MODULE 1: EPIDEMIOLOGIE / PATHOGENESE Epidemiologie Auteur: H.J.M. Groen Uitgangsvraag Wat is de incidentie van longcarcinoom in Nederland? Literatuurbespreking Per jaar wordt bij ruim 12.000 nieuwe patiënten een longcarcinoom gediagnosticeerd; bij ongeveer 85% van hen gaat het om een NSCLC (www.cijfersoverkanker.nl, mei 2014). In 2012 werd bij 6.947 mannen en 4.924 vrouwen longcarcinoom gediagnosticeerd. Het totaal aantal patiënten met longcarcinoom nam tussen 2000 en 2012 met 32% toe van 9.022 naar 11.871. Bij mannen was de toename in deze periode 6% en is longcarcinoom nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak door kanker (27%). Bij vrouwen verdubbelde in dezelfde periode het aantal nieuwe gevallen en is longcarcinoom inmiddels verantwoordelijk voor 20% van de totale kankersterfte. In 2006-2010 was de 1-jaarsoverleving van alle patiënten met NSCLC 44%; de 5-jaarsoverleving bedroeg 17% (http://www.cijfersoverkanker.nl/). Bij diagnostiek blijkt het merendeel van de patiënten reeds een gemetastaseerde ziekte te hebben. Slechts 20% van de patiënten komt in aanmerking voor een resectie van de tumor. De overige patiënten komen niet hiervoor in aanmerking, doordat de tumor zich locoregionaal heeft uitgebreid of is gedissemineerd. In het eerste geval is chemoradiotherapie en soms chirurgie mogelijk; in het laatste geval wordt een systemische behandeling gebruikt. Bij oligometastasen kan een lokale therapie worden toegevoegd. Een gedeelte van de potentieel resectabele patiënten komt vanwege co-morbiditeit, beperkte functionele reserve en slechte performance status niet in aanmerking voor een chirurgische behandeling omdat het risico op overlijden of blijvende invaliditeit te groot wordt geacht [Damhuis 1996; JanssenHeijnen 1998]. Er zijn slechts kleine verschuivingen in de verdeling van ziektestadia, onder andere door diagnostische vooruitgang en de nieuwe stadiumindeling van NSCLC (zie bijlage TNM Classificatie). Referenties 2011 Damhuis RAM, Schutte PR. Resection rates and postoperative mortality in 7899 patients with lung cancer. Eur Respir J 9:97-100, 1996. Janssen-Heijnen ML, Schipper RM, Razenberg PP, Crommelin MA, Coebergh JW. Prevalence of co-morbidity in lung cancer patiënts and its relationship with treatment: a population-based study. Lung Cancer 21:105-113, 1998. Referenties 2014 Drift MA van der, Karim-Kos HE, Siesling S, et al. Progress in standard of care therapy and modest survival benefits in the treatment of non-small cell lung cancer patients in the Netherlands in the last 20 years. J Thorac Oncol 2012; 7(2): 291-298.
Janssen-Heijnen ML, Karim-Kos HE, van der Drift MA, et al. Modest improvements of survival for patients with small cell lung cancer aged 45 to 59 years only, diagnosed in the Netherlands, 1989 to 2008. J Thorac Oncol 2012; 7(1): 227-232.
Pathogenese van longkanker Auteur: H.J.M. Groen Het betreft hier een toevoeging van de consensus based uitgewerkte vraag ‘Wat zijn risicofactoren voor het ontstaan van longcarcinoom?’ (toe te voegen als paragraaf 1.2, Richtlijn NSCLC, mei 2011) Uitgangsvraag Wat zijn risicofactoren voor het ontstaan van longcarcinoom? Literatuurbespreking Verschillende factoren dragen bij aan het ontstaan van longcarcinoom. Dat zijn roken [Molina 2008], chronische obstructieve longziekten (COPD) [Collins 2007], asbest expositie, luchtverontreiniging zoals fijnstof (fine particles) met een aerodynamische diameter van 10 (PM10) of zelfs van 2,5 micrometer, en genetische factoren [Molina 2008, Pleasance 2010]. Roken is de allerbelangrijkste factor, vooral voor het kleincellig longcarcinoom en het plaveiselcelcarcinoom. Voor adenocarcinomen is naast roken luchtverontreiniging een heel belangrijke bijdragende factor. Volgens een grote Europese studie is het longcarcinoom risico geassocieerd met 3 luchtverontreiniging (HR 1,22; 95% BI., 1,03-1,45) per 10 μg/m toename in PM10. Dat risico is lager dan het risico door roken waarvoor het relatieve risico 23,3 en 12,7 is voor respectievelijk de huidige mannelijke en vrouwelijke rokers [Raaschou-Nielsen 2013]. Toch is het totale risico door luchtverontreiniging groot, gezien het feit dat iedereen hieraan is blootgesteld. De risico’s op longcarcinoom in Nederland zijn voor 80 tot 85% aan roken gerelateerd en voor tenminste 8% aan fijnstof, in het bijzonder bij de adenocarcinomen [WHO 2009; Beelen 2014]. Ongeveer 10% van de rokers ontwikkelt gedurende zijn of haar leven longcarcinoom. Roken en niet-roken gerelateerd longcarcinoom zijn onderscheiden ziektebeelden met een verschillend beloop, een verschillend spectrum aan DNA mutaties; deze ziekten hebben verschillende behandelingen nodig. Referenties 2014 Beelen R, Stafoggia M, Raaschou-Nielsen O, et al. Long-term exposure to air pollution and cardiovascular mortality: an analysis of 22 European cohorts. Epidemiology 2014; 25(3): 368-378. Collins LG, Haines C, Perkel R, Enck RE. Lung cancer: diagnosis and management. Am Fam Physician 2007; 75(1): 56-63. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc 2008; 83(5): 584-594. Pleasance ED, Stephens PJ, O’Meara S, et al. A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure. Nature 2010; 463(7278): 184-190.
Raaschou-Nielsen O, Andersen ZJ, Beelen R, et al. Air pollution and lung cancer incidence in 17 European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). Lancet Oncol 2013; 14(9): 813-822. WHO, 2009
MODULE 2: SCREENING Screening Auteur: H.J.M. Groen, M. Oudkerk Uitgangsvraag Wat is de waarde van screening naar longcarcinoom? Literatuurbespreking consensus based (2014) Hoewel een aantal wetenschappelijke verenigingen longcarcinoom screening bij hoog-risico groepen (met name rokers en ex-rokers die ≤10 jaar geleden stopten met roken) aanbeveelt, zijn er wel nog onzekerheden omtrent de waarde van deze aanbevelingen voor de klinische praktijk. De aanbeveling is met name gebaseerd op de National Lung Screening Trial (NLST) met 53.454 participanten, die een daling van de longcarcinoom specifieke mortaliteit met 20% liet zien door toepassing van low-dose CT met een goed getrainde staf [NSLT 2011, 2013]. De totale mortaliteit nam met 6,7% af. In deze studie werd een positieve uitslag gedefinieerd als de aanwezigheid van een nodule van ≥ 4mm. Het aantal fout-positieve scans was 23,3%, de positief voorspellende waarde van een positieve screen was 3,6%. In het kader van een bevolkingsonderzoek naar longcarcinoom wordt het NederlandsLeuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON) verricht. In deze gerandomiseerde studie wordt met een low-dose CT het nodule volume gemeten; in beide armen wordt het advies gegeven om te stoppen met roken. Participanten zijn positief als het nodule volume >500mm (diameter ongeveer 9.8mm) is of de volume verdubbelingstijd (VDT) < 400 dagen. Deze strengere eisen leiden tot een positieve screen bij 485 (6%) van de 7582 participanten waarna vervolgens bij 200 (2,6%) participanten longcarcinoom wordt vastgesteld. De positief voorspellende waarde van de screening is 40.6% en 1.2% van alle scans zijn fout-positief. Over een periode van meer dan 5 jaar is het risico om longcarcinoom vast te stellen door screening anders en afhankelijk van de uitslag van de eerste scan, 1% risico na een negatieve scan, 5,7% na een onzekere uitslag en 48,3% na een positieve uitslag. Het aantal foutpositieve scans is in de NELSON studie (1,2%) lager dan in de NLST (23,3%). Conclusies consensus based (2014) Er zijn aanwijzingen dat screening met low-dose CT de mortaliteit ten gevolge van longcarcinoom vermindert. NLST 2011 Overige overwegingen (2014) Er zijn sterke aanwijzingen dat met beter definiëren van het risico profiel van een nodus de aanvullende diagnostiek beperkt kan worden. Ook zijn er aanwijzingen vanuit de NELSON-trial dat er minder follow-up diagnostiek noodzakelijk is dan in de NLST-trial. Dat wil zeggen dat de kosteneffectiviteit zal verbeteren en de stralenbelasting zal afnemen. De United States Preventive Services Task Force beveelt jaarlijkse screening aan met een low-dose CT voor de leeftijdscategorie 55 - 80 jaar met 30 pack years en roker zijn of in de afgelopen 15 jaar zijn gestopt met roken. Screening moet worden gestopt als er 15 jaar niet is gerookt of als er een gezondheidsprobleem ontstaat waarbij de levensverwachting beperkt is en een curatieve long chirurgie niet meer
mogelijk is. Deze definitie wijkt slechts in geringe mate af van de inclusie-criteria van de NELSON-studie. Een andere manier om de risicogroep te definiëren komt vanuit het Liverpool Lung Project (LLP). In dit model worden toegevoegd de leeftijd, pack years, geslacht, passief roken, pneumonie, asbest contact en familiegeschiedenis. Bij eventuele screening van rokers is het van belang om tegelijkertijd veel aandacht te besteden aan stoppen met roken. Deze benadering zou de kosteneffectiviteit van de screening met 20 - 45% verhogen [Villanti 2013]. Screening van nodules met een low-dose CT vereist expertise in de volumemetingen. Aanbevelingen consensus based (2014) Longcarcinoom screening wordt geadviseerd bij hoog-risico groepen, door centra die beschikken over een low-dose CT en specifieke software. Daarnaast moeten er kennis en competenties voor screening aanwezig zijn. Stoppen met roken is een integraal onderdeel van screening. Referenties consensus based (2014) Horeweg N, Rosmalen, J van, Heuvelmans MA, et al. Lung cancer probability in patients with CT-detected pulmonary nodules: a prespecified analysis of data from the NELSON trial of low-dose CT screening. Lancet Oncol 2014; 15(12): 1332-1341. Klaveren RJ van, Oudkerk M, Prokop M, et al. Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 2009; 361(23): 2221-2229. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365(5): 395-409. National Lung Screening Trial Research Team, Church TR, Black WC, et al. Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer. N Engl J Med 2013; 368(21): 1980-1991. Villanti AC, Jiang Y, Abrams DB, Pyenson BS. A cost-utility analysis of lung cancer screening and the additional benefits of incorporating smoking cessation interventions. PLoS One 2013; 8(8): e71379, doi 10.1371/journal.pone.0071379.
MODULE 3: PATHOLOGIEDIAGNOSTIEK Pathologiediagnostiek Auteur: E. Thunnissen, J. Sietsma, H.J.M. Groen Uitgangsvraag Welke onderzoeken (immunohistochemie van de lymfeklier en het onderzoek van het tumorweefsel) zijn noodzakelijk opdat de behandelaar een gerichte therapie kan geven? De nader uitgewerkte uitgangsvragen met betrekking tot pathologie zijn: 1. Welke lymfeklieronderzoeken zijn nodig voor adequate stadiering? 2. Welk aanvullend onderzoek van het tumorweefsel is van belang bij de behandelingskeuze? A. Wat is het belang van histologische subtypering bij de behandelingskeuze? B. Welke moleculaire technieken zijn van belang bij de behandelingskeuze? C. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI? D. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over ALKremmers? E. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden? F. Welke andere predictieve analyses kunnen richting geven aan behandeling? 1. Welke lymfeklieronderzoeken zijn nodig voor adequate stadiëring? Literatuurbespreking evidence based (2011) Een belangrijk onderdeel van de hedendaagse stadiëring is gebaseerd op de bepaling van de N-status bij patiënten met NSCLC. Het pathologisch onderzoek gebeurt op zowel regionale als mediastinale lymfeklieren. Routinematig onderzoek van de lymfeklier bestaat uit het in totaal insluiten van de lymfeklieren in dunne plakken teneinde de trefkans op het vinden van lymfekliermetastasen zo groot mogelijk te maken. Het microscopisch onderzoek omvat routinematig een HE (hematoxyline-eosine)-gekleurde coupe. Er dient/dienen voldoende weefsel of tumorcellen te worden ingestuurd voor een adequaat pathologieonderzoek en mutatie-analyse. Stadium I-patiënten, met een N0-status, tonen in 20-40% een lokaal recidief of metastasen in de follow-up; ‘under-staging’ in deze subgroep lijkt een reëel probleem [Gu 2002]. Met behulp van gevoeligere technieken waaronder aanvullende serie doorsneden gekleurd met HE en aanvullende immunohistochemie en/of (een deel van) de lymfeklier m.b.v. moleculaire technieken, waarbij gekeken wordt naar de expressie van specifiek (epitheliaal) mRNA van gemetastaseerde tumorcellen, worden er meer (occulte) metastasen ontdekt. In de belangrijkste onderzoeken waarbij de aanwezigheid van tumorcellen in de hilaire en/of mediastinale lymfeklieren van patiënten met een NSCLC met deze gevoelige technieken zijn onderzocht [Liptay 2002; Gu 2002; Izbicki 1996; Maruyama 2000; Kawano 2002; Osaki 2002; Oosterhuis 2001; Chen 1993; Dobashi 1997; Hashimoto 2000; Sioris 2000; Nicholson 1997; Osaki 2002; Marchevsky 2003; Nosotti 2005; Melfi 2008, zoals vermeld in de richtlijn 2004], vond er gemiddeld 38,5% (range 077,8%) ‘up-staging’ plaats. In de recente literatuur geldt voor seriedoorsneden met HE in combinatie met immunohistochemie een gemiddelde van 17% (range: 1522%) en met betrekking tot RT-PCR in 33% (10-89%). De beschreven studies zijn
moeilijk met elkaar te vergelijken i.v.m. wisselende detectiemethoden, ontbreken van eenduidige betekenis van metastase, waarbij de termen individuele tumorcellen en micrometastasen door elkaar heen zijn gebruikt. Tevens dient er te worden opgemerkt dat het merendeels kleine studies betrof. In enkele studies wordt een correlatie met een significant effect op recidief danwel overleving beschreven [Nosotti 2005; Yasumoto 2003], een deel toont geen correlatie, en een deel toont geen uitkomstengegevens. Hoewel studies aangeven dat aanvullende technieken een bijdrage leveren t.a.v. het detecteren van occulte metastasen, is de klinische betekenis van deze occulte metastasen nog niet geheel uitgekristalliseerd [Nosotti 2005; Marchevsky 2003; Nicholson 1997; Osaki 2002; Saintigny 2005; Wang 2005; Effenberger 2007; Rena 2007; Melfi 2008; Saintigny 2005; Marchevsky 2010. Conclusies evidence based (2011) Het is aannemelijk dat men met aanvullend immuunhistochemisch onderzoek en/of moleculaire technieken een verhoogde detectie kans heeft van (occulte) metastasen. Er zijn geen aanwijzingen dat ‘occulte metastasen’ samenhangen met verkorting van de ziektevrije en totale overleving. Niveau 2 B Yasumoto 2003, C Nosotti 2005, B Marchevsky 2010. Aanbevelingen evidence based (2011) Bij verdenking op een NSCLC dienen lymfeklieren/lymfeklierbiopten in dunne weefselplakken totaal ingesloten te worden en onderzocht te worden door middel van haematoxyline-eosine-kleuring. 2. Welk aanvullend onderzoek van het tumorweefsel is van belang bij de behandelingskeuze? A. Wat is het belang van histologische subtypering bij de behandelingskeuze? Literatuurbespreking evidence based (2011) In het verleden was het onderscheid tussen SCLC en NSCLC in de histopathologische beoordeling voldoende voor een behandelingskeuze met o.a systemische therapie. Nu zijn er verschillende chemotherapeutica die specifiek toegediend worden bij patiënten afhankelijk van de histologie van de tumor. De WHOclassificatie van longtumoren is gebaseerd op longresecties [Travis 2004]. Opgemerkt dient te worden dat NSCLC geen WHO-diagnose is, maar een verzamelnaam voor plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en grootcellig longcarcinoom. Omdat het bij biopten met een haematoxyline-eosine-kleuring (HE) lastiger is om een zeker onderscheid tussen adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom te maken, is kans op de diagnose NSCLC ‘not otherwise specified’ (NOS) groter dan bij resecties (2040%). Uit een recent Nederlands onderzoek blijkt dat een panel van aanvullende kleuringen op biopten een betere differentiatie mogelijk maakt tussen adeno- en plaveiselcellige differentiatie: slijmkleuring, cytokeratine 7 en TTF1-kleuring helpt voor adenodifferentiatie, en p63 voor plaveiselcellige differentiatie [Thunnissen 2011]. Een eenduidig kleuringspatroon is in circa 80% van de twijfelgevallen aanwezig en behulpzaam [Nicholson 2010; Khayyata 2009]. Bij eenduidige positiviteit met TTF1, cytokeratine 7 en/of slijmkleuring wordt ‘NSCLC voorkeur voor adenocarcinoom’ en bij p63-positiviteit ‘NSCLC voorkeur voor plaveiselcelcarcinoom’ geconcludeerd. In 520% van de gevallen is dat niet eenduidig (dubbel negatief of dubbel positief) dan wordt NSCLC-NOS (not otherwise specified) in de conclusie vermeld. Door dit
aanvullende panel wordt een groep plaveiselcelcarcinomen afgegrensd waarin de kans op een EGFR/KRAS mutatie zeer gering is. Bij longtumoren kleiner dan 3 cm en ligging van tumor tegen de pleura aan is een elasticakleuring (bv. volgens van Gieson) noodzakelijk om ingroei in pleura visceralis te beoordelen. Als er directe doorgroei van tumorcellen aan de perifere zijde van de pleurale elastica interna liggen, wordt het stadium gewijzigd van T1 in T2 [Kang 2003; Manac’h 2001; Shimizu 2004; Shimizu 2005; Travis 2008]. Aanvullende literatuurbespreking consensus based (2014) Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder overtuigende differentiatie wordt op biopten NSCLC not otherwise specified genoemd (NSCLC-NOS). Om toch onderscheid tussen adeno- of plaveiselcelcarcinoom te maken, worden er kleuringen verricht (TTF1, mucine en p40/p63). Als een van de adenomarkers positief is, wordt de diagnose NSCLC voorkeur voor adenocarcinoom. Als p40 of p63 (diffuus sterk aankleurend) positief is, wordt de diagnose NSCLC voorkeur voor plaveiselcelcarcinoom [Nicholson 2010, Bishop 2012, Mukhopadhyay 2011, Nonaka 2012, Pelosi 2011, Pelosi 2012, Thunnissen 2012, Travis 2013, Tacha 2014]. Conclusies evidence based (2011) De werkgroep is van mening dat standaard immunohistochemisch onderzoek van matig en slecht gedifferentieerde longcarcinomen dient plaats te vinden vanwege de grote beoordelingsverschillen in subtypering tussen pathologen. Niveau 4 Bij tumoren <3 cm en ligging van de tumor tegen de pleura is een elastinekleuring noodzakelijk voor beoordeling van pleurale ingroei in verband met een adequate stadiëring. Niveau 2 C Manac’h 2001; Kang 2003; Shimizu 2004, 2005. Aanbevelingen evidence based (2011) Bij tumoren <3 cm en ligging van de tumor tegen de pleura is een elastinekleuring noodzakelijk voor beoordeling van pleurale ingroei in verband met een adequate stadiëring. Conclusies evidence based (2011) / consensus based (2014) Immuunhistochemisch onderzoek waaronder p40/p63, TTF-1, en een slijmkleuring helpt bij het subtyperen van NSCLC tussen plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom van de long en dient bij alle NSCLC-biopten te worden gebruikt. Niveau 3 C Nicholson 2010; Bishop 2012; Mukhopadhyay 2011; Nonaka 2012; Pelosi 2011; Pelosi 2012; Thunnissen 2012, Travis 2013, Tacha 2014 Aanbevelingen evidence based (2011) / consensus based 2014 Bij de subtypering van NSCLC in biopten is immuunhistochemisch onderzoek waaronder p40/p63, TTF-1 en een slijmkleuring geïndiceerd.
B. Welke moleculaire technieken zijn van belang bij de behandelingskeuze? Literatuurbespreking evidence based (2011) EGFR-mutaties komen bij longcarcinoom met name voor in exon 18-21. Mutaties met hoge tumorresponskans op EGFR-tyrosinekinase inhibitors (EGFR-TKI) zijn met name deleties in exon 19 en puntmutaties in exon 21; deze worden activerende mutaties genoemd. Zowel een verhoogd EGFR-gen-kopieaantal, hoge EGFRexpressie met immuunhistochemie, EGFR- en KRAS-mutaties hebben een predictieve waarde bij de responskans op EGFR-TKI. In recente meta-analyses met respectievelijk 21 en 59 artikelen, blijkt de positieve likelihood ratio voor kopie aantal 2,1, voor immuunhistochemie 2,4 en voor mutatie-analyse 5,6 te zijn [Dahabreh 2010]. In de daarop volgende studies wordt een vergelijkbaar effect gevonden. Bij patiënten die met EGFR-TKI worden behandeld lijkt het een verhoogd aantal EGFRkopieën geassocieerd te zijn met een verbeterde overleving in het bijzonder bij patiënten van niet-Aziatische afkomst [Dahabreh 2010]. EGFR-mutatie-analyse heeft een ‘gepoolde’ sensitiviteit van 78% (95%BI 74-82%) en specificiteit van 86% (95% BI 82-89%). De 12% prevalentie is op arbitraire gronden gecorrigeerd wegens de inclusie-bias in de literatuurstudies [Rosell 2010] Uitgaande van een prevalentie van circa 20% van KRAS-mutaties is bij een positieve test de kans op afwezigheid van een tumorrespons op EGFR-TKI 88% en bij een negatieve test 21% [Linardou 2008]. Uit bovenstaande gegevens en mede omdat KRAS-mutaties complementair zijn aan EGFR-mutaties blijkt, dat het bepalen van de EGFR-mutatie status de voorkeur heeft boven het bepalen van EGFR-expressie, -gen-kopieaantal en/of -KRAS-mutaties. Aanvullende literatuurbespreking consensus based (2014) De CAP-IASLC-AMP richtlijn over EGFR en ALK [Lindeman 2013] onderschrijft bovenstaande informatie voor EGFR-mutatieanalyse. Daarnaast is het bepalen van een ALK-gen-herschikking (rearrangement) op de korte arm van chromosoom 2 belangrijk voor behandeling met een orale ALK-remmer. Dat kan met een Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH) waarbij met een “break-apart” probe de intrachromosomale breuk kan worden opgespoord. Met de Vysis LSI ALK Break Apart FISH Probe Kit moet het aantal breuken per 100 tumorcellen 15% of meer zijn alvorens de test positief is. Omdat het een kleine intrachromosomale inversie is van twee dicht bij elkaar liggende genen, vereist de interpretatie van de FISH-test gedetailleerde kennis. De test is positief bij circa 2-6% van de adenocarcinomen, 1,3% van de plaveiselcelcarcinomen en 9% van de adenosquameuze longtumoren. Met immunohistochemie (IHC) met behulp van een specifiek antilichaam kan ALK expressie in tumorcellen worden gemeten. ALK-expressiemetingen met IHC is een kosteneffectieve screeningsmethode alvorens een FISH-ALK in te zetten [Tsao 2013]. Er is een hoge correlatie tussen gevalideerde sterk ALK-immunopositief longcarcinoom (met antilichamen D5F3 en 5A4) en ALK-FISH-positiviteit. In geval van een positieve ALK-immunopositiviteit is bevestiging met ALK-FISH vereist. Voor de next-generation-sequencing zijn slechts enkele Nederlandse pathologie laboratoria voldoende uitgerust om met gevalideerde methoden te komen. Om voldoende betrouwbare uitslagen te geven, moeten deze laboratoria ISOgecertificeerd zijn en meedoen met rondzendingen waarin aantoonbare positieve resultaten zijn behaald.
Er is voor EGFR-mutatieanalyse een hoge concordantie aangetoond tussen bloedplasmabepaling en tumorweefsel [Douillard 2014]. Indien er sprake is van een in het perifere bloed gedetecteerde EGFR-mutatie, is er hoge responskans op behandeling met EGFRtyrosinekinaseremmers. Tumorweefsel heeft de voorkeur voor mutatieanalyse.
Conclusies evidence based (2011) Zowel EGFR-mutaties, -gen-kopieaantal en -expressie hebben een voorspellende waarde voor behandelingsrespons van EGFR-TKI; EGFR-mutatie-analyse heeft echter de beste testkarakteristieken. Niveau 2 B Linardou 2008, B Dahabreh 2010. Aanvullende conclusies consensus based (2014) Er zijn aanwijzingen dat screening op ALK door IHC gevolgd door FISH-ALK een kosteneffectieve methode is om ALK-positieve NSCLC-patiënten op te sporen. Tsao 2013 De werkgroep is van mening dat EGFR-mutaties gedetecteerd in bloed predictief zijn voor response op EGFR-TKI. Aanbevelingen evidence based (2011) EGFR-mutaties zijn de predictieve biomarker van keuze voor een behandelingsadvies met EGFR-TKI. Aanvullende aanbevelingen consensus based (2014) EGFR-mutaties bepaald in bloed of tumor zijn de predictieve biomarkers van keuze voor een behandelingsadvies met EGFR-TKI. ALK-positiviteit is de predictieve biomarker van keuze voor een behandelingsadvies met ALK-remmers bij gemetastaseerd longcarcinoom. C. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI? Literatuurbespreking evidence based (2011) EGFR-mutaties komen meer voor bij vrouwen dan bij mannen, meer bij niet-rokers dan bij rokers, meer bij mensen van het Aziatische ras dan niet-Aziatische ras, meer bij adenocarcinomen dan bij overige carcinomen. Bij de Spaanse studie van Rosell werden 68% van de EGFR-mutaties gevonden bij niet rokers, 6% bij huidige rokers en 26% bij ex-rokers [Rosell 2010]. In deze studie waren 98% van de patiënten met EGFR-mutatie van het kaukasische ras, 73% vrouwen en 27% mannen. Zowel rokers als niet-rokers met activerende EGFR-mutaties hebben baat bij EGFR-TKI behandeling [Pesek 2009; Park 2009]. Conclusies evidence based (2011) EGFR-mutatie-analyse onderscheidt beter dan klinische parameters zoals ras,
geslacht en rookstatus NSCLC-patiënten die baat hebben bij EGFR–TKI behandeling. Niveau 2 B Rosell 2009, C Pesek 2009 ,B Park 2009. Overige overwegingen (2011) Teneinde alle patiënten met longcarcinoom met EGFR-mutatie te detecteren, hebben de klinische parameters ras, geslacht en rookstatus een te lage negatief voorspellende waarde om als selectiecriterium te worden gebruikt voor mutatieanalyse. Aanbevelingen evidence based (2011) De klinische parameters ras, geslacht en rookstatus zijn niet geschikt om te selecteren voor EGFR-mutatie-analyse met betrekking tot een behandelingsadvies. D. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over ALKremmers? Literatuurbespreking consensus based (2014) ALK-herschikkingen worden het vaakst aangetroffen bij NSCLC van niet-rokers (7080% vergeleken met 20-30% bij ex- of huidige rokers), lichte ex-rokers, jongere mensen (40-50 jaar) en bij adenocarcinomen; ze komen ook voor bij patiënten jonger dan 40 en ouder dan 70 jaar. Bij ongeselecteerde NSCLC-patiënten komt de ALKherschikking bij 5,7% voor, bij NSCLC patiënten geselecteerd op rookstatus en wild type EGFR en KRAS bij 11,1% [Tsao 2013, Lindeman 2013]. Conclusies consensus based (2014) Er zijn aanwijzingen dat ALK-immunohistochemie en herschikking-analyse - beter dan klinische parameters zoals geslacht en rookstatus - patiënten onderscheidt die baat hebben bij ALK-remmers. Tsao 2013, Lindeman 2013 Aanbevelingen consensus based (2014) Er wordt geadviseerd de klinische parameters ras, geslacht en rookstatus niet te gebruiken om te selecteren voor ALK-herschikking-analyse met betrekking tot een behandelingsadvies. E. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden? Literatuurbespreking evidence based (2011) EGFR-mutaties worden gevonden bij de volgende histologische diagnose groepen: adenocarcinoom/bronchioloalveolaircelcarcinoom (10-60%) [Dahabreh 2010; Carlson 2009; Gupta 2009; West 2006; Sequist 2008; Douillard 2010], oncocytair adenocarcinoom [Solis 2010] en in mindere mate bij grootcellig carcinoom (10%) [Rosell 2010], plaveiselcelcarcinoom [Pesek 2009; Douillard 2010; Park 2009; Khambata 2010; Lee 2010] en komt vrijwel niet voor in mucineuse BAC (0/21
gevallen) [Wislez 2010], SCLC [Shigematsu 2005], grootcellig neuroendocrien carcinoom en sarcomatoid carcinoom (respectievelijk 1/1 en 0/20 gevallen) [Ushiki 2009; Italiano 2009] en carcinoiden [Rickman 2009]. In de niet-adenocarcinoomhistologie-subgroep werden aanvankelijk EGFR-mutaties in de Aziatische populatie aangetoond in 3% en in de westerse populatie in 1% van de patiënten [Shigematsu 2005]. Het percentage EGFR-mutaties bij plaveiselcel carcinoom varieert van 1- 23% [Khambata 2010; Lee 2010]. In zeldzame gevallen worden er activerende EGFRmutaties gevonden in pulmonale speekselkliertype tumoren [Han 2008; Dahse 2009; Dahse 2008; Macarenco 2008; Rossi 2009], informatie over tumorresponskans ontbreekt echter. Wel zien we bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom en activerende EGFRmutaties net zoals bij adenocarcinomen tumorreponsen op EGFR-TKI [Park 2009; Tamura 2008]. Ook bij SCLC waarin een adenocomponent zit, komt een enkele keer een EGFR-mutatie voor met (enige) reactie op EGFR-TKI [Zakowski 2006; Araki 2005; Tatematsu 2008; Okamoto 2006; Morinaga 2007; Fukui 2007]. Aanvullende literatuurbespreking consensus based (2014) Voor predictieve EGFR-bepalingen behoren de exonen 18-21 van het EGFR-gen geanalyseerd te worden [Lindeman 2013]. Bij het gemetastaseerd NSCLC worden ALK- en EGFR-testen aanbevolen voor adenocarcinomen, gemengde tumoren met een adenocarcinoom component, ongeacht de histologische gradering en voor ongedifferentieerde grootcellige carcinomen. Bij pure plaveiselcelcarcinomen en pure SCLC worden de testen niet aanbevolen. In geval van bronchoscopische biopten of transthoracale longbiopten of eventueel cytologie, waar het adenocarcinoom niet uitgesloten kan worden, moeten in alle gevallen EGFR- en ALK-testen worden gedaan. Dit is in overeenstemming met de CAP/IASLC/AMP moleculaire richtlijn voor de selectie van patiënten met longcarcinoom voor EGFR- en ALK-tyrosine-kinase remmers [Tsao 2013, Lindeman 2013]. Conclusies evidence based (2011) EGFR-mutaties komen voor in vrijwel alle histologische subtypen van NSCLC [niveau B] en speekselkliertype carcinomen van de long [niveau C]. ,
Niveau 2 B Pesek 2009 , Park 2009, Khambata-Ford 2010, Douillard 2010, Lee 2010; C Han 2008, Macereno 2008, Dahse 2009, Rossi 2009. De meeste EGFR-mutaties worden gevonden bij adenocarcinomen. Niveau 1 A Dahabreh 2010. Aanvullende conclusies consensus based (2014) Het is aannemelijk dat de meeste ALK-herschikkingen worden gevonden bij adenocarcinomen. Tsao 2013 Overige overwegingen (2011/2014)
Het klinisch beloop van patiënten met een EGFR-mutatie is anders dan bij patiënten met een wild-type-EGFR–mutatie. De respons op systemische therapie en prognose quod vitam is beter. Het is zowel een prognostische als voorspellende biomarker voor behandeling met een EGFR-TKI remmer. Door selectiebias is het percentage plaveiselcelcarcinomen met EGFR-mutatie niet nauwkeurig bekend. Epidemiologisch aspect: literatuurstudies betreffen merendeels Aziatische populaties, extrapolatie naar de Nederlandse situatie is niet geheel zeker. Diagnostisch aspect: onzekerheid omtrent histologische subtypering op bioptenmateriaal is een aspect dat ondervangen kan worden door voldoende tumormateriaal te verkrijgen en aanvullende immunohistochemie te verrichten. Laboratorium aspect: ISO-certificering en het meedoen met rondzendingen waarin positieve resultaten worden behaald, zijn belangrijke eisen om betrouwbare uitslagen te kunnen geven. Dat geldt voor alle moleculaire analyses, waaronder ook de next-generation-sequencing methoden die vele mutaties tegelijk kunnen bepalen.
Aanbevelingen evidence based (2011) Het verrichten van EGFR-mutatie-analyse dient tenminste bij adenocarcinomen en NSCLC-NOS patiënten te worden uitgevoerd die niet in aanmerking komen voor een in opzet curatieve therapie. Aanvullende aanbevelingen consensus based (2014)
Bij alle NSCLC waarbij een adenocarcinoom component niet uitgesloten is, dient de ALK status bepaald te worden.
F. Welke andere predictieve analyses kunnen richting geven aan behandeling? Literatuurbespreking consensus based (2014) Er zijn bij adenocarcinomen van de long enkele gemuteerde genen, waarvoor een voor een andere indicatie geregistreerd medicijn beschikbaar is. Het gaat om mutaties HER2, BRAF, en herschikkingen in RET en ROS1. Deze genetische veranderingen hebben allen een prevalentie van rond de 1% bij het adenocarcinoom (of lager). Mutaties in HER2 [Shigematsu 2005; Buttitta 2006; Stephens 2004; Arcila 2012], RET [Kohno 2012; Suehara 2012; Wang 2012; Drilon 2013] en ROS1 [Bergethon 2012; Yoshida 2013] komen meer bij niet-rokers dan rokers voor, terwijl voor BRAF-mutaties het omgekeerde geldt [Cardarella 2013]. Voor BRAF geldt de predictieve waarde voor de mutatie V600E [Robinson 2014, Gautschi 2012]. Voor BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC zijn tumor responses op behandeling met vemurafinib gedocumenteerd [Gautschi 2012; Peters 2013], voor HER2 exon 20 insertie mutaties met trastuzumab en afatinib [Mazieres 2013], voor RET herschikking met cabozantinib [Drilon 2013], en voor ROS1 herschikking met crizotinib [Awas 2013]. Het betreft merendeels case reports of retrospectieve series. De lage prevalentie van deze driver mutaties impliceert dat het onwaarschijnlijk is, dat er op korte of middellange termijn resultaten van fase 3 studies met deze medicamenten beschikbaar komen. Relevant is dat deze genetische veranderingen in deze genen vaak (maar niet altijd) complementair zijn: ze komen (vrijwel) niet voor in tumoren met EGFR-, KRAS-mutaties of ALK-herschikkingen. Conclusies consensus based (2014)
De werkgroep is van mening dat het aantonen van HER2-, BRAF-mutaties of RETen ROS1-herschikkingen predictieve waarde heeft. Aanbevelingen consensus based (2014) De werkgroep is van mening dat, bij patiënten met pulmonaal adenocarcinoom die geen EGFR-, KRAS- of ALK-herschikking hebben, aanvullende predictieve analyses (HER2, BRAF, RET en ROS1) uitgevoerd dienen te worden. Referenties evidence based (2011) Araki J, Okamoto I, Suto R, et al. Efficacy of the tyrosine kinase inhibitor gefitinib in a patiënt with metastatic small cell lung cancer. Lung Cancer 2005; 48: 141-44. Carlson JJ, Garrison LP, Ramsey SD, et al. Epidermal growth factor receptor genomic variation in NSCLC patiënts receiving tyrosine kinase inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135: 1483-93. Chen ZL, Perez S, Holmes EC, et al. Frequency and distribution of occult micrometastases in lymph nodes of patiënts with non-small-cell lung carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993;85:493-98. Dahabreh IJ, Linardou H, Siannis F, et al. Somatic EGFR mutation and gene copy gain as predictive biomarkers for response to tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2010;16:291-303. Dahabreh J, Linerdou H, Kosmidis P, et al. EGFR gene copy number as a predictive biomarker for patiënts receiving tyrosine kinase inhibitor treatment: a systematic review and meta-analysis in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Mar;22(3):545-52. Dahse R, Driemel O, Schwarz S, et al. Epidermal growth factor receptor kinase domain mutations are rare in salivary gland carcinomas. Br J Cancer 2009; 100: 62325. Dahse R, Kosmehl H. Detection of drug-sensitizing EGFR exon 19 deletion mutations in salivary gland carcinoma. Br J Cancer 2008;99:90-2. Dobashi K, Sugio K, Osaki T, et al. Micrometastatic P53-positive cells in the lymph nodes of non-small-cell lung cancer: prognostic significance. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 339-46. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: data from the randomized phase III INTEREST trial. J. Clin. Oncol 2010; 28: 744-52. Effenberger KE, Sienel W, Pantel K. Lymph node micrometastases in lung cancer. Cancer Treat Res 2007;135:167-75. Fukui T, Tsuta K, Furuta K, et al. Epidermal growth factor receptor mutation status and clinicopathological features of combined small cell carcinoma with adenocarcinoma of the lung. Cancer Sci 2007; 98: 1714-19.
Gu CD, Osaki T, Oyama T, et al. Detection of micrometastatic tumor cells in pN0 lymph nodes of patiënts with completely resected non-small cell lung cancer: impact on recurrence and survival. Ann Surg 2002; 235: 133-139. Gupta R, Dastane AM, Forozan F, et al. Evaluation of EGFR abnormalities in patients with pulmonary adenocarcinoma: the need to test neoplasms with more than one method. Mod Pathol 2009; 22: 128-133. Han SW, Kim HP, Jeon YK, et al. Mucoepidermoid carcinoma of lung: potential target of EGFR-directed treatment. Lung Cancer 2008; 61: 30-34. Hashimoto T, Kobayashi Y, Ishikawa Y, et al. Prognostic value of genetically diagnosed lymph node micrometastasis in non-small cell lung carcinoma cases. Cancer Res 2000; 60: 6472-6478. Italiano A, Cortot AB, Ilie M, et al. EGFR and KRAS status of primary sarcomatoid carcinomas of the lung: implications for anti-EGFR treatment of a rare lung malignancy. Int J Cancer 2009; 125: 2479-2482. Izbicki JR, Passlick B, Hosch SB, et al. Mode of spread in the early phase of lymphatic metastasis in non-small-cell lung cancer: significance of nodal micrometastasis. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 623-630. Kang JH, Kim KD, Chung KY. Prognostic value of visceral pleura invasion in nonsmall cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 23: 865-869. Kawano R, Hata E, Ikeda S, et al. Micrometastasis to lymph nodes in stage I left lung cancer patients. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1558-562. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al. Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 918-927. Khayyata S, Yun S, Pasha T, et al. Value of P63 and CK5/6 in distinguishing squamous cell carcinoma from adenocarcinoma in lung fine-needle aspiration specimens. Diagn Cytopathol 2009; 37: 178-183. Lee YJ, Cho BC, Jee SH, et al. Impact of environmental tobacco smoke on the incidence of mutations in epidermal growth factor receptor gene in never-smoker patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010 ; 28: 487-492. Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2008; 9: 962-972. Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, et al. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-small-cell lung cancer improves detection of lymph node metastases. J Clin Oncol 2002; 20: 1984-988.
Macarenco RS, Uphoff TS, Gilmer HF, et al. Salivary gland-type lung carcinomas: an EGFR immunohistochemical, molecular genetic, and mutational analysis study. Mod Pathol 2008; 21: 1168-1175. Manac'h D, Riquet M, Medioni J, et al. Visceral pleura invasion by non-small cell lung cancer: an underrated bad prognostic factor. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1088-1093. Marchevsky AM, Gupta R, Kusuanco D, et al. The presence of isolated tumor cells and micrometastases in the intrathoracic lymph nodes of patiënts with lung cancer is not associated with decreased survival. Hum Pathol 2010; 41: 1536-1543. Marchevsky AM, Iao JH, Krajisnik S, et al. The prognostic significance of intranodal isolated tumor cells and micrometastases in patients with non-small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 551-557. Maruyama R, Sugio K, Fukuyama Y, et al. Evaluation of p53 alterations in occult lymph node metastases. J Surg Oncol 2000; 73: 143-147. Melfi FM1, Lucchi M, Davini F, et al. Intraoperative sentinel lymph node mapping in stage I non-small cell lung cancer: detection of micrometastases by polymerase chain reaction. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 34: 181-186. Melfi FM, Lucchi M, Davini F, et al. Sequential occurrence of non-small cell and small cell lung cancer with the same EGFR mutation. Lung Cancer 2007; 58: 411-413. Nicholson A, Gonzalez D, Shah P, et al. Refining the diagnosis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsy and cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1, Cytokeratin 5/6, and P63, and EGFR mutation analysis. J Thorac Oncol 2010; 5: 436-441. Nicholson AG, Graham AN, Pezzella F, et al. Does the use of immunohistochemistry to identify micrometastases provide useful information in the staging of node-negative non-small cell lung carcinomas? Lung Cancer 1997; 18: 231-240. Nosotti M, Falleni M, Palleschi A, et al. Quantitative real-time polymerase chain reaction detection of lymph node lung cancer micrometastasis using carcinoembryonic antigen marker. Chest 2005; 128: 1539-1544. Okamoto I, Araki J, Suto R, et al. EGFR mutation in gefitinib-responsive small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006; 17: 1028-1029. Oosterhuis JW, Theunissen PH, Bollen EC. Improved pre-operative mediastinal staging in non-small-cell lung cancer by serial sectioning and immunohistochemical staining of lymph-node biopsies. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 20: 335-338. Osaki T, Oyama T, Gu CD, et al. Prognostic impact of micrometastatic tumor cells in the lymph nodes and bone marrow of patients with completely resected stage I nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 2930-2936. Park S, Holmes-Tisch AJ, Cho EY, et al. Discordance of molecular biomarkers associated with epidermal growth factor receptor pathway between primary tumors and lymph node metastasis in non-small cell lung cancer. J. Thorac Oncol 2009; 4: 809-815.
Park SH, Ha SY, Lee JI, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and the clinical outcome in male smokers with squamous cell carcinoma of lung. J Korean Med Sci 2009; 24: 448-452. Pesek M, Benesova L, Belsanova B, et al. Ominance of EGFR and insignificant KRAS mutations in prediction of tyrosine-kinase therapy for NSCLC patients stratified by tumor subtype and smoking status. Anticancer Res 2009; 29: 2767-2773. Rena O, Carsana L, Cristina S, et al. Lymph node isolated tumor cells and micrometastases in pathological stage I non-small cell lung cancer: prognostic significance. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32: 863-867. Rickman OB, Vohra PK, Sanyal B, et al. Analysis of ErbB receptors in pulmonary carcinoid tumors. Clin Cancer Res 2009 ; 15: 3315-3324. Rosell R, Viteri S, Molina MA, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2010; 22: 112-120. Rossi G, Sartori G, Cavazza A, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the lung, response to EGFR inhibitors, EGFR and K-RAS mutations, and differential diagnosis. Lung Cancer 2009; 63: 159-160. Saintigny P, Coulon S, Kambouchner M,et al. Real-time RT-PCR detection of CK19, CK7 and MUC1 mRNA for diagnosis of lymph node micrometastases in non small cell lung carcinoma. Int J Cancer 2005; 115: 777-782. Sequist LV. First-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutation: positive non-small cell lung cancer patients. J Thorac Oncol 2008; 3(6 Suppl 2): S143-145. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 339-346. Shimizu K, Yoshida J, Nagai K, et al. Visceral pleural invasion is an invasive and aggressive indicator of non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 160-165. Shimizu K, Yoshida J, Nagai K, et al. Visceral pleural invasion classification in nonsmall cell lung cancer: a proposal on the basis of outcome assessment. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 1574-1578. Sioris T, Helin H, Jarvenpaa R, et al. Immuno-staining for detecting lymph node metastases in non-small cell lung cancer. Scand Cardiovasc J 2000; 34: 536-540. Solis LM, Raso MG, Kalhor N, et al. Primary oncocytic adenocarcinomas of the lung: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular biologic analysis of 16 cases. Am J Clin Pathol 2010; 133: 133-140. Tamura K, Okamoto I, Kashii T, et al. Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor
mutations: results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0403). Br J Cancer 2008; 98: 907-914. Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 6092-6096. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. WHO classification of tumours: pathology and genetics of tumors of the lung, pleura thymus and the heart. Lyon, IARC Press, 2004. Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R, et al. Visceral pleural invasion: pathologic criteria and use of elastic stains: proposal for the 7th edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2008; 3: 1384-1390. Ushiki A, Koizumi T, Kobayashi N, et al. Genetic heterogeneity of EGFR mutation in pleomorphic carcinoma of the lung: response to gefitinib and clinical outcome. Jpn J Clin Oncol 2009; 39: 267-270. Wang XT, Sienel W, Eggeling S,et al. Detection of disseminated tumor cells in mediastinoscopic lymph node biopsies and lymphadenectomy specimens of patients with NSCLC by quantitative RT-PCR. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 28: 26-32. West HL, Franklin WA, McCoy J, et al. Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126. J Clin Oncol 2006; 24: 1807-1813. Wislez M, Antoine M, Baudrin L, et al. Non-mucinous and mucinous subtypes of adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and in the response to gefitinib. Lung Cancer 2010; 68: 185-191. Yasumoto K, Osaki T, Watanabe Y, et al. Prognostic value of cytokeratin-positive cells in the bone marrow and lymph nodes of patients with resected nonsmall cell lung cancer: a multicenter prospective study. Ann Thorac Surg 2003; 76: 194-201. Zakowski MF, Ladanyi M, Kris MG. EGFR mutations in small-cell lung cancers in patiënts who have never smoked [letter]. N Engl J Med 2006; 355: 213-215. Referenties consensus based (2014) Arcila ME, Chaft JE, Nafa K, et al. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2012; 18(18): 4910-4918. Awad MM, Katayama R, McTigue M, et al. Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1. N Engl J Med 2013; 368(25): 2395–2401. Bergethon K, Shaw AT, Ou S-HI, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30(8): 863-870. Bishop JA, Teruya-Feldstein J, Westra WH, et al. p40 (DeltaNp63) is Superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2012; 25: 405-415.
Buttitta F, Barassi F, Fresu G, et al. Mutational analysis of the HER2 gene in lung tumors from Caucasian patients: mutations are mainly present in adenocarcinomas with bronchioloalveolar features. Int J Cancer 2006; 119(11): 2586–2591. Cardarella S, Ogino A, Nishino M, et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19(16): 4532–4540. Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, et al. Gefitinib treatment in EGFR mutated caucasian NSCLC: circulating-free tumor DNA as a surrogate for determination of EGFR status. J Thorac Oncol 2014; 9(9): 1345-1353. Drilon A, Wang LL, Hasanovic A, et al. Response to cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas. Cancer Discov 2013; 3(6): 630-635. Gautschi O, Pauli C, Strobel K, et al. A patient with BRAF V600E lung adenocarcinoma responding to vemurafenib. J Thorac Oncol 2012; 7(10): 23–24. Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med 2012; 18(3): 375–377. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2013 Jun;137(6):828-60. Mazières J, Peters S, Lepage B, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 2013; 31(16): 1997–2003. Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, napsin A, p63, and CK5/6. Am J Surg Pathol 2011; 35: 15–25. Nonaka D. A study of DeltaNp63 expression in lung non-small cell carcinomas. Am J Surg Pathol 2012; 36: 895-899. Pelosi G, Fabbri A, Bianchi F, et al. DeltaNp63 (p40) and thyroid transcription factor-1 immunoreactivity on small biopsies or cellblocks for typing non-small cell lung cancer: a novel two-hit, sparing-material approach. J Thorac Oncol 2012; 7: 281-290. Pelosi G, Rossi G, Bianchi F, et al. Immunhistochemistry by means of widely agreedupon markers (cytokeratins 5/6 and 7, p63, thyroid transcription factor-1, and vimentin) on small biopsies of non-small cell lung cancer effectively parallels the corresponding profiling and eventual diagnoses on surgical specimens. J Thorac Oncol 2011; 6: 1039-1049. Peters S, Michielin O, Zimmermann S. Dramatic Response Induced by Vemurafenib in a BRAF V600E-Mutated. J Clin Oncol 2013;31(20):341–4.
Robinson SD, O’Shaugnessy JA, Cowey CL, et l. BRAF V600E-mutated lung adenocarcinoma with metastases to the brain responding to treatment with vemurafenib. Lung Cancer 2014; 85(2): 326-330. Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer Res 2005; 65(5): 1642-1646. Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 2004; 431(7008): 525-526. Suehara Y, Arcila M, Wang L, et al. Identification of KIF5B-RET and GOPC-ROS1 fusions in lung adenocarcinomas through a comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions. Clin Cancer Res 2012; 18(24): 6599-6608. Tacha D, Bremer R, Haas T, et al. An immunohistochemical analysis of a newly developed, mouse monoclonal p40 (BC28) in lung, bladder, skin, breast, prostate, and head and neck cancers. Arch Pathol Lab Med 2014; 138: 1358-1364. Thunnissen E, Boers E, Heideman DA, et al. Correlation of immunohistochemical staining p63 and TTF-1 with EGFR and K-ras mutational spectrum and diagnostic reproducibility in non small cell lung carcinoma. Virchows Arch 2012; 461: 629–38. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med 2013; 137(5): 668-684. Tsao MS, Hirsch FR, Yatabe Y. IASLC Atlas of ALK testing in lung cancer. International Association for the Study of Lung Cancer. Aurora, Colorado, USA, 2013. Wang R, Hu H, Pan Y, et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30(35): 4352-4359. Yoshida A, Kohno T, Tsuta K, et al. ROS1-Rearranged Lung Cancer. A clinicopathologic and molecular study of 15 surgical cases. Am J Surg Pathol. 2013; 37(4): 554-562.
MODULE 4: BEHANDELING MET EGFR - TKI Behandeling met EGFR-TKI bij patiënten met stadium IV NSCLC Auteur: A.C. Dingemans Uitgangsvraag Wat is de rol van behandeling met epidermale groeifactor receptor tyrosine kinase remmers (EGFR-TKI) bij patiënten met stadium IV NSCLC? Literatuurbespreking evidence based (2011) Orale tyrosine-kinase remmers (TKI) verbeteren het klinische beloop van verschillende maligne ziekten met activerende mutaties, translokaties of fusies in dominante oncogenen. Het doelgericht behandelen van patiënten met deze mutaties is in verschillende klinische omstandigheden een uitdaging omdat complete responders zeldzaam zijn, de-novo resistentie optreedt en geïnduceerde resistentie universeel is. Onder deze omstandigheden heeft ongeveer 70% van de NSCLCpatiënten met een EGFR-mutatie een objectieve tumorrespons na behandeling met een EGFR-TKI terwijl dat minder dan 10% is bij de NSCLC-patiënten met een ‘wildtype’ EGFR-gen; 20% van de NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie heeft een geringe tumorrespons op EGFR-TKI’s en tenslotte vertoont 10% geen tumorrespons. De mediane progressievrije overleving voor patiënten die behandeld worden met een EGFR-TKI is 12 tot 18 maanden. De meeste patiënten hebben tumor progressie binnen 2 jaar. Voor het verkrijgen van een juiste diagnose en adequate mutatieanalyse is het aanleveren van voldoende hoeveelheden tumorcellen aan het pathologisch laboratorium een vereiste (zie subhoofdstuk: 4.8 Eisen gesteld aan het pathologieverslag en paragraaf 4.2.1 Wat is de plaats van FDG-PET bij de diagnostiek van het mediastinum?). Op basis van valide uitslagen kan een optimale gerichte behandeling ingesteld worden. Het verdient de voorkeur om bij een recidief NSCLC opnieuw een biopt te verrichten voor mutatie-analyse vanwege de tumorheterogeniteit, die kan leiden tot een kleincellige transformatie of het optreden van een andere mutatie. EGFR-TKI’s in combinatie met chemotherapie Er zijn de laatste jaren vier gerandomiseerde fase III studies verricht waarbij erlotinib of gefitinib werden gegeven in combinatie met chemotherapie als eerstelijnsbehandeling [Giaccone 2004; Herbst 2005; Herbst 2004; Gatzemeier 2007]. Deze studies, die werden uitgevoerd bij ongeselecteerde patiëntenpopulaties laten geen voordeel in tumorrespons, progressievrije en totale overleving zien. Bij ongeselecteerde patiënten met PS 2 werd in een fase II studie gevonden dat carboplatine en paclitaxel beter was dan erlotinib in termen van totale overleving, maar niet als progressievrije overleving of tumorrespons [Lilenbaum 2008]. EGFR-TKI’s bij patiënten die niet geselecteerd zijn voor EGFR-mutaties In de eerstelijnsstudie waarbij vooraf niet geselecteerd is op EGFR-mutaties maar wel op klinische gegevens, die voorspellen voor het aanwezig zijn van een activerende EGFR-mutatie, is de progressievrije overleving langer met gefitinib dan met chemotherapie [Mok 2009]. In een gerandomiseerde fase II-studie waarin alleen patiënten met een PS 2 en 3 of patiënten die niet geschikt waren voor behandeling met chemotherapie werden ingesloten, bleek behandeling met gefitinib niet tot een overlevingswinst te leiden in vergelijking met best supportive care [Goss 2009]. Er zijn 3 gerandomiseerde fase III studies verricht naar de plaats van een EGFR-TKI in de
de
de
2 of 3 lijns-behandeling van patiënten met stadium IV NSCLC. Deze patiënten waren niet geselecteerd voor een EGFR-mutatie. In de ISEL studie werd gefitinib vergeleken met placebo. Er werd geen overlevingsvoordeel gevonden. In de BR21 studie werd een significant langere progressievrije en algehele overleving gevonden de de wanneer patiënten in de 2 of 3 lijn werden behandeld met erlotinib in plaats van de placebo; 2 lijnsbehandeling met gefitinib was in een gerandomiseerde fase III studie niet verschillend van een behandeling met docetaxel. EGFR-TKI’s bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie A. Als eerstelijnsbehandeling Patiënten met een activerende EGFR-mutatie in de IPASS studie hadden een hogere tumorresponspercentage en een langere progressievrije overleving door behandeling met gefitinib ten opzichte van chemotherapie (9,5 versus 6,3 maanden; HR =0,348; P<0,001). Een opvallend biologisch effect van gefitinib gemeten als progressievrije overleving werd waargenomen in patiënten met versus zonder een activerende EGFR-mutatie ( 9,5 versus 1,5 maanden). Daarentegen was in patiënten zonder activerende EGFR-mutatie de progressievrije overleving langer als ze behandeld werden met chemotherapie ( HR =2,85; 95% BI., 2,05-3,98; p<0,001). De totale overleving was hetzelfde in beide armen; mogelijk omdat alle patiënten uiteindelijk evenveel EGFR-TKI en chemotherapie kregen, zij het in een andere volgorde. De hematologische bijwerkingen, alopecia, neuropathie, en misselijkheid waren ernstiger in de chemotherapie-arm, terwijl diarree en huidafwijkingen ernstiger waren in de gefitinib-arm. Twee gerandomiseerde Japanse fase III-studies vergeleken eerstelijnsbehandeling gefitinib met chemotherapie bij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie. Beide studies werden voortijdig gesloten vanwege een significant langere progressie vrije overleving bij patiënten die behandeld werden met een EGFR-TKI [Mitsudomi2010; Maemondo 2010]. Er zijn vier meta-analyses [Wu 2007; Costa 2007; Hirsch 2007; Morita 2009] drie reviews [Linardou 2009; Linardou 2008; Coate 2009] en naast bovenstaande studies nog vier klinische studies [Jackman 2007; Cappuzzo 2007; Sunaga 2007; Sutani 2006] en de eerder genoemde IPASS studie [Mok 2009] gepubliceerd die de status van de activerende EGFR-mutatie-analyse en het gebruik van EGFR-TKI bestudeerden. De belangrijkste redenen om EGFR-TKI’s als eerstelijnsbehandeling aan te bevelen bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie in hun tumor is gebaseerd op de verbeterde progressievrije overleving, minder (bij goed bijwerkingen management) en andere toxiciteit van EGFR-TKI’s in vergelijking met chemotherapie, en een verbeterde kwaliteit van leven in vergelijking met carboplatine en paclitaxel. In een fase II-studie werd aangetoond dat patiënten met een activerende EGFR-mutatie en een slechte performance status een duidelijke en snelle verbetering van hun performance status laten zien bij behandeling met een EGFR-TKI [Inoue 2009]. B. Als tweedelijnsbehandeling De BR21 met erlotinib en een subgroep analyse van niet-rokende patiënten van de ISEL (gefitinib)-studie laten een overlevingsvoordeel zien van tweedelijnsbehandeling met een EGFR-TKI [Shepherd 2005; Thatcher 2005]. Gefitinib vergeleken met docetaxel in 1433 NSCLC-patiënten laat zien dat de overleving met beide middelen niet verschillend is [Kim 2008]. Een retrospectieve studie in patiënten met een tweedelijnsbehandeling toont geen verschil in tumorrespons en overleving tussen gefitinib en erlotinib [Kim 2010]. Bij progressie van ziekte komen in de tumor van ongeveer 50% van de patiënten resistentie mutaties voor, speciaal in EGFR-exon 20 (T790M). De hybride tumorcondities van partiële gevoeligheid en resistentie leiden tot een snelle opleving van de ziekte (‘disease flare’) en residuale gevoeligheid verklaart
waarom het opnieuw toedienen van hetzelfde of een ander EGFR-TKI tot symptomatische verbeteringen leidt [Riely 2007; Garfiels 2005]. Deze overwegingen leiden in de praktijk vaak tot het doorgeven van EGFR-TKI’s - ondanks aanvankelijke progressie van ziekte - om verdergaande groei van tumoren af te remmen, hoewel geen klinische studie deze praktijk ondersteunt! C. Als derdelijnsbehandeling Het enige middel dat voor derdelijnsbehandeling en voor patiënten met PS =3 kan worden aanbevolen is erlotinib, hetgeen gebaseerd is op een gerandomiseerde studie [Shepherd 2005]. In deze placebo gecontroleerde Canadese studie werden 731 patiënten met stadium IIIB/IV en PS =0-3 gerandomiseerd (2:1) voor erlotinib of placebo, nadat patiënten op de eerste of tweedelijnsbehandeling faalden [Shepherd 2005]. De tumorrespons was 8,9% versus <1% in de placebogroep (p<0,001). De overleving was 6.7 versus 4,7 maanden (HR =0,70, p<0,001). De progressievrije overleving is 2,2 versus 1,8 maanden (HR =0,61, gecorrigeerd voor de stratificatiecategorieën, p<0,001). Opgemerkt moet worden dat 5% van de patiënten stopte met erlotinib vanwege bijwerkingen. D. Invloed van de controle-arm op de uitkomst van studies: vergelijkende EGFR-TKI studies met placebo of chemotherapie Patiënten met een EGFR-mutatie in exon 19 of 21 hebben een significant hogere tumorrespons dan patiënten met wild type EGFR-tumoren. Zowel patiënten met als zonder een activerende EGFR-mutatie hebben een overlevingswinst met behandeling met een EGFR-TKI of chemotherapie, maar de grootte van het effect van behandeling is verschillend. In subgroepanalyses van placebo-gecontroleerde studies met EGFR-TKI hebben patiënten met een groot aantal EGFR-gen-kopieën een significante hogere tumorrespons en een significant langere overleving [Tsao 2005; Zhu 2008; Hirsch 2006]. Patiënten met een laag aantal EGFR-gen-kopieën hebben echter een kortere overleving als ze behandeld worden met gefitinib in vergelijking met degenen die met placebo worden behandeld zoals duidelijk werd in de ISEL studie. Dat betekent dat het resultaat van de behandeling met EGFR-TKI afhankelijk is van de subgroep: het behandeleffect is tegengesteld. De behandeleffecten zijn moeilijker te interpreteren als EGFR-TKI worden vergeleken met chemotherapie. Bij patiënten met activerende EGFR-mutaties is de tumorrespons ( 42,1% versus 21,1%; P=0,04) en progressievrije overleving (HR =0,16; 95% BI, 0,05-0,49; p=0,001) beter met gefitinib dan met docetaxel evenals voor patiënten met een groot aantal EGFRgen-kopieën (voor tumorrespons met gefitinib versus docetaxel 13,0% versus 7,4%; p=0,04). Docetaxel geeft daarentegen een langere progressievrije overleving bij patiënten met een laag aantal EGFR-gen-kopieën of wild-type EGFR-tumoren. De verschillen zijn echter kleiner dan in de placebo gecontroleerde studies en de statistische interactie tussen behandeling en welke biomarker subgroep dan ook is niet significant. Het is bovendien bekend dat patiënten met een hoog aantal EGFRgen-kopieën een slechtere prognose zonder behandeling hebben [Cappuzzo 2009]. Aanvullende literatuurbespreking consensus based (2014) EGFR-TKI’s in combinatie met chemotherapie Na de in 2011 beschreven studies is er een gerandomiseerde fase III studie verricht waarbij eerstelijns chemotherapie (gemcitabine + platinum) werd gegeven met of zonder intercalerend erlotinib. Deze studie liet zien dat toevoeging van erlotinib een significante verlenging gaf van de progressie-vrije overleving. De studie werd verricht in Azië; 22% van de patiënten had een activerende EGFR-mutatie en bij 46% was de EGFR-status niet bekend. Subgroepanalyse liet zien dat het voordeel van toevoeging van erlotinib enkel werd gezien bij de patiënten met een EGFR-mutatie [Wu 2013].
EGFR-TKI’s bij patiënten die niet geselecteerd zijn voor EGFR-mutaties In een gerandomiseerde placebo gecontroleerde fase III studie werden patiënten die niet in aanmerking kwamen voor chemotherapie gerandomiseerd tussen een behandeling met eerstelijns erlotinib of placebo. In de TOPICAL studie werd geen verschil in overleving gevonden [Lee 2012]. In de TORCH studie werd aangetoond dat eerstelijns behandeling met erlotinib gevolgd door tweedelijns behandeling met gemcitabine-cisplatine tot kortere overleving leidt dan eerstelijns behandeling met chemotherapie gevolgd door erlotinib bij progressie. De patiënten in deze studie waren niet geselecteerd voor EGFR-mutaties [Gridelli 2012]. In een Griekse gerandomiseerde fase III studie werden patiënten met progressie na eerste- of tweedelijns chemotherapie gerandomiseerd tussen pemetrexed en erlotinib. De tijd tot progressie was niet verschillend. Tevens was er geen verschil in overleving. Van belang is dat ongeveer 25% van de patiënten een plaveiselcelcarcinoom had; voor deze groep is pemetrexed niet meer geregistreerd. In de subgroep patiënten met niet-pleveiselcelcarcinoom werd echter ook geen verschil gevonden in tijd tot progressie. Van een deel van de patiënten werd de EGFR- en KRAS-mutatie-status bepaald. In deze subgroep van patiënten werd geen verschil gevonden in tijd tot progressie. Voor de patiënten met een KRAS-mutatie was de overleving langer in de groep die behandeld werd met pemetrexed [Karampeazis 2013]. In de TITAN studie werden patiënten met een slechte prognose (progressie tijdens of direct na eerstelijns chemotherapie) gerandomiseerd tussen erlotinib of chemotherapie (docetaxel of pemetrexed). De studie werd voortijdig gesloten vanwege trage inclusie (424 van de geplande 648 patiënten). Er werd geen verschil in overleving gevonden, waarbij opgemerkt moet worden dat de studie underpowered was door het vroegtijdig stoppen. De EGFR-mutatie-status was van 45% van de patiënten niet bekend, 3% van de patiënten had een EGFR-mutatie. Als secundair eindpunt werd gekeken naar subgroepen met EGFR-eiwit bepaald door immunohistochemie of FISH-positiviteit en patiënten met een KRAS-mutatie. Voor geen van deze subgroepen werd een verschil gevonden tussen chemotherapie en erlotinib [Ciuleanu 2012]. In een gerandomiseerde fase II/III studie werd afatinib (50 mg per dag) vergeleken met placebo bij ongeselecteerde patiënten met progressie na erlotinib, gefitinib of beide en chemotherapie. Er werd geen verschil gevonden in overleving tussen afatinib en placebo [Miller 2012]. Wel was er een significant langere progressie-vrije overleving voor afatinib (HR 0.38, 95% BI, 0.31-0.48, p<0.0001). Ten opzichte van placebo was er ook een verbetering bij drie aan longcarcinoom gerelateerde symptomen: hoest, dyspnoe en pijn. Patiënten met wild-type EGFR Er is een gerandomiseerde fase III studie gedaan bij patiënten met een bewezen wild-type EGFR. In deze TAILOR studie werden de patiënten die progressief waren na eerstelijns platinum bevattende chemotherapie gerandomiseerd tussen erlotinib en docetaxel. Het primaire eindpunt van de studie was overleving. Er werd geen significant verschil gevonden in de mediane overleving (primaire eindpunt) (HR 0.78, 95% BI, 0.51-1.05, p =0.10). De progressie vrije overleving was significant langer in de docetaxel groep (2.9 maanden versus 2.4 maanden, HR 0.71, 95% BI, 0.53-0.95, p =0.02). Er was een verschil in graad 3-4 toxiciteit voor neutropenie (20% bij docetaxel - geen bij erlotinib), rash (geen bij docetaxel versus 14% bij erlotinib) en asthenie (10% bij docetaxel versus 6% bij erlotinib) [Garassino 2013].
Er is een meta-analyse gedaan van alle studies met een EGFR-TKI [Lee 2013].In deze meta-analyse werden de uitkomsten van de patiënten met een EGFR-mutatie en EGFR-wild-type vergeleken. Deze meta-analyse laat zien dat de patiënten zonder een EGFR-mutatie een betere progressie vrije overleving hebben in de controle arm (HR 1.23, 95% BI, 1.05-1.46) dan wanneer ze behandeld werden met een EGFR-TKI in de tweede-of verdere lijn van behandeling; er was echter geen verschil in overleving. Een kanttekening bij deze meta-analyse is dat de analyse voor de progressie-vrije en algehele overleving verschillende studies bevatte, waarbij bijvoorbeeld van de BR21 geen progressie vrije overlevingsdata bekend zijn. Dat maakt deze meta-analyse lastig te interpreteren. EGFR-TKI’s bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie A. als eerstelijnsbehandeling De in 2011 beschreven data werden bevestigd in een gerandomiseerde fase III studie in Europa (EURTAC). In deze studie werden patiënten met een EGFR-mutatie (exon 19 deletie of L858R mutatie in exon 21) gerandomiseerd tussen een eerstelijns behandeling met erlotinib of chemotherapie (docetaxel of gemcitabine met platinum). De studie werd gestaakt na een interimanalyse waarbij de progressie vrije overleving significant langer was in de erlotinib arm (HR 0.37, 95% BI, 0.25-0.54, p<0001) [Rosell 2012]. Voor afatinib, een tweede generatie EGFR-TKI, werd in twee gerandomiseerde fase III-studies eveneens een verlenging van progressie-vrije overleving gevonden in vergelijking met standaard chemotherapie (pemetrexedcisplatine (LUX-Lung 3) en gemcitabine-cisplatine (LUX-Lung 6)) bij patiënten met een EGFR-mutatie (exon 19 deletie, exon 21 L58R of andere activerende EGFRmutatie) (LUX-Lung 3) [Sequist 2013, Wu 2014]. Tevens verbeterde de kwaliteit van leven ten opzichte van chemotherapie in een separate studie bij Aziatische patiënten met een activerende EGFR-mutatie [Yang 2013]. Conclusies evidence based (2011) Toevoeging van EGFR-TKI’s aan combinatie chemotherapie verbetert de overleving niet. Niveau 1 A1 Giaccone 2004; A1 Herbst 2004, 2005; A1 Gatzemeier 2007. Bij patiënten met stadium IV NSCLC en een activerende EGFR-mutatie leidt behandeling met EGFR-TKI’s ongeacht de mate van voorbehandeling tot betere therapeutische resultaten dan behandeling met chemotherapie. Niveau 1 A1 Linardou 2008, 2009; Costa 2007; A1 Coate 2009; A2 Mok 2009; B Costa 2007; Morita 2009. Eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI bij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie resulteert in een significant langere progressievrije overleving dan behandeling met platinum bevattende chemotherapie. Niveau 2 A2 Mok 2009, A2 Mitsudomi 2010, A2 Inoue 2009. Bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutatie leidt eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI’s tot slechtere therapeutische resultaten in vergelijking met combinatie chemotherapie. Niveau 2 A2 Mok 2009 Bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutaties leidt tweede- of derdelijnsbehandeling met een EGFR-TKI tot een overlevingswinst ten opzichte van placebo (erlotinib) en is equivalent aan behandeling met chemotherapie (gefitinib).
Niveau 1 A1 Shepherd 2005, Kim 2008, Douillard 2010. Aanvullende conclusies consensus based (2014) Het is aangetoond dat - bij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI resulteert in een significant langere progressievrije overleving dan behandeling met platinum bevattende chemotherapie. Sequist 2013, Rosell 2012 Er zijn aanwijzingen dat - bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutatie eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI’s leidt tot slechtere therapeutische resultaten in vergelijking met combinatie chemotherapie. Gridelli 2012 Er zijn aanwijzingen dat - bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutatie die niet in aanmerking komen voor een behandeling met chemotherapie - een behandeling met EGFR-TKI’s niet beter is dan placebo. Lee 2012 Het is aannemelijk dat - bij NSCLC-patiënten met onbekende EGFR-status - tweedeof derdelijnsbehandeling met een EGFR-TKI leidt tot een overlevingswinst ten opzichte van placebo (in geval van erlotinib) en equivalent is aan behandeling met chemotherapie (in geval van gefitinib). Karamkeazis 2013, Ciuleanu 2012 Er zijn aanwijzingen dat - bij NSCLC-patiënten met een bewezen wild-type EGFR gen - tweedelijns behandeling met chemotherapie beter is dan behandeling met een EGFR-TKI. Lee 2013
Overige overwegingen (2014) Het bepalen van de EGFR-mutatie status is nu standaard zorg in Nederland; dit betekent dat er steeds minder patiënten met een onbekende EGFR-status zullen zijn. Voor de patiënten met bewezen wild-type EGFR zal in de beslissing welke tweedelijns therapie er gegeven wordt ook het verschil in toxiciteits-profiel tussen chemotherapie en EGFR-TKI meegenomen moeten worden. Er zijn verschillende soorten EGFR-mutaties met een hoge en minder hoge sensitiviteit voor EGFR-TKI’s; er zijn met name in exon 20 primaire en secundaire EGFR-mutaties (T790M). Aanbevelingen evidence based (2011)/consensus based (2014) Bij patiënten met stadium IV NSCLC dient een histologische of een cytologische diagnose gesteld te worden op adequate hoeveelheid tumorweefsel met tenminste aanvullend EGFR-mutatie-analyse om een optimale eerstelijnsbehandeling te kunnen instellen. Bij patiënten met stadium IV NSCLC dienen EGFR-TKI’s niet gelijktijdig gecombineerd te worden met chemotherapie.
Patiënten met een activerende EGFR-mutatie worden bij voorkeur behandeld met een EGFR-TKI als initiële behandeling. Wanneer gegevens over de EGFR-mutatieanalyse pas later bekend worden dient de behandeling in tweede of latere lijn te bestaan uit een EGFR-TKI. Bij patiënten met onbekende EGFR-status kan in tweede en derde lijn gekozen worden voor behandeling met een EGFR-TKI. Er is geen plaats voor een eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI bij patiënten die geen EGFR-mutatie hebben of waarvan de mutatiestatus niet bekend is. Dit geldt ook voor patiënten die vanwege conditie of co-morbiditeit niet in aanmerking komen voor systemische chemotherapie. Aanvullende aanbevelingen consensus based (2014) Er wordt geadviseerd bij patiënten met bewezen EGFR-wild-type chemotherapie als behandeloptie voor te stellen.
Referenties evidence based (2011) Cappuzzo F, Ligorio C, Janne PA, et al. Prospective study of gefitinib in epidermal growth factor receptor fluorescence in situ hybridization– positive/phospho-Akt– positive or never smoker patiënts with advanced non–small-cell lung cancer: The ONCOBELL trial. J Clin Oncol 2007; 25: 2248-2255. Cappuzzo F, Marchetti A, Skokan M, et al. Increased MET gene copy number negatively affects survival of surgically resected non-small-cell lung cancer patiënts. J Clin Oncol 2009; 27: 1667-1674. Coate LE, John TH, Tsao M-S, Shepherd FA. Molecular predictive and prognostic markers in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncology 2009; 10: 1001 - 1010. Costa DB, Kobayashi S, Tenen DG, et al. Pooled analysis of the prospective trials of gefitinib monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancers. Lung Cancer 2007; 58: 95-103. Douillard J-Y, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: data from the randomized phase III INTEREST trial. J Clin Oncol 2010; 28: 744-752. Garfiels DH. Modern treatment of lung cancer: response to erlotinib after failure of gefitinib in a patiënt with advanced non-small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 7738-7740. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007; 25: 15451552. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non–small-cell lung cancer: A phase III trial-INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777-784.
Goss G, Ferry D, Wierzbicki R, et al. Randomized phase II study of gefitinib compared with placebo in chemotherapy-naive patiënts with advanced non-small-cell lung cancer and poor performance status. J Clin Oncol 2009; 27: 2253-2260. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer: A phase III trial-NTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785-794. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5892-5899. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5034–5042. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Cappuzzo F, et al. Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small-cell lung cancer patiënts treated with gefitinib. Ann Oncol 2007; 18: 752-760. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. First-line gefitinib for patiënts with advanced non–small-cell Lung Cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 1394-1400. Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI, et al. Phase II clinical trial of chemotherapynaive patiënts > or = 70 years of age treated with erlotinib for advanced non–smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 760-766. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated nonsmall-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809-1818. Kim ST, Lee J, Kim JH, et al. Comparison of gefitinib versus erlotinib in patiënts with nonsmall cell lung cancer who failed previous chemotherapy. Cancer 2010; 116: 3025-3033. Lilenbaum R, Axelrod R, Thomas S, et al. Randomized phase II trial of erlotinib or standard chemotherapy in patiënts with advanced non–small cell lung cancer and a performance status of 2. J Clin Oncol 2008; 26: 863-869. Linardou H, Dahabreh IJ, Bafaloukos D, et al. Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6: 352-366. Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncology 2008; 9: 962-972. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non–smallcell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362: 2380-2388. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patiënts with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth
factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, 2010; 11: 121-128. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-957. Morita S, Okamato I. Combined survival analysis of prospective clinical trials of gefinitib for non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Clin Cancer Res 2009; 15: 4493-4498. Riely GJ, Kris M, Zhao B, et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patiënts with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by addition of everolimus. Clin Cancer Res 2007; 13: 5150-5155. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123-132. Sunaga N, Tomizawa Y, Yanagitani N, et al. Phase II prospective study of the efficacy of gefitinib for the treatment of stage III/IV non-small cell lung cancer with EGFR mutations, irrespective of previous chemotherapy. Lung Cancer 2007; 56: 383-389. Sutani A, Nagai Y, Udagawa K, et al. Gefitinib for non-small-cell lung cancer patiënts with epidermal growth factor receptor gene mutations screened by peptide nucleic acid-locked nucleic acid PCR clamp. Br J Cancer 2006; 95: 1483-1489. Thatcher N, Chang A,Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patiënts with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527-1537.. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer: Molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005; 353: 133-144. Wu YL, Zhong WZ, Li LY, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patiënts with non-small cell lung cancer: a metaanalysis based on updated individual patiënt data from six medical centers in mainland China. J Thorac Oncol 2007; 2: 430-439. Zhu CQ, da Cunha Santos G, Ding K, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR. 21. J Clin Oncol 2008; 26: 4268–4275. Referenties consensus based 2014 Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncology 2012; 13(3): 300-308. Garassino MC, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncology 2013; 14(10): 981988.
Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-3011. Karampeazis A, Voutsina A, Souglakos J, et al. Pemetrexed versus erlotinib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer: a Hellenic Oncology Research Group (HORG) randomized phase 3 study. Cancer 2013; 119(15): 27542764. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013; 105(9): 595-605. Lee SM, Khan I, Upadhyay S, et al. First-line erlotinib in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2012; 13(11): 1161-1170. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncology 2012; 13(5): 528-538. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2012; 13(3): 239-246. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327-3334. Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncology 2013; 14(8): 777-786. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncology 2014; 15(2): 213-222. Yang JCH, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3342-3350.
MODULE 5: BEHANDELING MET ALK KINASE REMMERS Behandeling met ALK kinase remmers bij patiënten met stadium IIIB/IV NSCLC Auteur: H.J.M. Groen Uitgangsvraag Wat is de rol van behandeling met ALK-kinase-remmers bij patiënten met stadium IIIB/IV NSCLC? Literatuurbespreking consensus based (2014) In 2007 werd een gen-herschikking gevonden dat codeert voor de receptor van het tyrosine-kinase-deel van het anaplastisch lymfoom eiwit (ALK). Spoedig daarna werd duidelijk dat deze herschikking een belangrijke rol speelt bij de carcinogenesis van een subgroep van patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) [Rikova 2007, Soda 2007, 2008]. Hoewel slechts 3-5% van NSCLC tumoren een ALKherschikking hebben [Rikova 2007, Kwak 2010] gaat dit wereldwijd toch over een aanzienlijk aantal patiënten. Crizotinib is een remmer van ALK, de mesenchymale-epitheliale transitie factor kinase, en ROS1 [Zou 2007, Bergethon 2012, Christensen 2007]. Crizotinib werd goedgekeurd door de Amerikaanse registratie autoriteit FDA voor de behandeling van patiënten met een ALK-positief en gemetastaseerd NSCLC binnen 4 jaar na de ontdekking van de ALK-herschikking. Daarna werd het ook in Europa goedgekeurd door de European Medicines Agency [EMA 2012]. Crizotinib is de standaard behandeling voor ALK-positieve NSCLC volgens Europese [EMA 2012, Peters 2012] en Amerikaanse NCCN-richtlijnen [Ettinger 2012]. In een fase I studie, PROFILE 1001, was de tumor response 61% met een mediane progressie-vrije overleving (PFS) van 9.7 maanden en een mediane response duur van 49 weken bij 143 evalueerbare patiënten [Camidge 2012]. Het totale overlevingspercentage was respectievelijk 88% en 75% bij 6 en 12 maanden. Een multicenter fase II studie met crizotinib als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met voortgeschreden ALK-positieve NSCLC (PROFILE 1005) liet vergelijkbare resultaten zien. Crizotinib geeft een tumor response van 60%, een mediane response duur van 46 weken en een mediane PFS van 8.1 maanden bij 259 patiënten [Kim 2012]. Bovendien namen aan longcarcinoom gerelateerde klachten zoals hoesten, pijn en kortademigheid duidelijk af [Hirsh 2013]. Belangrijkste bijwerkingen zijn hepatotoxiciteit, pneumonitis, bradycardie, verlenging van QTc-tijd op het electrocardiogram en geneesmiddel interacties. Een fase III studie, PROFILE 1007 (N = 347), vergeleek standaard chemotherapie (docetaxel of pemetrexed) met crizotinib als tweedelijnsbehandeling in het voortgeschreden en gemetastaseerd ALK-positieve NSCLC [Shaw 2013]. De mediane PFS van crizotinib was 7.7 maanden in vergelijking met 3.0 maanden door chemotherapie (hazard ratio, 0.49; p <.0001); de tumor response was meer dan drie keer zo groot met crizotinib als met chemotherapie (65% vs. 20%, p < .0001). In vergelijking met chemotherapie verbeterde crizotinib tevens de symptoom controle en kwaliteit-van-leven [Hirsh 2013, Shaw 2013]. Deze gunstige behandelresultaten bij de tweede lijn zijn bevestigd in de eerste lijn. PROFILE 1014 is een gerandomiseerde fase III studie bij ALK-positieve, gemetastaseerde, niet-plaveiselcel NSCLC patiënten die als eerstelijnsbehandeling
crizotinib of standard platinum combinatie kregen. De progressie-vrije overleving is duidelijk verlengd [Solomon 2014]. Ook bij progressie van ziekte bij patiënten met een goede performance score moet er niet te snel gestopt worden met behandelen omdat deze patiënten een overlevingsvoordeel hebben met doorlopende ALK-inhibitie [Ou 2014]. Ceritinib is het tweede door de US Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde middel voor NSCLC patiënten met een ALK-gen-herschikking die resistent zijn voor crizotinib. De versnelde goedkeuring is gebaseerd op een studie met 163 patiënten die ziekte progressie of intolerantie vertoonden op crizotinib. De belangrijkste plaatsen van metastasering waren de hersenen (60%), lever (42%) en bot (42%). De tumor response was 58% (95%BI, 48-67%) voor patiënten die tenminste 400 mg per dag ceretinib kregen. Van de 80 patiënten die eerder crizotinib hadden, was de tumor response 56% (95%BI, 45-67%) en de mediane progressievrije overleving 7,0 maanden (95%BI, 5,6-9,5) [Shaw 2014]. De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinaal, zoals diarree, misselijkheid, braken en buikpijn. Daarnaast worden verhoogde waarden van serum glucose en van transaminasen- en pancreasenzymen waargenomen en verlaagde serum fosfaat waarden. Patiënten met een gemetastaseerd NSCLC en een ALK-gen-herschikking dienen derhalve behandeld te worden met een ALK-remmer. Crizotinib is de eerste geregistreerde ALK-remmer. Er zijn verschillende andere ALK-remmers in ontwikkeling, die ook actief zijn in geval er resistentie tegen crizotinib optreedt. Conclusies consensus based (2014) Het is aangetoond dat - bij ALK-positieve NSCLC patiënten - crizotinib als eerste en als tweedelijnsbehandeling een verbeterde progressie-vrije overleving geeft ten opzichte van chemotherapie. Kwak 2010, Shaw 2013; B1 Shaw 2011 Er zijn aanwijzingen dat - bij patiënten met gevorderd NSCLC die resistent zijn tegen crizotinib - ceretinib actief is. Shaw 2014 Aanbevelingen consensus based (2014) Patiënten met een gemetastaseerd NSCLC met een ALK-herschikking dienen behandeld te worden met een ALK-remmer en niet met chemotherapie. De werkgroep is van mening dat, vanwege de lage frequentie van voorkomen van ALK-positieve patiënten met een gevorderd NSCLC, deze patiënten in een centrum met specifieke expertise behandeld dienen te worden.
Referenties consensus based (2014) Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30(8): 863-870. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 1011-1019.
Christensen JG, Zou HY, Arango ME, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther 2007 (12 Pt 1); 6: 33143322. Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, et al. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 2012; 10(10): 1236-1271. European Medicines Agency. Xalkori, INN-crizotinib - Summary of product characteristics. London 2014. Hirsh V, Blackhall FH, Kim DW, et al. Impact of crizotinib on patient-reported symptoms and quality of life (QOL) compared with single-agent chemotherapy in a phase III study of advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 8108). Kim DW, Ahn MJ, Shi Y, et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstract 7533). Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363(18): 1693-1703. Ou SH, Jänne PA, Bartlett CH, et al. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol 2014; 25(2): 415-422. Peters S, Adjei AA, Gridelli C, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii56-vii64. Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007; 131(6): 1190-1203. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12(11): 1004-1012. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368(25): 2385-2394. Shaw AT, Kim D-W, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370: 1189-1197. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448(7153): 561-566. Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al. A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(50): 19893-19897. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALKpositive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371(23): 2167-2177.
Zou HY, Li Q, Lee JH, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res 2007; 67(9): 4408-4417.
MODULE 6: INDICATIE ONDERHOUDSBEHANDELING Indicatie onderhoudsbehandeling na eerstelijnschemotherapie Auteur: E.F. Smit Uitgangsvraag Is er een indicatie voor onderhoudsbehandeling na eerstelijnschemotherapie bij patiënten met een stadium IIIB/IV NSCLC? Literatuurbespreking evidence based (2011) Na eerstelijnsbehandeling resulterend in stabilisatie of tumorrespons in 80-90% van de patiënten volgt in de praktijk een observationeel beleid totdat er progressie van ziekte optreedt, waarna ongeveer 50% van de patiënten tweedelijnsbehandeling ondergaat. Onderhoudsbehandeling is de doorlopende behandeling met antitumormiddelen na de eerstelijns chemotherapie. De behandeling gaat door tot progressieve ziekte of tot teveel bijwerkingen optreden. De behandeling kan bestaan uit middelen die gebruikt werden bij de eerstelijnsbehandeling of uit nietkruisresistente middelen, ook wel vroege tweedelijn genoemd. Het inzetten van middelen na de inductiebehandeling gebeurt verschillend. Studies gaan over continuering van chemotherapie [Ciuleanu 2009], doorgaan met een van , de inductiemiddelen [Brodowicz 2006] (continuation maintenance) of het overgaan op andere soort chemotherapie [Fidias 2009] (switch maintenance). In een meta-analyse van Soon werden 13 gerandomiseerde studies met 3027 patiënten geanalyseerd [Soon 2009]. Meer chemotherapiekuren leidde tot een verbetering van de progressievrije overleving (HR =0,75; 95%BI, 0.69-0.81;p< 0,0001) en een marginale verbetering van de totale overleving (HR 0,92; 95%BI, 0.86-0.99; p=0,03). Subgroepanalyse laat een groter overlevingseffect zien voor het doorgeven van chemotherapie met een derdegeneratie middel dan met oudere middelen (HR 0,70 versus 0,92; p=0,003). Langer chemotherapie geven ging daarentegen gepaard met meer bijwerkingen in alle studies en een verslechtering van de kwaliteit van leven in twee van de zeven studies. Na deze meta-analyse zijn er nog twee gerandomiseerde fase III studies gepubliceerd, welke hier kort worden besproken. In twee gerandomiseerde fase III-studies werd onderhoudsbehandeling met een EGFR-TKI onderzocht. Sequentiële behandeling met gefitinib na 3 kuren platinumhoudende chemotherapie bij 604 patiënten met performance score (PS) 0 en 1 en een gevorderd NSCLC liet geen betere totale overleving zien dan behandeling met 6 kuren chemotherapie. De progressievrije overleving in de experimentele arm verbeterde wel in deze Japanse populatie (HR=0,68; 95%BI, 0,57-0,80; p<0,001) [Takeda 2010]. In een subgroepanalyse overleefden patiënten met een adenocarcinoom langer in de gefitinib-arm dan in de chemotherapie-arm. In de erlotinib-studie was de progressie-vrije overleving significant verbeterd met erlotinib versus placebo bij alle behandelde patiënten (HR 0.71, 95%BI, 0.62-0.82; p < 0.0001). Ook de overleving was verbeterd (mediane overleving 12 versus 11 maanden, HR 0.81; 95%BI 0.70-0.95; p = 0.0088). Subgroepanalyse liet een statistisch significant voordeel zien voor erlotinib bij patiënten met stabiele ziekte na inductiechemotherapie en een zeer groot voordeel bij patiënten met een tumor met een activerende EGFR-mutatie [Cappuzzo 2010]. Het voordeel van onderhoudsbehandeling gold echter niet voor patiënten met een tumorrespons.
In gerandomiseerde fase III studie met 663 patiënten met een gemetastaseerd NSCLC werd het effect van BSC (best supportive care) met een onderhoudsbehandeling met pemetrexed vergeleken. Deze patiënten waren vooraf behandeld met een platinumhoudende chemotherapie (zonder pemetrexed) en hadden geen progressie van ziekte laten zien tijdens die behandeling. De tumorrespons (p<0,001) en progressievrije overleving (4,3 maanden versus 2,6 maanden, HR =0,50; p<0,0001) waren beter in de pemetrexed onderhoudsarm, in het bijzonder bij niet-plaveiselcelcarcinomen. De overleving is opvallend beter in de pemetrexed-arm (13,4 maanden versus 10,6 maanden, HR=0,79; p<0,012) [Ciuleanu 2009]. Het grootste overlevingsvoordeel werd gevonden bij de patiënten die stabiele ziekte hadden na de eerstelijns chemotherapie. Minder patiënten in de pemetrexedarm kregen na progressie van ziekte tweedelijnsbehandeling (51% versus 67% in de placebo-arm; p =0,0001). Slechts een klein deel van de (controle)patiënten werd in de tweede lijn behandeld met pemetrexed. In een subgroepanalyse wordt het grootste overlevingseffect gezien bij patiënten met een adenocarcinoom. Aanvullende literatuurbespreking consensus based (2014) ‘Continuation maintenance’ met pemetrexed was het onderwerp van een gerandomiseerde fase III studie [Paz-Ares 2012]. Patiënten met gemetastaseerd nietplanocellulair carcinoom (stadium IIIB/IV), goede performance score (ECOG PS 0-1) en voldoende lever- en nierfunctie die geen progressie vertoonden na inductie behandeling met cisplatine-pemetrexed, werden gerandomiseerd naar 2 onderhoudsbehandeling met pemetrexed (500 mg/m IV elke 3 weken) plus best supportive care (BSC) of placebo plus BSC. Van de 1022 geregistreerde patiënten (voor inductie) werden 539 2:1 gerandomiseerd voor pemetrexed + BSC (n=359) of placebo + BSC (n=180), afkomstig uit 83 centra uit 16 landen. De studie was ontworpen om met een power van 90% (238 events) een statistisch significant verschil (two-sided alpha = 0.05) in PFS te detecteren, gebaseerd op de veronderstelling dat de HR voor PFS 0.65 is ten faveure van onderhoudsbehandeling met pemetrexed. De HR voor PFS was 0.62 (95%BI, 0.49-0.79, p<0.0001) en bij een mediane PFS van 4,1 vs 2,8 maanden ten faveure van pemetrexed onderhoudsbehandeling. De HR voor totale overleving (secundair eindpunt) was 0.78 (95%BI, 0.64-0.96, p=0.0195), met een mediane totale overleving van 13,9 vs 11,1 maanden wederom in het voordeel van onderhoudsbehandeling met pemetrexed. Toxiciteit van behandeling was vergelijkbaar met de Ciuleanu studie, met moeheid als belangrijkste bijwerking. De incidentie van NCIC-CTC graad 3-4 bijwerkingen was kleiner dan 5% in beide armen. Een formele kwaliteit van leven analyse met behulp van de EQ-5D vragenlijst en VAS scores liet geen verschil zien tussen de beide armen in deze studie [Gridelli 2012]. Een andere fase III studie onderzocht zowel switch als continuation maintenance [Perol 2012]. Patiënten met een gemetastaseerd niet-kleincellig bronchuscarcinoom die geen progressie hadden op een inductie behandeling bestaande uit gemcitabinecisplatine werden gerandomiseerd tussen observatie (n =155), switch maintenance erlotinib (n=155) of continuation maintenance gemcitabine (n =154). Bij progressie na maintenance behandeling werden patiënten volgens protocol behandeld met pemetrexed als tweedelijns behandeling. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving. De studie was ontworpen om met een power van 80% een 50% verbetering in de PFS aan te tonen (HR 0.66). Overall survival (OS) was een van de secundaire eindpunten. Zowel continuation maintenance met gemcitabine (1.9 vs 3.8 maanden, HR 0.56, p<0.001) als switch maintenance met erlotinib (1.9 vs 2.9 maanden, HR 0.69, p=0.003) verlengden de PFS. Meer dan 90% van de gerandomiseerde patiënten werd behandeld met pemetrexed in tweedelijn. De OS
verbeterde in geen van de onderhoudsbehandelarmen. Subgroepanalyse van de gemcitabine continuation maintenance arm liet een OS voordeel zien voor patiënten met een response op de inductiebehandeling, een goede performance score en tweedelijns behandeling met pemetrexed. Voor de patiënten gerandomiseerd naar switch maintenance met erlotinib was een goede PS en tweedelijnsbehandeling significant voor OS in subgroepanalyse. Conclusies evidence based (2011) Onderhoudsbehandeling met erlotinib of pemetrexed verlengt de progressievrije en totale overleving bij patiënten die geen progressie hebben op eerstelijns chemotherapie. Het voordeel wordt met name gevonden bij patiënten die stabiele ziekte hebben. Niveau 2 A2 Ciuleanu 2009, A2 Cappuzzo 2010. Aanvullende conclusies consensus based (2014) Er zijn aanwijzingen dat - bij patiënten met een niet-planocellulair carcinoom die geen ziekte progressie hebben op eerstelijns behandeling met pemetrexed en cisplatine continuation maintenance met pemetrexed de progressievrije en totale overleving verlengt. Paz-Ares 2012 Er zijn aanwijzingen dat continuation maintenance met gemcitabine na inductiebehandeling met gemcitabine-cisplatine de progressie-vrije overleving verlengt maar niet de totale overleving wanneer pemetrexed als tweedelijnsbehandeling wordt gegeven. Pérol 2012 Overige overwegingen (2014) Ongeveer 50% van de patiënten die progressie hebben op eerstelijns chemotherapie worden behandeld met tweedelijnschemotherapie. Het is slechts ten dele onderzocht of een onderhoudsbehandeling met gemcitabine, pemetrexed of erlotinib beter is dan te starten met geaccepteerde tweedelijns behandeling bij aangetoonde progressie. Wanneer chemotherapie met bevacizumab gegeven wordt, wordt aanbevolen om na de chemotherapie door te gaan met de bevacizumab. Of deze onderhoudsbehandeling van invloed is op de overleving is niet onderzocht. Aanbevelingen evidence based (2011)/consensus based (2014) Onderhoudsbehandeling met erlotinib of pemetrexed kan overwogen worden bij patiënten die geen progressie hebben op de eerstelijnschemotherapie. Belangrijke factoren bij de behandeloverwegingen zijn de histologie, de tumorrespons na eerstelijnsbehandeling, de residuale toxiciteit en de voorkeur van de patiënt. Patiënten met een activerende EGFR-mutatie dienen behandeld te worden met EGFR-TKI’s als onderhoudsbehandeling als zij dit al niet als eerstelijnsbehandeling hebben gekregen.
Aanvullende aanbevelingen consensus based (2014)
Er wordt geadviseerd bij patiënten die geen ziekte progressie hebben op eerstelijnschemotherapie switch maintenance met erlotinib of pemetrexed te overwegen. Belangrijke factoren bij de behandeloverwegingen zijn histologie, de respons op eerstelijnsbehandeling en (in het geval van erlotinib) de bereidheid tweedelijns behandeling met pemetrexed toe te passen. Er wordt geadviseerd bij patiënten die geen progressie hebben na eerstelijnsbehandeling continuation maintenance met pemetrexed toe te passen. Er wordt geadviseerd bij patiënten met een goede performance status die een tumor respons hebben op eerstelijnsbehandeling continuation maintenance met gemcitabine te overwegen.
Referenties evidence based (2011) Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: A phase III trial. Lung Cancer 2006; 52: 155163. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczésna A, Juhász E, Esteban E, Molinier O, Brugger W, Melezínek I, Klingelschmitt G, Klughammer B, Giaccone G., and on behalf of the SATURN investigators. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncology 2010; 11: 521-529. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet 2009; 374: 14321440. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 591-598. Soon YY, Stockler MR, Askie LM, Boyer MJ. Duration of chemotherapy for advanced non– small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27: 3277-3283. Takeda K, Hida T, Sato T, et al. Randomzed phase III trial of platinum-doublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum-doublet chemotherapy in Japanese patiënts with advanced non-small-cell lung cancer: results of a West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG0203). J Clin Oncol 2010; 28: 753-760.
Referenties consensus based (2014) Gridelli C, de Marinis F, Pujol JL, et al. Safety, resourse use, and quality of life in paramount. A phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo after induction pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7(11): 1713-1721. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy
with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomized controlled trial. Lancet Oncology 2012; 13(3): 247-255. Pérol M, Chouiad C, Pérol D, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30(28): 3516-3524.
