FZ maart 2009

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ 'S-GRAVENHAGE

Uw brief van

Uw kenmerk

Datum

11 augustus 2008

Farmactec/FZ-2871536

10 maart 2009

Ons kenmerk

Behandeld door

Doorkiesnummer

PAK/29023540

mw. J.E. de Boer

(020) 797 85 23

Onderwerp

CFH-rapport 09/07 buprenorfine/naloxon (Suboxone®)

Geachte heer Klink, In de brief van 11 augustus 2008 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht om een inhoudelijke toetsing uit te voeren over buprenorfine/naloxon (Suboxone®). De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) heeft deze beoordeling afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 09/07, dat als bijlage is toegevoegd. Buprenorfine/naloxon is geregistreerd voor de substitutiebehandeling van opoïdverslaving. Volgens CFH-rapport 09/07 komt buprenorfine/naloxon niet in aanmerking voor plaatsing op bijlage 1A van het GVS. Bij opname in het GVS dient het middel dan ook te worden geplaatst op bijlage 1B. Bij de behandeling van opioïdverslaving heeft buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde als methadon of buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van methadon. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico’s op terugval heeft, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon.

Pagina 2 - PAK/29023540 Opname van buprenorfine/naloxon in het GVS leidt tot meerkosten, die afhankelijk van het aantal behandelde verslaafden, het succes van de onderhoudsbehandeling (retentie) en de marktpenetratie worden geschat op minimaal €1,78 miljoen en maximaal €8,4 miljoen drie jaar na opname in het GVS. De doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling is voldoende onderbouwd. Concluderend adviseren wij u om buprenorfine/naloxon op te nemen op bijlage 1B.

Hoogachtend,

dr. P.C. Hermans Voorzitter Raad van Bestuur

Rapport

CFH-rapport 09/07 buprenorfine/naloxon(Suboxone®)

vastgesteld in CFH-vergadering van 23 februari 2009

Uitgave

College voor zorgverzekeringen Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail [email protected] Internet www.cvz.nl

Volgnummer Afdeling Auteur Doorkiesnummer

28083722 Pakket dr. M. van der Graaff Tel. (020) 797 8892

Bestellingen

CFH-rapporten staan op de website (www.cvz.nl).

2

1.

Inleiding

2

2.

Nieuwe chemische verbinding

2

2.a.

buprenorfine/naloxon (Suboxone®)

2

2.a.1.

Voorstel fabrikant

2

2.a.2.

Beoordeling opname in het GVS

2

2.a.3.

Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid

3

2.a.4.

Conclusie onderlinge vervangbaarheid

4

2.a.5.

Conclusie plaats in het GVS

4

2.b.1.

Therapeutische waardebepaling

5

2.b.2.

Conclusie therapeutische waarde

5

2.c.1.

Beoordeling doelmatigheid

5

2.c.2.

Conclusie beoordeling doelmatigheid

6

2.d.1.

Kostenconsequentieraming

6

2.d.2.

Conclusie kostenconsequentieraming

.

.

.

. 6

3.

Conclusie

7

0.

Literatuur

Bijlage(n) 1.

Brief van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport d.d.11 augustus 2008

2.

Farmacotherapeutisch rapport Suboxone®

3.

FarmacoEconomisch rapport Suboxone®

4.

Kostenconsequentieraming Suboxone®

- DEFINITIEF-

Pagina 1

1. Inleiding In de brief van 11 augustus 2008 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toetsing uit te voeren over Suboxone®.

2. Nieuwe chemische verbinding 2.a. buprenorfine/naloxon (Suboxone®) Samenstelling

Geregistreerde indicatie

Buprenorfine/naloxon combinatiepreparaat voor sublinguaal gebruik: buprenorfinehydrochloride (2 mg; 8 mg) naloxonhydrochloridedihydraat (0,5 mg; 2 mg) Substitutiebehandeling van opioïdverslaving.

2.a.1. Voorstel fabrikant De fabrikant stelt voor het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon op te nemen op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering.

2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen.

2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied

Buprenorfine/naloxon is geregistreerd voor substitutiebehandeling van opioïdverslaafden, in het kader van een behandeling op medisch, sociaal en psychologisch vlak. Het bestanddeel naloxon is bedoeld om intraveneus misbruik te ontmoedigen. In het GVS is methadon (drank en tabletten) in een apart cluster opgenomen. Methadon is geregistreerd voor de behandeling van hevige pijn en als hulp- en vervangmiddel bij ontwenningskuur van opioïden. Pinadone is geregistreerd voor de substitutiebehandeling van opioïdverslaving en is opgenomen in het cluster met methadon. De hoofdindicatie van methadon is pijnbehandeling. Buprenorfine (pleisters en tabletten) is in een apart cluster opgenomen in het GVS. De injectie en oromucosale tablet zijn geregistreerd voor postoperatieve pijn bij niet-ambulante patiënten; de oromucosale tablet tevens voor matige tot ernstige chronische (pijn bij kanker); de pleister voor ernstige chronische pijn die niet reageert op behandeling met een nietopioïd. Buprenorfine wordt ook toegepast bij substitutiebehandeling voor opioïdverslaafden. In diverse klinische onderzoeken is effectiviteit hierbij aangetoond. Het indicatiegebied van buprenorfine/naloxon komt slechts - DEFINITIEF-

Pagina 2

gedeeltelijk overeen met dat van methadon. Methadon heeft een breder indicatiegebied, namelijk ook in de pijnbehandeling. Buprenorfine is geregistreerd voor pijnbestrijding en wordt offlabel ook toegepast in de verslavingszorg als substitutie behandeling. De doseringen die bij de substitutietherapie van opioïdverslaving worden toegepast zijn hoger dan bij de indicatie pijn worden gebruikt. Buprenorfine in combinatie met naloxon (Suboxone®) is alleen beschikbaar als tablet van 8 en 16 mg. Deze doseringsvorm is daarmee niet geschikt voor behandeling van pijn, aangezien de dosering van buprenorfine bij matige tot ernstige pijn bij kanker maximaal viermaal daags 0,4 mg bedraagt. Conclusie: buprenorfine/naloxon heeft geen gelijksoortig indicatiegebied als buprenorfine evenals buprenorfine/naloxon en methadon geen gelijksoortig indicatiegebied hebben. Gelijke toedieningsweg

De toedieningsweg van zowel buprenorfine/naloxon als methadon is oraal. Buprenorfine kan oraal, parenteraal en transdermaal worden toegepast. Naloxon kan oraal of parenteraal worden toegepast. Conclusie: De toedieningsweg van het combinatiepreparaat is gelijk aan die van oraal buprenorfine en methadon.

Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie

Buprenorfine/naloxon is geregistreerd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar. Buprenorfine oraal wordt ontraden onder de leeftijd van 12 jaar. Voor naloxon en methadon gelden geen leeftijdsbeperking. Conclusie: gezien de overlap in leeftijdscategorie zijn buprenorfine/naloxon, buprenorfine en methadon bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie.

Klinische relevante verschillen in eigenschappen

Voor een beschrijving van de klinisch relevante verschillen in eigenschappen wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch rapport van buprenorfine/naloxon waarin de therapeutische waarde van buprenorfine/naloxon is bepaald ten opzichte van hoog gedoseerd buprenorfine en methadon. Uit dit rapport blijken geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen tussen buprenorfine/naloxon en hoog gedoseerd buprenorfine. Vergeleken met methadon heeft hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Conclusie: Tussen buprenorfine/naloxon en buprenorfine bestaan geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen. Tussen buprenorfine/naloxon en methadon bestaat wel een klinisch relevant verschil in eigenschappen.

2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Buprenorfine/naloxon voor de toepassing bij opioïdverslaving is op grond van een ongelijksoortig indicatiegebied niet onderling vervangbaar met methadon noch met buprenorfine. - DEFINITIEF-

Pagina 3

Daarnaast bestaat tussen methadon en buprenorfine/naloxon een klinisch relevant verschil in eigenschappen.

2.a.5. Conclusie plaats in het GVS Buprenorfine/naloxon kan niet worden geclusterd met een ander geneesmiddel op bijlage 1A. Dit houdt in dat bij een besluit tot opname in het GVS buprenorfine/naloxon op bijlage 1B moet worden geplaatst. Plaatsing vereist een bepaling van de therapeutische waarde waarde, de kostenconsequenties en de onderbouwing van de doelmatigheid.

2.b. 2.b.1. Therapeutische waardebepaling Hoge dosering buprenorfine/naloxon kan worden gebruikt voor substitutiebehandeling van opioïdverslaving. Onderzoeken naar de werkzaamheid/effectiviteit zijn voornamelijk met het monopreparaat buprenorfine uitgevoerd. Hoge dosering buprenorfine met of zonder toevoeging van naloxon is werkzamer als opiaatsubstitutie dan placebo. Er is geen verschil ten aanzien van de effectiviteit tussen hoge doses buprenorfine of hoge doses buprenorfine/naloxon. Er zijn geen gegevens om te concluderen of de toevoeging van naloxon de effectiviteit van behandeling met buprenorfine beïnvloedt dan wel de omvang van mogelijk intraveneus misbruik remt. Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. De effectiviteit van hoge doses buprenorfine met of zonder naloxon komt in grote mate overeen met die van methadon. Het bijwerkingenprofiel van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is overeenkomstig dat van de afzonderlijke preparaten buprenorfine en naloxon oraal. Van buprenorfine/naloxon zijn de bijwerkingen in grote mate overeenkomstig met methadon. Op de cognitieve functie heeft een hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Van buprenorfine/naloxon zijn de overige bijwerkingen overeenkomstig die van methadon. Buprenorfine kan tot meer ontwenningsverschijnselen leiden. De ervaring opgedaan met de toepassing van buprenorfine/naloxon bij de indicatie opioïdsubstitutiebehandeling is voldoende. De ervaring met het gebruik van buprenorfine en methadon is ruim. De toepasbaarheid van buprenorfine/ naloxon in hoge dosering is gelijk aan dat van buprenorfine in hoge dosering. In vergelijking met methadon komt de toepasbaarheid wat betreft opioïdverslaving overeen, maar methadon wordt daarnaast ook veel gebruikt bij pijnbehandeling. Het gebruiksgemak van buprenorfine/naloxon komt overeen met dat van methadon of buprenorfine. Het is praktisch dat de dosering buprenorfine in de combinatietablet hoger is dan de reeds verkrijgbare dosering zodat minder tabletten genomen hoeven te worden.

- DEFINITIEF-

Pagina 4

2.b.2. Conclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van opioïdverslaving heeft buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde als methadon of buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van methadon. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico’s op terugval heeft, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon.

2.c. 2.c.1. Beoordeling doelmatigheid Voor opioïd verslaafde personen die medische behandeling wensen voor hun verslaving is gebruik van buprenorfine/naloxon vergeleken met methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling. De effecten van de behandelingen werden uitgedrukt in voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren (QALY), die werden berekend uit de behandelretenties en utiliteiten. Daarnaast werd de mortaliteit ten gevolge van overdosering bepaald. De fabrikant heeft de analyse vanuit het maatschappelijk perspectief uitgevoerd. De analyse bevat medicatie kosten, kosten voor medicatiebegeleiding en kosten gerelateerd aan criminaliteit en overlast. De fabrikant rapporteert dat de incrementele kostenutiliteitsratio van buprenorfine/naloxon dominant is ten opzichte van elk van de andere behandelmogelijkheden. In alle gevallen resulteert behandeling met buprenorfine/naloxon in een hoger aantal voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren tegen lagere totale kosten.

2.c.2. Conclusie beoordeling doelmatigheid De CFH concludeert dat de doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van de bovengenoemde behandelmogelijkheden voldoende is onderbouwd. De CFH plaatst de volgende kanttekeningen bij de evaluatie: 1. De gebruikte retentiegegevens voor de behandeling met buprenorfine/naloxon zijn van invloed op de incrementele kostenutiliteitsratio van buprenorfine/naloxon versus methadon. De fabrikant geeft aan dat bij 76% retentie voor methadon (GGD Amsterdam gegevens) de retentie van buprenorfine/naloxon kan variëren tussen de 35% en 76%: in al deze gevallen is behandeling met buprenorfine/naloxon dominant. De relevantie van deze retentiecijfers voor de dagelijkse praktijk is onduidelijk. Uit de Amerikaanse observationele studie NIDA#1018, waar deze economische evaluatie op is gebaseerd, blijkt dat de retentie voor de behandeling buprenorfine/ naloxon na 1 jaar 32% is. Aangezien behandeling met buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde heeft ten opzichte van behandeling met methadon en voor een subgroep van verslaafden een - DEFINITIEF-

Pagina 5

therapeutische meerwaarde, acht de CFH het aannemelijk dat de retentie voor buprenorfine/naloxon in de dagelijkse praktijk tussen de 35 en 76% zal liggen. 2. Door het ontbreken van de univariate gevoeligheidsanalyses is de impact van een variatie in utiliteit en retentie op de uitkomsten van de economische evaluatie niet volledig transparant. Het is verder niet duidelijk hoe robuust de uitkomsten van de IKUR zijn aangezien probabilistische gevoeligheidanalyses ontbreken.

2.d. 2.d.1. Kostenconsequentieraming In de kostenconsequentieraming (KCR) zijn de kosten van opname van buprenorfine/naloxon in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) geschat. Bij een retentie van 32% is de berekening gebaseerd op 1088 – 1824 verslaafden die voor behandeling in aanmerking komen bij een dosering buprenorfine/ naloxon van 8 mg/2mg of 16 mg/4mg. Terwijl bij een retentie van 76% de berekening is gebaseerd op respectievelijk 2578 – 4332 verslaafden. De marktpenetratie wordt geschat op 30% in het eerste jaar, oplopend tot 70% in het derde jaar na opname in het GVS. Bij een retentie van 32 % en een lage dosering buprenorfine/naloxon worden de totale kosten het eerste jaar na opname in het GVS geschat tussen de €0,45 miljoen en €0,76 miljoen, oplopend tot €1,06 miljoen en €1,78 miljoen drie jaar na opname in het GVS. Bij een retentie van 76% en een lage dosering buprenorfine/naloxon ligt de schatting van de totale kosten tussen de €1,07 miljoen en €1,81 miljoen 1 jaar na opname en tussen de €2,51 miljoen en €4,23 miljoen drie jaar na opname in het GVS. Voor de hoge dosering buprenorfine/naloxon zijn de totale kosten grosso modo twee keer zo hoog.

2.d.2. Conclusie kostenconsequentieraming Opname van buprenorfine/naloxon in het GVS leidt tot meerkosten, die afhankelijk van het aantal behandelde verslaafden, het succes van de onderhoudsbehandeling (retentie) en de marktpenetratie worden geschat op minimaal €1,78 miljoen en maximaal €8,4 miljoen drie jaar na opname in het GVS.

3. Conclusie Het geneesmiddel buprenorfine/naloxon kan niet worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering. Bij een besluit tot opname dient het opgenomen te worden op bijlage 1B. Het heeft een therapeutische meerwaarde boven methadon voor een beperkte groep patiënten. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico’s heeft op - DEFINITIEF-

Pagina 6

terugval, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij en die baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon. De doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling is voldoende onderbouwd. Opname in het GVS leidt tot geringe meerkosten.

Literatuur 1. FR-rapport buprenorfine/naloxon 2. EMEA/EPAR rapport 3. SPC buprenorfine/naloxon 4. SPC buprenorfine 5. SPC naloxon 6. SPC methadon 7. GGZ RIOB A4 15-12-2005 8. Fudala PJ, Bridge TP et al. Office based treatment of opiate addiction with a sublingual tablet formulation of buprenorphine and naloxone. N Engl J Med 2003;349(10):94958. 9. CFH rapport 07/24 buprenorfine (Buprenorfine Berkman®)

De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp

De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp

Prof. dr. J.H.M. Schellens

Dr. M. van der Graaff

- DEFINITIEF-

Pagina 7

28079213 (Suboxone®)

Farmacotherapeutisch rapport buprenorfine/naloxon (Suboxone®) bij de indicatie opioidverslaving 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel buprenorfine/naloxon (Suboxone®) tabletten voor sublinguaal gebruik. Voor de bepaling van de therapeutische waarde is vergeleken met buprenorfine en methadon. Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen: - Hoge dosering buprenorfine met of zonder toevoeging van naloxon is werkzamer bij opiaatsubstitutie dan placebo. Er is geen verschil ten aanzien van de effectiviteit tussen hoge doses buprenorfine of hoge doses buprenorfine/naloxon. - Er zijn geen gegevens om te concluderen of de toevoeging van naloxon de effectiviteit van behandeling met buprenorfine beïnvloedt dan wel de omvang van mogelijk intraveneus misbruik remt. - Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. - De effectiviteit van hoge doses buprenorfine met of zonder naloxon komt in grote mate overeen met die van methadon. - Het bijwerkingenprofiel van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is overeenkomstig dat van de afzonderlijke preparaten buprenorfine en naloxon oraal. - Van buprenorfine/naloxon zijn de bijwerkingen in grote mate overeenkomstig met methadon. Op de cognitieve functie heeft een hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Van buprenorfine/naloxon zijn de overige bijwerkingen overeenkomstig die van methadon. Buprenorfine kan tot meer ontwenningsverschijnselen leiden. - De ervaring opgedaan met de toepassing van buprenorfine/naloxon bij de indicatie opioidsubstitutiebehandeling is voldoende. De ervaring met het gebruik van buprenorfine en methadon is ruim. - De toepasbaarheid van buprenorfine/naloxon in hoge dosering is gelijk aan die van buprenorfine in hoge dosering. In vergelijking met methadon komt de toepasbaarheid wat betreft opioïdverslaving overeen, maar methadon wordt daarnaast ook veel gebruikt bij pijnbehandeling. - Het gebruiksgemak van buprenorfine/naloxon komt overeen met dat van methadon of buprenorfine. Het is praktisch dat de dosering buprenorfine hoger is dan de reeds verkrijgbare dosering zodat minder tabletten genomen hoeven te worden. Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van opioïdverslaving heeft buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde als methadon of buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van methadon. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico’s op terugval heeft, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon.

2. Inleiding Geneesmiddel

buprenorfine/naloxon combinatiepreparaat voor sublinguaal gebruik.

Samenstelling

buprenorfinehydrochloride (2 mg; 8 mg) naloxonhydrochloridedihydraat (0,5 mg; 2 mg)

Geregistreerde indicatie

Substitutiebehandeling van opioïdverslaving

Dosering

DDD: 8mg buprenorfine; 2 mg naloxon

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme berust voor het grootste deel op het agonerende effect van buprenorfine.

1


Voor uitgebreide informatie omtrent het geneesmiddel wordt verwezen naar de preparaattekst zoals deze zal worden gepubliceerd in het eerstvolgende Farmacotherapeutisch Kompas (zie bijlage 1)1).

3. Uitgangspunten beoordeling 3.a. Toepassingsgebied Opioïdverslaving kent meerdere facetten. Zowel medische als ook sociale en maatschappelijke. Naast de verslavingscomponent zijn vaak comorbiditeiten aan te wijzen zoals besmetting met virale hepatitis en HIV en is er vaak sprake van bijkomende psychiatrische problematiek. In Nederland is het grootste deel van de opioïdverslaafden afhankelijk van heroïne, meestal gecombineerd met andere middelen zoals cocaïne (de laatste 10 jaar vaak in de vorm van crack), alcohol, benzodiazepinen en amfetamines. Aangezien onthouding van heroïne leidt tot lichamelijk ongemak is de zucht naar hergebruik zeer sterk. Wanneer het opiaat wordt vervangen door een ander opiaat waardoor de onthoudingsverschijnselen wegblijven of sterk verminderen is de zucht naar gebruik een stuk minder. Wel blijft in een groot aantal gevallen een verlangen bestaan naar de ‘positieve’ effecten van heroïne zoals roes, een geborgen gevoel en het toegeven aan een hunkering. Voor verslaving aan opioïden zijn meerdere vormen van behandeling beschikbaar, maar niet elke behandeling blijkt geschikt voor iedere verslaafde. Het beloop van de verslaving is erg wisselend en moeilijk voorspelbaar. Bij een deel van de verslaafden treedt na kortere of langere termijn spontaan en blijvend herstel op, bij andere verslaafden echter lukt dit echter ook na vele intensieve behandelingen niet. Afhankelijk van de aard, de ernst, de lichamelijk en psychiatrische stoornissen (comorbiditeit), de duur van de verslaving en rekening houdend met de effecten van eerdere behandelingen worden verschillende behandeldoelen onderscheiden. Bestrijding van acute intoxicatie. Levensbedreigende overdosering (vanwege ademhalingsdepressie) wordt behandeld met naloxon 0,4 mg i.v. De werkingsduur van naloxon is kort. Herhaalde toediening kan dan noodzakelijk zijn. Wanneer de ademhalingsfunctie niet direct verbetert, is mogelijk sprake van intoxicatie met andere middelen. Behandeling van onthoudingsverschijnselen: Wanneer sprake is van afhankelijkheid van opioïden kunnen bij onthouding de volgende symptomen optreden: hypertensie, tachycardie, maagkrampen, misselijkheid, braken, diarree, spierkrampen, gewrichtspijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid en onrust, wijde pupillen, tranenvloed, rinorroe, geeuwen, kippenvel. Deze onthoudingsverschijnselen kunnen behandeld worden met opiaatagonisten zoals methadon of een partiële agonist buprenorfine (alleen wanneer al sprake is van onthoudingsverschijnselen); bij lichte symptomen met clonidine. Voor terugvalpreventie zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden. De meest gebruikte medicamenteuze therapieën hiervoor zijn methadon of naltrexon. Een kleine groep opioïdverslaafden is het best geholpen met heroïne op medisch voorschrift. 3) De kwaliteit van het middel is dan gecontroleerd en de medische setting maakt het mogelijk om de gezondheidstoestand en de psychische status te monitoren. Om stabiele abstinentie te bereiken van een niet-regulier verkregen middel kan gekozen worden voor totale onthouding (cold-turkey afkickmethode) of het omzetten naar een equivalente dosis van een ander opiaat om onttrekkingsverschijnselen tegen te gaan en de patiënt de gelegenheid te geven om zonder direct lichamelijke afhankelijkheidsverschijnselen meer structuur aan het leven te geven. Met substitutietherapie kan afhankelijk van de ervaring van de patiënt een stabiele dosering voor lange termijn worden ingesteld, een zogenaamde onderhoudsdosering of een afbouwschema om in absolute zin van de opiaatafhankelijkheid (dus ook substitutiepreparaten) af te komen. Het gebruik van substitutietherapie staat bij een deel van de verslaafden in een negatief daglicht omdat afhankelijkheid van opioïden hiermee in stand blijft. Veel verslaafden blijven heroïne

2


gebruiken en onderdrukken ontwenning met methadon of buprenorfine, verkregen op recept of onderling verhandeld. Bij goede motivatie en goede controles zijn de negatieve effecten van de substitutietherapie minder groot.

3.b. Keuze vergelijkende behandeling Voor substitutiebehandeling bij opioïdverslaving is de meest gebruikte therapie in Nederland methadon. De dosering methadon wordt op individuele basis vastgesteld. Dagdoseringen van 3060 mg zijn meestal voldoende om onthoudingsverschijnselen langdurig te onderdrukken. Als onderhoudsbehandeling wordt vaak 60-120 mg gekozen. Deze dosering blijkt vaak voldoende om effecten van bijgebruik van heroïne te blokkeren. Indicaties voor het verhogen van doseringen zijn: objectieve en subjectieve ontwenning, voortduren van craving en uitblijvende afname van de hoeveelheid of de frequentie van gebruik van andere opiaten (heroïne). Afhankelijk van het behandeldoel kan gekozen worden voor een onderhoudsbehandeling of een afbouwprogramma. Een andere substitutiebehandeling is met buprenorfine, dat in Nederland alleen in lage dosering beschikbaar is en is geregistreerd voor pijnbestrijding. In een aantal andere landen is toepassing van hoge doses buprenorfine de meest gebruikelijke behandeling bij opioïdafhankelijkheid. Omdat buprenorfine een partiële antagonistische werking heeft kunnen bij de instellingsfase onthoudingsverschijnselen optreden. Vanwege de lange werkingsduur van methadon is het overstappen op buprenorfine moeilijker dan van heroïne naar buprenorfine. Om een oordeel te kunnen vormen over het geneesmiddel buprenorfine/naloxon wordt bij het opstellen van het farmacotherapeutisch rapport vergeleken met de standaardbehandeling voor substitutie van opioïden voor de behandeling van opioïdverslaving. In Nederland is methadon de standaardbehandeling. Voor de plaatsbepaling is ook van belang wat de meerwaarde van de toevoeging van naloxon op buprenorfine is voor de werkzaamheid/ effectiviteit, bijwerkingenprofiel, gebruiksgemak en therapietrouw.

3.c. Methodiek van beoordeling Bij de beoordeling wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van de IB tekst van het registratiedossier, de EPAR/NPAR en van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek is uitgevoerd met de meest recente bestanden van Medline, Embase en Cochrane op 13 november 2008. De volgende zoektermen zijn daarbij gebruikt: buprenorphine AND naloxone OR Suboxone al dan niet vergeleken met methadon OR buprenorphine.

4. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van buprenorfine/naloxon is beoordeeld op de criteria werkzaamheid, effectiviteit, bijwerkingen, kwaliteit van leven, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak.

4.a. Werkzaamheid/effectiviteit Om de werkzaamheid/effectiviteit te beoordelen van het combinatiepreparaat buprenorfine/ naloxon wordt aangenomen dat andere niet op recept verkregen opiaten niet worden gebruikt. Uitgevoerde studies naar de werkzaamheid en effectiviteit van buprenorfine/naloxon verschillen in opzet. Een aantal betreft dose-finding studies of vergelijkingen met placebo. De meeste studies zijn uitgevoerd met buprenorfine zonder toevoeging van naloxon. Ten opzichte van placebo laat buprenorfine met of zonder naloxon effectiviteit zien voor het indicatiegebied substitutiebehandeling bij opiaatafhankelijke patiënten. Eindpunten die worden gekozen zijn: afgeven van opiaat negatieve urinemonsters, mate van craving naar opiaten, en (bij)gebruik van niet op recept verkregen opiaten. Daarnaast zijn ook veiligheidsgegevens verzameld en worden scoringslijsten bijgehouden naar persoonlijk welbevinden. De meeste studies worden niet besproken vanwege de ontoereikende of ongeschikte opzet van het onderzoek.

3


Voor de therapeutische waardebepaling is van belang hoe buprenorfine (wel en niet gecombineerd met naloxon) zich verhoudt ten opzicht van de in Nederland meest gebruikte behandeling met methadon. Een onderzoek naar de werkzaamheid van buprenorfine/naloxon betreft de studie van Fudala.4) Dit onderzoek betreft een 4 weken dubbelblinde placebogecontroleerde studie van buprenorfine/naloxon vergeleken met buprenorfine gevolgd door 48 weken open vervolgduur. Inclusiecriteria: patiënten met mediane verslavingsduur van 84 maanden waarvan de helft eerder zonder succes was behandeld met methadon of levomethadyl acetate hydrochloride (LAAM). In de eerste 4 weken kregen de patiënten uit de behandelgroep ( n=326) 16 mg buprenorfine met of zonder naloxon. Daarna werden doseringsaanpassingen gedaan tot 24 mg dagelijks. Deze studie is placebogecontroleerd opgezet en voortijdig (1 week eerder dan gepland) beëindigd om ethische redenen (wegens aangetoonde effectiviteit van hoge dosering buprenorfine, met of zonder naloxon, en gebrek aan effectiviteit van de placebogroep). Op dat moment hadden 243 patiënten de studie voltooid. Resultaten: negatieve urinemonsters: 17,8% (combinatiepreparaat) en 20,7% (buprenorfine) voor de behandelgroep en 5,8 voor de placebogroep. (p<0,001 voor beide behandelgroepen). Er was geen significant verschil in werkzaamheid tussen buprenorfine en buprenorfine/naloxon. Tevens had de behandelgroep minder last van craving en gaf een betere algemene indruk. Gerapporteerde bijwerkingen waren in de 3 groepen overeenkomstig met elkaar. In de eerste 4 weken werden 14 ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Vijf patiënten werden opgenomen voor de behandeling van onttrekkingsverschijnselen. In totaal werden in het behandeljaar 81 keer ernstige bijwerkingen gerapporteerd. 14 patiënten zijn vanwege het optreden van bijwerkingen gestopt. De opzet van het onderzoek van Mattick5) was om de effectiviteit van buprenorfine ten opzichte van methadon te vergelijken. Er zijn 405 patiënten geïncludeerd, de duur van de studie was 13 weken. Flexibele doseringen buprenorfine en methadon werden met elkaar vergeleken. Het percentage patiënten dat de studie afrondde was groter voor de methadongroep dan voor de buprenorfinegroep (59% tegenover 50%) maar niet statistisch significant. Vooral bij aanvang van de studie was de uitval groot waardoor de oorzaak van uitval voornamelijk wordt geweten aan onthoudingsproblematiek veroorzaakt door een relatief lage dosering buprenorfine. Ten aanzien van de eindpunten opioïdvrije urinemonsters en zelfrapportage heroïnegebruik was er geen opvallend verschil tussen beide middelen. Van de buprenorfinegroep werden patiënten omgezet naar een doseringsschema van toediening om de dag. Hierop bleef 85% staan, 11% ging terug naar een dagelijkse toediening. De gemiddelde dagelijkse dosis buprenorfine was 10,9 mg per dag na 6 weken en 11,2 mg na 12-13 weken. De gemiddelde dosis methadon was 52,6 mg na 6 weken en 57,3 mg na 13 weken. Het onderzoek van Johnson6) betreft een gerandomiseerde studie gedurende 17 weken. N= 220. Hierin zijn vier verschillende behandelopties vergeleken; levomethadyl acetate 75 tot 115 mg, buprenorfine 16 tot 32 mg, hoog gedoseerd methadon 60-100 mg en laag gedoseerd methadon 20 mg. 55 patiënten per arm. Na 3 weken werden patiënten om de dag gezien en werd medicatie meegegeven voor de dag erna. Onthouding van (ander) opiaatgebruik kwam in gelijke mate voor bij zowel de buprenorfinegroep als bij de methadongroep. Bij 62% van de behandelde patiënten is de urine positief voor opioïden gebleken. 12 of meer opeenvolgende opioïdvrije urinemonsters zijn bij 26% van de buprenorfine groep en 28% van de methadon groep vastgesteld. Discussie: Er is weinig gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd naar de effectiviteit van buprenorfine/naloxon vergeleken met methadon. De kwaliteit van de onderzoeken is onvoldoende om een gedegen uitspraak te kunnen doen: kort van duur, grote uitval, niet direct vergelijkende onderzoeken. Uit studies komt niet duidelijk naar voren wat de waarde is van de toevoeging van naloxon op de werkzaamheid. Bij interpretatie van de beperkte gegevens lijkt op het eindpunt opioïdnegatieve urinemonsters het monopreparaat gunstiger, (deze uitkomst is niet statistisch significant). De behandelduur bij de verschillende onderzoeken is relatief kort gezien het feit dat verslaving aan opioïden een chronische ziekte betreft. (In de hierboven beschreven studies 13 en 12 weken). De placebogroep is geen goede referentiegroep. Bij hoge doseringen methadon ziet men minder bijgebruik van opiaten zoals heroïne, maar ook van andere middelen zoals cocaïne, dan met de toepassing van hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon). 4


Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. Van buprenorfine is bekend dat dit op grote schaal werd misbruikt in Finland en Frankrijk. Van buprenorfine/naloxon zijn tot op heden geen gevallen bekend van intraveneus misbruik door opioïdverslaafden.

Conclusie: Hoge dosering buprenorfine met of zonder naloxon is werkzamer voor de behandeling van opiaatafhankelijkheid dan placebo. Er is geen verschil aangetoond tussen behandeling met hoge dosering buprenorfine of hoge dosering buprenorfine/naloxon. Er zijn geen gegevens om een uitspraak te doen over de invloed op de effectiviteit van de toevoeging van naloxon aan hoge doses buprenorfine. Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. De effectiviteit van hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) komt in grote mate overeen met methadon.

4.b. Bijwerkingen Bijwerkingen die het vaakst zijn gerapporteerd bij het gebruik van buprenorfine met of zonder toevoeging van naloxon (>10% van de gevallen) waren hoofdpijn, onthoudingssymptomen, pijn, slapeloosheid, misselijkheid en transpiratie. Gerapporteerde bijwerkingen in de 4 weken studie van Fudala4) met een frequentie van tenminste 5% zijn in onderstaande tabel verwerkt. Vergeleken wordt behandeling met buprenorfine met en zonder toevoeging van naloxon ten opzichte van placebo. Bijwerking

Buprenorfine/naloxon (N= 107)

Buprenorfine * (N=103)

Placebo (N=107)

Alle (N=317)

Asthenie

7 (6,5%)

5 (4,9%)

7 (6,5%)

19 (6,0%)

Koude rillingen

8 (7,5%)

8 (7,8%)

8 (7,5%)

24 (7,6%)

Hoofdpijn

39 (36,4%)

30 (29,1%)

24 (22,4%)

93 (29,3%)

Infectie

6 (5,6%)

12 (11,7%)

7 (6,5%)

25 (7,9%)

Pijn

24 (22,4%)

19 (18,4%)

20 (18,7%)

63 (19,9%)

Buikpijn

12 (11,2%)

12 (11,7%)

7 (6,5%)

31 (9,8%)

Rugpijn

4 (3,7%)

8 (7,8%)

12 (11,2%)

24 (7,6%)

Onthoudingssyndroom

27 (25,2%)

19 (18,4%)

40 (37,4%)

86 (27,1)

10 (9,3%)

4 (3,9%)

7 (6,5%)

21 (6,6%)

Obstipatie

13 (12,1%)

8 (7,8%)

3 (2,8%)

24 (7,6%)

Diarree

4 (3,7%)

5 (4,9%)

16 (15,0%)

25 (7,9%)

Misselijkheid

16 (15,0%)

14 (13,6%)

12 (11,2%)

42 (13,2%)

Braken

8 (7,5%)

8 (7,8%)

5 (4,7%)

21 (6,6%)

15 (14,0%)

22 (21,4%)

17 (15,9%)

54 (17,0%)

5 (4,7%)

10 (9,7%)

14 (13,1%)

29 (9,1%)

15 (14,0%)

13 (12,6%)

11 (10,3%)

39 (12,3%)

Algemeen

Hartvaatafwijkingen Vasodilatatie Maagdarmsysteem

Zenuwstelsel Slapeloosheid Ademhalingssysteem Rinitis Huid Transpiratie

*buprenorfine is in Nederland niet beschikbaar in hoge dosering.

5


Opmerking: Wanneer naloxon is toegevoegd is obstipatie vaker gemeld. Dit is opvallend in het licht van het antagonerende effect van naloxon waarbij juist opheffing van obstipatie te verwachten zou zijn. Wanneer de verschillende bijwerkingen naar ernst zijn gedocumenteerd is dit bij de toevoeging van naloxon bij 2 patiënten gemeld en niet bij enkel buprenorfine. Bijwerkingen met een ernstige intensiteit zijn in het algemeen vaker gemeld bij gebruik van het combinatiepreparaat. Op de lange termijn valt op dat bij het combinatiepreparaat vaker onthoudingsverschijnselen zijn opgetreden ( n= 13, ten opzichte van enkelvoudig buprenorfine 4 en geen bij methadon.) Ook misselijkheid is vaak gemeld. (n= 9, bij het combinatiepreparaat tegenover 2 bij buprenorfine en geen bij methadon.) Discussie: Torsade de pointes komt voor bij een hoge dosering methadon en is ook beschreven bij heroïnegebruik. Bij buprenorfine gebruik is deze bijwerking niet gemeld. Uit een direct vergelijkende studie blijkt dat met vergelijkbare effectieve doseringen meer QT verlenging voorkomt bij methadon dan bij buprenorfine.12) Ten aanzien van deze studie kan worden opgemerkt dat een placebo arm ontbreekt en het onderzoek is uitgevoerd met buprenorfine monotherapie. Op het cognitief functioneren heeft hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. 4) Conclusie: Het bijwerkingenprofiel van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is overeenkomstig dat van de afzonderlijke preparaten buprenorfine en naloxon oraal. Op het cognitief functioneren heeft hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Van buprenorfine/naloxon zijn de overige bijwerkingen overeenkomstig die van methadon.

4.c. Kwaliteit van leven De studies opgezet om een uitspraak te doen over de invloed van buprenorfine/naloxon op de kwaliteit van leven zijn onvoldoende. (Niet gerandomiseerd, wisselende parameters, niet-relevante parameters etc.)

4.d. Ervaring Met het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is sinds 2003 ervaring opgedaan. Van oktober 2006 tot oktober 2007 is 144.677 patiëntjaren ervaring opgedaan. Met de afzonderlijke preparaten is de opgebouwde ervaring langer. Buprenorfine in lage dosering wordt voor pijnbestrijding gebruikt sinds 1977 en is in hogere doseringen verkrijgbaar sinds 1995 op de markt gebracht in 26 landen buiten Nederland. De ervaring met methadon is ruim in Nederland. Conclusie: De ervaring opgedaan met de toepassing van buprenorfine/naloxon bij de indicatie opioïdverslaving is voldoende. De ervaring met het gebruik van buprenorfine en methadon is ruim.

4.e. Toepasbaarheid Bij het overzetten van een ander opiaat op buprenorfine/naloxon dient rekening te worden gehouden met het feit dat buprenorfine een partiële agonist is (en naloxon een antagonistische werking heeft) waardoor ontwenningsverschijnselen kunnen optreden. Bij heroïnegebruik is dit na 6 uur het geval, bij methadongebruik na 24 uur na de laatste dosis. Ontwenningsverschijnselen zijn bij substitutietherapie onwenselijk omdat dan het risico groot is dat deze worden opgeheven met aanvullende opioïden. Het gebruik van buprenorfine/naloxon veroorzaakt of handhaaft afhankelijkheid van opioïden vanwege het agonerende effect aan de mu-opiaatreceptor.

6


De keuze voor methadon of buprenorfine wordt, naast de beschikbaarheid, als eerste bepaald door de ernst van de verslavingsproblematiek en ten tweede door aanwezige somatische en psychiatrische comorbiditeit. Daarnaast door het gebruik van andere psychoactieve stoffen. De patiëntprofielen kunnen voor het bepalen van de doelstelling van opiaatonderhoudsbehandeling als leidraad dienen. Bij patiënten die andere gebruikers mijden kan voor zowel buprenorfine als methadon worden gekozen, bij de groep die regelmatig in contact komt met andere gebruikers of continu wordt omringd door andere gebruikers is methadon de beste behandeloptie. Juist voor de subpopulatie die wat betreft verslavingsfactoren stabiel is, (weinig hunkering heeft, geen bijgebruik van opiaten of andere psychoactieve stoffen, een goed systeem heeft opgebouwd en verleiding mijdt) kan het gebruik van methadon in hoge dosering belemmerend zijn om optimaal te functioneren vanwege het dempende effect dat optreedt op de cognitieve functie. Voor deze groep kan buprenorfine in hoge dosering met of zonder naloxon een goed behandelalternatief zijn. Juist voor deze groep is het risico op intraveneus gebruik klein. Contra-indicaties Voor zowel methadon als buprenorfine gelden de volgende contra-indicaties: Acute ademhalingsdepressie, hersentrauma, verhoogde intracraniële druk delerium tremens. Relatieve contra-indicaties zijn: Astma bronchiale/ COPD, verminderde ademhalingsreserve, cyanose, hartinsufficiëntie, lever- en nierfunctiestoornissen, overgevoeligheid voor opiaten, hypovolemie, myastenia gravis, ileusverschijnselen, situaties waarin het handhaven van een normale bloeddruk problematisch is, indien gevaar voor suicide aanwezig is. Voorzorgen Extra voorzichtigheid bij het gebruik van buprenorfine/naloxon moet worden betracht bij de toepassing bij de leeftijdscategorie onder 18 jaar. Bij het instellen op de combinatietherapie is van belang dat gelet wordt op eventuele onthoudingsverschijnselen. Misbruik van het middel kan optreden zoals verhandeling van de middelen aan mensen die het niet voorgeschreven hebben gekregen. Dit kan leiden tot een nieuwe groep afhankelijken met bijkomend risico op overdosering, ademhalingsdepressie en leverschade. Vanwege de toevoeging van naloxon is het minder waarschijnlijk dat het geneesmiddel intraveneus wordt toegepast. Buprenorfine/naloxon kan slaperigheid veroorzaken. Respiratoire depressie kan voorkomen. Sterfgevallen zijn gemeld bij combinatie gebruik met benzodiazepines, andere sedativa, alcohol of incorrecte dosering. Leveraandoeningen kunnen optreden, ook ernstige meestal in geval van onderliggend leverlijden of in combinatie met hepatotoxische middelen. Methadon: Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden (bv. autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden. Bij hypothyreoïdie, onbehandeld myxoedeem, prostaathyperplasie en ernstige leverfunctiestoornissen moet de dosering worden aangepast. Bij cardiovasculaire aandoeningen en bij ouderen bestaat een verhoogd risico voor hypotensie en collaps. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor 'torsade de pointes' (zoals QT-verlenging, cardiomyopathie (m.n. hartfalen), sinusbradycardie, ritmestoornissen en elektrolytstoornissen), aangezien hoge doseringen methadon in verband zijn gebracht met het optreden van torsade de pointes. Interacties. Buprenorfine/naloxon: Geneesmiddelen die het CYP3A4-enzym remmen kunnen verhoogde concentraties buprenorfine veroorzaken. Dosisaanpassing kan nodig zijn. Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers kan een versterking van de effecten van opioïden veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van alcohol, andere centraal depressieve stoffen (zoals anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en sedativa) kan de depressieve werking op het centrale zenuwstelsel versterken (verhoogde kans op ademhalingsdepressie, versterkte sedering). Gebruik van fenytoïne en rifampicine tijdens regelmatig gebruik van methadon kan de behoefte aan methadon vergroten en onthoudingsverschijnselen veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van QT-interval verlengende geneesmiddelen. Methadon heeft in meer gevallen een interactie met antivirale middelen dan buprenorfine. Het gebruik van antivirale middelen komt relatief vaak voor onder opioïdverslaafden vanwege het vaker voorkomen van infectie met HIV of hepatitis C 13), dit geeft een overweging om in individuele gevallen buprenorfine te kiezen in plaats van methadon.

7


Benzodiazepinegebruik komt vaak voor gelijktijdig met het gebruik van buprenorfine of methadon. Hierdoor kunnen overdoseringeffecten optreden. 14) Patiëntgroepen Buprenorfine/naloxon is bestemd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar. Bij methadon wordt geen leeftijdsbeperking in de registratietekst opgegeven. In de praktijk is het onwenselijk om patiënten jonger dan 18 jaar op een opiaatonderhoudsbehandeling in te stellen. Er is meer ervaring met de toepassing van methadon tijdens de zwangerschap. Bij opiaatgebruik dient in elk geval rekening te worden gehouden met ontwenningssymptomen bij de pasgeborene. Een kleine groep patiënten is overgevoelig voor methadon, deze groep kan baat hebben bij het gebruik van buprenorfine/naloxon.

Discussie: In Nederland vindt een groot deel van het opioïdgebruik plaats in het kader van polydruggebruik waarbij de nadruk ligt op het roken van cocaïne (base of crack) en het opiaat heroïne wordt bijgebruikt om weer tot rust te komen. Vanwege het veelvuldige gebruik van heroïne ontstaat afhankelijkheid van opioïden. Het argument dat naloxon wordt toegevoegd om intraveneuze toepassing onaantrekkelijk te maken is in diverse landen een belangrijk punt aangezien intraveneus misbruik in het buitenland regelmatig voorkomt. In Nederland is het aantal intraveneuze druggebruikers de laatste jaren gereduceerd tot een klein deel van de populatie. Van deze groep is een deel betrokken bij de heroïneverstrekking onder medisch toezicht. Uit landelijke inventarisatie (LSD en tractus 2004) blijkt dat in bijna elke gebruikersruimte in Nederland een klein percentage patiënten methadon spuit naast de heroïne. Het betreft hier een kleine groep drugsverslaafden die ‘needle freaks’ genoemd worden en een sterke gewoonte hebben ontwikkeld om allerlei middelen te injecteren. Deze verslaafden lijken meer vast te zitten aan de ‘spuit’ dan aan een middel3) . Conclusie: Het toepassingsgebied van buprenorfine/naloxon in hoge dosering is gelijk aan dat van buprenorfine in hoge dosering; met methadon komt het toepassingsgebied in grote mate overeen.

4.f. Gebruiksgemak Buprenorfine/naloxon kan 3 tot 7 maal per week worden toegediend, eenmaal per dag oraal evenals buprenorfine. Het veronderstelde lage misbruikpotentieel maakt het eenvoudiger om het combinatiepreparaat mee naar huis te laten nemen, en het voorschrift over te dragen aan de huisarts. Methadon kan ook op voorschrift van de huisarts worden verstrekt. Een nadeel van buprenorfine (Temgesic®) in de verkrijgbare dosering is dat, om een aan het opiaat equivalente dosering toe te dienen, er veel tabletten genomen moeten worden. Methadon moet dagelijks oraal worden ingenomen, als drank of tablet. Bij buprenorfine en methadon is misbruik en handel denkbaar waardoor een strenger verstrekkingsregime aan te bevelen is. Discussie: - Het strenge verstrekkingsregime bij de methadonverstrekking kan voordelig zijn om betrokkene extra steun te verlenen, daarnaast kan het contactmoment gebruikt worden voor controle op bijgebruik van andere middelen zoals alcohol. Tevens kan onbedoeld ophogen van de opioïddosering worden vervolgd. - Bij stabiel ingestelde patiënten is het thuis toedienen van de medicatie een voordeel, zeker wanneer aan sociaal maatschappelijke normen voldaan moet worden zoals het verrichten van arbeid. - Of een lagere toedieningsfrequentie de therapietrouw ten goede komt is niet aangetoond. Conclusie: 8


Het gebruiksgemak van hoge dosering buprenorfine/naloxon komt overeen met dat van methadon of buprenorfine.

5. Overige overwegingen 5.a. Kosten Tabel 4. Geneesmiddel Buprenorfine/naloxon Buprenorfine Methadon tablet/drank ( Heroïne plus methadon

Dosering (DDD) 8 mg/ 2 mg 8 mg 25 mg 1 gr/ 50 mg

Kosten (€) per dag 3,62 13,34 0,44/ 0,49 4,44)

6. Door de fabrikant aangegeven waarde van 6.a. Claim van de fabrikant De fabrikant claimt therapeutisch meerwaarde van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon ten opzichte van de bestaande therapie met buprenorfine omdat de toevoeging van naloxon intraveneus misbruik ontmoedigt. Bovendien is lage dosering buprenorfine niet geregistreerd voor gebruik als substitutietherapie bij opioïdverslaving.

6.b. Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Theoretisch is aannemelijk dat de combinatie van buprenorfine met naloxon vanwege de toevoeging minder aanleiding geeft tot intraveneus druggebruik maar deze claim wordt niet onderbouwd door praktisch onderzoek. De toevoeging van naloxon beoogt geen farmacotherapeutische effecten, maar maakt het product geschikt voor die populatie waarbij gevreesd wordt voor mogelijk intraveneus misbruik.

7. CFH-advies 7.a. CFH Advies Voor de behandeling van opioïdverslaving met substitutietherapie wordt de keuze voor methadon dan wel buprenorfine/naloxon op individuele basis gemaakt. Bij de groep stabiele verslaafden met minimale risico’s op terugval en een goede kans op resocialisatie in de maatschappij kan buprenorfine/ naloxon gebruikt worden. Buprenorfine/ naloxon heeft hierbij het voordeel van een geringe dempende werking op cognitieve functies. Daarnaast is het geïndiceerd bij overgevoeligheid voor methadon.

8. Literatuur 1) CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen, 2008. 2) EMEA. EPAR rapport Suboxone. Geraadpleegd in nov. 2008 via www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/suboxone/suboxone.htm 3) GGZ Nederland. Richtlijn Opiaatonderhoudsbehandeling (RIOB). Amersfoort, 2005. 4) Fudala PJ, Bridge TP, Herbert S, et al. Office-based treatment of opiate addiction with a sublingual tablet formulation of buprenorphine and naloxone. N Engl J Med 2003; 349: 949-58.

9


5) Mattick RP, Ali R, White JM, et al. Buprenorphine versus methadone maintenance therapy: a randomized double-blind trial with 405 opioid-dependent patients. Addiction 2003; 98: 441-52. 6) Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, et al. A comparison of Levomethadyl acetate, Buprenorphine and methadone for opioid dependence. N Engl J Med 2000; 343: 1290-7. 7) Gerra G, Borella F, Zaimovic A, et al. Buprenorpfine versus methadone for opioid dependence : predictor variables for treatment outcome. Drug Alcohol Depend 2004; 75: 37-45. 8) SPC methadon 9) SPC buprenorfine 10) SPC naloxon 11) SPC buprenorfine/methadon 12) Wedam EF, Bigelow GE, Johnson RE, et al. QT-Interval Effects of Methadone, Levomethadyl and Buprenorphine in a Randomized Trial. Arch Intern Med 2007; 167: 246975. 13) McCance-Katz EF. Treatment of opioid dependence and coinfection with HIV and hepatitis C virus in opioid dependent patients: the importance of drug interactions between opioids and antiretroviral agents. Clin Infect Dis 2005; 41 Suppl 1: S89-95. 14) Nielsen S, Dietze P, Lee N, et al. Buprenorpfine and benzodiazepines use and selfreprted opioid toxity in opioid substitution treatment. Addiction 2007; 102: 616-22.

Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 23 februari 2009. De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 19 C van het Farmacotherapeutisch Kompas.

10

29005539 versie 1 buprenorfine/naloxon (suboxone®)

Farmaco Economisch rapport buprenorfine/naloxon (suboxone®) 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmaco-economisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel buprenorfine/naloxon (suboxone®). Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen. Vergelijkende behandeling

Voor opioid verslaafde personen die medische behandeling wensen voor hun verslaving is gebruik van buprenorfine/naloxon vergeleken met methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling.

Effecten

De effecten van de behandelingen werden uitgedrukt in voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren (QALY), die werden berekend uit de behandelretenties en utiliteiten. Daarnaast werd de mortaliteit ten gevolge van overdosering bepaald. Voor een tijdshorizon van 1 jaar zijn de effecten van behandeling met buprenorfine/naloxon, methadon, buprenorfine en geen behandeling respectievelijk 0,59 QALY, 0,57 QALY, 0,56 QALY en 0,56 QALY. De drugs gerelateerde mortaliteit was het laagst bij de behandelingen met buprenorfine/naloxon en methadon: 88 en 92 overledenen per 10.000 verslaafde personen per jaar versus 167 en 177 voor buprenorfine monotherapie en geen behandeling.

Kosten

De fabrikant heeft de analyse vanuit het maatschappelijk perspectief uitgevoerd. De analyse bevat medicatie kosten, kosten voor medicatiebegeleiding en kosten gerelateerd aan criminaliteit en overlast. De totale kosten van behandeling per jaar zijn €21.968 voor buprenorfine/naloxon; €24.524 voor methadon; €23.919 voor buprenorfine monotherapie en €23.711 voor geen behandeling.

Doelmatigheid

De fabrikant rapporteert dat de incrementele kosten-utiliteitsratio van buprenorfine/naloxon dominant is ten opzichte van elk van de andere behandelmogelijkheden. In alle gevallen resulteert behandeling met buprenorfine/naloxon in een hoger aantal voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren tegen lagere totale kosten.

Eindconclusie

De fabrikant claimt dat buprenorfine/naloxon ten opzichte van methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling een kosteneffectieve behandeling is voor opioid verslaafde personen die behandeling wensen voor hun verslaving. De CFH concludeert dat de doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van de bovengenoemde behandelmogelijkheden voldoende is onderbouwd. De CFH plaatst de volgende kanttekeningen bij de evaluatie: 1. De gebruikte retentiegegevens voor de behandeling met buprenorfine/naloxon zijn van invloed op de incrementele kostenutiliteitsratio van buprenorfine/naloxon versus methadon. De fabrikant geeft aan dat bij 76% retentie voor methadon (GGD Amsterdam gegevens) de retentie van buprenorfine/naloxon kan variëren tussen de 35% en 76%: in al deze gevallen is behandeling met buprenorfine/naloxon dominant. De relevantie van deze retentiecijfers voor de dagelijkse praktijk is onduidelijk. Uit de Amerikaanse observationele studie NIDA#1018, waar deze economische evaluatie op is gebaseerd, blijkt dat de retentie voor de behandeling buprenorfine/ naloxon na 1 jaar 32% is. Aangezien behandeling met buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische - DEFINITIEF -

Pagina 1 van 11


waarde heeft ten opzichte van behandeling met methadon en voor een subgroep van verslaafden een therapeutische meerwaarde, acht de CFH het aannemelijk dat de retentie voor buprenorfine/naloxon in de dagelijkse praktijk tussen de 35 en 76% zal liggen. 2. Door het ontbreken van de univariate gevoeligheidsanalyses is de impact van een variatie in utiliteit en retentie op de uitkomsten van de economische evaluatie niet volledig transparant. Het is verder niet duidelijk hoe robuust de uitkomsten van de IKUR zijn aangezien probabilistische gevoeligheidanalyses ontbreken.

2. Inleiding Buprenorfine/naloxon voor oraal gebruik is geïndiceerd als substitutiebehandeling voor opioidverslaving in het kader van een behandeling op medisch, sociaal en psychologisch vlak. Het bestanddeel naloxon is bedoeld om intraveneus misbruik te ontmoedigen. De behandeling is bestemd voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die erin toegestemd hebben behandeld te worden voor hun verslaving1. In deze economische evaluatie wordt de doelmatigheid van buprenorfine/naloxon vergeleken met methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling voor een cohort van 10.000 opioid verslaafde personen die medische behandeling wensen. Middels een modelstudie, waarbij gegevens voor behandelretentie, utiliteiten, mortaliteitsgegevens ten gevolge van overdosis en kosten vanuit verschillende bronnen worden gecombineerd, heeft de fabrikant een kostenutiliteits-analyse (KUA) uitgevoerd.

3. Uitgangspunten beoordeling 3.a. Keuze vergelijkende behandeling De meest gebruikte therapie in Nederland voor substitutiebehandeling bij opioïdverslaving is methadon. De dosering methadon wordt op individuele basis vastgesteld - als onderhoudsbehandeling wordt vaak 60-120 mg gekozen. De vergelijking met methadon is de primaire vergelijking in deze economische evaluatie. Een andere substitutiebehandeling is die met buprenorfine, dat in Nederland alleen in lage dosering beschikbaar is en geregistreerd is voor pijnbestrijding. Buprenorfine wordt off-label in hoge dosering (miniaal 8 mg) gebruikt voor opioidverslaving. De vergelijking met buprenorfine monotherapie is opgenomen aangezien verwacht wordt dat buprenorfine/naloxon het off-label gebruik van buprenorfine zal vervangen. Daarnaast is de vergelijking ‘geen behandeling’ opgenomen. In de Nederlandse praktijk zijn opioidverslaafden die momenteel geen behandeling krijgen aangezien de behandeling met methadon niet voldoet. In Nederland wordt verder aan een selecte groep opioidverslaafden een behandeling van methadon met heroine op medisch voorschrift gegeven. Deze vergelijking is niet opgenomen in de analyse, gezien de selecte patiëntenpopulatie en het ontbreken van gegevens van buprenorfine/naloxon bij deze patiënten. Uit de beoordeling van de therapeutische waarde blijkt dat buprenorfine/naloxon een therapeutische waarde heeft die gelijk is aan die van methadon en buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico’s op terugval heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon. Het nut van toevoeging van naloxon is in de klinische praktijk hoewel aannemelijk, niet bewezen en onvoldoende onderzocht2,3. Voor het vaststellen van de doelmatigheid zijn de beschreven vergelijkende behandelingen relevant. Conclusie: De CFH kan zich vinden in de gekozen vergelijkende behandelingen.

- DEFINITIEF -

Pagina 2 van 11


3.b. Studiepopulatie De economische evaluatie is uitgevoerd voor een cohort van 10.000 opioidverslaafde personen die medische behandeling wensen voor hun verslaving. De gekozen studiepopulatie komt overeen met de patiëntenpopulaties waarop de registratie is gebaseerd voor buprenorfine/naloxon4. De gekozen studiepopulatie komt niet helemaal overeen met de subpopulatie verslaafden waarvoor de CFH een therapeutische meerwaarde heeft vastgesteld (zie 3a en referenties 2,3). De fabrikant geeft aan dat de resultaten op basis van de NIDA#1018 studiepopulatie wel bruikbaar zijn voor de subgroep van verslaafden waarvoor de therapeutische meerwaarde geldt. Aan NIDA#1018 namen verslaafden deel die waren geselecteerd op hun behoefte om opiaatgebruik te stoppen en hun bereidheid tot langdurige behandeling indien dat noodzakelijk zou zijn. Daarnaast hadden de deelnemers een goede lichamelijke gezondheid of waren onder behandeling voor een bekende medische conditie. Verslaafden met acute medische klachten die de langdurige opioïdsubstitutiebehandeling zou compromitteren werden uitgesloten en ook recent methadongebruik was niet toegestaan. Deze groep verslaafden voldoet daarmee grotendeels aan de subgroep waarvoor de CFH een therapeutische meerwaarde heeft vastgesteld. De gegevens die gebruikt zijn in de farmaco-economische analyse zijn niet specifiek voor de door de CFH gedefinieerde subgroep, maar de resultaten geven wel een waardevol inzicht in de kostenutiliteit van de subgroep waarvoor buprenorfine/naloxon een therapeutische meerwaarde heeft. Het betreft een selecte groep verslaafden met een hoge kans op succesvolle behandeling. Naar verwachting zijn de behandelresultaten voor deze subgroep gunstiger (hogere effectiviteit en lagere kosten voor begeleiding, criminaliteit en overlast) ten opzichte van de totale groep, waarin ook verslaafden zitten die minder gemotiveerd zijn of door een behoefte aan een roes meer gebaat zijn bij methadon. Kortom, doordat de met buprenorfine/naloxon te behandelen subgroep een selectie is van ‘betere’ verslaafden ten opzichte van de totale groep in de economische evaluatie, is te verwachten dat de uiteindelijke resultaten voor deze subgroep gunstiger of tenminste gelijk zullen zijn aan de uitkomsten gerapporteerd in deze economische evaluatie. Conclusie: De CFH kan zich vinden in de gekozen studiepopulatie; deze komt voor een deel overeen met de subpopulatie verslaafden waarvoor de CFH een therapeutische meerwaarde heeft vastgesteld. De gepresenteerde resultaten voor deze studiepopulatie kunnen echter worden gezien als een conservatieve schatting voor de incrementele kostenutiliteitsratio’s bij de subgroep van verslaafden waarvoor de CFH een therapeutische meerwaarde heeft vastgesteld.

3.c. Studieperspectief Conform de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek5, wordt de economische evaluatie uitgevoerd vanuit een maatschappelijk perspectief. De fabrikant heeft medicatie kosten, kosten voor medicatiebegeleiding en kosten gerelateerd aan criminaliteit en overlast in de analyse megenomen. Overige kosten voor de gezondheidszorg zijn niet meegenomen bij gebrek aan gegevens. Conclusie: De CFH kan zich vinden in het gekozen studieperspectief.

3.d. Analyse periode De gekozen analyse periode bedraagt 1 jaar. De fabrikant geeft aan dat deze periode lang genoeg is om alle relevante effecten en kosten van buprenorfine/naloxon te kunnen meten. De motivatie is: de vergelijkende effectiviteitsstudies op basis waarvan ondermeer de registratie voor buprenorfine/naloxon is verkregen hebben een duur tussen de 4 en 52 weken1. Ook de NICE heeft een periode van 1 jaar geschikt gevonden voor een analyse van buprenorfine versus methadon6. Gezien de tijdsperiode van 1 jaar is disconteren van kosten en effecten niet relevant in deze economische evaluatie. Conclusie: De CFH is het eens met het hanteren van een tijdshorizon van 1 jaar.

3.e. Modellering De fabrikant heeft een besliskundig model gebruikt, waarin voor elk van de medicamenteuze behandelingen drie gezondheidstoestanden zijn gedefinieerd – ‘in behandeling’; ‘uit behandeling’ en ‘dood’. Aan de eerste twee gezondheidstoestanden zijn gegevens over de utiliteiten en kosten verbonden, aan de toestand ‘dood’ wordt het totaal aantal overlijdens gekoppeld. Het model berekent voor het cohort van 10.000 opioid verslaafde personen voor elk van de behandelingen de - DEFINITIEF -

Pagina 3 van 11


incrementele kosteneffectiviteitsratio voor een periode van 52 weken. Daarnaast worden een aantal univariate gevoeligheidsanalyses/ scenario analyses doorgerekend waarbij gebruik gemaakt wordt van Nederlandse praktijkgegevens en expert opinie. Conclusie: De CFH kan zich vinden in het gebruik van een model.

4. Methoden 4.a. Analyse techniek De fabrikant heeft een kosten-utiliteitsanalyse (KUA) in termen van kosten voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren (QALYs) uitgevoerd, hetgeen in overeenstemming is met de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek5. Conclusie: De CFH kan zich vinden in de gekozen analysetechniek.

4.b. Effectparameters Het effect van de te vergelijken behandelingen wordt uitgedrukt in QALYs. Daarnaast wordt de mortaliteit ten gevolge van overdosering door bijgebruik van opioiden vastgesteld. Retentie: Voor het berekenen van de QALY is de duur van de behandelretentie gebruikt, dus de tijdsduur dat een persoon ‘in behandeling’ is. De berekening van de behandelretentie is gebaseerd op de gegevens uit de observationele studie NIDA#1018 uit 1999-2001. Deze studie betrof een open label observationele studie waarin 582 opioid verslaafde Amerikanen deelnamen aan een buprenorfine/naloxon substitutieprogramma. De gegevens uit NIDA#1018 zijn gebruikt bij de EMEA beoordeling, en als studie rapport in het dossier opgenomen, de publicatie is in voorbereiding4. De fabrikant stelt dat de NIDA#1018 gegevens de best mogelijke gegevens zijn voor buprenorfine/naloxon voor een behandelperiode van een jaar, waarbij wordt aangemerkt dat het een onafhankelijk, niet door de fabrikant gesponsord, onderzoek betreft. De fabrikant neemt aan dat de retentiegegevens voor methadonbehandeling gelijk zijn aan die van buprenorfine/naloxon. De retentiegegevens voor buprenorfine monotherapie worden door de fabrikant lager ingeschat, het dagelijks slikken van grote hoeveelheden tabletten heeft naar verwachting een negatief effect op de behandeling, hetgeen bevestigd werd door expert opinie7. Tabel 1. Retentiegegevens Studieweek

Retentie (N) % ; NIDA#1018 Buprenorfine/naloxon

Retentie % ; aanname methadon

Retentie % ; aanname, experts; buprenorfine

0 4 8 16 20 28 36 44 52

(582) 100% (475) 82% (418) 72% (362) 62% (330) 57% (293) 50% (269) 46% (236) 41% 189) 32%

100% 82% 72% 62% 57% 50% 46% 41% 32%

100% 30% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3%

Utiliteit: De utiliteiten voor behandeling met buprenorfine en methadon komen uit een Australische studie8. In deze studie werd bij Australische opioid verslaafden de substitutiebehandeling met methadon vergeleken met die van buprenorfine tijdens een jaar behandelen. De utiliteiten voor beide behandelgroepen werden gemeten met het Australische kwaliteit van leven instrument (AQoL), vanuit het maatschappelijk perspectief - de gewichten in de AQoL zijn vastgesteld in een time trade-off exercitie door het Australische publiek9. De utiliteit voor buprenorfine is 0,62 en die voor

- DEFINITIEF -

Pagina 4 van 11


methadon 0,59. De fabrikant stelt de utiliteit voor de behandeling met buprenorfine/naloxon gelijk aan die van buprenorfine monotherapie (0,62), hetgeen aannemelijk is. De utiliteit voor ‘geen behandeling’ is niet direct beschikbaar en wordt via de volgende rekenmethode afgeleid uit gepubliceerde utiliteiten. De gemiddelde utiliteit van behandeling met methadon en buprenorfine wordt berekend ((0,62+0,59)/2= 0,605). Vervolgens wordt een conversiefactor vastgesteld voor de ratio in-behandeling en uit-behandeling. Hiervoor werden de utiliteitsgegevens voor de behandeling van Nederlandse therapieresistente verslaafden gebruikt, die ofwel behandeld werden met methadon ofwel met heroine en methadon10. Substitutiebehandeling met methadon is suboptimaal voor deze verslaafden en staat gelijk aan ‘geen behandeling’, behandeling met heroine en methadon is optimaal en staat voor inbehandeling. De utiliteiten werden in deze studie gemeten met de EQ-5D, waarbij de utiliteit voor de methadonbehandeling 0,73 bedroeg en die voor de heroine/methadonbehandeling 0,788. De conversiefactor bedraagt vervolgens 0,73/0,788= 0,9264. De utiliteit van ‘geen behandeling’ is dan de gemiddelde utiliteit in-behandeling vermenigvuldigd met de conversiefactor (0,605*0,9264) en bedraagt 0,56. Het gebruik van een conversiefactor is niet ongewoon, ook in de NICE submission is gebruik gemaakt van een dergelijke methode gebaseerd op gegevens uit de publicatie van Barnett6,11. QALY: Op basis van de retentieduren en de utiliteiten berekent de fabrikant vervolgens de gemiddelde QALYs voor de alternatieve behandelmethoden. Mortaliteit ten gevolge van overdosering: Mortaliteitgegevens ten gevolge van overdosering bij methadongebruikers zijn afkomstig uit een flexibel cohort van de GGD Amsterdam12. Fatale overdosering tijdens methadongebruik kwam 2,2 keer voor in 1.000 persoonsjaren (0,0022). Deze waarde is gebruikt in het model voor de studieduur 52 weken, waarna de bijbehorende mortaliteitswaarden voor de kortere studieduren hieruit zijn afgeleid. Aangenomen wordt dat de mortaliteit ten gevolge van overdosering bij buprenorfine/naloxon en buprenorfine gebruikers 30% lager is. Deze aanname wordt ondersteund door het gegeven dat buprenorfine/naloxon gebruikers minder opioid lijken bij te gebruiken dan methadon gebruikers13. De mortaliteit ten gevolge van overdosering bij niet behandelde verslaafden komt uit de Europese studie van Bargagli14. De gemiddelde mortaliteit bedroeg 1,79% per jaar (0,0179 in het model). Conclusie: De CFH kan zich vinden in de gekozen effectparameters.

4.c. Kosten Voor de kostenanalyse wordt uitgegaan van medicatie kosten, kosten voor medicatiebegeleiding en kosten gerelateerd aan criminaliteit en overlast. De medicatiekosten zijn berekend voor het jaar 2008; de kosten voor medicatiebegeleiding voor het jaar 2007 en de kosten van criminaliteit en overlast zijn gebaseerd op het jaar 2001. Directe medische kosten: - Medicatiekosten voor opioidsubstitutie zijn gebaseerd op de standaarddosering afkomstig uit de Z-index/Taxe van juli 2008 (AIP). Methadon heeft een kostprijs per dag van €0,44 (tabletten) en €0,49 (drank) op basis van de DDD (25 mg). Voor buprenorfine monotherapie is dit €13,34 per dag (off-label indicatie; DDD 8 mg) en voor buprenorfine/naloxon €3,62 per dag (DDD 8 mg+ 2mg). Voor de selecte groep patiënten die in aanmerking komt voor heroïne op medisch voorschrift is de kostprijs €4,44 per dag, inclusief methadon (in 2001)10. - De gebruikte dosering in de economische evaluatie voor buprenorfine/naloxon en buprenorfine monotherapie is 14,1 mg per dag (aanname door fabrikant en aannemelijk volgens expert opinie), die voor methadon is 62 mg per dag15. - De medicatiekosten per verslaafde per dag bedragen dus €6,38 voor buprenorfine/naloxon; €23,51 voor buprenorfine monotherapie; en €1,22 voor methadon. - Kosten voor medicatie begeleiding, te weten medicatie supervisie en begeleidingskosten van opioidsubstitutie zijn gebaseerd op gegevens uit de Richtlijn Opiaatonderhoudsbehandeling16. In deze richtlijn wordt een onderscheid gemaakt naar het zorgprofiel van de verslaafde. Dit zorgprofiel is afhankelijk van het succes van de behandeling en kan verschillen per toegepaste therapie. Naar schatting bestaat 20% van de methadongebruikers uit scene mijders, 50% uit - DEFINITIEF -

Pagina 5 van 11


-

-

scene bezoekers en 30% uit scene bewoners met een oplopende intensiteit van therapiebegeleiding. De gezondheidszorgconsumptie (arts, verpleegkundige, eerste hulpverlener) gegevens en de bijbehorende kosten voor het methadon profiel zijn gebaseerd op de RIOB richtlijn, ook de beveiligingskosten komen uit RIOB. De gewogen gemiddelde medicatie en begeleidingskosten voor methadongebruikers zijn €15.543 per jaar. Experts schatten dat het zorgprofiel voor buprenorfine/naloxon gebruikers en buprenorfine gebruikers bestaat uit 30% scene mijders, 60% scene bezoekers en 10% scene bewoners7. Verder neemt de fabrikant aan dat het aantal uren medicatiebegeleiding de helft is ten opzichte van het aantal uren wat methadongebruikers ontvangen. Dit aangezien buprenorfine/naloxon aan stabiele verslaafden meegegeven kan worden voor maximaal 7 dagen thuisgebruik1. Uitgaande van deze aannames en gebruik makend van de RIOB gegevens resulteert dit in gewogen gemiddelde medicatie en begeleidingskosten voor buprenorfine /naloxon gebruikers van €9.058 per jaar. Aangenomen wordt dat de gewogen gemiddelde medicatie en begeleidingskosten voor buprenorfine gebruikers hetzelfde zijn. Overige kosten gezondheidzorg, zoals ziekenhuisopnames van verslaafden en de behandeling van ziekten en ongevallen, zijn niet meegenomen in de economische evaluatie aangezien geen betrouwbare gegevens over deze kosten beschikbaar zijn.

Indirect niet medische kosten: - Kosten door criminaliteit en overlast: de studie onder therapieresistente verslaafden die methadon of heroine in combinatie met methadon ontvingen gedurende 1 jaar liet zien dat de totale kosten voor wettelijke vervolging voor de groep waarbij de behandeling suboptimaal was (methadon) €12.855 bedroeg en voor de groep die heroïne op recept ontving €8.75610. De kosten voor schade waren €34.991 voor suboptimale behandeling en €9.617 voor de groep die heroïne ontving. - Het is op basis van deze gegevens niet direct mogelijk om de overlastkosten van de groep patiënten ‘in-behandeling’ en ‘uit-behandeling’ in de economische analyse te schatten. In de base-case analyse wordt 50% van de gerapporteerde overlastkosten voor de therapieresistente personen in het onderzoek van Dijkgraaf toegepast op de groep ‘uit-behandeling’ (€23,923); en is 50% van de overlastkosten van met heroïne behandelde personen van toepassing op de groep in-behandeling (€9,187), hierbij wordt geen onderscheid gemaakt naar de behandelingen. De experts gaven aan dat deze 50% aanname mogelijk een onderschatting is van de werkelijke kosten. Conclusie: De kostenberekening is inzichtelijk. De gedane aannames zijn niet allemaal even goed onderbouwd. De impact van de aannames op de incrementele kosteneffectiviteitsratio dient onderzocht te worden in univariate gevoeligheidsanalyses.

4.d. Methode modellering De kosten-effectiviteitsberekening van de verschillende behandelingen gedurende 1 jaar is uitgevoerd met behulp van een besliskundig model in excel. Het model gaat uit van vier behandelstrategiën; behandeling met buprenorfine/naloxon (Suboxone®), methadon, buprenorfine monotherapie (Temgesic®) en geen behandeling. Per behandelstrategie zijn er drie mogelijke gezondheidstoestanden: in-behandeling, uit-behandeling en dood. Transitie kansen tussen deze gezondheidstoestanden zijn op dagelijkse basis berekend gedurende de duur van één jaar (zie figur 1).

- DEFINITIEF -

Pagina 6 van 11


Figuur 1. Structuur van het model, gezondheidstoestanden en transities. De invoergegevens zijn onderverdeeld in tijdsblokken: base-line na 0 weken, vervolgens na 4, 8, 16 en 20 weken, daarna na 28, 36, 44 en 52 weken studieduur. Voor een deel van de gegevens bijvoorbeeld utiliteiten zijn de gegevens hetzelfde voor alle tijdsblokken, voor andere gegevens zoals retentie is de invoer afhankelijk van de studieduur (zie ook tabel 1.) De overgangskansen tussen de gezondheidstoestanden in-behandeling en uit-behandeling zijn gebaseerd op de retentiegegevens. De overgangskansen tussen de gezondheidstoestanden inbehandeling en dood zijn gebaseerd op de mortaliteitsgegevens ten gevolge van overdosering. Het is aannemelijk dat dit ook voor de transitie uit-behandeling naar dood het geval is. Conclusie: De structuur van het model is beschreven.

4.e. Expert panel Op 13 mei 2008 is een klinische expert meeting gehouden om de aannames in het economische model te bespreken op hun toepasbaarheid voor de Nederlandse situatie en het bestaan van relevante aanvullende gegevensbronnen te achterhalen. Aan het expert panel namen de volgende specialisten deel: − Prof. W. van der Brink, hoogleraar verslavingszorg, AMC-UvA Amsterdam − Dr. G. van Santen, eerste geneeskundige, GGD/MGGZ Amsterdam − Dr. R. ter Haar, verslavingsarts, Tactus Utrecht − Dr. N. Rozenbroek, apotheker, Jellinek-Mentrum Een verslag van de expert meeting is aan dit dossier toegevoegd7. Vervolgens is uitgebreid contact geweest met de GGD Amsterdam (Marcel Buster) voor referentiegegevens. Conclusie: het gebruik van een expert panel is toegestaan. De gegevens zijn bruikbaar, alhoewel niet in alle gevallen voldoende onderbouwd. Het uitvoeren van gevoeligheidsanalyses om de impact van dergelijke gegevens op de uitkomsten aan te tonen is nodig.

4.f. Gevoeligheidsanalyse Om inzicht te verschaffen in de onzekerheid omtrent de doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van de vergelijkende behandelingen heeft de fabrikant, voor de base case, een aantal scenario analyses uitgevoerd. De fabrikant stelt dat het univariate gevoeligheidsanalyses zijn, in alle gevallen gaat het evenwel om nieuwe invoergegevens, meestal voor de Nederlandse situatie, en wordt niet de impact van een variatie in een parameter bestudeerd. Er is geen probabilistische gevoeligheidsanalyse uitgevoerd, waarbij de onzekerheid van alle parameters gelijktijdig is meegenomen. De volgende scenario analyses zijn uitgevoerd: (a) 1. Behandelretentie op basis van gegevens Amsterdam, lange termijn effecten In plaats van de retentiegegevens uit de NIDA#1018 studie zijn retentiegegevens gebruikt vanuit de Centrale Methadon Registratie Amsterdam. Uit deze gegevens blijkt dat in 2.382 methadon gebruikers de therapietrouw 76% was over 2007. Voor zowel methadon als buprenorfine/naloxon werd voor de hele studieduur een retentie van 76% geanalyseerd, hetgeen overeenkomt met een lange termijn effect analyse. - DEFINITIEF -

Pagina 7 van 11


2. De onderbouwing van de retentiegegevens voor buprenorfine monotherapie is zwak - expert opinie en aanname door fabrikant - en is nader onderzocht in de volgende analyse. Voor zowel methadon als buprenorfine/naloxon werd voor de hele studieduur een retentie van 76% geanalyseerd waarbij een hogere arbitraire retentie van 20% voor buprenorfine monotherapie werd geanalyseerd. 3. De fabrikant geeft aan de retentiewaarde voor buprenorfine/naloxon te hebben gevarieerd ten einde het ‘break-even-point’ vast te stellen waarbij de QALY winst voor behandeling met buprenorfine/naloxon en methadon hetzelfde is. Dit is het geval bij een retentie van ongeveer 35%. Vervolgens is een scenario analyse gepresenteerd met methadon retentie 76% (GGD Amsterdam), buprenorfine/naloxon retentie 35% (‘break-even-point’) en buprenorfine monotherapie retentie 20% (arbitrair). (b) 1. Gelijkstellen van de utiliteiten aan die van methadon. De utiliteiten van de verschillende medische behandelingen zijn vrijwel gelijk. Om het effect van een verandering in utiliteit op de uitkomsten te analyseren zijn de utiliteiten van buprenorfine/naloxon en buprenorfine monotherapie gelijkgesteld aan de utiliteit van methadon (0,59). 2. Omkering utiliteiten methadon en buprenorfine/naloxon De utiliteitwaarden van buprenorfine/naloxon (0,62) en methadon (0,59) gebaseerd op de studie van Harris8 zijn omgedraaid in deze scenario analyse. De waarde voor buprenorfine/naloxon is nu lager dan die voor methadon. (c) Gebruik van een andere conversiefactor om de utiliteit van ‘geen behandeling’ vast te stellen. In plaats van de gegevens uit de Dijkgraaf studie10 (conversiefactor 0,9246) zijn gegevens uit de studie van Barnett11 gebruikt, die ook voor de NICE submission is gebruikt: conversiefactor 0,889 en utiliteit ‘geen behandeling’ 0,54. (d) Gebruik van zorgprofielgegevens van methadon voor alle medische behandelingen. In plaats van de geschatte zorgprofielgegevens voor buprenorfine/naloxon gebruikers en buprenorfine gebruikers (30% scene mijders, 60% scene bezoekers, 10% scene bewoners) worden de gegevens van het methadonzorgprofiel gebruikt: 20% scene mijders, 50% scene bezoekers en 30% scene bewoners. Hetgeen van invloed is op de kosten van medicatiebegeleiding. (e) 1. Kosten van criminaliteit en overlast in de base-case analyse voor de groep ‘geen behandeling’. Volgens experts zijn deze kosten onderschat in de base-case door het nemen van de helft van de kosten uit de Dijkgraaf studie10. In de scenario analyse zijn de gegevens uit Dijkgraaf zonder correctie gebruikt. 2. Kosten van criminaliteit en overlast in de base-case analyse voor de groep ‘geen behandeling’ en de groep ‘behandeling’ op basis van de gegevens uit Dijkgraaf zonder correctie. 3. Kosten van criminaliteit en overlast worden niet meegenomen. De CFH ziet graag een uitbreiding van de economische evaluatie met de volgende analyses: (f) De impact van een variatie in de utiliteitswaarden op de kosteneffectiviteitsratio dient nader onderzocht te worden in een univariate gevoeligheidsanalyses. (g) De impact van een variatie in de gebruikte retentiewaarden voor alle behandelingen op de kosteneffectiviteitsratio dient nader onderzocht te worden in univariate gevoeligheidsanalyses. (h) Een probabilistische gevoeligheidsanalyse. Conclusie: De CFH kan zich vinden in de gepresenteerde scenario analyses en verzoekt de fabrikant de gevraagde additionele analyses uit te voeren.

- DEFINITIEF -

Pagina 8 van 11


5. Uitkomsten Hieronder worden de uitkomsten weergegeven zoals deze door de fabrikant zijn gerapporteerd voor de base-case.

5.a. Effecten Voor een tijdshorizon van 1 jaar zijn de effecten van behandeling met buprenorfine/naloxon, methadon, buprenorfine en geen behandeling respectievelijk 0,59 QALY, 0,57 QALY, 0,56 QALY en 0,56 QALY. De drugs gerelateerde mortaliteit was het laagst bij de behandelingen met buprenorfine/naloxon en methadon: 88 en 92 overledenen per 10.000 verslaafde personen per jaar versus 167 en 177 voor buprenorfine monotherapie en geen behandeling.

5.b. Kosten De totale kosten van behandeling per jaar zijn €21.968 voor buprenorfine/naloxon; €24.524 voor methadon; €23.919 voor buprenorfine monotherapie en €23.711 voor geen behandeling.

5.c. Incrementele Kosten-Effectiviteitsratio (IKER) De fabrikant rapporteert dat de incrementele kosten-utiliteitsratio van buprenorfine/naloxon dominant is ten opzichte van elk van de andere behandelmogelijkheden. In alle gevallen resulteert behandeling met buprenorfine/naloxon in een hoger aantal voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren tegen lagere totale kosten. Tabel 2. Totale en incrementele kosten en effecten van de verschillende behandelingsmogelijkheden voor opioidverslaving. Behandeling

QALYs

Kosten

Buprenorfine/naloxon Methadon Buprenorfine monoRx Geen behandeling

0,5915 0,5747 0,5600 0,5555

€21.968 €24.524 €23.919 €23.711

IKUR Buprenorfine/naloxon versus alternatieven

Dominant Dominant Dominant

5.d. Gevoeligheidsanalyses De resultaten van scenarioanalyse a)1 laten zien dat een stabiele retentie voor buprenorfine/naloxon en methadon resulteert in een afname van het aantal overlijdens ten gevolge van overdosering. De mortaliteit bij buprenorfine/naloxon betreft nu 42 personen en die bij methadon 43 personen. De uitkomsten van de IKUR zijn vrijwel gelijk aan die van de base-case. Uit de resultaten van scenarioanalyse a)2 wordt duidelijk dat een hogere behandelretentie voor alle behandelingen resulteert in een hoger aantal gewonnen QALYs ten opzichte van de base-case tegen vergelijkbare kosten. De uitkomsten van de IKUR komen overeen met die van de base-case. De resultaten van scenarioanalyse a)3 laten zien dat bij een retentie van 35% voor buprenorfine/naloxon en een retentie van 76% voor methadon (en retentie 20% voor buprenorfine monotherapie) de behandeling met methadon meer QALYs oplevert tegen hogere kosten. Behandeling met buprenorfine/naloxon versus methadon is niet langer dominant - IKUR methadon versus buprenorfine/naloxon €920.422/QALY. De resultaten van scenarioanalyse b)1 tonen aan dat bij gelijk blijvende totale kosten van behandeling het aantal QALYs per behandeling daalt. De uitkomsten van de IKUR zijn anders, de trend blijft hetzelfde: buprenorfine/naloxon is dominant. Als de utiliteiten van buprenorfine/naloxon en methadon op basis van Harris8 worden omgedraaid (Scenarioanalyse b)2)) heeft dit impact op de uitkomsten van de IKUR: het aantal QALYs voor behandeling met buprenorfine/naloxon is nu minder dan voor behandeling met methadon tegen lagere kosten. Behandeling met buprenorfine/naloxon is nu niet langer dominant; de IKUR is €154.238/QALY. De resultaten van scenarioanalyse c) gebruik van de Barnett conversiefactor tonen hetzelfde resultaat als die van scenarioanalyse b – de individuele uitkomsten van QALY en IKUR zijn wel iets verschillend ten opzichte van b)1.

- DEFINITIEF -

Pagina 9 van 11


De resultaten van scenarioanalyse d) laten zien dat de gemiddelde kosten van behandeling met buprenorfine/naloxon en buprenorfine monotherapie stijgen, de uitkomsten van de IKUR zijn daarmee anders, maar nog steeds is buprenorfine/naloxon de dominante behandeling. De resultaten van scenarioanalyse e)1 tonen dat de gemiddelde kosten van alle behandelingen stijgen, waarbij de gemiddelde kosten nog steeds het laagsts zijn voor buprenorfine/naloxon. De uitkomsten van de IKUR geven dezelfde trend als de base-case weer: buprenorfine/naloxon is dominant. De scenario analyses e)2 en e)3 laten zien dat de kosten van criminaliteit en overlast een grote impact hebben op de waarden van de IKUR. De resultaten van analyse e)2 tonen aan dat de totale kosten van alle behandelingen sterk stijgen bij min of meer gelijkblijvende QALYs, de trrend in de IKURs blijft hetzelfde - buprenorfine/naloxon blijft de dominante behandeling. Wanneer de kosten van criminaliteit en overlast niet in de analyse worden meegenomen (e3) dalen de totale kosten sterk en verandert de verhouding van de kosten tussen de behandelingen. Buprenorfine/naloxon is nog steeds dominant ten opzichte van methadon, maar niet meer ten opzichte van buprenorfine monotherapie en ‘geen’ behandeling. Conclusie: De uitkomsten van de gepresenteerde scenarioanalyses laten alle dezelfde trend zien: behandeling met buprenorfine/naloxon is dominant ten opzichte van de andere behandelingen. Gezien de onzekerheid over de gebruikte utiliteitswaarden (zie paragraaf 4) is niet duidelijk of dit beeld representatief is voor Nederland.

6. Overwegingen en conclusie De fabrikant claimt dat buprenorfine/naloxon ten opzichte van methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling een kosteneffectieve behandeling is voor opioid verslaafde personen die behandeling wensen voor hun verslaving. De CFH concludeert dat de doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van de bovengenoemde behandelmogelijkheden voldoende is onderbouwd. De CFH plaatst de volgende kanttekeningen bij de evaluatie: 1. De gebruikte retentiegegevens voor de behandeling met buprenorfine/naloxon zijn van invloed op de incrementele kostenutiliteitsratio van buprenorfine/naloxon versus methadon. De fabrikant geeft aan dat bij 76% retentie voor methadon (GGD Amsterdam gegevens) de retentie van buprenorfine/naloxon kan variëren tussen de 35% en 76%: in al deze gevallen is behandeling met buprenorfine/naloxon dominant. De relevantie van deze retentiecijfers voor de dagelijkse praktijk is onduidelijk. Uit de Amerikaanse observationele studie NIDA#1018, waar deze economische evaluatie op is gebaseerd, blijkt dat de retentie voor de behandeling buprenorfine/ naloxon na 1 jaar 32% is. Aangezien behandeling met buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde heeft ten opzichte van behandeling met methadon en voor een subgroep van verslaafden een therapeutische meerwaarde, acht de CFH het aannemelijk dat de retentie voor buprenorfine/naloxon in de dagelijkse praktijk tussen de 35 en 76% zal liggen. 2. Door het ontbreken van de univariate gevoeligheidsanalyses is de impact van een variatie in utiliteit en retentie op de uitkomsten van de economische evaluatie niet volledig transparant. Het is verder niet duidelijk hoe robuust de uitkomsten van de IKUR zijn aangezien probabilistische gevoeligheidanalyses ontbreken.

- DEFINITIEF -

Pagina 10 van 11


7. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

EMEA. EPAR rapport Suboxone. Geraadpleegd in nov. 2008 via www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/suboxone/suboxone.htm Farmacotherapeutisch rapport buprenorfine/naloxon (suboxone®) bij de indicatie opioidverslaving. CFH rapport buprenorfine/naloxon (suboxone®) bij de indicatie opioidverslaving. Casadonte P et al. A multicenter safety trial of buprenorphine-naloxone for the treatment of opioid dependence. NIDA#1018, 2003. College voor zorgverzekeringen. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek; geactualiseerde versie. Amstelveen; 2006. National Institute for Health and Clinical Excellence:TA114 Drug misuse – Methadone and buprenorphine for opioid dependence; http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA114Niceguidance.pdf Consensus verslag expert meeting 13.05.2008 Harris AH et al. A randomised trial of the cost-effectiveness of buprenorphine as an alternative to methadone maintenance treatment for heroin dependence in a primary care setting. PharmacoEconomics 2005;23(1):77-91. Hawthorne G et al. The Australian Quality of Life (AQoL) instrument: a psychometric measure of health related quality of life. Qual Life Res 1999;8:209-224. Dijkgraaf MGW et al. Cost-utility analysis of co-prescribed heroin compared with methadone maintenance treatment in heroin addicts in two randomized trials. BMJ 2005;330:1297-1302. Barnett PG et al. The cost-effectiveness of buprenorphine maintenance therapy for opiate addiction in the United States. Addiction 2001;96:1267-1278. Buster MCA et al. An increase in overdose mortality during the first two weeks after entering or re-entering methadone treatment in Amsterdam. Addiction 2002;97:993-1001. Kamien JB et al. Buprenorphine-naloxone (suboxone) versus methadone maintenance therapy: a randomized double blind trial with 268 opioid dependent patients. Submitted. Bargagli AM et al. Drug-relatedmortality and its impaxct on adult mortality in eight European countries. Eur J for Public Health 2005;16(2):198-202. Nationale Drug Monitor. Jaarbericht 2007. Trimbos Instituut Utrecht. http://www.minvws.nl/kamerstukken/vgp/2008/nationale-drug-monitor-2007.asp RIOB Richtlijn Opiaatonderhoudsbehandeling. http://www.ggkennis.net/ggz/uploaddb/downlobject.asp?atoom=18952&VolgNr=22%20

- DEFINITIEF -

Pagina 11 van 11


Kostenconsequentieraming van opname van buprenorfine/naloxon (suboxone®) in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem 1. Inleiding Buprenorfine/naloxon voor oraal gebruik is geregistreerd als substitutiebehandeling voor opioidverslaving in het kader van een behandeling op medisch, sociaal en psychologisch vlak. Het bestanddeel naloxon is bedoeld om intraveneus misbruik te ontmoedigen. De behandeling is bestemd voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die erin toegestemd hebben behandeld te worden voor hun verslaving1. De fabrikant vraagt plaatsing van buprenorfine/naloxon bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering voor de geregistreerde indicatie. In de onderhavige kostenconsequentieraming (KCR) worden de kosten van opname van buprenorfine/naloxon in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) geschat. 2. Uitgangspunten De fabrikant heeft een kostenraming opgesteld. Deze kostenconsequentieraming volgt deels de berekening van de fabrikant. Behandeling en aantal patiënten In Nederland zijn ongeveer 32.000 regelmatige gebruikers van harddrugs (opiaten), van wie er ongeveer 24.000 verslaafd zijn2,3. Van dit aantal heroïne verslaafden worden 17.000 verslaafden voor hun verslaving behandeld. De behandeling van heroïne verslaving kan gericht zijn op: 1) abstinentie, genezing van de verslaving, hetgeen maar bij een deel van de verslaafden succesvol is; 2) stabilisatie, door onderhoudsbehandeling ofwel substitutiebehandeling veelal met methadon; en 3) palliatie, gericht op het verlichten van het lijden. Het behandeldoel voor de individuele verslaafde is afhankelijk van vele factoren4. Van de groep behandelde verslaafden (17.000) nemen zo’n 12.500 verslaafden deel aan een methadon onderhoudsbehandeling; een kleinere groep verslaafden (4.500) ontvangt een behandeling die op genezing is gericht veelal op basis van methadon; het resterende deel van de verslaafden is extreem moeilijk te behandelen (3.000) en is onder andere aangewezen op heroïne verstrekt op medisch voorschrift in combinatie met methadon5. Op dit moment is methadon de meest gebruikte therapie in Nederland voor substitutiebehandeling bij opioïdverslaving. De dosering methadon wordt op individuele basis vastgesteld - als onderhoudsbehandeling wordt vaak 60-120 mg gekozen. Bij de behandelde verslaafden (12.500) is de behandeling in ongeveer 33% van de gevallen succesvol (4.500), de overige verslaafden worden niet optimaal behandeld of staken de behandeling5. Een andere mogelijkheid is dan substitutiebehandeling met buprenorfine. In Nederland is buprenorfine alleen in lage dosering beschikbaar, het is geregistreerd voor pijnbestrijding. Buprenorfine wordt off-label in hoge dosering (miniaal 8 mg) gebruikt voor opioidverslaving. Het aantal verslaafden die deze behandeling ontvangt is klein, aangezien behandeling betekent dat elke dag of 3 maal per week minimaal 40 tabletten sublinguaal ingenomen moeten worden. De verwachte ‘compliance’ is laag 6,7 . Met de registratie van buprenorfine/naloxon is een alternatief voor substitutiebehandeling bij opioidverslaafden beschikbaar gekomen. Er zijn geen harde gegevens beschikbaar van het aantal verslaafden wat in Nederland in aanmerking komt voor buprenorfine/naloxon. De beroepsgroep ziet een plaats voor behandeling met buprenorfine/naloxon bij de volgende groepen verslaafden: 1) nieuwe verslaafde patiënten die over het algemeen kort verslaafd zijn en nog niet behandeld worden. Het totaal aantal verslaafden in Nederland is de laatste jaren redelijk stabiel en de gemiddelde leeftijd van de verslaafden stijgt 3,4. Ongeveer 3% van de populatie verslaafden bestaat uit nieuwe patiënten, hetgeen overeenkomt met 200-300 patiënten 3,7. 2) Verslaafden die geen behandeling met methadon willen. Volgens een inschatting van experts zou het om zo’n 200-400 patiënten gaan. 3) Verslaafden die niet uitkomen met methadon behandeling. Geschat wordt dat de methadononderhoudsbehandeling in ongeveer 67% van de verslaafden niet optimaal is (8.000). Deze verslaafden blijven opiaten gebruiken, zijn niet compliant of staken de behandeling5. Voor een deel van deze patiënten zou behandeling met buprenorfine/naloxon geschikt kunnen zijn: 3.000 verslaafden op basis van inschatting door - DEFINITIEF -

Pagina 1 van 4


experts7. In de KCR is ook een berekening gemaakt met een hoger aantal van 5.000 verslaafden. Voor de selecte groep opioidverslaafden die een behandeling van methadon met heroïne op medisch voorschrift krijgen heeft behandeling met buprenorfine/naloxon geen plaats. Retentie De substitutiebehandeling van opioidverslaving is niet in alle verslaafden even succesvol. De fabrikant schat dat de behandeling in 50-60% van de gevallen succesvol zal zijn. In de farmaco-economische evaluatie is de behandelretentie gebaseerd op de gegevens uit de observationele studie NIDA#1018 uit 1999-2001. Deze studie betrof een open label observationele studie waarin 582 opioid verslaafde Amerikanen deelnamen aan een buprenorfine/naloxon substitutieprogramma. Na een jaar behandelen was de behandelretentie 32%8. Daarnaast zijn ook gegevens uit de Centrale Methadon Registratie Amsterdam gebruikt, die laten zien dat in 2.382 methadon gebruikers de therapietrouw 76% was over 2007. In de economische evaluatie is aangenomen dat de behandelretenties van buprenorfine/ naloxon en methadon aan elkaar gelijk zijn, hetgeen op basis van de therapeutische waarde aannemelijk is. Deze aanname hanteren we ook in de kostenconsequentieraming. In deze kostenconsequentieraming wordt een doorrekening gemnaakt voor zowel de lage retentie (32%) als de hoge retentie (76%). Kosten De Defined Daily Dose (DDD) van buprenorfine is 8 mg, voor naloxon is geen DDD vastgesteld. De buprenorfine/naloxon combinatiepreparaten zijn verkrijgbaar in de volgende sterkten 2 mg/ 0,5 mg en 8 mg/ 2 mg in een verpakking van 7 stuks. Volgens de 1B tekst is de initiële dosering 2-8 mg buprenorfine met respectievelijk 0,5-2 mg naloxon, en de maximale enkelvoudige dosering 24 mg buprenorfine met 6 mg naloxon. De dosering kan 3 keer in de week tot dagelijks gegeven worden. Voor de berekening in deze KCR is uitgegaan van een dagelijkse dosering van 8 mg buprenorfine en 2 mg naloxon, gebaseerd op gegevens uit een Franse studie naar gebruik van buprenorfine9. In de economische evaluatie is uitgegaan van 14,1 mg buprenorfine, gebaseerd op schattingen, vandaar dat ook een berekening met 16 mg buprenorfine per dag is uitgevoerd. De apotheekinkoopprijs (AIP) voor 7 tabletten buprenorfine/naloxon (8 mg/ 2 mg) is € 25,34. De kosten voor een jaar substitutiebehandeling met buprenorfine/naloxon (8 mg/ 2 mg) zijn €1393,92 (inclusief BTW en WTG-opslag en clawback). Bij een dagelijkse dosering van 16 mg buprenorfine en 4 mg naloxon bedragen de totale jaarlijkse kosten €2790,68 (inclusief BTW, WTGopslag en clawback). De DDD van methadon is 25 mg. De aanbevolen onderhoudsdosering voor substitutie van opioidverslaving is 60 -120 mg per dag. Methadon is beschikbaar in 5 mg, 10 mg en 20 mg tabletten en als drank (1mg/ml). Alleen de 5mg tablet wordt vergoed vanuit het GVS, de overige tabletsterkten zijn voor eigen rekening. De drank wordt grotendeels vergoed vanuit het GVS, er geldt een bijbetaling van 10%. Bij een dagelijkse dosering van 60 mg methadon bedragen de jaarlijkse kosten € 404,61 (rekenbasis: 5 mg tablet; volledig vergoed ); € 403,49 (rekenbasis: 20 mg tablet; volledig eigen bijdrage); of € 404,46 (drank; €44,71 eigen bijdrage) (www.medicijnkosten.nl). Het lijkt aannemelijk dat voor een onderhoudsdosering van 60 -120 mg per dag, de 20 mg tabletten worden gebruikt of de methadondrank. Vaak wordt de onderhoudsbehandeling met methadon verstrekt door GGDs aan verslaafden. De kosten van medicatie zullen waarschijnlijk gefinancierd worden vanuit de GGD. Bij het doorrekenen van deze KCR wordt aangenomen dat de kosten voor de methadonsubstitutiebehandeling niet ten laste komen van het GVS. Het off-label gebruik van buprenorfine monotherapie voor de behandeling van opioidverslaving wordt vergoed vanuit het GVS. De totale kosten bedragen € 12,93 per dag, hetgeen neerkomt op € 4719,45 per jaar (inclusief BTW, exclusief afleververgoeding; www.medicijnkosten.nl). Het aantal verslaafden wat behandeld wordt met buprenorfine is niet bekend, maar naar verwachting klein (ref 41). Het valt te verwachten dat deze verslaafden overstappen naar een behandeling met buprenorfine/naloxon, hetgeen ongeveer 3 keer lagere medicijnkosten per verslaafde betekent. Bij het ontbreken van gegevens is deze substitutie niet doorgerekend, de verwachte impact op de totale kosten van buprenofine/naloxon ten laste van het GVS is klein.

- DEFINITIEF -

Pagina 2 van 4


Marktpenetratie De marktpenetratie gegevens voor buprenorfine/naloxon zijn geschat door de fabrikant. In het GVS aanvraagformulier gaat de fabrikant uit van 450 patiënten die na 1 jaar behandeld worden en 1400 patiënten die na 3 jaar behandeld worden. In de opgestelde kostenconsequentieraming in het dossier gaat de fabrikant uit van een hogere schatting van tussen de 1700-2200 patiënten. In deze kostenconsequentieraming wordt uitgegaan van een marktpenetratie van 30% in het eerste jaar, 50% in het tweede jaar en 70% in het derde jaar. De verwachting is dat buprenorfine/naloxon snel door de behandelaren zal worden ingezet bij de door hen aangegeven doelgroepen. 3. Kostenconsequentieraming In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de totale kosten van opname van buprenorfine/ naloxon in het GVS. Bij een retentie van 32% is de berekening gebaseerd op 1088 – 1824 verslaafden die voor behandeling in aanmerking komen bij een dosering buprenorfine/ naloxon van 8 mg/2mg of 16 mg/4mg. Terwijl bij een retentie van 76% de berekening is gebaseerd op respectievelijk 2578 – 4332 verslaafden. De marktpenetratie wordt geschat op 30% in het eerste jaar, oplopend tot 70% in het derde jaar na opname in het GVS. Bij een retentie van 32 % en een lage dosering buprenorfine/naloxon worden de totale kosten het eerste jaar na opname in het GVS geschat tussen de €0,45 miljoen en €0,76 miljoen, oplopend tot €1,06 miljoen en €1,78 miljoen drie jaar na opname in het GVS. Bij een retentie van 76% en een lage dosering buprenorfine/naloxon ligt de schatting van de totale kosten tussen de €1,07 miljoen en €1,81 miljoen 1 jaar na opname en tussen de €2,51 miljoen en €4,23 miljoen drie jaar na opname in het GVS. Voor de hoge dosering buprenorfine/naloxon zijn de totale kosten grosso modo twee keer zo hoog.

Tabel 1 Uitgangspunten KCR Min

Max

Aantal nieuwe verslaafden Aantal verslaafden die geen methadon willen Aantal verslaafden die niet uitkomen met methadon Totaal aantal verslaafden

200 200 3000 3400

300 400 5000 5700

Retentie

32%

76%

Jaarlijkse kosten buprenorfine/naloxon (8 mg/2mg)

€1393,92

Jaarlijkse kosten buprenorfine/naloxon (16 mg/4mg)

€2790,68

Marktpenetratie

2009

2010

2011

30%

50%

70%

Tabel 2. Doorrekening kostenconsequenties

Jaar 1 (2009) Aantal verslaafden (min 3400; Retentie 32%) 1088 Aantal verslaafden (min 3400; Retentie 76%) 2578 Aantal verslaafden (max 5700; Retentie 32%) 1824 Aantal verslaafden (max 5700; Retentie 76%) 4332 Jaar 2 (2010) Aantal verslaafden 1088

Marktpenetratie

Aantal gebruikers

30%

326

Totale meerkosten (miljoen euro) 8 mg / 16 mg dosis 0,45 / 0,91

30%

773

1,07 / 2,16

30%

547

0,76 / 1,53

30%

1300

1,81 / 3,62

50%

544

0,76 / 1,52

- DEFINITIEF -

Pagina 3 van 4

29005540 versie 1 buprenorfine/naloxon (suboxone®) Aantal verslaafden Aantal verslaafden Aantal verslaafden Jaar 3 (2011) Aantal verslaafden Aantal verslaafden Aantal verslaafden Aantal verslaafden

2578 1824 4332

50% 50% 50%

1289 912 2166

1,79 / 3,59 1,27 / 2,54 3,02 / 6,04

1088 2578 1824 4332

70% 70% 70% 70%

762 1805 1277 3032

1,06 / 2,51../ 1,78 / 4,23 /

2,13 3,03 3,56 8,46

4. Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

EMEA. EPAR rapport Suboxone. Geraadpleegd in nov. 2008 via www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/suboxone/suboxone.htm Nationale Drug Monitor. Jaarbericht 2007. Trimbos Instituut Utrecht. http://www.minvws.nl/kamerstukken/vgp/2008/nationale-drug-monitor-2007.asp RIOB Richtlijn Opiaatonderhoudsbehandeling. http://www.ggkennis.net/ggz/uploaddb/downlobject.asp?atoom=18952&VolgNr=22%20 Gezondheidsraad. Medicamenteuze interventies bij drugverslaving. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatienummer 2002/10. Volledig rapport via http://www.gezondheidsraad.nl/pdf.php?ID=250&p=1. Brink W van den. Medical co-prescription of heroin to chronic, treatment-resistant methadone patients in the Netherlands. Journal of Drug Issues 1999;29:587-608 Consensus van de beroepsgroep 12 juni 2007 Consensus verslag expert meeting 13 mei 2008 Casadonte P et al. A multicenter safety trial of buprenorphine-naloxone for the treatment of opioid dependence. NIDA#1018, 2003. Fatseas M et al. Why buprenorphine is so successful in treating opiate addiction in France. Curr Psychiatry Rep. 2007;5:358-64.

- DEFINITIEF -

Pagina 4 van 4

FZ maart 2009

Recommend Documents