoskopie při sledování takto léčených pacientů. Léčba Crohnovy choroby aminosalicyláty je téma kontroverzní a současně velmi zajímavé. Jejich účinnost je na jedné straně zpochybňována do té míry, že jsou považovány za zcela zbytečné, na straně druhé jsou v klinické praxi stále běžně používány i u nemocných s CN. Zajímavou polemiku na toto téma představují příspěvky reprezentantek dvou

Za vším hledej peníze (... a nebo ženu)

největších center pro léčbu IBD pacientů v Čechách a na Slovensku [3,4]. Článek na téma léčby perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou je inspirován zkušenostmi z běžné klinické praxe [5]. Ta je, bohužel, stále neradostná a značná část nemocných s touto formou CN je léčena špatně – zejména proto, že chybí koordinace léčby medikamentózní a chirurgické. Komplexní přístup, zkušený gastroenterolog a zejména chirurg jsou přitom naprosto nezbytnými podmínkami pro úspěch v terapii této komplikované situace.

Na závěr jedna genderově nekorektní poznámka: autory většiny článků na téma IBD jsou tentokrát ženy. Přeji vám tedy příjemné čtení tohoto „dámského“ čísla Gastroenterologie a hepatologie.

Literatura 1. Maličková K, Ďuricová D, Bortlík M et al. Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16. 2. Machková N, Ďuricová D, Bortlík M et al. Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby ten-

kého střeva pomocí kapslové endoskopie: prospektivní observační studie. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17–21. 3. Ďuricová D. Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba? Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 22–24. 4. Zelinková Z. Aminosaliciláty v liečbe aktívnej Crohnovej choroby – kedy a prečo nie. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 69–70. 5. Bortlík M. Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25-29.

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. koeditor sekce IBD [email protected]

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O NEJLEPŠÍ KAZUISTIKU 2013 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny práce přijaté do redakce v období od 1. 1. do 30. 11. 2013. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2014. Nejlepší práce bude oceněna částkou 10 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Texty vkládejte přes Open Journal System (přístupný z webových stránek časopisu).


9

IBD: původní práce

Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty Serum zymogen glycoprotein 2 antibodies (anti-GP2) in patients with inflammatory bowel disease K. Malíčková1, D. Ďuricová2, M. Bortlík2, L. Hrdlička2, N. Machková2, M. Lukáš1,2 1

Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE a 1. LF UK v Praze

2

Souhrn: Účel studie: Cílem práce je studium výskytu a významu sérových protilátek proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty (Inflammatory Bowel Disease, IBD). Metody: Vyšetřili jsme 81 nemocných s diagnózou IBD – 66 pacientů s Crohnovou nemocí (CN) a 15 pacientů s ulcerózní kolitidou (UC), kontrolní skupinu 20 nemocných s neléčenou celiakií a 50 zdravých dárců krve. Všichni vyšetření pacienti s IBD byli léčeni infliximabem. Testování anti-GP2 IgG/IgA bylo provedeno ve vzorcích z nultého (W0) a desátého (W10) týdne léčby. Výsledky: Pozitivita anti-GP2 alespoň v jednom izotypu byla nalezena u 52 % nemocných s CN, ale jen u 13 % pacientů s UC (p = 0,007). V obou kontrolních skupinách byl výskyt anti-GP2 zanedbatelný. Pacienti s CN dosahovali ve srovnání s UC signifikantně vyšších koncentrací anti-GP2 (p = 0,001 pro anti-GP2 IgG a W0 a p < 0,001 pro anti-GP2 IgA a W0). V průběhu deseti týdnů biologické léčby nedošlo u nemocných s IBD k signifikantním změnám koncentrací sledovaných autoprotilátek. Nebyla prokázána souvislost výskytu anti-GP2 IgG ani IgA s pohlavím, věkem, místem a typem postižení ani s aktivitou zánětlivého onemocnění střev. Jediná signifikantní souvislost byla nalezena u anti-GP2 IgA s formou postižení CN, kdy strikturující a fistulující forma byla spojena s častějším výskytem a vyššími titry anti-GP2 IgA. Závěry: Anti-GP2 se vyskytují přibližně u poloviny pacientů s CN. Výskyt anti-GP2 nekoreluje s místem, formou ani typem postižení zažívacího ústrojí, nesouvisí s aktivitou nemoci a koncentrace autoprotilátek se v průběhu biologické terapie IBD zásadně nemění. Klíčová slova: idiopatické střevní záněty – autoprotilátky – zymogenový glykoprotein 2 – anti-GP2 – protilátky proti exokrinnímu pankreatu – biologická léčba Summary: Purpose of the study: The aim of the study is to examine the incidence and significance of serum antibodies against zymogen glycoprotein 2 (anti-GP2) in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Methods: Eighty-one patients with IBD were examined, 66 patients with Crohnʹs disease (CD) and 15 with ulcerative colitis (UC); there was also a control group of 20 patients with untreated coeliac disease and 50 healthy blood donors. All examined patients with IBD were treated with infliximab. Analyses of anti-GP2 IgG/IgA were performed in samples from week 0 (W0) and week 10 (W10) of the treatment. Results: Anti-GP2 in at least one isotype were found in 52% of patients with CD, but only in 13% of patients with UC (p = 0.007). In both control groups, the incidence of anti-GP2 was minimal. Compared to UC patients, individuals with CD achieved significantly higher concentrations of anti-GP2 (p = 0.001 for anti-GP2 IgG at W0 and p < 0.001 for anti-GP2 IgA at W0). No significant changes in concentrations of autoantibodies were observed during 10 weeks of the biological treatment. No evidence of anti-GP2 IgG/IgA association with gender, age, location or type of IBD, or with the activity of the disease was proven. The only significant correlation was found in anti-GP2 IgA with CD damage when stricturing and fistulizing form was related to more frequent incidence and higher anti-GP2 IgA titres. Conclusions: Anti-GP2 occure in approximately half of patients with CD. The incidence of anti-GP2 does not correlate with CD location, form or type of the alimentary tract damage; it is not related to the disease activity and concentrations of autoantibody concentrations do not change significantly during the IBD biological treatment. Key words: inflammatory bowel diseases – autoantibodies – zymogen glycoprotein 2 – anti-GP2 – exocrine pancreatic antibodies – biological therapy

10



Imunopatogenetické mechanizmy vzniku idiopatických střevních zánětů (Inflammatory Bowel Disease, IBD) dosud nebyly přesně popsány, není však pochyb o tom, že tato skupina chorob má u geneticky predisponovaných jedinců souvislost s poškozením střevní slizniční bariéry vyvolané luminálními mikrobiálními antigeny. Významnou klinickou charakteristikou IBD je tvorba protilátek proti řadě autoantigenů, přičemž autoprotilátky se za jistých okolností nejspíše přímo účastní některých zánětlivých kaskád vedoucích ke vzniku a rozvoji IBD [1]. Od 80. let minulého století je známo, že přibližně 30–40 % nemocných s Crohnovou nemocí (CN) tvoří protilátky proti acinárním zevně sekretorickým buňkám pankreatu (protilátky proti exokrinnímu pankreatu, PAB) (obr. 1). U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) nebo jiným non-IBD postižením zažívacího ústrojí je výskyt PAB velmi vzácný [2–4]. Hlavním cílovým antigenem PAB je pankreatický glykosylfosfoinositol (GPI) nazývaný též zymogenový glyko protein 2 (GP2) [5]. Dříve se předpokládalo, že GP2 je exprimován výlučně na membránách pankreatických acinárních buněk [6]. Nedávné studie však prokázaly, že GP2 se hojně nachází na površích M-buněk, tj. epiteliálních buněk pokrývajících lymfocytární folikuly Peyerových plátů [7]. M-buňky patří k systému tzv. Follicle-Associated Epithelium (FAE) a ve slizničním epitelu zajišťují přenos luminálních antigenů k lymfocytům Peyerových plátů. M-buňky mají velké zastoupení v tenkém střevě (obzvlášť v ileu) a téměř chybějí ve sliznici tlustého střeva [8]. Jedna z hypotéz vysvětlujících chování GP2 proteinů na M-buňkách nemocných s IBD předpokládá indukci exprese GP2 následkem zánětlivých změn sliznice tenkého střeva [9]. Dosud však není známo, zda je tvorba auto protilátek proti GP2 (anti-GP2) prostým epifenomenem tohoto slizničního zánětu anebo zda se anti-GP2 přímo

Obr. 1. Protilátky proti exokrinnímu pankreatu, PAB. Nepřímá imunofluorescence, substrát: opičí pankreas (Euroimmun, SRN). Mikroskop: Olympus BX51, objektiv UPlan FI 40×. Kapkovité extracelulární (luminální) útvary a granulární cytoplazmatická fluorescence v acinárních buňkách. ©Ing. Miroslav Hinďoš, ÚLBLD VFN a 1. LF UK. Fig. 1. Antibodies against exocrine pancreas, PAB. účastní imunopatologických mechanizmů vzniku a rozvoje CN. K dnešnímu dni bylo publikováno několik klinických studií zkoumajících úlohu anti-GP2 u pacientů s IBD. Studie se překvapivě shodují pouze v tom, že výskyt anti-GP2 je častější u nemocných s CN. Odlišné výsledky byly zaznamenány při hodnocení souvislostí pozitivity anti-GP2 s místem a formou postižení střeva jakož i pozitivity autoprotilátek s aktivitou IBD [5,9–13]. Cílem předkládané práce bylo ověření výskytu anti-GP2 u specifické skupiny nemocných s IBD, a to u pacientů indikovaných k biologické léčbě infliximabem, tedy u jedinců se středně či vysoce aktivní CN nebo UC, s fistulující a/nebo strikturující formou CN, s kortikodependentním průběhem CN/UC nebo s extraintestinálními projevy nemoci [14]. Zajímal nás výskyt a výše titrů sérových anti-GP2 IgG/IgA u ne-

mocných s CN a jinými imunopatologickými nemocemi zažívacího ústrojí, vztah autoprotilátek k demografickým a klinickým charakteristikám IBD a vývoj koncentrací anti-GP2 IgG/IgA v průběhu biologické léčby.

Materiál a metodika Pacienti Vyšetřili jsme 81 nemocných s klinicky a biopticky verifikovanou diagnózou IBD. Základní demografické a klinické údaje o těchto pacientech uvádí tab. 1. Léčba pacientů probíhala v letech 2010–2012 v Klinickém a výzkumném centru pro idiopatické střevní záněty ISCARE a 1. LF UK v Praze. Biologická terapie infliximabem se řídila doporučenými postupy Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty České gastro enterologické společnosti JEP [15]. K laboratornímu vyšetření byly použity vzorky krve odebrané před podáním


11


Tab. 1. Základní demografické a klinické údaje o vyšetřených pacientech s diagnózou IBD. Tab. 1. Basic demographic and clinical data concerning examined patients diagnosed with IBD. a) Crohnova nemoc, n = 66 Muži/ženy

29/37

Věk, medián (min., max.)

32 (18, 67)

Místo postižení, n (%) • L1 – terminální ileum +/- cékum

16 (24 %)

• L2 – jen tlusté střevo • L3 – L1+L2 • L4 – proximální postižení (orálně od terminálniho ilea)

14 (21 %) 26 (39 %) 10 (16 %)

Forma, n (%) • B1 – zánětlivý typ (bez stenóz, nitrobřišních abscesů, píštělí) • B2 – stenozující typ • B3 – penetrující typ (nitrobřišní absces a/nebo píštěl) • B2 + B3

30 (45 %) 18 (27 %) 6 (9 %) 12 (19 %)

Aktivita nemoci po 10 týdnech biologické terapie (W10) mírně aktivní/aktivní

23 (35 %)

v remisi

43 (65 %)

b) ulcerózní kolitida, n = 15 Muži/ženy

9/6

Věk, medián (min., max.)

38 (18, 54)

Typ postižení, n (%) • E1 – proktitida • E2 – levostranný tvar (do lienálního ohbí) • E3 – extenzivní tvar (za lienální ohbí)

1 (7 %) 3 (20 %) 11 (73 %)

Aktivita nemoci po 10 týdnech biologické terapie (W10) mírně aktivní/aktivní v remisi

12

6 (40 %) 9 (60 %)

první dávky infliximabu (W0) a v desátém (W10) týdnu biologické léčby. Krev na vyšetření byla odebrána těsně před podáním biologického léčiva.

Druhou kontrolní skupinu t vořilo 50 zdravých dárců krve, 35 mužů a 15 žen, s mediánem věku 35 let (rozmezí 21–48 let).

Kontrolní skupiny Do studie byly zařazeny dvě kontrolní skupiny. První tvořili pacienti s biopticky verifikovanou celiakií před zahájením bezlepkové diety. Šlo o jedenáct mužů a devět žen s mediánem věku 28 let (věkové rozmezí 13–58 let). U všech byly prokázány pozitivní protilátky proti endomýziu v izotypu IgA a/nebo IgG (100 %) a s výjimkou jedné osoby též pozitivní protilátky proti tkáňové transglutamináze IgA a/nebo IgG (95 %).

Laboratorní analýzy Vzorky srážlivé krve byly centrifugovány rychlostí 1 000 g po dobu 10 min, séra byla rozpipetována do alikvot po 100 µl a zamražena na –75 °C v IBD bance. Před provedením analýz byly vzorky sér rozmraženy na ledu a následně vytemperovány na pokojovou teplotu. Sérové protilátky proti GP2 byly detekovány metodou enzymové imunoanalýzy (ELISA) pomocí validovaných standardizovaných souprav Anti-GP2


IgG a Anti-GP2 IgA (Generic Assays, SRN). Koncentrace anti-GP2 je udávána v U/ml. Výrobcem je doporučeno refenční rozmezí normálních hodnot 0–15 U/ml. Anti-GP2 IgG/IgA byly vyšetřeny u pacientů s IBD i u obou kontrolních skupin. U všech vyšetřených sér z IBD banky byl pro W0 znám výsledek vyšetření protilátek proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA IgG a IgA) metodou ELISA a protilátek proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) metodou nepřímé imuno fluorescence (NIF). Ve zkoumaných vzorcích sér pacientů s IBD z týdnů W0 a W10 byly navíc vyšetřeny antinukleární protilátky (ANAb) v izotypu IgG (NOVA Lite® ANA, INOVA, USA) a protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA) IgG (NOVA Lite® dsDNA Crithidia lucillae, INOVA, USA). V obou případech šlo o metodu NIF, výsledek je vydáván v kvalitativní formě, tj. negativní/slabě pozitivní/pozitivní.

Statistická analýza Statistická analýza dat byla provedena pomocí softwaru STATISTICA CZ 10.0 (Statsoft, USA). Pro popis dat byla použita deskriptivní statistika, přičemž jako míry polohy spojitých proměnných jsou uváděny medián a interkvartilové rozmezí ({IQR}). S ohledem na charakter a rozsah souboru byly k analýzám použity neparametrické testy. Ke zhodnocení rozdílů hodnot mezi soubory byl použit Kruskal-Wallisův test a hladina významnosti p < 0,05. K analýze kvalitativních proměnných byl použit Pearsonův chí-kvadrát test a hladina významnosti p < 0,05.

Výsledky 1. Výskyt anti-GP2 IgG a/nebo IgA ve vyšetřovaných skupinách Ve skupině pacientů s CN byl výskyt zvýšených až vysokých koncentrací anti-GP2 IgG/IgA signifikantně vyšší než u nemocných s diagnózou UC: anti-GP2 IgG byly pozitivní u 29 %, anti-GP2 IgA u 42 % a double-IgG/IgA u 12 % pacientů s CN. Pozitivita anti-GP2 alespoň

v jednom izotypu byla nalezena u 52 % nemocných s CN, ale jen u 13 % pacientů s UC (p = 0,007). V kontrolní skupině pacientů s celiakií byla pouze u jednoho nemocného zaznamenána mírná elevace hladiny anti-GP2 IgA (5 %), v kontrolní skupině zdravých dárců krve vykázali dva jedinci slabou pozitivitu anti-GP2 IgG (4 %) (tab. 2, graf. 1).

2. Absolutní hodnoty koncentrací anti-GP2 IgG a IgA ve sledovaných skupinách Pacienti s CN dosahovali ve srovnání s UC signifikantně vyšších koncentrací anti-GP2 v obou izotypech (p = 0,001 pro anti-GP2 IgG a W0 a p < 0,001 pro anti-GP2 IgA a W0). V průběhu deseti týdnů biologické léčby nedošlo u nemocných s IBD k signifikantním změnám koncentrací sledovaných autoprotilátek: u nemocných s CN p = 0,174 pro anti-GP2 IgG a p = 0,203 pro anti-GP2 IgA, u nemocných s UC p = 0,378 pro anti-GP2 IgG a p = 0,297 pro anti-GP2 IgA (tab. 3). 3. Senzitivita a specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota vyšetření anti-GP2 IgG a IgA pro diagnózu CN Z výše uvedených čísel vyplývá nízká senzivitita vyšetření anti-GP2 IgG i IgA pro diagnózu CN. Byla však nalezena významná specificita pro odlišení CN od diagnózy UC a vysoká pozitivní prediktivní hodnota (neboli pravděpodobnost, že případ je skutečně pozitivní, když ho test jako pozitivní vyhodnotil) (tab. 4). 4. Souvislost pozitivity anti-GP2 s vybranými klinickými a demografickými charakteristikami IBD Nepodařilo se prokázat souvislost výskytu anti-GP2 IgG ani IgA s pohlavím, věkem, místem a typem postižení ani s aktivitou zánětlivého onemocnění střev. Jediná signifikantní souvislost byla nalezena u anti-GP2 IgA s formou postižení Crohnovou nemocí, kdy strikturující a fistulující forma CN (B2, 3,

anti-GP2, % výskytu pozitivních protilátek


110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

p = 0,007

IgG IgA

IgG IgA

IgG IgA

IgG IgA

CN

UC

celiakie

zdravé kontroly

CN – Crohnova nemoc; UC – ulcerózní kolitida.

Graf 1. Anti-GP2 IgG a IgA v jednotlivých skupinách – podíl pozitivních nálezů. Graph 1. Anti-GP2 IgG and IgA in examined cohorts – proportion of positive findings. Tab. 2.Výskyt anti-GP2 IgG a/nebo IgA ve vyšetřovaných skupinách. Tab. 2. Incidence of anti-GP2 IgG and/or IgA in examined cohorts. CN (W0)

UC (W0)

Celiakie

Zdraví dárci

anti-GP2 IgG pozitivní

19/66

1/15

0/20

2/50

anti-GP2 IgG negativní

47/66

14/15

20/20

48/50

anti-GP2 IgA pozitivní

28/66

1/15

1/20

0/50

anti-GP2 IgA negativní

38/66

14/15

19/20

50/50

anti-GP2 IgG + IgA pozitivní

8/66

0/15

0/20

0/50

anti-GP2 IgG + IgA negativní

38/66

13/15

19/20

48/50

anti-GP2 IgG nebo IgA pozitivní

34/66

2/15

1/20

2/50

CN – Crohnova nemoc; UC – ulcerózní kolitida; W0 – vzorek odebraný těsně před zahájením biologické terapie.

2 + 3) byla spojena s častějším výskytem a vyššími titry anti-GP2 IgA (tab. 5).

5. Anti-GP2 IgG a IgA a jiné autoprotilátky u nemocných s IBD U 22 z celkového počtu 81 pacientů s IBD léčených infliximabem (27 %) byla ve vzorku z desátého týdne léčby (W10) nalezena pozitivita antinukleár ních protilátek (ANAb), u 8 z těchto

22 ANAb-pozitivních vzorků byla prokázána též pozitivita anti-dsDNA protilátek (10 % z celkového počtu nemocných na biologické terapii). Souvislost výskytu anti-GP2 IgG či IgA s indukcí tvorby ANAb a anti-dsDNA se však neprokázala (p = 0,457 pro ANAb, p = 0,312 pro anti-dsDNA). Anti-GP2 IgG/IgA tvořili jak ASCA-pozitivní, tak ASCA-negativní ne-


13


mocní s CN (p = 0,572), obdobná čísla platí i pro ANCA-pozitivní a ANCA-negativní UC (p = 0,209).

Diskuze Předložená práce je dle našich informací první studií výskytu anti-GP2 protilátek v populaci českých pacientů s IBD. Ve shodě s výsledky zahraničních výzkumů [9–13] potvrzuje výskyt antiGP2 přibližně u poloviny pacientů s CN a zanedbatelný výskyt pozitivních nálezů u pacientů s UC a s jinými střevními imunopatologiemi, jakož i u zdravých jedinců. Na rozdíl od některých zahraničních studií však nepotvrzuje význam anti-GP2 jako biomarkeru pro místo,

formu a typ postižení zažívacího ústrojí. Výsledky studie naznačují, že pozitivita anti-GP2 nesouvisí s aktivitou IBD a koncentrace autoprotilátek se v průběhu biologické terapie IBD zásadně nemění. První informace o pankreatickém membránovém proteinu GP2 byly publikovány před více než 20 lety [16]. Krátce nato bylo zjištěno, že GP2 je jedním z autoantigenů, který je cílem autoprotilátek u nemocných s IBD [17], a protilátky proti exokrinnímu pankreatu se staly jedním z pomocných imunologických laboratorních vyšetření při diagnostice IBD. Zájem o anti-GP2 byl opět probuzen díky výzkumu německých au-

torů v čele s Roggenbuckem. Důležitým milníkem při studiu významu GP2 a anti-GP2 v patofyziologii IBD bylo Roggenbuckovo zjištění, že GP2 je významně exprimován na M-buňkách sliznice tenkého střeva [5]. Jeho pracovní skupina dále prokázala, že výskyt sérových anti-GP2 detekovaných metodou enzymové imunoanalýzy přímo koreluje s nálezem protilátek proti exokrinnímu pankreatu prokazovaných metodou NIF [5] jakož i s výskytem ASCA (a to na hladině významnosti p = 0,03) [18]. Britští autoři publikovali před dvěma lety data o 30% senzitivitě a 95% specificitě vyšetření anti-GP2 pro diagnózu CN [9].

Tab. 3. Koncentrace anti-GP2 IgG a IgA ve vyšetřovaných skupinách. Tab. 3. Concentration of anti-GP2 IgG and IgA in examined cohorts. Průměr

Medián

SD

Min.

Max.

CN W0

anti-GP2 IgG anti-GP2 IgA

17,52 28,38

15,50 24,49

21,38 34,96

0,05 0,18

183,55 138,67

CN W10


15,43 17,28

11,12 19,64

17,50 26,72

1,05 0,00

190,81 188,20

UC W0


9,46 8,30

5,20 5,68

9,00 6,20

0,90 0,39

34,72 20,20

UC W10


16,39 8,98

9,13 6,26

28,98 7,14

3,29 1,23

123,89 23,78

celiakie


6,54 5,36

4,78 2,98

5,12 7,14

0,00 1,02

14,45 21,90

zdraví


3,96 2,50

4,52 2,04

8,24 7,35

2,55 3,38

23,80 17,42

Výsledky jsou uvedeny v U/ml.

Tab. 4. Senzitivita anti-GP2 IgG a IgA pro diagnózu CN, specificita ve vztahu CN k UC, pozitivní (PPV) a negativní (NPV) prediktivní hodnota. Tab. 4. Sensitivity of anti-GP2 IgG and IgA for CN diagnosis, specifity in relation to UC, positive (PPV) and negative (NPV) predictive values.

14

Senzitivita

Specificita

PPV

NPV

anti-GP2 IgG

29 %

93 %

95 % 95% CI (76,386; 99,111)

23 % 95% CI (14,193; 34,913)

anti-GP2 IgA

42 %

93 %

97 % 95% CI (82,824; 99,388)

27 % 95% CI (16,768; 40,252)

anti-GP2 IgG + IgA

17 %

93 %

100 % 95% CI (67,559; 100)

24 % 95% CI (14,297; 37,412)

anti-GP2 IgG nebo IgA

52 %

87 %

95 % 95% C(81,855; 98,463)

29 % 95% CI (17,730; 43,368)



Tab. 5. Vztah koncentrací anti-GP2 IgG/IgA k demografickým a klinickým charakteristikám souboru pacientů s IBD. Kruskal-Wallisův test shody mediánů. Tab. 5. Correlation of anti-GP2 IgG/IgA concentrations with demographic and clinical features of patients with IBD. Kruskal-Wallis test. Anti-GP2 IgG

Anti-GP2 IgA

pohlaví

p = 0,896, NS

p = 0,904, NS

věk

p = 0,527, NS

p = 0,731, NS

místo postižení – CN, W0

p = 0,874, NS

p = 0,890, NS

forma postižení – CN, W0

p = 0,182, NS

p = 0,0036

typ postižení – UC, W0

p = 0,794, NS

p = 0,563, NS

aktivita nemoci po léčbě (W10)

p = 0,119, NS

p = 0,183, NS

CN – Crohnova nemoc; UC – ulcerózní kolitida; W0 – vzorek odebraný těsně před zahájením biologické terapie; W10 – 10. týden biologické léčby.

Poté se však objevily studie s poněkud odlišnými výstupy: Pavlidis et al vloni publikovali práci, ve které se jim nepodařilo prokázat významnou souvislost výskytu anti-GP2 s postižením pankreatu, na rozdíl od Roggenbucka nenašli ani korelaci mezi titry ASCA a anti-GP2 [10]. V této multicentrické studii výskytu anti-GP2 v populaci britských, řeckých a německých nemocných s IBD byly anti-GP2 signifikantně častěji přítomny u pacientů s extenzivním postižením CN a s postižením tenkého střeva (χ2 = 8,16; p < 0,01; OR 4,06) a signifikantně méně často u jedinců s penetrující formou CN (χ2 = 6,18; p = 0,02; OR 3,96). Belgická studie Op De Beéck [13] sledovala anti-GP2 u 164 nemocných s CN, 118 nemocných s UC a u 75 jedinců s jiným non-IBD onemocněním střev. Kromě signifikantně častějšího výskytu anti-GP2 u CN ve srovnání s UC (p < 0,0003) nebyla nalezena korelace výskytu anti-GP2 s věkem, pohlavím, titry ASCA, místem ani formou postižení. U belgických pacientů se anti-GP2 častěji vyskytovaly pouze u pacientů s postižením horní části trávicího traktu (p = 0,042). Biologická léčba infliximabem či adalimumabem neměla signifikantní vliv na výskyt ani dynamiku změn titrů autoprotilátek. Naše studie nevnáší do náhledu na klinický význam detekce anti-GP2

mnoho optimizmu. Námi zjištěná senzitivita vyšetření pro diagnózu CN 52 % je poněkud vyšší ve srovnání s výše zmíněnými studiemi (cca 30–40 %). Domníváme se, že důvodem je specifický výběr pacientů s IBD – všichni naši nemocní měli závažný průběh nemoci s komplikacemi a byli vyšetřováni v době těsně před zahájením biologické léčby, tj. v akutním stavu. Jedinou klinickou charakteristikou spjatou se zvýšeným výskytem anti-GP2 byla v našem souboru strikturující a fistulující forma CN. Výše zmíněná práce Op De Beéck [13] žádné rozdíly u jedinců s píštělemi a bez nich nenachází a Pavlidisova studie [10] uvádí u CN s píštělemi dokonce nižší výskyt anti-GP2. Tyto diskrepance lze vysvětlit pouze jediným způsobem: tvorba protilátek proti GP2 je indukována jiným, dosud neidentifikovaným mechanizmem či faktorem, který žádná z dosud provedených studií (včetně té naší) nezachytila a neprozkoumala. Závěrem konstatujeme, že v současné době není vyšetření anti-GP2 IgG/IgA významným přínosem pro rutinní diagnostiku IBD ani pro sledování vývoje onemocnění či odpovídavosti na terapii. Indukce tvorby protilátek proti autoantigenům membrány M-buněk je však velmi zajímavým fenoménem a jeho možné konsekvence budou pro objasnění imunopatologických me-

chanizmů vzniku IBD nejspíše velmi překvapivé.

Literatura

1. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet 2007; 369(9573): 1627–1640. 2. Stocker W, Otte M, Ulrich S et al. Autoimmunity to pancreatic juice in Crohn’s disease. Results of an autoantibody screening in patients with chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1987; 139 (Suppl): 41–52. 3. Klebl FH, Bataille F, Huy C et al. Association of antibodies to exocrine pancreas with subtypes of Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17(1): 73–77. 4. Desplat-Jégo S, Johanet C, Escande A et al.Update in Anti- Saccharomyces cerevisiae antibodies, anti-nuclear associated anti-neutrophil antibodies and antibodies to exocrine pancreas detected by indirect immunofluorescence as biomarkers in chronic inflammatory bowel diseases: results of a multicenter study. World J Gastro enterol 2007; 13(16): 2312–2318. 5. Roggenbuck D, Hausdorf G, Martinez-Gamboa L et al. Identification of GP2, the major zymogen granulemembrane glycoprotein, as the autoantigen of pancreatic antibodies in Crohn’s disease. Gut 2009; 58(12): 1620–1628. 6. Fukuoka SI, Freedman SD, Scheele GA. A single gene encodes membrane-bound and free forms of GP-2, the major glycoprotein in pancreatic secretory (zymogen) granule membranes. PNAS 1991; 88(7): 2898–2902. 7. Hase K, Kawano K, Nochi T et al. Uptake through glycoprotein 2 of FimH+ bacteria by M cells initiates mucosal immune response. Nature 2009; 462(7270): 226–230. 8. Kraehenbuhl JP, Neutra MR. Epithelial M cells: differentiation and function. Ann Rev Cell Dev Biol 2000; 16: 301–332. 9. Bogdanos DP, Rigopoulou EI, Smyk DS et al. Diagnostic value, clinical utility and pathogenic significance of reactivity to the molecular targets of Crohn’s disease specific-pancreatic autoantibodies. Autoimm Rev 2011; 11(2): 143–148. 10. Pavlidis P, Romanidou O, Roggenbuck D et al. Ileal inflammation may trigger the development of GP2-specific pancreatic autoantibodies in patients with Crohn’s disease. Clin Dev Immunol 2012; 2012: 640835. 11. Roggenbuck D, Humbel RL, Reinhold D et al. Glycoprotein 2 antibodies in inflammatory bowel disease - no association with disease phenotype? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012. [Epub ahead of print]. 12. Bogdanos DP, Roggenbuck D, Reinhold D et al. Pancreatic-specific autoanti-


15


bodies to glycoprotein 2 mirror disease location and behaviour in younger patients with Crohn’s disease. BMC Gastroenterol 2012, 6; 12: 102. 13. Op De Beéck K, Vermeire S, Rutgeerts P et al. Antibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, in inflammatory bowel diseases. Gut 2012; 61(1): 162–164 14. Zbořil V et al. Biologická terapie v léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Mladá fronta 2012. 15. Lukáš M, Ďuricová D, Bortlík M et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů. Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2008; 62(5): 285–291. 16. Rindler MJ, Hoops TC. The pancreatic membrane protein GP-2 localizes specifically to secretory granules and is shed into the pancreatic juice as a protein aggregate. Eur J Cell Biol 1990; 53(1): 154–163.

17. Bartoloni C, Guidi L, Pili R et al. Assay, isolation and characterization of circulating immune complexes from serum of gastro intestinal cancer, stage III and IV melanom and chronic inflammatory bowel disease patients. Oncology 1993; 50(1): 27–34. 18. Roggenbuck D, Reinhold D, Wex T et al. Autoantibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, are new markers in Crohn's disease. Clin Chim Acta 2011; 412(9–10): 718–724.

Práce byla podpořena grantem GAUK 69810 a Nadačním fondem IBD-Comfort. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Kvíz – případ z klinické praxe xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxa myslet... Vážení čtenáři, na webových stránkách časopisu www.csgh.info naleznete ke kvízu doplňující fotodokumentaci. M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK v Praze

Popis případu Žena nar. 1951, kuřačka, v posledních několika letech léčena pro arteriální hypertenzi, jinak nikdy vážně nestonala. V září 2012 byla hospitalizována ve spádovém chirurgickém oddělení pro známky porušené střevní průchodnosti. Po infuzní terapii a podávání spasmolytik došlo během dvou dnů k rychlé úpravě stavu a normalizaci střevní průchodnosti. Počátkem října 2012 bylo u nemocné provedeno koloskopické vyšetření s cílem vyloučit mechanickou poruchu pasáže na úrovni tlustého střeva a v oblasti ileo cékální. Koloskopie prokázala normální endoskopické poměry v celém tlustém střevě a terminálním ileu. V oblasti aborálního sigmatu byl odstraněn stopkatý polyp velikosti hlavy 25 mm. Histolo-

16


gickým vyšetřením potvrzen tubulární adenom s dysplazií lehkého až středního stupně. Nález nevysvětloval příčinu ileózního stavu. Za dva týdny po provedené koloskopii došlo opět ke vzniku dalšího subileózního stavu, pro který musela být opět hospitalizována na chirurgii. I v tomto případě došlo při konzervativní terapii k rychlé úpravě stavu. V listopadu 2012 byla provedeno kontrastní vyšetření tenkého střeva metodou CT enterografie. Nález na tenkém střevě ukazoval na infiltraci a nápadné zesílení stěny na několika kličkách větší části jejuna a nápadně množené a zvětšené mezenteriální uzliny. Poté byla v listopadu 2012 indikována k provedení enteroskopického vyšetření se záměrem ověřit nález na sliznici jejuna a získat bi-

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 10. 1. 2013 Přijato/Accepted: 19. 1. 2013 MUDr. Karin Malíčková Klinická imunologie a alergologie – laboratoř Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LF UK v Praze Karlovo nám. 32, 121 11 Praha 2 [email protected]

optické vzorky k histologickému vyšetření. Enteroskopické vyšetření bylo provedeno single ballon enteroskopem firmy Olympus SF 160 a potvrdilo infiltraci sliznice jejuna počínající cca 35 cm pod Treitzovým ohbím. Aborálně pod tímto úsekem byly vředové defekty a po dalším úseku cca 20 cm dlouhém byla nalezena stenóza lumen tenkého střeva exulcerovaná a znemožňující další průchod přístroje. Z těchto míst a také z oblasti intaktní části proximálního jejuna byly odebrány vícečetné biopsie. Výsledek histologického vyšetření bioptických vzorků odebraných z proximální a makroskopicky intaktní sliznice prokázal oploštělé klky, zvýšenou infiltraci epiteliálních buněk lymfocyty a úbytek Lieberkinských krypt. Histologické vyšetření z oblasti infiltrované sliznice s vředy, byl prokázán infiltrát z uniformních velkých lymfoidních buněk. Imunohistochemicky byla potvrzena pozitivita specifického barvení na CD3, CD7 buňky a negativní výsledek na CD4, CD5, CD8, CD30, CD56 buněk.

Otázka: Jaká je Vaše diagnóza? Správná odpověď a komentář na str. 75

IBD: původní práce

Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie: prospektivní observační studie Assessment of mucosal healing during biological therapy of small bowel Crohnʹs disease by capsule endoscopy: a prospective observational study N. Machková1, D. Ďuricová1, M. Bortlík1,2, L. Hrdlička1, M. Lukáš Jr.1,2, M. Lukáš1,3 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK Praha Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha 3 Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK Praha

1

2

Souhrn: Úvod: Efektivita anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení u Crohnovy nemoci (CN) v tenkém střevě je prozkoumána méně ve srovnání s tlustým střevem z důvodu obtížnější detekce slizničních změn. Cíl a metodika: Cílem této prospektivní studie bylo ověřit účinnost anti-TNFα léčby v dosažení slizničního hojení CN tenkého střeva s využitím kapslové endoskopie (CE). Do studie byli zařazeni pacienti s CN tenkého (+/- tlustého) střeva, kteří byli indikováni k léčbě anti-TNFα preparáty. Výsledky: 25 pacientů (18 léčených infliximabem, 7 adalimumabem) bylo vyšetřeno CE (Mirocam®, IntroMedic, Jižní Korea) při zahájení biologické terapie a 19 z nich v průběhu udržovací fáze léčby. Nález byl hodnocen pomocí Lewisova skóre (LS). Medián celkového LS byl při vstupu do studie 1 350 (rozmezí 337–7 840), 28 % pacientů mělo lehké slizniční zánětlivé změny (LS 135–790) a 72 % mělo změny střední až těžké (LS > 790). Po léčbě v trvání (medián) 32 týdnů došlo k signifikantnímu poklesu celkového LS na 402,5 (rozmezí 0–4 432; p < 0,001), přičemž 83 % pacientů mělo pouze lehké zánětlivé změny nebo normální slizniční nález (LS < 135). V jednom případě (2,3 %) došlo k retenci kapsle, jiné komplikace nebyly pozorovány. Závěr: Práce prokázala účinnost anti-TNFα terapie v indukci slizničního hojení CN tenkého střeva. Kapslová endoskopie byla v této situaci metodou efektivní, pacienty dobře tolerovanou a bezpečnou. Klíčová slova: Crohnova nemoc – tenké střevo – slizniční hojení – kapslová endoskopie Summary: Background: Anti-TNFα therapy, proven to be effective in mucosal healing in the small bowel in Crohn's disease (CD), is examined less than in the large bowel due to more difficult detection of mucosal changes. Aim and methods: The aim of the prospective study was to assess the efficacy of anti-TNFα therapy in mucosal healing of small bowel CD using capsule endoscopy (CE). Patients with CD involving small (+/- large) bowel, who were indicated to anti-TNFα therapy were included. Results: 25 patients (18 treated with infliximab, 7 with adalimumab) were examined by CE (Mirocam(R), IntroMedic, South Korea) at the start of biologic treatment and 19 of them during the maintenance phase of therapy. Mucosal inflammatory changes were assessed by the Lewis score (LS). The median LS at base line was 1,350 (range 337–7,840) with 28% having mild (LS 135–790) and 72% moderate to severe mucosal inflammation (LS > 790). A significant reduction of LS to 402.5 with the range of 0–4,432 (p < 0.001) was observed after median of 32 weeks of treatment, with 83% of patients having only mild mucosal inflammation or normal mucosal finding (LS < 135). Only one (2.3%) capsule retention was observed; other complications were not observed. Conclusion: Anti-TNF therapy proved effective for mucosal healing in CD involving the small bowel. CE proved to be an effective method, well tolerated by patients and relatively safe. Key words: Crohn's disease – small bowel – mucosal healing – capsule endoscopy


17

Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie...

Crohnova nemoc (CN) je chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kteroukoli část trávicí trubice. Často vede k těžkým strukturálním změnám s rozvojem komplikací (píštěle, abscesy, stenózy) a nutností chirurgické léčby. Ve snaze zabránit nepříznivému vývoji CN se v poslední době mění strategie medikamentózní léčby, jejímž cílem je dosáhnout nejen klinické remise, ale i slizničního hojení, které je považováno za významný prognostický faktor zlepšení dlouhodobého průběhu nemoci. Efektivita anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení u CN byla potvrzena především v tlustém střevě. Účinnost v dosažení slizničního hojení tenkého střeva je ověřena méně díky obtížnější detekci slizničních změn v této lokalizaci. Kapslová endoskopie (CE) přinesla významný pokrok v diagnostice onemocnění tenkého střeva, především v identifikaci diskrétních slizničních lézí. Potvrzení diagnózy u suspektní CN a stanovení rozsahu postižení tenkého střeva jsou hlavními indikacemi CE u CN [1–3]. Důležitou roli může mít také v identifikaci slizničního hojení po medikamentózní léčbě [4,5], počet studií popisujících přínos CE v této indikaci je však omezený [6]. Cílem našeho sledování bylo posoudit účinnost anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení CN tenkého střeva za použití CE.

Pacienti a metody Do této prospektivní studie byli zařazeni všichni pacienti s diagnózou aktivní CN tenkého střeva s postižením tračníku, nebo bez něj, kteří byli v klinickém centru ISCARE indikováni k léčbě anti-TNFα preparáty od června 2010 do dubna 2012. Při zahájení biologické terapie a následně v průběhu udržovací fáze bylo provedeno vyšetření CE ke zhodnocení efektu léčby na slizniční hojení. Všichni pacienti iniciálně absolvovali vyšetření CT nebo MRI enterografií k vyloučení těsné stenózy tenkého střeva (stenóza < 12 mm a/nebo prestenotická dilatace střev-

18


ního lumen), která byla kontraindikací k CE. K vyšetření jsme použili endoskopickou kapsli Mirocam® jihokorejské firmy IntroMedic. Všichni pacienti zařazení do studie podepsali informovaný souhlas, práce byla provedena se souhlasem lokální etické komise.

Vyšetření CE Pacienti byli vyšetřeni standardně po minimálně osmihodinovém lačnění a po perorální přípravě 2 litry roztoku polyethylenglykolu večer před vyšetřením [7]. Všechny záznamy CE byly hodnoceny jedním lékařem zkušeným v CE. Nález byl hodnocen pomocí Lewisova skóre (LS), což je validovaný skórovací index pro slizniční zánětlivé změny tenkého střeva [8]. Index hodnotí

vzhled klků, výskyt slizničních ulcerací a střevních stenóz. Detailní hodnocení je uvedeno v tab. 1. Pro výpočet skóre je tenké střevo rozděleno do tří stejných segmentů. Celkové LS je součtem tzv. skóre stenózy (počet stenóz × ulcerace × prostupnost) a hodnoty skóre nejvíce postiženého segmentu ((vzhled klků × rozsah × distribuce) + (počet ulcerací × rozsah × velikost)). Hodnota LS < 135 odpovídá normálnímu či nesignifikantnímu nálezu, LS = 135–790 lehkým a LS > 790 středně těžkým až těžkým slizničním zánětlivým změnám.

Statistická analýza Byly použity standartní deskriptivní statistické metody zahrnující procentuální zastoupení pro kategorická data a medián (rozmezí) pro spojitá data.

Tab. 1. CE skórovací index pro slizniční zánětlivé změny tenkého střeva. Tab. 1. CE scoring index for small bowel mucosal inflammatory changes. Parametr

Počet norma edém

Podélný rozsah

Distribuce/velikost

vzhled klků

0 krátký segment 8 1 dlouhý segment 12 celý segment 20

lokalizovaná 1 nepravidelná 14 difuzní 17

ulcerace

žádná 0 krátký segment 5 jednotlivá 3 dlouhý segment 10 vícečetná 5 celý segment 15 mnohočetná 10

< 1/4 obvodu 9 1/4–1/2 12 > 1/2 18

stenóza

žádná 0 jednotlivá 14 mnohočetná 20

prostupná 7 neprostupná 10

s ulcerací 24 bez ulcerace 2

Tab. 2. Demografická a klinická charakteristika souboru (n = 25). Tab. 2. Demografic and clinical characteristic of the cohort (n = 25). věk*

30 (15–65)

pohlaví (M/Ž)

13/12

aktivní kouření

7 (28 %)

doba trvání onemocnění (měsíce)*

21 (2–279)

lokalizace** • L1 (terminální ileum) • L3 (ileokolická) • L4 (proximálně od terminálního ilea)

13 (52 %) 12 (48 %) 12 (48 %)

předchozí chirurgický výkon (resekce)

7 (28 %)

konkomitantní medikace • imunosupresiva • kortikoidy: topické • systémové

14 (56 %) 8 (32 %) 8 (32 %)

Medián (rozmezí), **Montrealská klasifikace.

*


Obr. 1. Povrchové aftózní eroze v je junu (šipky). Fig. 1. Superficial aphthous erosions in the jejunum (arrows).

Obr. 2. Hluboká ulcerace v ileu. Fig. 2. Deep ulceration of the ileum.

nětlivé změny nebo normální slizniční nález (LS < 135). Kromě celkového zlepšení endoskopického nálezu byl signifikantní pokles LS pozorován i v jednotlivých segmentech střeva (tab. 3). Celkem u čtyř pacientů byla CE prokázána stenóza v průběhu tenkého střeva, jedna z nich nebyla popsána při předchozí MRI enterografii (obr. 4). Tři stenózy byly pro kapsli prostupné, v jednom případě (2,3 %) došlo k retenci kapsle ve stenóze s rozvojem subileózního stavu. Po intenzivní medikamentózní terapii (antibiotika, kortikoidy) však došlo ke spontánnímu odchodu kapsle. Jinou komplikaci jsme při CE nezaznamenali.

Diskuze

Obr. 3. Velký zánětlivý polyp v jejunu. Fig. 3. Large inflammatory polyp in the jejunum.

Obr. 4. Stenóza anastomózy po resekci ilea s ulcerací. Fig. 4. Stenosis of the anastomosis after ileal resection with ulcera.

Výsledky LS byly analyzovány použitím Wilcoxonova párového testu s hodnotou p < 0,05 považovanou za statisticky významnou.

práci pacienta (1) a v jednom případě pro nehodnotitelný nález při nedostatečném vyprázdnění střeva. Výsledná analýza proto zahrnovala 19 pacientů, kteří absolvovali vstupní i kontrolní CE. Medián celkového LS byl při vstupu do studie 1 350 (rozmezí 337–7 840). Pět pacientů (28 %) mělo lehké slizniční zánětlivé změny (LS = 135–790) (obr. 1). Čtrnáct pacientů (72 %) mělo změny středně až těžce aktivní (LS > 790) (obr. 2 a 3). Nejčastěji byla postižena distální třetina tenkého střeva, kde byly lokalizovány i nejtěžší zánětlivé slizniční změny. Kontrolní CE po léčbě ukázala signifikantní pokles hodnoty celkového LS na medián 402,5 s rozmezím 0–4 432 (p < 0,001), přičemž 83 % pacientů mělo pouze lehké zá-

Výsledky Do studie bylo zařazeno celkem 25 pacientů s CN. Základní demografická a klinická data v době prvního vyšetření CE uvádí tab. 2. 18 pacientů (72 %) bylo léčeno infliximabem (IFX) a 7 (28 %) adalimumabem (ADA). Kontrolní CE absolvovalo 19 pacientů po mediánu trvání biologické léčby 32 týdnů (rozmezí 11–55). U šesti pacientů nebyla kontrolní CE provedena z důvodu předčasného ukončení biologické léčby pro nežádoucí účinky (2), pro rozvoj stenózy na tenkém střevě (2), nespolu-

Práce hodnotí účinnost anti-TNFα terapie v dosažení slizničního hojení CN tenkého střeva s použitím CE. V analyzovaném souboru 19 pacientů došlo po léčbě anti-TNFα k signifikantnímu poklesu hodnoty celkového LS, a tedy k významné regresi slizničních zánětlivých změn. Indukce slizničního hojení je v současné době považována za významný prediktivní faktor zlepšení dlouhodobého průběhu CN. Populační prospektivní norská studie potvrdila, že slizniční hojení vede ke snížení těžkých strukturálních změn a je spojeno s nižším počtem komplikací a chirurgických intervencí [9]. Obdobně Baert et al prokázali, že dosažení kompletního slizničního hojení u časné CN je v průběhu následujících čtyř let spojeno se signifikantně nižší potřebou kortikoterapie [10]. Cílem medikamentózní léčby CN v současné době tedy je dosáhnout nejen klinické remise, ale i zhojení slizničních lézí. Zásadní význam v tomto směru přinesla biologická léčba. Efektivita IFX i ADA byla prokázána výsledky velkých klinických kontrolovaných studií. Studie ACCENT1 zahrnovala endoskopickou substudii 99 pacientů, kteří byli léčeni indukční a udržovací terapií IFX nebo placebem a epizodickou léčbou IFX po dobu jednoho roku. V 54. týdnu vykazovalo 44 % pacientů


19


Tab. 3. Slizniční zánětlivé změny před léčbou anti-TNFα a po ní (n = 19). Tab. 3. Mucosal inflammatory changes before and after anti-TNFα therapy (n = 19). Před léčbou Lokalizace

Počet pacientů

Po léčbě

Lewisovo skóre

Počet pacientů

*

Lewisovo skóre*

proximální 1/3

8

0,0 (0–2 980)

4

0,0 (0–412)

p = 0,016

střední 1/3

11

135,0 (0–3 140)

4

0,0 (0–2140)

p = 0,05

distální 1/3

18

1 180,0 (168–3 040)

12

402,5 (0–2 140)

p < 0,001

Medián (rozmezí).

*

léčených IFX kompletní slizniční hojení ve srovnání s 18 % léčenými placebem [11]. Účinnost IFX v indukci slizničního hojení a zlepšení dlouhodobého průběhu onemocnění s nižším počtem chirurgických výkonů (14,1 % u pacientů s kompletním slizničním hojením vs 38,4 % bez dosaženého slizničního hojení) potvrdila i práce belgických autorů [12]. Účinnost ADA na slizniční hojení hodnotila studie EXTEND. 135 pacientů bylo po indukční léčbě ADA v dávce 160/80 mg dále léčeno udržovací léčbou ADA nebo placebem. V 54. týdnu bylo kompletního slizničního hojení dosaženo u 24 % pacientů léčených ADA oproti 0 % léčených placebem [11]. Práce hodnotící účinnost anti-TNFα terapie na slizniční hojení prokazují většinou efekt léčby v oblasti tračníku a terminálního ilea, které jsou dobře přístupné koloskopickému vyšetření. Slizniční hojení CN tenkého střeva nebylo dosud důkladně studováno především z důvodu omezených diagnostických možností. Kapslová endoskopie přinesla zásadní pokrok v detekci diskrétních slizničních lézí (eroze, aftózní vředy). Senzitivita a specificita CE převyšuje všechny současné formy radiodiagnostiky v oblasti tenkého střeva [13,14]. V práci německých autorů byl počet detekovaných změn CN tenkého střeva při vyšetření CE dvojnásobný ve srovnání s počtem nálezů detekovaných CT enteroklýzou (25 vs 12/41; p < 0,005) [15]. Balonová enteroskopie má sice zásadní výhodu v možnosti odběru bioptických vzorků, je však vyšetřením méně komfort-

20


ním a více rizikovým a jen výjimečně umožní vyšetření celého tenkého střeva. Obavy z použití CE u pacientů s CN budí riziko retence kapsle, která je u pacientů s potvrzenou diagnózou popisována přibližně ve 13 % vyšetření CE [16]. V našem souboru jsme tuto komplikaci zaznamenali pouze v jednom případě (2,3 %), jednalo se však o retenci dočasnou, bez nutnosti chirurgické nebo endoskopické intervence k vyjmutí kapsle. Jako prevence této komplikace se doporučuje iniciálně provést vyšetření MRI nebo CT enterografií k vyloučení těsné stenózy lumen. Alternativou těchto vyšetření by se mělo stát vyšetření retenční kapslí, výsledky jejího použití však nejsou jednoznačné [7]. K hodnocení tíže slizničních změn a určení rozsahu postižení při vyšetření CE bylo postupně vytvořeno několik indexů aktivity. Kromě indexu vytvořeného Gralnekem [8,17], který jsme použili pro potřeby naší studie, vytvořil obdobný index Gal [18]. Capsule Endo scopy Crohn´s Disease Activity Index (CECDAI) hodnotí pouze tři parametry (zánět, rozsah postižení a přítomnost stenóz) ve dvou stejných segmentech tenkého střeva, tj. v proximálním a distálním. Kvantifikace zánětlivých změn je výhodná zejména v porovnávání odpovědi na léčbu. V běžné praxi však nejsou indexy používány a zároveň nejsou k dispozici práce, které by oba indexy porovnávaly. Mezi limity studie patří relativně malý počet nemocných a délka monitorování efektivity biologické léčby na dosažení slizničního hojení (medián 32 týdnů).

Rovněž chybí srovnání s hodnotami biologických markerů (CRP, fekální kalprotektin), které by umožnilo posoudit vztah mezi hodnotou LS a laboratorními parametry zánětlivé aktivity.

Závěr Naše práce prokázala vysokou účinnost biologické léčby protilátkami anti-TNFα v navození slizničního hojení CN tenkého střeva. Ve sledovaném souboru nemocných s relativně krátkým trváním CN tenkého střeva (medián 21 měsíců) je efekt současných biologik srovnatelný s jejich účinností ve střevě tlustém. Kapslovou endoskopii považují autoři za metodu, která je efektivní v identifikaci slizničního hojení po medikamentózní léčbě, je pacienty velmi dobře tolerována a je bezpečná. Její nevýhodou je vysoká cena a omezená úhrada ze strany zdravotních pojišťoven. Výsledky našeho sledování jsou limitovány malým počtem pacientů, k jejich potvrzení je třeba dalších studií.

Literatura

1. Bourreile A, Ignjatovic A, Aabakken E et al. Role of small bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease: an international OMED-ECCO consensus. Endoscopy 2009; 41: 618–637. 2. Douda T. Kapslová endoskopie u IBD. Endoskopie 2010; 19(3–4): 117–120. 3. Tachecí I, Bureš J, Dědek P et al. Kapslová endoskopie. Nucleus HK 2008: 180–196. 4. Kornbluth A, Colombel JF, Leigton JA et al. ICCE consensus for inflammatory bowel disease. Endoscopy 2005; 37: 1051–1054. 5. Lewis BS. Expanding role of capsule endo scopy in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008; 14(26): 4137–4141. 6. Efthymiou A, Viazis A, Mantzaris G et al. Does clinical response correlate with mu-


cosal healing in patients with Crohn´s disease of small bowel? A prospective case-series study using wireless capsule endoscopy. Infamm Bowel Dis 2008; 14(11): 1542–1547. 7. Tachecí I, Suchánek Š, Drastich P et al. Standard ČGS pro kapslovou endoskopii tenkého střeva. Gastroent Hepatol 2011; 65(4): 195–201. 8. Gralnek IM, Defrankis R, Seidman E et al. Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27(2): 146–154. 9. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007; 133(2): 412–422. 10. Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early stage Crohnʹs disease. Gastroenterology 2010; 138(2): 463–468. 11. Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Mucosal healing and anti TNFs in IBD. Curr Drug Targets 2010; 11(2): 227–233. 12. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Mucosal healing predicts long-term out-

come of maitenance therapy with infliximab in Crohnʹs disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(9): 1295–1301. 13. Hrdlička L. Doporučený postup pro vyšetřování tenkého střeva u pacientů s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2011; 65(2): 65–69. 14. Swain P. Wireless capsule endoscopy and Crohn´s disease. Gut 2005; 54(3): 323–326. 15. Voderholzer WA, Ortner M, Rogalla P et al. Small bowel involvement in Crohnʹs disease a prospective comparison of wireless capsule endoscopy and computed tomography enteroclysis. Gut 2005; 54(3): 323–326. 16. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P et al. The risk of retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohnʹs disease. Am J Gastroenterol 2006; 101(10): 2218–2222. 17. Rosa B, Moreira MJ, Rebelo A et al. Lewis score: A useful clinical tool for pa tient with suspected Crohnś disease submitted to capsule endoscopy. J Crohn Colitis 2012; 6(6): 692–697. 18. Gal E, Geller A, Fraser G et al. Assesment and validation of the new capsule endo scopy Crohnʹs disease aktivity index (CECDAI). Dig Dis Sci 2008; 53(7): 1933–1937.

Pilotní projekt byl podpořen grantem firmy Dalhausen a nadačním fondem IBD-Comfort. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 7. 2. 2013 Přijato/Accepted: 9. 2. 2013 MUDr. Naděžda Machková Klinické a výkumné centrum, ISCARE Lighthouse Jankovcova 1569/2c 170 04 Praha 7

75(( ͩ'Q@CDBJ§ͩF@RSQNDMSDQNKNFHBJ§ͩ@ͩGDO@SNKNFHBJ§ͩCMX 5(( ͩ,DYHMQNCM«ͩDMCNRJNOHBJ»ͩVNQJRGNO

25. – 26. 4. 2013 ,«RSNͩJNMM«ͩ5»TJNU§ͩBDMSQTLͩ+§J@ėRJ§ͩE@JTKSXͩ4* ͩUͩ@QDKTͩ%@JTKSM«ͩMDLNBMHBD 2NJNKRJͩͩͩͩ'Q@CDBͩ*QKNU§ /NėCͩ +§J@ėRJͩE@JTKS@ͩ 4*ͩ'Q@CDBͩ*QKNU§ %@JTKSM«ͩMDLNBMHBDͩ 'Q@CDBͩ*QKNU§

#@Kğ«ͩONCQNAMNRSHͩ@ͩQDFHRSQ@BDͩM@ͩVDATͩ VVV UNKDL@M BYGFGC

.QF@MHY@ËM«ͩY@IHğSÙM« FDMSTQ@ͩ5NKDL@M -@ͩGėDADMDBGͩ(ͩ ͩͩͩ/Q@G@ͩ 3DKͩͩ ͩͩͩ %@Wͩ ͩͩͩ GFGCUNKDL@M BY


21

IBD: přehledová práce

Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba? Mesalazine in Crohnʹs disease: obsolete or neglected treatment? D. Ďuricová Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Iscare Lighthouse, Praha

Souhrn: Aminosalicyláty jsou součástí medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů už od 40. let minulého století. Tyto preparáty jsou velmi účinné v léčbě mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy. Avšak jejich role u Crohnovy nemoci je značně kontroverzní. Dosavadní studie a metaanalýzy neprokázaly jejich účinnost v této indikaci. To se následně projevilo v odmítavém postoji mezinárodních i národních doporučení pro léčbu Crohnovy nemoci aminosalicyláty. Tento článek podává přehled o postavení aminosalicylátů v terapii Crohnovy nemoci a poukazuje na některé skutečnosti podporující fakt, že terapie aminosalicyláty má stále své uplatnění i u určité skupiny pacientů s Crohnovou nemocí. Klíčová slova: aminosalicyláty – mesalazin – Crohnova nemoc – terapie Summary: Aminosalicylates have been used in the treatment of inflammatory bowel disease since the 1940s. These preparations are very effective in treatment of mild to moderate ulcerative colitis. However, their role in the treatment of Crohn's disease is rather controversial. Several clinical studies and meta-analyses have so far failed to prove their efficacy in Crohn's disease treatment. Subsequently, national and international guidelines did not recommend using aminosalicylates to treat Crohn's disease. This article gives an overview of the role of aminosalicylates in Crohn's disease and provides some evidence supporting the fact that aminosalicylates still have a place in the treatment of a certain group of patients with Crohn's disease. Key words: 5-aminosalicylate – mesalazine – Crohn's disease – treatment

Sulfasalazin, první zástupce aminosalicylátů (5-ASA), se začal používat v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) již ve 40. letech minulého století [1]. Ve druhé polovině 80. let pak byly do klinické praxe uvedeny mesalaziny, které se vyznačovaly lepší tolerancí ve srovnání se sulfasalazinem [2]. Účinnost 5-ASA je nepopiratelná u mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC) [3,4], na rozdíl od UC je jejich postavení v terapii Crohnovy nemoci (CN) značně kontroverzní. Několik studií a metaanalýz zkoumajících efektivitu 5-ASA u pacientů s CN v indukční a udržo-

22


vací léčbě nebo v pooperační profylaxi zpochybnilo jejich účinnost v těchto indikacích [5–10]. Tyto výsledky se následně odrazily v národních doporučeních i v mezinárodním konsenzu ECCO (European Crohn Colitis Organization), které se k použití 5-ASA preparátů v léčbě CN staví značně odmítavě [11,12]. Existuje však několik argumentů pro to, že terapie 5-ASA má své uplatnění také v léčbě CN. Nedostatkem výše zmiňovaných studií a metaanalýz byla jejich značná heterogenita. To se týká nejen typu 5-ASA preparátů a designu studií, ale

též placebové odpovědi a charakteristiky studijní populace. Navíc, podle různých populačních studií se zdá, že určitá část pacientů s CN má relativně mírný průběh onemocnění nevyžadující terapii imunos upresivy a/nebo kortikoste roidy [13–15]. Toto potvrzuje i klinická praxe a některé nedávno provedené studie [16,17] (Burisch et al, odeslané do NEJM). V roce 2010 byla publikována retrospektivní analýza, která zkoumala dlouhodobou účinnost 5-ASA preparátů u pacientů s CN zařazených do dánské databáze pacientů s Crohno-

Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba?

vou chorobou (DCCD – Danish Crohn Colitis Database) [17]. Z celkové kohorty 537 sledovaných jedinců bylo 165 (31 %) léčeno v průběhu nemoci monoterapií 5-ASA a z nich 97 (59 %) dlouhodobě profitovalo z této léčby jako tzv. dlouhodobí respondéři (udržení klinické remise navozené 5-ASA po dobu nejméně jednoho roku) nebo 5-ASA dependentní jedinci (23 %). 5-ASA dependentní pacienti tvořili specifickou skupinu charakterizovanou relapsem nemoci a opakovanou odpovědí na znovuzahájení nebo úpravu dávky 5-ASA. Právě tento fakt odlišil skupinu 5-ASA dependentních pacientů od tzv. dlouhodobých respondérů a byl potvrzením účinnosti léčby 5-ASA preparáty [17]. Jiná retrospektivní analýza hodnotila průběh onemocnění u 103 pacientů s nově diagnostikovanou CN ve 12 gastroenterologických centrech v Německu [16]. Výsledkem práce bylo, že v průběhu mediánu sledování 46 měsíců mělo 27 % pacientů jen mírný průběh onemocnění vyžadující terapii 5-ASA s úvodním kurzem kortikosteroidů, nebo bez něj a až 15 % jedinců bylo léčeno jen monoterapií mesalazinem, bez potřeby potentnějších protizánětlivých preparátů. Tato skupina byla charakterizována vyšším věkem v době diagnózy, nižší laboratorní zánětlivou aktivitou a nepřítomností těžších zánětlivých změn v endoskopickém obraze [16]. Nejnovější studií je mezinárodní epidemiologická prospektivní populační studie zkoumající incidenci IBD napříč Evropou. Mimo jiné ukázala, že 19 % pacientů s CN ze západní a 32 % pacientů z východní Evropy bylo iniciálně léčeno jen monoterapií 5-ASA (Burisch et al, odeslané do NEJM). Tyto výsledky reflektují do určité míry právě populační charakter studie zahrnující neselektované spektrum pacientů s různým fenotypem nemoci a podporují fakt, že část jedinců s CN má pravděpodobně nízkou aktivitu onemocnění, která nevyžaduje inten-

zivnější protizánětlivou léčbu. Nicméně až další sledování ozřejmí podíl tohoto typu pacientů na celém souboru nemocných s CN. Nespornou výhodou preparátů obsahujících 5-ASA, a to především mesalazinů, je jejich bezpečnostní profil, který je srovnatelný s placebem, a řadí tak tyto léky k nejméně toxickým preparátům používaným v léčbě IBD [18]. I výskyt nejzávažnějšího nežádoucího účinku, intersticiální nefritidy na podkladě idiosynkratické reakce, je vzácný a nepřekračuje 1 % léčených jedinců [19,20]. V případě, že by aminosalicyláty nebyly vůbec využívány v léčbě CN, museli by právě ti pacienti, kteří nevyžadují imunosupresivní léčbu, užívat léčiva sice s vyšším protizánětlivým účinkem, ale také více toxická. Terapie 5-ASA by mela být indikovaná u nemocných s ileokolickou lokalizací CN a nízkou aktivitou onemocnění vyjádřenou mírnou klinickou symptomatologií, nízkou laboratorní aktivitou a nepřítomností vředů v endoskopickém nálezu [21]. V případě pozitivní odpovědi na léčbu aktivní nemoci je vhodné její dlouhodobé podávání v udržovací fázi. U pooperační profylaxe lze 5-ASA zvážit po ileokolické resekci, a to u pacientů s nízkým rizikem rekurence nemoci [21]. Závěrem lze shrnout, že preparáty obsahující 5-ASA mají stále své místo v léčbě určité, i když pravděpodobně jen malé skupiny pacientů s CN, vyznačující se mírným průběhem onemocnění. Jde o léčbu, která byla v minulosti značně přeceňována a nadužívána, nicméně v současné době je ve světě neprávem opomíjena.

Literatura

1. Caprilli R, Cesarini M, Angelucci E et al. The long journey of salicylates in ulcerative colitis: The past and the future. J Crohn Colitis 2009; 3(3): 149–156. 2. Desreumaux P, Ghosh S. Review article: mode of action and delivery of 5-aminosalicylic acid – new evidence. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 1): 2–9.

3. Ford AC, Achkar JP, Khan KJ et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 601–616. 4. Travis SPL, Stange EF, Lemann M et al. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management. J Crohn Colitis 2008; 2(1): 24–62. 5. Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohnʹs Disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD003715. 6. Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in Crohnʹs disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 617–629. 7. Ford AC, Khan KJ, Talley NJ et al. 5-aminosalicylates prevent relapse of Crohnʹs disease after surgically induced remission: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106(3): 413–420. 8. Gordon M, Naidoo K, Thomas AG et al. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of surgically-induced remission in Crohnʹs disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD008414. 9. Lim WC, Hanauer S. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohnʹs disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD008870. 10. Steinhart AH, Forbes A, Mills EC et al. Systematic review: the potential influence of mesalazine formulation on maintenance of remission in Crohnʹs disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(12): 1389–1399. 11. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO et al. The second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of Crohnʹs disease: Current management. J Crohn Colitis 2010; 4(1): 28–62. 12. Mowat C, Cole A, Windsor A et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2011; 60(5): 571–607. 13. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M et al. Disease activity courses in a regional cohort of Crohnʹs disease patients. Scand J Gastroenterol 1995; 30(7): 699–706. 14. Odes S, Vardi H, Friger M et al. Clinical and economic outcomes in a popula tion-based European cohort of 948 ulcerative colitis and Crohnʹs disease patients by Markov analysis. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(7): 735–744. 15. Silverstein MD, Loftus EV, Sandborn WJ et al. Clinical course and costs of care for Crohnʹs disease: Markov model analysis of a population-based cohort. Gastroenterology 1999; 117(1): 49–57.


23

Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba?

16. Bokemeyer B, Katalinic A, Klugmann T et al. Predictive factors for a mild course of Crohnʹs disease. J Crohn Colitis 2009; 3: S82–S83. 17. Duricova D, Pedersen N, Elkjaer M et al. 5-Aminosalicylic acid dependency in Crohnʹs disease: A Danish Crohn Colitis Database study. J Crohn Colitis 2010; 4(5): 575–581. 18. Loftus EV Jr., Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(2): 179–189. 19. Gisbert JP, Gonzalez-Lama Y, Mate J. 5-Aminosalicylates and renal function in infla mmatory bowel disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(5): 629–638.

20. Van Staa TP, Travis S, Leufkens HG et al. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology 2004; 126(7): 1733–1739. 21. Prokopova L, Duricova D, Bortlik M et al. Doporucené postupy pro podavani aminosalicylatu u nemocnych s idiopatickymi strevnimi zanety. Gastroent Hepatol 2012; 66(5): 391–400. Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 4. 2. 2013 Přijato/Accepted: 7. 2. 2013 MUDr. Dana Ďuricová Klinické a výkumné centrum, ISCARE Lighthouse Jankovcova 1569/2c 170 04 Praha 7 [email protected]

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha, Česká společnost HPB Chirurgie a Společnost pro gastrointestinální onkologii si Vás s garancí ČCHS ČLS JEP, ČGS ČLS JEP a ČOS ČLS JEP dovolují pozvat na

XXII. JARNÍ SETKÁNÍ LOKET 2013 3. POSTGRADUÁLNÍ KURZ SPOLEČNOSTI PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII 29. 3. 2013, LOKET NAD OHŘÍ HLAVNÍ TÉMA: NEOPLÁZIE ŽALUDKU REGISTRACE

On line povinná registrace (omezený počet míst k sezení) www.chirurgie.cz / akce společnosti / Loket 2013

KONTAKT

SGO_3kurzLoket_inz178x70.indd 1

Kontaktní osoba – Radka Schrötterová Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha, U vojenské nemocnice 1200, Praha 6 Tel.: 973 202 901, fax: 973 202 898, e-mail: [email protected]

13.1.13 15:19

WWW.GASTROKONGRES2013.CZ

7.–9. 11. 2013 HOTEL THERMAL KARLOVY VARY GastroKV2013_inz178x65.indd 1

24


3.1.13 9:13

IBD: přehledová práce

Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou Current opinion on the therapy of perianal fistulas in patients with Crohnʹs disease M. Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

Souhrn: Perianální píštěle postihují více než třetinu nemocných s Crohnovou chorobou. Jsou závažným projevem s nepříznivým vlivem na kvalitu života těchto pacientů. Jejich léčba vyžaduje komplexní přístup zahrnující medikamentózní a chirurgické metody, jejich aplikaci je nutno správně koordinovat. S využitím současných léků, především biologik, a správné chirurgické léčby lze dosáhnout dlouhodobého zhojení u více než 2/3 nemocných s perianální formou Crohnovy choroby. Klíčová slova: perianální píštěl – Crohnova choroba – absces – infliximab – adalimumab Summary: Perianal fistulas affect more than one third of patients suffering from Crohn´s disease. They represent severe phenotype of the disease and substantially decrease the quality of life in affected patients. Therapy requires a complex approach with combination and appropriate coordination of medical treatment and surgical techniques. Using the current medicines, especially biologics, as well as propper surgery, we can achieve the long-term healing in more than 2/3 of patients with perianal Crohn´s disease. Key words: fistula – Crohn´s disease – abscess – infliximab – adalimumab

Crohnova choroba (CN) je chronickým zánětlivým onemocněním, které může postihovat jakoukoli část trávicí trubice, nejčastěji oblast ileocékální. Typickým rysem CN je transmurální zánět a vznik strukturálních změn ve střevě i mimo něj (stenózy, zánětlivé infiltráty, abscesy, píštěle) a s tím související nutnost častých chirurgických zákroků u těchto pacientů. Vedle střevního zánětu a komplikací nitrobřišních je značná část nemocných postižena také perianálními projevy této choroby. Mezi ně patří zbytnělé řitní výčnělky – anální papily (označované ve světovém písemnictví jako tzv. skin tags), anální fisury, vředy a stenózy a především perianální píštěle a abscesy. Jde o závažné změny s velmi negativním dopadem nejen na celkovou morbiditu a mortalitu pacientů s CN, ale také na dlouhodobou kvalitu jejich života. Perianální

abscesy a píštěle zpravidla signalizují agresivní formu CN s nepříznivým průběhem a komplikovaným hojením bez ohledu na současné možnosti medikamentózní a chirurgické léčby [1]. Zavedení protilátek proti TNFα do léčby idiopatických střevních zánětů (IBD) přineslo novou naději a zlepšilo prognózu nemocných s CN, včetně jejích perianálních forem. Ačkoli přímé srovnání léků používaných v terapii perianální CN nebylo dosud provedeno, zdá se nepochybné, že biologika (a zejména infliximab) patří k nejúčinnějším formám medikamentózní léčby těchto pacientů. Klinické zkušenosti ukazují, že většina pacientů s perianálními projevy CN vyžaduje komplexní přístup zahrnující nejen aplikaci účinných léků, ale též adekvátní chirurgickou léčbu. Cílem tohoto textu je rekapitulace současného pohledu na léčbu perianál-

ních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou.

Etiologie, epidemiologie a klasifikace perianálních píštělí Podle současné představy dochází u nemocných s CN ke vzniku perianálních abscesů a píštělí na podkladě penetrace análních fisur a vředů do hlubších vrstev stěny řitního kanálu a mimo ni. Predispozicí pro šíření zánětu v okolí řitního kanálu a rekta je komplikovaná anatomická struktura v oblasti pánevního dna s četnými preformovanými prostory vyplněným řídkým vazivem, ve kterých snadno dochází ke vzniku a uhnízdění chronických hnisavých ložisek. Kryptoglandulární infekce peri análních žlázek s propagací do okolí se u většiny pacientů s Crohnovou chorobou, na rozdíl od sporadicky se vyskytujících píštělí a abscesů, pravdě-


25

Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou

Tab. 1. Charakteristiky jednoduché a komplexní perianální píštěle podle AGA [4]. Tab. 1. Characteristics of the simple and complex perianal fistula according to AGA [4]. Typ píštěle

Parametry

jednoduchá (simplexní)

• nízká (povrchová, nízká intersfinkterická nebo transsfinkterická) • pouze jedno zevní ústí • není absces • není ano(rekto)-vaginální píštěl • není stenóza anorektální oblasti

komplexní

• vysoká inter- či transsfinkterická nebo suprasfinkterická • může být více zevních ústí • může být absces • může být (ano)rekto-vaginální • může být stenóza anorektální oblasti

podobně tak často neuplatňuje [2]. Ačkoli s délkou trvání CN stoupá kumulativní riziko vzniku těchto afekcí, v malém počtu případů může manifestace perianální choroby předcházet měsíce až roky projevům střevním. Celkově je perianálními píštělemi postiženo 17–43 % pacientů s CN – čísla se liší především v závislosti na sledované populaci a pochopitelně jsou vyšší v souborech ze specializovaných center [3]. Mezi hlavní rizikové faktory patří postižení rekta, poněkud více jsou ohroženi muži v mladém věku [1]. Nezřídka se ovšem perianální projevy CN objevují i u nemocných s ileocékální formou CN, postižen je přibližně každý šestý pacient s tímto typem CN [4]. Výjimečně lze pozorovat izolované peri anální postižení jako jediný projev Crohnovy choroby. Kouření má, stejně jako je tomu v případě luminální choroby, negativní vliv na průběh a výskyt komplikací perianální CN. Podle Montrealské klasifikace tvoří perianální abscesy a píštěle samostatnou kategorii odlišnou od píštělí a abscesů nitrobřišních, s nimiž nijak nesouvisí [5]. Anatomická, tzv. Parksova klasifikace perianálních píštělí u pacientů s CN je sice detailní a přesná, ale prakticky obtížně použitelná, proto je také opakovaně předmětem diskuzí. V současnosti je nejvíce akceptována jednoduchá klasifikace podle Americké gastroenterologickém asociace

26


(AGA). Ta rozlišuje píštěle jednoduché (simplexní) a píštěle komplexní, jejich charakteristiky uvádí tab. 1 [4]. Toto rozlišení má do jisté míry prognostický význam, ačkoli některé práce z poslední doby neprokazují významný rozdíl v efektu biologik na hojení obou typů píštělí [6].

Vyšetření nemocných s perianální manifestací Crohnovy choroby U nemocných s perianální formou CN je nutno posoudit celkový rozsah onemocnění – nejen oblast perianální, ale i postižení trávicí trubice. Je třeba provést totální koloskopii s intubací terminálního ilea, z hlediska perianální CN je ovšem klíčový nález v análním kanálu a rektu. Přítomnost fisur, hlubokých vředů či stenózy v anorektální oblasti ovlivňuje způsob léčby i vyhlídky pacienta. Prognosticky nejzávažnější formou jsou případy perianální CN s těžkým postižením anu a rekta. Tito nemocní jsou často refrakterní na medikamentózní léčbu a jsou nejvíce ohroženi nutností proktektomie. Pro správnou volbu terapie je klíčovým momentem chirurgické vyšetření anu a perianální oblasti. Tento výkon musí splňovat dvě základní podmínky: musí být proveden v celkové anestezii, která zajistí nejen komfort pro pacienta, ale umožní i jeho dostatečnou relaxaci a získání přehledu vyšetřu-

jícím lékařem nejen v řitním kanále, ale i v orgánech anatomicky souvisejících (zevní rodidla). Druhou podmínkou je zkušenost chirurga s perianální CN, která je problematikou velmi specifickou a zcela odlišnou od perianálních změn nesouvisejících s CN. Každý gastroenterolog, který léčí nemocné s CN, by proto měl úzce spolupracovat (a intenzivně komunikovat) s erudovaným chirurgem schopným adekvátní diagnostiky a léčby perianálních projevů Crohnovy choroby. Cílem chirurgického vyšetření v celkové anestezii je především upřesnění diagnózy – identifikace abscesů a posouzení průběhu píštěle, včetně nalezení vnitřních ústí a vztahu k análním svěračům. Současně lze zahájit léčbu drenáží abscesových ložisek a podle potřeby zavedením tzv. nekonečných drenů do píštělových traktů k udržení trvalé drenáže a snížení rizika vzniku nového abscesu. Je potřeba zdůraznit, že terapie perianálních píštělí je vždy dlouhodobá a vyžaduje velkou trpělivost od všech zúčastněných – pacienta, ošetřujícího chirurga i gastro enterologa. Jakákoli ukvapená snaha o urychlené nebo radikální řešení problému vede většinou ke vzniku nevratných změn a těžkého poškození análního svěrače s následnou inkontinencí nebo vznikem obrovských nehojících se defektů. Chirurgické vyšetření by mělo být doplněno některou z vhodných zobrazovacích metod – vyšetřením peri anální oblasti a malé pánve magnetickou rezonancí (MR) nebo provedením anorektální endosonografie (EUS). Výhodou MR je neinvazivnost metody a vysoká diagnostická přesnost z hlediska posouzení průběhu píštěle a vztahu k okolním strukturám, včetně oblasti ischiorektální jámy a supralevátorové oblasti. Výsledky jsou obvykle snadno reprodukovatelné a porovnatelné v časovém odstupu. Endosonografie anu a rekta lépe zhodnotí integritu análních svěračů, je také podstatně levnější oproti MR. Interpretace


Obr. 1. Endoskopický pohled do anorektálního přechodu s hlubokým vředem a ústím píštěle. Fig. 1. Endoscopic view to the anorectal junction with deep ulcer and fistula orifice.

Obr. 3. Anorektální endosonografie u nemocné s transsfinkterickou píštělí (šipka). Fig. 3. Ano-rectal endosonography in a patient with transssfincteric fistula (arrow).

Obr. 2. Magnetická rezonance peri anální oblasti s patrnou transsfinkterickou píštělí (šipky). Fig. 2. Magnetic resonance of perianal region with transsfincteric fistula (arrows). nálezu je ale významně ovlivněna zkušeností vyšetřujícího lékaře. Často též vyžaduje podání analgosedace, v případě těsnější stenózy anorektální oblasti ji nelze provést. Diagnostický přínos obou uvedených metod je srovnatelný, v běžné klinické praxi je proto doporučeno vyšetření v celkové anestezii doplnit alespoň jednou z nich. Dříve běžně prováděná fistulografie je vyšetřením obsoletním a do diagnostiky perianální formy CN nepatří [1].

Medikamentózní léčba perianálních píštělí Aminosalicyláty ani kortikosteroidy (systémové i topické) nemají žádný význam v léčbě perianálních píštělí u pa-

cientů s CN. Terapií první volby jsou obvykle antibiotika následovaná thiopurinovými imunosupresivy. Závažnější formy vyžadují podání infliximabu (nebo adalimumabu), ačkoli hranice pro zahájení biologické léčby se posouvá a léčba protilátkami proti TNFα stojí stále častěji na samém počátku medikamentózní terapie perianální formy CN.

Antibiotika Metronidazol a ciprofloxacin jsou nejčastěji používané antimikrobiální léky v terapii perianálních píštělí CN a ve většině případů léky první volby. Jejich výhodou je možnost okamžitého podání, jednoznačnou indikací je přítomnost perianálního abscesu. Podání antibiotik snižuje sekreci z píštěle a tlumí i nepříjemné subjektivní obtíže – bolest, pálení apod. v místě píštěle. V praxi se délka podávání metronidazolu a ciprofloxacinu pohybuje mezi 1–3 měsíci, ukončení léčby vede často k recidivě symptomů [2]. Navzdory rutinnímu užívání uvedených antibiotik v terapii perianální CN jsou data o jejich účinnosti velmi sporá a většinou pocházejí z nekontrolovaných studií či kazuistických souborů.

Jedinou kontrolovanou studii srovnávající efekt ciprofloxacinu a metronidazolu oproti placebu publikoval Thia et al v roce 2009. Po dobu deseti týdnů byl podáván ciprofloxacin 500 mg nebo metronidazol 500 mg 2× denně, efekt byl porovnáván oproti placebu. Nejlepší efekt byl pozorován ve skupině léčené ciprofloxacinem (30% remise, 40% odpověď). Užívání metronidazolu bylo spojeno s vysokou frekvencí nežádoucích účinků – více než 70 % pacientů ukončilo léčbu předčasně [7]. Právě nežádoucí účinky (kovová pachuť, glositida, nevolnost, periferní neuropatie) limitují dlouhodobou aplikaci metronidazolu v perorální formě. Částečně lze tyto projevy omezit lokální aplikací metronidazolu ve formě čípků (MUDr. Z. Šerclová, osobní komunikace).

Imunosupresivní léčba Thiopurinová imunosupresiva (azathio prin a 6-merkaptopurin) jsou základem udržovací léčby luminální formy CN, informace o jejich efektivitě v hojení perianálních píštělí jsou však omezené. Pearsonova metaanalýza z roku 1995 potvrdila, že na léčbu thiopuriny odpovídá přibližně polovina léčených


27


(54 %), odpověď v placebové skupině byla 21 % [8]. I v léčbě perianálních píštělí se projevuje pomalý nástup účinku thiopurinů – tento nedostatek lze překlenout startovací léčbou antibiotiky. Tato strategie byla ověřena v rakouské studii z roku 2003, do níž bylo zařazeno celkem 52 nemocných s perianálními, většinou jednoduchými píštělemi [9]. Iniciální terapie ciprofloxacinem a/nebo metronidazolem byla účinná u poloviny pacientů, udržení odpovědi po dobu 20 týdnů pak bylo signifikantně vyšší u nemocných současně léčených azathioprinem (48 % oproti 15 % v placebové skupině; p = 0,03). Tato práce tedy potvrdila účinnost antibiotik v indukci odpovědi a současně efekt azathioprinu při jejím udržení. V klinické praxi je právě takový postup zpravidla léčbou první volby.

Protilátky proti TNFα Perianální forma CN patří od počátku biologické éry mezi hlavní indikace infliximabu. Díky dvěma velkým kontrolovaným studiím, které prokázaly rychlý nástup účinku (klinickou odpověď) u více než 2/3 léčených a současně schopnost infliximabu udržet remisi při ročním podávání zhruba u třetiny postižených, je tento lék dosud jediným biologikem, jehož efektivita byla potvrzena klinickou studií primárně zaměřenou na hojení perianálních píštělí [10,11]. Počáteční nadšení ovšem poněkud ustoupilo poté, co se ukázalo, že infliximab sice vede k relativně rychlému uzavření píštělí (resp. jejich zevních ústí), avšak vlastní trakt píštele dlouhodobě perzistuje [2] a po ukončení léčby infliximabem je recidiva ještě častější, než je tomu u nemocných s luminální formou CN. I v případě infliximabu tedy platí, že jeho aplikace musí být u většiny pacientů doprovázena adekvátní chirurgickou terapií a navíc musí být dlouhodobá. Ukončení léčby infliximabem by mělo předcházet důkladné vyšetření včetně MR perianální oblasti, jehož cílem je ověřit zhojení traktu píštěle.

28


Aktuální pohled na dlouhodobou efektivitu infliximabu v léčbě peri análních píštělí pacientů s CN přináší retrospektivní analýza 156 pacientů léčených ve dvou francouzských centrech v období let 1999–2010 [12]. Medián sledování zde dosáhl téměř pěti let, během nichž došlo k uzavření píštěle u 2/3 pacientů, jedna třetina měla naopak recidivu píštěle. Většina nemocných (62 %) podstoupila někdy v průběhu léčby drenážní operaci se zavedením nekonečného drénu. Signifikantně lepších výsledků bylo dosaženo při kombinované léčbě infliximabem a imunosupresivy, při léčbě trvající alespoň 118 měsíců a při drenáži zavedené po dobu kratší než 34 měsíců. Hojení perianálních píštělí u nemocných s CN bylo ve studiích s adalimumabem opakovaně sekundárním cílem, což poněkud komplikuje srovnání těchto výsledků s terapií infliximabem. Ve studii CHARM bylo v podskupině pacientů s perianálními píštělemi dosaženo remise (uzavření píštěle) ve 30 % po šesti a ve 33 % po dvanácti měsících léčby [13]. Z praktického hlediska je důležitý poznatek, který vyplynul z dlouhodobé otevřené extenze zmíněné studie (studie ADHERE): po dvouleté léčbě adalimumabem mělo 60 % pacientů uzavřené píštěle. Navíc pravděpodobnost udržení remise mezi nemocnými s uzavřenou píštělí na konci prvního roku sledování po dobu dalších dvanácti měsíců byla 90 % [14]. Lze tedy konstatovat, že také adalimumab má potenciál hojit perianální píštěle u nemocných s CN; tento efekt se zdá méně razantní na počátku léčby, je však setrvalý i po dvou letech léčby adalimumabem [15].

Strategie léčby perianálních píštělí v klinické praxi Praktický přístup k léčbě perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou bezprostředně ovlivňuje efekt terapie a má zásadní vliv na kvalitu života těchto pacientů. Samotné povědomí o účinnosti biologik nebo potřebě

„nějaké“ chirurgické léčby není dostačující a rozhodně neopravňuje k aplikaci takového postupu bez posouzení celkového stavu pacienta a především bez možnosti koordinace léčby medikamentózní a chirurgické. Ač se to zdá málo uvěřitelné, i dnes jsme v praxi svědky toho, jak jsou nemocní vystavování doslova amatérským terapeutickým pokusům – ať již chirurgickým, které spočívají v ošetřování abscesů a píštělí bez celkové anestezie a v polních podmínkách běžné ambulance, nebo medikamentózním, při nichž je léčba v ceně statisíců korun aplikována bez rozmyslu a jakékoli koordinace s řádným ošetřením chirurgickým. Vzhledem k prognostické závažnosti perianální formy CN a dopadům na kvalitu života pacientů by měla léčba probíhat na specializovaných pracovištích a v těsné spolupráci s chirurgy erudovanými v léčbě tohoto typu onemocnění. Při manifestaci perianální formy CN je prvním krokem vyloučení abscesu – jeho přítomnost vyžaduje urychlené vyšetření v celkové anestezii, incizi a drenáž abscesu a případně další ošetření píštěle v závislosti na lokálním nálezu. Lékem první volby jsou v této fázi antibiotika – zpravidla kombinace ciprofloxacinu s metronidazolem. Není-li přítomen absces, je volba terapie stejná (antibiotika), následuje vyšetření chirurgem v celkové anestezii a alespoň jedno ze zobrazovacích vyšetření – MR nebo anorektální EUS. Jejich účelem je nejen poskytnout doplňující informace o charakteru píštěle a dalších změnách v anorektální oblasti, ale také vytvořit vstupní nález umožňující porovnání v dalším průběhu terapie, např. v okamžiku rozhodování o ukončení terapie biologiky. V případě nekomplikované (jednoduché) perianální píštěle a dobrého iniciálního efektu antibiotik lze v krátké době zahájit podávání thiopurinů a dobu do nástupu jejich efektu překlenout anti biotiky v délce tří měsíců. Přítomnost komplexní píštěle vyžaduje nejen opakované chirurgické zákroky (incize, drenáže a redrenáže, dis-


cize sekundárních píštělových traktů apod.), ale většinou i zavedení biologika. Lékem první volby je v klinické praxi zpravidla infliximab, jehož efekt je rychlý a data o účinnosti nesporná [16]. Léčbu zahajujeme standardní indukční aplikací tří infuzí v týdnech 0, 2 a 6, poté následuje zhodnocení efektu a rozhodnutí o dalším postupu v koordinaci s chirurgem. U nemocných se zavedenou drenáží lze v případě velmi dobrého efektu zvážit v této fázi odstranění drénu a pokračování v aplikaci infliximabu, jehož účinnost lze zvýšit současným podáváním thiopurinového imunosupresiva. Odstranění drenáže po úspěšné indukci infliximabem je postupem volby např. na specializovaném pracovišti v nemocnici sv. Marka v Londýně [1]. Neúčinnost infliximabu nebo jeho intolerance mohou být důvodem ke změně terapie na adalimumab. V závislosti na stavu anorektální oblasti (tj. při zhojení vředů a zklidnění slizničního zánětu) je poté u některých pacientů možno přistoupit k chirurgické terapii spočívající v uzavření vnitřního ústí píštěle slizničním lalokem (tzv. advancement flap). V rukou erudovaného chirurga má tento výkon vysokou úspěšnost s 80–90% pravděpodobností zhojení píštěle v období následujících dvou let [17]. Efektivitu zákroku zvyšuje předchozí, ev. i dále pokračující terapie biologiky. Rozhodnutí o případném ukončení biologické léčby perianálních píštělí ve stadiu klinické remise (tj. uzavření píštěle) je nutno pečlivě zvážit. Riziko recidivy je vyšší než v případě luminální CN, pacient by tedy měl i po ukončení biologické léčby pokračovat v užívání imunosupresiv. Je třeba zdůraznit, že léčba perianálních píštělí u nemocných s CN je ve většině případů dlouhodobým procesem trvajícím měsíce či roky a pacienty je nutno adekvátním způsobem o této perspektivě informovat již na počátku léčby. Neúspěch výše uvedených standardních metod může vést v některých případech k úvaze o alternativách, o je-

jichž účinnosti máme jen minimum informací, ev. jde o postupy ryze experimentální. Patří sem lokální aplikace infliximabu, kolagenových zátek a fibrinových lepidel do místa píštělového traktu, podávání některých imuno supresiv (tacrolimus, thalidomid, cyklosporin A, metotrexát), využití hyperbarické oxygenoterapie nebo aplikace autologních kmenových buněk pocházejících z tukové tkáně nebo kostní dřeně pacienta. S výjimkou metotrexátu nemáme však s uvedenými postupy žádnou zkušenost a jejich aplikace by měla probíhat v rámci klinických experimentů za přísně stanovených podmínek.

Literatura

1. Tozer PJ, Burling D, Gupta A et al. Review article: medical, surgical and radiological management of perianal Crohn´s fistulas. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(1): 5–22. 2. Keshaw H, Foong KS, Forbes A et al. Perianal fistulae in Crohn´s disease: Current and future approaches to treatment. Inflamm Bowel Dis 2010; 16(5): 870–880. 3. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn´s disease. Ann Intern Med 2001; 135(10): 906–918. 4. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG et al. AGA technical review on perianal Crohn´s disease. Gastroenterology 2003; 125(5): 1508–1530. 5. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55(6): 749–753. 6. Ng SC, Plamondon S, Gupta A et al. Prospective evaluation of anti-tumor necrosis factor therapy guided by magnetic resonance imaging for Crohn´s perineal fistulas. Am J Gastroenterol 2009; 104(12): 2973–2986. 7. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn´s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(1): 17–24. 8. Pearson DC, May GR, Fick GH et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 123(2): 132–142. 9. Dejaco C, Harrer M, Waldhoer T et al. Antibiotics and azathioprine for the treatment of perianal fistulas in

rohn´s disease. Aliment Pharmacol Ther C 2003; 18(11–12): 1113–1120. 10. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. N Engl J Med 1999; 340(18): 1398–1405. 11. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn´s disease. N Engl J Med 2004; 350(9): 876–885. 12. Bouguen G, Siproudhis L, Gizard E et al. Long-term outcome of perianal fistulizing Crohn´s disease treated with infliximab. Clin Gastroent Hepatol 2013 [Epub ahead of print]. 13. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn´s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132(1): 52–65. 14. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn WJ et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. Gut 2009; 58(7): 940–948. 15. Lukáš M, Bortlík M. Adalimumab v léčbě perianálních píštělí u Crohnovy nemoci. Komentovaný referát k post hoc analýze studií CHARM a ADHERE. Remedia 2009; 19: 376–380. 16. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: 2. vydání. Gastroent Hepatol 2012; 66(1): 12–22. 17. Šerclová Z, Ryska O, Kalvach J et al. Eradikace perianálních píštělí u nemocných s ISZ metodou Advancement Flap. Gastro ent Hepatol 2012; 66 (Suppl 2): S22. Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: Přijato/Accepted: MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE Jankovcova 1569/2c, 174 00 Praha 7 [email protected]


29

Klinická a experimentální gastroenterologie: původní práce

Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt Acute gastrointestinal bleeding and changes in lipid profile – pilot project V. Hrabovský1, A. Mendlová2, Z. Zadák3, V. Bláha4, R. Hyšpler4, A. Tichá4, Z. Švagera5 Interní klinika LF OU v Ostravě a FN Ostrava Metabolická JIP, FN Ostrava 3 Centrum pro vědu a výzkum, LF UK v Hradci Králové 4 Klinika gerontologická a metabolická, FN Hradec Králové 5 Ústav biochemie, FN Ostrava

1

2

Souhrn: Účel studie: Cílem této pilotní studie bylo popsat změny v lipidovém metabolizmu u pacientů s akutním krvácením do gastrointestinálního traktu (GIT) a posoudit možný vliv hemodiluce a změn v procesu získávání cholesterolu (syntéza a absorpce). Materiál a metody: U dvanácti pacientů s akutním krvácením do GIT byly stanoveny hodnoty lipidového metabolizmu (celkový, LDL a HDL cholesterol, triglyceridy) v den 0, 3 a 6. Ve stejných termínech byly stanoveny hladiny ukazatelů cholesterolové syntézy (skvalen, lathosterol) a absorpce (sitosterol, kampesterol). Výsledky byly hodnoceny srovnáním s kontrolním souborem a porovnáním nemocných s cirhózou a bez postižení jater. Současně byl hodnocen vztah mezi lipidy a hodnotami hemoglobinu, hematokritu a spotřebou transfuzí. Výsledky: Hladiny celkového cholesterolu byly sníženy významně (p < 0,001), HDL a LDL nevýznamně a triglyceridy byly v normě. Hladiny lathosterolu byly sníženy signifikantně (p < 0,05), skvalenu, kampesterolu a sitosterolu nesignifikantně. Porovnání pacientů s cirhózou a bez ní přineslo statisticky významný rozdíl v hladinách cholesterolu a lathosterolu (p < 0,05). Korelace nepřinesly statisticky významné nálezy. Závěr: U pacientů s akutním krvácením do horního GITu byly prokázány změny v metabolizmu lipidů včetně alterace procesu syntézy i absorpce. Hypocholesterolemii proto nelze vysvětlit pouze krevní ztrátou. Je nutné provést další podrobnější studie. Klíčová slova: akutní krvácení do GIT – lipidy – cholesterol – hypocholesterolemie – triglyceridy – necholesterolové steroly Summary: Purpose of the study: The aim of this pilot study was to describe changes in lipid metabolism in patients with acute gastrointestinal (GI) bleeding and to assess possible influence of hemodilution and changes in the cholesterol synthesis/absorption process. Material and methods: In 12 patients with gastrointestinal bleeding, the levels of lipid metabolism (total, LDL and HDL cholesterol and triglycerides) were determined on days 0, 3 and 6. On the same days, levels of the cholesterol synthesis indexes (lathosterol, squalene) and absorption (campesterol, sitosterol) were determined. The results were evaluated in comparison with the control set, and cirrhotic and non-cirrhotic patients were compared. At the same time, correlations of lipids and haemoglobin, hematocrit levels anduse of transfusions were evaluated. Results: The patients had significantly lower levels of total cholesterol (p < 0.001). Decrease of LDL and HDL cholesterol was not significant. Concentrations of triglycerides were normal. Decrease of lathosterol was significant (p < 0.05), but decrease in squalene, campesterol and sitosterol levels was insignificant. Comparing patients with cirrhosis and without cirrhosis showed statistically significant difference in levels of cholesterol and lathosterol (p < 0.05). Correlations did not show any statistically significant findings. Conclusion: In patients with acute GI bleeding, changes is lipid metabolism including alteration of the process of synthesis and absorption were proved. Therefore, hypocholesterolemia cannot be explained by blood loss only. However, more detailed studies need to be carried out. Key words: acute gastrointestinal bleeding – lipids – cholesterol – hypocholesterolemia – triglycerides – non-cholesterol sterols

Metabolické komplikace jsou často, navzdory zvládnutí příčiny kritického stavu, přetrvávajícím důvodem k prodlužování pobytu na pracovišti intenzivní péče. Poruchy metabolizmu lipidů

30


jsou typickým nálezem u těchto nemocných a zejména hypocholestero lemie je považována za významný ukazatel špatné prognózy i zvýšené mortality [1]. Cholesterol je totiž esen-

ciální substrát pro stavbu i reparaci tkání a hraje klíčovou roli v syntéze steroidních hormonů. Jeho význam pro zvládnutí kritického stavu je tak v mnoha směrech zásadní [2].

Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt

Lidský organizmus získává cholesterol dvěma způsoby: syntézou a absorpcí z potravy. Oba tyto procesy se dají hodnotit stanovením koncentrací prekurzorů cholesterolové syntézy (lathosterol, skvalen) a ukazatelů absorpce (sitosterol, kampesterol) v krevní plazmě [3]. Zatímco vztah mezi alterací cholesterolového metabolizmu a akutním onemocněním byl popsán opakovaně [4,5], informací o změnách v procesu jeho získávání je málo. Navíc příčina hypocholesterolemie nebyla zatím definována jednoznačně a zdá se, že se jedná o důsledek multifaktoriální nerovnováhy mezi potřebou a schopností organizmu na tuto potřebu adekvátně reagovat. Plazmatické koncentrace triglyceridů se na rozdíl od cholesterolu u kritických pacientů chovají nestandardně [6,7]. Je to dáno dynamickými změnami neurohumorálních vlivů během cytokinové bouře u stresového metabolizmu. Akutní krvácení z horních částí gastro intestinálního traktu představuje akutní stav charakterizovaný krevními ztrátami ze zdrojů orálně od Treitzova liga menta. Jeho prognóza je závislá na velikosti krevní ztráty a přidružené komorbiditě [8]. Léčba je založena na endoskopické a farmakologické intervenci, korekci abnormalit červené složky krevního obrazu, koagulaci a často intenzivní

tekutinové resuscitaci. Následná hemodiluce je přitom nejen potenciální zdroj prohloubení metabolických dysbalancí, ale také akceptovanou příčinou poruch lipidového spektra. Cílem této studie je sledování změn lipidového spektra u pacientů s akutním krvácením do horního GIT a posouzení vlivů, které by mohly hrát v tomto procesu roli. V této práci prezentujeme naše první výsledky.

Materiál a metody Studie byla schválena etickou komisí Fakultní nemocnice Ostrava a všichni účastnici dali před zařazením svůj písemný souhlas s účastí. Aktuální výsledky se týkají dvanácti dospělých

pacientů s hematemezou či melénou a verifikovaným krvácením prostřednictvím endoskopického vyšetření. Do studie nebyli zařazeni pacienti s jaterní cirhózou v anamnéze. Pokud byla dia gnostikována až po zařazení, pokračovali ve sledování pouze nemocní klasifikovaní jako Child Pough A. Pacienti s nevarikózním krvácením byli léčeni omeprazolem, pacienti s varikózním krvácením dostávali navíc 1 mg terlipresinu co 4 hod a 1 g cefotaximu co 8 hod. Dále byly podávány krystaloidy (balancované roztoky) a symptomatická terapie. Perorální nutriční příjem byl zastaven po dobu prvních tří dnů, kdy pacienti dostávali pouze roztoky aminokyselin a glukózy, even

Tab. 1. Základní metabolické charakteristiky souboru pacientů s krvácením do GIT na začátku studie (n = 12). Tab. 1. Basic metabolic features of the set of patients with GI bleeding at the beginning of the study (n = 12). Parametr

Max.

Min.

Mean

Medián (25–75 %)

23

7

14,75

15 (12–17)

APACHE score hemoglobin (g/l)

130

44

75,667

74,5 (64,5–84)

hematokrit

0,37

0,149

0,232

0,214 (0,193–0,262)

transfuze (ml/48 hod)

1393

295

793,083

630 (540,5–1100,5)

BMI (kg/m2)

31,12

14,85

24,188

23,595 (21,83–28,2)

albumin (g/l)

40,1

23,9

31,1

29,5 (26,85–35,8)

prealbumin (g/l)

0,31

0,06

0,158

0,135 (0,09–0,205)

cholesterol (mmol/l)

5,63

1,52

3,238

2,78 (2,5–4,185)

BMI – Body Mass Index.

Tab. 2. Srovnání základních metabolických parametrů u pacientů s cirhózou (n = 6) a bez cirhózy (n = 6) na začátku studie. Tab. 2. Comparing basic metabolic parameters in patients with cirrhosis (n = 6) and without cirrhosis (n = 6) at the beginning of the study. Necirhotici (n = 6) Parametr APACHE score

Cirhotici (n = 6)

Max.

Min.

Mean

Medián (25–75 %)

Max.

Min.

Mean

Medián (25–75 %)

23

7

14,167

13 (11–18)

17

12

15,333

16,5 (13–17)

hemoglobin (g/l)

130

54

84,5

80 (75–88)

85

44

66,833

68,5 (61–74)

hematokrit

0,37

0,156

0,26

0,258 (0,213–0,306)

0,25

0,149

0,206

0,21 (0,198–0,215)

transfuze (ml/48 hod)

1037

295

572,167

579 (300–643)

1393

540

1014

1100,5 (600–1 350)

BMI (kg/m )

31,12

22,72

26,555

25,72 (24,05–30)

30

14,8

21,783

21,9 (19–23,1)

albumin (g/l)

40,1

26,7

32,583

32,15 (27,2–37,2)

38,3

23,9

29,617

28,05 (25,2–34,2)

prealbumin (g/l)

0,31

0,14

0,222

0,205 (0,2–0,27)

0,13

0,06

0,093

0,09 (0,06–0,13)

cholesterol (mmol/l)

5,02

2,6

3,592

3,355 (2,77–4,45)

5,63

1,52

2,883

2,5 (1,97–3,18)

2

BMI – Body Mass Index.


31


tuelně nutriční doplňky bez tuku (fat free sipping). První vzorek projektu se odebíral při přijetí včetně rutinních laboratorních testů, které byly opakovány dle potřeby. Dalšími termíny odběrů byly dny tři a šest. Byly stanovovány plazmatické koncentrace celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů. Současně byly odebrány 2 ml krve s ethylendiamintetracetátem (EDTA) ke stanovení hladin skvalenu, lathosterolu, sitosterolu a kampesterolu. Po centrifugaci byly vzorky EDTA plazmy zmraženy na –80 °C, uskladněny a po kompletaci transportovány do laboratoří Fakultní nemocnice v Hradci Králové k finální analýze. Hladiny celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů byly stanovovány enzymaticky automatickým analyzátorem (Olympus AU 2700, Japonsko). Necholesterolové steroly byly extrahovány Abell-Kendalovou procedurou, derivatizací trimethylsilyl etherem a analyzovány metodou plynové chromatografie a hmotnostní spektrometrie (Turbo mass, P erkin-Elmer, Wellesley, USA). Data byla zpracována pomocí statistického softwaru Sigma-Stat 3,1 a výsledky jsou prezentovány jako průměr nebo medián (25–75 %). Pro porovnání jednotlivých skupin byly použity: t-test, ANOVA a neparametrické testy.

Hodnoty byly porovnány s kontrolní skupinou 100 dobrovolných dárců krve a/nebo byly hodnoceny změny v čase srovnáním mezi sebou v rámci sledovaného parametru. Rozdíl byl považován za signifikantní při hodnotě p < 0,05. Spearmanův korelační koeficient byl použit pro hodnocení vzájemného vztahu mezi sledovanými parametry lipidového metabolizmu a hodnotami hemoglobinu, hematokritu, spotřeby transfuzí (erytrocytární masy) a nutričních ukazatelů (albumin, prealbumin, BMI – body mass index) při přijetí.

Výsledky U dvanácti dospělých pacientů (osm mužů a čtyři ženy) průměrného věku 54,5 let byly příčiny krvácení následující: 6× peptická ulcerace, 5× jícnové varixy a 1× portální hypertenzní gastropatie. U šesti nemocných byla diagnostikována cirhóza jaterní. Soubor byl sledován jako celek (n = 12) a porovnán v podskupině nemocných s cirhózou (n = 6) a bez ní (n = 6), které bylo statisticky nevýznamné (tab. 1 a 2). Gastroskopie byla u všech pacientů provedena do 12 hod od přijetí, ligace jícnových varixů byla provedena u pěti, sklerotizace adrenalinem u tří a nasazení hemoklipů také u tří nemocných. Recidiva krvácení za hospitalizace nebyla detekována.

Ve sledovaném souboru byl zachycen pokles hladin celkového cholesterolu (t-CH), LDL a HDL cholesterolu (LDL-CH, HDL-CH). Hladiny triglyceridů (TAG) se pohybovaly v normálním rozmezí. Plazmatické koncentrace výše uvedených parametrů byly nejnižší při přijetí s výjimkou TAG, kde to byl třetí den (tab. 3, graf 1). Pro t-CH byla k dispozici kontrolní skupina a všechny výsledky byly statisticky významné (p < 0,001). Zbývající tři parametry byly srovnány mezi sebou a neodhalily signifikatní rozdíly. Hladiny necholesterolových sterolů byly po srovnání s kontrolní skupinou snížené (tab. 3, graf 2). Plazmatické koncentrace lathosterolu (LTH) byly v den 0 nejnižší (p < 0,001) a dále stoupaly v den tři (p < 0,05) až do konce sledování. Hladina skvalenu (SQ) byla nejnižší v den tři (p < 0,05). Plazmatické koncentrace kampesterolu (CAM) a sitosterolu (SIT) statisticky významné rozdíly nepřinesly a byly vyrovnané. Porovnání jednotlivých parametrů lipidového spektra ve statisticky hraničně únosných podskupinách pacientů s cirhózou jaterní a bez jaterního onemocnění odhalilo signifikantní změny koncentrací t-CH a LTH (p < 0,05) při srovnání s kontrolní skupinou, ale pouze ve skupině cirhotiků (tab. 4). Při porovnání obou skupin navzájem byly

Tab. 3. Plazmatické koncentrace lipidů a sterolů u pacientů s krvácením do GITu (n = 12). Tab. 3. Plasmatic concentrations of lipids and sterols in patients with GI bleeding (n = 12). Kontrolní skupina

Krvácení do GIT (n = 12) Den 0

t-CH (mmol/l)

4,832 (4,21–5,52)

Den 3

2,78 (2,5–4,185)

**

Den 6

3,415 (2,385–3,96)

**

LDL-CH (mmol/l)

1,415 (1,025–2,34)

1,95 (1,48–2,39)

2,595 (1,61–3,0)

HDL-CH (mmol/l)

0,645 (0,545–0,805)

0,725 (0,525–0,835)

0,815 (0,635–0,99)

TAG (mmol/l)

1,48 (1,215–2,265)

1,305 (0,85–1,61)

1,305 (0,755–1,7)

skvalen (μmol/l)

0,89 (0,535–1,52)

1,075 (0,378–1,607)

0,468 (0,288–0,79)*

0,639 (0,437–1,275)

lathosterol (μmol/l)

6,35 (4,85–8,705)

2,373 (1,581–5,026)**

2,329 (1,455–6,213)*

4,24 (1,676–7,249)

sitosterol (μmol/l)

4,995 (3,31–6,165)

3,833 (3,21–4,6)

3,468 (2,606–4,05)

3,535 (2,689–4,469)

kampesterol (μmol/l)

9,76 (7,46–12,51)

7,768 (5,546–11,284)

5,97 (4,643–9,252)

7,593 (5,949–8,993)

t-CH – celkový cholesterol; LDL-CH – LDL cholesterol; HDL-CH – HDL cholesterol; TAG – triglyceridy; * – statistická významnost p < 0,05; ** – statistická významnost p < 0,001 (srovnání s kontrolní skupinou).

32

3,85 (2,745–4,81)**



rozdíly nevýznamné, vyjma LTH v den tři a šest (p < 0,05). Spearmanův korelační koeficient neprokázal žádné statisticky významné korelace při porovnání lipidových parametrů s hladinami hemoglobinu, hematokritu ani spotřeby transfuzí. Stejně neúspěšné bylo porovnání s ukazateli nutričního stavu (albumin, prealbumin, BMI). Korelace byly prováděny pouze ve vztahu k hodnotám při přijetí z důvodu následného vlivu podaných transfuzí.

Diskuze Krvácení z horních částí zažívacího traktu představuje závažný klinický stav a významnou příčinu morbidity a mortality. Je asi čtyřikrát častější než krvácení z dolních partií a mortalita je udávána v rozmezí 6–10 %. Incidence

se pohybuje kolem 100 případů na 100 000 obyvatel za rok a publikovaná data z našeho regionu udávají hodnotu 160 na 100 000 [9,10]. Endoskopie představuje u těchto nemocných základní diagnostickou i terapeutickou techniku. Názor na její načasování je neustále diskutován [11], nicméně v našem souboru bylo vyšetření provedeno do šesti hodin od přijetí. Krátký interval v našich podmínkách jistě souvisí s existencí systému centralizované péče o tento typ pacientů, který pak umožňuje nejen časnou endoskopickou stratifikaci, ale zlepšuje také finální outcome nemocných, včetně přežití [12]. Závažnost krvácivého stavu je determinována věkem, přidruženými onemocněními, jejich léčbou a samozřejmě také konkrétním zdrojem kr-

vácení. Z tohoto pohledu nepřekvapí, že u nemocných s jaterní cirhózou byly metabolické parametry horší (tab. 2), i když rozdíl mezi oběma skupinami byl nevýznamný. Vstupní hladiny hemoglobinu i hematokritu i větší spotřeba erytrocytárních krevních převodů odpovídají větší klinické závažnosti varikózního krvácení včetně krevních ztrát. Navíc pacienti s cirhózou představují rizikovou skupinu s ohledem na svůj nutriční stav, poruchy koagulace a další komplikace, které zvyšují mortalitu. Proto měli v našem souboru cirhotici pochopitelně horší také nutriční markery. Dominantní postavení jater v syntéze jednotlivých substrátů je nutné vnímat jako významný faktor ovlivňující následné hodnocení metabolických parametrů. Proto jsme se po prvním hodnocení výsledků roz-

Tab. 4. Výsledky plazmatických koncentrací lipidů a sterolů, porovnání podskupiny pacientů s cirhózou (n = 6) a bez cirhózy (n = 6). Tab. 4. Outcomes of plasmatic lipid and sterol concentrations, comparing subgroups ofpatients with cirrhosis (n = 6) and without cirrhosis (n = 6). Kontrola

Necirhotici (n = 6) Den 0

Den 3

Den 6

3,355 (2,77–4,45)

3,55 (3,29–4,09)

4,57 (4,21–5,14)

1,78 (1,11–2,51)

2,06 (1,9–2,24)

2,815 (2,74–3,19)

HDL-CH (mmol/l)

0,67 (0,59–0,83)

0,825 (0,79–0,89)

0,955 (0,88–1,13)

TAG (mmol/l)

2,265 (1,82–2,37)

1,61 (1,4–1,83)

1,7 (1,55–1,98)

0,86 (0,36–2,39)

0,468 (0,292–0,673)

0,515 (0,384–0,63)

t-CH (mmol/l)

4,832 (4,21–5,52)

LDL-CH (mmol/l)

skvalen (μmol/l)

0,89 (0,535–1,52)


6,35 (4,85–8,705)

3,555 (2,111–6,53)

6,213 (2,677–8,34)

7,249 (2,52–8,363)


4,995 (3,31–6,165)

3,45 (2,803–4,212)

2,606 (2,39–3,658)

3,152 (2,49–3,803)

kampestrol (μmol/l)

9,76 (7,46–12,51)

8,647 (7,08–13,488)

7,375 (2,828–9,803)

7,143 (6,031–8,356)

Kontrola

Cirhotici (n = 6) Den 0

Den 3

Den 6

2,5 (1,97–3,18)*

2,385 (2,24–3,83)*

2,745 (2,17–3,49)*

1,405 (0,79–1,85)

1,5 (1,3–2,77)

1,8 (1,34–2,45)

HDL-CH (mmol/l)

0,59 (0,54–0,78)

0,525 (0,43–0,66)

0,635 (0,52–0,74)

TAG (mmol/l)

1,215 (1,19–1,29)

0,85 (0,8–1,26)

0,755 (0,64–0,91)

t-CH (mmol/l)

4,832 (4,21–5,52)

LDL-CH (mmol/l)

skvalen (μmol/l)

0,89 (0,535–1,52)

1,075 (0,42–1,15)

0,53 (0,218–0,86)

1,275 (0,671–1,46)


6,35 (4,85–8,705)

1,595 (1,43–2,635)*

1,455 (1,2–0,601)*

1,676 (1,56–1,71)*


4,995 (3,31–6,165)

4,079 (3,64–4,8)

3,957 (3,277–4,68)

4,087 (3,013–5,18)

kampestrol (μmol/l)

9,76 (7,46–12,51)

5,852 (5,378–9,08)

5,675 (5,23–8,7)

7,593 (5,173–9,63)

* – statistická významnost p < 0,05 (srovnání s kontrolní skupinou); t-CH – celkový cholesterol; LDL-CH – LDL cholesterol; HDL-CH – HDL cholesterol; TAG – triglyceridy.


33


cholesterol

triglyceridy

12 10

mmol/l

mmol/l

8 6 4 2 0

0

1 kontrola

2 tCH 0

3 tCH 3

4 tCH-6

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

5

0

1 TAG 0

1,6

4,0

1,4

3,5

4

3 LDL 6

4

3,0

1,2 1,0

mmol/l

mmol/l

3 TAG 6

LDL cholesterol

HDL cholesterol

0,8

2,5 2,0 1,5

0,6

1,0

0,4

0,5

0,2

2 TAG 3

0

1 HDL 0

2 HDL 3

3 HDL 6

4

0,0

0

1 LDL 0

2 LDL 3

t-CH – celkový cholesterol; LDL-CH – LDL cholesterol; HDL-CH – HDL cholesterol; TAG – triglyceridy; číslo za zkratkou označuje den od přijetí.

Graf 1. Box plot grafy naměřených hladin lipidů u pacientů s krvácením do GIT (n = 12). Graph 1. Box plot charts of measured lipid levels in patients with GI bleeding (n = 12). hodli jednak je prezentovat odborné veřejnosti a současně pokračovat v rozšiřování souboru a sběru dat. Autoři jsou si plně vědomi, že současný soubor respondentů je zejména ze statistického úhlu pohledu zcela hraničně akceptovatelný a představuje významnou limitaci prezentovaného projektu. Zatímco hypocholesterolemie je považována za typický příznak akutního stavu a cholesterol je obecně uznávaným reaktantem akutní fáze, hladiny triglyceridů se chovají nestandardně [6,7]. Vliv stresového me-

34


tabolizmu s aktivací zánětlivých cytokinů, lipoproteinové lipázy, uvolněním mastných kyselin z tukových zásob, hormonální vlivy a také podávání umělé výživy představují faktory, které mohou u TAG způsobit nepředvídatelnou laboratorní odezvu. Během našeho sledování byly zaznamenány prakticky normální hladiny TAG bez významných změn během sledovaného intervalu. Hladiny celkového cholesterolu, LDL i HDL cholesterolu byly naopak snížené. U pacientů s krevními ztrátami, zejména pokud jsou spojeny s objemovou resuscitací náhradními roztoky,

může v tomto procesu hrát roli hemodiluce [13]. Bakalář jako první poukázal na nejednoznačný vztah mezi cholesterolem a hodnotami krevního obrazu u pacientů s polytraumaty [14]. Následně vytvořil hypotézu, že pokles hladin cholesterolu nelze vysvětlit jen pouhou krevní ztrátou [15]. Během našeho pozorování nebyly detekovány žádné korelace mezi sníženými hodnotami lipidového spektra a změnami hladin hemoglobinu, hematokritu i spotřebou transfuzí. Nicméně je možné, že kdybychom znali obvyklé hodnoty vyšetřovaných subjektů před


skvalen

lathosterol

6 5

3

μmol/l

μmol/l

4

2 1 0 0

1 kontrola

2 SO 0

3 SO 3

4 SO 6

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

5

0

1 kontrola

sitosterol

3 LTH 3

4 LTH 6

5

4 CAM 6

5

kampesterol

16

35

14

30

12

25

10 8

μmol/l

μmol/l

2 LTH 0

6 4

20 15 10

2

5

0 0

1 kontrola

2 SIT 0

3 SIT 3

4 SIT 6

5

0

0

1 kontrola

2 CAM 0

3 CAM 3

SQ – skvalen; LTH – lathosterol; SIT – sitosterol; CAM – kampesterol; číslo za zkratkou označuje den od přijetí.

Graf 2. Box plot grafy naměřených hladin strolů u pacientů s krvácením do GIT (n = 12). Graph 2. Box plot charts of measured sterol levels in patients with GI bleeding (n = 12). přijetím a mohli porovnat jejich změny, byly by výsledky odlišné. Za účelem hlubšího pochopení abnormalit cholesterolového metabolizmu jsme se zaměřili na oba základní procesy jeho získávání: syntézu a absorpci. Výsledky svědčí pro to, že signifikantní poklesy plazmatických hladin lathosterolu a skvalenu mohou být výsledkem alterace cholesterolové syntézy během akutního krvácení do horního GIT (tab. 3). Uznávaným ukazatelem syntézy je především lathosterol. Interpretace koncentrací skvalenu je obtížnější, protože se jedná o meta-

bolit, který se během akutního stavu uvolňuje z tukové tkáně, zřejmě také s ohledem na rychlost nástupu stresové zánětlivé reakce. Tento fakt jsme již diskutovali v některých našich dřívějších pracích. Další zásadní zjištění vyplynulo po rozdělení souboru na podskupiny dle přítomnosti jaterní choroby. Statisticky významné změny byly detekovány pouze u cirhotiků a porovnání obou podskupin prokázalo rovněž rozdíl v syntetických funkcích (signifikantně nižší hladiny LTH u cirhotiků). Je tedy zřejmé, že restituce poruchy

syntézy při cirhóze sice nastává, ale je daleko pomalejší (tab. 4). Hladiny fytosterolů byly v našem projektu rovněž snížené, což považujeme za v podstatě nevyhnutelný důsledek přerušení perorálního příjmu v úvodu sledování. Pacienti byli první tři dny živeni pouze parenterálně s tím, že nedostávali žádné lipidové infuze, a tudíž nemohlo dojít k přísunu fyto sterolů ani tímto způsobem. Překvapilo nás ale, že nízké hladiny přetrvávaly také šestý den, kdy pacienti již přijímali potravu normálně. Nabízí se tedy jistá spekulace, že navzdory po-


35


dávané stravě (9 500 kJ, 80 g proteinů, 40 g tuků, 380 g sacharidů / den) nebyli nemocní schopni plně obnovit svůj nutriční příjem. Nicméně soubor našich nemocných je pro jednoznačné závěry a podporu této úvahy příliš malý.

Závěr První výsledky naší studie ukazují, že během akutního krvácení z horních partií zažívacího traktu dochází ke změnám v lipidovém spektru. Na rozdíl od stabilních hladin triglyceridů se rozvíjí hypocholesterolemie se změnami v procesu jeho absorpce i syntézy. Současně je v této problematice nutno respektovat vliv poškození jaterních funkcí, které mohou hrát významnou roli v restituci cholesterolové syntézy po iniciálním inzultu. Z výsledků je také zřejmé, že pokles hladiny cholesterolu nemůže být vysvětlen jen prostou hemodilucí. K hlubšímu objasnění všech aspektů je ale nezbytné provést další podrobnější a rozsáhlejší studie. Změny lipidového spektra totiž představují důležitý ukazatel závažnosti onemocnění a jsou stále zejména v jiných oblastech, než je intenzivní medicína, nedoceněny. Alterace lipidového metabolizmu by měla být vnímána nejen jako příznak kritického onemocnění, ale také jako faktor, který jasně a prokazatelně determinuje pacientovu prognózu. V souladu s naší dlouhodobou snahou o hodnocení metabolických změn u akutních pacientů na jednotkách intenzivní péče interního typu se proto snažíme deklarovat tento fenomén rovněž na půdě gastroenterologie.

36


Literatura

1. Dunham CM, Chirichella TJ. Attenuated hypocholesterolemia following severe trauma signals risk for late ventilator-associated pneumonia, ventilator dependency, and death: a retrospective study of consecutive patients. Lipids Health Dis 2011; 10: 42. 2. Vyroubal P, Hyspler R, Tichá A et al. Disturbance of synthesis of cholesterol and its precursors in clinically serious conditions. Vnitr Lek 2011; 57(5): 441–450. 3. Kuksis A. Plasma non-cholesterol sterols. J Chromatogr 2001; 935(1–2): 203–236. 4. Giovannini I, Chiarla C, Giuliante F et al. Hypocholesterolemia in surgical, trauma, sepsis, other conditions and critical illness. In: Kramer MA Trends in cholesterol research. Nova Biomedical 2005; 137–161. 5. Bonville DA, Parker TS, Levine DM et al. The relationship of hypocholesterolemia to cytokine concentrations and mortality in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Surg Infect 2004; 5(1): 39–49. 6. Hudgins LC, Parker TS, Levine DM et al. A single intravenous dose of endotoxin rapidly alters serum lipoproteins and lipid transfer proteins in normal volunteers. J Lipid Research 2003; 44(8): 1489–1498. 7. Feingold KRI, Staprans RA, Memon AH et al. Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearence. J Lipid Res 1992; 33: 1765–1776. 8. Straube S, Tramèr MR, Moore RA et al. Mortality with upper gastrointestinal bleeding and perforation: effects of time and NSAID use. BMC Gastroenterol 2009; 9: 41. 9. Machytka E, Ehrmann J, Svoboda P et al. Incidence krvácení do horní části zažívacího traktu v regionu Ostrava-Poruba v letech 2002-2005. Čes a Slov Gasttroenterol Hepatol 2007; 61(3): 124–128. 10. Dítě P, Novotný I, Kroupa R et al. Akutní nevarikózní krvácení do horní části trávicího

traktu. Čes a Slov Gastroenterol Hepatol 2007; 61(1): 6–10. 11. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ et al, International consensus upper gastrointestinal bleeding conference group. Interna tional consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010; 152(2): 101–113. 12. Svoboda P, Konečný M, Hrabovský V et al. Přínos centralizace péče o pacienty s akutním krvácením do horního trávicího traktu. Vnitř Lék 2012; 58(3): 191–195. 13. Giovannini I, Boldrini G, Chiarla C et al. Pathophysiologic correlates of hypocholesterolemia in critically ill surgical patients. Int Care Med 1999; 25(7): 748–751. 14. Bakalar B, Zadak Z, Pachl J et al. Hypo cholesterolemia after multiple injuries is not caused by simple dilution. Rozhl Chir 2001; 80(2): 67–71. 15. Bakalar B, Hyspler R, Pachl J et al. Changes in cholesterol and its precursors during the first days after mayor trauma. Wien Klin Wochenschr 2003; 115(21–22): 775–779. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 10. 9. 2012 Přijato/Accepted: 30. 1. 2013 MUDr. Vladimír Hrabovský Interní klinika Fakultní nemocnice Ostrava [email protected]

Klinická a experimentální gastroenterologie: kazuistika

Perforující gangrenózní cholecystitida Perforated gangrenous cholecystitis V. Kaplanová1, R. Keil1, J. Chudý1, M. Roznětinská1, D. Benešová2, M. Novotný2, M. Filau3, M. Grega4 Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Chirurgická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha 3 Klinika anesteziologie a resuscitace 2. LF UK a FN v Motole, Praha 4 Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole, Praha

1

2

Souhrn: V našem sdělení popisujeme případ 65letého muže, který byl přijat na interní kliniku pro febrilie a bolesti břicha. Vstupně byla provedena ultrasonografie břicha s nálezem tumoru hilu jaterního. Na echokardiografii byl popsán perikardiální výpotek, hodnocen jako paraneoplastický. Z provedených vyšetření vzešlo podezření na maligní onemocnění a prognóza pacienta byla fatální. Až nález na počítačové tomografii břicha nás nasměroval k jiné závažné diagnóze. Výše zmíněná zobrazovací metoda odhalila krytou perforaci subhepatálně, a proto byla urgentně provedena operační revize. Peroperačně byla zjištěna perforující gangrenózní cholecystitida s cirkumscriptní biliární peritonitidou. Klíčová slova: tumor jaterního hilu – perforující gangrenózní cholecystitida Summary: In this article, the case is reported a 65-year old patient who was hospitalised for fever and abdominal pain. Abdominal ultrasound examination was performed with a hepatic hilartumor finding, and an echocardiography examination revealed pericardial effusion, evaluated as paraneoplastic. Based on the examinations above, cancer was suspected and the patient's prognosis was fatal. However, through CT examination, a different serious condition was diagnosed; asubhepatic perforation was detected, and during emergencysurgery, a perforated gangrenous cholecystitis was detected. Key words: hepatic hilar tumor – perforated gangrenous cholecystitis

Popis případu Náš pacient byl 65letý muž, léčen pro diabetes mellitus 2. typu, anamnesticky prodělal ischemickou cévní mozkovou příhodu s následnou levostrannou hemi plegií. Pacientovy potíže začaly několik dnů trvajícími teplotami do 38 °C. Prodělal dnavý záchvat levého kotníku, užil na doporučení praktického lékaře Colchicin a poté se objevily bolesti břicha. Proto byl pacient odeslán praktickým lékařem k hospitalizaci na interní kliniku 8. 12. 2011. V úvodu hospitalizace byl proveden rentgen hrudníku – ložiskový či infiltrativní proces nebyl potvrzen, ale byl popsán nález kardiomegalie. Vstupně byla patrna v laboratorních hodnotách elevace zánětlivých parametrů (leukocyty 18,1 × 109/l, CRP 184 mg/l). Před empirickým nasazením antibiotické terapie (Ciprofloxacin 400 mg à 12 hod

intravenózně) byl proveden odběr hemokultur a odběr moči na kultivaci. Výsledek kultivace moči i hemokultur byl negativní. Na antibiotické terapii dochází k postupnému poklesu zánětlivých parametrů (čtvrtý den antibiotické terapie leukocyty 13,4 × 109/l, CRP 151 mg/l). Pro trvající bolesti břicha a elevaci jaterních enzymů byla 13. 12. provedena ultrasonografie břicha s nálezem v hilu žlučníku nehomogenní spíše hypoechogenní ložisko velikosti cca 100 × 59 mm. Tento nález byl hodnocen jako tumor jaterního hilu (vs žlučníku) či přilehlého tračníku, v hilu patrno několik zvětšených lymfatických uzlin [2]. Z důvodu dovyšetření nálezu kardiomegalie na rentgenologickém vyšetření a progredující dušnosti byla u pacienta 14. 12. indikována echokardiografie. Na echokardio grafii byl popsán perikardiální výpotek

(separace za zadní stěnou levé komory 10 mm), hypertrofie levé komory, mitrální insuficience I.–II. stupně. Tento nález byl konzultován s kardiology, kteří se přikláněli k názoru, že výpotek byl paraneoplatické etiologie. V kontrolních odběrech provedených 14. 12. byl patrný vzestup zánětlivých parametrů (leukocyty 17,7 × 109/l, CRP 215 mg/l), proto byla nutná po sedmi dnech změna antibiotické terapie na Augmentin 1,2 G à 8 hod intravenózně. Dle provedených vyšetření trvala suspekce na nádorový proces. Na ultrasonografii popsán tumor jaterního hilu, C reaktivní protein jako nespecifický marker byl elevován z důvodu maligního procesu, vzestup leukocytů hodnocen jako reaktivní leukocytóza na rozpadový nádorový proces. Onkomarkery nebyly vzhledem k malé výpovědní hodnotě nabrány.


37

Perforující gangrenózní cholecystitida

Až počítačová tomografie provedená dne 19. 12. obrátila vyšetřovací proces naprosto jiným směrem. Při CT vyšetření byla aplikována kontrastní látka jak per os 20 ml Iomeron 350, tak intravenózně 100 ml Iomeron 350. Výše uvedená zobrazovací metoda popsala ventrálně od jaterního hilu subhepatálně nepravidelnou dutinu vyplněnou plynem nejspíše komunikující s duodenem v oblasti D1, subfrenicky vpravo a v okolí jater tekutina šíře 30 mm [5]. Pacient byl ještě tentýž den přeložen na chirurgickou kliniku k operační revizi pro nález pneumoperitonea a kolekce tekutiny subhepaticky a periduodelně dle CT vyšetření. Peroperačně provedena horní střední laparotomie, proniknuto do dutiny břišní, kde bylo velké množství ascitického výpotku, v okolí jater hojně fibrinové nálety a cirkumskriptní biliární peritonitida, žlučník gangrenózní s perforovanou stěnou, provedena cholecystektomie [1]. Vzhledem k tomu, že nešlo vyloučit tumorózní etiologii žlučníku, byla nutná histologická verifikace. Z důvodu oběhové nestability byl pacient přeložen k další pooperační péči na anesteziologicko-resuscitační oddělení. Během hospitalizace došlo k rozvoji septického stavu s nutností vazoaktivní podpory noradrenalinem. V kontrolních odběrech opět vzestup zánětlivých parametrů, 24. 12. leukocyty 18,1 × 109/l, CRP 104,8 mg/l. Z důvodu podezření na absces byla provedena ultrasonografie břicha, 24. 12. potvrdila v pooperačním lůžku hyper echogenní stínující se nevýrazně ohraničený okrsek do 50 × 40 × 33 mm, v.s. s obsahem plynu, proto pacient indikován tentýž den k operační revizi. V průběhu operace patrna rána v dolní třetině s nekrotickými okraji fascie, podjaterní oblast bez kolekce tekutin, bez krvácení. Provedena laváž dutiny břišní, odebrán vzorek ascitu na mikrobiologické vyšetření, zaveden drén. Kultivačně z obsahu drénu a z operační rány byla potvrzena přítomnost Klebsiella pneumonie + ESBL, proto změna antibiotické terapie na Tygacil 50 mg

38


Literatura

Obr. 1. Obraz ohraničené nejspíše kryté perforace v oblasti D1. Fig. 1. Image of regional, most probably covered, perforation in D1 region. à 12 hod intravenózně, s pozitivním efektem s poklesem zánětlivých parametrů (29. 12. leukocyty 8,8 × 109/l, CRP 39,2 mg/l), po sedmi dnech anti biotická terapie ukončena, pacient přeložen na chirurgickou kliniku. V průběhu hospitalizace na chirurgické klinice byla obnovena pasáž gastrointestinálním traktem, zahájen enterální příjem, operační rána zhojena, pacient úspěšně rehabilitoval, byl přeložen k další péči do léčebny dlouhodobě nemocných.

Diskuze Gangrenózní cholecystitida se vyskytuje u 2–30 % případů akutní cholecystitidy. V našem případě měla gangrenózní cholecystitida zcela atypický průběh. Dle nálezu na sonografii a kardiálnímu paraneoplastickému výpotku jsme měli podezření na maligní onemocnění. Tím, že jsme se nespokojili se sonografickým nálezem a pokračovali jsme ve vyšetřování, jsme měli možnost odhalit pravou příčinu pacientových potíží. Touto kazuistikou bychom chtěli upozornit na to, že může dojít k diskrepanci nálezu na pomocných zobrazovacích metodách. Vždy je nutná histologická verifikace nádoru, jinak se stále může jednat o benigní onemocnění. Výsledek histologie našeho pacienta potvrdil akutní ulceroflegmonózní až gangrenózní cholecystitidu v terénu chronických fibroproduktivních změn, bez nálezu nádorových buněk.

1. Hunt DR, Chu FC. Gangrenous cholecystitis in the laparoscopic era. Aust N Z J Surg 2000; 70(6): 428–430. 2. Simeone JF, Brink JA, Mueller PR et al. The sonographic diagnosis of acute gangrenous cholecystitis: Importance of the Murphy sign. AJR Am J Roentgenol 1989; 152(2): 289–289. 3. Girgin S, Gedik E, Tacyilidiz I et al. Factors affecting morbidity and mortality in gangrenous cholecystitis. Acta Chir Belg 2006; 106(5): 545–549. 4. Aydin C, Altaca G, Berber I et al. Prognostic parameters for the prediction of acute gangrenous cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2006; 13(2): 155–159. 5. Bennett GL, Rusinek H, Lisi V et al. CT findings in acute gangrenous cholecystitis. AJR Am J Roentgenol 2002; 178(2): 275–281. 6. Hrdlička L, Šťovíček J, Keil R et al. Obtížná diagnostika nitrobřišního karcinomu. Čes a Slov Gastoent a Hepatol 2006; 60(1): 26–28. 7. Teefey SA, Baron RL, Radke HM et al. Gangrenous cholecystitis: New observations on sonography. J Ultrasound Med 1991; 10(11): 603–606. 8. Wu CH, Chen CC, Wang CJ et al. Discrimination of gangrenous from uncomplicated acute cholecystitis: Accuracy of CT findings. Abdom Imaging 2011; 36(2): 174–178. 9. Mok PM, Harkness MA, Hayward GK. Loss of the mucosal lining/gall-bladder wall echo: A sonographic sign of gangrenous cholecystitis. Australas Radiol 1994; 38(4): 294–297. Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 4. 5. 2012 Přijato/Accepted: 5. 12. 2012 MUDr. Vendula Kaplanová Interní klinika-oddělení gastroenterologie FN v Motole, V Úvalu 85 150 06 Praha 5 [email protected]

Klinická a experimentální gastoenterologie: přehledová práce

Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva Dysfunction of upper gastrointestinal tract in critically ill patients: current view and prospects K. Balihar, J. Koželuhová, L. Fremundová, M. Matějovič I. interní klinika, Oddělení gastroenterologie a hepatologie a Jednotka intenzivní péče, LF UK a FN Plzeň

Souhrn: Akutní gastrointestinální dysfunkce jako jeden z aspektů syndromu multiorgánové dysfunkce u kriticky nemocných je častým problémem v intenzivní péči provázeným vyšší morbiditou a mortalitou. V horní části trávicího traktu (HČTT) zahrnuje především stresem indukovanou vředovou chorobu (Stress-Induced Ulcer Syndrome) a komplexní poruchu motility vedoucí k intoleranci gastrické enterální výživy a refluxní ezofagitidě při duodenogastoezofageálním refluxu s vyšším rizikem aspirace a nozokomiální pneumonie. Klíčovými patogenetickými mechanizmy jsou (i) splanchnická hypoperfuze s podlomením hlavně bariérové funkce žaludeční sliznice, která vede k slizničním erozím až vředům, (ii) oslabení až ztráta tonu dolního jícnového svěrače a (iii) zpomalení a ztráta efektivity prográdní evakuace žaludečního obsahu. Krom rutinní podpůrné péče o kriticky nemocného, jako je základní hemodynamická stabilizace, zajištění adekvátní tkáňové oxygenace a, je-li možné, tak i kauzálního ovlivnění vyvolávající příčiny, lze omezit v indikovaných případech komplikace vyplývající z této dysfunkce profylaxí stresových vředů, aplikací prokinetik a eventuelně zavedením dvojcestné derivačně-výživové sondy k překlenutí poruchy motility HČTT při intoleranci gastrické enterální nutrice. Klíčová slova: kriticky nemocný – gastroezofageální reflux – gastoezofageální dysmotilita – umělá plicní ventilace – syndrom multi orgánové dysfunkce Summary: Acute gastrointestinal dysfunction being one of the aspects of multi-organ dysfunction syndrome in critically ill patients is a frequent problem in intensive care and is associated with high morbidity and mortality. In the upper gastrointestinal tract, the dysfunction is manifested as a stress-induced ulcer syndrome and a complex motility disorder leading to intolerance of gastric enteral nutrition and reflux esophagitis in duodenogastroesophageal reflux, with a high risk of aspiration and nosocomial pneumonia. The key pathogenetic mechanisms are (i) splanchnic hypoperfusion leading to breakdown of the barrier function of stomach mucosa that results in mucosal erosions and ulcers, (ii) weakening or loss of lower oesophageal sphincter tonus, and (iii) reduction and loss of effectiveness of prograde gastric evacuation. Complications of this gastrointestinal dysfunction can be reduced by routine support care for critically ill patients, such as basic hemodynamic stabilization, adequate tissue oxygenation, and, if possible, influencing the causal problem. In indicated cases of this dysfunction, prophylaxis of the stress-induced ulcers, prokinetics administration, and potential insertion of a double-luminal probe suitable for both derivation and nutrition, to bypass the motility disorder of the upper gastrointestinal tract in the case of intolerance of gastric enteral nutrition, may be used in treatment. Key words: critically ill – gastroesophageal reflux – gastrointestinal motility disorders – mechanical ventilation – multiple organ dysfunction syndrome

Syndrom multiorgánové dysfunkce/selhání (MODS) byl poprvé popsán Eisemanem u kriticky nemocných v roce 1977 [1]. Tehdy byl tento syndrom považován za fatální průběh nekontrolované infekce. V polovině 80. let byla

hypotéza změněna Faistem a Gorisem na teorii autodestruktivní zánětlivé odpovědi organizmu, která může být inciována infekčním, ale i neinfekčním insultem. Jasná definice MODS byla posléze ustanovena až na konfe-

renci ACCP/SCCM v roce 1991 [2]. Poměrně dlouho je trávicí trakt (GIT) považován za klíčový v rozvoji a progresi komplexní šokové reakce organizmu vedoucí k MODS [3]. Jde o velmi komplexní orgán, který je fyziologicky zod-


39

Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva

povědný za mnoho složitých procesů, především za digesci a absorpci nutrientů a vody, bariérovou funkci vůči intraluminálním mikrobům a jejich produktům a endokrinní koordinaci trávení a dalších tělesných pochodů. Akutní gastrointestinální dysfunkce (Acute Gastrointestinal Injury, AGI) byla recentně velmi obecně definována jako malfunkce GIT u kriticky nemocných způsobená jejich akutním onemocněním [4]. Zahrnuje velké množství gastrointestinálních symp tomů od zvracení, regurgitace a velkých reziduálních objemů žaludku přes poruchy motility a integrity střeva na všech úrovních, krvácení do GIT až po syndrom abdominální hypertenze. Místo jednotlivých symptomů v hodnocení tíže AGI se teprve hledá, ač je tomuto tématu věnována velká pozornost v současné intenzivní medicíně. Především chybí spolehlivé a praktické markery ke kvantifikaci AGI [5]. Tento článek podává souhrnný pohled na problematiku dysfunkce horní části trávicího traktu (HČTT) u kriticky nemocného pacienta.

Význam AGI v intenzivní péči Více než 60 % pacientů vyvine alespoň jeden ze symptomů AGI v průběhu pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP) [6]. AGI je nezávislým prediktorem vyšší mortality v těsné korelaci se zvyklými skorovacími systémy v intenzivní péči jako je APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation Score) či SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment), ač v nich nejsou gastrointestinální projevy orgánové dysfunkce zahrnuty. S kumulací výše jednotlivých symptomů také významně roste mortalita pacientů [6,7].

Patogenetické a klinické aspekty dysfunkce HČTT u kriticky nemocných Dysfunkce HČTT v šokovém stavu má dva základní, především klinicky se projevující aspekty. Prvním aspektem je slizniční ischemie při šokovém stavu

40


s rizikem rozvoje stresových ulcerací a druhým komplexní porucha hybnosti jícnu a žaludku, která je zodpovědná za intoleranci gastrické enterální nutrice, gastroezofageální reflux s rizikem refluxní ezofagitidy a nozokomiální pneumonie.

Stresové ulcerace Stresem indukovaná vředová choroba (Stress-Induced Ulcer Syndrom – SUS) je definována jako akutní krvácení ze slizničních defektů v HČTT u kriticky nemocného pacienta. Poprvé byla popsána u pacientů s rozsáhlými popáleninami anglickým chirurgem Thomas B. Curlingem před více než 150 lety a do jednoznačné souvislosti s těžkým fyzickým stresem je uvedl Selye v roce 1950 [8,9]. Prekurzorem tohoto klinicky významného syndromu je obvykle klinicky němý slizniční erozivní proces v HČTT, který se vyvíjí dle endoskopických studií časně u 70–100 % kriticky nemocných v šokovém stavu a je označován jako stresem navozené slizniční poškození kriticky nemocných (Stress-Related Mucosal Damage – SRMD) [10]. V patogenezi SUS hraje dominantní roli splanchnická hypoperfuze, na které se dominantně podílí systémová zánětlivá odpověď organizmu s šokovou redistribucí regionálního průtoku splanchnikem [11]. Negativně k hypoperfuzi přispívá také umělá plicní ventilace snížením abdominálního perfuzního tlaku a na JIP rutinně užívané opiáty a katecholaminy [12]. Ischemie střevní sliznice nemusí být doprovázena hemodynamickou nestabilitou, a může tak unikat běžné hemodynamické a laboratorní monitoraci na JIP. Rozvoj SRMD se děje za přítomnosti žaludeční kyseliny, nikoli však při její hypersekreci, jako je tomu u klasické vředové choroby, což poukazuje na dominantní podíl prolomení obranných slizničních mechanizmů při vzniku slizničních erozí. Dopad přítomnosti Helicobacter pylori na rozvoj stresových ulcerací je nejasný. Údaje z klinických i experi-

mentálních studií nejsou jednoznačné, ačkoli určitá pozitivní korelace je z některých studií patrna [13]. Klinicky významné krvácení s hemo dynamickou nestabilitou či potřebou krevních transfuzí lze prokázat v důsledku SUS u 0,6–5 % kriticky nemocných bez antiulcerózní profylaxe, ale s 9–13× vyšší mortalitou oproti kriticky nemocným srovnatelné tíže stonání, kteří tuto komplikaci nevyvinou [11]. Endoskopicky je většina lézí mělká, charakteru eroze a nedosahuje lamina propria, a tedy charakteristiky vředu. Jednoznačnými rizikovými faktory pro vznik SUS je umělá plicní ventilace delší než 48 hod a spontánní koagulopatie (INR > 1,5 nebo aPTT > dvojnásobek kontrolní hodnoty nebo počet trombocytů < 50 × 109/l). Dalšími méně významnými rizikovými faktory jsou kraniotrauma, popálení velkého rozsahu (> 30 % tělesného povrchu), stav po velkém chirurgickém zákroku včetně orgánové transplantace, jakýkoli typ šoku, sepse a multiorgánová dysfunkce, renální a jaterní selhání, polytrauma a anamnéza krvácení do HČTT nebo vředové choroby v posledním roce před přijetím na JIP. U léčby vysokými dávkami kortikoidů, konkomitantní léčby nesteroidními antiflogistiky a antiagregancii bylo prokázáno zvýšení rizika klinicky významného SUS jen v kombinaci s dalšími rizikovými faktory [14].

Gastroparéza a gastroezofageální reflux U zdravých jedinců posunuje jícnová peristaltika sousto kaudálně do žaludku a dolní jícnový svěrač chrání distální jícen v mezidobí před refluxem přijaté potravy, kyseliny a žluče. Proximální žaludek funguje jako rezervoár a tzv. fundické objemové kontrakce vedou k proximodistální redistribuci tráveniny od pevnější po tekutou. Koordinovaná antropyloroduodenální motilita pak hraje hlavní roli ve vlastním vyprazdňování žaludku. Jak se chymus vyprazdňuje do duodena, recep-


Dolní jícnový svěrač • nízký až vymyzelý tonus

Jícen • snížená amplituda a frekvence propulzivních kontrakcí

Distální žaludek • antrální hypomotilita • porušená antro-pylorobulbární koordinace • zvýšená aktivita pyloru

Proximální žaludek • zpomalení a nižší amplituda fundických kontrakcí • prodloužená relaxace fundu v reakci na nutrienty v duodenu

Proximální tenké střevo • zvýšená retrográdní aktivita duodenálních kontrakcí

Obr. 1. Patofyziologie dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných. Fig. 1. Pathophysiology of upper gastrointestinal tract dysfunction in critically ill patients. torová zpětná vazba způsobí relaxaci fundu a pokles fundických i antrálních kontrakcí a zároveň zvýšení aktivity pyloru. Po posunu tráveniny dále do tenkého střeva se cyklus opakuje do vyprázdnění žaludku za velmi komplexní neurohumorální koordinace. U kriticky nemocných je asi v 50 % prokazována refluxní ezofagitida i přes podávanou antiulcerózní profylaxi u pacientů ventilovaných déle než pět dnů [15]. Hlavním patogenetickým mechanizmem je zřejmě duodenogastro ezofageální reflux, neboť ezofagitida je asociována především s nekyselým refluxem s obsahem žluči [15]. Hlavními komplikacemi jsou krvácení a mikroaspirace s následným možným rozvojem ventilátorové pneumonie. Z nečetných studií s manometrickými a impedančními systémy je známo, že tonus dolního jícnového svěrače je u mechanicky ventilovaných pacientů snížen až zcela vymizelý. Tato ztráta ochranné bariéry vede k volnému toku žaludečního obsahu spontánně a nebo během epizod zvýšeného intraabdominálního tlaku, jako např. při kašli a zatětí břišního

svalstva, které se často děje při odsávání hlenů z trachey [16]. Dále je frekventně přítomno zpomalení žaludečního vyprazdňování, které je důležitou determinantou následného úspěchu, či neúspěchu v zavedení enterální výživy a rizika regurgitace a aspirace [17,18]. Častěji se vyskytuje u pacientů se základní diagnózou polytraumatu, popálenin a těžké sepse a zpomalení je přítomno asi u 80 % pacientů s kraniotraumatem [19]. Jsou zpomaleny jak fundální, tak antrální kontrakce, je zvýšena aktivita pyloru a navíc je významně prodloužena perioda relaxace žaludku navozená nutrienty v tenkém střevě [20]. Duodenální kontrakce jsou poměrně zachovány, ale až 50 % z nich je retrográdních (obr. 1, tab. 1). Přímé měření žaludečního vyprazdňování např. scintigraficky, dechovými testy nebo paracetamolovým absorpčním testem je v praxi obtížně proveditelné, proto jako marker intolerance gastrické enterální výživy je užíváno měření gastrických reziduálních objemů. Bohužel tento marker není spolehlivý v detekci ohrožených pacientů

aspirační pneumonií ani skutečnou intolerancí výživy a dosud nebyl nalezen funkční a klinicky dostupný mechanizmus, jak tyto pacienty v praxi selektovat přesnějším způsobem [21,22]. U kriticky nemocných není kauzální vztah mezi hyperglykemií a poruchou vyprazdňování žaludku dosud prokázán. Preexistující diabetes mellitus nezvyšuje riziko zpomalení vyprazdňování žaludku u kriticky nemocných, ačkoli hyperglykemie u zdravých pacientů i diabetiků je s touto poruchou asociována [23,24].

Možnosti prevence a terapie Obecné předpoklady Prevence rozvoje dysfunkce HČTT u kriticky nemocného zahrnuje časnou a adekvátní léčbu vyvolávající příčiny kritického stavu, zajištění hemodynamické stability a dobré tkáňové oxygenace. Důležitou součástí je uvážlivé užívání analgetik, především opiátů a interupce analgosedace každých 24 hod k omezení kumulace a převisu těchto léčiv. Nezastupitelnou roli hraje také časná rehabilitace s cílem obnovit


41


tonus pomocných dýchacích a břišních svalů a správnou funkci bránice.

Stresové ulcerace Vzhledem k vysoké mortalitě již rozvinutého krvácení při SUS je nejlepší strategií profylaxe. V praxi jde o aplikaci léčiv s potenciálem redukovat výskyt SUS. K profylaxi lze užít jak blokátory H2 receptorů, tak inhibitory protonové pumpy, mezi kterými není prokazatelného rozdílu v této indikaci [14]. Profylaxe je doporučena u všech pacientů s umělou plicní ventilací delší 48 hod, šokem, sepsí, koagulopatií, kraniotraumatem, popáleninami většího rozsahu, polytraumatem anebo akutním renálním selháním. Se zavedením těchto doporučení se SUS stala nečastou v intenzivní péči s incidencí 0,6–5 % [11]. Profylaxe je doporučena po dobu umělé plicní ventilace nebo po dobu pobytu na jednotce intenzivní péče eventuelně do doby plné tolerance enterální nutrice, kdy ostatní rizikové faktory již pominuly [14]. Hlavní komplikací lékové proxylaxe je ne zcela jednoznačně prokázané vyšší riziko pneumonie při kolonizaci žaludečního obsahu mikroby v nekyselém prostředí s následnou aspirací do dýchacích cest a vyšší riziko Clostridiové enterokolitidy [25,26]. V praxi relativně často dochází k neindikovanému protrahování profylaxe, což vede ke zvýšení rizika výše uvedených nozokomiálních infekcí a nadbytečné ekono-

mické zatěži [27]. V případě vzniku SUS se diagnostická a léčebná strategie neliší od jakéhokoli jiného akutního krvácení do HČTT.

Gastroparéza a gastroezofageální reflux V případě selhání gastrické nutrice cestou nazogastrické sondy je v praxi tento problém řešen obvykle aplikací prokinetik anebo změnou cesty v dodávce výživy. Ačkoli se objevují i nové terapeutické možnosti, dosud si nezískaly pevné místo v širší praxi. K dispozici je řada prokinetických preparátů, ale žádný není ideální. Cisaprid byl stažen z trhu pro závažné nežádoucí účinky. Metoklopramid zrychluje vyprazdňování žaludku u kriticky nemocných a je nejužívanejším lékem v praxi na JIP [28]. Recentní údaje však ukazují, že je méně efektivní než erytromycin, trpí tachyfylaxí při delším užívání a je neefektivní a kontraindikován u pacientů s kraniotraumatem [29,30]. Erytromycin je efektivní preparát, nicméně je v podmínkách České republiky nedostupný a jeho užití je limitováno proarytmogenním účinkem (prodloužení QT intervalu) a rizikem vzniku bakteriální rezistence. Z nových preparátů to byl tegaserod, agonista 5-hydroxytryptaminových receptorů typu 4, který prokázal zlepšení hybnosti žaludku v malé studii na kriticky nemocných, ale při jeho

Tab. 1. Klinické projevy dysfunkce HČTT u kriticky nemocných. Tab. 1. Clinical manifestation of upper gastrointestinal tract dysfunction in critically ill patients. Oblast HČTT

Klinický projev

jícen

žaludek a duodenum

regurgitace refluxní ezofagitida mikroaspirace (pneumonie) jícnový reflux, regurgitace zvracení velké žaludeční reziduální objemy gastroparéza intolerance gastrické výživy kolonizace žaludečního obsahu mikroby krvácení při stresem indukované vředové chorobě

HČTT – horní část trávicího traktu.

42


užívání v postmarketingovém období byly popsány případy ischemické kolitidy a jeho role jako nového prokinetika je velmi nejistá [31]. Opiáty mají významný podíl na zpomalení HČTT u kriticky nemocných. Naloxon, antagonista opiodních receptorů, je-li aplikován přímo enterálně, aby nedošlo k antagonizaci celkového efektu podávaných opiátů, prokazuje zlepšení tolerance enterální výživy a redukci výskytu ventilátorových pneumonií [32]. Podobný preparát Alvimopan, antagonista především mí opiodních receptorů s minimální střevní absorpcí při enterálním podání, prokazuje dobrý efekt na žaludeční vyprazdňování u postoperačních stavů [31]. Jeho efekt u kriticky nemocných však dosud čeká na ověření. Zvýšené hladiny cholecystokininu jsou u kriticky nemocných asociovány s intolerancí enterální nutrice [33]. Dexloxiglumid, selektivní antagonista cholecystokininových receptorů 1, zlepšuje tonus dolního jícnového svěrače, urychluje vyprazdňování žaludku a tranzit střevem u pacientů s dráždivým tračníkem a funkční dyspepsií, jeho efekt u kriticky nemocných však také nebyl dosud studován [31]. Motilitní funkce tenkého střeva jsou u kriticky nemocných relativně zachovány, a proto adekvátní enterální nutrice lze dosáhnout aplikací výživy do jejuna. K tomuto účelu jsou s úspěchem užívány dvojluminální sondy, které umožňují současnou dekompresi žaludečního obsahu gastrickým portem a aplikaci nutrice přes jejunální port. Tento postup je spojen s menším počtem komplikací (především infekčních) a je to i ekonomicky výhodnější oproti parenterální výživě [34]. V současnosti by mělo být zavedení postpylorické enterální výživy rezervováno pouze pro pacienty, kteří netolerují gastrickou výživu a jsou nonresponzivní na prokinetika [35]. Problémem je, že zavedení jejunální sondy naslepo je úspěšné v méně než 50 % a endoskopická či radiologická pomoc při zavedení je obvykle nutná.


Úspěšnost endoskopických i skiaskopických metod se pohybuje nad 90 % a jsou ekvivalentní, co se týče délky zavedení a komplikací [36]. Nově se objevují techniky neinvazivního zavedení u lůžka. Jde o systémy schopné detekce pozice distální části sondy bez endoskopie či skiaskopie s možností transpylorického zavedení sondy bedside s vysokou úspěšností (Cortrack; Viasys, Wheeling, Illinois, USA) [37]. Slibné jsou magneticky navigovatelné sondy, které může zavádět i zdravotní sestra po zaškolení [38]. Z alternativních technik vykazuje zajímavé výsledky akupunktura. V jedné studii prokazuje lepší výsledky v ovlivnění tolerance gastrické výživy než standardní prokinetika [39]. Jde o personálně nenáročnou techniku s prakticky žádnými známými nežádoucími účinky a minimálními ekonomickými náklady. Pokud se tato data ověří i z dalších studií, byl by to přínos do zatím omezené škály možností, jak s touto dysfunkcí bojovat.

Vlastní zkušenosti a závěr Na našem pracovišti jsme ověřili, že endos kopické zavedení dvojcestné sondy je bezpečná metoda s vysokou úspěšností inzerce a minimem periprocedurálních komplikací s výhodou endoskopického zhodnocení horní části zažívacího traktu. Analýza obsahovala 140 endoskopických zavedení u 111 kriticky nemocných pacientů ze dvou JIP ve FN Plzeň s intolerancí gastrické enterální nutrice. Úspěšnost endoskopického zavedení byla 94 %, nebyly zaznamenány žádné vážné komplikace spojené se zavedením a sonda byla zavedena v průměru 11 dnů. Zhodnocením podskupiny 77 pacientů z jedné JIP bylo zjištěno, že adekvátní dodávky enterální nutrice bylo dosaženo u 82 % průměrně za čtyři dny (± 3) od zavedení sondy [40]. Recentně jsme zahájili studii na ventilovaných kriticky nemocných s gastrickou enterální výživou monitorovaných pomocí specielního high resolution

manometrického katétru se zabudovanou impedancí. Studie je plánována k ověření efektu běžně užívaných prokinetik, deskripci patofyziologie poruchy motility jícnu a ozřejmění, které situace při péči o kriticky nemocného jsou nejrizikovější pro reflux. V době tvorby tohoto review je již naměřeno 6 hod záznamu na kriticky nemocných pomocí tohoto systému. Předběžně lze již potvrdit, v souladu s podobně designovanými studiemi se starší technologií, výrazně obleněnou reaktivitu jícnu s nízkými tlaky dolního jícnového svěrače ve srovnání se zkušenostmi na pacientech mimo intenzivní péči a fakt, že epizody kašlání či napínání břišního svalstva při nepohodě či bolesti velmi snadno rezultují v nekyselý proximální reflux do jícnu i u pacientů, kteří mají velmi nízké reziduální gastrické objemy. Závěrem lze říci, že v posledních deseti letech byl učiněn významný pokrok v pochopení patofyziologie dysfunkce HČTT u kriticky nemocných především díky rozvoji manometrických systémů s možnostmi monitorace hybnosti jednotlivých úseků HČTT za různých okolností a impedančních metod k detekci nekyselých refluxů do jícnu. V současnosti především chybí spolehlivý a v praxi dostupný marker poruchy evakuace žaludku a zvýšeného rizika refluxu a aspirace, neboť měření gastrických reziduálních objemů, které je zatím v praxi užíváno jako zlatý standard, koreluje s touto dysfunkcí jen částečně. Nelze očekávat významnější změnu v současné indikaci k profylaxi stresových vředů, pozornost se spíše zaměřuje k dobrému poznání a eliminaci komplikací, které mohou při podávání antiulceróz vznikat. K terapeutickému ovlivnění motilitní dysfunkce HČTT se objevují nová prokinetika, která čekají na ověření klinickými studiemi. Zda i alternativní techniky jako akupunktura proniknou do širší praxe, zatím těžko předpovídat. Zavedení dvojcestné sondy k překlenutí žaludeční hypomotility HČTT patří mezi

rutinní výkony na JIP, nicméně do budoucna lze očekávat i systémy s bedside možností zavedení dvojcestné sondy bez potřeby endoskopie či rentgenové navigace.

Zkratky

MODS – syndrom multiorgánové dysfunkce (Multiorgan Dysfunction Syndrom) GIT – gastrointestinální trakt (Gastrointestinal Tract) AGI – akutní gastrointestinální dysfunkce (Acute Gastrointestinal Injury) JIP – jednotka intenzivní péče (Intensive Care Unit) HČTT – horní část trávicího traktu (Upper Part of the Gastrointestinal Tract) SUS – stresem navozená vředová choroba (Stress-Induced Ulcer Syndrom) SRMD – stresem navozené slizniční poškození (Stress-Related Mucosal Damage)

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00669806 – FN Plzeň.

Literatura

1. Eiseman B, Beart R, Norton L. Multiple organ failure. Surg Gynecol Obstet 1977; 144(3): 323–326. 2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. 1992. Chest 2009; 136 (5 Suppl): e28. 3. Moore FA. The role of the gastrointestinal tract in postinjury multiple organ failure. Am J Surg 1999; 178(6): 449–453. 4. Reintam BA, Malbrain ML, Starkopf J et al. Gastrointestinal function in intensive care patients: terminology, definitions and management. Recommendations of the ESICM Working Group on Abdominal Problems. Intensive Care Med 2012; 38(3): 384–394. 5. Khadaroo RG, Marshall JC. Gastrointestinal dysfunction in the critically ill: can we measure it? Crit Care 2008; 12(5): 180. 6. Reintam A, Parm P, Kitus R et al. Gastro intestinal symptoms in intensive care patients. Acta Anaesthesiol Scand 2009; 53(3): 318–324. 7. Reintam A, Parm P, Kitus R et al. Gastro intestinal failure score in critically ill pa tients: a prospective observational study. Crit Care 2008; 12(4): R90.


43


8. Curling TB. On acute ulceration of the duodenum, in cases of burn. Med Chir Trans 1842; 25: 260–281. 9. Selye H. Gastrointestinal system, in The Physiology and Pathology Exposure to Stress: A treatise Based on the Concepts of the General Adaptation Syndrome and the Diseases of Adaptations. Montreal, ACTA 1950; 688. 10. Czaja AJ, McAlhany JC, Pruitt BA Jr. Acute gastroduodenal disease after thermal injury. An endoscopic evaluation of incidence and natural history. N Engl J Med 1974; 291(18): 925–929. 11. Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30 (6 Suppl): S351–S355. 12. Jakob SM. The effects of mechanical ventilation on hepato-splanchnic perfusion. Curr Opin Crit Care 2010; 16(2): 165–168. 13. Riester KA, Peduzzi P, Holford TR et al. Statistical evaluation of the role of Helicobacter pylori in stress gastritis: applica tions of splines and bootstrapping to the logistic model. J Clin Epidemiol 1997; 50(11): 1273–1279. 14. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm 1999; 56(4): 347–379. 15. Wilmer A, Tack J, Frans E et al. Duodeno gastroesophageal reflux and esophageal mucosal injury in mechanically ventilated patients. Gastroenterology 1999; 116(6): 1293–1299. 16. Nind G, Chen WH, Protheroe R et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in critically ill mechanically ventilated patients. Gastroenterology 2005; 128(3): 600–606. 17. Ritz MA, Fraser R, Edwards N et al. Delayed gastric emptying in ventilated critically ill patients: measurement by 13 C-octanoic acid breath test. Crit Care Med 2001; 29(9): 1744–1749. 18. Tarling MM, Toner CC, Withington PS et al. A model of gastric emptying using paracetamol absorption in intensive care patients. Intensive Care Med 1997; 23(3): 256–260. 19. Kao CH, ChangLai SP, Chieng PU et al. Gastric emptying in head-injured patients. Am J Gastroenterol 1998; 93(7): 1108–1112. 20. Nguyen NQ, Fraser RJ, Chapman M et al. Proximal gastric response to small intestinal nutrients is abnormal in mechanically ventilated critically ill patients. World J Gastroenterol 2006; 12(27): 4383–4388.

44


21. McClave SA, Lukan JK, Stefater JA et al. Poor validity of residual volumes as a marker for risk of aspiration in critically ill pa tients. Crit Care Med 2005; 33(2): 324–330. 22. Montejo JC, Minambres E, Bordeje L et al. Gastric residual volume during enteral nutrition in ICU patients: the REGANE study. Intensive Care Med 2010; 36(8): 1386–1393. 23. Nguyen NQ, Chapman M, Fraser RJ et al. Long-standing type II diabetes mellitus is not a risk factor for slow gastric emptying in critically ill patients. Intensive Care Med 2006; 32(9): 1365–1370. 24. Fraser R, Horowitz M, Dent J. Hyperglycaemia stimulates pyloric motility in normal subjects. Gut 1991; 32(5): 475–478. 25. Cook D, Guyatt G, Marshall J et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998; 338(12): 791–797. 26. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007; 102(9): 2047–2056. 27. Wohlt PD, Hansen LA, Fish JT. Inappropriate continuation of stress ulcer prophylactic therapy after discharge. Ann Pharmacother 2007; 41(10): 1611–1616. 28. Jooste CA, Mustoe J, Collee G. Metoclopramide improves gastric motility in critically ill patients. Intensive Care Med 1999; 25(5): 464–468. 29. Deehan S, Dobb GJ. Metoclopramideinduced raised intracranial pressure after head injury. J Neurosurg Anesthesiol 2002; 14(2): 157–160. 30. Marino LV, Kiratu EM, French S. To determine the effect of metoclopramide on gastric emptying in severe head injuries: a prospective, randomized, controlled clinical trial. Br J Neurosurg 2003; 17(1): 24–28. 31. Roberts DJ, Banh HL, Hall RI. Use of novel prokinetic agents to facilitate return of gastrointestinal motility in adult critically ill patients. Curr Opin Crit Care 2006; 12(4): 295–302. 32. Meissner W, Dohrn B, Reinhart K. Enteral naloxone reduces gastric tube reflux and frequency of pneumonia in critical care patients during opioid analgesia. Crit Care Med 2003; 31(3): 776–780. 33. Nguyen NQ, Fraser RJ, Bryant LK et al. The relationship between gastric emp tying, plasma cholecystokinin, and peptide YY in critically ill patients. Crit Care 2007; 11(6): R132.

34. Shang E, Kahler G, Meier-Hellmann A et al. Advantages of endoscopic therapy of gastrojejunal dissociation in critical care patients. Intensive Care Med 1999; 25(2): 162–165. 35. Chapman MJ, Nguyen NQ, Fraser RJ. Gastrointestinal motility and prokinetics in the critically ill. Curr Opin Crit Care 2007; 13(2): 187–194. 36. Foote JA, Kemmeter PR, Prichard PA et al. A randomized trial of endoscopic and fluoroscopic placement of postpyloric feeding tubes in critically ill patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2004; 28(3): 154–157. 37. Young RJ, Chapman MJ, Fraser R et al. A novel technique for post-pyloric feeding tube placement in critically ill patients: a pilot study. Anaesth Intensive Care 2005; 33(2): 229–234. 38. Mathus-Vliegen EM, Duflou A, Spanier MB et al. Nasoenteral feeding tube placement by nurses using an electromagnetic guidance system (with video). Gastrointest Endosc 2010; 71(4): 728–736. 39. Pfab F, Winhard M, Nowak-Machen M et al. Acupuncture in critically ill patients improves delayed gastric emptying: a randomized controlled trial. Anesth Analg 2011; 112(1): 150–155. 40. Balihar K, Novak I, Krouzecky A et al. Feedings of critical care patients by endoscopic three-luminal tube--a retrospective analysis. Cas Lek Cesk 2008; 147(10): 516–520. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 14. 1. 2013 Přijato/Accepted: 31. 1. 2013 MUDr. Karel Balihar I. interní klinika, Oddělení gastroenterologie a hepatologie a Jednotka intenzivní péče, LF UK a FN Plzeň Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň [email protected]

Gastrointestinální onkologie: přehledová práce

FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu 18

FDG-PET/CT diagnostics of pancreatic adenocarcinoma

18

P. Fencl ONM-PET centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn: 18FDG-PET/CT vyšetření se v současnosti provádí na scanerech s vysokým rozlišením, s diagnostickou spolehlivostí v průkazu karcinomu pankreatu mezi 90 a 95 %. Předností metody je celotělový charakter vyšetření, který díky citlivosti metabolické informace umožní zobrazit spolehlivě vzdálená ložiska generalizace choroby. 18FDG-PET/CT vyšetření by proto mělo být součástí předoperační rozvahy, kdy může i přes svou vyšší cenu vyprodukovat vyšší relativní úsporu vložených prostředků a zlepšit pooperační výsledky tím, že vyřadí z radikální léčby nemocné, u kterých je nemoc již v okamžiku diagnózy generalizovaná. Klíčová slova: karcinom pankreatu – 18FDG-PET/CT Summary: Nowadays, high-resolution scanners are used for 18FDG-PET/CT examination, reaching adiagnostic accuracy of 90% to 95%, to diagnose pancreatic cancer. The advantage of the method is the whole-body examination range, which enables reliable detection of remote bodies of disease generalisation thanks to the high sensitivity of metabolic information. Therefore, 18FDG-PET/CT examination should be included in the pre-surgery consideration as it can lead to higher relative savings of funds despite its higher price, as well as improve post-surgery outcomesby excluding from radical treatment those patients whose disease is generalised at the time of the diagnose. Key words: pancreatic cancer – 18FDG-PET/CT

FDG-PET/CT diagnostika se v České republice provádí v pěti městech na osmi scanerech, v roce 2011 bylo provedeno přes 23 000 vyšetření. Převažující indikací jsou zhoubná onemocnění, přičemž tuto metodu nejvíce využívají kliničtí onkologové. To se zdá být logické, ale není tomu tak úplně. 18FDG-PET/CT diagnostika má své místo i na začátku vyšetřovacího algoritmu, když se hledá optimální léčebná strategie a nemocný je na klinickém lůžkovém oddělení nebo je vyšetřován ambulantně. V tomto stadiu jsou nemocní s karcinomem pankreatu vyšetřováni jen málo. Je tomu tak proto, že v okamžiku průkazu nemoci standardními vyšetřovacími postupy se zdá 18FDG-PET/CT diagnostika již jako nadbytečná, zdržující a příliš drahá. Toto paradigma má kořeny v minulosti, i když není z hlediska 18

poskytovatelů zdravotní péče zcela racionální. Cílem článku je informovat o možnostech 18FDG-PET/CT diagnostiky v předoperační diagnostice adenokarcinomu pankreatu.

Diagnostika adenokarcinomu pankreatu pomocí 18FDG Karcinom pankreatu patří spolu s ostatními zhoubnými novotvary gastro intestinálního traktu mezi glukózo-avidní tumory, tedy nádory s vysokou konzumpcí glukózy i jejího analogu 18FDG (18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glu kózy). Po aplikaci 18FDG proto vzniká dostatečný kontrast mezi akumulací radiofarmaka v tumoru a na pozadí umožňující takové ložisko hypermetabolizmu glukózy detekovat. Diagnostické obtíže při průkazu adenokarcinom pank reatu však zpočátku

působila horší rozlišovací schopnost starších typů PET scanerů a nedostatek anatomické informace. Dnes, když už je možné registrovat PET data ve vysokém rozlišení, zhoršuje kvalitu zobrazení u obézních pacientů anatomická poloha žlázy hluboko v retroperitoneu a subcentimetrová ložiska v iniciálních stadiích choroby, která mají z kurativního hlediska největší význam, tak nemusí být vždy zachycena. Přes zvyšující se citlivost PET kamer zůstávala spolehlivost diagnostiky dlouho suboptimální, protože ab sence anatomických informací v PET obraze neumožnila zobrazená ložiska hypermetabolizmu glukózy spolehlivě lokalizovat do pankreatu. První zlepšení přinesla off-line fúze PET obrazu s CT daty. Off-line fúze označuje pro-


45

FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu

18

ces, při kterém se softwarově sloučí dvě na sobě časově i místně nezávisle zhotovená vyšetření. Citlivost v průkazu karcinomu pankreatu se zvýšila, jak referovali Lemke et al [1], na 89,9 % při off-line fúzi obou obrazů, zatímco izolované hodnocení CT vykázalo citlivost 76,6 % a PET vyšetření 84,4 %. Zásadní pokrok v diagnostické spolehlivosti přinesla hybridní PET/CT zařízení, která umožňují v jednom přístroji v průběhu jednoho vyšetření registrovat CT i PET data. K vysokému rozlišení obrazu přispěla instalace modernějších PET detektorů, které v praxi detekují nádorová ložiska od 0,5 cm, a montáž víceřadých CT scanerů, které registrují dostatek dat pro izotropické zobrazení tkání. Casneuf et al [2] prokázali na moderních hybridních scanerech diagnostickou správnost průkazu karcinomu pankreatu 82,3 % při hodnocení PET vyšetření, 88,2 % při hodnocení CT vyšetření, zatímco hodnocení hybridního PET/CT obrazu přineslo spolehlivost 91,2 %. Při průkazu lokoregionální recidivy byla diagnostická správnost 91,6 % a převýšila obě samostatné komponenty. Obdobné výsledky byly zaznamenány nezávisle na sobě na více pracovištích [3–5]. Kysučan et al [6] z olomouckého pracoviště publikovali soubor 81 operovaných nemocných; v souboru byla v průkazu přítomnosti nádoru v pankreatu dosažena citlivost 92,2 % a přesnost 90,5 %. Vysoká spolehlivost byla potvrzena i v průkazu vzdálených metastáz s citlivostí 82,8 % a přesností 97,8 %, oproti tomu byl průkaz uzlinového postižení málo efektivní s citlivostí a správností málo přesahujících 50 %. Výsledky vyšetření však vedly v 15,6 % k upuštění od radikálního chirurgického řešení se všemi zdravotními i ekonomickými důsledky. Více prací shodně konstatovalo, že diagnostickou spolehlivost metody zvýší použití nitrožilní jodové kontrastní látky pro CT část vyšetření. Buchs et al [7] například nalezli spoleh-

46


Obr. 1. Axiální projekce hlavy pankreatu na CT vyšetření po podání kontrastní látky nitrožilně (vlevo), fúze téhož obrazu s 18FDG-PET vyšetřením (vpravo). Karcinom hlavy pankreatu o průměru více než 2 cm, drobná metastáza v 6. segmentu pravého laloku jater. Rozsah choroby nelze na CT spolehlivě rozlišit. Fig. 1. Axial projection of head of pancreas on CT scan after IV administration of contrast agent (left), fusion of the same image with 18FDG-PET scan (right). Carcinoma of head of pancreas with the diameter of over 2 cm, small metastasis in the sixth segment of the right hepatic lobe. The extent of the disease cannot be reliably distinguished on CT scan. livost průkazu karcinomu pankreatu u PET/CT s podáním jodové kontrastní látky 90,3 %, zatímco bez této aplikace klesla na 64 %; obdobný rozdíl nalezli Kitajima et al [8] při průkazu recidivy karcinomu pankreatu po kurativní léčbě, spolehlivost CT diagnostiky po podání kontrastní látky nitrožilně byla 75,6 %, 18FDG-PET/CT vyšetření bez podání kontrastní látky vykazovala diagnostickou spolehlivost 86,7 %, po podání kontrastní látky se spolehlivost zvýšila na 93,3 %.

Diagnostická spolehlivost 18 FDG vyšetření karcinomu pankreatu dle Evidence Based Medicine (EBM) Již v roce 2000 se touto otázkou zabývala konference pod vedením Reskeho [9]. Pro potřeby odlišení zánětu pankreatu od karcinomu pankreatu byla míra evidence 18FDG vyšetření stanovena na stupni 1a (tj. klinické využití je prokázané) za předpokladu, že je hladina CRP u nemocného v normálních hodnotách; konsenzuální rozhodnutí bylo podloženo studií na 304 nemocných [10], ve které byl nalezen

statisticky významný rozdíl (p = 0,01) v diagnostické spolehlivosti mezi nemocnými se zvýšenou a nezvýšenou hladinou CRP. Pro PET průkaz recidivy karcinomu pankreatu po kurativní léčbě byla stanovena míra evidence na stupni 1b EBM kritérií (tj. klinické užití je pravděpodobné). Za EBM měřítko diagnostické správnosti lze počítat i ochotu plátců léčebné péče hradit ten který konkrétní diagnostický výkon z prostředků, které plátce spravuje [11]. Názorným příkladem je úhrada 18FDG PET výkonů z prostředků Medicare v USA: zatímco v roce 1998 byla hrazena jen diagnostika solitárních plicních nodulů, od roku 2003 byla úhrada rozšířena mimo jiné indikace i na diagnostiku karcinomu pankreatu za předpokladu, že je pracoviště vybaveno PET kamerou s definovanými minimálními technickými i softwarovými parametry. Stejným rozhodnutím byla zrušena úhrada výkonů zhotovených na koincidenčních kamerách [12]. Tento konsenzus byl podložen analýzou nashromážděných poznatků o diagnostické spolehlivosti metody [13–16].


18

Porovnání 18FDG-PET/CT diagnostiky adenokarcinomu pankreatu s ostatními diagnostickými možnostmi Porovnání 18FDG-PET/CT vyšetření vůči 18FDG-PET diagnostice a endoskopické ultrasonografii (EUS) provedl například Tang et al [17] v metaanalýze zahrnující 51 originálních publikací referujících o 3 857 nemocných. 18 FDG-PET/CT vyšetření se ukázalo jako vysoce citlivá metoda (90,1 %), převyšující 18FDG-PET (88,4 %) i EUS (81,2 %), zatímco přesnost byla v opačném pořadí, 93,2 % pro EUS, 83,1 % pro 18 FDG-PET a 80,1 % pro 18FDG-PET/CT. Spolehlivost 18FDG-PET/CT vyšetření převýšila EUS při rozlišení chronické pankreatitidy a karcinomu pankreatu. Schick et al [18] nalezli srovnatelnou spolehlivost pro všechny použité metody, tedy 18FDG-PET/CT, EUS a ERCP s tím, že nálezy 18FDG-PET/CT přinesly dodatečné informace zprostředkované celotělovým charakterem vyšetření. Velký zájem byl věnován porovnání 18FDG-PET/CT diagnostice a zobrazení karcinomu pankreatu pomocí magnetické rezonance (MRI). V práci Kauhanena et al [19] byla nalezena vyšší citlivost hybridního zobrazení 18 FDG-PET/C T oproti konvenčním metodám CT a MRI. Obdobný výsledek nalezla metaanlýza Wu et al [20] porovnávající difuzně vážené časy MRI (DWI) [21] a 18FDG-PET/CT. Analýza zahrnula 16 studií s 804 nemocnými a ukázala, že 18FDG-PET/CT je v průkazu karcinomu pankreatu citlivější metodou než DWI (0,87 oproti 0,85), zatímco DWI vykazovala vyšší správnost (0,91 oproti 0,83). Práce Tanimoto et al [22] analyzovala spolehlivost 18FDG-PET/CT diagnostiky a informaci o nádorové celularitě zprostředkované MRI zobrazením tkáně tumoru. V průkazu karcinomu pankreatu nalezl shodnou spolehlivost tří metod: stanovení absolutní výšky akumulace 18FDG v tkáni tumoru pomocí SUV (Standardized Upake Value), stanovení relativní hodnoty SUV v po-

rovnání s referenční tkání a zobrazení ADC (Apperent Diffuse Coeficient) [21] na MRI; a to ve výši 0,855, 0,875 a 0,83, respektive. Tyto tři postupy převýšily MRI zobrazení T2W časem i pomocí protonové hustoty (proton denzity).

Poměr cena-efekt 18 FDG-PET/CT diagnostiky karcinomu pankreatu FDG-PET/CT diagnostika patří mezi drahé diagnostické výkony, a to jak pro cenu hybridního přístroje, tak pro vysoké provozní náklady spojené s nákupem radiofarmaka. Předmětem zájmu je proto nejen diagnostická efektivita metody, ale i její efektivita ekonomická [23]. Mírně zvýšená diagnostická spolehlivost v průkazu karcinomu pankreatu v porovnání se standardními diagnostickými postupy vysoký rozdíl v ceně jistě nevyváží. Předností metody je ale celotělový charakter 18 FDG-PET/CT vyšetření, který spolu s vysokou citlivostí metabolické infor mace dokáže zobrazit vzdálená ložiska generalizace choroby. Strobel et al [4] nalezl mezi 50 nemocnými indikovanými k operaci 27 (54 %) osob s pokročilou chorobou vylučující radikální výkon, 18FDG-PET/CT určila toto stadium s 96% citlivostí a 88% správností. V práci Barber et al [24] změnila informace 18FDG-PET/CT diagnostiky léčebnou strategii v 41 %, když prokázala generalizaci choroby, a léčba byla změněna z kurativní na paliativní. Podrobný ekonomický rozbor provedli Heinrich et al [25]. V jejich práci bylo pět z 59 nemocných (8,4 %) na základě 18FDG-PET/CT průkazu generalizace choroby vyloučeno z plánované resekce pankreatu. Při nákladech na resekci pankreatu u těchto pěti nemocných 188 500 $ (USD) a ceně 59 vyšetření 18FDG-PET/CT ve výši 125 588 $ (včetně biopsie pod CT kontrolou) nemuselo být vydáno $ 62 912, což představuje úsporu 1 066 $ na jednoho neoperovaného nemocného. Při vyšším počtu neoperovaných nemocných, jak referují ostatní autoři [4,6,18], by 18

byla i relativní úspora vyšší. Studie sice zcela neodráží poměry v našem zdravotnictví, ale dokládá, že informace z 18FDG-PET/CT diagnostiky má ekonomicky nejvyšší přínos na počátku léčebné rozvahy před tím, než se zahájí nákladná radikální léčba se všemi zdravotními i ekonomickými náklady a riziky (obr. 1). Stejně vysokou diagnostickou spolehlivost má 18FDG-PET/CT diagnostika i v průkazu recidivy choroby po radikálním výkonu; v této indikaci se ovšem při pozitivním průkazu recidivy nedá ekonomický či zdravotní prospěch očekávat, úsporu by ale mohlo přinést upuštění od paliativní chemoterapie na základě progrese 18 FDG-PET/CT nálezu.

Závěr V roce 2008 definovali Delbeke a Martin [26] pro chirurgickou obec indikační kritéria pro užití 18FDG-PET diagnostiky v průkazu adenokarcinomu pankreatu a v předoperačním stanovení rozsahu choroby (staging). Doporučení bylo opřeno o zkušenosti nashromážděné do roku 2006, tedy v době, kdy byla vyšetření prováděna převážně na PET přístrojích s horším prostorovým rozlišením. Delbeke a Martin konstatovali, že je 18FDG diagnostika přínosná v případě, když je CT vyšetření nediagnostické, nebo je výsledek bio psie nejednoznačný; když je třeba odlišit chronickou pankreatitidu, nebo je třeba určit povahu cystické léze v žláze. V předoperačním stagingu [27] upozornili, že 18FDG diagnostika nedosahuje spolehlivost srovnatelnou se standardními diagnostickými postupy v určení cT stadia ani v určení cN stadia, ale vysoce převyšuje ostatní metody v určení cM stadia. V současnosti se diagnostika provádí převážně na 18FDG-PET/CT scanerech s vysokým rozlišením a spolehlivost diagnostiky se zvýšila; přesto však není třeba na závěrech publikovaných v roce 2008 nic měnit, jenom jsme schopni informace o přítomnosti či nepřítomnosti karcinomu pankreatu


47


18

a o rozsahu choroby získat s vyšší věroh odností. 18FDG-PET/CT vyšetření je u nás dostupné, a mělo by se proto racionálně využívat. V diagnostice karcinomu pankreatu to znamená indikovat tuto modalitu v předoperačním stagingu, kdy může vyšetření i přes svou cenu vyprodukovat vyšší relativní úsporu vložených prostředků a zlepšit pooperační výsledky tím, že vyřadí z léčby nemocné, u kterých je nemoc již v okamžiku diagnózy generalizovaná.

Literatura

1. Lemke AJ, Niehues SM, Hosten N et al. Retrospective digital image fusion of multi detector CT and 18F-FDG PET: clinical value in pancreatic lesions – a prospective study with 104 patients. J Nucl Med 2004; 45(8): 1279–1286. 2. Casneuf V, Delrue L, Kelles A et al. Is combined 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography superior to positron emission tomography or computed tomography alone for diagnosis, staging and restaging of pancreatic lesions? Acta Gastroenterol Belg 2007; 70(4): 331–338. 3. Buchs NC, Bühler L, Bucher P et al. Value of contrast-enhanced 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in detection and presurgical assessment of pancreatic cancer: a prospective study. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26(4): 657–662. 4. Strobel K, Heinrich S, Bhure U et al. Contrast-enhanced 18F-FDG PET/CT: 1-stopshop imaging for assessing the resectability of pancreatic cancer. J Nucl Med 2008; 49(9): 1408–1413. 5. Sahani DV, Shah ZK, Catalano OA et al. Radiology of pancreatic adenocarcinoma: Current status of paging. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23(1): 23–33. 6. Kysučan J, Loveček M, Klos D et al. Přínos PET/CT k předoperačnímu staging karciniomu pankreatu. Rozhl Chir 2010; 89(7): 433–440. 7. Buchs NC, Bühler L, Bucher P et al. Value of contrast-enhanced 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in detection and presurgical assessment of pancreatic cancer: a prospective study. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26(4): 657–662. 8. Kitajima K, Murakami K, Yamasaki E et al. Performance of integrated FDG-PET/ /contrast-enhanced CT in the diagnosis of

48


recurrent pancreatic cancer: comparison with integrated FDG-PET/non-contrast-enhanced CT and enhanced CT. Mol Imaging Biol 2010; 12(4): 452–459. 9. Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, “Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med 2001; 28(11): 1707–1723. 10. Diederichs CG, Staib L, Glasbrenner B et al. F-18 Fluorodeoxyglucose (FDG) and C-Reactive Protein (CRP). Clin Positron Imaging 1999; 2(3): 131–136. 11. Johnson GC. Assessment and approval of medical devices used in diagnostic imaging in the United States. Isr J Med Sci 1986; 22(7–8): 505–518. 12. Bietendorf J. FDG PET reimbursement. J Nucl Med Technol 2004; 32(1): 33–38. 13. Berberat P, Friess H, Kashiwagi M et al. Diagnosis and staging of pancreatic cancer by positron emission tomography. World J Surg 1999; 23(9): 882–887. 14. Zimny M, Bares R, Fass J et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the differential diagnosis pf pancreatic carcinoma: a report of 106 cases. Eur J Nucl Med 1997; 24(6): 678–682. 15. Delbeke D, Rose DM, Chapman WC et al. Optimal interpretation of FDG PET in the diagnosis, staging and mangement of pancreatic carcinoma. J Nucl Med 1999; 40(11): 1784–1791. 16. Zimny M, Schlumpelick V. Fluorde oxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) in the differential diagnosis of pancreatic lesions. Chirurg 2001; 72(9): 989–994. 17. Tang S, Huang G, Liu J et al. Usefulness of 18F-FDG PET, combined FDG-PET/CT and EUS in diagnosing primary pancreatic carcinoma: A meta-analysis. Eur J Radiol 2011; 78(1): 142–150. 18. Schick V, Franzius C, Beyna T et al. Dia gnostic impact of 18F-FDG PET-CT evaluating solid pancreatic lesions versusendosonography, endoscopic retrograde cholangio-pancreatography with intraductalultrasonography and abdominal ultrasound. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35(10): 1775–1785. 19. Kauhanen SP, Komar G, Seppänen MP et al. A Prospective Diagnostic Accuracy Study of 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography, Multidetector Row Computed Tomography, and Magnetic Resonance Imaging in Primary Diagnosis and Staging of Pancreatic Cancer. Ann Surg 2009; 250(6): 957–963.

20. Wu LM, Hu JN, Hua J et al. Diagnostic value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) compared to FDG PET/CT for pancreatic malignancy: a meta-analysis using a hierarchical regression model. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27(6): 1027–1035. 21. http://en.wikipedia.org/wiki/Diffusion_MRI. 22. Tanimoto K, Yoshikawa K, Obata T et al. Role of glucose metabolism and cellularity for tumor malignancy evaluation using FDG-PET/CT and MRI. Nucl Med Commun 2010; 31(6): 604–609. 23. Buck AK, Herrmann K, Stargardt T et al. Economic evaluation of PET and PET/CT in oncology: evidence and methodologic approaches. J Nucl Med Technol 2010; 38(1): 6–17. 24. Barber TW, Kalff V, Cherk MH et al. 18F-FDG PET/CT influences management in patients with known or suspected pancreatic cancer. Intern Med J 2011; 41(11): 776–783. 25. Heinrich S, Goerres GW, Schäfer M et al. Positron Emission Tomography/Computed Tomography Influences on the Management of Resectable Pancreatic Cancer and Its Cost-Effectiveness. Ann Surg 2005; 242(2): 235–243. 26. Delbeke D, Martin WH. PET and PET/CT for pancreatic malignancies. Surg Oncol Clin N Am 2010; 19(2): 235–254. 27. Sobin LH, Gospadorowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. Chichester: John Wiley & Sons 2009. Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 27. 10. 2012 Přijato/Accepted: 5. 12. 2012 MUDr. Pavel Fencl, CSc. ONM-PET centrum Nemocnice Na Homolce Roentgenova 2, 150 30 Praha 5 [email protected]

Digestivní endoskopie: přehledová práce

Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti Stents in treatment of colorectal cancer – summary and personal experience Ľ. Žitňan1, J. Májek1, B. Pekárek1, P. Makovník2 1

Národný onkologický ústav, Bratislava Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava

2

Súhrn: Rakovina hrubého čreva a konečníka je vo vyspelých krajinách na poprednom mieste v incidencii zhubných ochorení. Napriek zavedenému screeningu sa toto ochorenie stále často diagnostikuje v pokročilom štádiu. U časti týchto pacientov prichádza do úvahy endoskopická liečba stentami. Existujú dve základné indikácie: použitie stentu ako most k radikálnej chirurgickej liečbe a paliatívne indikácie. Použitie stentov v indikácii „most k chirurgii“ je po počiatočnom nadšení spochybnené. Stenty v paliácii malígnych stenóz v oblasti hrubého čreva sa už dlhšie používajú a ich miesto pri správnej indikácii potvrdili viaceré štúdie. Z našich skúseností môžeme povedať, že stenty sú vhodnou a účinnou liečbou pri akceptovateľnom riziku komplikácií v paliatívnom manažmente pacientov s pokročilým ochorením. Ide najmä o pacientov s prejavmi obštrukcie, ktorí vzhľadom na celkový stav a zlú prognózu dožitia nie sú vhodnými kandidátmi na paliatívny chirurgický výkon. Klúčové slová: kolorektálny karcinóm – stenty – paliatívny manažment Summary: Colorectal cancer is one of the diseases with the highest incidence in developed countries. This disease is still only widely diagnosed in an advanced stage, despite the introduction of screening. In some of these patients, endoscopic treatment using stents may be applicable. There are two basic indications: using stents as a bridge to radical surgical treatment; and palliative indications. Using stents as a bridge to surgery is now questionable, after initial enthusiasm surrounding the procedure. Stents have been used for a long time in palliation of malignant stenoses in the colon, and their application as a response to a correct indication has been validated by several studies. Our experience shows that stents represent suitable and effective treatment with acceptable risk of complications within the palliative management of patients with advanced disease. Particularly, these include patients with obstruction symptoms who are not good candidates for palliative surgery due to their general condition and poor survival prognosis. Key words: colorectal neoplasms – stents – palliative care

Éra zavádzania stentov do hrubého čreva začala v roku 1991, keď Dohmoto prvý raz zaviedol samorozťažný metalický stent (SEMS) do rekta. Prvú generáciu stentov predstavovali stenty používané na prekonanie malígnej stenózy v pažeráku. Tieto stenty boli rigidné a nedali sa dobre zaviesť cez prudké ohyby lúmenu, aké sú v kolone bežné počínajúc rektosigmou. Použitie stentov v dolnom GIT bolo spočiatku zriedkavé a publikované skúsenosti sa týkali malého počtu pacientov. Neskôr boli vy-

vinuté špeciálne stenty s vysokou ohybnosťou. Zmenila sa i dľžka zavádzacieho systému, ktorá umožnila naložiť stent aj v proximálnejších častiach kolonu. Spočiatku sa stenty implantovali pacientom, ktorí odmietali operáciu, alebo pacientom s pokročilou metastatickou chorobou bez šance na zlepšenie v porovnaní s vysokým operačným rizikom. Až neskôr sa pridala indikácia nazývaná ako „most k chirurgii“. Aj napriek celosvetovo prebiehajúcim screeningovým programom na pre-

venciu kolorektálneho karcinómu stále značná časť pacientov (10–15 %) [1] má v čase stanovenia diagnózy prejavy akútnej obštrukcie hrubého čreva. Až 30 % pacientov je v čase stanovenia diagnózy zachytených v pokročilom štádiu, kde sa stáva chirurgický zákrok už len fakultatívnou súčasťou komplexnej paliatívnej liečby [2]. Nie je prekvapivé, že ide o pacientov v zlom stave. Emergentný operačný výkon u týchto pacientov býva zaťažený vyšším stupňom morbidity a mortality,


49

Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti

často spojený s nutnosťou vyšitia stómie, prípadne dvojdobej operácie. Riešenie tejto situácie sa hľadalo v indikácii „most k chirurgii“. Primárne sa neodkladne riešila stenóza zavedením stentu. Vznikol tak „priestor“ k stabilizácii pacienta a adekvátnej predoperačnej laváži hrubého čreva. Výsledky viacerých štúdií však nepotvrdili jedno značný prínos takéhoto postupu. V závere multicentrickej randomizovanej štúdie z Francúzska sa uvádza, že zavedenie stentu nie je bezpečnejšou ani účinnejšou liečbou v stavoch akútnej črevnej obštrukcie ako chirurgický výkon [3]. V prípade, že sa stent zavedie a dôjde ku komplikácii, napr. perforácii, sú výsledky následnej operácie horšie, ako keby boli urgentne operovaní [6]. Rovnako negatívne výsledky k zavádzaniu stentov v indikácii nazývanej most k chirurgii vyplynuli aj v randomizovanej štúdii van Hoofta et al publikovanej v roku 2011 [4]. Opačné výsledky sú v prípadoch, ak sa stent zavádza u pacientov v IV. štádiu ochorenia v tých situáciách, kedy operačné riešenie nie je možné. Môže ísť o neresekabilné pokročilé ochorenie alebo operačný výkon nie je možný kvôli pridruženým ochoreniam. Tu má zavedenie stentu oproti chirurgii via cero výhod. Nie je potrebná kolostómia, ktorá negatívne zasahuje do kvality života pacienta s inkurabilným ochorením a krátkym predpokladaným dožitím. Ďalej ide o pomerne rýchlu úľavu od ťažkostí, nutnosť len krátkodobej hospitalizácie. Výkon môže prebiehať v analgosedácii a bez potreby laparotómie. V dnešnej dobe nemalým prínosom je aj finančná stránka. Zavedenie SEMS sa tak za ostatné roky stalo akceptovateľnou metódou liečby malígnej stenózy u pacientov s pokročilým metastatickým ochorením.

Súbor pacientov a metódy Naše oddelenie poskytuje onkologickým, ale aj neonkologickým pacientom komplexnú endoskopicko- -gastroenterologickú starostlivosť. Prvý

50


samorozťažný metalický stent do hrubého čreva sme zaviedli v roku 2010. Následne až do 4. 6. 2012 sme zaviedli spolu päť SEMS. Použité boli nepovlečené stenty „SX-ELLA Stent Kolorektálny – ENTERELLA“. Ide o samorozťažné nitinolové stenty, ktoré sú uložené v „pull“ zavádzači. Všetky boli implantované pacientom s pokročilým metastatickým ochorením, ktorí mali prejavy obštrukcie hrubého čreva a boli u nich vyčerpané iné možnosti liečby. Stenty sme zaviedli trom mužom a dvom ženám. Priemerný vek bol 72,2 rokov, pričom najmladší mal 46 a najstarší 93 rokov. Dvom pa cientom bol stent zavedený do oblasti sigmy, po jednom do stenóz uložených v konečníku, zostupnej časti hrubého čreva a lienálnej flexury. V štyroch prípadoch išlo už o liečených pacientov v predchádzajúcom období. Z toho dvaja sa pôvodne podrobili primárnym paliatívnym resekčným výkonom, pričom stent sme zaviedli do stenóz v dôsledku recidívy v mieste anastomózy. Tretiemu pacientovi bol stent zavedený do metachrónneho nálezu v čase, keď už bola z pohľadu internistu možná ďalšia operácia len z vitálnej indikácie. Jednej predliečenej pacientke bol stent zavedený do stenotizujúceho nádoru po ukončenej paliatívnej externej rádioterapii. Všetky výkony sme uskutočnili elektívne po predchádzajúcej príprave hrubého čreva makro golovým preparátom. Stenty sme zavádzali na röntgenologickom pracovisku kombinovaným spôsobom za použitia kolonoskopu a flouroskopickej kontroly. Každého výkonu sa zúčastnili dvaja lekári a dve asistujúce sestry. Po endoskopickej vizualizácii stenózy sa nám v štyroch prípadoch podarilo stenózou prejsť kolonoskopom a v jednom prípade bola stenóza tak tesná, že to nebolo možné. Za pomoci röntgen-kontrastných hemoklipov sme si pred zavedením stentu označili oba konce stenózy. V jednom prípade sme dľžku stenózy určili po irigografickom vyšetrení,

pri ktorom bola použitá jódová kontrastná látka. Stenty boli následne zavádzané po vodiči, ktorý sme zaviedli cez pracovný kanál kolonoskopu. Pod fluoroskopickou kontrolou sme sledovali postup zavádzacieho mechanizmu k stenóze, umiestnenie a uvoľnenie stentu v správnej polohe. V jednom prípade sa nám týmto spôsobom nedarilo zaviesť stent pre ostré angulácie pred stenózou, ktorá bola v oblasti lienálnej flexury. Pravdepodobne boli spôsobené prerastaním nádoru do okolia a fixáciou tumorózne zmenenej kľučky hrubého čreva. Preto sme opätovne zaviedli kolonoskop a kliešťami sme uchopili zavádzač. Týmto spôsobom sa nám podarilo nakoniec stent umiestniť a následne uvoľniť v mieste stenózy. Vo všetkých prípadoch sme stenty naložili v správnej pozícii na prvý pokus, bez potreby repozície. Priechodnosť stentu sme po výkone kontrolovali irigograficky ihneď po výkonoch, pričom sme znovu použili vodnú jódovú kontrastnú látku. Stenty sme zavádzali pacientom v sedácii. Použili sme midazolam v dávke cca 1 mg na 10 kg hmotnosti. Pacienti boli počas výkonu monitorovaní za použitia pulzného oxymetra. U žiadneho nebolo nutné podávanie analgetík po aplikácii stentu.

Výsledky Stenty sme zaviedli úspešne všetkým pacientom (technická úspešnosť 100 %). Deň po výkone sme kontrolovali polohu stentu natívnou snímkou brucha. U všetkých pacientov došlo k regresii hladiniek. Bezprostredne po výkonoch nedošlo k žiadnym komplikáciám. Nezaznamenali sme žiadnu perforáciu, krvácanie ani žiadnu inú komplikáciu, ktorá by vyžadovala následnú endoskopickú či chirurgickú intervenciu. U jedného pacienta došlo na tretí deň po inzercii stentu k infarktu myokardu. Išlo o 90-ročného pacienta s karcinómom lienálnej flexúry. Mal ischemickú chorobu srdca a implantovaný kardiostimulátor pre AV blokádu II. stupňa. K implantácii stentu sme


Tab. 1. Prehľad dostupných stentov [9]. Tab. 1. Overview of available stents [9]. Výrobca/model

Materiál

Priemer stentu (mm)

Dľžka stentu (mm)

Poznámka

CS Ella SX-ELLA Stent Kolorektální – ENTERELLA

nitinol

22, 25, 30

75, 82, 90, 113, 112, 123, 135, 136

nezavádza sa cez pracovný kanál endoskopu

Boston Scientific WallFlex® Colonic Stent

nitinol

22 a 25 telo 30 konce stentu

60, 90, 120

10Fr najväčší priemer zavádzacieho systému – zavádza sa cez pracovný kanál endoskopu

Ultraflex™ Precision Colonic Stent System

nitinol

25 telo 30 proximálny koniec

57, 87, 117

nezavádza sa cez pracovný kanál endoskopu

elgiloy (kobalt-chróm-nikel)

20, 22

60, 90

10Fr najväčší priemer zavádzacieho systému – zavádza sa cez pracovný kanál endoskopu

nitinol

25 telo 30 konce stentu

60, 80, 100

zavádza sa cez pracovný kanál endoskopu

WALLSTENT® Colonic & Duodenal Endoprosthesis Cook endoscopy Evolution Colonic stent

Tab. 2. Komplikácie po zavedení stentu v súbore Lopera et al [9]. Tab. 2. Complications after stent application in the group of patients studied by Lopera et al [9]. Nezávažné komplikácie krvácanie

Incidencia, %

Závažné komplikácie

Incidenica (stredná), %

8–12

migrácia nepovlečené stenty povlečené stenty

8–36 (10) 8–50

bolesť

5

perforácia

2–10 (4)

tenezmy

5

reobštrukcia prerastanie tumoru vrastanie tumoru

3–62 (7)

inkontinencia

11

komplikácie vedúce k smrti pacienta

0–15 (0,5)

sa rozhodli pre vysokú rizikovosť pacienta k operácii. Na ôsmy deň exitoval v dôsledku komplikácií po infarkte myokardu. Pacienti, ktorým sme zaviedli stenty, boli hospitalizovaní na chirurgickom, onkologickom a jedna pacientka na rádioterapeutickom oddelení. Bezprostredne po ukončení výkonov sa vrátili späť na oddelenia, kde boli ďalej sledovaní. Dľžka hospitalizácie u našich pacientov bola 2, 5, 8 (+), 9 a 11 dní. Všetci pacienti okrem jedného, ktorý exitoval, boli prepustení do ambulantnej starostlivosti onkológa. Pacienti exitovali 8, 16, 87, 102 a 208 dní po zavedení stentu. Traja pacienti exitovali

na komplikácie základného ochorenia. U jedného pacienta, ktorý nebol sledovaný na našom ústave, sa nám nepodarilo okrem dňa úmrtia získať ďalšie informácie, posledný zomrel na infarkt myokardu.

Diskusia V súčasnosti sú k dispozícii stenty od rôznych výrobcov (tab. 1). Prevažne sú vyrobené z nitinolu a bývajú nepovlečené. Je to dané vysokým stupňom migrácie povlečených stentov. Priemer zavádzacieho systému niektorých stentov umožňuje ich zavedenie cez pracovný kanál endoskopu. Konečný priemer stentu po inzercii býva

20–30 mm, hoci ideálny priemer je neznámy. SEMS možno zaviesť pod fluoro skopickou kontrolou alebo kombinovaným spôsobom za endoskopickej asistencie. V porovnaní s pažerákom býva zavedenie SEMS v hrubom čreve omnoho náročnejšie. Je to podmienené samotnou anatómiou hrubého čreva a skutočnosťou, že mnoho nádorov býva uložených v ohyboch. Pri zavádzaní SEMS v rekte je vhodné dodržať minimálne 2cm odstup medzi distálnym okrajom stentu a análnym kanálom. Predíde sa tým nepríjemným tenezmom a prípadnej inkontinencii. V súčasnosti je k dispozícii niekoľko prác z viacerých endoskopických centier popisujúcich úspešné riešenie malígnej stenózy u pacientov s nonresekabilným ochorením. V analýze retrospektívnych štúdií publikovaných pred rokom 2003 sa dosahuje kumulatívna technická a klinická úspešnosť na úrovni 93 % a 89 % pacientov [5]. Svoje skúsenosti publikoval aj Baron et al z Mayo Clinic v roku 2010. Zaviedli 168 stentov, pričom úspešnú paliáciu dosiahli u 96 % pa cientov po aplikácii jedného stentu. Medián udržania priechodnosti stentu udávajú 145 dní [6]. Zaujímavé sú porovnania chirurgického a endoskopic-


51


kého riešenia malígnej stenózy v palia tívnej intencii. Randomizovaná štúdia z Nizozemska musela byť predčasne ukončená pre vysoký počet perforácií po zavedení SEMS. Významnou limitáciou tejto štúdie bola skutočnosť, že do nej boli zaradení len pacienti s hroziacou ľavostrannou obštrukciou [7]. V ďalšej, retrospektívnej porovnávacej štúdii Faragher et al popisujú rovnakú dľžku prežívania v oboch skupinách. Významným benefitom v skupine pacientov po zavedení SEMS je kratšia dľžka hospitalizácie (4 vs 13,5 dní). Ďalším prínosom v porovnaní s chirurgickým výkonom je významne nižšie riziko potreby stómie. U operovaných bývajú aj častejšie pooperačné komplikácie: pneumónia a infekcia v rane [8]. Komplikácie súvisiace so zavedením SEMS sa rozdeľujú na včasné (< 30 dní) a neskoré (> 30 dní). Ďalej ich je vhodné deliť na nezávažné a závažné (tab. 2). Nezávažné komplikácie nevyžadujú následnú intervenciu. Závažné vyžadujú rádiologickú, endoskopickú, chirurgickú intervenciu, prípadne hospitalizáciu. Najvážnejšou komplikáciou je smrť pacienta, ktorá je našťastie zriedkavá [9]. Faktory, ktoré zvyšujú riziko komplikácií, sú viaceré. Patria k nim aj skúsenosti endoskopistu. Excesívna manipulácia pri zavádzaní stentu môže viesť k perforácii. Ide najmä o nešetrné a opakované pokusy zaviesť vodič alebo stent, cez stenózu. Taktiež nepresné umiestnenie stentu vedie k skorej migrácii, prípadne neskôr k tumoróznemu prerastaniu na koncoch stentu a jeho znefunkčneniu. Dôležitým faktorom je aj výber vhodného stentu. Niektoré bývajú príliš rigídne, aby sa mohli prispôsobiť prirodzeným ohybom hrubého čreva. V štúdii Smalla a Barona uvádzajú, že použitie Wallstent od Boston Scientific bolo spojené s technickými problémami ako nedostatočná postprocedurálna expanzia a nesprávna poloha stentu v stenóze. Taktiež pri použití Ultraflex stentu popisujú vyššiu incidenciu výskytu veľkých komplikácií, ako je perforácia, oklúzia stentu

52


a jeho migrácia. Niektoré komplikácie môžu byť vysvetlené malým kalibrom tela stentu (22 mm) [10]. Potiahnuté stenty, ktoré sa začali používať s úmyslom znížiť riziko vrastania tumoru cez sieť stentu, majú vyššiu incidenciu migrácie [11]. Rozhodujúcim faktorom, ktorý zvyšuje neúspech endoskopickej liečby, je aj charakter stenózy. Tie, ktoré vznikajú na podklade extraluminálneho útlaku hrubého čreva, sú spojené s nižším úspechom, vyšším počtom komplikácií a nutnosťou definitívneho chirurgického riešenia [5]. Dlhé stenózy (> 10 cm) majú taktiež horšie výsledky ako kratšie [12]. Pravdepodobne to bude podmienené skutočnosťou, že takto dlhé stenózy často zasahujú do prirodzených ohybov hrubého čreva. Predpokladať sa dá aj to, že čím je stenóza závažnejšia, resp. užšia, tým sú výsledky liečby horšie (rovnako ako v iných lokalitách zažívacieho traktu). Najčastejšou závažnou komplikáciou býva migrácia stentu. Pri nepovlečených stentoch sa udáva 3–12 %. U povlečených sa udával vysoký stupeň migrácie až na úrovni 30–50 % [5]. K migrácii mnohokrát dochádza včasne po inzercii stentu pri jeho nesprávnom uložení. Odporúča sa aplikovať stent minimálne 2 cm nad okraj aj pod oba okraje stenózy do zdravého čreva a centrovať ho do najužšieho miesta. Migrácia sa častejšie pozoruje po chemoterapii a po aplikácii laseru pred naložením stentu [5]. Klinicky sa prejavuje príznakmi rekurentnej obštrukcie hrubého čreva, ale po chemoterapii a regresii tumoru môže byť priebeh aj asymptomatický. Najzávažnejšou komplikáciou je perforácia, ktorá nezriedka končí fatálne. K perforácii obvykle dochádza v priebehu prvých troch dní po inzercii. Incidencia sa pohybuje v rozmedzí 5–16 %. Najrizikovejšia je rektosigmoi dálna oblasť. Ostatnou závažnou komplikáciou je reobštrukcia. Môže k nej dôjsť na podklade malígneho prerastania tumoru cez sieť stentu. V dostupnej literatúre sú popísané aj prípady frag-

Obr. 1. Kolorektálny stent – Enterella (Ella-CS). Fig. 1. Colorectal stent – Enterella (Ella-CS).

Obr. 2. Endoskopický obraz rozvinutého stentu. Fig. 2. Endoscopic image of developed stent. mentácie stentu [9]. Ak dôjde k reobštrukcii malígnym tkanivom, postup je rovnaký ako pri riešení podobnej komplikácie napríklad v pažeráku. K obnoveniu priechodnosti stentu sa teda dá použiť laser, APC alebo sa zavedie stent do stentu. Endoskopicky nezvládnuteľné stavy vyžadujú chirurgickú intervenciu. Najčastejšou nezávažnou komplikáciou býva krvácanie. Môže k nemu dôjsť tlakom stentu na krehké nádorové tkanivo včasne po inzercii stentu. Zväčša ide o stav, ktorý sa zvládne konzervatívne. Chirurgická intervencia je skôr výnimkou. K výraznejšiemu krvácaniu dochádza pri traumatizácii steny hrubého čreva koncami stentu. V týchto situáciách býva nezriedka nevyhnutné chirurgické riešenie. Bolesť po aplikácii stentu je prevažne prechodná, ktorá


reaguje na podanie analgetík. Pretrvávajúca bolesť, resp. nereagujúca na medikáciu, môže svedčať na prítomnosť závažnej komplikácie, akou je perforácia. Aplikácia stentu blízko anorektálneho prechodu môže mať za následok tenezmy, prípadne rôzne senzácie z cudzieho predmetu v konečníku. Pri nesprávnom diétnom režime môže dôjsť k obštrukcii stentu bolusom stolice. Niektoré prípady vyžadujú urgentnú endoskopickú intervenciu. Pri čiastočnej obštrukcii sa vystačí s lavážou hrubého čreva so salinickým preháňadlom. Vhodné je takýmto stavom predchádzať odporučením bezzvyškovej stravy a užívaním laxatív na báze laktulózy. K ďalším nezávažným komplikáciám sa radí bakteriémia spojená s horúčkami. Z tohto dôvodu niektorí autori odporúčajú podanie širokospektrálnych antibiotík v periprocedurálnom období [13]. V súbore našich pacientov sme zaznamenali jednu včasnú závažnú komplikáciu, ktorá viedla k úmrtiu (infarkt myokardu). Inak neboli zaznamenané žiadne komplikácie. Stent bol však zavedený len malému počtu pacientov, čo ovplyvňuje uvedené výsledky. Vychádzajúc z dát retrospektívnych štúdií možno povedať, že riešenie malígnej obštrukcie hrubého čreva zavedením SEMS s paliatívnym úmyslom je bezpečnou a efektívnou liečebnou metódou. Zavedenie stentu do oblasti pravého kolon má porovnateľnú úspešnosť ako zavedenie do ľavého. Pri výbere spôsobu liečby, stent vs chirurgia, treba brať do úvahy skúsenosti endoskopického pracoviska, krvácanie z tumoru (nedá sa riešiť zavedením stentu), prípadne zvažovanú onkologickú liečbu (chemoterapia zvyšuje riziko perforácie a migrácie) [14].

Záver V ostatnom čase sa implantácia stentu do malígnej stenózy v hrubom čreve u pacientov s pokročilým ochorením stáva štandardným spôsobom liečby. Pri akceptovateľnom množstve kom-

plikácií má oproti chirurgickému riešeniu niektoré výhody. V popredí je najmä rýchla úprava, resp. úľava ťažkostí pacienta. Ďalej ide o možnosť krátkodobej hospitalizácie. Tieto dva faktory sú pre pacientov vo veľakrát zlom celkovom stave s krátkodobou expektáciou života rozhodujúce. Z pohľadu ekonomiky je zavedenie stentu v paliatívnej indikácii lacnejšie oproti chirurgickému výkonu. Binkert udáva 20–30 % redukciu nákladov, ak sa použije stent [15]. Aj keď ekonomický aspekt je v dnešnej dobe významným faktorom pri výbere spôsobu liečby, nemal by byť tým rozhodujúcim. Tým by mala byť správna indikácia a skúsenosti endoskopického pracoviska, pričom by sa mala rešpektovať predpokladaná dľžka dožitia a v neposlednom rade postoj pacienta.

Literatúra

1. Cheynel N, Cortet M, Lepage C et al. Trends in frequency and management of obstructing colorectal cancers in a well-defined population. Dis Colon Rectum 2007; 50(10): 1568–1575. 2. Šálek T, Hlavatá Z. Systémová terapia karcinómu konečníka a hrubého čreva. In Bolješíková E, Májek J, Makovník P et al. Gastrointestinálna onkológia. Infoma 2008: 136–142. 3. Pirlet IA, Slim K, Kwiatkowski F et al. Emergency preoperative stenting versus surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicenter randomized controlled trial. Surg Endosc 2011; 25(6): 1814–1821. 4. van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B et al. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left sided malignantcolonic obstruction: a multicentre randomized trial. Lancet Oncol 2011; 12(4): 344–352. 5. Sebastain S, Johnston S, Georghegan T et al. Pooled analysis of the efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004; 99(10): 2051–2057. 6. Baron TH. Colonic Stenting: a palliative measure only or a bridge to surgery? Endo scopy 2010; 42(2): 163–168. 7. van Hooft JE, Fockens P, Marinelli AW et al. Early closure of multicenter randomized clinical trial of endoscopic stenting versus surgery for stage IV left-sided colorectal cancer. Endoscopy 2008; 40(3): 184–191. 8. Faragher IG, Chaitowitz IM, Stupart DA. Long term results of palliative stenting or surgery for incurable obstructing colon cancer. Colorectal Dis 2008; 10(7): 668–672.

9. Lopera JE, De Gregario MA. Flouroscopic management of complication after Colorectal Stent placement. Gut Liver 2010; 4 (Suppl 1): S9–18. 10. Small AJ, Baron TH. Comparison of Wallstent and Ultraflex Stents for palliation of malignant left-sided colon obstruction: a retrospective, case-matched analysis. Gastrointest Endosc 2008; 67(3): 478–488. 11. Lee KM, Shin SJ, Hwang JC et al. Comparison Of uncovered stent with covered stent for treatment of malignant colorectal obstruction. Gastrointest Endosc 2007; 66(5): 931–936. 12. Jung MK, Park SY, Jeon SW et. al. Factors associated with the long term outcome of a self-expandable colon stent used for palliation of malignant large bowel obstruction. Surg Endosc 2010; 24(3): 525–530. 13. Small AJ, Coelho-Prabhu N, Baron TH. Endoscopic placement of selfexpandable metal stents for malignant colonic obstruction:long-term outcomes and complication factors. Gastrointest Endosc 2010; 71(3): 560–572. 14. Cennamo V, Fuccio L, Mutri V et al. Does stent placement for advanced colon cancer increse the risk of perforation during bevacizumab based therapy? Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(11): 1174–1176. 15. Binkert CA, Ledermann H, Jost R et al. Acute colonic obstruction: clinical aspects and cost-effektivenessof preoperative and palliative treatment with self-expanding metallic stents – a prelimenary report. Radiology 1998; 206(1): 199–204. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 9. 10. 2012 Přijato/Accepted: 5. 1. 2013 MUDr. Ľuboš Žitňan Endoskopické poliklinické oddelenie Gastroenterologická ambulancia Národný onkologický ústav Klenová 1833 10 Bratislava [email protected]


53

Digestivní endoskopie: kazuistika

Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku Duodenal metastasis of malignant melanoma as a rare cause of gastric outlet obstruction L. Straka Interní oddělení Uherskohradišťské nemocnice a. s.

Souhrn: Maligní nádory tenkého střeva představují vzácná onemocnění, přičemž sekundární tumory jsou častější než primární malignity a nejčastějším sekundárním nádorem tenkého střeva je maligní melanom. Uvádíme případ 58letého pacienta s generalizovaným maligním melanomem, který pro opakované zvracení podstoupil horní endoskopii s nálezem metastázy maligního melanomu v bulbu duodena způsobujícího parciální obstrukci výtokového traktu žaludku. Pacient zemřel na generalizaci nádoru. Sekcí pak bylo prokázáno multimetastatické postižení tenkého střeva. V diskuzi uvádíme přehled problematiky metastáz maligního melanomu do tenkého střeva. Klíčová slova: duodenum – maligní melanom – metastáza – tenké střevo Summary: Malignancies of the small intestine are quite rare, whereas secondary tumours are more common. Malignant melanoma represents the most frequent secondary tumour in this location. We describe the case of a 58-year-old male with generalized malignant melanoma. Because of repeated vomiting he underwent upper endoscopy where a partial gastric outlet obstruction, due to a single metastasis of malignant melanoma in the first portion of duodenum, was found. The patient subsequently died from progression of the malignant disease. Autopsy confirmed multi-metastatic involvement of the small intestine. We discuss this issue thoroughly. Key words: duodenum – melanoma – metastasis – small intestine

Ačkoli tvoří tenké střevo 75 % délky a 90 % povrchu trávicí trubice, jsou nádory tenkého střeva poměrně vzácné a představují pouze 1–6 % ze všech malignit gastrointestinálního traktu (GIT). Duodenum sice činí pouhé 4 % tenkého střeva, ale ve srovnání s ostatními etážemi je zde disproporcionálně soustředěno 30–50 % nádorů. Bezmála 60 % všech malignit duodena tvoří nádory ampulární oblasti, které většina autorů mezi nádory tenkého střeva vůbec neřadí. Nejčastějším nonampulárním primárním nádorem duodena je adenom, nejčastějším primárním maligním nádorem duodena je adenokarcinom [1,2]. Sekundární ná-

54


dory duodena jsou asi 2,5× častější než nádory primární [3]. V gastrointestinálním traktu je pak nejčastější sekundární malignitou maligní melanom [4].

Kazuistika 58letý pacient s generalizovaným maligním melanomem neznámé primární lokalizace byl v květnu 2012 přijat na neurologické oddělení pro zvracení, bolesti hlavy a poruchy zraku. Symptomy pacienta byly považovány za projevy intrakraniální hypertenze při metastatickém postižení mozku, jednalo se o rehospitalizaci pro recidivující potíže při progresi onemocnění.

Maligní melanom se u pacienta poprvé manifestoval v dubnu 2011 metastatickým postižením lymfatických uzlin v pravé inguině, byla provedena ilioinguinální disekce a podána adjuvantní terapie interferonem alfa. V srpnu 2011 byla zjištěna osteolytická metastáza do kalvy parietálně vlevo, penetrující intrakraniálně. Byla provedena subtotální extirpace, biopticky verifikována metastáza maligního melanomu a následně ozářena kalva 30 Gy. Pro nález mnohočetných metastáz mozku na magnetické rezonanci (MRI) pak bylo dokončeno ozáření celého neurokrania. V dubnu 2012

Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku

Obr. 1. Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena, tzv. bull eye appearance. Fig. 1. Metastasis of malignant melanoma in the duodenal bulb – bull's eye appearance. došlo k rozvoji chabé paraplegie dolních končetin a močové inkontinence, dle MRI byly nalezeny metastázy v oblasti cauda equina a došlo k progresi metastáz mozku s perifokálním mozkovým edémem. Pacient byl proto jednorázově ozářen dávkou 4 Gy na oblast kaudy a byla podávána antiedematózní léčba. Další terapie s kurativním záměrem poté již nebyla indikována. Základní laboratorní screening při přijetí pacienta byl bez pozoruhodností, vstupně byly nalezeny známky městnání na očním pozadí. Pacient byl léčen nejprve kortikosteroidy, pro trvající zvracení jsme provedli horní endoskopii s nálezem deformovaného bulbu duo dena a velkým tumorem spodní stěny bulbu s centrální vkleslinou – tzv. bull eye appearance [1] velikosti cca 2 × 2 cm, tumor byl tmavé barvy a spontánně mírně kapilárně krvácel. Vzhledem k velikosti nádoru a klinice nešlo vyloučit obstrukci výtokového traktu žaludku (obr. 1). Již při endoskopii jsme vyjádřili podezření na metastázu maligního melanomu, která byla později potvrzena biopticky (obr. 2). Nález byl konzultován s ošetřujícím onkologem, chirurgem a na základě multioborového konsenzu byla pro pokročilost onkologického onemocnění zvolena pouze symptoma-

Obr. 2. Solidní struktura metastázy maligního melanomu s depozity tmavého pigmentu (melaninu) ve sliznici duodena – označeno šipkami (klešťová biopsie, barvení hematoxylin-eozin, zvětšeno 100×). Fig. 2. A metastatic mass of malignant melanoma with melanin pigment deposits in the duodenal mucose – marked with arrows (forceps biopsy, hematoxylin-eosin staining, enlarged 100×).

tická léčba. Pacient v červnu 2012, tedy asi měsíc po stanovení diagnózy metastáz maligního melanomu v duodenu, zemřel pod obrazem oboustranné terminální hypostatické pneumonie. Sekčně byla zjištěna generalizace maligního melanomu s nálezem 19 květákovitých tumorů v duodenu a jejunu (obr. 3 a 4), s metastázami v tukové tkáni radixu mezenteria, v mozku s maximem v levém frontálním laloku, v tukovém pouzdře levé ledviny a peripelvicky a v levém laloku štítné žlázy. Většina metastáz byla pigmentovaná (obr. 5), nalezeny však byly i metastázy amelanotické. Patolog nenalezl primární ložisko maligního melanomu na kůži a zvažoval možnost primárního tumoru v tenkém střevě. Analýzou předchozí dokumentace však bylo zjištěno, že v roce 2007 byl pacient sledován dermatologem pro nehojící se defekt paty pravé dolní končetiny, který byl považován za ecthymu. Defekt nebyl bioptován, došlo k jeho postupnému zhojení, a nelze proto vyloučit, že se jednalo o primární, zřejmě amelanotický kompletně regredující maligní melanom.

Diskuze Maligní melanom tvoří asi 1–3 % všech malignit. Metastatický potenciál ná-

doru je vysoký, nejčastěji metastazuje do regionálních lymfatických uzlin a plic (74, resp. 71 %), následují játra (58 %), mozek (55 %), skelet (49 %), nadledviny (47 %) a GIT (44 %), což činí maligní melanom nejčastější mimobřišní sekundární malignitou GIT. Podle Klausnera v rámci GIT nejčastěji metastazuje do jater (68 %), do tenkého střeva (58 %), tlustého střeva (22 %) a žaludku (20 %) [5]. Metastázy do GIT jsou obvykle oligosymptomatické, ante mortem bývají diagnostikovány pouze v 0,9–4,4 % případů, zatímco autopticky v 50–60 % případů [6]. Vzhledem k tomu, že maligní melanom vychází z melanocytů či melanoblastů, které za normálních okolností nejsou přítomny ve stěně tenkého střeva, je nutno melanom v této lokalizaci považovat téměř vždy za metastatický. Existují však kazuistická sdělení popisující primární lézi v tenkém střevě, kdy tato vychází podle některých teorií z melanoblastů migrujících omfalomezenterickým duktem, nebo z neuroendokrinních buněk APUD systému, resp. Schwannových buněk. Důležitým kritériem diagnózy primárního maligního melanomu tenkého střeva je absence primární kožní léze [1,7]. Oponenti existence primárního tenko


55


Obr. 3. Sekční nález velké metastázy maligního melanomu v bulbu duodena. Fig. 3. Sectional finding of a large metastasis of malignant melanoma in the duodenal bulb. střevního melanomu argumentují možností kompletní regrese nezjištěné primární kožní léze, event. nediagnostikovanou primární lézí v méně typické lokalizaci, jako je retina, anus, rektum, zevní genitál, dutina ústní nebo jícen [8,9]. Zajímavý je také časový interval mezi diagnózou primárního melanomu a metastáz, který se pohybuje

Obr. 4. Mnohočetné melanotické (A) i amelanotické (B) metastázy jejuna. Fig. 4. Multi-metastatic involvement of jejunum – melanotic (A) and amelanotic (B) metastases.

v průměru 7 let (interval 0–26 let) od diagnózy primárního melanomu, což zvláště v případě horní meze popsaného časového intervalu komplikuje pátrání po kožní afekci v pacientově anamnéze [10,11]. Příznaky melanomu tenkého střeva nejsou specifické, jedná se zejména o břišní bolest, váhový úbytek, zvra-

Obr. 5. Melanotická metastáza maligního melanomu v bulbu duodena – šipky označují depozita melaninu (sekce, barvení hematoxylinem-eozinem, zvětšeno 40×). Fig. 5. Melanotic metastasis of malignant melanoma of duodenal bulb – arrows indicate deposits of melanin (section, hematoxylin-eosin staining, enlarged 40×).

56


cení, anémii, krvácení do GIT (ať již manifestní či okultní), v pokročilých stadiích subileózní či ileózní stavy nebo perforaci střeva, méně často cholestatický ikterus, exsudativní enteropatii či malabsorbční syndrom [1,12,13]. Nádory se vyskytují u dospělých jakéhokoli věku s průměrem 54 let (interval 26–81 let) s lehkou predominancí mužů (1,4 : 1) [7]. V diagnostice se využívá endoskopických metod s nálezem tmavě zbarvených tumorů různého vzhledu, kdy typické bývají kulovité léze s centrální vkleslinou, výjimečné však nemusí být ani amelanotické nádory [1]. Z radio logických metod lze využít ultrazvukové diagnostiky, která nalézá asymetrické rozšíření stěny střevní s hypoechogenním či cystickým středem. Na CT břicha se metastázy postkontrastně sytí a často rostou extraluminálně do mezenteria. Klasická enteroklýza zobrazuje různě velké defekty v náplni, kdy větší tumory mívají centrální vkleslinu odpovídající ulceraci. V současnosti jsou ovšem preferovány metody CT nebo MR enterografie, které navíc přinášejí možnost zobrazení extraintestinálních změn. Pro vysoké vychytávání fluordeoxyglukózy ma-


ligním melanomem lze k detekci metastáz využít rovněž PET, event. hybridního PET/CT vyšetření. Hlavní roli hrají tyto modality ve stagingu pokročilých stadií primárního melanomu a v pátrání po rekurenci onemocnění, což má vzhledem k nespecifické symptomatologii metastáz trávicí trubice neocenitelný význam. Biopticky je nádor charakterizován nálezem polymorfních vřetenitých nebo epiteloidních buněk s eozinofilní cytoplazmou a nepravidelnými jádry a přítomností tmavého pigmentu. Diagnóza pak může být konfirmována histochemicky barvením na melanin dle Fontana-Massona (přítomnost tmavého pigmentu však není podmínkou diagnózy) anebo imunohistochemicky pozitivitou proteinu S-100, glykoproteinu HMB-45, Melan-A, NK1/C3, nebo tyroxin related protein 2 (TRP-2) či vimentinu [13]. Prognóza neléčeného metastatického melanomu je vážná, 99 % pacientů umírá do jednoho roku. Chirurgická léčba spočívající v široké resekci prodlužuje nejen celkové přežití (pět let přeživá až 20 % nemocných), ale vede i k symptomatické úlevě ve srovnání s neléčenými pacienty (úlevu udává 70–90 % pacientů). Adjuvantní onkologická léčba má jen malý efekt, používá se interferon alfa, interleukin 2 nebo vysokodávková chemoterapie s následnou autologní transplantací kostní dřeně [1].

Závěr Maligní melanom má vysoký metastatický potenciál, sekundární ložiska zakládá ve všech orgánových systémech nevyjímaje trávicí trubici, kde bývá nejčastěji postiženo tenké střevo. Vzhle-

dem k poměrně širokému časovému intervalu mezi potenciálně kurativní léčbou primárního nádoru a objevením se metastáz je třeba na každého nemocného s anamnézou maligního melanomu pohlížet jako na rizikového a při výskytu zažívacích potíží do diferenciálně diagnostických úvah začlenit i možnost metastatického postižení tenkého střeva. V námi uvedené kazuistice dokumentujeme poměrně netypické onemocnění zažívacího traktu s krajně nepříznivou biologickou povahou.

Literatura

1. Douda T, Rejchrt S, Tyčová V et al. Small bowel involvement by primary and secondary malignant melanoma. Folia Gastroenterol Hepatol 2004; 2(4): 184–189. 2. Bal A, Joshi K, Vaiphei K et al. Primary duodenal neoplasms: A retrospec tive clinico-pathological analysis. World J Gastroenetrol 2007; 13(7): 1108–1111. 3. DiSibio G, French SW. Metastatic patterns of cancers: results from a large autopsy study. Arch Pathol Lab Med 2008; 132(6): 931–939. 4. Gill SS, Heuman DM, Mihas AA. Small intestine neoplasms. J Clin Gastroenterol 2001; 33(4): 267–282. 5. Klausner JM, Shonick Z, Lelcuk S et al. Acute complication of metastatic melanoma to gastrointestinal tract. Br J Surg 1982; 69(4): 195–196. 6. Blecker D, Abraham S, Furth FF et al. Melanoma in the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 1999; 94(12): 3427–3433. 7. Krüger S, Noack F, Blöchle C et al. Primary malignant melanoma of the small bowel – a case report and review of literature. Tumori 2005; 91(1): 73–76. 8. Lens M, Betaille V, Krivocapic Z. Melanoma of small intestine. Lancet Oncol 2009; 10(5): 516–521. 9. Elsayed AM, Albahra M, Nzeako UC et al. Malignant melanomas in the small intestine: a study of 100 patients. Am J Gastro enterol 1996; 91(5): 1001–1006.

10. Hussain HK. Extracutaneous malignant melanomas. Cancer Investigation 2008; 26(5): 516–534. 11. Kitajima K, Bardier-Dupas A, Breton S et al. Variant on manifestation of duodena metastasis 26 years after initial diagnosis of primary cutaneous melanoma. Case Rep Gastroenterol 2010; 4(1): 93–99. 12. Bortlík M, Lukáš M, Novotný A et al. Metastáza melanomu do choledochu – raritní příčina obstrukčního oktetu. Endoskopie 1998; 7(1): 17–19. 13. Jakubcová R, Vavříková M, Marek F et al. Maligní melanom tenkého střeva jako příčina subileosního stavu. Ces Radiol 2010; 61(1): 64–68.

Rádi bychom poděkovali prim. MUDr. Antonínu Večeřovi a MUDr. Petře Herbánské za autoptickou a bioptickou obrazovou dokumentaci a MUDr. Radce Tataříkové za spolupráci při kompletaci zdravotní dokumentace. Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 23. 10. 2012 Přijato/Accepted: 5. 2. 2013 MUDr. Ludvík Straka Interní oddělení Uherskohradišťské nemocnice a. s. Purkyňova 365, 686 67 Uherské Hradiště [email protected]


57

Hepatologie: přehledová práce

Segmentálna portálna hypertenzia Segmental portal hypertension Ľ. Mihalkanin Gastroenterologická ambulancia, Nemocnica Svidník n. o.

Súhrn: Segmentálna portálna hypertenzia (SPH) vzniká v dôsledku izolovanej obštrukcie lienálnej vény (VL) pri normálnom prie toku krvi portálnou vénou a hornou mezenterickou vénou, bez postihnutia pečene. Podobne ako pri portálnej hypertenzii aj u pacientov so segmentálnou portálnou hypertenziou krv prúdiaca do sleziny sa odvádza späť do portálneho riečiska kolaterálnym obehom. Vytvárajú sa gastrické varixy (GV) (najmä izolované (IGV)) a krvácanie z nich je najčastejšou, niekedy život ohrozujúcou manifestáciou SPH. Aj keď má segmentálna portálna hypertenzia niektoré spoločné črty s portálnou hypertenziou (hlavne s prehepatálnou – tvorba kolaterálneho obehu, vznik gastroezofágových varixov), sú niektoré podstatné rozdiely v liečbe a prognóze pacienta. Je preto dôležité myslieť na túto zriedkavú diagnózu u pacientov s krvácaním do horného tráviaceho traktu, predovšetkým u pacientov s ochoreniami pankreasu, a adekvátne ju liečiť. Klúčové slová: portálna hypertenzia – segmentálna portálna hypertenzia – véna lienalis – obštrukcia Summary: Segmental portal hypertension (SPH) results from the isolated splenic vein obstruction (VL) in the presence of normal blood flow in portal and upper mesenteric vein, without affecting liver. Similarly to portal hypertension, also in patients with segmental portal hypertension the blood flowing into the spleen is fed back into the portal blood stream through the collateral circulation. They form gastric varices (GV) (mainly isolated (IGV)). Their bleeding is the most common, sometimes life-threatening manifestation of SPH. Although segmental portal hypertension has some common features with portal hypertension (especially pre-hepatic – creation of collateral circulation, formation of gastroesophageal varices), there are some significant differences between treatment and prognosis of the patient. Therefore, it is important to think of this rare diagnosis in patients with bleeding in the upper gastrointestinal tract, especially in those with pancreatic diseases, and to treat it accordingly. Key words: portal hypertension – segmental portal hypertension – splenic vein – obstruction

Pojem portálna hypertenzia (PH) je všeobecne známy a predstavuje zvýšený tlakový gradient medzi systémovým obehom a portálnym cievnym riečiskom. Najčastejšou príčinou portálnej hypertenzie je cirhóza pečene rôznej etiológie. Zriedkavo je to prekážka toku portálnej krvi pred alebo za pečeňou (prehepatálna a posthepatálna PH). Segmentálna portálna hypertenzia bola zaraďovaná medzi prehepatálnu PH. V konsenze Baveno IV však bola vyňatá z klasifikácie a v súčasnosti predstavuje samostatnú nozologickú jednotku.

Definícia Segmentálna portálna hypertenzia (SPH) je patologický stav, ktorý vzniká pri izolovanej obštrukcii lienálnej vény

58


(či už oklúzii alebo trombóze, totálnej alebo parciálnej) a ktorý vedie k zvýšeniu venózneho tlaku v gastrolienálnej oblasti, formovaniu kolaterál bez postihnutia portálnej a hornej mezenterickej vény [11]. V literatúre sa môžeme stretnúť s rôznymi pomenovaniami tohto stavu, ako napríklad: regional PH, sinistral PH, left-sided PH [13]. V staršej literatúre aj localized, compartmental, lienal, splenorenal, pancreatogenous PH [11]. SPH vedie k tvorbe gastrických varixov a môže byť príčinou ťažkého krvácania do horného gastrointestinálneho traktu [7,13].

Incidencia Presná incidencia nie je známa, nakoľko segmentálna portálna hyperten-

zia býva často asymptomatická, alebo je náhodným nálezom. Niekedy aj pri prítomnosti krvácania do horného GIT sa na túto možnú príčinu nemyslí, aj keď pri jej stanovení a správnej liečbe je prognóza pacienta veľmi dobrá. Iba u 49 % pacientov je diagnóza stanovená pri prvom krvácaní (rozpätie 1 mesiac až 10 rokov). Segmentálna portálna hypertenzia sa môže vyskytovať v každom veku. Sú popisované prípady u pacientov od 10 mesiacov až do 85 rokov s priemerným vekom 45 rokov. Častejší výskyt je u mužov ako u žien (70 vs 30 %). V literatúre sú popísané skôr kazuistiky a len zopár súhrnných prác. SPH je 20× zriedkavejšia ako extrahepatálna PH (trombóza véna portae), ktorá tvorí

Segmentálna portálna hypertenzia

Tab. 1. Príznaky pacientov so SPH [10,11,13]. Tab. 1. Symptoms of patients with SPH [10,11,13]. Príznaky

Výskyt (podiel pacientov v %)

viditeľné krvácanie

47–72

okultné krvácanie

8

abdominálna bolesť alebo dyskomfort

17–83

splenomegalia • prejavy hypersplenizmu

42–100 25–31

varixy • izolované gastrické varixy (IGV1) • gastroezofageálne varixy (GOV2)

75–88 25–35

iné príznaky (napr.: ikterus, ruptúra sleziny, DM)

len 5–10 % pacientov s portálnou hypertenziou. Podiel symptomatických pacientov s prejavmi gastrointestinálneho krvácania a hypersplenizmu je iba 19–29 % [11,13].

Etiológia Nebol popísaný žiadny prípad primárnej obštrukcie v. lienalis, tá je vždy sekundárna ako komplikácia lokalizovaného ochorenia hornej časti brucha alebo generalizovaného ochorenia [5]. Vo väčšine prípadov je SPH asociovaná s ochoreniami pankreasu. Priebeh lienálnej vény pozdľžne za pankreasom je citlivý na ochorenia v oblasti tela a chvosta pankreasu [5]. Najčastejšie sú to pankreatitídy, či už akútna alebo chronická (60–65 % prípadov SPH), alebo nádory pankreasu (10–18 % prípadov SPH) (malígne (karcinómy, cystadenokarcinómy) alebo benígne lézie (cystadenómy), metastázy nádorov do pankreasu (napr. obličiek), resp. neuroendokrinné nádory (malígny gastrinóm)) [6,8,13,16,22]. Z iných lézii spôsobujúcich obštrukciu VL možno uviesť pseudocysty pankreasu, echinokokové cysty, priľahlý subdiafragmálny absces, kongenitálne pankreatické cysty, retroperitoneálnu fibrózu, retroperitoneálne tumory, zväčšené lymfatické uzliny (lymfómy, MTS, abdominálna TBC lymfadenitída) [4,8,16,19]. Ďalšie zriedkavé príčiny sú sekundárne trombofilné stavy (esenciálna trombocytémia, polycytémia

4

vera, akútna myeloblastická leukémia, hyperviskózne syndrómy) [8]. SPH sa môže vyskytovať aj bez prítomnosti trombózy VL alebo jej vonkajšej kompresie, a to vplyvom arterializovaného porto-mezenterického venózneho systému pri mnohopočetnej kongenitálnej hepatálnej artério portálnej malformácii. Z ďalších netrombotických cievnych príčin to môže byť aneuryzma distálnej časti a. lienalis, kongenitálna kavernózna malformácia lienálnej vény, artérioportálna fistula (napr. z a. mesenterica superior do VL) [8,17].

Patogenéza Uzáver v. lienalis môže byť zapríčinený vonkajšími faktormi ako kompresiou priľahlým nádorom alebo fibrózou tkaniva spôsobenou zápalovým procesom v endoteli vény, ktorý vedie k zhrubnutiu intimy cievy a luminálnej obštrukcii, resp. jej trombózou. Často je prítomná kombinácia týchto faktorov [11]. Tento patologický stav ovplyvňuje tok krvi v gastrolienálnej oblasti smerom k v. lienalis a následne vedie ku kongestívnej splenomegálii a portálnej hypertenzii v tejto oblasti, zatiaľ čo tlak vo v. portae a v. mesenterica superior zostáva normálny. Postupne sa rozvíjajú kolaterálne cievy na zabezpečenie odtoku krvi z povodia lienálnej vény späť do portálnej oblasti, resp. do v. cava superior (VCS) a inferior (VCI) [13].

Existujú dve hlavné cievne kolaterálne cesty: 1. krátke gastrické vény – koronárne vény – portálna véna (alebo krátke gastrické vény – koronárne vény – vény dolného pažeráka – v. azygos) 2. krátke gastrické vény – ľavá gastro epiploická véna – pravá gastroepip loická véna – horná mezenterická véna Menej časté kolaterálne cesty môžu byť: krátke gastrické vény – diafragmatické vény – interkostálne vény (obr. 1) – dolná dutá žila [5,11,13] – krátke gastrické vény – ľavá gastroepiploická véna – ľavá kolická véna – dolná mezenterická véna (obr. 2). Zvýšený tlak v krátkych gastrických vénach vedie k zvýšeniu tlaku v submukóznych vénach fundu žalúdka a následne k tvorbe gastrických varixov. Izolované ezofágové varixy (EV) sa môžu objaviť v prípade, keď sa koronárne vény spájajú s lienálnou vénou proximálne od oklúzie. Preto izolované gastrické varixy sú najčastejšie u pacientov so SPH.

Klinický obraz Pacienti so SPH bývajú často asymptomatickí. Klinický obraz symptomatických pacientov so SPH závisí čiastočne na základnom ochorení (napr. strata hmotnosti, hmatná rezistencia) a čias točne na SPH (tab. 1). Typická klinická prezentácia pacientov so SPH je: 1. ochorenie pankreasu (väčšina pacientov) 2. izolované gastrické varixy (prípadne s ich krvácaním) 3. splenomegália (hmatná rezistencia alebo s prejavmi hypersplenizmu) 4. neprítomnosť manifestnej cirhózy pečene alebo cirhotickej PH alebo hematologického ochorenia [13] Okrem symptómov základného ochorenia je najčastejšou klinickou manifestáciou SPH akútne gastrointestinálne krvácanie (44 %, rozpätie 12–72 %) a izolované gastrické va-


59


Obr. 1. Splenoportografia. Šípky – kolaterály cez interkostálne vény. V – gastrické varixy, C – koronárna véna [11]. Fig. 1. Splenoportography. Arrows – collaterals through intercostal veins. V – gastric varices, C – coronary vein [11].

rixy (75–88 %). Ruptúra subseróznej venóznej kolaterálnej cirkulácie s intraperitoneálnym krvácaním je zriedkavou komplikáciou. Druhým najčastejším symptómom je splenomegália prejavujúca sa ako hmatná rezistencia v ľavom podrebrí. Klinické prejavy hypersplenizmu (leukoa trombocytopénia) sú len zriedkavé, aj keď sa vyskytuje pomerne často v krvnom obraze [11]. Abdominálna bolesť alebo dyskomfort (17–83 % pacientov) je často doprevádzaná inými symptómami ochorení, ako napr. chron. pankreatitída, pankreatická pseudocysta, karcinóm pankreasu [8,11]. Encefalopatia nie je prítomná a ak je, dáva sa do súvisu s generalizovanou PH [11].

Gastrické varixy

Obr. 2. Distálna trombóza VL s kolaterálnym riečiskom cez dolnú mezenterickú vénu [11]. Fig. 2. Distal thrombosis of VL with collaterals through the lower mesenteric vein [11].

Obr. 3. Gastrické varixy pri endoskopickom vyšetrení horného tráviaceho traktu [22]. Fig. 3. Gastric varices by endoscopic examination of the upper gastrointestinal tract [22].

60


Gastrické varixy (obr. 3) sú najčastejším a najzávažnejším príznakom SPH, ale vyskytujú sa aj pri generalizovanej PH (podľa niektorých autorov ešte častejšie). Krvácanie z nich môže výrazne zmeniť kvalitu a dľžku života pacienta. Vyskytujú sa asi u 40 % pacientov s extrahepatálnou PH. Najviac používaná klasifikácia gastroezofágových varixov (GOV) je navrhnutá Sarinom et al, ktorá bola schválená pracovnou skupinou Baveno III [1,15]. Táto klasifikácia kategorizuje GV podľa ich umiestnenia v žalúdku a ich vzťahu k EV (obr. 4). Pri SPH uzáver VL – trombóza, menej často stenóza, často ako následok pankreatickej patológie, vedie k formovaniu IGV (IGV1 > IGV2). Asi u 20 % pacientov sa súčasne vyskytujú varixy vo funde žalúdka a v dolnom pažeráku – gastroezofágové varixy [13]. Prítomnosť izolovaných gastrických varixov by nás mala viesť k diagnóze SPH [13]. Avšak asi to nie je až tak jednoznačné. Nagral et al vo svojej retrospektívnej analýze u 14 pacientov s IGV našiel prítomnosť trombózy VL len u dvoch pacientov (14 %). Ostatní dvanásti mali generalizovanú PH s pre-

dominantne „ľavostrannými“ retro peritoneálnymi kolaterálami [12]. Dôležitý je rozdiel medzi EV a GV v ich pozícii v gastrointestinálnej stene. EV sa formujú v lamina propria mucosae a submukóze a GV ležia hlboko v submukóze pod sliznicou žalúdka, ktorá je relatívne hrubá v porovnaní s pažerákom [14]. Štandardná endoskopia podhodnocuje skutočnú prevalenciu patologicky dilatovaných gastrických vén. Rozlíšenie GV oproti žalúdkovým riasam môže byť ťažšie (vizualizované u 0–33 % endoskopií pri SPH) [11].

Klinická prezentácia GV GV sú pri SPH obvykle asymptomatické. Len asi 14–36 % gastrických varixov krváca, mortalita pri prvom krvácaní z GV zostáva vysoká – 20 %, recidíva krvácania v 34–89 %. U pacientov s veľkými fundálnymi GV odhadované kumulatívne riziko krvácania počas jedného, troch a piatich rokov je 16, 36 a 44 %. Incidencia krvácania z fundálnych GV sa javí podobná ako zo stredných a veľkých EV. Presný spúšťač krvácania z gastrických varixov nie je známy. Pravdepodobne je to mechanický inzult alebo vred nad GV, hoci to zostáva doteraz nedokázané. Pri GV tlak vo varixoch a veľkosť varixov, zníženie hrúbky steny varixu, zvýšenie priemeru a prítomnosť červených škvŕn predisponujú k ruptúre, aj keď žalúdková sliznica nad nimi je hrubšia [14,21,22].

Diagnostika Na základe klinických príznakov je často ťažké určiť diagnózu SPH. Laboratórny nález závisí od základného ochorenia, môže byť aj v referenčnom rozmedzí, prípadne sú známky anémie a hypersplenizmus (leuko- a trombocytopénia), čo nás môže nasmerovať na vyšetrenie GIT a diferenciálnu dia gnostiku ochorení sleziny [20]. Kľúčovú úlohu tu zohrávajú zobrazovacie metódy. Tie nám môžu tiež odhaliť príčinu SPH. Aj keď je celiakálna


angiografia považovaná za „zlatý štandard“ na potvrdenie diagnózy SPG, dnes sa používa len zriedkavo a je nahradzovaná neinvazívnymi vyšetrovacími metódami ako farebným dopplerovým USG vyšetrením. Ak sa ukáže odpor toku krvi v lienálnej véne, je nutné CT vyšetrenie s kontrastom, endoskopia alebo EUS [13].

Gastroezofageálne varixy (GOV)

Pri EGD vyšetrení diagnostikujeme varixy žalúdka, resp. aj pažeráka [20]. Pri USG vyšetrení brucha sa zachytí trombóza vo v. lienalis v retropankrea tickom úseku, pri farebnom dopplerovom USG vyšetrení bude chýbať prietok cez VL. Zhrubnutie steny fundu žalúdka (viac ako 5 mm) je u 70 % pacientov s diagnostikovanými GV (obr. 5) [6,7]. EUS vyšetrenie (obr. 6, 9C), prípadne aj s farebným dopplerom, umožňuje zobrazenie GV, hrúbku ich steny, prietok cez lienálne cievy. Pri CT, CT angiografickom vyšetrení (obr. 7), resp. MRI vyšetrení nájdeme splenomegáliu, dilatované a tortuózne gastroepiploické vény, kolaterálny cievny obeh v okolí sleziny a fundu

žalúdka, v prednej brušnej stene, resp. gastrorenálny a splenorenálny shunt, trombus vo VL prípadne skalcifikovanú v. lienalis, infarkty sleziny [8,13]. Tieto neinvazívne zobrazovacie metódy majú porovnateľné výsledky ako priama portografia pri zobrazení hlavných ciev, ale horšie u malých ciev, avšak lepšie zobrazujú tromby [9]. Pri celiakálnej artérioportografii vo venóznej fáze nie je vizualizovaná v. lienalis, zatiaľ čo kolaterály medzi slezinou a v. portae sú viditeľné. Ešte lepšia vizualizácia lienálnej vény je pri selektívnej lienálnej artériografii (obr. 8) [17]. Splenoportografiu (obr. 1) niektorí chirurgovia uprednostňujú ako me-

Obr. 5. USG gastrických varixov. Šípka – zhrubnutie steny fundu žalúdka [7]. Fig. 5. Sonographic finding of gastric varices. Arrow – thickness of the wall of the gastric fundus [7].

Obr. 6. EUS vyšetrenie. Pacient s TU pankreasu (šípka) v oblasti tela. SV – splenic vein – lienálna véna [23]. Fig. 6. EUS examination. Patient with TU in the pancreas (arrow). SV – splenic vein [23].

GOV1

GOV2

Izolované gastrické varixy (IGV)

IGV1

IGV2

Obr. 4. Klasifikácia gastroezofageálnych varixov [15]. Fig. 4. Classification of gastroesophageal varices [15].

Obr. 7. CT nález pri SPH. A – splenomegália, masívne gastrické varixy, B – pankreatický cystadenom. Lienálna véna (šípka) je uložená tesne za zadnou stenou TU a javí sa prerušená (trojuholník) [8]. Fig. 7. CT findings in SPH. A – splenomegaly, massive gastric varices, B – pan creatic cystadenoma. Splenic vein (arrow) is placed just behind the posterior wall of the tumor and appears broken (triangle) [8].


61


tódu č. 1 pri vyšetrení, ak je suspektná obštrukcia v. lienalis. Ďalšia výhoda tohto vyšetrenia je možnosť merania tlaku v dreni sleziny [5,11]. Pri peroperačnom náleze sú charakteristicky dilatované gastroepiploické vény a gastrické vény okolo fundu a veľkej kurvatúry pri absencii príznakov PH vo v. mesenterica superior [5,13].

Terapia Keďže pri SPH je prerušený tok krvi cez lienálnu vénu, liečba pacientov je zameraná na vyvolávajúcu príčinu, ako aj na liečbu následkov – krvácania z gastrických varixov. Ak je príčinou obštrukcie napr. pseudocysta pankreasu, možno uskutočniť jej drenáž (chirurgickou, resp. endo

A

skopickou cestou – punkciou pod EUS kontrolou), v prípade stenózy lineálnej vény jej stentingom cez TIPS [16, 17]. Aneuryzmy môžeme resekovať chirurgickou cestou. Pri útlaku VL zväčšenými lymfatickými uzlinami pri abdominálnej TBC lymfadenitíde u pacientov podávame antituberkulotiká [19]. V týchto prípadoch môže dôjsť k úprave tlakov v gastrolienálnej oblasti a zmenšeniu GV aj bez splenektómie.

Manažment akútneho krvácania a prevencie recidívy krvácania z GV Liečba následku SPH – krvácajúcich gastrických varixov má základné rysy ako iné krvácania do tráviaceho traktu (úvodná hemodynamická stabilizácia, objemová resuscitácia te-

B

Obr. 8. Selektívna angiografia cez a. lienalis. A – normálna a. lienalis, zväčšená slezina, B – venózna fáza, zjavné stop vo VL, odvodný tok pozdľž fundu žalúdka, VC – koronárna véna [17]. Fig. 8. Selective angiography through splenic artery. A – normal splenic artery, enlarged spleen, B – venous phase, evident stop in VL, centrifugal flow along the gastric fundus, VC – coronary vein [17].

A

B

kutinami, krvou, vazoaktívne látky a ATB p. p.) [20]. Pri následnom pokuse o zastavenie krvácania môžeme použiť podobné endoskopické postupy ako pri krvácaní z ezofágových varixov, ako aj metódy intervenčnej rádiológie. Je malý počet štúdií na túto tému, a výsledok optimálneho manažmentu oboch – akútneho krvácania a dlho dobého manažmentu GV nie je presne stanovený. Liečba je preto individuálna. Vazoaktívne látky. Je málo dát ohľadom účinnosti somatostatínu, vazopresínu alebo jeho analógov na zastavenie akútneho krvácania z GV. Pravdepodobne často objemné krvácanie z GV nemôže byť zastavené farmakologicky. Napriek tomu, podľa názorov expertov, sa zdá byť racionálne dať tieto látky pri akútnom krvácaní z GV [2,14,21,22]. Antibiotiká. Podanie ATB pri SPH závisí skôr na pridružených ochoreniach (napr. pečeňovom poškodení). Zníži sa tým výskyt recidívy krvácania a baktériových infekcií, ktoré môžu byť spontánne alebo vo vzťahu k invazívnym výkonom [2,14]. PPI. Je dôležite, aby všetci pacienti, ktorí podstúpili intervenčné endoskopické výkony, boli súčasne liečení aj inhibítormi protonovej pumpy s cieľom znížiť tvorbu HCl v žalúdku, a predísť tak možným komplikáciám vyplývajúcich z interakcie injekčnej techniky, ligácie a liečby vzniknutých vredov [22]. Balónikové tamponády. Pri krvácaní z fundálnych varixov je na kon-

C

Obr. 9. EVO. A – veľký varix pred podaním injekcie, B – 9 mesiacov po EVO, v mieste obliterácie jazva, C – EUS ukazuje bliteráciu lúmenu varixu po EVO [23]. o Fig. 9. EVO. A – large varix before injection, B – 9 months after EVO, the scar at the site of obliteration, C – EUS finding – luminal obliteration of varices after EVO [23].

62



trolu krvácania efektívnejšia LintonNachlasova sonda (má objem 600 ml) (50–80 % pacientov). Pri krvácaní z junkčných varixov (GOV1 a 2) je používaná Sengstaken-Blakemoreová sonda. Balóniková tamponáda by sa mala použiť iba ako provizórna náhrada definitívnej liečby [14,22].

Endoskopická liečba Endoskopická sklerotizácia varixov (EVS). Aj napriek tomu, že EVS je efektívna a vhodná na liečbu akútneho GOV1 krvácania a sekundárnu eradikáciu GOV1, nie je vhodná u pacientov s fundálnymi varixami (GOV2 a IGV1) vzhľadom na nízku úspešnosť primárnej hemostázy, malý úspech sekundárnej eradikácie varixov a veľký počet recidív krvácania (až do 90 %) [14]. Endoskopická obturácia varixov (EVO). EVO „tkanivovými lepidlami“ (obr. 9) (Histoacryl, Bucrylate alebo trombín) sa javí ako metóda voľby akútneho krvácania z GV a sekundárnej eradikácie GV [1,3,20]. V malých štúdiách sa EVO ukázala lepšia ako EVS a EVL v liečbe akútneho krvácania z GV, dosiahla hemostázu u 90 % prípadov v porovnaní s 62 % u EVS. Sarin et al našiel podobné množstvo recidív krvácania u EVS a EVO (22 a 25 %). Dlhodobá účinnosť EVO na eradikáciu GV je u 50–100 % (priemer 75 %) [15]. Endoskopická ligácia varixov (EVL). GV menšie ako 2 cm v priemere môžeme ligovať štandardnými gumovými ligatúrami, zatiaľ čo pri väčších potrebujeme použiť väčšie „odpojiteľné“ slučky (detachable snares z nylónu (polyamidových vlákien), nerezovej ocele). Vo väčšom počte štúdií je EVL bezpečná a vysoko účinná pri dosiahnutí hemostázy pri akútnom krvácaní z GV (83–100 %), malom počte recidív krvácania (0–25 %) a vysokej úspešnosti eradikácií GV (77–100 %) [13,22]. Je alternatívou namiesto tkanivových lepidiel v manažmente akútneho krvácania, ale nie je odporúčaná na sekundárnu prevenciu [18].

Intervenčná rádiológia TIPS. Vzhľadom na inú hemodynamiku pri SPH ako pri generalizovanej PH sa považuje použitie TIPS pri SPH a výskyte EV alebo GV za nevhodné, resp. až kontraindikované [2]. Embolizácia a. lienalis. Inou efektívnou rádiologickou intervenčnou metódou pri liečbe GV je embolizácia a. lienalis, prípadne s následnou splenektómiou [17,18]. Má však relatívne viac komplikácií ako vznik infarktu, ruptúry sleziny, septikémie a lienálneho abscesu [11,13].

Primárna a sekundárna profylaxia krvácania z GV Nie je dostatok poznatkov, čo sa týka úlohy betablokátorov v primárnej prevencii krvácania z GV. U GOV1 sa to zdá byť racionálne, hoci ich hodnota nie je dokázaná [1]. Vzhľadom na vysokú mortalitu pri krvácaní z GV je navrhované u pacientov s vysokým rizikom krvácania podstúpiť primárnu profylaktickú eradikáciu GV [14]. Nie je to však štandardne akceptovaný postup vo väčšine západných krajín [3,14]. Úloha betablokátorov a nitrátov v sekundárnej prevencii krvácania nebola dôkladnejšie skúmaná, aj keď je popísaný trend k zníženiu recidív krvácania bez signifikantného benefitu [2,14,21,22].

Chirurgická liečba Segmentálna portálna hypertenzia je ako jediná z foriem zvýšenia portálneho tlaku liečiteľná kurabilne. Splenektómia je v tomto prípade považovaná ako liečba voľby. Aktuálne dáta podporujú splenektómiu pri opakovanom krvácaní alebo život ohrozujúcom, ťažkom krvácaní, kde je potrebná transfúzna liečba. Na odôvodniteľnú splenektómiu pri SPH pri objavení sa krvácania je nutné endoskopické potvrdenie varixov a potvrdenie normálneho zaklineného hepatálneho venózneho tlaku (WHVP) na potvrdenie presinusoidálnej hypertenzie. Potvrdenie len samým zob-

razením je nedostatočné. Vyčkávací manažment je indikovaný u asymptomatických pacientov bez prítomnosti predchádzajúceho krvácania, anémie, normálnym laboratórnym nálezom alebo u pacientov s minimálnymi symptómami ochorenia, s minimálnou alebo žiadnou potrebou transfúzií. Všetkým pacientom so SPH môže byť podaná polyvalentná pneumokoková vakcína bez ohľadu na liečbu pre prípad nepredvídateľnej potenciálnej splenektómie a zníženie rizika postsplenektomickej sepsy. Pri laparotómii pre základné ochorenie môže byť uskutočnená splenektómia alebo ligácia splenickej artérie, resp. distálny splenorenálny shunt, ak je to technicky možné. Rozhodnutie je však individuálne. Vždy treba zobrať do úvahy základné ochorenie, ktoré SPH vyvolalo, resp. riziko budúceho možného krvácania [13].

Záver Segmentálna portálna hypertenzia vzniká pri izolovanej prekážke toku krvi v lienálnej véne (trombóza, stenóza) pri zachovanom prietoku krvi portálnou a hornou mezenterickou vénou. Následne sa formuje kolaterálny obeh s cieľom obísť túto prekážku a dopraviť krv zo sleziny do portálneho cievneho riečiska. Dochádza k vytváraniu gastroezofágových varixov (väčšinou len izolovaných gastrických varixov vo funde žalúdka) s rizikom možného krvácania, ktoré môže byť niekedy až fatálne. SPH je často asymptomatická a zried kavo sa na túto diagnózu myslí. Mali by sme na ňu pamätať najmä pri ochoreniach pankreasu (chronických aj akútnych, benígnych aj malígnych). Ak sa prejaví akútnym krvácaním z GV, sú rôzne spôsoby zastavenia krvácania. Za metódu voľby sa dnes považuje endoskopická obturácia varixov tkanivovým lepidlom (kyanoakrylátom). Alternatívou, ale iba pri akútnom krvácaní, je endoskopická ligácia varixov. Je podstatné odlíšenie SPH od generalizovanej portálnej hypertenzie, resp.


63


od extrahepatálnej PH s ľavostrannými kolaterálami, lebo v indikovaných prípadoch možno uskutočniť splenektómiu, a tým vlastne „vyliečiť“ pacienta so SPH a predísť ďalšiemu možnému varikóznemu krvácaniu.

Použité skratky

EV – ezofágové varixy GOV – gastroezofágové varixy GV – gastrické varixy EVL – endoskopická ligácia varixov EVO – endoskopická obturácia varixov EVS – endoskopická sklerotizácia varixov IGV – izolované gastrické varixy PH – portálna hypertenzia SPH – segmentálna portálna hypertenzia VCI – véna cava inferior VCS – véna cava superior VL – véna lienális

Literatúra

1. De Francis R. Portal hypertension. In: Proccedings of the third Baveno international consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies. Oxford: Blackwell Science: 247. 2. De Francis R. Portal hypertension IV. Oxford: Blackwell publishing 2006: 397. 3. Dítě P. Akutní stavy v gastroenterologii. Praha: Galén 2005: 314. 4. El Fortia M, Bendaoud M, Taema S. Segmental portal hypertension due to a splenic Echinococcus cyst. Eur J Ultrasonud 2000; 11(1): 21–23. 5. Johnston FR, Myers RT. Etiologic factors and consequences of splenic vein obstruction. Ann Surg 1973; 177(6): 736–739. 6. Jurgoš Ľ, Kužela L, Hrušovský Š. Gastro enterológia. Bratislava: Veda 2006: 654. 7. Komatsuda T. Color Doppler finding in the gastrointestinal varices. Abdom Imaging 1998; 23(1): 45–50.

64


8. Lenthall R, Kane PA. Segmental portal hypertension due to splenic vein obstruction: imaging findings abd diagnostic pitfalls in four cases. Clinical Radiology 1999; 54(8): 540–544. 9. Lin J. 3D contrast-enhanced MR porto graphy and direct X-ray portography: a correlation study. Eur Radiol 2003; 13(6): 1277–1285. 10. Loftus JP, Nagomery DM. Sinistral portal hypertension. Splenectomy or expectant management. Ann Sugr 1993; 217(1): 35–40. 11. Madsen MS, Petersen TH, Sommer H. Segmental portal hypertension. Ann Surg 1980; 204(1): 72–77. 12. Nagral S, Shah S. Bleeding isolated gastric varices : a retrospective analysis. Indian J Gastroenterol 1999; 18(2): 69–72. 13. Liu QD, Zhou NX, Zhang WZ et al. Dia gnosis and management of regional portal hypertension. Chin J Dig Dis 2005; 6(2): 87–92. 14. Ryan BM, Stockbrugger RW, Ryan JM. A pathophysiologic, gastroenterologic, and radiologic approach to the management of gastric varices. Gastroenterology 2004; 126(4): 1175–1189. 15. Sarin SK, Lahoti SP, Murthy NS et al. Prevalence, classification and natural history of gastric varices, a logm-term follow-up study in 568 portal hypertension patients. Hepatology 1992; 16(6): 1343–1349. 16. Sriram PV, Kaffes AJ, Rao GV et al. Endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic pseudocysts complicated by portal hypertension or by intervening vessels. Endoscopy 2005; 37(3): 231–235. 17. Suhocki P, Berend K. Idiopathic splenic vein stenosis: a cause of gastric variceal hemorrhage. South Med J 2000; 93(8): 812–814. 18. Tripathi D, Ferguson JW, Therapondos G et al. Review article: recent advances in management of bleeding gastric varices. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(1): 1–8.

19. Varma PP, Seth AK, Kumar RS. Reversible segmental portal hypertension – an unusual presentation of abdominal tuberculosis in a renal transplant recipient. J Assoc Physician India 2003; 51: 218–219. 20. Gastric varices. Dostupné z: http:// www.en.wikipedia.org/wiki/Gastric_varices. [cit. 2013-01-30]. 21. Portal hypertension: classification. Dostupné z: http//www.mcw.edu/chorus/ doc/00862.html. [cit.. 2006-06-01]. 22. Treatment of gastric varices in 2005: Is there a role for endoscopy? Dostupné z: http//www.vhjoe.com/Volume4Issue1/4-14New.htm. [cit. 2006-06-02]. 23. Cyanoacrylate treatment of gastric varices. Dostupné z: http//cpmc.prg/lies. [cit. 2006-06-02]. Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 16. 11. 2012 Přijato/Accepted: 6. 2. 2013 MUDr. Ľubomír Mihalkanin Gastroenterologická ambulancia, Nemocnica Svidník n.o. ul. MUDr. Pribulu 412/4, 089 01 Svidník [email protected]

Diskuzní fórum

Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“. Komentář ke studii STORI Do studie STORI bylo zařazeno 115 pacientů s Crohnovou chorobou (CN), kteří byli alespoň jeden rok léčeni infliximabem (IFX) (nejméně dvě infuze v posledních šesti měsících) a imunosupresivem (azathioprinem > 2 mg/kg, 6-mercaptopurinem > 1,5 mg/kg nebo metotrexátem > 15 mg týdně s.c. nebo i.m.) [1]. Nejméně šest měsíců před zařazením do studie museli být pacienti v klinické remisi bez užívání glukokortikoidů. IFX byl vysazen nejpozději dva týdny po zařazení do studie a všichni pacienti nadále užívali již zavedenou monoterapii imuno supresivy. Relaps CN byl definován hodnotou CDAI > 250 bodů nebo CDAI 150–250 bodů při zvýšení o ≥ 70 bodů oproti vstupní hodnotě, a to ve dvou po sobě následujících týdnech. V případě relapsu byl pacientům do 20 dnů znovu nasazen IFX ve stejném dávkování. Efekt léčby byl hodnocen po 30 dnech a pozitivní odpověď byla definována poklesem CDAI nejméně o 70 bodů a o 25 % hodnoty zjištěné v době relapsu. Remise byla definována hodnotou CDAI < 150 bodů. Průměrný věk zařazených pacientů byl 32 let (rozmezí 26–39 let), 49 % tvořili muži a průměrná délka trvání CN byla 7,8 let (rozmezí 4,5–11,9 let). Průměrná délka sledování byla 28 měsíců (± 2 měsíce). Během sledování byl relaps CN po vysazení IFX potvrzen u 52 pacientů. V prvním roce sledování bylo zaznamenáno 44 případů a ve druhém roce 7 případů. Odhadované riziko relapsu v prvním roce činilo 43,9 % (± 5,0 %) a ve druhém roce 52,2 % (± 5,2 %). Při multivariantní analýze byly vytvořeny dva modely parametrů, které statisticky významně predikovaly riziko relapsu choroby. Rizikové faktory zahrnovaly: mužské pohlaví (v obou modelech p < 0,001), neprovedení resekce střeva v anamnéze (p = 0,01, resp. p = 0,005), počet leukocytů > 6,0 × 109/l (p = 0,01,

p = 0,05), hladinu hemoglobinu ≤ 145 g/l (p < 0,001, resp. p = 0,001), hodnotu C-reaktivního proteinu ≥ 5,0 mg/l (p < 0,001, resp. p = 0,005) a koncentraci kalprotektinu ve stolici (FC) ≥ 300 μg/g (p = 0,4, resp. p = 0,01). Pacienti byli na základě těchto parametrů rozděleni do čtyř skupin. Do skupiny A s nejnižším rizikem relapsu spadá podle výsledků této studie 20–29 % pacientů, kteří jsou alespoň šest měsíců v remisi bez podávání glukortikortikoidů a užívají IFX s thiopurinem nebo metotrexátem. Odhadované riziko relapsu v prvním roce po vysazení infliximabu je u této skupiny pacientů podle obou modelů 5,0–15,2 %. Příslušnost pacienta do skupiny s nejnižším rizikem relapsu CN po vysazení IFX lze určit dle tab. 1. Nízké riziko relapsu vykazovaly ženy, u nichž byla provedena resekce střeva a měly alespoň dva ze čtyř uvedených laboratorních parametrů negativní. Jinou nízkou rizikovou skupinu představovaly ženy bez resekce střeva a muži s provedenou resekcí střeva, kteří měli alespoň tři laboratorní parametry negativní, a muži bez resekce střeva, kteří měli všechny čtyři laboratorní parametry negativní. Důležitou otázkou při zvažování o vysazení IFX bylo, zda v případě relapsu CN bude znovu nasazený lék účinný a jestli přestávka v léčbě nevyvolá tvorbu protilátek proti IFX a hypersenzitivní reakce. Ve studii STORI byla léčba IFX znovu zahájena ve stejném Tab. 1. Prognostické faktory relapsu. Tab. 1. Prognostic factors for a relaps. pohlaví provedená resekce střeva počet negativních laboratorních parametrů

žena

muž

ano ne

ano ne

2

3

4

dávkování jako před jeho vysazením u 52 pacientů. Hodnocení po 30 dnech bylo provedeno u 40 pacientů, z nichž 98 % vykázalo odpověď na znovu nasazenou léčbu IFX a 93 % pacientů dosáhlo opět remise. Tento vysoký podíl pacientů v remisi přetrvával i před podáním třetí infuze IFX po jeho opětovném nasazení. Ze zbývajících jedenácti pacientů hodnocených dříve nebo později než po 30 dnech znovu nasazené léčby IFX vykázalo odpověď na léčbu deset pacientů a devět z nich bylo v remisi. Na této výborné účinnosti se pravděpodobně podílelo současné podávání imunosupresiv a také profylaktické podání kortikosteroidů před infuzí znovu nasazeného IFX. Podobně příznivé výsledky na opakovaně nasazenou léčbu infliximabem byly popsány již dříve v retrospektivních studiích s pacienty s revmatoidní artritidou, Bechtěrevovou chorobou a Crohnovou chorobou.

Komentář Optimalizace biologické léčby (BL) je nosným tématem řady přehledných článků, vědeckých sympozií a také klinického výzkumu posledních let. Termínem „optimalizace biologické léčby“ rozumíme úpravu výchozí léčebné strategie, která odpovídá aktuálnímu stavu pacienta a jeho dosavadní odpovědi na podávanou BL. V širším významu zahrnuje dvě varianty: 1. zvýšení expozice léčivem v rámci tzv. intenzifikace BL; 2. snížení expozice biologikem, kterou můžeme označit také jako deeskalaci BL nebo dokonce ukončení podávání biologika. Zdá se, že oba postupy budou nutnou součástí budoucí klinické praxe. Intenzifikace biologické léčby se uplatňuje při řešení sekundární ztráty odpovědi na BL v rámci dlouho dobé (udržovací) léčby idiopatických střevních zánětů (IBD), Crohnovy nemoci (CN) nebo ulcerózní kolitidy (UC). Navýšení dávky léčiva nebo zkrá-


65

Diskuzní fórum

cení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi BL a také záměna za jiný antiTNFα preparát jsou možnostmi, které u každého takového pacienta zvažujeme. Podrobný popis těchto postupů byl recentně popsán a diskutován také v našem písemnictví [2–4].

Strategie deeskalace biologické a(nebo) imunosupresivní léčby Druhou variantou optimalizace bio logické léčby je opačný postup, který je cílen na snížení expozice léčivem, a to v okamžiku, kdy již bylo dosaženo jeho kýženého efektu, tj. kompletní hluboké remise. Výsledky klinického výzkumu potvrdily, že kombinovaná terapie imunosupresivem (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo metotrexát) s infliximabem je efektivnější než monoterapie pro pacienty se střední až vysokou aktivitou CN (studie SONIC) nebo UC (studie SUCCESS) [5,6]. Bohužel, obě choroby (CN a UC) představují celoživotní a medikamentózně nevyléčitelná onemocnění. U pacientů, kteří odpověděli na kombinovanou terapii imunosupresivem a biologikem, je logické předpokládat, že terapie, která vedla k navození hluboké remise, by měla pokračovat trvale. Nicméně trvalé pokračování v kombinované terapii může být u některých nemocných nadbytečné (overtreatment) nebo může být spojeno s potenciálními závažnými nežádoucími účinky a extrémní ekonomickou zátěží. Snížení expozice imunosupresivní a biologické léčby zahrnuje tři postupy. První je ukončení biologické léčby a pokračování v monoterapii klasickým imunosupresivem, druhou možností je ukončení terapie imunosupresivem a pokračování v léčbě biologikem a třetím, zatím nejméně probádaným postupem, je snížení dávky biologika nebo prodloužením délky mezi jeho aplikacemi.

Důvody podporující strategii deeskalace Hlavní důvody pro zavedení deeskalace nebo ukončení biologické léčby

66


jsou medicínské a ekonomické. Výsledky klinických studií fáze III, které prokázaly efektivitu a bezpečnost anti-TNFα preparátů v terapii IBD, byly relativně krátkodobé a nepřesáhly délku dvou let. Nejdelší zkušenosti z lokálních registrů zahrnují sledování pacientů do deseti let. Z toho je zřejmé, že nemáme žádné informace o dlouho dobém vlivu imunosuprese na imunitní systém léčeného pacienta. Ze studie CESAME ale víme, že terapie azathioprinem několikanásobně zvyšuje riziko vzniku lymfoproliferativních nemocí (non-Hodgkinský B lymfom), a to po dobu užívání této terapie [7]. Máme také informace, že vzrůstá riziko nemelanomových nádorů kůže na rozdíl od předcházejících nádorů trvající i po vysazení terapie thiopuriny. Ukázalo se, že muži v adolescentním věku léčení kombinovanou imunosupresivní léčbou jsou vystaveni sice malému riziku vzniku, avšak fatálně probíhajícímu T-buněčnému hepato-splenickému lymfomu [8]. V případě monoterapie IFX nejsou podobná rizika zatím signalizována, přesto je opatrnost z dlouhodobého pohledu namístě. Druhým aspektem, který podporuje strategii deeskalace BL, je intenzivní transplacentární přenos anti-TNFα léčiv v posledním trimestru gravidity. Intrauterinní expozice dětí matek, které byly léčené biologiky v době gravidity, se zatím nezdá být spojena s vývojovými anomáliemi či nepříznivým dopadem na průběh gravidity. Nicméně informace o dalším vývoji těchto dětí exponovaných intrauterině anti-TNFα léčbě jsou omezené a krátkodobé [9]. V denní klinické praxi je nejvýznamnější třetí – ekonomický aspekt BL. Náklady na jeden rok terapie infliximabem s indukční fázi u pacienta vážícího 65 kg jsou kalkulovány na částku 388 481 Kč a u pacienta vážícího 75 kg dosahují výše 448 247 Kč. V případě udržovací terapie bez indukční fáze jsou náklady u 65 kg vážícího pacienta 315 641 Kč a u nemocného s váhou 75 kg 364 201 Kč. Je patrné, že ná-

klady na biologickou léčbu jsou vysoké a představují významné omezení její dostupnosti pro všechny potřebné IBD pacienty. Léčbu provádějící lékař se dostává do dramatického rozporu. Je si vědom, že biologickou léčbu by měli preferenčně dostat ti pacienti, kteří mají největší riziko nepříznivého (komplikovaného) průběhu se vznikem strukturálních změn na trávicí trubici. Jak to ale udělat, abychom k biologické léčbě indikovali všechny potřebné pacienty, kteří mají vysoké riziko nepříznivého průběhu choroby v časné fázi nemoci, jež je modulována nadprodukcí TNFα (tab. 2) a zároveň pokračovali v dlouhodobé udržovací terapii u všech ostatních nemocných, u kterých bylo dosaženo kýženého efektu léčby? Současná ekonomická situace a způsob financování zdravotní péče však nedává velké šance na významné navýšení finančních prostředků určených pro biologickou léčbu nemocných s IBD, alespoň ne v krátkodobém časovém horizontu. Proto strategie deeskalace nebo dokonce zastavení bio logické léčby je v tomto kontextu velmi zajímavým tématem. Prokáže-li se její přínos a bezpečnost, je to jedna z možností, jak zajistit potřebnou léčbu pro další pacienty a vyhnout se zbytečnému přeléčení těch nemocných, u kterých bylo dosaženo dlouhodobé nebo trvalé remise. Nezbytné bude vědět, u kterých pacientů je tento postup extrémně riskantní, v konečném důsledku povede ke zhoršení stavu pacienta a léčbu ještě prodraží o hospitalizace a chirurgické výkony a zda vůbec existují nějaké prediktory pro bezpečnou selekci těch osob, u kterých je riziko relapsu po vysazení biologické léčby malé. V tomto ohledu je prezentovaná studie STORI mimořádným projektem a příspěvkem pocházející z dílny GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif). Výsledky řady projektů této francouzsko-belgické skupiny jsou pro poznání IBD z mezinárodního hlediska naprosto zásadní.

Diskuzní fórum

Dlužno dodat, že za většinou těchto studií, včetně STORI, stojí osobnost předčasně zesnulého Marca Lémanna, který byl pro GETAID mnoho let hnacím motorem.

Co znamenají výsledky studie STORI pro klinickou praxi? Publikované výsledky studie STORI jsou pozitivní i negativní zároveň. Je možné je porovnat s hodnocením do poloviny naplněné sklenice s vodou. Pesimista ji označí za téměř prázdnou nebo vylitou, kdežto optimistický hodnotitel je posoudí jako z poloviny plnou nebo téměř plnou. Jednoznačným závěrem však je, že jednoduché a paušální doporučení pro ukončení biologické terapie neexistuje, a proto musíme přistupovat ke každému pacientovi zcela individuálně a zhodnotit rizika podávané terapie a předcházející průběh nemoci. Polovina nemocných v kompletní remisi

Tab. 2. Faktory pro nepříznivý vývoj Crohnovy nemoci. Tab. 2. Predictive factors for dis abling course of Crohn´s disease. penetrující nebo stenozující forma nemoci v době dg mladý věk v době dg (< 20 let) perianální komplikace (absces, píštěl) extenzivní postižení tenkého střeva (> 60 cm) kortikodependence nebo kortikorezistence hluboké vředy při endoskopickém vyšetření

Tab. 3. Prediktory relapsu po ukončení terapie IFX (Louis [1]). Tab. 3. Predictors for early relaps after infliximab withdrawal (Louis [1]). mužské pohlaví elevace biologických markerů zánětu (CRP/FC/leukocyty) nízká hladina hemoglobinu hladina IFX v séru (trough level)

hodnocené klinicky (CDAI) nebo biologickými parametry (CRP, FC) či endoskopickými kritérii (CDEIS), po vysazení IFX relabuje, a to během dalších dvou let, přičemž největší pravděpodobnost relapsu je v prvním roce po vysazení léčby. Chtěl bych se zastavit u některých multivariantní analýzou zjištěných prediktorů relapsu. A) Neprovedení resekce střeva v anamnéze je významným faktorem pro relaps CN (HR = 4,0 (1,4–11,4)) po vysazení BL. Celkem 68 % nemocných zařazených do studie mělo postižení terminálního ilea buď samostatně (12 %), nebo v rámci ileokolické lokalizace choroby (56 %). I tento údaj je další podporou pro to indikovat nemocné s ohraničenou formu CN v oblasti ileokolické včas k chirurgické léčbě. Vliv maximální kombinované imunosupresivní terapie na CN postihující tenké střevo není takový jako na střevo tlusté a, jak dokumentují i tyto výsledky, vyžaduje trvalé podávání léčby. B) Přítomnost kompletního slizničního zhojení byla verifikována koloskopicky pouze u 34 % nemocných zařazených do studie. Stejný počet nemocných (34 %) měl při vstupu do studie detekované menší vředové léze. Z toho vyplývá logické doporučení, že úvaha o ukončení biologické léčby nemůže být reálná u nemocných s přetrvávajícími endoskopickými známkami aktivity nemoci, byť podle klinického hodnocení a laboratorních markerů jsou pacienti v remisi. C) Studie STORI, která byla prezentována s dvouletým předstihem před vlastní publikací in extenso v časopise Gastroenterology, byla jednou z prvních klinických zkoušek, která potvrdila význam stanovení hodnoty fekálních markerů (FC) pro posouzení aktivity IBD. Dnes je stanovení FC již rutinní praxí, která se vy užívá pro posuzování aktivity IBD, odpovědi na léčbu a má také význam pro hodnocení prognózy choroby. Jaká jsou pozitiva výsledků studie STORI? To největší pozitivum spočívá ve zjištění, že reindukce infliximabem u nemocných, kteří po vysazení

léčby relabovali, byla u všech pacientů vysoce efektivní a velmi rychlá. Jestliže by byl pacient po vysazení BL velmi obezřetně monitorován a byl zjištěn relaps nemoci, pak okamžité znovu zavedením léčby povede velmi rychle a bez alergických reakcí k dosažení remise. Problém v našich podmínkách je však logistický, protože po vysazení IFX a ukončení terapie nemusí být v případě potřeby pro konkrétního pacienta finanční prostředky k tomu, aby byla BL rychle obnovena. Můžeme tak indukovat problém spočívající ve vysoce aktivní CN, která v průběhu čekání na znovuzavedení biologika do terapie povede k ireverzibilním změnám na střevě a ke komplikacím. Proto bychom měli velmi pečlivě zvažovat vysazení BL, a to pouze u nemocných s nejmenším rizikem relapsu. Jsou to zvláště ženy s CN v anamnéze s provedenou resekcí, které nemají žádný biologický marker aktivity CN (CRP; Hb; FC) a zcela normální endoskopický nález v celém tlustém střevě a na neoterminálním ileu. U všech ostatních je vysazení dlouhodobé terapie IFX spojeno s relativně velkým rizikem relapsu CN v krátkém období, avšak při standardně dobré (okamžité) dostupnosti BL je i v těchto případech možné tento krok zvážit. Vysazovat IFX u nemocného v klinické remisi, avšak s pozitivními známkami aktivity endoskopickými a(nebo) laboratorními, postrádá jakékoli opodstatnění. Je jen otázkou času, kdy dojde k prudkému relapsu choroby a navíc riskujeme, že ztratíme veškerý přínos, který terapie pro pacienta měla. Naše vlastní zkušenosti s ukončením BL u nemocných s CN v kompletní klinické, laboratorní a endoskopické remisi zahrnují celkem 49 pacientů s mediánem doby BL 24 měsíců. Po vysazení bylo u většiny z nich pokračováno v terapii azathioprinem. V průběhu sledování (medián doby 11,3 měsíců) 15 pacientů (31 %) vykazovalo známky relapsu v relativně v krátké době (medián doby 4,9 měsíců) od ukončení BL. Na rozdíl od studie STORI jsme na-


67

Diskuzní fórum

lezli, že předcházející resekce střeva byla identifikována jako nejzávažnější faktor pro časný relaps CN (HR = 12,6; 95% CI: 1,0–162,0) a imunosupresivní terapie vykazovala trend pro snížení rizika relapsu po vysazení BL [10]. Zdá se, že vysazení IFX vede k podobné frekvenci relapsů jako vysazení jiné imunosupresivní terapie. Před 35 lety O’Donoghue ukázal, že po vysazení udržovací terapie azathioprinem u nemocných s CN v remisi byl zjištěn relaps choroby během jednoho roku u 41 % pacientů dostávajících placebo v porovnání pouze s 5 % nemocných na pokračovací léčbě imunosupresivem [11]. Podobné výsledky publikoval před několika lety také Lémann, prokazující významný rozdíl v počtu relapsů u nemocných s CN s několik let trvající remisí (≥ 3,5 roku), u kterých byla vysazena terapie aztahioprinem. Diference v 18. měsíci po ukončení terapie azathioprinem od skupiny, která v léčbě pokračovala, byla 14 %. Toto zjištění podporuje představu, že by nemocní i v dlouhodobé v remisi na terapii azathioprinem neměli léčbu vysazovat, není-li k tomu nějaký medicinský důvod (např. vedlejší účinky) [12]. Rozdíl byl v tom, že v obou zmíněných zkouškách dostávali nemocní v kontrolním souboru pouze placebo, kdežto ve studii STORI nebyla kontrolní skupina a všichni nemocní po vysazení infliximabu dostávali monoterapii azathioprinem nebo metotrexátem.

čující v kombinované terapii nebo do skupiny, ve které byla léčba azathioprinem ukončena. Délka následného sledování byla 105 týdnů. Na konci sledování nebyl zjištěn rozdíl mezi oběma skupinami pacientů s ohledem na četnost vynucené intenzifikace léčby infliximabem ani ve frekvenci slizničního zhojení. Nicméně ve skupině nemocných na kombinované terapii azathioprinem a infliximabem byla nižší průměrná hodnota CRP a vyšší průměrná plazmatická hodnota (through level) IFX. Autoři uzavírají, že i když není jednoznačný přímý dopad na následnou léčbu infliximabem, přesto byly patrny určité indicie, které ukazují na výhodnost kombinované terapie, které se mohou klinicky projevit až při dlouhodobém sledování. Ossalah retrospektivně hodnotil efekt vysazení azathioprinu u nemocných s CN, kteří dosáhli na kombinované terapii remise. Za dvanáct měsíců po vysazení azathioprinu bylo 85 % pacientů na monoterapii IFX bez známek aktivity nemoci, nicméně za další dva roky jen 41 % z nich zůstalo v setrvalé klinické remisi. Nejvýznamnějším predikčním faktorem pro selhání monoterapie IFX byla předcházející kombinovaná terapie kratší než 27 měsíců. Dalšími prediktory relapsu byla vyšší hodnota CRP a zvýšený počet krevních destiček v době vysazení azathioprinu (tab. 4) [14].

Vysazení azathioprinu a monoterapie infliximabem

Snížení expozice biologikem je další a podle mého soudu možná nejperspektivnější deeskalační strategií. Cílovou skupinou by mohli být nemocní, kteří mají při stávající terapii IFX v dávce 5 mg/kg dostatečný klinický efekt, jsou v kompletní (hluboké) remisi a přitom mají dostatečnou plazmatickou koncentraci léčiva. U těchto nemocných by snížení dávky léku na 3 mg/kg v pravidelném osmitýdenním podávání nebo ponechání dávky 5 mg/kg a prodloužení aplikačního intervalu např. z 8 na 10–16 týdnů mohlo udržet setrvalý kli-

Jinou deeskalační strategii představuje ukončení podávání klasické imunosupresivní léčby a pokračování v monoterapii biologiky. Jaký je dopad ukončení léčby aztahioprinem nebo 6-merkapro purinem a následná monoterapie infliximabem, se snažil posoudit Van Assche et al ve studii IMID [13]. Nemocní s CN, kteří byli v klinické remisi nejméně šest měsíců po zahájení kombinované terapie IFX a azathioprinem, byli randomizováni do skupiny pokra-

68


Snížení expozice biologikem

Tab. 4. Prediktory relapsu po vysazení azathioprinu (Oussalah [14]). Tab. 4. Predictors for early relaps after azathioprine withdrawal (Oussalah [14]). kombo terapie kratší než 27 týdnů elevace biologických markerů zánětu (CRP/krevní destičky) hladina IFX v seru (through level)

nický efekt. Teoretickým předpokladem pro efektivitu tohoto postupu by mělo být to, že deeskalační strategií bude udržena dostatečná hladina léčiva. Když nebude pacient poddávkován, tak se minimalizuje riziko vzplanutí choroby a současně se nezvýší imunogenicita léku. Monitorování farmakokinetiky infliximabu s měřením protilátek a plazmatické koncentrace léku se u tohoto postupu zdá být velmi důležité. Van den Bemt upravil terapii IFX u nemocných revmatoidní artritidou, kteří byli ve stabilizovaném stavu s minimálními známkami aktivity, a z původní dávky 5 mg/kg aplikované po osmi týdnech snížil u těchto pacientů dávku IFX na 3 mg/kg ve stejných časových intervalech. Většina (16 z 18 nemocných) nevykazovala z dlouhodobého hlediska známky aktivizace revmatoidní artritidy i při nižších dávkách infliximabu [15,16]. Význam snížení dávek IFX u nemocných s IBD bude nutné ověřit dalším klinickým výzkumem.

Literatura

1. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G. Maintenance of remission among patients with Crohn’s Disease on antimetabolite therapy after Infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012; 142(1): 63–70. 2. Lukáš M. Jak postupovat při ztrátě odpovědi na biologickou léčbu u nemocných s idiopatickými střevními záněty? Gastro ent Hepatol 2011; 65(1): 36–39. 3. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů. 2. vydání. Gastroent Hepatol 2012; 66(1): 12–22. 4. Zamborský T, Desatová B, Páv I et al. Je možný návrat k póvodnej biologickej liečbe

Diskuzní fórum

u pacienta s Crohnovou chorobou? Gastro ent Hepatol 2011; 65(1): 33–35. 5. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362(15): 1383–1395. 6. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S et al. Infliximab, Azathioprine, or Infliximab + Azathioprine for Treatment of Moderate to Severe Ulcerative Colitis: The UC Success Trial. Gastroenterology 2011; 140: S134. 7. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM et al. Lymphoproliferative disorders in pa tients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374(9701): 1617–1625. 8. Siegel CA, Marden SM, Persing SM et al. Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(8): 874–881.

9. Machkova N, Duricova D, Bortlik M et al. Impact of anti-TNF therapy of IBD during pregnancy on long-term outcome of exposed children. 8th Congress of ECCO; Austria Center Vienna, Poster session, February 14–16, 2013. 10. Bortlik M, Duricova D, Malickova K et al. Risk factors of CD exacerbation after termination of anti-TNF alpha terapy in remission: a prospective, single center trial. DDW 2013; Abstract submitted. 11. O´Donoughue OP, Dawson AM, Powel-Tuck K et al. Double blind withdrawal of azathioprine as maintenance treatment for crohn´s disease. Lancet 1978; 2(8097): 944–946. 12. Lémann M, Mary JY, Colombel JF et al. A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn´s disease patients in lonf-term remission on azathioprine. Gastroe nterology 2005; 128(7): 1812–1818. 13. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D’Haens G et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with

scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008; 134(7): 1861–1868. 14. Oussalah A, Chevaux JB, Fay R et al. Predictors of infliximab failure after azathioprine withdrawal in Crohn’s disease treated with combination therapy. Am J Gastro enterol 2010; 105(5): 1142–1149. 15. Van den Bemt BJ, den Broeder AA, Snij ders GF et al. Sustained effect after lowering high-dose infliximab in patients with rheumatoid arthritis: a prospective dose titration study. Ann Rheum Dis 2008; 67(12): 1697–1701. 16. Cohen BJ, Tortes J, Colombel JF. Immuno suppression in inflammatory bowel disease. How much is too much? Curr Opin Gastroenterol 2012; 28(4): 341–348.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. ISCARE Lighthouse, a. s. Jankovcova 1569/2c Praha 7, 170 00 [email protected]

Aminosalicyláty v liečbe aktívnej crohnovej choroby – kedy a prečo nie 25-ročný muž s diagnózou Crohnovej choroby stanovenou vo veku 15 rokov bol odoslaný chirurgom na gastroenterologickú kliniku na „second opinion“. Pri prvej prezentácii ochorenia v adolescencii malo ochorenie penetrujúci fenotyp s perianálnymi fistulami, luminálne postihnutie zahrňalo distálne hrubé črevo a hlavné pacientove ťažkosti pochádzali z perianálneho ochorenia, osobitne z rekurentných perianálnych abscesov. Počas prvých piatich rokov ochorenia bol pacient liečený mesalazínom 2–4 g na deň, častými kúrami systémových kortikosteroidov a bol opakovane hospitalizovaný za účelom chirurgickej drenáže abscesov. Azatioprín pacient netoleroval a v treťom roku trvania ochorenia bol 6 mesiacov liečený monoterapiou infliximabom. Táto liečba, ktorá mala dobrý klinický efekt na perianálne ochorenie, bola ukončená z dôvodu alergickej reakcie. Po ukončení tejto liečby došlo k zhoršeniu perianálneho ochorenia a následne bola realizovaná deviácia

fekálneho toku pomocou odľahčujúcej sigmoidostómie. Po počiatočnom dobrom klinickom efekte bol priebeh komplikovaný vznikom enterokutánnych parastomálnych fistúl s vytvorením abscesu v brušnej stene. Kolonoskopicky bola v tejto fáze priebehu ochorenia prítomná ťažká pankolitída bez postihnutia terminálneho ilea. Absces v brušnej stene bol chirurgicky drénovaný a pacient bol následne odoslaný na konzultáciu gastroenterológovi. V tomto čase bol pacient desať rokov neprerušovane liečený orálnym mesalazínom s uvedenou konkomitantnou terapiou. Aké boli na základe súčas ného stavu poznania, odhadované pacientove šance, že mesalazín môže signifikantnou mierou prispieť k navodeniu remisie ochorenia? 5-aminosalicyláty sú použivané v liečbe nešpecifických zápalových ochorení čreva (Inflammatory Bowel Disease – IBD) už vyšše tri desaťročia. Pôvodné placebom kontrolované štúdie s populáciou pacientov s mier-

nou až stredne ťažkou Crohnovou chorobou ukázali benefit 5-aminosalicylátov a sulfasalazínu v zmysle redukcie Crohn´s Disease Activity Indexu (CDAI) tak u ileálnej, ako u kolonickej lokalizácie ochorenia [1–3]. Metaanalýza troch placebom kontrolovaných štúdií so slow-release preparátom mesalazínu, v dennej dávke 4 g síce potvrdila štatisticky významný rozdiel medzi mesalazínom a placebom v klinickej odpovedi v prospech mesalazínu, magnitúda tohto efektu však bola minimálna, s rozdielom v poklese CDAI medzi skupinou liečenou mesalazínom a placebom len 18 bodov [4]. Ďalšia metaanalýza zahŕňajúca spolu 910 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou zo 6 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií, nedokázala superioritu mesalazínu nad placebom pri navodzovaní remisie (štyri randomizované kontrolované štúdie, RR = 0,91; 95% CI = 0,77–1,06), v prípade sulfasalazínu bol prítomný pozitívny trend (dve randomizované, kontrolované štúdie,


69

Diskuzní fórum

RR = 0,83; 95% CI = 0,69–1,00) [5]. Rovnaké výstupy poskytlo aj Cochrane systematické review, s minimálnym štatisticky významným efektom sulfasalazínu (RR = 1,38; 95% CI 1,02–1,87; n = 263) s najväčším benefitom u kolonickej formy a bez dôkazu efektu tak nízkej (1–2 g/deň), ako vysokej dávky (3–4,5 g/deň) mesalazínu na navodenie remisie alebo odpovede Crohnovej choroby v porovnaní s placebom [6]. Dostupné dôkazy teda výrazne spochybňujú, že mesalazín v prípade miernej až stredne ťažkej luminálnej Crohnovej choroby je efektívnejší ako placebo a aj v prípade pozitívnych klinických štúdií je klinická signifikancia tohto pozitívneho efektu na zníženie aktivity ochorenia limitovaná, keďže pridaná hodnota tejto liečby predstavuje len minimálne zlepšenie v porovnaní s placebom. V klinickej praxi je však voľba prvolíniového terapeutika pre miernu formu Crohnovej choroby často zložitá, keďže alternatívy k dlhodobo zaužívanej liečbe 5-aminosalicylátmi majú výrazne nevýhodnejší bezpečnostný profil. V takomto prípade môže tak u lekára, ako u pacienta prevážiť filozofia pragmatickej voľby liečby, ktorá „keď aj možno nepomôže, aspoň nič nepokazí“. Názorom autorky je, že pokiaľ k takejto voľbe dôjde, je vhodné konzekventne monitorovať a všetkými dostupnými spôsobmi objektivizovať efekt, ktorý táto liečba pacientovi prináša, či už endoskopicky, prostredníctvom biomarkerov, alebo kombináciou týchto postupov a kontinuálne v priebehu ochorenia túto voľbu prehodnocovať. Súčasne treba zdôrazniť, že tento kompromis medzi pragmatickým prístupom a striktným držaním sa výsledkov evidence-based medicine absolútne nie je na mieste u pacientov s ťažkou formou ochorenia, ktorú demonštruje príklad pacienta uvedeného v úvode. Podľa odporúčaní ECCO je u pacientov s ťažkou formou Crohnovej choroby prvou voľbou v navodení remisie terapia systémovými kortikosteroidami, v prípade relapsu (relap-

70


sov) antiTNF liečba s imunomodulátorem, alebo bez nej [7]. V klinickej praxi sa často, podobne ako tomu bolo v prípade uvedeného pacienta, raz začatá liečba 5-aminosalicylátmi už neprehodnocuje a pacient v nej pokračuje, často niekoľko rokov, a to aj napriek priebehu ochorenia, ktoré svedčí pre jej neúčinnosť. Filozofia voľby, ktorá „keď nepomôže, aspoň nič nepokazí“ sa používa aj v takejto klinickej situácii, kde je však oveľa ťažšie akceptovateľná. Pre eventuálny aditívny efekt 5-aminosalicylátov na navodenie remisie u pacientov, kde sa z tejto indikácie používajú systémové kortikosteroidy, alebo antiTNF biologiká, v súčasnosti chýbajú dáta, čo však nie je argumentom na opodstatnenie ich používania v takejto situácii. Navyše pre maximalizáciu compliance pacienta je dôležitým krokom jednak zníženie množstva užívaných medikamentov, rovnako je z farmakologického hľadiska vhodné minimalizovať riziko interakcií, ktoré by mohli vyústiť do nežiadúcich účinkov, keďže liek bezpečený v monoterapii nemusí mať nevyhnutne rovnaký bezpečnostný profil pri konkomitantnom podávaní s iným medikamentom. Jednou z takýchto potenciálne významných interakcií je konkomitantné podávanie 5-aminosalicylátov a tiopurínov, ktoré vedie k zvýšeným hladinám 6-tioguanínov (6-TG) [8], metabolitov tiopurínov, zodpovedných za imunosupresívny účinok. Súčasne však pri akumulácii zvýšených hladín 6-TG môže dochádzať k vzniku najzávažnejšieho nežiadúceho účinku liečby tiopurínmi, myelosupresii [9]. V súčasnosti zatiaľ nie je dostatok dát, ktoré by umožnili zhodnotiť, či by pridanie 5-aminosalicylátov do liečby tiopurínmi viedlo k aditívnemu efektu zo zvýšením terapeutickej odpovede na tiopuríny, alebo naopak by mohlo spôsobiť zvýšenie toxicity. Potenciálne však predstavuje práve takáto farmakok inetická modulácia jednu z možných budúcich indikácií liečby Crohnovej choroby mesalazínom.

Záverom možno povedať, že momentálne dostupné dáta, ktoré by opodstatňovali liečbu aktívnej Crohnovej choroby 5-aminosalicylátmi, sú výrazne nepresvedčivé. Z ich použitia v určitých prísne individuálne selektovaných prípadoch môže pacient profitovať, ich paušálne používanie však obsahuje riziká zníženia compliance pacienta a vzniku nežia dúcich účinkov v dôsledku interakcií s imunosupresívnou terapiou.

Literatura

1. Malchow H, Ewe K, Brandes JW et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86(2): 249–266. 2. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology 1993; 104(5): 1293–1301. 3. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr. et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77(4 Pt 2): 847–869. 4. Hanauer SB, Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn's disease: A meta-analysis of double-blind, placebocontrolled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(5): 379–388. 5. Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in Crohn's disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 617–629. 6. Lim WC, Hanauer S. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; (12): CD008870. 7. Dignass A, Van AG, Lindsay JO et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 28–62. 8. de GP, de Boer NK, Wong DR et al. Influence of 5-aminosalicylic acid on 6-thioguanosine phosphate metabolite levels: a prospective study in patients under steady thiopurine therapy. Br J Pharmacol 2010; 160(5): 1083–1091. 9. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM et al. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(5): 715–729.

ZuzanaZelinkova, MD, PhD. V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Ružinovská 6, 811 06 Bratislava [email protected]

Diskuzní fórum

Komentář: Perforující gangrenózní cholecystitida V tomto čísle časopisu Gastroenterologie a hepatologie je publikováno zajímavé kazuistické sdělení s názvem Perforující gangrenózní cholecystitida autorů V. Kaplanová et al. Je popsán případ 65letého pacienta přijatého pro febrilní stav a bolesti břicha na interní kliniku. Během vyšetřovacího procesu bylo pomocí CT diagnostikováno pneumoperitoneum a pacient byl indikován k operaci. Perioperační nález svědčil pro gangrenózní cholecystitidu s perforací a biliární peritonitidou. Pooperační průběh byl komplikován a pacient revidován. Autoři uvádějí tuto kazuistiku jako případ s atypickým průběhem a složitou diagnostikou, kde bylo zavádějící původní sonografické vyšetření se závěrem nádorového procesu v oblasti hilu jater. Perforace žlučníku je jednou ze závažnějších komplikací a vyskytuje se u 2–15 % případů akutní cholecystitidy s mortalitou až 70 % [1]. Perforace žlučníku lze klasifikovat do tří kategorií: typ I – volná perforace do dutin břišní; typ II – krytá perforace s flegmonou okolí; typ III – cholecysto-duodenální (enterální) píštěl [2]. Klinické projevy perforace samotné nebývají specifické a neliší se příliš od známek akutní cholecystitidy. Proto je definitivní diagnóza perforace potvrzena většinou až peroperačně [3]. Na druhé straně právě opožděná chirurgická intervence (> 72 hod) zvyšuje výrazně morbiditu a mortalitu onemocnění [4]. Gangréna stěny žlučníku s perforací navíc zvyšuje riziko konverze při laparoskopické cholecystektomii. Délka hospitalizace je delší, a tudíž rostou i náklady na léčbu. Stefanidis et al publikoval retrospektivní observační studii hodnotící 11 360 cholecystektomovaných pacientů z let 1982–2002. Celkem 208 pacientů (1,8 %) mělo akutní cholecystitidu a 30 z nich (0,2 %) mělo diagnostikovanou gangrenózní cho-

lecystitidu, resp. perforaci. Pacienti s perforací žlučníku měli signifikantně vyšší výskyt pooperačních komplikací (37 vs 19 %; p < 0,05), vyžadovali častěji pobyt na jednotce intenzivní péče (33 vs 9 %; p < 0,001) a celková hospitalizace byla u nich delší (13 vs 6 dnů; p < 0,001). Pooperační mortalita činila u pacientů s perforací 7 %. Pacienti jednoznačně profitovali z časné cholecystektomie (< 24 hod). Předoperačně byla perforace diagnostikována pouze u 1/30 pacientů (3 %) [5]. Závažná prognóza tohoto onemocnění iniciovala řadu retrospektivních analýz, které se zabývaly identifikací rizikových faktorů a časných markerů perforace žlučníku při akutní cholecystitidě. Za rizikové faktory perforace byly postupně označeny věk nad 50 let, mužské pohlaví a přítomnost kardiovaskulárního onemocnění nebo diabetu v předchorobí. K markerům predikujícím perforaci patří leukocytóza, tachykardie a výrazné rozšíření stěny žlučníku při ultrazvukovém vyšetření [6]. Yacoub et al ve své publikaci navrhl jednoduchý skórovací systém: věk > 45 let (1 bod), srdeční frekvence > 90/min (1 bod), mužské pohlaví (2 body), leukocytóza > 13 tis. × 109/l (1,5 bodu) a sonografický nález stěny žlučníku širší než 4,5 mm (1 bod). Prevalence gangrenózní cholecystitidy u pacientů se skóre > 4,5 bodu byla 87 %. Tento systém vykazuje i vysokou negativní predikci (90 %) u pacientů se skóre < 2 body [7]. Přínos zobrazovacích metod v diagnostice perforace žlučníku při akutní cholecystitidě není jednoznačný. Počítačová tomografie (CT) vykazuje v tomto případě vyšší senzitivitu než ultrazvuk. CT nálezy svědčící pro perforaci mohou kromě přímé známky defektu ve stěně žlučníku být i přítomnost plynu ve stěně žlučníku, pneumoperitoneum, ascites, absces nebo bilom. Tsai et al srovnali CT ná-

lezy u pacientů s perforací a bez perforace (16, resp. 59 pacientů). Největší predikční hodnotu měl nález defektu nebo přítomnost vzduchu ve stěně žlučníku. Avšak takřka u 20 % pacientů nebyla přítomna v CT obraze ani jedna ze zmíněných přímých, či nepřímých známek perforace. Autoři uzavírají, že v případě nepřítomnosti přímé známky defektu stěny není CT vyšetření pro perforaci žlučníku příliš specifické [8]. Z informací prezentovaných v kazuistice lze říci, že pacient naplnil řadu ze jmenovaných rizikových faktorů (minimálně 4,5 bodu). Zavádějícím byl jistě nález ultrazvukového vyšetření břicha provedeného pátý den hospitalizace. CT vyšetření provedené 11 dnů po příjmu sice neprokázalo přímé známky perforace žlučníku, avšak přineslo zásadní informaci o přítomnosti pneumoperitonea, což vedlo k indikaci k operační revizi. V popisu případu není zmínka o tom, zda byl pacient během hospitalizace na interní klinice vyšetřen chirurgem. V případě nemocného přijatého pro bolesti břicha s přetrvávající elevací zánětlivých parametrů nereagující na antibiotickou léčbu je chirurgické konzilium jistě na místě. Chirurg v daném případě musí rozhodnout, zda je pacient indikován k operačnímu řešení. Pakliže není klinický nález jedno značný, indikuje zpravidla vyšetření pomocí zobrazovacích metod, a tím může přispět k urychlení vyšetřovacího procesu. Autoři dobře vybrali kazuistiku, která ilustruje komplikovanou diagnostiku perforace žlučníku. Řešení případů jako tento by mělo vést k úzké spolupráci internisty, chirurga a rentgenologa.

Literatura

1. Larmi TK, Kairaluoma MI, Junila J et al. Perforation of the gallbladder. A retrospective comparative study of cases from 1946–1956 and 1969–1980. Acta Chir Scand 1984; 150(7): 557–560.


71

Diskuzní fórum

2. Niemeirer DW. Acute free perforation of the gall bladder. Am Surg 1934; 99(6): 922–944. 3. Hennicke W. Gallbladder perforation. Z Gesamte Inn Med 1973; 28(15): 454–457. 4. Andersson R, Tranberg KG, Bengmark S. Bile peritonitis in acute cholecystitis. HPB Surg 1990; 2(1): 7–12. 5. Stefanidis D, Sirinek KR, Bingener J. Gallbladder perforation: risk factors and outcome. J Surg Res 2006; 131(2): 204–208.

6. Falor AE, Zobel M, Kaji A et al. Admission variables predictive of gangrenous cholecystitis. Am Surg 2012; 78(10): 1075–1078. 7. Yacoub W, Petrosyan M, Sehgal L et al. Prediction of patients with acute cholecystitis requiring emergent cholecystectomy: a simple score. Gastroenterol Res Pract 2010; ID: 901739. 8. Tsai MJ, Chen JD, Tiu CM et al. Can acute cholecystitis with gallbladder perforation be detected preoperatively by computed

tomography in ED? Correlation with clinical data and computed tomography features. Am J Emerg Med 2009; 27(5): 574–581.

MUDr. Ondřej Ryska Chirurgická klinika, 2. LFUK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice 1200 160 00, Praha 6 [email protected]

UEGW Amsterdam 2012 – pohled z jiné strany European Gastroenterology Week konaný v loňském roce v Amsterdamu byl akcí nesporně výjimečnou. Především proto, že se jednalo o akci, která kromě vysoce odborného a vědeckého programu byla i oslavou 20. výročí existence Evropské gastroenterologické federace UEGF. Oficiálně 14 231 účastníků z celého světa svědčí o stále vzrůstající popularitě akce (při trendu klesající účasti na americkém kongresu DDW), která je samozřejmě podložena skvělou organizací a především vysoce odborně erudovaným programem, včetně programu postgraduálního. Organizátorem každého UEGW je Evropská gastroentero logická federace (UEGF). Rád bych se v této souvislosti krátce zmínil o historii UEGF a o některých novinkách v organizaci její struktury a evropských kongresů. Před vznikem UEGF bylo založeno několik odborných gastroentero logických společností, jejichž představitelé potom byli těmi, kteří zásadním způsobem přispěli ke vzniku UEGF, ať již to byli Hermon Dowling, Aldo Torsoli – představitelé ASNEMGE, Guido Tytgat a Guenter Krejs – představitelé EAGE, Gustav Paumgartner – představitel EASL nebo Alberto Montori – ESGE. Tato jména jsou jmény jen některých z představitelů výše uvedených společností, a proto seznam jmen není v žádném případě seznamem vyčerpávajícím. Jako tzv. zakládající společnosti UEGF je akceptováno následujících

72


sedm společností: ASNEMGE (Association of National European and Mediterranean Societies of Gastroenterology) byla založena v r. 1947 jako organizace sjednocující státy lokalizované v okolí Středozemního moře a v Evropě. Původní název ASNEMGE byl Societe Internationale de Gastro enterologie, z čehož již vyplývá původní silný frankofonní vliv. V říjnu 2011 byla ASNEMGE přeměněna na National Societies Forum, tedy organizaci složenou ze zástupců evropských zemí v oblasti gastroentero logie, jako součást UEGF. Vznik EAGEN (European Association for Gastroenterology, Endoscopy and Nutrition) je datován rokem 1962 a jedná se o organizaci, která se ne obyčejně významným způsobem zasloužila o systém postgraduálního vzdělávání v gastroenterologii, a tuto funkci plní dosud. EAGEN pořádá během kalendářního roku v průměru deset jednodenních postgraduálních kurzů v celé Evropě, dále EAGEN Postradual School in Gastroenterology tradičně v Praze a velmi populární akci Bridging Meeting in Gastroenterology, kde je edukace spojena s prezentací výzkumných projektů mladými gastroenterology. Organizace EASL (European Asso ciation for the Study of the Liver) je vedoucím elementem v organizaci postgraduálního vzdělávání a výzkumu v hepatologii v Evropě. Není bez zajímavosti, že mezinárodní hepato

logické kongresy (International Liver Congress) jsou dnes navštěvovány až osmi tisíci účastníky (první kongres přitom navštívilo 70 hepatologů). EFISDS (International Society of Digestive Surgery) byla založena na bázi několika chirurgických mezinárodních společností a od r. 1992 je tato organizace členem UEGF. Mezi hlavní cíle činnosti této organizace patří edukace, včetně vypisování mezinárodních studijních grantů. EUROPEAN PANCREATIC CLUB (EPC) byl založen v prosinci roku 1965 v Londýně a pro českou gastroenterologii je příjemné, že mezi významné zakládající členy patří prof. MUDr. Karel Herfort, DrSc. Vznik EPC byl vynucen potřebou sjednotit pracovníky z oblasti bazálního výzkumu s kliniky, a založit tak dodnes velmi široce pojatý pankreatologický výzkum. V současné době pořádá EPC každoroční kongresy, kdy v jednom roce je program profilizován především na výzkum klinický, v dalším roce na výzkum bazální. EPC je organizátorem řady významných mezinárodních multicentrických výzkumných projektů. Poslední EPC kongres v Praze v r. 2012 byl kongresem zatím největším, účastnilo se jej přes 800 pankreatologů doslova z celého světa. ESGE (European Society of Gastro intestinal Endoscopy) byla založena v r. 1964 v Bruselu. V současné době jsou členy národní organizace ze 49 států a nutno konstatovat, že ESGE byla a je

Diskuzní fórum

velmi dobře organizačně vedenou společností. Její aktivita směřuje do oblasti vzdělávání v digestivní endoskopii formou kurzů, včetně živých přenosů výkonů, významný je podlí na edukačním programu každého z UEGW, kdy také probíhá hlavní odborná akce společnosti – Endoskopický kongres. Zvláště významný je podíl ESGE na organizaci akcí v oblasti screeningu nádorů trávicího traktu. Organizace ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) byla založena v r. 1968 a dnes sdružuje více než 650 gastroenterologů-pediatrů z celé Evropy. Jejím hlavním posláním je edukace v oboru a organizace mezinárodních multicentrických studií. Těchto sedm výše uvedených společností patří mezi zakládající členy UEGF. Dalšími tzv. přidruženými členy jsou: ECCO (European Crohn´s and Colitis Organization), EAES (Euro-

pean Association for Endoscopic Surgery), ADS (European Digestive Surgery), EHSEG (European Helicobacter Study Group), ESCP (European So ciety for Coloproctology), ESDO (European Society of Digestive Oncology), ESGAR (European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology), ESNM (European Society of Neurogastroenterology and Motility), ESPCG (European Society for Primary Care Gastroenterology). Není pochyb o tom že UEGF je skutečným reprezentantem sdružujícím gastroenterology, gastrochirurgy, gastroonkology a gastroradiology v celé Evropě. Amsterdamský kongres přinesl několik změn v organizaci UEGF. Především byl změněn název UEGF na UEG, z názvu byla vypuštěna „federace“. Dále z důvodu ekonomických bylo rozhodnuto, že kongres v r. 2013 bude v Berlíně, ale další kongresy po dobu

šesti let budou organizovány střídavě ve Vídni a Barceloně. Velký důraz je kladen na systém vzdělávání, kde nejvýznamnější akce mohou získat od UEG grantové prostředky. Nakonec, UEG se významně angažuje v organizaci screeningu kolorektálního karcinomu, kdy za významné pomoci europoslance za Českou republiku, pana poslance Poce, byla získána významná podpora z Bruselu na screeningový program v rovině Evropské unie. Dovolil jsem si zmínit jiný pohled na UEG a UEGW, který většina z účastníků kongresů logicky nevnímá, a snad tak trochu přiblížit strukturu UEG – instituce určující organizaci a úroveň evropské gastroenterologie. prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. prezident European Asscociation for Gastroenterology, Endoscopy and Nutrition [email protected]

3. pražský endoskopický den 14. endoskopický den IKEM 25. 3. 2013 Kongresové centrum IKEM, 8.30–16.00 Moderace – prezentace: M. Beneš, R. Brůha, P. Drastich, T. Hucl, R. Keil, M. Lukáš, J. Martínek, O. Urban, P. Štirand, P. Urbánek, P. Wohl Zahraniční host: J. Bergman, Amsterdam Témata – výkony: Barrettův jícen, POEM, endoskopická disekce, RFA, endoskopická mukosektomie, ERCP, ERCP u dětí, OVESCO – stavění krvácení, komplikace portální hypertenze, WAVSTAT – optická biopsie, EndoClot – stavění krvácení Informace – registrace: [email protected] prof. MUDr. J. Špičák, CSc., přednosta, Klinika hepatogastroenterologie, IKEM


73

Různé: zprávy z akcí

Gastrofórum – Pankreatofórum v januári 2013 Gastroforum – Pancreatoforum held in January 2013 P. Mlkvý1, M. Kment2 Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava II. interná klinika 3. LF UK v Praze

1

2

Vo svojom „hlavnom stane“ v hoteli Patria a v ďalších piatich „satelitných“ hoteloch Štrbského Plesa, v štvrtom januárovom týždni sa konal najväčší slovenský gastroenterologický kongres vyvážene spájajúci odborné, spoločenské a športové aktivity. Tento tradičný kongres bol už v poradí XVIII. ročníkom a môžeme povedať, že sa dožil „dospelého“ veku. Zvyčajná najtuhšia zima tentoraz absentovala a skôr sme mohli pozorovať na toto obdobie nezvyčajné počasie „s kompletnými štyrmi ročnými obdobiami“. Hlavnou témou kongresu konaného v dňoch 22.–25. 1. 2013 boli ochorenia pankreasu. V úvodnom príhovore prezident SGS oboznámil účastníkov s ukončením náročného vyše roka trvajúceho procesu ekonomického osamostatnenia sa SGS od SLS. Akt sa uzavrel parafovaním zmluvy prezidentov oboch spoločností dňom 1. 10. 2012. Pri príležitosti životných jubileí výbor SGS udelil štyri medaily SLS a jedno čestné členstvo SGS svojim významným členom. XVIII. Gastrofórum zaznamenalo 357 registrovaných účastníkov, čo pred stavuje druhý najväčší počet v histórii. Celkovo odzneli 3 State of the Art prednášky a 53 prednášok v 12 tematických blokoch. Generálny, resp. hlavní partneri zorganizovali 12 sympózií s 37 prednáškami. Odborným vrcholom bolo nepochybne sedem (!) prednášok pankreatológa európskeho formátu prof. MUDr. P. Díťe, DrSc., vrátane State of the Art a dvoch partnerských predná-

74


šok. Prof. Díťe – okrem svojej nosnej témy chronickej pankreatitídy – predniesol (okrem iných tém), históriu svetovej pankreatológie s diapazónom 2,5 tisícročí, prehľad súčasných a perspektívnych diagnostických metód a zároveň načrtol 12 hlavných tém výskumu pre chronické nenádorové stavy pankreasu v blízkom a v dlhodobejšom horizonte. State of the Arts skompletizovali už tradične kvalitnými prednáškami prof. MUDr. A. Vavrečka, CSc., a prof. MUDr. J. Špičák, CSc. Treba konštatovať všeobecne vysokú úroveň všetkých starostlivo pripravovaných prednášok, z ktorých ani jedna nepredstavovala „len povinnú cvičnú jazdu“. Mladšia a stredná generácia slovenských gastroenterológov (J. Záň, E. Veselíny, T. Hlavatý, M. Demeter, B. Zacharová, M. Hlísta, S. Dražilová) dokonca zdvihla latku obsahovej, aktuálnej, citačnej, ako aj formálnej kvality už svojich predchádzajúcich veľmi kvalitných prezentácií z minulých kongresov. Pred-

nášky genetického bloku, blokov výživy a bolestí spojených s ochoreniami pankreasu len podčiarkli dôležitosť interdisciplinárnej spolupráce. Z prednášok (okrem iných) zaujali nové možnosti diagnostiky ochorení z pohľadu gastroenterológa, prognóza význam skórovacích systémov a stagingu akú tnej pankreatitídy, chirurgia akútnej pankreatitídy, invazivita pri akútnej pankreatitíde. Pri chronickej pankrea titíde zaujali najmä nové pohľady na etiopatogenézu, nutričná podpora, ako aj chirurgická liečba. Tradične kvalitnú úroveň mali bloky genetiky, onkológie a neuroendokrinných nádorov. S veľkým potešením sme si vypočuli dve prednášky európskeho formátu doc. MUDr. Z. Zelinkovej, PhD., ako aj doc. MUDr. D. Pinďáka, PhD. Prísľubom do budúcnosti boli aj vynikajúce prednášky mladej generácie reprezentované MUDr. J. Balážom, MUDr. J. Klimentom a MUDr. E. Hegyi podopreté aj vlastnými skúsenosťami. Oživením v piatok doobeda boli dva dobre namixované bloky s pankreatických a asociovaných ochorení. Blok prednášok prezentovaný Úradom pre dohľad na zdravotnícku starostlivosť priniesol búrlivú diskusiu (a to nielen ku kazuistikám), čím len dokázal, aká je dôležitá naša vzájomná komunikácia. Odbornú časť skompletizovalo dvanásť blokov partnerských sympózií s obsahom hlavne všeobecných informácií a s excelentnými up to date informáciami. Z pozitív kongresu treba vyzdvihnúť dobrý harmonogram s časovou disci-

Gastrofórum – Pankreatofórum v januári 2013

plínou prednášajúcich s následnou pomerne bohatou diskusiou vo všetkých odborných blokoch. Prezentácia dobových lokálnych fotografií a podujatí podčiarkla pomerne komfortnú a pokojnú atmosféru kongresu. Z negatív treba spomenúť pomerne časté komplikácie s ubytovaním najmä počas prvého dňa spôsobené pravdepodobne malými skúsenosťami agentúry s kongresom takých rozmerov. Tieto ťažkosti boli veľmi dobre kompenzované operatívne zriadenou shuttle bus dopravou medzi jednotlivými hotelmi počas spoločenských večerov.

Hojne navštevovaným spoločenským večerom sme chceli priblížiť tentoraz košických umelcov pri príležitosti roku Košíc v úlohe hlavného európskeho mesta kultúry v roku 2013. Reprezentovali ich prvé dva večery. Prvý večer sa predstavilo Acustic Trio s klasickou španielskou gitarovou školou a stredajší večer patril Mariánovi Čekovskému a jeho skupine s vytvorením strhujúcej atmosféry. Rozlúčkový večer doplnilo už legendárne elegantné vokálne zoskupenie Fragile s jemu vlastným nadľahčeným komentárom. Športovým aktivitám bol

Správná odpověď na kvíz T-bunečný lymfom tenkého střeva U nemocné se jedná o T-bunečný lymfom tenkého střeva – tzv.EATL (Entero pathy Associated T cells Lymphoma), který vzniknul nejspíš na podkladě dlouhodobě probíhající a neléčené gluten senzitivní enteropatie (celiakie). Lymfomy postihující tenké střevo se rozlišují podle znaků nádorových lymfocytů na B a T lymfomy. B buněčně lymfomy zahrnují nádory vycházející z marginální zóny lymfatických folikulů střevní sliznice a jsou označeny jako Maltomy (Mucosa Associated Lymphatic Tissue Lympfoma). Tyto nádory mají relativně velmi dobrou prognózu s pětiletým přežitím přesahujícím 75 %. Ostatní B lymfomy jsou mimořádně vzácné. Většina T lymfomů tenkého střeva je spojena s preexistující celiakií, která nebyla poznána, adekvátně léčena nebo vzácněji nereagovala na bezlepkovou dietu (refrakterní celiakie I. a II. typu). Tento typ lymfomu (EATL) je naštěstí vzácnou malignitou, představující jen 0,5 % všech non-Hodgkinských lymfomů. Diagnostika EAT-lymfomu je v polovině případů provedená současně s dia gnostikou celiakie. Bylo potvrzeno, že

adherence k bezlepkové dietě trvající déle než pět let významně snižuje riziko vzniku této komplikace. Nejčastěji je lymfom diagnostikován v šestém a sedmém deceniu. Klíčové pro diagnostiku je imunohistologické vyšetření a podrobné stanovení fenotypu nádorových lymfocytů. U celiakie je zvýšená intraepiteliální infiltrace lymfocyty, které však mají polyklonální charakter a oba znaky (CD3+ a CD8+) mají zachovány. V případě, že lymfocyty mají monoklonální charakter a abnormální fenotyp, měly by být zváženy tři možnosti. Monoklonální populace lymfocytů se nachází u pacientů s celiakií, kteří prokazatelně drží dietu, která je však neefektivní, na sliznici je makroskopicky nález atrofie bez vředů a stenóz (refrakterní celiakie I. typu). U nemocných, u kterých se nacházejí vředy na sliznici jejuna a infiltrace lymfocyty má monoklonální charakter, pak jde o refrakterní celiakii II. typu s ulcerózní jejunitidou. Třetí možností je již nádorová transformace a vznik EAT-lymfomu, který se manifestuje v podobě pouze jednoho ložiska, častěji však vykazuje plurisegmetární

najviac naklonený štvrtkový deň so slnečným bezoblačným až takmer „gýčovitým“ počasím, ktoré tak Tatrám svedčí. Dovoľte nám ešte raz aj touto cestou poďakovať všetkým účastníkom kongresu, so želaním veľa úspechov počas celého roku a tešíme sa na ďalšie stretnutie na známom mieste v termíne 28.–31. 1. 2014 na XIX. Gastrofóre. Ad revidendum prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. prezident SGS [email protected]

postižení střeva. Makroskopicky jsou časté vředy s cirkulárními strikturami. Mezenteriální uzliny jsou pravidelně zvětšené buď na podkladě postižení nádorem, nebo v rámci reaktivních zánětlivých změn. Diagnóza je postavena na klinickém, endoskopickém a především histologickém nálezu. Rozhodující je průkaz pozitivity CD3+ a CD7+ buněk a negativity CD4 a CD5. Relativně častou komplikací EAT lymfomu jsou spontánní perforace tenkého střeva. Terapie spočívá podle rozsahu a charakteru postižení střeva v kombinaci chirurgického výkonu a chemoterapie. Prognóza je však velmi nepříznivá, jednoroční přežití od stanovení diagnózy vykazuje 40 % a pětileté pouze 20 % pacientů [1,2].

Literatura

1. Gale J, Simmonds PD, Mead GM et al. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: Clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol 2000; 18(4): 795–803. 2. Holmes GK, Prior P, Lane MR et al. Malignancy in coeliac disease – effect of a gluten-free diet. Gut 1989; 30(3): 333–338.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. ISCARE Lighthouse, a. s. Jankovcova 1569/2c Praha 7, 170 00 [email protected]


75

Různé: zprávy z akcí

Leading change in IBD L. Hrdlička Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse, Praha

Ve dnech 18. a 19. ledna 2013 se v Madridu uskutečnilo již třetí setkání s názvem Leading change in IBD. Hlavními organizátory tohoto meetingu byly Julián Panés z Barcelony a William Sandborn ze San Diega a vystoupili na něm téměř všichni přední evropští a severoameričtí experti na poli IBD. Akce se konala v hotelu Auditorium, který je nejrozlehlejší hotelovou budovou v Evropě a má optimální parametry pro konání takových odborných akcí – jen hlavní kongresový sál čítá 2 200 míst, k dispozici je i mnoho dalších prostor pro komornější jednání. Hotel je situován u madridského letiště a velká vzdálenost od centra je zárukou, že se účastníci místo vzdělávání nebudou věnovat turistice. Sponzorem akce byla farmaceutická společnost Abbvie, k její cti je třeba konstatovat, že přes jistě extrémně vysoké finanční prostředky vynaložené na pořádání této konference nebylo během ní žádným způsobem propagováno a ani upřednostňováno biologikum touto firmou produkované a problematika biologické terapie nebyla vůbec vůdčím tématem. Akce se zúčastnilo celkem 250 lékařů z 36 zemí. Úvodní sekce byla věnována zamyšlení nad tím, co by zdravotnictví jako celek mělo dělat pro to, aby se IBD pacientům dostalo co nejlepší péče. První prezentace J. F. Colombela byla obecným a v podstatě nic neříkajícím souhrnem poznatků o vlivu IBD na život pacienta, v kontrastu s tím byla nesmírně zajímavá a inspirující přednáška IBD sestry M. OĆonnor (Londýn) zabývající se organizací péče středního zdravotnického personálu o IBD pacienty, včetně edukačních aktivit. Množství

76


pacientských seminářů, konzultací a prostoru pro spoluúčast pacientů na svém léčebně diagnostickém procesu jsou obdivuhodné. Následná farmako ekonomicky zaměřená prezentace (J. van Emelen, Belgie) zdůraznila role dobře organizovaných klinických studií a pacientských organizací při tlaku na plátce zdravotní péče. Po tomto bloku, stejně jako po všech dalších, následovala diskuze na referovaná témata v rámci národních delegací s ohledem na regionální specifika, vybrané státy pak výsledky této diskuze veřejně prezentovaly. Další blok byl věnován optimalizaci diagnostiky aktivity onemocnění a terapie. S. Hanauer ve svém sdělení obhajoval racionálnost maximalistické léčby subklinicky aktivní IBD, T. Jess pak podala vyčerpávající přehled prognostických faktorů dalšího chování IBD. G. Van Asche definoval současné terapeutické cíle u Crohnovy choroby – hlubokou remisi a úplné slizniční zhojení. J. Panés a S. Wilson přednesli brilantní přehled využití MRI, resp. střevního ultrazvuku v diagnostice a monitoraci aktivity IBD. R. Panacione se pokusil načrtnout diagnostické a terapeutické algoritmy pro odlišné populace IBD pacientů s ohledem na věk a chování choroby. Následovaly workshopy, při kterých byli účastníci rozděleni do čtyř skupin a diskutovali vždy jedno konkrétní úzké téma (pacient primární nonrespondér anti-TNFα, pooperační management a další), výsledky diskuze posléze tutoři jednotlivých workshopů prezentovali před již kompletním auditoriem. Poslední sekce úvodního dne byla věnovaná novějším diagnostickým

a léčebným postupům. Opět se potvrdilo, že tzv. Lémannovo skóre rozsahu postižení trávicí trubice není v klinické praxi použitelné (B. Pariente) a že úloha farmakokinetiky v optimalizaci biologické léčby není stále jasně definovaná (D. Mould). S. Gosh hovořil o nutnosti organizační sítě v péči o IBD pacienty s centry excelence na vrcholu pro nejkomplikovanější případy, v diskuzi se ukázalo, že v organizaci péče jsou velké regionální rozdíly (SRN a Velká Británie – převaha IBD péče na ambulantních gastroenterolozích vs např. Belgie – většina pacientů v centrech). S. Schreiber nastínil ideál – pracoviště komplexní autoimunitní péče se všemi překrývajícími se obory (revmatologie, gastroenterologie, imunologie, dermatologie, endo krinologie, angiologie atd.) a soběstačným komplementem pod jednou střechou. D. Hommes pak podal přehled dostupných dat o cost-efektivitě péče a léčby IBD pacientů. Úvodní část druhého dne byla věnována komplexnímu přístupu k IBD pacientovi – vztahu lékař-pacient (L. Peyrin-Biroulet) a nezbytných komunikačních dovednostech lékaře a IBD setry (P. Irving). Následovala organizovaná diskuze na regionální úrovni a workshopy ve formátu stejném jako předchozí den. Závěrečný blok byl věnován budoucím směrům v managementu IBD. P. Rutgeerts podal vyčerpávající přehled probíhajících a chystaných klinických zkoušek s novými biologiky a vyjádřil značnou skepsi k uplatnění se většiny zkoumaných molekul v klinické praxi. G. D´Haens přednesl velmi zajímavé sdělení o biosimilars anti-TNFα mole-

Leading change in IBD

kulách, které se již tento rok chystají na trh. Nelze je považovat za generika, jsou to látky s unikátním výrobním a purifikačním procesem. Oproti originálním biologikům mají významně usnadněnou cestu na trh (zcela minimalizovaný rozsah klinických zkoušek, převoditelnost výsledků zkoušek mezioborově) a jistě přinesou pokles ceny. Jejich skutečnou terapeutickou účinnost a bezpečnost však ukáže až klinická praxe. Autor problematiku biosimilars demonstroval na již dostupných ekvivalentech erytropoetinu, růstového hormonu a G-CSF. Další prezentace byly věnovány stále se rozšiřujícím poznatkům o střevním mikrobiomu (B. Sartor) a genetickém pozadí IBD (M. Silverberg). Bohužel, tato velmi zajímavá a výzkumně atraktivní témata zatím nemají dopad na osud IBD pacientů.

Přes množství zajímavostí a novátorských pohledů na diagnostiku a léčbu IBD pacientů prezentovaných předními světovými experty na poli IBD nelze říci, že by se v poslední době objevila nějaká převratná novinka, která by měla zásadní vliv na dlouhodobou prognózu a kvalitu života nemocných s IBD. V přednáškách, ale i v následných diskuzích, byla stále zdůrazňována témata jako multidisciplinární péče, holistický (všezahrnující) přístup k nemocnému a role IBD sestry a zejména posílení role pacienta samotného v diagnosticko-léčebném procesu. Při současné úrovni financování našeho zdravotnictví nelze očekávat vznik komplexních IBD klinik, proto je nezbytností klinické praxe každého z nás poskytnout tuto komplexní péči IBD pacientům na úrovni existujících pracovišť formou sítě spolupra-

cujících odborníků z návazných oborů (imunologie, revmatologie, dermatologie, střevní chirurgie, psychologie, nutrice) a komplementu (RTG pracoviště, zainteresovaný patolog). Významná je role IBD sestry, která je často s pacientem ve frekventnějším kontaktu než lékař, který by měl být IBD pacientovi v jeho celoživotním boji s chorobou spíše partnerem a rádcem. To je asi to nejdůležitější, co si každý z účastníků z tohoto velmi intenzivního dvoudenního meetingu odnesl jako take home message. MUDr. Luděk Hrdlička Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE a 1. LF UK v Praze Jankovcova 1569/2C 170 04 Praha 7 [email protected]

Pracovná skupina pre nešpecifické črevné zápaly SGS Pracovní skupina pro idiopatické střevní záněty ČGS Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra V. Interná klinika LF UK, Univerzitná nemocnica Bratislava

Vás pozýva na

12. slovensko-český IBD deň v Nitre s medzinárodnou účasťou 26. apríl 2013, Štúdio Divadla Andreja Bagara v Nitre Prihláška na pasívnu účasť: do 1. 4. 2013 e-mail: [email protected] Mobil: +421 905 269 365, Tel.: +421 37-7415 408, Fax: +421 37-7415 407


77

Lékový profil

Pangrol 20000 A. Novotný IV. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze

Multienzymové přípravky mají v gastro enterologických ambulancích své trvalé místo. Jsou využívány především k terapii pankreatických chorob, především jako substituční léčba při insuficientní zevní sekreci pankreatu. Slouží i jako podpůrná terapie řady funkčních gastrointestinálních poruch, po zvýšené dietetické zátěži apod. Své místo mají i v případě vzácnějších indikací (cystická fibróza a další). K dispozici je řada těchto přípravků různého složení a různých galenických forem. V tomto širokém portfoliu má své nezastupitelné místo již po řadu let i Pangrol 20000.

Charakteristika Pangrol 20000 obsahuje vysoce aktivní standardizovaný pankreatin. Jedná se o směs enzymů z pankreatu savců, především vepřů. Efekt terapie závisí na aktivitě enzymů obsažených v dané tabletě a rovněž na galenické formě. Jedna enterosolventní tableta Pangrolu 20000 obsahuje 200 mg pan kreatinu, což odpovídá minimální aktivitě lipázy 20 000 IU, amylázy 12 000 IU a proteázy 900 IU v jedné tabletě.

Mechanizmus účinku Trávicí účinek je dán aktivitou enzymů a jejich galenickou formou. V případě pankreatické insuficience je efekt terapie závislý především na enzymatické aktivitě lipázy (štěpení triglyceridů), ale i proteolytické aktivitě, která je dána podílem trypsinu (štěpení peptidických vazeb). Lipáza je nestabilní v kyselém prostředí, a proto je její lipolytická aktivita při pH < 4 ireverzibilně inhibována. Z tohoto důvodu je Pangrol 20000 produkován ve formě potahovaných acido rezistentních enterosolventních tablet,

78


aby byla zachována aktivita lipázy při průchodu kyselým prostředím žaludku. Trypsin vzniká aktivací trypsinogenu autokatalyticky nebo pomocí enterokinázy uvolňované buňkami tenkého střeva, resp. duodena. Aktivní trypsin tlumí zpětnou vazbou pankreatickou sekreci, což může být podkladem popisovaného analgetického efektu tohoto typu multienzymových přípravků.

Farmakologické vlastnosti Tablety Pangrolu 20000 jsou chráněny acidorezistentním potahem, který chrání enzymy před kyselým prostředím v žaludku. V neutrálním až alkalickém prostředí duodena a tenkého střeva dochází k rozpuštění acidorezistentního potahu a k uvolnění jednotlivých enzymových složek. Účinnost pankreatinu je určena obsahem a rychlostí uvolnění enzymů z dané galenické formy. Pankreatin se neresorbuje, v průběhu tenkého střeva je rozkládán a v inaktivním stavu (denaturace bakteriemi a střevními šťávami) se vylučuje stolicí.

Klinické využití, dávkování a způsob podání Pangrol 20000 má své využití u poruch trávení spojených s maldigescí, která je způsobena nedostatečnou nebo chybějící tvorbou, uvolňováním a účinností pankreatických enzymů. Indikací k terapii jsou proto zejména chronická pankreatitida jakékoli etiologie, prakticky všechny druhy resekcí pankreatu, stenózy pankreatického vývodu, pankreatikolitiáza, poruchy hepatobiliárního systému. V dalších indikacích nacházíme terapii cystické fibrózy, ale i řadu dalších vzácnějších indikací.. Substituce trávicích enzymů je s efektem využívána i při

řadě poruch podmíněných např. zrychlenou peristaltikou, po resekcích žaludku či tenkého střeva, při funkčních dyspep siích, požívání těžko stravitelných, tučných jídel atd. Na některých pracovištích je přípravek využíván před plánovanými zobrazovacími vyšetřeními ke zvýšení jejich výtěžnosti (omezení plynatosti). Přípravek je velmi dobře tolerován a je možno ho podávat již od věku tří let. Výše terapeutické dávky souvisí především se závažností pankreatické insuficience. Jako základní dávka je doporučováno podání 20 000–40 000 IU lipázy, tj. 1–2 tbl ke každému jídlu. Potřebná dávka může být ale vyšší. Cílem terapie by mělo být zmírnění příznaků chronické pankrea titidy, zejména steatorey a bolestí břicha. Předávkování a intoxikace nejsou popisovány. Tablety Pangrolu 20000 se musí polykat celé, v průběhu jídla se zapitím dostatečného množství tekutin.

Lékové interakce Při užívání Pangrolu 20000 může být snížen účinek některých perorálních antidiabetik (akarbosa a miglitol), byla pozorována rovněž snížená absorpce kyseliny listové.

Nežádoucí účinky Tolerance Pangrolu 20000 je velmi dobrá. Nežádoucí účinky jsou velmi vzácné. Může se jednat o alergické reakce na jednotlivé složky přípravku jako u každého jiného léku. Vzhledem k tomu, že pomocnou látkou je v tabletě užita laktóza, je třeba si uvědomit možné komplikace u pacientů s deficitem laktázy. U pacientů s cystickou fibrózou bylo po podání vysokých dávek pankreatické substituce popsáno riziko vzniku (progrese) střevních striktur. Při

Pangrol 20000

užívání velmi vysokých dávek pankrea tinu může dojít ke zvýšenému vylučování kyseliny močové, a tudíž je zde vyšší riziko nefrolitiázy urátového typu. Pangrol 20000 obsahuje aktivní enzymy, které při uvolnění již v dutině ústní mohou způsobit lokální slizniční léze. Je proto nezbytné polykat tabletu celou.

Těhotenství a kojení

Kontraindikace

Pangrol 20000 je volně prodejný, není vázán na lékařský předpis. V současné době je úhrada pojišťovnou s určitým doplatkem pacienta vyhrazena pro pacienty s (algickou) formou chronické pankreatitidy prokázanou pomocí alespoň jedné z následujících metod: ERCP, EUS, CT, MRCP, peroperačně a dále u pacientů s karcinomem pankreatu a po resekcích pankreatu.

Podávání Pangrolu 20000 je kontraindikováno u nemocných s akutní pankreatitidou a není doporučováno ani v období akutní exacerbace chronické pankreatitidy. Terapii je ale možno zařadit již ve fázi odeznívání akutní ataky onemocnění při postupné realimentaci při průkazu přetrvávajícího zhoršení pankreatických funkcí.

Z etických důvodů nejsou k dispozici relevantní studie bezpečnosti přípravku, avšak všechny údaje svědčí o tom, že podávání Pangrolu 20000 je bezpečné a není zásadní kontraindikace této terapie v průběhu těhotenství a při kojení.

Úhrada zdravotními pojišťovnami

Literatura

1. Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrinein sufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9(2): 116–122. 2. Švihovec J, Kostiuk P. Pangrol (pancreatinum): profil léčivého přípravku. Zdroj: www.edukafarm.cz. 3. Warshaw AL, Banks PA, Fernandez-DelCastillo C. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastro enterology 1998; 115(3): 765–776. 4. Withcomb DC, Lowe ME. Human pancreatic digestive enzymes. Dig Dis Sci 2007; 52(1): 1–17.

MUDr. Aleš Novotný IV. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze U nemocnice 2 128 08 Praha 2 [email protected]

SLOVENSKÁ GASTROENTEROLOGICKÁ SPOLOČNOSŤ; ČESKÁ GASTROENTEROLOGICKÁ SPOLEČNOST; SLOVENSKÁ HEPATOLOGICKÁ SPOLOČNOSŤ; ČESKÁ HEPATOLOGICKÁ SPOLEČNOST; ENDOSKOPICKÁ SEKCIA SGS; ENDOSKOPICKÁ SEKCE ČGES; SLOVENSKÁ LEKÁRSKA SPOLOČNOSŤ; ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J.E. PERKYNĚ; SEKCIA ENDOSKOPICKÝCH SESTIER SSS a PA, org. zložka SLS; SEKCE SESTER DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE PŘI ČGES

usporiadajú

XXXIII. Slovensko-Český gastroenterologický kongres 6.–8. jún 2013, Bratislava

Slovensko-Český endoskopický deň 6. jún 2013, Bratislava Registrácia: Elektronicky, on-line prihláška je na stránke www.sgssk.sk alebo klasickou poštou formou návratky


79

Autodidaktický test

Autodidaktický test: idiopatické střevní záněty 1. Pro užívání aminosalicylátů v léčbě Crohnovy choroby (CN) platí: a) jsou málo účinné a v praxi jsou používány zcela ojediněle b) jsou v iniciální fázi léčby používány přibližně u 20–30 % pacientů s CN c) mají význam zejména u nemocných s CN v proximální části trávicí trubice d) lokální formy 5-ASA (čípky a klyzmata) jsou velmi účinné v terapii CN v rektu 2. Při současném užívání aminosalicylátů a thiopurinových imunosupresiv platí, že: a) nedochází k žádným lékovým interakcím ovlivňujícím farmakokinetiku obou léků b) lokální efekt aminosalicylátů je snížen současnou aplikací thiopurinů c) stoupá hladina finálních produktů metabolizmu thiopurinů (6-thioguaninu) d) léčba azathioprinem je kontraindikací k současnému podávání mesalazinu 3. Pro stanovení protilátek proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) platí: a) jejich pozitivita u nemocných s CN nevýznamně převyšuje výskyt u pacientů s UC b) výskyt v populaci IBD pacientů se neliší od nemocných s celikaií c) pro diagnózu CN je senzitivita vyšetření anti-GP2 stejně vysoká jako specificita d) mají vysokou specificitu a pozitivní prediktivní hodnotu pro diagnózu CN

4. Tzv. Lewisovo skóre se používá pro: a) hodnocení klinické aktivity CN u nemocných s převažujícím postižením tenkého střeva b) posouzení aktivity perianální formy CN c) stanovení stupně slizničních změn v tenkém střevě na podkladě nálezu kapslové endoskopie d) hodnocení aktivity CN v neoterminálním ileu po předchozí ileocékální resekci

8. Pro terapii perianální formy CN mesalazinem platí: a) konkomitantní terapie mesalazinem a thiopuriny prokazatelně zvyšuje efekt léčby z důvodu vyšší hladiny 6-thioguaninů b) mesalazin je vhodné kombinovat s biologickou terapií z důvodu nižšího výskytu karcinomu v řitním kanálu c) meslazin nemá vliv na hojení perianálních píštělí u CN d) lokální aplikace mesalazinu (čípky) je vhodným doplňkem chirurgické léčby píštělí

5. Podle Montrealské klasifikace označuje kategorie L4 následující fenotyp: a) pacient s CN postihující orální část tenkého střeva b) CN postihující perianální oblast a rektum c) CN v oblasti ileocékální d) UC postihující celé tlusté střevo

9. Pro účinnost biologické terapie potilátkami proti TNFα v tenkém střevě platí: a) je vysoká, srovnatelná s efektem v tlustém střevě b) je prokazatelná pouze při konkomitantní léčbě imunosupresivy c) je nejlépe hodnotitelná pomocí CT/MR enterografie d) lze ji dobře monitorovat stanovením C-reaktivního proteinu

6. Lékem první volby v terapii perianálních píštělí u nemocných s CN je: a) adalimumab b) mesalazin c) ciprofloxacin d) metylprednisolon 7. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem mesalazinu je: a) kožní alergická reakce b) hemolytická anémie c) zvýšený výskyt non-Hodgkinských lymfomů d) tubulointersticiální nefritida

10. U nemocného s perianální formou CN (perianální píštěl) je nejvhodnější následující způsob vyšetření: a) kombinace fistulografie a magnetické rezonance b) rektoskopie rigidním přístrojem c) CT malé pánve k vyloučení abscesu a koloskopie d) vyšetření chirurgem v celkové anestezii v kombinaci s anorektálním EUS nebo magnetickou rezonancí

Odpovědi na otázky vyplňte po přihlášení na webových stránkách časopisu www. csgh.info. Jeden vylosovaný výherce získá za správně vyplněný test finanční odměnu ve výši 1 000 Kč.

Prosulpin® 50 mg Ursosan®

Tento kvíz vychází za laskavé podpory společnosti

Itoprid PMCS® 50 mg

Loseprazol® 20 mg, 40 mg 80

Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 80 Gastro_inzerce_178x65mm_II_30-05-2012.indd 1

1.6.2012 10:11:03

www.ambitmedia.cz ZDRAVOTNICKÉ 6 NOVINY

83

Palmy na Vltavě v Plzni Rozhovor s Alenou Kotzmannovou 34 / Pozůstalosti umělců 10 / 24 /

ročník 61 r číslo 40 r 1. října 2012 cena 26 Kč r pro předplatitele 20 Kč

florence vychází pod patronací České asociace sester listopad 2012 / ročník VIII / 60 Kč, 2,90 € / www.florence.cz

Připravují se aktivity ve východní Africe

Během tiskové konference bylo navázáno spojení telemostem s D. Hořínkem a Dr. Gregory Worellem, který je na Mayo Clinic šéfem laboratoře pro klinickou neurofyziologii a jeho hlavním zájmem je výzkum zobrazování rezistentních epilepsií. Dr. Worell podle svých slov klade maximální důraz na co nejrychlejší aplikaci výsledků výzkumu do klinické praxe. O další součásti subprogramu Neuro 3 – zobrazování gliomů – informoval MUDr. Alberto Malucelli, který v brněnské nemocnici působí poté, co natrvalo přesídlil do České republiky,

-20

12

...ty pravé s tradicí

Z OBSAHU � z medicíny 60 let ZN

str. 2

10 let screeningu nádorů prsu str. 2 � pro lékařské

praxe

ODBORNÁ PŘÍLOHA NOVIN

Paliativní péče v Německu: deset let náskoku před ČR

AVOTNICK ÝCH str.ZDR 4 16. dubna 2012

www.zdravky.cz Recept na zacházení s elektronickým certifikátem str. 5

Onkologie

Některé národní registry už lze používat

4/2012

KONGRESOVÝ LIST

str. 5

� pro lůžková

zařízení

ODBORNÁ PŘÍLOHA

SAK představila nové

standardy 6 ZDR AVOTNICK ÝCH NOVIN Využití cílených léků v onkologii | Jejich zavedení do akreditační klinické praxe posílilo mj. str. i účinnost konvenční chemoterapie • Léčba 30. dubna 2012 • www.zdravky.cz pokročilého a metastatického karcinomu ledviny | Na základěkinformací o genezi patologických procesů došlo postupně Způsobilost výkonu povolání žlázy | Nejdůležitějším k vývoji nových léčiv • Novinky v terapii karcinomu štítné vymezuje vyhláška str. 6pokrokem je schválení vandetanibu • Ovariální karcinom – stále aktuální problém | Klíčem k úspěšné léčbě je co nejdokonalejší provedení primární radikální operace

Telemostem spolu hovořili D. Hořínek z německého Marburgu (vlevo) a G. Worell z Mayo Clinic (v pravém okénku vlevo, se svým asistentem). Foto: fnusa

� události, fakta,

a od ledna příštího roku bude na stáži u prof. Iana Parneyho na Mayo CliCli nic. A. Malucelli mimo jiné popisoval své zkušenosti z návštěvy Keni, kde existuje jediné neurochirurgické pra pracoviště a působí celkem tři neurochi neurochirurgové. „Spolu s ICRC a Mayo Clinic budou i finanční zdroje pro zlepšení situace v této africké zemi,“ prohlásil A. Malucelli.

Integrátor (kompletátor) ve veřejných zakázkách

FNUSA-ICRC bude vědecký výzkum popularizovat

O dalším subprogramu s názvem Vělékařskéda pro zdraví: popularizace lékařské ho výzkumu hovořila jeho manažerka Ing. Lívia Pitoňáková, M. A. Klíčový Klíčovými aktivitami v rámci ICRC Akade-

mie klinického výzkumu budou tematická přednášková road-show po vysokých školách, třídenní seminář o klinickém výzkumu a zapojení nejlepších účastníků semináře jako asistentů klinického výzkumu. Pro výzkumné pracovníky FNUSA budou organizovány školicí semináře zejména v oblasti komunikace výsledků výzkumu, krátkodobé stáže a kulaté stoly s novináři. Program počítá i s popularizačními aktivitami směrem k široké veřejnosti. Ředitel FNUSA Ing. Petr Koška, MBA, na tiskové konferenci oznámil, že nemocnice 12. října slavnostně otevře první dva provozy centra ICRC – kardiologický a neurologický. mt

4/2012

názory

str. 7

XXXVI. BRNĚNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY

Zvídavé volání do otevřených ministerských dveří str. 7 Vzdělávání zdravotníků – čemu se přiučit a čeho se vyvarovat? str. 8 � servis Personální inzerce

19.–21. dubna str. 8

Brno

8 594160 390009

40

OSZSP vyzývá: Občané, braňte svoje nemocnice!

www.zdravky.cz

10 × ročně | 855 Kč

02

www.artcasopis.cz

9 771213 839008

��/��

rý se věnuje diagnostice mozkových nádorů a vývoji diagnostického softwaru pro magnetickou rezonanci. V Brně tento program vede neurochirurg MUDr. Daniel Hořínek, Ph.D., který v současné době stážuje na Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Klinik für Neurochirurgie, jako asistent prof. Christophera Nimskyho – ten se specializuje na počítačem řízené operace a některé metody zobrazení při operaci mozku.

T

52

LÉKAŘSKÉ LISTY

Jedním z cílů spolupráce brněnského International Clinical Research Center při Fakultní nemocnici u sv. Anny (FNUSA-ICRC) s americkou Mayo Clinic v rámci výzkumného subprogramu Neuro 3 je laboratorní modelování krevního toku v mozkových aneurysmatech a ověřování matematických dat získaných počítačovou tomografií (CT) a magnetickou rezonancí (MR). Na tiskové konferenci o tom 26. září informoval MUDr. Aleš Hejčl, Ph.D., z neurochirurgického pracoviště FNUSA-ICRC. Brněnská nemocnice má k dispozici množství dat z modelování krevního toku v aneurysmatech pomocí CT a MR, na jejichž interpretaci spolupracuje s pražskou Matematicko-fyzikální fakultou UK. Mayo Clinic v jedné ze svých laboratoří zkoumá parametry přesných plastových modelů aneurysmat – krevní průtok, tlak a míru rizika prasknutí výdutě. „Cílem transatlantické spolupráce je spojení našich matematických modelů a jejich laboratorního modelování, tím pádem z toho každá strana vytěží maximum,“ přiblížil A. Hejčl. Další oblastí, kterou se FNUSA-ICRC v rámci subprogramu Neuro 3 zabývá, je traktografie míšních drah s cílem vývoje terapeutických postupů při poraněních míchy. Hlavním cílem subprogramu Neuro 3 je využití moderních zobrazovacích metod při operacích mozku a míchy. Neurochirurgové se snaží o co nejšetrnější operace s nižším rizikem poškození mozku, a to jak u pacientů s mozkovými nádory, tak u pacientů, kteří trpí epilepsií. Na Mayo Clinic je vedoucím tohoto programu prof. Bradley J. Erickson – neuroradiolog, kte-

LE

19

ODBORNÉ FÓRUM ZDRAVOTNICTVÍ A SOCIÁLNÍ PÉČE www.zdravky.cz

FNUSA-ICRC: Transatlantické spojení českých dat a amerického modelování

+ ,&)

„Pod označením ‚restrukturalizace sítě nemocnic‘ je připravováno jak přímé rušení regionálních nemocnic, tak zrušení klíčových oddělení v řadě z nich. Omezení úhrad za zrušenou péči podlomí jejich ekonomickou stabilitu a v krátké době povede k zániku dalších desítek nemocnic,“ píše se mj. ve společném prohlášení Asociace českých a moravských nemocnic (AČMN), Asociace krajských nemocnic, Svazu pacientů ČR (SP), Národní rady osob se zdravotním postižením ČR, Odborového svazu zdravotnictví a sociální péče ČR (OSZSP) a Lékařského odborového klubu – Svazu českých lékařů, které bylo zveřejněno 25. září na tiskové konferenci v Praze. V dokumentu se dále uvádí, že „katastrofa s metanolem“ jen potvrzuje nezbytnost rychle dostupných regionálních nemocnic vybavených anesteziologicko-resuscitačními pracovišti, která jediná jsou schopna poskytnout efektivní pomoc. „Fakultní a další centrální nemocnice jsou příliš daleko a jejich kapacita by nestačila,“ píší signatáři v prohlášení, které zaslali nejen poslancům, senátorům a ombudsmanovi, ale i prezidentu republiky prof. Ing. Václavu Klausovi, CSc. Současně s prohlášením zveřejnil petiční výbor petici vyzývající občany k záchraně regionálních nemocnic.

jednání pracovního týmu pro zdravotnictví 1. října 2012, na jehož programu je i restrukturalizace a optimalizace zdravotní péče. „Současně budeme distribuovat naši petici, a pokud se nám podaří nashromáždit deset tisíc podpisů, budeme mít šanci na veřejné slyšení v senátu,“ uzavřela I. Břeňková.

… ministerstvo oponuje…

Nemocnice varují… „S velkým znepokojením vnímáme, že je konec září a žádná nemocnice nemá uzavřenou smlouvu se zdravotní pojišťovnou na příští rok. To znamená, že od 1. ledna 2013 tady není smluvně zajištěná péče o naše pacienty,“ prohlásil během tiskové konference místopředseda AČMN prof. MUDr. Ing. Petr Fiala s tím, že absence smluvních dohod je ještě akcentována výpovědí pojišťoven všem zdravotnickým zařízením, takže smluvní vztah nebude od 1. ledna automaticky prodloužen. „Proto jsme se spojili se všemi lidmi dobré vůle a výstupem je tato petice,“ doplnil. „Nás vyděsilo téměř k smrti, že některá zdravotnická zařízení už připravují výpovědi svým zaměstnancům, protože nevědí, co bude od

Ing. Ivana Břeňková a členové petičního výboru MUDr. Martin Engel a Bc. Václav Krása. Foto: ZN 1. ledna. Proto vstupujeme do této aktivity na obranu nemocnic,“ řekl prezident SP Luboš Olejár. Místopředsedkyně OSZSP Ing. Ivana Břeňková upozornila, že nejistota panující ohledně poskytování zdravotní péče se netýká jen pacientů a zaměstnanců, ale i nemocnic. „Zdravotnická zařízení netuší, která z nich budou mít smlouvu s pojišťovnou a zůstanou a která nikoli,“ sdělila Zdravotnickým novinám. Dodala, že dalším krokem OSZSP bude

Podle mluvčího ministerstva zdravotnictví Vlastimila Sršně jde o jakýsi „kolorit“. „Většina informací, které odboráři uvádějí, se nezakládá na pravdě. Z pohledu ministerstva se jedná o vstup odborů do předvolební kampaně prostřednictvím vytváření naprosto zbytečných obav mezi pacienty,“ uvedl pro ZN. Podle něj lze konstatovat, že ČR má obrovský nadbytek akutních lůžek ve srovnání s vyspělými evropskými státy, a je třeba si uvědomit, že velké množství oddělení má obložnost pacienty jen z 50 či méně procent. „Takováto oddělení zbytečně odčerpávají finanční prostředky ze zdravotního pojištění, aniž by poskytovala adekvátní výstupy prostřednictvím poskytnuté péče. Tyto finance následně chybějí pro léčbu závažně nemocných. Odbory by tedy měly jednoznačně říci pacientům, co chtějí – zda mít nemocnici ‚na každém rohu‘, jak tomu bylo za Marie Terezie, nebo zda chtějí, aby pacienti měli sice o 10 minut delší dojezd, ale aby dostali tu nejlepší možnou dostup-

nou péči. Řada nemocnic má samozřejmě smlouvy se zdravotními pojišťovnami již dávno uzavřeny a u těch, které je nemají, probíhá intenzivní jednání. Také není pravda, že by mělo dojít k zániku desítek nemocnic. Na druhé straně je pravda, že zdravotní pojišťovny se řídí doporučenými standardy odborných lékařských společností, kolik a jakých výkonů by mělo dané oddělení v nemocnici realizovat, aby bylo schopno zajistit kvalitní a bezpečnou péči. Existují oddělení, která jsou bohužel velmi hluboko pod touto hranicí, takže jistota kvality u nich není. A pojišťovny budou samozřejmě chtít, aby se jejich pojištěnci mohli léčit v takovém zdravotnickém zařízení, kde vše výše uvedené bude jednoznačně zajištěno. Určitý tlak na urychlení restrukturalizace vyvolávají pochopitelně také neustále se zvyšující mzdy lékařů, za něž odbory velmi významně bojují. To znamená, že i z toho důvodu, aby lékaři byli spokojenější a jejich mzdy se mohly i nadále zvyšovat, je racionalizace systému velmi důležitá. I na tomto příkladu je vidět určitá ‚schizofrenie‘ odborů, kdy na jedné straně zcela nepřirozeně odmítají zvyšování efektivity celého systému, která bude mít prospěch pro pacienta, a na druhé straně naprosto nelogicky tlačí na zvyšování nákladů celého systému,“ doplnil V. Sršeň.

48. DIABETOLOGICKÉ DNY V LUHAČOVICÍCH 19.–21. dubna Luhačovice

… a pojišťovna píše smlouvy

VI. JARNÍ INTERAKTIVNÍ KONFERENCE SVL ČLS JEP

„Zdravotnických zařízení, se kterými máme uzavřenu smlouvu na rok 2013, je zatím padesát pět a jsou jmenovitě uvedena na webových stránkách Všeobecné zdravotní pojišťovny, tak jak to ukládá ministerstvo,“ reagovala na dotaz ZN ředitelka odboru komunikace VZP Mgr. Anna Veverková, MPA. „Na uvedených stránkách je také umís umístěno memorandum, ze kterého vyplývá, podle jakých kritérií se počty lůžek posuzují a smlouvy s jednotlivými nemocnicemi uzavírají,“ zdůraznila A. Veverková. zek

13.–15. dubna Praha

ODBORN Ý Č A SOPIS PRO OŠE T ŘOVAT EL S T VÍ A OS TAT NÍ ZDR AVOT NICK É PROF E SE

časopis obsahuje recenzované články

s. � / Rozhovor

s. �� / Přehledová studie

JE INTENZIVNÍ PÉČE BEZPEČNÁ? s. �� / Zpravodaj ČAS

MIGRACE ČESKÝCH SESTER

časopis České internistické společnosti a Slovenskej internistickej spoločnosti

ročník 55 | prosinec 2009 | číslo 12 Indexed in EMBASE/Excerpta Medica, SCOPUS, MEDLINE/Index Medicus, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus, Chemical Abstracts, INIS Atomindex

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Spondylogenní cervikální myelopatie

Z. Kadaňka

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Thunderclap headache

D. Doležil et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Porovnání tíže afázie u demence a cévní mozkové příhody pomocí MASTcz a její vztah k tíži kognitivního deficitu M. Košťálová et al KAZUISTIKA

Komplikovaná herpetická nekrotizující meningoencefalitida s nutností neurochirurgické intervence – kazuistika P. Prášil

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus

ročník 73 | 106 | 2010 | číslo

3

6 × ročně | 750 Kč

Dezinfekce, sterilizace

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

Vnitřní lékařství

www.csnn.eu

ODBORNÉ TÉMA

Vnitř Lék 2009; 55(12) on-line na www.vnitrnilekarstvi.cz

www.urologickelisty.cz

www.vnitrnilekarstvi.cz

10 × ročně | 570 Kč

www.florence.cz

MÝTY A FAKTA O HYGIENICKÉ DEZINFEKCI RUKOU

11 × ročně | 1320 Kč

ISSN 0042-773X ISSN pro on-line přístup 1801-7592

s. � / Odborné téma

4 × ročně | 300 Kč

VŠECHNO MÁ SVŮJ DŮVOD

#'"&

T H E J O U R N A L O F T H E C Z E C H A N D S LOVA K O N CO LO G I C A L S O C I E T I E S

ǣ 2 «± × õ «± Porucha jaterního vychytávání konjugovaného bilirubinu vyvolaná deficitem ͷͷͷ͹âÀ«Ǥ ͷͷ ͷ͹ ƤǤ

ͮǤ

«À ͮͬͭͮ «ÀͨͲ

«À À ǤÀ

Z obsahu: ABL1, SRC a další nereceptorové tyrozinkinázy jako nové cíle specifické protinádorové léčby Změny cílových objemů při použití magnetické rezonance pro plánování radioterapie lůžka prostaty – předběžné výsledky Cílená léčba bronchioloalveolárního plicního adenokarcinomu inhibitory tyrozinkinázové aktivity EGFR

Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495 X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus

ročník 23 | 2010 | číslo

4

Věnováno prof. MUDr. Jindřichu Špinarovi, CSc., FESC, k jeho 50. narozeninám

2

2010 / ročník 12

KR_2-10_komplet_2.indd 65

3.8.2010 10:14:08

Objednávejte na e-mailu: [email protected].

4 × ročně | 600 Kč

, Ǥ ǡ ǡ Ȁǡ ǡ ǡ ǡ«

KLINICKÁ ONKOLOGIE

www.kardiologickarevue.cz

,,±±«ǡ,±±«ǡ ««

6 × ročně | 600 Kč

6 × ročně | 540 Kč

Gastroenterologie a hepatologie

www.klinickaonkologie.cz

ͷ;ͶͺǦͽ;ͽͺȋȌ ͷ;ͶͺǦ;Ͷ͹ȋǦȌ

www.csgh.info

.2/./(.2/.2 1 / !.',);%

1!(!-:#(/4

!),).&/*.*#8#8 5*.*#8#8

únor 2012 95 Kč / 4,50 ¤

22 × ročně | 590 Kč

02

Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE Lighthouse a 1. LF UK Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7 [email protected] Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova 10, 812 50 Bratislava Slovenská republika [email protected] Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak MUDr. Jan Martínek, Ph.D. doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Štěpán Suchánek prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) L. Aabakken, P. L. Lakatos, D. A. Lieberman, W. Reinisch, J. D. Wyae Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman) J. Špičák Vědecký sekretář (Scientific Secretary) J. Doseděl Členové (Members) J. Bureš, P. Dítě, A. Hep, R. Keil, I. Líbalová, K. Lukáš, M. Lukáš, M. Ryska, O. Urban, M. Zavoral, Z. Zádorová Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman) P. Mlkvý Vědecký sekretár (Scientific Secretary) L. Kužela Členovia (Members) M. Bátovský, I. Bunganič, M. Huorka, R. Hyrdel, Ľ. Jurgoš, J. Kabátová,

B. Kunčák, B. Pekárková, E. Veselíny, M. Zakuciová, J. Záň Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman) P. Urbánek Vědecký sekretář (Scientific Secretary) J. Šperl Členové (Members) R. Brůha, Z. Červinková, J. Ehrmann, J. Horák, P. Hůlek, P. Husa, J. Lata, S. Plíšek, Z. Mareček, P. Trunečka, L. Vítek Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman) P. Jarčuška Vědecký sekretár (Scientific Secretary) J. Glasa Emeritný predseda (Chairman Emeritus) J. Holomáň Členovia (Members) M. Belovičová, J. Bočáková-Pastvová, S. Hrušovský, M. Kaščák, M. Kováčová, V. Kupčová, M. Oltman, I. Schréter, L. Skladaný, M. Szántová, L. Turecký, M. Zíma

Harmonogram vydání a tematické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok 2013. A time schedule of journal´s publication with major topics for 2013. Číslo 01/2013 02/2013 03/2013 04/2013 05/2013 06/2013

Téma IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie kongresové číslo

Koeditoři M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/B. Kunčak J. Martínek/L. Kužela Š. Suchánek/P. Mľkvý M. Lukáš/J. Špičák

Datum vydání 25. února 25. dubna 24. června 26. srpna 25. října 16. prosince

© Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Praha 2013

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E 1234. ISSN 1804-7874 (Print) ISSN 1804-803X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atominedex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia medica čechoslovaca. Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova 604/8, 150 00 Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Irena Kratochvílová, tel./fax: +420 533 337 308/312, e-mail: [email protected] Grafická úprava: Karel Zahradník Objednávka předplatného na adrese: [email protected] Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 600 Kč (24 eur) + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Alexandra Manová, e-mail: [email protected], tel.: +420 724 811 983.

82

www.cgs-cls.cz

www.sgssls.sk

www.csgh.info

ferring

Gastroenterologie a hepatologie

Recommend Documents