2008.09.26.
Diagnózis, prognózis
Diagnózis és prognózis Általános vizsgálat • Fizikális vizsgálat •
Endoszkópia
•
Képalkotás
•
Sebészi feltárás
A kezelés megválasztása
Tumor osztályozás
Specifikus elemzés •
Kórszövettan/citológia
•
Klinikai kémia
•
Tumor markerek
•
DNS diagnózis
•
Stádium meghatározás (szóródás)
•
Osztályozás (ráktipizálás)
•
Grading (magas/alacsony rizikó)
1
2008.09.26.
Jobb preoperatív diagnózis = Hatékonyabb terápia
2
2008.09.26.
Túlélési görbe Túlélési arány (%)
Markerek ek Tumor Marker
alacsony TM érték 100 80 60
magas TM érték
40 20
2
10
20
Túlélési idő (hónapok)
Tumor markerek prognosztikai értéke előrehaladott csírasejtes tumorokban Prognosztikai AFP (ng/mL) csoport
hCG (U/L)
Jó
< 1.000
< 5.000
Közepes
1.000 – 10.000
5.000 – 50.000
Rossz
> 10.000
> 50.000
3
2008.09.26.
Tumor markerek preoperatív információ értéke emlő eml őrákos betegeknél
Eredmények Preoperatív tumor marker értékek TPA N Benignus
CA 15-3
CEA
TK
Közép Std.Dev. Közép Std.Dev. Közép Std.Dev. Közép Std.Dev.
150
43,8
27,1
19,8
15,8
1,7
1,6
3,9
1,7
Primer 450 emlőtumor
98,9
235,4
32,6
111,7
3,5
11,1
4,8
4,9
80 139,1
224,5
113,9
550,5
8,4
47,1
6,7
9,2
58,4
22,6
11,5
2,2
1,7
5,6
3,5
Recidíva
Metasztazis 24
93,2
4
2008.09.26.
TM korreláció a hagyományos prognosztikai faktorokkal TPA--M TPA
CA 15 15--3
CEA
TK
Tumor méret
+
+
+
+
Nodális státusz
+
-
-
-
Hisztológiai grade
-
-
-
-
Nukleáris grade
-
-
-
-
MAI
-
-
-
-
Menopauza státusz
+
-
-
-
ER
+
-
-
+
PR
-
-
-
-
Következtetések (1)
A keringő TMTM-k önmagukban nem alkalmasak tünetmentes csoportban tumor jelzésére. A megfelelően kiválasztott TM kombinációk preoperatív alkalmazása az egyéni pathogramm része, független faktorként fontos információkat adnak a tumor egyéni biológiai jellemzôire.
5
2008.09.26.
Következtetések (2) A jó és rosszindulatú emlő elváltozás elkülönítése pozitív tapintási és/vagy pozitív mammográfiás lelet esetén célszerű a CEA, TPA, CA 1515-3 vizsgálatokat elvégezni. Ha a koncentrációk meghaladják bármelyik küszöbértéket: TPA TPA--M: 170 U/l CA 1515-3: 44 U/l CEA: 9 ng/ml a jóindulatú elváltozás gyakorlatilag kizárható. Egyéni alapértékek meghatározása: A TM koncentrációja mellett azok időbeli változása is fontos információ a folyamat megítéléséhez, ezért szükséges preoperatíve az egyéni alapértékeket meghatározni. Ezek hiányában például a daganat műtéti eltávolítását követően az esetlegesen visszamaradó ún. „resttumor” jelenléte nehezen, vagy jelentős késéssel állapítható meg.
Következtetések (3) TPA TPA--M > 200 U/l vizsgálni kell a metasztázis lehetőségét. Prognózis, a betegség aktivitásának megítélése. A preoperatíve mért kóros TM értékek rossz prognózist jelentenek. Több nagy klinikai tanulmány alapján bizonyított, hogy a preoperatíve normál TM értékeket mutató betegnél a betegség kiújulásának átlagos ideje 26 hónap,, szemben a kóros eltérést mutató betegekkel, ahol ugyanez csak hónap átlagosan 15 hónap. A markerszint emelkedés mértéke egyértelmű összefüggést mutat a betegek túlélési esélyeivel. Azok a betegek, akiknél a preoperatív TPA 200 U/l felett és/vagy a CEA 20 ng/ml volt, a 3 éves túlélési esély 28%, szemben azokkal a betegekkel, ahol ezen szintek alatt voltak a műtét előtti TM értékek, a 3 éves túlélési esély 88%.
6
2008.09.26.
Terápia ellenőrzés, betegkövetés
TM koncentrációk jellemző változásai a betegkövetés során
Szérumkoncentráció
Markerek ek Tumor Marker
kezdeti, preoperatív értékek csökkenés, kezelésre adott válasz
kemoterápia
kezelésre adott válasz remisszióban lévő lév betegnél
tartósan normalizálódott érték remisszióban Visszaesés, emelkedő koncentráció
hónapok
7
2008.09.26.
Szérum SE (ng/ml)
A szérum SE szint változása magas kezdeti szérumkoncentrációt mutató, SCLC-ben szenvedő beteg 22 hónapos monitorozása során Kemoterápia
Áttét az agyban Radioterápia
Komplett remisszió Komplett remisszió
idő NSE mint a neuroblastoma és a SCLC markere S. Páhlman, T. Esscher, J. Bergh, I. Steinholtz, E. Nou, K. Nilsson Tumour Biology, 5 (1984) 119-126
8
2008.09.26.
Az NSE alakulása egy 54 éves, elırehaladott SCLC-ben szenvedı betegnél
Komplett remisszió Máj- és csontáttét
TPA használata a tüdőrák monitorozásában
HÓNAPOK
9
2008.09.26.
S-100 és NSE koncentrációk időbeli változása IV stádiumú 28 éves nő betegben
Küszöbérték
Küszöbérték
Dátum
A KEZELÉS MONITOROZÁSA A kezelésre adott válasz korai megállapítása Technikák: Terápia váltás
Vér/szérum tesztek (pl.: tumor markerek)
Terápia folytatása
Képalkotás Általános vizsgálatok
10
2008.09.26.
A RÁK KEZELÉSE Radioterápia Sebészeti beavatkozás
• Kombinált kezelés
• Benignus daganatok
• sebészileg nehezen hozzáférhető
• Áttétmentes rák
radioszenzitív daganatok (pl.: agy,
• A daganat és a helyi nyirokcsomók
fej, nyak, cervix) • G2 és mitótikus sejtfázis
reszekciója
Bioterápia
Kemoterápia
• Monoklonális antitestek
• Citotoxikus
• Interferon
• Citosztatikus
• Növekedési faktorok
Kiújulás Daganatsejtek száma
Nincs terápiás válasz
Késői
Korai
Hosszútávú remisszió A gazdaszervezet immunrezisztenciája
„Remisszió”
Nem detektálható daganat
Klinikailag kimutatható daganat
Humorális+ sejtes
Indukciós
Konszolidációs
Fenntartó
Kezelés
11
2008.09.26.
„MARKER” számítógépes tanácsadó rendszer csírasejtes tumorok kemoterápiás kezelésében M.S Learning és mts. (BMJ. 305. 1995) - HCG koncentráció csökkenés - Leíró regresszió egyenes alapértékek várhatói dőeloszlásával 6 6 A - hatékony kezelés B - javasolt a
4
Log10 HCG
Log10 HCG
terápia változtatás
2
4
2
kezelés
kezelés
0
0 50.0
100.0 Idő (nap)
150.0
50.0
100.0 150.0 Idő (nap)
S-100 szint jelzi a progressziót interleukin kezelés alatt melanomában
Hónap
12
2008.09.26.
A tumor marker vizsgálatok klinikai alkalmazásának új nemzetközi irányelvei
13
2008.09.26.
A TM vizsgálatok hatékony klinikai alkalmazását befolyásoló tényezők • Irreális elvárások a TM információs értékéről (pl. „rákteszt”) • Gyakran a vizsgálatkérőknek hiányos az ismerete a rendelkezésre álló lehetőségekről, az alkalmazás módjáról (pl. TM kombinációk) • Analitikai eredmények klinikai interpretálásának bizonytalanságai • Hiányoznak a kidolgozott klinikai és laboratóriumi protokollok (pl. sok esetben ötletszerű vizsgálatkérések) • Laboratóriumi háttér problémái (technikai, szervezési, személyi)
• National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) – 1998
• European Group of Tumor Markers (EGTM) 1997
14
2008.09.26.
A TM vizsgálatok klinikai hatékonysága
• Preanalitika • Analitika • Postanalitika
Preanalitika • Mintavétel, kezelés, tárolás • Klinikai információk – Beteg aktuális státusza (pl. műtét előtt, terápia alatt, követés) – Befolyásoló in vivo faktorok (pl. nem-malignus társbetegség, gyógyszerek) – Korábbi vagy máshol végzett TM vizsgálat (eredmény, időpont, módszer) • Laboratóriumi tanácsadó, konzultatív szolgáltatás (pl. további vizsgálatok, TM kombinációk)
15
2008.09.26.
Analitika Korszerű, gyors, automatizált immunkémiai módszerek Intra-assay szórás < 5% Inter-assay szórás < 10% Belső és külső minőség-ellenőrzés Külső kontroll anyagok (normál, határérték, extrém magas koncentrációk) • Standardizáció, módszerek összevethetősége (AFP, hCG, CEA, PSA nemzetközi standard anyagok) • • • • •
Postanalitika • Laboratóriumi eredményközlés formája és tartalma – – – – – –
Analitikai eredmény Referencia tartomány Alkalmazott módszer Analitikai érzékenység Korábbi TM értékek Információ az időbeli változás megítéléséhez (biológiailag szignifikáns vagy nem ± 25%)
– Javasolt megerősítő vizsgálatok (ismételt mintavétel) – Betegtájékoztatás (TM vizsgálatoknak önmagukban nincs diagnosztikai értéke)
• Laboratóriumi tanácsadó, konzultatív szolgáltatás
(pl. további
vizsgálatok, TM kombinációk)
16
2008.09.26.
Rák típus
Ajánlott tumor markerek
Emlı
CA 1515-3, CEA, TPA, BR27.29 CA125, TPA
Petefészek Méhnyak Prosztata Kolon Tüdı
SCC PSA, fPSA CEA, CA72CA72-4, TPA SCC, Cyfra 2121-1, NSE, TPA, CEA AFP, hCG
Here
A TM-alkalmazás ajánlott algoritmusa az onkológiai betegkövetésben Tumor marker alapértékek meghatározása Műtét Adjuváns kezelés (ha szükséges) Rutin ellenőrzés*, amely tartalmzza a TM vizsgálatot 1-4 év - 3 havonta 5 év után - 6 havonta A relapsus klinikai jelei
Szignifikánsan emelkedett TM értékek TM vizsgálat ismételve egy hónapon belül Emelkedés
Csökkenés vagy nem változott
A relapsus ellenőrzése Értékelés és kezelés
Igen
TM értékek folyamatos meghatározása a kezelés alatt és metasztázis követésében
Nem Ellenőrzés 1-3 hónapon belül
*Rutin fizikális és laborvizsgálatok, évente mellkas-röntgen, mammográfia és csont szcintigráfia
17
2008.09.26.
Tumor marker vizsgálat jövője • Új markerek bevezetése (p53; CA 242; PSMA; stb.) • Molekulár biológiai módszerek rutinszerű alkalmazása • Onkológiai centrumok
18
