Az oligodendroglia sejtek biológiája
Az érett oligodendrocita
1 oligo : 50 axont is burkolhat
Vég-differenciált, osztódásra, vándorlásra képtelen sejt
Mielin-hüvely
Mielin-hüvely
Ranvier-féle befűződés
Axon vezetés sebessége lehet akár 100 m/sec (360 km/óra) Gerinctelenekben: vezetési sebesség növelése az axon-átmérő növelésével. Max. Vezetési sebesség ~ 25 m/sec (90 km/óra)
Mielinizáció folyamata 1. axon-választás: méret? PNS: 1 um2; CNS: d= 200-300 nm (!)
Simons and Lyons, 2013
2. „körbe-tekeredés” glikokálix csökkentés
3. kompaktálás: A citoplazma kipréselése: MBP-háló kapcsolja össze a két citoplazmatikus felszínt
Ioannidou et al., PLoS One. 2012
Baumann 2001. Phys.Rev.
Mielináció az emberi agy különböző régióiban
Baumann 2001. Phys.Rev.
Rowitch and Kriegstein; 2010, Nature Rev.Neursci.
egér gerincvelő: oligodendrocita prekurzorok 85%-a a ventrális szubventrikuláris zónában keletkezik (E)12.5 –től (1). E15-től egy másik oligodendroglia generációs hullám indul a dorzálisabb régiókból (2).
egér előagy: elsőként a ventrális gangliondomb generál oligodendrocita prekurzorokat E12.5 (1), majd a laterális gangliondomb területén is megindul az OPCs képzés, néhány nap késéssel (2), a kérgi prekurzorok főként a születés után zajlik (3). Richardson, et al., Nature Reviews Neuroscience 7, 11-18 ;2006)
Oligo-progenitor markerek: GD3 gangliozid NG2 kondroitin-szulfát proteoglikán, PDGF-aR, Olig2
„Érett” oligo- markerek: O4, MBP, PLP, MAG, MOgp, GalC, NogoA,
(ventrális OPC)
FGF2, PDGF CNTF, Neureg. (GGF) T3
NT3 (TrkC); IGF-1 T3
GABAA, D3R, AMPAR, NMDAR Baumann 2001. Phys.Rev.
„Glia-hálózat” kialakulása
Fimbriaformation
Sorba-rendeződés; Egyedi differenciáció
Baumann 2001. Phys.Rev.
Az oligodendroglia differenciálódás és mielin-képzés szabályozása
B Emery Science 2010;330:779-782
Korai sejtsors elköteleződés
→ Nkx2.2(ventrál pozícionális homeobox protein); Olig2(basic helix-loop-helix TF): ventrális szubventrikuláris progenitorok elköteleződése (neuroblast/oligoblast) kivándorlás a germinatív régióból
Progenitor-státusz fenntartása Notch
→ Hes5, Id2/4(HLH transkripciós inhibitor), Sox5/6(SRY-related HMG-box protein 5,6), Tcf4(bHLH transzkripc Külső jelek hatására gén-aktiváció változik
Oligodendroglia differenciálódás → YY1(GLI-Kruppel class of zinc finger proteins), HDAC, Olig1(basic helix-loop-helix TF), Sox10(SRY-related HMG-box protein 10), MRF(myelin gene regulatory factor), MicroRNS-ek (mir219, mir338)
Myelin-képzés szigorúan szabályozott folyamat: szabályozás mechanizmusai nem tisztázottak axon felszíni receptorok/adhéziós molekulák: Jagged via Notch PSA-NCAM LINGO-1
OPC differenciációt vagy mielinációt gátolnak
(Leu-rich repeat and Ig containing Nogo-receptor interacting pr.1)
Neuregulin – periférán a (Schwann-sejt) mielinációt serkenti szekretált molekulák: GPCR ligandumok – molekulárisan nem azonosított („orfán” GPRC17 K.O. Egérben súlyos mielinációs deficit) LIF PDGF ATP, GABA, Glutamát (ionotróp és metabotróp receptorokon át is hathatnak)
axon-aktivitás: OPC-ken feszültség-függő Na+ és K+ csatornák → feszültség-stimulusra „EPSP”-szerű depolarizáció (érett, mielináló oligodendrocitában nincs!)
Külső stimulusok másképp hatnak a progenitor, prekurzor és érett (mielináló) oligodendrocitákra → a környezet aktivitása szabályozza a proliferáció / differenciáció / meilinizáció mértékét.
Az oligodendroglia képzés és differenciálódás plasztikus folyamat Idegi aktivitás-függő mielinizáció Aktivitás-függő fehérállomány vastagság Állandóan jelen levő OPC-készlet Megnövekedett OPC-képződés/vándorlás sérülés hatására
B Emery Science 2010;330:779-782
Demielinizációs kórképek Sclerosis multiplex Gerincvelő és agyi sérülések Elsődleges ok (??) •genetikai oligodendroglia probléma (ritka); de a hajlam vizsgálandó • mielin-sérülés
Gyulladás • perifériás immunsejtek az agyban → öngerjesztő védekező folyamatok, amelyekben a mielin-komponensek antigénként szolgálnak
Fokozódó mielin-pusztulás → „csupasz” axonok pusztulása → kiterjedő neuropathia axon-növekedés gátlása
Remielinizációs stratégiák
Tünetek csökkentése • Plasmaferezis; szteroid gyulladás-gátlás; immunsuppressio • Idegi aktivitás fokozása; fiziko-terápia Sejtterápiás próbálkozások • Oligodendroglia irányban elkötelezett ős/progenitor sejtek implantációja in vitro szép mielin, de in vivo ...? Beteg környezet nem támogatja a mielin-képzést • Mesenchimális őssejtek – gyulladás gátlás, regenerációs kapacitás fokozása Neuron-degeneráció mérséklése • Mielin-törmelék neuropathia-s hatásainak csökkentése
