EPIDEMIOLÓGIAI ÉS GENETIKAI MEGFIGYELÉSEK GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGBEN
DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI
DR. LAKATOS LÁSZLÓ Csolnoky Ferenc Megyei Kórház I. Belgyógyászat, Gasztroenterológia Veszprém
Programvezeto: Dr. Tulassay Zsolt Témavezeto: Dr. Tulassay Zsolt
SEMMELWEIS EGYETEM Általános Orvostudományi Kar Doktori Iskola 2003, Budapest
2 ÖSSZEFOGLALÁS Veszprém megyében 25 éve végezzük a gyulladásos bélbetegek rendszeres, átfogó gondozását. Abból az alapelvbol kiindulva, hogy egy idült betegség alaposabb megismerése csak nagy számú beteg, hosszú távú, sokirányú, megfigyelésével lehetséges kezdettol törekedtünk a leheto legteljesebb klinikai és epidemiológiai követésre. Munkánk célja volt, hogy több évtizedes keresztmetszetben képet adjunk a betegség elofordulásáról, jellegzetességeirol a nemzetközi adatok tükrében. Vizsgáltuk az extraintestinális tünetek gyakoriságát, jellegzetességeit, valamint kapcsolatát a betegség lokalizációjával és viselkedésével. Célul tuztük ki, hogy multicentrikus,
magyarországi
tanulmány
keretében
megvizsgáljuk
a
fo
NOD2/CARD15 génmutációk gyakoriságát a hazai betegcsoportban, továbbá felmérjük a betegség klinikai megjelenésével és az extraintestinális tünetekkel való kapcsolatát. Veszprém megyében 25 év alatt a colitis ulcerosa (UC: 1,66-11,01) incidenciája több mint hatszorosára, a Crohn-betegségé (CD: 0,41-4,68) tizenegyszeresére, a prevalencia 1991 és 2001 között mindkét betegségben közel háromszorosára emelkedett. Az utolsó öt évben az incidencia/prevalencia adatok elérték a nyugati országok értékeit. A férfi/no arány a magyar IBD populációban egyenlo volt, a betegség kezdeti életkora egy csúcsot mutatott, UC-ben 31-40 év, CD-ben 21-30 év között. A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség incidenciájának aránya jelentosen közeledett (4:1-rol 2:1-re). A környezeti tényezok közül a városi lakóhely mind UC-ban, mind CD-ben kismértéku kockázati tényezot jelenthet. A betegség diagnózisát megelozo dohányzás az UC kockázatát jelentosen (75%-kal) csökkentette, a CD-ét kétszeresére növelte. A nyugat-európai adatokkal szemben az UC lokalizációja kevesebbet változott az elmúlt 25 évben, a proctitises esetek aránya valamelyest nott, a pancolitiseké csökkent. CD-ben az esetek kétharmadában volt érintett a vastagbél. A negyedszázados követés során a lokalizációban a vékonybélrol a colon irányába történo eltolódást tudtunk kimutatni. Az esetek 70%-a szövodményes (stenotisaló, penetráló) volt. Maior extraintestinális manifesztáció (EIM) a nyugati adatokhoz hasonlóan az IBD betegek több mint 20%-ában fordul elo, ezen belül CD-ben kétszer gyakrabban, mint UC-ban. Nokben gyakoribbak voltak az EIM-k, mint férfiakban, a betegség
3 kezdeti életkora nem befolyásolta az elofordulást. UC-ban a betegség kiterjedésével arányosan nott az EIM-k kialakulásának a valószínusége. CD-ben a lokalizáció kevésbé befolyásolta az EIM-k arányát, viszont szövodményes (stenotisaló, penetráló) CD-ben gyakoribbak voltak a bélen kívüli tünetek, mint gyulladásos típusúnál. A nem-alkoholos zsírmáj betegség elofordulását (NAFLD) UC-ban közel 10%-osnak, CD-ben közel 20%-osnak találtuk. A primer sclerotisaló cholangitis elofordulása IBD-ben hasonló volt a nyugati országokban leírt értékekhez (3%). A vizsgált populációban a családi IBD prevalenciája lényegesen magasabb volt, mint az átlag lakosságban, ez fokozottan érvényes CD-re. A familiáris IBD fiatalabb korban jelentkezett, a különbség szülo-gyermek vonatkozásában különösen kifejezett volt. A családi esetekben több volt a szövodményes, súlyosabb betegség, mint a teljes IBD populációban. A három fo NOD2/CARD15 mutáció összesített elofordulása a vizsgált magyar Crohn-beteg populációban megfelelt az európai értéknek (29,6% vs. 11,3%, OR= 3,3, p=0,0007). A fo mutációk közül a magyar betegekben az SNP8 (R702W, 11,6% vs. 4,3%, OR=5,9, p=0,0026) és az SNP13 (3020insC, 9,1% vs. 2,6%, OR=7,6, p=0,004) jellemzo, a G908R kevésbé (4,9% vs. 4,3%). A vizsgált betegcsoportban a génmutáció kapcsolatot mutatott az ileális lokalizációval, viszont nem mutatott összefüggést a fibrostenotisáló viselkedéssel. Az extraintestinális manifesztációk elofordulása ritkább volt a mutáns allélt hordozókban. BEVEZETÉS, IRODALMI ÁTTEKINTÉS: A nem specifikus idült gyulladásos bélbetegségek (IBD) nem ritkák, de nem is tartoznak a népbetegségek közé. Számszeru gyakoriságuknál azonban jóval nagyobb népegészségügyi problémát jelentenek, mivel az esetek többségében fiatal életkorban indulnak, végigkísérik a beteget egész életén, sokszor alapjaiban érintik tanulását,
munkáját,
családi,
szociális
életét,
életminoségét.
A
betegség
kiszámíthatatlan, nem ritkán súlyos lefolyása, a gyakori béllel kapcsolatos és szisztémás szövodmények ellátása a belgyógyász-gasztroenterológuson kívül is több szakterület számára jelent speciális feladatot. Bár a betegséggel kapcsolatos halálozás az utóbbi évtizedekben lényegesen csökkent, a betegség kezelése nem megoldott.
Az
utóbbi
évtizedben
jelentos
haladás
történt
a
kórkép
4 etiopatogenezisének megértésében, ennek ma már a kezelésben is jelentkezik kedvezo hatása. A gyulladásos bélbetegségek elofordulásában megfigyelheto jelentos földrajzi különbségek, a betegség magasabb prevalenciája gazdaságilag fejlettebb, iparosodott országokban, városias környezetben, magasabb iskolai végzettségueknél, szellemi foglalkozásúaknál a ”nyugatias” életmóddal, urbanizációval kapcsolatos környezeti tényezok szerepét vetik fel. A betegség gyakoriságában az utóbbi két évtizedben megfigyelheto gyors kiegyenlítodés ugyancsak környezeti hatásra utal. Az IBD elofordulásában megfigyelheto rassz és etnikai különbségek, a családi gyakoribb elofordulás ugyanakkor a betegség kettos, genetikai és környezeti meghatározottsága mellett szólnak. A betegség a két nemet megközelítoen azonos arányban érinti. Az IBD kezdete leggyakrabban a késo serdülokorra, kora felnottkorra esik. Az UC incidenciája világszerte 0,5 és 24,5/105 között van, a CD-é 0,1 és 11/105 között. A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség aránya közeledik egymáshoz, a korábbi 4-5:1 helyett jelenleg jellemzobb a 1,5-2:1. Az IBD korábbi jelentosebb halálozása lényegesen csökkent. A gyulladásos bélbetegségek (IBD) kialakulásában különbözo környezeti tényezok és host faktorok (genetikai, epitheliális, immun és nem immun tényezok) egyaránt szerepet játszanak. Az IBD genetikusan fogékony egyénben valamilyen enterális antigénre adott diszregulált
mucosális
immunválasz
miatt
alakul
ki.
A
multifaktoriális
etiopatogenezisben különbözo host (genetikai, epitheliális, immun) és környezeti tényezok, valamint ezek kölcsönhatásai játszanak szerepet, nem ismerünk egyetlen, sine qua non etiológiai tényezot. Genetikai szempontból a CD és az UC összetartozó, heterogén, poligénes betegségek, amelyeknek vannak közös és eltéro hajlamosító lokuszai. Úgy tunik, hogy egyes gének általában az IBD-re való fogékonyságot hordozzák, mások ezen belül a colitis ulcerosára (UC), vagy a Crohnbetegségre (CD) való hajlamot, illetve a betegség fenotípusát (kezdeti életkor, lokalizáció, klinikai viselkedés, stb.) befolyásolják. Az IBD etiopatogenezisének feltárásában dönto fordulatnak tunik az elso, CD-re hajlamosító NOD2/CARD15 gén azonosítása. A betegség fenotípusát különbözo genetikai (lokuszok száma, allélvariációk) és környezeti tényezok, valamint ezek kölcsönhatása alakítja ki. A környezeti tényezok közül a normál bélflóra és a dohányzás, és valamelyest a nem
5 steroid gyulladásgátlók szerepe tunik leginkább igazoltnak, konkrét kórokozó, étrendi tényezo, pszichés faktorok szerepét a betegség kiváltásában nem lehetett bizonyítani. Mai elképzelésünk szerint valamilyen enterális (valószínuleg a normál bélflórából származó) antigének a fokozottan permeábilis mocosális barrieren átjutva, az antigén feldolgozás után nem a szokásos, toleranciához vezeto regulatoros immunválaszt idézik elo, hanem (CD-ben Th (helper)1 sejtekhez, UCben Th2 vonalhoz kötött) gyulladásos választ indukálnak. A gyulladás következtében a mucosa permeabilitása tovább romlik, még több antigén jut be, az immunrendszer (és a kíséro nem immun mechanizmusok) eltérései miatt a defektív immun
és
reparatív
mechanizmus
nem
képes
a
folyamatot
leállítani
(„downregulálni”). Az eredmény krónikus gyulladás és szövetkárosodás lesz. A CD elsosorban antigén vezérelte, T lymphocyta dependens folyamat, míg a colitis ulcerosa patogenezisében nagyobb szerepe van magának az intestinális epithelnek, illetve az aktivált neutrophil granulocytáknak. UC-ban a domináló tünet a (többnyire) véres hasmenés, sokszor tenezmussal, urgenciával. Súlyosabb általános tünetek (fogyás, magasabb láz, anaemia) kiterjedt betegségben jelentkeznek. CD-ben a klinikai kép változatosabb, szinte nincs állandóan jelenlevo tünet. A vezeto tünetek: a (többnyire nem véres) hasmenés, fogyás, hasi fájdalom, (perianális) fistula, abscessus, tapintható hasi (leggyakrabban ileocoecalis) resistentia, ismeretlen eredetu anaemia, fejlodési visszamaradás, de aránylag gyakran appendicitis szeru képpel, máskor extraintestinális tünetekkel indul a betegség. Az IBD diagnózisa komplex klinikai, endoszkópos, szövettani, radiológiai és mikrobiológiai kritériumokon alapul. Bár sem az endoszkópos, sem a hisztológiai kép nem pathognomikus, a (differenciál)diagnózisban, az egész megítélésben mégis alapvetoek. A lokalizáció, kiterjedés ismerete mind a kezeléshez, mind a prognózis megítéléséhez nélkülözhetetlen. UC-ban az endoszkópos képre jellemzo a folyamatos érintettség, granularitás, kontakt, illetve spontán vérzések, pontszeru és lepedékszeru fibrintapadás, felületes ulceratiok. CD-ben a rectum többnyire megkímélt, a bél érintettsége szakaszos, ép, a fekélyek többnyire ép környezetben vannak. Kezdetben aphthoid laesiók, majd egyre kiterjedtebb szabálytalan, résszeru, longitudinális fekélyek, utcako-szeru kép látható. Elorehaladott betegségben heges,
6 atrophiás nyálkahártyát, pseudopolypokat látunk, kiterjedtebb súlyos betegségben a colon gyakran csoszeru, megrövidült, a haustratio eltunik. Fontos további diagnosztikus információkat várhatunk a képalkotó vizsgálatoktól (UH, kettos kontrasztos irrigoszkópia, szelektív enterographia, CT, CT-enteroclysis, MRI, leukocyta scintigraphia), nem csak a diagnózisban, hanem a szövodmények (sipolyok, szukületek) felmérésében is. Az
IBD
lefolyása
során
különbözo
intestinális
és
extraintestinális
szövodményekre kell számítanunk. A béllel kapcsolatos szövodmények közül a fontosabbak a súlyos vérzés, fulminans colitis, toxicus megacolon, a perforáció, és a colorectális rák inkább UC-ra, a benignus szukületek, külso és belso sipolyok, abscessus, gyulladásos conglomerátum döntoen CD-re jellemzok. Az IBD szisztémás kórkép. A klinikai kép eloterében általában a béltünetek állnak, de a lefolyás során számos extraintestinális manifesztáció (EIM) fellépésével is számolni kell. A szisztémás szövodmények további jelentos morbiditást jelenhetnek, és kedvezotlen hatással vannak az életminoségre. Az EIM-k egy része valószínuleg a közös patomechanizmussal függ össze, más részük a bélbetegség következtében kialakult táplálkozási hiányok, anyagcsere-, endokrin zavarok következményei, egyes tünetek pedig a lokális gyulladás környezetében kialakuló ártalmakkal, illetve a kezelés mellékhatásaival hozhatók kapcsolatba. Komolyabb EIM-k a betegek mintegy 20-25%-ában alakulnak ki, CD-ben gyakrabban, mind UC-ban. A legfontosabb, u.n. maior EIM-k: peripheriás és axialis arthritisek, osteoporosis, uveitis, episcleritis, erythema nodosum, pyoderma gangraenosum, primer sclerotisaló cholangitis, nem alkoholos steatohepatitis, különbözo anaemiák (vashiányos,
"krónikus”,
makrocytás,
haemolyticus),
thromboemboliák,
malabsorptiós syndroma, növekedési, érési visszamaradás, vesekövesség, húgyúti szövodmények. Mivel az IBD kiváltó okát nem ismerjük, oki kezelésrol sem beszélhetünk. A kezelés nagyrészt tapasztalati úton alakult ki. Ugyanakkor a tudomány fejlodésével az évtizedek óta eredményesen alkalmazott gyógyszerek hatásainak egyre több újabb, foként az intestinális immunrendszert moduláló hatását ismerjük meg. A legújabban kifejlesztett szerek tudatosan a patogenezis megismert elemeit célozzák meg.
7 Mai tudásunk szerint az IBD végérvényesen még nem gyógyítható, a betegség általában egész életen át komplex (gyógyszeres, tüneti, sokszor sebészi) kezelést igényel. Az alkalmazott gyógyszerek nem kuratívak, hanem palliatívak. UC-ban a betegek 80-85%-ában tudunk javulást elérni, a Crohn-betegek mintegy 2/3-ában. A kezelés lépcsozetes, tehát a betegség súlyosságához igazodó, ugyanakkor individuális, mert minden beteg reagálása más lehet. A kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, az életminoség javítása, a tünetek enyhítése-szuntetése. A kezelést befolyásoló legfontosabb szempontok a lokalizáció és súlyosság, de egyéb szempontokat is figyelembe kell venni (kor, egyéb betegségek, elozo kezelések eredménye, szociális szempontok, terhesség, stb.). Enyhe, középsúlyos UC-ban elso helyen az aminoszalicilátok ajánlottak. Súlyosabb, vagy refrakter betegségben indokolt orális steroid adása. Recidiva profilaxisra ugyancsak megfeleloek az aminoszalicilátok/sulfasalazin. Distális betegségben mind aktív betegségben, mind fenntartóként érdemes lokális kezelést adni. Súlyosabb, terápiarezisztens, steroid dependens esetekben szükség lehet azathioprin adására is. Nem tudjuk biztosan, hogy meddig érdemes adni a fenntartó kezelést, viszont ismert, hogy a tartós aminoszalicilát szedés csökkenti a fokozott colorectális rák kockázatot. A sebészi kezelés relatív indikációja UC-ban a krónikusan aktív, terápiarezisztens betegség, a gyógyszeres terápia súlyos mellékhatásai,
egyes
extraintestinális
szövodmények.
Abszolut
indikációk:
fulminans colitis, toxicus megacolon, perforáció, masszív vérzés, szukület, carcinoma. A kezelés alapja CD-ben is elsosorban a lokalizáció, a betegség természete és súlyossága. Enyhe, közepesen súlyos betegségben aminoszalicilátok ajánlottak. Jó eredménnyel adható a metronidazol, és újabb tapasztalatok szerint a ciprofloxacin. Mérsékelten súlyos esetben javasolható a budesonid, súlyosabb betegségben steroid indokolt. Steroid rezisztencia vagy dependencia esetén mielobb célszeru az azathioprin indítása. A súlyos beteg kórházi kezelést igényel, i.v. steroid adást, antibiotikumot, gyakran parenterális (vagy enterális) táplálást. A belgyógyászati kezelésre nem javuló betegek jelentik a leggyakoribb sebészi indikációt. Vékonybél lokalizációban gyakori a stenotisaló forma, ilyenkor többnyire sebészi resectióra van szükség. CD-ben gyakoriak a perianális szövodmények (abscessus, fissura, fistula). Utóbbiak nemcsak perianálisak lehetnek, hanem enterocutan, vagy enteroenterális,
8 enterovesicális, enterovaginális sipolyok is. Belgyógyászatilag metronidazollal, azathioprinnel, újabban infliximabbal van lehetoségünk a sipolyok kezelésére. A súlyosabb fistulák sebészi kezelést igényelnek. A terápiarezisztens, valamint a fistulosus CD-ben szóba jön az anti-TNF-a kezelés. CD-ben a fenntartó kezelés kevésbé megoldott. Az aminoszalicilátok kevésbé hatékonyak.
Ha
az
aktív
szakban
a
remissziót
nem
steroiddal,
vagy
immunszuppresszív szerrel értük el, érdemes 5-ASA-val kezdeni a fenntartó terápiát, ellenkezo esetben ajánlott mindjárt azathioprin (esetleg methotrexat) adása. A dohányzás a CD lefolyását rontja, minden kezelés eredményét csökkenti, a recidíva hajlamot fokozza. Fokozottan vonatkozik ez nokre. A sebészi kezelés indikációja CD-ben: tályog, fistula, szukület-obstrukció, perforáció, masszív vérzés, fulmináns betegség és a terápiarezisztes betegség. A Crohn-betegek legalább kétharmada elobb, utóbb mutétre szorul, sokan többszörös mutétre. Gyakoriak az ismétlodo tályogok, fistulák, szukületek. Resectiós mutétek után az endoszkópos recidíva hamar megjelenik, de 10-15 éven belül csaknem valamennyi betegnél bekövetkezik tünetekkel járó relapsus. A postoperatív profilaxis nem megoldott. Az 5-ASA készítményektol csak nagyon enyhe haszon várható. Rövid távon hatékony a metronidazol, hosszabb távon legjobb profilaxis azathioprinnal érheto el. A gondozás során a betegek rendszeres ellenorzése, a szükséges laboratóriumi adatok
ellenorzése,
intestinális,
extraintestinális
szövodmények
figyelése,
mellékhatások monitorozása és mindezek megfelelo ellátása szükséges. Az IBD-s beteg kezelése komoly szakmai kihívás, ahol a kiszámíthatatlan betegség, a legkülönbözobb intestinális és extraintestinális szövodmények ellátására éppúgy fel kell készülni, mint a komoly felkészültséget, empátiás készséget igénylo pszichés vezetésre, vagy a szociális problémák menedzselésére.
CÉLKITUZÉS, MUNKAHIPOTÉZIS:
1.
Az IBD-vel kapcsolatos feladatok megítéléséhez fontos a betegcsoport legfontosabb epidemiológiai mutatóinak és sajátosságainak ismerete. Célul tuztük ezért ki, hogy hosszabb távú felmérésben megvizsgáljuk a betegség
9 incidenciáját, prevalenciáját, a halálozásra való hatását és mindennek idobeli változását, tendenciáját, a nemzetközi adatokkal összevetve. 2.
Pontos adatokat kívántunk kapni egy nagyobb IBD-s betegcsoport legfontosabb klinikai jellegzetességeirol (UC-CD száma, aránya, a betegség lokalizációja, lefolyása, természete, szövodmények, mindezek idobeli változása) mindezeket összevetve a nemzetközi adatokkal. Más-e a magyar IBD populáció, mint a nyugat-európai, vannak-e különös sajátosságai?
3.
Az IBD patogenezisében környezeti és host faktorok egyaránt fontos szerepet játszanak. Az epidemiológiai felmérés alapján kiegészíto adatokat kerestünk egyes környezeti tényezok hajlamosító, illetve a klinikai megjelenést befolyásoló szerepérol (falusi-városi lakóhely, dohányzási szokások, anticoncipiens, foglalkozás, appendectomia, stb.)
4.
Az extraintestinális tünetek gyakoriságáról különbözo földrajzi területeken eltéro
adatokról
számoltak
be.
Nagyobb
magyar
IBD
csoport
extraintestinális manifesztációit sokirányúan követo és elemzo munka még nem került közlésre. Célul tuztük ki az extraintestinális tünetek gyakoriságának, jellegzetességeinek felmérését egy nagyobb, részletesen nyilvántartott hazai betegcsoportban. 5.
Kevés adat ismert az IBD altípusainak és az extraintestinális tünetek kapcsolatáról. Az extraintestinális szövodmények felmérése kapcsán kiemelten kerestük a különbözo lokalizációjú és természetu alcsoportokkal való összefüggést.
6.
Az IBD, különösen a CD patogenezisében egyre több adat bizonyítja genetikai tényezok jelentos szerepét. Az epidemiológiai felmérésben fel kívántuk mérni a magyar Crohn-beteg populációban a családi elofordulás gyakoriságát, ezen belül a családi esetek sajátosságait a nem családi esetekhez és az irodalmi adatokhoz viszonyítva.
7.
Különbözo génmutációk és polimorfizmusok kapcsolatát mutatták ki IBDvel, egyes polimorfizmusoknak a betegség fenotípusára, lefolyására lehet hatásuk. A fo NOD2/CARD-15 génpolimorfizmusok csaknem valamennyi vizsgált
populációban
gyanúsíthatónak
a
bizonyultak
Crohn-betegek a
mintegy
betegségre
való
25-50%-ában fogékonyság
10 kialakításában. Célul tuztük ki, hogy multicentrikus, magyarországi tanulmány
keretében
megvizsgáljuk
a
fo
NOD2/CARD-15
gén
polimorfizmusok gyakoriságát a hazai Crohn-populációban. 8.
Kitüntetett figyelemmel kerestük a fo NOD2/CARD15 génmutációknak a betegség klinikai megjelenésével (kezdeti életkor, lokalizáció, viselkedés, terápiás befolyásolhatóság, dohányzás) és az extraintestinális tünetekkel való kapcsolatát.
BETEGEK ÉS MÓDSZER: Epidemiológia: Az IBD betegek adatait a belgyógyászati, gyermekgyógyászati és sebészeti kórházi osztályokról, a szakrendelokbol, szakambulanciákról kérdoíves adatlap segítségével folyamatosan gyujtöttük össze. Minden év elején visszamenoleg is beszereztük a még hiányzó adatokat. Egységes elvek alapján kritikusan áttekintettük, és újraértékeltük a betegekre vonatkozó dokumentumokat. A kórisme felállítása a klinikai, mikrobiológiai, endoszkópos, radiológiai-képalkotó és patológiai adatok együttes mérlegelésével történt. A diagnózis véglegesítésére több esetben csak hosszabb ido után került sor, több esetben a betegség besorolása változott. Az indeterminate colitis (IC) kifejezést azokra az esetekre alkalmaztuk, amikor a colitis ulcerosa (UC) és a Crohn-betegség (CD) közötti differenciálás nem volt lehetséges. A diagnózis alapját a colonoscopia, kettos kontrasztos colonographia, szelektív enterographia és a hasi CT jelentették. A kiterjedés meghatározása colitis ulcerosában colonoscopiával és/vagy kettos kontrasztos irrigoscopiával történt, többnyire a macroscopos kép alapján. A besorolásban az észlelt legnagyobb kiterjedés szerepel. Az incidencia adatoknál a megyében állandó lakosként élo, az adott évben diagnosztizált új eseteket vettük figyelembe. A prevalenciát 1991. december 31.-re és 2001. december 31.-re számoltuk ki. A demográfiai adatokat a Központi Statisztikai Hivatal hivatalos évkönyveibol vettük. Extraintestinális manifesztációk: Az alapbetegség követése mellett kitüntetett figyelmet fordítunk az extraintestinális tünetekre is. Célzott szurés nem történt. A szokásos ellenorzo vizsgálatok kiterjednek a rutin laboratóriumi vizsgálatokra. Gyanút kelto panasz, vagy extraintestinális tünetre utaló lelet esetén célzott vizsgálatok történtek az érintett társszakmák bevonásával. A bélbetegséggel kapcsolatos arthropathiák besorolásában az eredeti axiális és peripheriás
11 arthritiseken túl Orchard és mtsai újabb osztályozása szerint elkülönítettük a néhány nagyobb izületet érinto, az alapbetegség lefolyását követo 1-es típusú és a több kisizületet érinto 2-es típusú peripheriás arthritiseket. Kóros májfunkciós értékek esetén, amennyiben az emelkedés tartós volt, vagy progresszív, és egyéb, ismert ok kizárható volt, törekedtünk az endoscopos retrograd cholangiographia (ERCP) és a májbiopsia elvégzésére. A primer sclerotisaló cholangitis (PSC) diagnózisát a jellegzetes cholangiographiás lelet és a májbiopsia alapján állítottuk fel. Pericholangitist („small duct” PSC) PSC-re utaló szövettani lelet és negatív ERCP alapján diagnosztizáltunk. A nem-alkoholos zsírmáj betegség/nem-alkoholos
steatohepatitis
(NAFLD/NASH)
diagnózisát
akkor
mondtuk ki, ha más, ismert okkal nem magyarázható, tartós májfunkciós enzimemelkedést láttunk. Az esetek kisebb részében történt májbiopsia, ami többnyire steatosist mutatott. A diagnózisokat szakorvos consiliárius bevonásával véglegesítettük.
Thrombosisos eseteinkben részletes véralvadási vizsgálatok
történtek, beleértve a protein C, protein S és az aktivált protein C (APC, Leiden mutáció) vizsgálatát is. Genetikai vizsgálatok: A NOD2/CARD15 gén vizsgálatához a betegek bevonása az ország különbözo gasztroenterológiai centrumában részletesen kivizsgált és gondozott Crohn-betegek közül történt. Csak olyan beteget vontunk be, akinél a végleges diagnózis felállítása több mint egy éve történt, folyamatos ellenorzés alatt áll, és aktuális állapotáról (esetleges szukületektol, sipolyokról, stb.) friss adatok álltak rendelkezésre, a tápcsatorna morfológiai vizsgálata legalább két éven belül megtörtént. Valamennyi betegrol egységes kérdoív kitöltése történt, melyet a gondozását végzo gastroenterológus szakorvos végzett. A cél az volt, hogy a betegség klinikai természetérol, fenotípusáról minél pontosabb, összemérheto adataink legyenek. A kérdoív az alábbi adatokat tartalmazta: a beteg neme, kora, életkora a betegség indulásakor, követési ido, a betegség lokalizációja (ileum, colon, ileocolicus, felso gastrointestinális traktus), colon érintettség esetén annak a helye, a betegség viselkedése (gyulladásos, stenotisáló, penetráló), perianális szövodmény (abscessus, fistula), lefolyás, extraintestinális manifesztációk, terápiás adatok (steroid, immunszuppresszív szerek, resectiós mutétek), családi IBD, dohányzás. A jelen
12 tanulmányban 142 beteg adatait dolgoztuk fel. Kontrollként kor, nem szempontjából megfelelo 115 egészséges véradó szerepelt. A DNS minták eloszurése dHPLC nukleinsav fragment analízissel történt (Wave DNA Fragment Analysis System, Transgenomic Limited, UK) korábban ismertetett módszer és primerek segítségével (Lesage és mtsai, Am J Hum Gen 2002). A SNP8, 12 és 13 mutációkat ABI Prism 310 Genetic Analyzer (Perkin Elmer; Norwalk, USA) segítségével direkt szekvenálás módszerrel erosítettük meg.
FOBB ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK 1.
A 25 éves felmérés alatt 560 UC-t , 212 CD-t és 40 IC-t diagnosztizáltunk. Az incidencia 5 éves periódusokat számítva UC-ban több mint hatszorosára (1,66/105-rol 11,01-re), CD-ben tizenegyszeresére (0,41/105rol 4,68-ra) emelkedett. A prevalencia 1991 és 2001 között mindkét betegségben
közel
háromszorosára
5
emelkedett
(UC-ban
59,2-rol
5
142,6/10 -re, CD-ben 17,1-rol 52,9/10 -re). Az utolsó öt évben az incidencia/prevalencia adatok elérték a nyugati országok értékeit. 2.
A férfi/no arány gyakorlatilag egyenlo volt (UC-ben 1,058, CD-ben 1,038). Az UC és a CD incidenciájának aránya 25 év alatt 4,05-rol 2,35-re csökkent. A betegség kezdeti életkora egy csúcsot mutatott, UC-ben 31-40 év, CD-ben 21-30 év között, egyes korábbi tanulmányokban leírt idosebb kori csúcsot nem láttuk.
3.
A városi lakóhely mind UC-ban (OR: 1,27), mind CD-ben (OR: 1,13) kismértéku kockázati tényezonek tunt.
4.
A betegség diagnózisát megelozo dohányzás az UC kockázatát jelentosen csökkentette (OR=0,25), míg a CD kockázatát növelte (OR=1,94). Tekintve, hogy Magyarországon a dohányzás aránya magasabb, mint a nyugati országokban, várható, hogy az UC-vel szemben a CD dominanciája nálunk még erosödni fog.
5.
A diagnózist megelozoen appendectomia négyszer gyakrabban történt Crohn-betegeinknél, mint UC-ban. CD-ben a betegség természete szerint is jelentos eltérés volt (gyulladásos: 18,3%, stenotisaló: 3,7%, penetráló: 32,6%).
13 6.
UC-ban a betegek 20%-ának volt proctitise, 49,8%-nak distális és baloldali colitise, 30,2%-ának subtotális és pancolitise. Amíg nyugaton UC-ben jelentosen nott a proctitis aránya, nálunk ez csak kis mértéku volt, a kiterjedt colitiseké még 30% körül van.
7.
CD-ben az ileum 32,1%-ban, a colon 26,9%-ban, mindketto 41%-ban volt érintett, perianális szövodmény 22,6%-ban társult. A viselkedés szerint 29,7% volt gyulladásos, 25,5% szukíto és 48,8% penetráló. A negyedszázados követés során a lokalizációban a vékonybélrol a colon irányába történo kisfokú eltolódás volt kimutatható.
8.
Maior extraintestinális manifesztációt (EIM) IBD-ben 21,3%-ban (UC-ban 15%-ban, CD-ben 36,6%-ban) regisztráltunk, ez hasonló a nyugati adatokhoz. A betegség lokalizációja, természetének a megoszlása, az intestinális és extraintestinális szövodményeinek gyakorisága alapján megállapítható volt, hogy a magyar IBD populáció betegsége nem tér el a Nyugat-Európaitól, nincsenek különös sajátosságai.
9.
Noknél gyakoribbak voltak az EIM-k, a kezdeti életkor nem befolyásolta az elofordulást. Családi IBD esetén az izületi és szemtünetek voltak gyakoribbak.
10. UC-ben a betegség kiterjedésével arányosan nott az EIM-k valószínusége. 11. Szövodményes (stenotisaló, penetráló) CD-ben gyakoribbak voltak a bélen kívüli tünetek, mind gyulladásos típusban. 12. Kis és nagy epeúti PSC-t együttesen mindkét IBD altípusban 3%-ban diagnosztizáltunk, míg nem-alkoholos zsírmáj betegséget (NAFLD) UCben 9,1%-ban, CD-ben 19,3%-ban. 13. A thromboemboliás szövodmények aránya UC-ben 1,8%, CD-ben 3,1% volt, az aktivált protein-C rezisztencia (Leiden mutáció) gyakorisága nem tért el az átlag magyar populációtól (6,3%). Az extraintestinális tünetek változatossága és magas aránya a komplex gondozás jelentoségére hívja fel a figyelmet. 14. A vizsgált populációban a családi IBD prevalenciája lényegesen magasabb volt, mint az átlag lakosságban, ez fokozottan érvényes CD-re.
14 15. A familiáris IBD fiatalabb korban jelentkezett, mint a nem családi esetek, több volt közöttük a szövodményes, súlyosabb betegség, mint a teljes IBD populációban. 16. A 142 Crohn-beteg közül 42 esetben (29,6%) tudtuk kimutatni valamelyik fo NOD2/CARD15 gén mutációját. A Crohn-betegekben az R702W variáns allél (11,6%, kontroll 4,1%, odds ratio [OR]: 3,23, p=0,0026 Yates Chi) és a 3020insC (9,1%, kontroll 2,6%, OR: 3,76, p=0,004) frekvenciája szignifikánsan nagyobb volt, mint a kontroll egyéneknél, ugyanakkor a G908R frekvenciája nem tért el (2,5% vs. 1,8%). 17. A mutációt hordozó (carrier) és non-carrier betegekben nem különbözött a betegség kezdeti életkora (26,7 év vs. 27,7 év), a dohányosok aránya (dohányos és volt dohányos együtt 44,5% vs. 44%), a családi IBD-esetek aránya (16,7% vs. 13%), a steroid és immunszuppresszív szerrel kezeltek aránya. 18. A mutáns gént hordozókban gyakoribb volt az ileum (40,5% vs. 29,5%), és ritkább a colon (16,7% vs. 27%) lokalizáció, valamint a perianális laesio, viszont nem volt érdemleges különbség a két csoport között a betegség viselkedésében (gyulladásos 30,9% vs. 36%, stenotisáló: 26,2% vs. 27,0%, penetráló: 42,9% vs. 37%). 19. A maior extraintestinális tünetek összesített aránya a carrierekben 38,1%, a non-carrierekben 54,0% volt. A mucocutan laesiók és a nem alkoholos zsírmáj kivételével valamennyi extraintestinális manifesztáció ritkább volt a mutáns gént hordozóknál.
15 A tézisekhez közvetlenül kapcsolódó saját publikációk Könyvrészletek 1. Lakatos L. A vastagbélbetegségek endoszkópiája. In: Gasztroenterológiai sebészet. Szerk: Kiss J. pp. 93-101. Medicina, Budapest, 2002. 2. Lakatos L. Életminoség colitis ulcerosában. In: Életminoség és vizsgálata a gastroenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 157-164. Medicom, Budapest, 2001 3. Lakatos L. Újszászy L. Kérdoív gyulladásos bélbetegségben szenvedo betegek részére. In: Életminoség és vizsgálata a gas 4. troenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 213222 Medicom, Budapest, 2001 5. Lakatos L. Rövid kérdoív gyulladásos bélbetegségekben szenvedok részére. In: Életminoség és vizsgálata a gastroenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 223-226 Medicom, Budapest, 2001 6. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L., Kovács Á., Nagy F., Lakatos L, Nagy Gy. pp. 19-26 Medicom, Budapest, 1997. 7. Lakatos L. A colitis ulcerosa gyógyszeres kezelésének elve és gyakorlata. Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 225-234 Medicom, Budapest, 1997. 8. Lakatos L. Steroid kezelés a gyulladásos bélbetegségekben. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á., Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 205-210 Medicom, Budapest, 1997. 9. Lakatos L. Immunmoduláns kezelés gyulladásos bélbetegségekben. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 215-220 Medicom, Budapest, 1997 10. Lakatos L. Mikrobiológiai tényezok szerepe a gyulladásos bélbetegségek etiopatogenezisében. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 39-46 Medicom, Budapest, 1997. 11. Lakatos L. Pouchitis és kezelése. In: IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 267-270 Medicom, Budapest, 1997 Közlemények 12. Lakatos L, Lakatos PL, Willheim-Polli C, Ferenci P, Tulassay Z, Kovacs A, Papp J, Hungarian IBD Study Group, Szalay F. NOD2/CARD15 mutációk elofordulása magyarországi Crohn-betegekben. Genotípus, fenotípus vizsgálat. Multicentrikus tanulmány. Orv Hetilap (Közlésre benyújtva) 13. Lakatos L, Pandur T, Dávid G, Balogh Z, Küronya P, Tollas Á, Lakatos PL. Associaton of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease (IBD) in a province of Western Hungary with disease phenotype:
16
14.
15. 16.
17. 18. 19.
20.
21. 22.
23. 24. 25. 26. 27.
results of a 25-year follow-up study. World J Gastroenterol 2003;9:23002307. IF:2,532 Lakatos L, Mester G, Erdélyi Z, Balogh M, Szipocs I, Kamarás G, Lakatos PL. Striking elevation in the incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a province of Western Hungary between 1977-2001. World J Gastroenterol (Közlésre elfogadva) IF:2,532 Lakatos L, Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek etiopatogenezise. Orv Hetil 2003;144:1853-1860. Lakatos L, Pandur T, Dávid G, Balogh Z, Küronya P, Tollas Á, Lakatos PL. Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinális manifesztációinak sajátosságai Veszprém megyében 25 éves betegkövetés adatai alapján. Orv Hetil 2003;144:1965-1975. Lakatos L. A mikroszkópos colitis. Szerkesztoségi kommentár. Orvostovábbképzo Szemle 2003;10:35-37. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinális manifesztációi. LAM, 2003;13(3):186-193. Lakatos L, Mester G, Erdélyi Zs, Balogh M, Szipocs I, Kamarás Gy, Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája Veszprém megyében - 25 éves felmérés eredményei (1977-2001). Orv Hetil 2003;144:1819-1827. Kruis W, Bar-Meir S, Feher J, Mickisch O, Miltz H, Faszczyk M, Chowers Y, Lengyel G, Kovacs A, Lakatos L, Stolte M, Vieth M, Greinwald R. The optimal dose of 5-aminosalicylic acid in active ulcerative colitis: a dose-finding study with newly developed mesalamine. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:36-43. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek infliximab kezelése. Kórház 2002;9:13-17. Lakatos PL, Lakatos L, Pár A, Papp J. Gastrointestinális genetika és génterápiás lehetoségek a nyelocso, a gyomor, a colon és a pancreas betegségeiben. Orvosi Hetilap 2001;142:2883-91. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek kezelése és gondozása. Medicus anonymus 2001;9 (különszám: február):30-33. Lakatos L. Immunology of inflammatory bowel diseases. Acta Physiol Hung 2000;87:355-372. IF:0,270 Lakatos L. Szedhet-e fogamzásgátlót az idült gyulladásos bélbetegségben szenvedo beteg? Magyar Belorv Arch 1996;49:45. Lakatos L. A vastagbél gyulladásos betegségei. Kommentár. Orvostovábbképzo szemle. 1996;3:120-122. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. Magyar Belorv Arch 1995;48:277-283.
Absztraktok és eloadások 28. Lakatos L, Pandur T, Dávid Gy, Balogh Zs, Küronya P, Tollas Á, Lakatos PL. A gyulladáos bélbetegségek extraintesztinális szövodményei Veszprém megyei felmérés alapján. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 45. Nagygyulése, Balatonaliga, 2003. június 7. 29. Lakatos L. Vastagbél betegségek idos korban. Gasztroenterológiai kórképek idos korban. Továbbképzo szimpózium. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 45. Nagygyulése, Balatonaliga, 2003.június 4.
17 30. Lakatos L, A gyulladásos bélbetegségek etiopathogenezise. Medipharma Kongresszus, Budapest 2003. április 17. 31. Lakatos L. Újdonságok a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Kezelési stratégiák a cardiológiában és a gastroenterológiában. Továbbképzo szimpózium belgyógyász szakorvosok részére. Pannonhalma 2003, március 22. 32. Lakatos L, Erdélyi Z, Mester G, Pandur T, Balogh M, Szipocs I, Lakatos PL. Epidemiology of ulcerative colitis in a county of Western Hungary between 1977-2001. Gut 2002;51 (suppl III); A127. 33. Lakatos L, Erdélyi Z, Mester G, Pandur T, Balogh M, Szipocs I, Lakatos PL. Epidemiology of Crohn’s disease in a county of Western Hungary between 1977-2001. Gut 2002;51 (suppl III); A126. 34. Lakatos L. Monoclonalis antitestek a terápiában. Infliximab (tumor necrosis factor alfa ellenes monoclonalis antitest) gyulladásos bélbetegségekben. Referátum. Magyar Belgyógyász Társaság 39. Nagygyulése, Budapest, 2002, november 22. 35. Lakatos L. Acut sebészi kezelést igénylo helyzetek IBD-ben. Referátum. Magyar Sebész Társaság Nagygyulése. Budapest, Vigadó. 2002, június 13. 36. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek etiopathogenezise. IBD. Evidence Based Medicine. Postgradualis kurzus. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002.június 4. 37. Lakatos L. és a Veszprém megyei IBD epidemiológiai munkacsoport. Az IBD epidemiológiája Veszprém megyében. 25 éves felmérés eredményei. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002, június 7. 38. Lakatos L. Borbetegség és izületi gyulladás? Az IBD-hez társuló tünetek. Sunyi betegségek a gastroenterológiában. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Háziorvosi Szekciójának II. ülése. Budapest, 2002, május 4. 39. Lakatos L. Újabb ismeretek a colorectális rákról és a gyulladásos bélbetegségekrol. Veszprémi Akadémiai Bizottság Gyógyszerészeti Szekciójának Szimpóziuma. 2002, március 12. 40. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek infliximab kezelése. II. Országos Gasztroenterológiai Továbbképzo Kongresszus. Budapest, 2002, február l. 41. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek elméleti háttere. MOTESZ Kongresszus Budapest, 2002, január 25. 42. Lakatos L. Ileal pouch anal anastomosis és szövodményei. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciójának Vándorgyulése. Miskolc, 2001, október 26. 43. Lakatos L. Életminoség vizsgálata IBD-ben Magyar Gasztroenterológiai Társaság 41. Nagygyulése. Balatonaliga, 2001, június 8. 44. Lakatos L. A táplálkozás szerepe az IBD pathomechanizmusában. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon és Táplálkozási Szekciójának közös rendezvénye, Budapest, 2001, március 7. 45. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségekben kialakuló acut állapotok elkülöníto diagnosztikája. I. Országos Gasztroenterológiai Továbbképzo Kongresszus. Budapest, 2000, november 11. 46. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek immunológiája. Gastrointestinális Immunológia. A Pécsi és a Veszprémi Akadémiai Bizottság közös kongresszusa. Pécs 2000. november 4.
18 47. Lakatos L. Életminoség vizsgálatok gyulladásos bélbetegségekben. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciója Vándorgyulése. Veszprém, 2000, október 28. 48. Lakatos L. Az életminoség vizsgálata colitis ulcerosában. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése. Balatonaliga, 2000, június 9. 49. Lakatos L. Cyclosporin kezelés gyulladásos bélbetegségekben. Immunszuppresszív kezelés IBD-ben. MGT Colon Szekciójának Szimpóziuma. Budapest, 1999, február 12. 50. Lakatos L. A Crohn betegség diagnosztikája és kezelése. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Coloproctologiai Szekciója IV. Vándorgyulése. Szeged 1997, november 8. 51. Lakatos L. Crohn-betegség és kezelése. Magyar Belorv Arch 1997;50 (suppl 2):95. 52. Lukács M, Lakatos L. Inflammatory bowel diseases (IBD), which start with musculosceletal, dermal, or ocular symptoms. Z Gastroenterol 1997;35:388. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 39. Nagygyulése. Balatonaliga, 1997, junius. 53. Erdélyi Zs, Lakatos L. Osteoporosis és IBD Abstract. Magy Belorv Arch 1997; 50 (Suppl. 2):114. Magyar Belgyógyász Társaság 44. Dunántúli Vándorgyulése. Siófok, 1997, június. 54. Lakatos L. Crohn-betegség és kezelése. Referátum. Magyar Belgyógyász Társaság 44. Dunántúli Vándorgyulése. Siófok, 1997, június 13. 55. Lakatos L. A colitis ulcerosa kezelése. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 38. Naggyulése, Balatonaliga. Referátum. 1997, június 4. 56. Lakatos L. Steroid és immunszuppresszív kezelés a gyulladásos bélbetegségekben. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciójának II. Vándorgyulése, Veszprém, 1996, október 4. 57. Lakatos L. A gyermekkori IBD epidemiológiája. A Magyar Crohn Társaság II. tudományos ülése. Budapest, 1996, január 27. 58. Lakatos L. Epidemiology of IBD in Hungary. State of art lecture. Session of the Europeran IBD Epidemiology Study Group. Köln, 1994 ápr. 22-23. 59. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. A Korányi Társaság és a Magyar Crohn Társaság I. Tudományos Ülése. Budapest, 1994, november 11. 60. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinális szövodményei. Falk symposium. Veszprém, 1994, április 8. 61. Erdélyi Zs, Lakatos L. Gyulladásos bélbetegségek extraintestinális szövodményei. Magyar Belgyógyász Társaság Dunántúli Szekciójának XXXIX. Vándorgyulése. Szekszárd. 1992, június. 62. Lakatos L, Antal L, Kovács Zs, Rednik A. Colorectal cancer surveillance in inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol 1991. 63. Antal L, Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek klinikopathológiája. Magyar Pathologus Társaság Nagygyulése Szombathely, 1989, szeptember. 64. Lakatos L, Erdélyi Zs, Mester G, Rednik A. Az idült gyulladásos bélbetegségek ellátásában szerzett tapasztalataink. Veszprém Megyei Orvos Gyógyszerész Napok. Zirc. 1989. szeptember 13.
19 A tézishez közvetlenül nem kapcsolódó saját publikációk Könyvrészletek 65. Lakatos L. Colorectális betegségek. In: Gastro update 2002. Szerk: Metzger P, Papp J. pp. 114-128. Melania, Budapest, 2002. 66. Lakatos L. Colorectális betegségek 2000. Gasto update 2001. Szerk: Metzger P, Papp J. . pp. 118-120 Melania, Budapest, 2001. 67. Lakatos L. Az alsó tápcsatornaszakasz praecancerosisainak ellenorzése és gondozása. In: Az endoszkópos ellenorzés és gondozás indikációi és tervezése. Szerk: Döbrönte Z. Tárnok F. pp. 17-24. Medicom, Budapest, 2000. 68. Lakatos L. Colorectális betegségek. In Gastro update 2000. Szerk: Metzger P, Papp J. pp. 117-137 Melania, Budapest, 2000. 69. Lakatos L. Vastagbélbetegségek. Összefoglalás. In: Gastroenterologia. Szerk: Papp J. pp: 47-63. Melania, Budapest, 2000. 70. Lakatos L. Vastagbélbetegségek 1998. In: Gastro update 1999. Szerk: Papp J. pp. 100-114. Melania kft, Budapest, 1999. 71. Lakatos L. A vastagbél egyéb betegségei. In: Gastroenterologia. Szerk: Varró Vince. pp. 337-342 Medicina, Budapest, 1996 72. Lakatos L. Funkcionális bélbetegségek. Colon diverticulosis. In: Gastroenterologia a háziorvos gyakorlatában. Szerk: Gógl Á., Simon L., Újszászy L. Kiadó: Medicom, Budapest, 1995. 73. Lakatos L. A vastagbélrák epidemiológiája. In: Colorectális carcinoma. Válogatott fejezetek a vastagbélrákról. Szerk.: Újszászy L, Simon L. pp. 132 Medicom, Budapest, 1994 Közlemények 74. Lakatos L. Irritábilis bél szindróma. Lakatos L. Családorvosi fórum. 2001;november: 21-28. 75. Lakatos L. A másnaposság. Praxis. 2001;10:53-57. 76. Lukács M, Bodorkos I, Völgyi Z, Lakatos L, Tárnok F, Brittig F, Máhr K, Hafner J, Kelényi G. A gyomor A gyomor Ebstein-Barr-vírusgenom pozitív lympoepitheliomaszeru carcinomája. Orv Hetil 2001;142:2137-2142. 77. Lakatos L. Krónikus gyulladásos bélbetegség. Magyar egészségpiac. 2001;március:52-56. 78. Lakatos L. A gastroduodenális fekély és kezelése. Medicus anonymus 2001;9:33-37. 79. Lakatos L. A családorvos teendoi a colorectális carcinoma mutéti ellátása után. Hyppocrates 2001;III/1:19-20. 80. Lakatos L. Colorectális rákszurés. Review. Gastroenterologia. 2000; 81. Lakatos L, Lakatos PL. A Helicobacter pylori fertozés és a peptikus fekélybetegség. Komplementer Medicina 2000;4(8):19-22. 82. Lakatos L. A gastrointestinális endoszkópia az ezredfordulón. Orvostovábbképzo szemle. 2000;7:12-16. 83. Lakatos PL, Lakatos L, Papp J. A Helicobacter pylori fertozés és a gyomorrák. Orv Hetil 1999;140:2499-2506. 84. Lakatos PL, Lakatos L, Papp J. A Helicobacter pylori fertozés pathofiziológiája. Orv Hetil 1999;140:1723-30.
20 85. Horváth G, Újszászy L, Lakatos L. Controloc hatékonyságának és tolerabilitásának vizsgálata gastrooesophagealis reflux betegségben. Praxis 1999;8:51-54. 86. Lakatos L. Kóroki, vagy protektív tényezo a Helicobacter pylori reflux oesophagitisben? Okoz-e refluxbetegséget a Helicobacter pylori eradicatio? Magyar Belorv Arch 1998;51:80. 87. Lakatos L, Rednik A. Gasztroenterológiai szubintenzív részleg belosztályon. Orv. Hetil 1997;138;1668. 88. Papp J, Juhász L, Lakatos L., Lonovits J, Székely I., Tárnok F., Tulassay Zs., Várkonyi T. Efficacy of nizatidine, clarithromycin and bismuth subcitrate therapy for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients- a preliminary report. Br J Clin Pract 1996;50:249-253. IF:0,506 89. Topa L, Lakatos L, Berger Z, Pap Á. Endoszkópos epeúti endoprotézis behelyezésével szerzett tapasztalataink el nem távolítható epeútkövesség esetén. Orv Hetil 137;1996:2413-2416. 90. Lakatos L, Nagy A, Réti Gy. Laparoscopos cholecystectomia utáni epecsorgás endoszkópos kezelése. Orv Hetil 1996;137:569-575. 91. Bognár J, Lakatos L, Nagy A. Pancreas pseudoaneurysmás eseteink. Magyar Seb 46;1993:235-238. 92. Lakatos L. Mi a teendo, ha az endoszkópos eltávolított gyomorpolypus szövettanilag malignusnak bizonyul? Magy Belorv Arch 1992;45:55-56.
