FLURACEDYL injectievloeistof 5%

FLURACEDYL® injectievloeistof 5% MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS 1.3.1 : Productinformatie

Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :1

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fluracedyl 5%. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Per ml injectievloeistof: een steriele isotonische oplossing van 50 mg 5-fluorouracil. Fluracedyl® injectievloeistof is niet geconserveerd en is derhalve slechts voor éénmalig gebruik bestemd. 3. FARMACEUTISCHE VORM Injectievloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Fluracedyl® is bestemd voor de palliatieve behandeling van maligne tumoren, in de eerste plaats van rectum-, colon- en mammatumoren. De preparaten kunnen bovendien bij de volgende maligniteiten worden toegepast: maagcarcinoom, pancreascarcinoom, primair levercarcinoom, cervixcarcinoom en andere carcinomen van de uterus, ovarium- en blaascarcinomen. Fluracedyl® vervangt noch chirurgische noch andere therapeutische maatregelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening 5-Fluorouracil wordt enkelvoudig en in combinatie met andere cytostatica toegepast. De 5-fluorouracil dosishoogte is afhankelijk van het gekozen schema, de aanwezigheid van andere cytostatica, de toepassing van radio-therapie en de wijze van toediening. De totale dagdosis zal meestal de 1 gram niet overschrijden. Colorectale tumoren: De begintherapie wordt in de vorm van intraveneuze injecties of intraveneuze infusie gegeven. De toxiciteit van 5-fluorouracil is in het algemeen na injectie groter dan na infusie. Als intraveneus infuus kan 600 mg/m2 per dag (maximaal 1 g per keer) in 300-500 ml 5% glucose-oplossing, gedurende 4 uur worden toegediend. Deze dosis wordt dagelijks herhaald tot de eerste bijwerkingen optreden. De therapie moet dan worden onderbroken. Na het verdwijnen van de hematologische en de gastrointestinale bijwerkingen wordt tot onderhoudstherapie overgegaan. 5-Fluorouracil wordt eveneens als continue infusie toegediend. De dosishoogte en duur van het infuus is afhankelijk van het gekozen schema, de aanwezigheid van andere cytostatica en de toepassing van radiotherapie. Bij een dosering tot 300 mg/m2 per dag gedurende 30-60 opeenvolgende dagen treedt

rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :2

nauwelijks toxiciteit op. Bij hogere doseringen is stomatitis de dosis beperkende bijwerking. Een gebruikelijke dosering is 350 mg/m2 per dag. Als injectie wordt 480 mg/m2 intraveneus per dag gegeven op 3 achtereenvolgende dagen. Indien toxische bijwerkingen achterwege blijven, wordt op de 5e, 7e en 9e dag 240 mg/m2 per dag intraveneus gegeven. Vervolgens wordt overgegaan op onderhoudstherapie. De onderhoudstherapie bestaat uit injecties: éénmaal per week 200-400 mg/m2 bij intraveneuze injectie. Mammacarcinoom: Voor de behandeling van mammacarcinoom wordt 5-fluorouracil o.a. in combinatie met methotrexaat en cyclofosfamide of in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide toegepast. De gebruikelijke 5fluorouracil dosering bedraagt in genoemde schema's 400-600 mg/m2 intraveneus toegediend op dag 1 en 8, binnen een cyclus van 28 dagen. In sommige schema's wordt 5-fluorouracil toegediend als continu infuus. Een gebruikelijke dosering is 350 mg/m2/d. Andere toedieningsvormen: 5-Fluorouracil is toegepast in de vorm van een intra-arterieel 24 uur druppelinfuus in een dosering van 200-300 mg/m2 per dag. Fluorouracil wordt eveneens toegepast als continu infuus. De dosishoogte en duur van het infuus is afhankelijk van het gekozen schema, de aanwezigheid van andere cytostatica en de toepassing van radiotherapie. Een gebruikelijke dosering is 350 mg/m2/d. Bij het gebruik van Fluracedyl® injectievloeistof via een continu infuussysteem dient er rekening mee te worden gehouden dat de injectievloeistof niet geconserveerd is. Dosisaanpassing: De dosis 5-fluorouracil dient te worden aangepast volgens onderstaand schema indien leukocyten of trombocyten op de eerste dag van de behandeling zijn verlaagd; de laagste waarde bepaalt de hoogte van de dosis. % dosis 100 50 0

leukocyten > 3500 2500 - 3500 < 2500

trombocyten > 125000 75000 - 125000 < 75000

Indien het aantal leukocyten 2500-3500 /mm3 en/of het aantal trombocyten 75000-125000 /mm3 bedraagt is het beter één week geen cytostatica toe te dienen. Bij een hersteld bloedbeeld kan de kuur worden voortgezet; bij een nog niet hersteld bloedbeeld kan dosisreductie worden toegepast. De toediening van 5-fluorouracil dient gestaakt te worden indien een bilirubine plasmaconcentratie hoger dan 85 μmol/l bereikt wordt. Voorts dient de aanbevolen dosis van het begin af aan met een derde tot de helft verminderd te worden indien de patiënt binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening een grotere chirurgische ingreep heeft ondergaan. 4.3 Contra-indicaties

rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :3

5-Fluorouracil mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap en de lactatie en aan patiënten met een gestoorde beenmergfunctie, veroorzaakt door tumoringroei, cytostatica of bestraling. 5-Fluorouracil is niet bestemd voor de behandeling van patiënten die in een slechte voedingstoestand verkeren. Voorts mag geen 5-fluorouracil toegediend worden aan patiënten met infecties. Zie ook "Dosering en wijze van toediening". 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Het cytostaticum 5-fluorouracil mag slechts worden gebruikt onder strenge controle van een specialist met ervaring op oncologisch gebied. De behandeling dient te geschieden in een ziekenhuis waar men ervaring heeft met kankerchemotherapie. Zowel bij gebruik door de man als door de vrouw dienen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na het staken van de behandeling contraceptieve maatregelen genomen te worden. Bij morsen van 5-fluorouracil dient met veel water te worden gespoeld (zie "Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies"). 5-Fluorouracil mag alleen met uiterste zorgvuldigheid worden toegepast bij patiënten die kort tevoren hoog gedoseerde bestraling van het bekken hebben ondergaan, bij patiënten die onlangs behandeld zijn met alkylerende cytostatica, bij patiënten die adrenalectomie of hypofysectomie hebben ondergaan en bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. De 100 ml flacon Fluracedyl® 5% (50 mg/ml) is bestemd voor patiënten die 5-fluorouracil via een continu infuussysteem gedurende meerdere dagen toegediend krijgen. Men dient er echter rekening mee te houden dat de oplossing niet geconserveerd is. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Met andere cytostatica kan farmacodynamische interactie voorkomen; de therapeutische en toxische werking wordt versterkt. Methotrexaat en 5-fluorouracil tonen een gecompliceerd interactiepatroon. Gelijktijdige toediening van thymidine en 5-fluorouracil verlengt de plasmahalfwaardetijd van 5-fluorouracil. De combinatie leidt echter niet tot een verhoogde therapeutische index van 5-fluorouracil. Gelijktijdige toediening van folinezuur in hoge doses en 5-fluorouracil resulteert mogelijk in een toegenomen cytotoxisch effect van 5-fluorouracil. Gelijktijdige toediening van allopurinol en 5-fluorouracil leidt tot een verandering in het patroon van bijwerkingen. Hoewel de combinatie van allopurinol en 5-fluorouracil een hogere dosering van 5-fluorouracil toestaat, is een verhoging van het cytotoxisch effect van 5-fluorouracil niet eenduidig vastgesteld. Na toediening van 5-fluorouracil kunnen aan zon blootgestelde lichaamsdelen hyperpigmentatie vertonen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Zie "Contra-indicaties". Tijdens 5-fluorouracil behandeling mag geen borstvoeding worden gegeven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :4

Er zijn geen gegevens bekend over het effect van deze stof op de rijvaardigheid. 5-Fluorouracil kan misselijkheid en braken veroorzaken. De patiënt moet daarom oppassen bij activiteiten die oplettendheid vereisen, zoals deelname aan het verkeer en het bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen Haematotoxiciteit treedt veel op. Na intraveneuze injectie daalden de leukocyten tot een dieptepunt in 9-14 dagen. Trombocyten verminderden in 7-17 dagen tot een minimum. Trombocytopenie treedt minder frequent op dan leukopenie en blijkt zich minder snel te herstellen. In het algemeen worden weer normale waarden bereikt binnen 30 dagen. De ernst van de haematotoxiciteit blijkt minder na infusie dan na injectie van 5-fluorouracil. Gastrointestinale toxiciteit komt eveneens veel voor: stomatitis, anorexia, misselijkheid, braken en diarree. Stomatitis is vaak het eerste teken van toxiciteit. Diarree treedt vaak direct op na stomatitis. Minder frequent waargenomen zijn hemorragieën van verschillende lokalisatie, maar vooral in de tractus digestivus. Mucositis komt vaker voor na intra-arteriële toediening of na het gebruik van hogere doses, met name na een continu infuus. Zeldzaam is de rapportage van proctitis. Dermatologische toxiciteit treedt op. Regelmatig waargenomen zijn dermatitis in de vorm van maculopapillaire huiduitslag op de extremiteiten en alopecia. Deze bijwerkingen zijn meestal reversibel. Nagelveranderingen zijn soms gerapporteerd. De pigmentatie van voornamelijk huidgebieden die voorafgaand bestraald zijn, en de venen gebruikt voor intraveneuze toediening neemt toe onder invloed van zonlicht. Na continu infuus met 5-fluorouracil zijn enige gevallen van hand/voetsyndroom gemeld. Incidenteel zijn pharyngitis en oesophagitis waargenomen. Overige bijwerkingen: Neurologische bijwerkingen zijn zeldzaam, maar de frequentie neemt toe bij gebruik van hoge doses 5-fluorouracil of intensieve dagelijkse behandeling. Cerebellumdysfunctie zich o.a. uitend in ataxia is waargenomen. Oogtoxiciteit, voornamelijk acute en chronische conjunctivitis komt voor. Tranenvloed is waargenomen. Zeldzame gevallen van precordiale pijn en voorbijgaande ECG veranderingen zijn gemeld. Allergische reacties van dermatologische aard zijn beschreven. Verdere, minder frequent optredende bijwerkingen omvatten: koorts, moeheid, hypotensie, epistaxis, necrose van neuskraakbeen en lichtschuwheid. In dierproeven is 5-fluorouracil teratogeen. Bij de mens dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat 5-fluorouracil de vruchtbaarheid beïnvloedt. In sommige testsystemen is 5-fluorouracil mutageen. Dierstudies van beperkte omvang tonen geen carcinogeniteit. Over carcinogeniteit bij de mens zijn onvoldoende gegevens beschikbaar. 4.9 Overdosering Symptomen van overdosering omvatten één of meer bijwerkingen in ernstige mate. Bij langdurige behandeling zullen de toxische effecten meer op de voorgrond treden. Haemodialyse kan aangewend worden ter verwijdering van 5-fluorouracil. Indien nodig dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen en dient bloedtransfusie te worden gegeven. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :5

5.1 Farmacodynamische eigenschappen 5-Fluorouracil behoort tot de antimetabolieten. Het is een pyrimidine-antagonist, waarvan in het lichaam twee actieve metabolieten gevormd worden: 5-fluorodeoxyuridine-5'-fosfaat (5-FdUMP) dat bindt aan thymidylaat synthetase en de DNA synthese remt, en 5-fluorouridine-5'-trifosfaat (5-FUTP), dat wordt geïncorporeerd in rRNA, leidend tot remming van de RNA synthese. Resistentie kan optreden waarschijnlijk o.a. door een versneld katabolisme van 5-fluorouracil, een afname van de enzymen die 5-fluorouracil omzetten tot nucleotiden en een verminderde affiniteit van het enzym thymidylaat synthetase voor 5-FdUMP. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Voor 5-fluorouracil zijn een groot first-pass effect en een verzadigbaar levermetabolisme waargenomen. Na orale toediening worden derhalve grote inter- en intra-individuele verschillen in plasmaspiegels gezien. Bij doses van 400-600 mg/m2 bedraagt de biologische beschikbaarheid ca. 28% (0-75%). De maximale plasmaconcentratie van 0-44 μg/ml wordt bereikt na 5-300 minuten. Verdeling: 5-Fluorouracil verdeelt zich over het gehele lichaam met inbegrip van de hersenen. Eiwitbinding: Ongeveer 10% van het in plasma aanwezige 5-fluorouracil is zwak aan plasma-eiwitten gebonden. Penetratie in beenmerg: 5-Fluorouracil dringt door in het beenmerg. Penetratie in de liquor: 5-Fluorouracil dringt in geringe mate door in het centrale zenuwstelsel; de mate van de penetratie blijkt afhankelijk van de toedieningssnelheid en de gegeven dosis, waarbij verlenging van de infusietijd tot een sterke afname van de penetratie in de liquor leidt. Placentapassage: 5-Fluorouracil passeert de placenta. Biotransformatie: 5-Fluorouracil wordt in de weefsels geanaboliseerd tot 5-fluorouridine en 5-fluorodeoxyuridine. 5-Fluorouracil wordt voornamelijk in de lever gekataboliseerd, waarbij dihydro-5-fluorouracil, ureum, CO2, ammonia en α-fluoro-ß-alanine als inactieve metabolieten ontstaan. Er zijn sterke aanwijzingen dat de katabole biotransformatieweg verzadigbaar is. Dit kan - vooral na hogere orale doses - tot onverwacht hoge plasmaspiegels leiden. Uitscheiding: De plasmahalfwaardetijd van 5-fluorouracil bedraagt ongeveer 10 minuten met mogelijk een terminale halfwaardetijd van circa 2 uur. Na een enkelvoudige intraveneuze toediening wordt minder dan 10-15% als onveranderd 5-fluorouracil uitgescheiden in de urine binnen 6 uur; meer dan 90% wordt uitgescheiden in het eerste uur. Na intraveneuze infusie van 5-fluorouracil gedurende 96 uur wordt niet meer dan 3% als onveranderd

rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :6

5-fluorouracil in de urine uitgescheiden. Na intra-arteriële hepatische infusie wordt minstens 50% 5fluorouracil gemetaboliseerd gedurende de eerste leverpassage. In geringe mate wordt 5-fluorouracil ook via het traanvocht en het speeksel uitgescheiden. Gestoorde nier- en/of leverfunctie kunnen leiden tot een verlengde eliminatiehalfwaardetijd van 5-fluorouracil. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Voor de Fluracedyl® injectievloeistof 5% Natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Voor gebruik kan de oplossing zonodig worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing. 6.3 Houdbaarheid Fluracedyl® injectievloeistof 5% is 18 maanden houdbaar Na aanprikken van de van de Fluracedyl® injectievloeistof 5% in de 100 ml infusieflacon is een chemische en fysische houdbaarheid aangetoond van 7 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25°C). Na verdunnen van Fluracedyl® 5% injectievloeistof in 5% glucoseoplossing of in 0.9% natriumchlorideoplossing is een chemische en fysische houdbaarheid aangetoond van tenminste 48 uur bij kamertemperatuur (niet boven 25°C). Vanuit een microbiologisch standpunt, dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Wordt het product niet onmiddellijk gebruikt, dan vallen de bewaartermijnen en –omstandigheden na openen en voorafgaand aan toedienen onder de verantwoordelijkheid van de toediener. Normaal gesproken zal de bewaartermijn niet langer zijn dan 8 uur bij kamertemperatuur (niet boven 25°C), tenzij het aanprikken of de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Op onderstaande wijze bewaard, is dit geneesmiddel te gebruiken tot de op de verpakking vermelde datum. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Fluracedyl® injectievloeistof kan in de originele verpakking worden bewaard buiten invloed van licht niet boven 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Een neerslag kan worden opgelost door verwarmen bij rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :7

35°C. De vervaldatum is op de verpakking vermeld. Een aangebroken Fluracedyl® oplossing dient wegens het ontbreken van een conserveermiddel binnen 8 uur te worden gebruikt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Fluracedyl® 5% injectievloeistof: − Ampullen nominaal 5 en 10 ml, kleurloos glas type I (Ph.Eur.). Handelsvormen: Doos met 5, 10 of 50 ampullen à 5 ml of doos met 5 of 25 ampullen à 10 ml. − Flacons nominaal 5, 10, 20 en 100 ml, kleurloos glas type I (Ph.Eur) voorzien van chlorobutylrubber stopper, aan de onderkant voorzien van een inerte coating, met een aluminiumzegel voorzien van een polypropyleen schijf. Handelsvormen: Doos met 1 flacon à 5, 10, 20 of 100 ml of doos met 10 flacons à 5, 10 of 20 ml. - Infusieflacon nominaal 100 ml Handelsvormen: Doos met 1 infusieflacon à 100 ml. (multi-dose flacons à 100 ml bestemd voor toediening via een continu infuussysteem gedurende meerdere dagen). 6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Ieder contact met de vloeistof dient vermeden te worden. Tijdens de bereiding dient een strikt aseptische werktechniek te worden toegepast; als beschermende maatregelen zijn het gebruik van handschoenen, mondkap, veiligheidsbril en beschermende kleding noodzakelijk. Het gebruik van een LAF-kast met verticale stroomrichting wordt aanbevolen. Tijdens toediening dienen handschoenen gedragen te worden. Bij de afvalverwerking dient de aard van dit middel in aanmerking te worden genomen. Indien de oplossing toch in contact komt met huid, slijmvliezen of ogen, dient onmiddellijk overvloedig met water te worden gespoeld. De huid kan grondig met zeep worden gereinigd. 7.

NAAM EN/OF PERMANENT ADRES OF OFFICIËLE VESTIGINGSPLAATS VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmachemie B.V. Swensweg 52031GA Haarlem Nederland 8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 14632, injectievloeistof 50 mg/ml. 9.

DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING

Laatste volledige herziening 5 januari 2010

rvg 14632 SPC 1109.12v AK


Datum Bladzijde

: 12 november 2009 :8

1109.12v.AK

rvg 14632 SPC 1109.12v AK

FLURACEDYL injectievloeistof 5%

Recommend Documents