B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban
Erdei Anna Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék Biológiai Intézet
Immunológiai Tanszék
ORFI, Helia, 2015 április 17.
RA kialakulása
Gary S. Firestein Nature 423, 356-361(15 May 2003)
B-sejt fejlődés
Tucker W. LeBien, and Thomas F. Tedder Blood, 2008. 112. 1570.
B-sejtek fejlődése
B2
Tucker W. LeBien, and Thomas F. Tedder Blood, 2008. 112. 1570.
B1
B-sejt fejlődés
B2
Tucker W. LeBien, and Thomas F. Tedder Blood, 2008. 112. 1570.
A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban
auto-antigén
1. Autoantitest termelés
RA-ban leírt autoantitestek Reumatoid faktor (antitest az IgG Fc része ellen) – kevéssé specifikus
ACPAs – specifikus, szenzitív Anti-citrullinált fibrinogén Anti-citrullinált vimentin (mf) Anti-citrullinált alpha-enoláz
˃97% specificitás
Anti-carbamylated proteins (anti-CarP) Anti-collagen type II Anti-immunoglobulin binding protein (BiP) Anti-peptidyl arginine deiminase (PAD) Anti-glucose-6-phosphate isomerase (GPI) Anti-human cartilage glycoprotein 39 Anti-Ra33/heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) .......................................... etc.
gyulladás, apoptózis
A B-sejtek immunpatológiai szerepe RA-ban
Auto-antitest termelés
Browning Nature Reviews Drug Discovery 5, 564–576 (2006)
A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban
auto-antigén
1. Autoantitest termelés 2. Antigénprezentáció, autoreaktív T-sejt akiválás
A B-sejtek immunpatológiai szerepe RA-ban
Autoantigén prezentáció
Browning Nature Reviews Drug Discovery 5, 564–576 (2006)
A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban
auto-antigén
1. Autoantitest termelés 2. Antigénprezentáció, autoreaktív T-sejt akiválás 3. Citokin termelés (IL-6, TNFα) 4. Oszteoklaszt aktiválás
A B-sejtek immunpatológiai szerepe RA-ban
Ektopiás nyirokszövet kialakítása
Browning Nature Reviews Drug Discovery 5, 564–576 (2006)
A B-sejtek sokoldalú szerepe RA-ban
1. Autoantitest termelés 2. Antigénprezentáció, autoreaktív T-sejt akiválás 3. Citokin termelés 4. Oszteoklaszt aktiválás 5. Immunreguláció – Breg sejtek
A Breg sejtek kutatásának - eddigi – mérföldkövei Év
Egér
1974.
‐
A B‐sejtek gátolják a DTH‐reakciót
1996.
‐
A B‐sejt hiányos egerekben krónikus EAE alakul ki
2002.
‐
Az IL‐10‐et termelő B‐sejtek szabályozzák az autoimmun folymatokat
2007.
‐
CD19+ CD21highCD23high IL‐10+ B‐sejtek megakadályozzák a CIA kialakulását; Apoptotikus sejtek Breg‐eket indukálnak Az EAE B‐sejt mediált szuppressziója B7 kostimuklátorokat igényel a Treg sejtek indukáláshoz
‐ ‐
2008.
‐
2010.
‐
2011.
‐
‐
Ember
Nehezíti a vizsgálatukat: ‐ A SM‐es betegekben csökkent az IL‐10 termelés; - nincs igazán jellemző fenotípusuk ‐ A B‐sejt depléciós terápia hatására - nem ismert jellemző transzkripciós faktoruk funkcionálisankompetens Breg‐sejtek keletkeznek SLE betegekben; - kis számban vannak jelen (1 - 2 %) - nehezen stimulálhatók‐ inAz IL‐10 termelő B‐sejtek csökkentik a SM vitro A TLR által akrivált B‐sejtek a Th1/Th17 súlyosságát válasz elnyomásával gátolják az EAE‐t - etc.
A Breg sejtek megakadályozzák az antigén‐ indukált artritiszt, Treg sejtek indukálás révén IL‐10 termelő B‐sejtek Treg sejtek keletkezését indukálják és gátolják a Th1/Th17 sejtek működését akut gyulladásban B‐sejtek gátolják a tumor‐elllenes választ TNFα szekrécióval
‐
‐
CD19+ CD24highCD38high IL‐10+ Breg‐sejtek gátolják a Th1 differenciálódást A B10 sejtek gátolják monociták citokin‐ termelését
Breg sejtek szabályozó (gyulladást gátló) hatása autoimmun folyamatokban
↓ aktiválás csökken ↓ TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 és NO termelés cs. ↓ fagocitózis csökken
auto-antigén CD5
CD1d
↓ antigénprezentálás cs. ↓ citokin-termelés cs. ↓ kostimulátor expresszió CD40 IL-21R MHCII
IL-10
↓ Th1 - gátolt ↓ Th17 - gátolt ↑ Th2 - fokozott
Kalampokis, Yoshizaki,Tedder, Arth.Res.Ther.2013.
Megválaszolandó kérdések a Breg sejtekkel kapcsolatban - Hány Breg alcsoport létezik? - Van-e több fejlődési vonaluk? - A környezet szabályozza-e fenotípusukat? - Hol fejtik ki a szuppresszív hatásukat? - Recirkulálnak-e a gyulladás helyszínére? - Prezentálnak-e antigént T-sejteknek?
RA terápia a B-sejtek direkt és indirekt célzásával
B-sejtek célzása RA-ban – közvetlenül és közvetve
Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol. 2013.168
B-sejtek célzása közvetlenül RA-ban
Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.168
RA terápia - anti-CD20
CD20 -35-37 kDa - nem ismert liganduma - ioncsatorna; Ca -influx - sok intracelluláris foszforilációs hely - szerepe van a B-sejtek aktiválásában
CD20-at kifejező emberi B-sejt populációk
Kevés adat van arról, hogy a szövetekben milyen mértékű az anti-CD20 terápia hatása – a depléciót csak vér sejtjein nézik. Kevés adat van arról, hogy van-e különbség a CD20-at kifejező B-sejt populációk érzékenységében.
Leandro Arthritis Research & Therapy 2013, 15(Suppl 1):S3
A CD20 antitest általi B-sejtpusztítás hatásmechanizmusa Ofatumumab apoptózis
CDC – komplement dependens citotoxicitás
ADCC – ellenanyag dependens sejtes citotoxicitás
Komplement által fokozott ADCC Boross P., Leusen J., Am.J.Cancer Res. 2012.
Rituximab
B-sejtek célzása RA-ban - közvetve és közvetlenül
Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol. 2013.168
B-sejtek célzása közvetett módon (citokinek útján)
Dörner, T. et al. (2009) Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.141
B-sejtek célzása RA-ban - közvetve és közvetlenül
Burmester, G. R. et al. (2013) Nat. Rev. Rheumatol. 2013.168
B-sejtek célzása közvetetten, nem citokinek által
Dörner, T. et al. (2009) Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.141
A B-sejtek szerepe fiziológiás
RA-ban
folyamatokban ellenanyagtermelő plazmasejtek prekurzora
autoantitesteket termel auto-antigént mutat be autoreaktív T-sejteknek
antigén-bemutató sejt a T-sejtek számára
citokineket termel
szerepe van az immunológiai memória fenntartásában
kemokinek forrása, leukocita infiltrációt okoz pro-inflammatoriukus citokineket termel autoantigének elleni memóriát hoz létre ektopikus nyirokszövetet hoz létre a szinoviumban
Köszönöm szépen a figyelmet!
