Cukorbetegség és vese – terápiás szempontok Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum
Az inzulinhatáshoz H2O2 kell!
Am J Transl Res 2010;2(3):316-331
Nagy randomizált klinikai tanulmányok antioxidáns vitaminkezeléssel (Am J Transl Res 2010;2(3):316-331) Study
Study Population
Duration (Years)
Antioxidants (daily dose)
Endpoint
Results
10
Vitamin E (α-tocopherol 600 IU)
Incident diabetes
No effect
Incident diabetes
No effect
No effect
Women Health Study
38,716 healthy US women
Women’s Antioxidant Cardiovascular Study
6,574 non-diabetic US women at high risk of cardiovascular disease
9.2
Vitamin E (α-tocopherol 300 IU), vitamin C (500 mg), and beta-carotene (25 mg)
Physician Health Study
22,071 healthy US male physician
12
Beta-carotene (25 mg)
Incident diabetes
Vitamin E (α-tocopherol 50 mg) and Betacarotene (20 mg)
Incident diabetes
Vitamin C (120mg), Vitamin E (30mg) Betacarotene (6mg) Selenium (100μg), and Zn (20mg)
Fasting glucose
AalphaTocopherol, BetaCarotene Cancer Prevention Study
Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals study
27,379 nondiabetic male Finnish smokers
3,146 non-diabetic French
12.5
7.5
No effect
No effect
GFR-csoportok CKD-ben
KDIGO 2012 Kidney Int 2013, 3, 136-150
Albuminuria-csoportok
KDIGO 2012 Kidney Int 2013, 3, 136-150
A vesebetegség és a CVD progresszójának kockázata a GFR és az albuminuria szerint
Zöld=alacsony, sárga=közepes, narancs=magas, piros=nagyon magas kockázat KDIGO 2012 Kidney Int 2013, 3, 136-150
Antidiabetikus kezelés a vesefunkció függvényében • GFR<60ml/min: elhagyandó metformin és liraglutide • GFR 30-60ml/min: adható gliclazid, gliquidon, pioglitazon, exenatid, gliptinek, inzulin. • GFR<30 ml/min: adható gliquidon, pioglitazon, gliptinek, inzulin.
A vízoldékony toxinok hatása Diabetes mellitus(AGE)
Atherosclerosis
Glukotoxinok Proteinuria
Nephron-vesztés, GFR
Diabetes és CKD, valamint CVD CKD=chr. vesebetegség Veseelégtelenség
GFR-csökkenés Albuminuria
CVD=cardiovascularis betegség Vég állapot
Progresszió Iniciáció Diabetes mellitus
Szívelégtelenség
CVD-esemény CAD, LVH
Kardiovaszkuláris prevenció és antidiabetikus kezelés • Metformin: • Alfa-glukozidáz inh: • Pioglitazon:
Csökkenti a CVD kockázatát Csökkenti a CVD kockázatát Csökkenti a CVD kockázatát, de növeli a CHF-ét
• Prandiális glukózregulátor: • Inzulin:
Nem rontja a CVD kockázatát Nincs adat, hogy javítanák a CVD kockázatát
• Szulfanilureák:
Gliclazid kivételével rontják a CVD kockázatát
• Inkretin-terápia:
Talán semlegesek
Miért növeli a krónikus vesebetegség a hipoglikémia kockázatát? 1. Csökken a vese glukózkibocsátása 2. Csökken a májban a glukoneogenezis 3. Csökken a glikogéntartalék (alultápláltság) 4. Csökken az epinefrin és a glukagon hatékonysága 5. Nagy a neuropátia valószínűsége (diabeteszes, urémiás) 6. Csökken az inzulin veseeliminációja (akkumulálódik az inzulin) 7. A hipoglikémizáló antidiabetikumok veseeliminációja is csökken (akkumulálódnak)
A diabetes és a vese az ajánlások tükrében • ADA (2013) Diabetes Care 2013,36,Suppl.1.,S11-S65
• ESH/ESC (2013) J Hypertension 2013,31,1281-1357
• ESC/EASD (2013) Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/eht108
• KDIGO (2013) Kidney Int 2013, 3, Suppl., 1-150
• KDOQI (2012) Am J Kidney Dis 2012;60(5):850-886
Albuminuria ADA (2013), KDIGO(2013) Kategóriák
Albuminürítés Albumin/kreati
Minősítés
(mg/nap)
nin (mg/mmol)
A1
<30
<3
Normális
A2
30-300
3-30
Mérsékelt emelkedés
A3
>300
>30
Kifejezett
emelkedés
Albuminuria ADA(2013)
EBM „B” szint • Az albuminuria ellenőrzése 1-es típusú cukorbetegségben a diabetes mellitus diagnózisa után 5 évvel, • 2-es típusú cukorbetegségben a diabetes mellitus diagnózisával egyidejűleg indítandó és évente végzendő
Prediktivitás, hozzáférhetőség, reprodukálhatóság és költség
ESH/ESC 2013 J Hypertension 2013, 31, 1281-1357
A DCCT-EDIC tanulmány T1DM-ben
Diabetes Care 2014,37,9-16
Kockázatcsökkentés a DCCT, az EDIC periódusban és együtt (DCCT+EDIC)
Diabetes Care 2014,37,9-16
3+step devel: >3 fokozattal romló retinopathia
DNP kezelése, glikémia ADA (2013), KDOQI(2012), KDIGO(2013)
EBM „A” szint: • A DNP kockázatának és progressziójának csökkentése és lassítása érhető el GLIKÉMIA optimalizálásával – Ugyanakkor a hypoglykaemia kockázat nő – Ennek hatása a GFR-re nem világos
DNP kezelése, glikémia, HbA1c KDIGO(2013)
EBM „A” szint: • A HbA1c<7% elérése a cél a DNP kockázatának és progressziójának csökkentése és lassítása érdekében EBM „B” szint: • Hypoglykaemia hajlam esetén nem a HbA1c<7% a cél EBM „C” szint: • HbA1c>7% lehet a cél komorbiditás, rövid életkilátás és hypoglykaemia hajlam esetén
DNP kezelése, ACEI és ARB Minden ajánlás
EBM „A” szint • DM és kóros albuminürítés (>30mg/mmol) esetén ACEI vagy ARB • Aliskiren (direkt renininhibitor) nem adható együtt ACE-gátlóval vagy ARB-vel
DNP kezelése, ACEI és ARB ADA (2013)
EBM szint „E” • Ha ACEI vagy ARB intolerancia van egyiket a másikra cserélhetjük • ACEI, ARB, diuretikum esetén se. kreatinin- és kálium ellenőrzés • Normotenzív, kóros albuminuriás DM-ben ACEI vagy ARB (egyesek szerint „C”szint)
EBM „A” szint:
ESC/EASD (2013) ajánlás <140/85Hgmm ADA (2013): <140/80Hgmm ESH/ESC (2013): overt PU: <130/85Hgmm Eur Heart J 2013, doi:10.1093/eurheart/eht108
Kombinációs RAAS-gátlás
Change of urinary albumin:creatinine ratio and blood pressure over time in patients with estimated GFR <60 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria in ONTARGET.
○=MonoTh. ● KombiTh. Lambers Heerspink H J , and de Zeeuw D Circulation 2011;123:1049-1051
Az ONTARGET-ben a KombiRAASI-nak a PU-tól függő kedvező hatása van az összmortalitásra, de nincs kedvezőtlen mellékhatása a veseparaméterekre
Circulation. 2011;123:1098-1107;
Risk of all death, p=0.03 according to the albuminuria (but not GFR) favoring DUAL RAS-blockade in the ONTARGET
Circulation. 2011;123:1098-1107;
A DNP az utóbbi években végzett nagy tanulmányok populációiban Trial
CKD stage 1-2 (%)
CKD stage 3-5 (%)
ALTITUDE
32.5
67.5
VA NEPHRON-D
37.6
62.4
BEAM
0
100
BEACON
0
100
A kombinációs RAAS-gátlás, az akut vesekárosodás háttere: hasmenés és hipotonia Diarrhoea (%)
Hypotensive episodes (%)
ONTARGET
ALTITUDE
VA NEPHRON-D
*, telmisartan only
Monotherapy
0.1 (0.2*)
1.7 (2.7*)
Dual blockade
0.5
4.8
Monotherapy
7.3
8.3
Dual blockade
9.8
12.1
Monotherapy
0.6
1.9
Dual blockade
1.4
1.7
Az ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHROND, BEAM, BEACON vizsgálatok tanulságai • Általában nem beszélhetünk csoporthatásról • BEAM, BEACON: a bardoxolon antioxidáns növeli a maradék nephronok „single nephron hiperfiltrációját” → proteinuria • A RAAS-gátlás (ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHRON-D) csökkenti a maradék nephronok „single nephron hiperfiltrációját” → proteinuria
Az ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHROND, BEAM, BEACON vizsgálatok tanulságai • A kombinációs RAAS-gátlást ne alkalmazzuk normo-, vagy mikroalbuminuriás cukorbetegekben • A kombinációs RAAS-gátlást ne alkalmazzuk, ha GFR < 45 ml/min/1.73m2 • A kombinációs RAAS-gátlás nem jelent nagyobb vérnyomáscsökkenést=ez nem antihipertenzív kezelés • Feltehető, hogy makroalbuminuria, GFR > 45 ml/min/1.73m2 esetén használható a kombinációs RAAS-gátlás az összmortalitás csökkentésére
Az ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHROND, BEAM, BEACON vizsgálatok tanulságai • Érdekes lenne látni az ALTITUDE és a VA NEPHRON-D tanulmány CKD stádium szerinti populációinak AKI, hiperkalémia, CVD és vese végpontjait
• CKD>3a-ban – az irreverzibilis nephronveszteség miatt – nincs mód GFRnövelésre anélkül, hogy a maradék vesének ártanánk (pl. bardoxolon). • Az egyetlen reális lehetőség a maradék nephronok single-nephron hiperfiltrációjának csökkentése a proteinuria mérséklése érdekében és a GFR stabilizációja céljából. Erre kombinációs RAAS-gátlás is jó lehet (CKD≤3a) • Mindezekről egyelőre nincs EBM adat
Összefoglalás • Nagydózisú antioxidáns vitaminok szedése kontraindikált • Új GFR és albuminuria csoportok
• OAD-k vesefüggő alkalmazása • EBM adatok DNP-ben • Vesevédő kezelés DM-ben • Kombinációs RAAS-gátlás
