Az előadás tárgya Gyógyszertechnológia - Daganat-ellenes készítmények és fájdalomcsillapítók - Szív-érrendszeri betegségek gyógyszerei - Légúti betegségek (asztma, allergia, COPD) - A magisztrális gyógyszerkészítésben rejlő lehetőségek
- a mindennapi gyakorlatban elıforduló innovatív gyógyszertechnológiájú gyógyszerkészítmények kölönös tekintettel a jelzett indikációkra, - a módosított hatóanyagleadási profil a gyógyszerforma különleges szerkezete közötti kapcsolat, - a szerkezet és mőködés összefüggéseinek ismerete, amely magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre, (valamint az esetleg magasabb elıállítási költségekre),
Dr. Antal István, Ph.D. egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet
Megjegyzés: Legfontosabb ismeretek piros szövegben ciánkék háttérrel!
Alkalmazási előirat 1. 2. 3. 4.
A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE MINİSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL GYÓGYSZERFORMA KLINIKAI JELLEMZİK
4.1
Terápiás javallatok
4.2
Adagolás és az alkalmazás módja
4.3
Ellenjavallatok
4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Terhesség és szoptatás A készítmény hatásai a gépjármővezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nemkívánatos hatások, mellékhatások Túladagolás
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
5.
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 5.2
Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció és disztribúció Metabolizmus és Elimináció A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei
5.3
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZİK 6.1 Segédanyagok felsorolása 6.2 Inkompatibilitások 6.3 Felhasználhatósági idıtartam 6.4 Különleges tárolási elıírások 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés : X Kiadhatóság: 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSİ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENİRZÉSÉNEK DÁTUMA
Innováció: K+F
Gyógyszerfejlesztés és engedélyezés
Originális hatóanyagot tartalmazó készítmény: ≈ 12-14 év és 1,15 milliárd USD
Felfedezés
Preklinika
Klinika
Törzskönyv
Marketing
Generikus (lejárt szabadalmú hatóanyagot tartalmazó) készítmény BE
Törzskönyv
Marketing
≈3-5 év és néhány millió USD Rekhi GS: Advances in solid dose oral drug delivery. ONdrugDelivery, March 2010, p. 14-18.
1
Betegközpontú hatóanyagfelszabadítás
Az együttmőködés hiányának költsége
Megfelelő adagolási mód és beviteli kapu
„Non-compliance” az USAban:
$290 milliárd (13% az eü. kiadásoknak)!
Megfelelő gyógyszerforma
Report from New England Healthcare Institute (2010)
Megfelelő hatóanyagleadás (sebesség,mechanizmus, biogyógyszzerészeti tul.)
A gyógyszerformát (gyógyszeradagolási formát)
Farmakoökönómiai előny - 1989-ben hozták forgalomba - 1992-ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat
meghatározott fizikai szerkezettel és fizikai kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerhordozó rendszernek kell tekintenünk.
A hatóanyag (nifedipin) generikus, mégis új technológia....
Kevesebb mellékhatás, a beteg együttműködése (compliance) javul. Saks, S.R., Gardner, L.B.:The pharmacoeconomic value of controlled release dosage forms. J. Control. Rel., 48, 237-242, 1997. Powers-Cramer, M., Saks, S.R.: Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms, Pharmacoeconomics, 5, 482-, 1994.
Hatóanyag
A nifedipin készítmények esetében a túl alacsony vérnyomás valamint a szív vérellátási zavarainak kockázata jelentősen csökkent. A nitroglicerin-tartalmú transzdermális tapaszok az 1980-as években kerültek forgalomba és azóta az anginás rohamok veszélye számottevően kisebb.
Koncepcióváltás (1960-as évek): szabályozott/célzott hatóanyagleadás
fizika
és
Segédanyag
Alapvető feladata, hogy lehetővé tegye a hatóanyag alkalmazását illetve szervezetbejuttatását az adagolás valamint alkalmazási mód figyelembevételével.
Gyógyszertechnológiai innováció alapja II. biofarmácia/farmakokinetika/farmakodinámia függvényei
kémia
gyógyszertechnológia mérnöki tudomány, és technika
Alejandro Zaffaroni 1968 ALZA Corp. (Palo Alto, California)
farmakológia, biológia
a member of the Johnson & Johnson Company
„The human spirit is always in the search for new ideas.”
2
1995: Biofarmáciai Osztályozási Rendszer szemlélete A hatóanyagok oldékonysági és permeabilitási tulajdonságaik szerint négy osztályba sorolhatók: Felszívódást korlátozó folyamat
Osztály
Oldékonyság Permeabilitás
I.
jó
jó
oldódás
rossz
jó
membrántranszport
jó
rossz
gyomorürülés illetve tartózkodási idı
oldódás és membrántranszport
rossz
ABC (ATP Binding Cassette) transzporterek
propanolol, teofillin
II. grizeofulvin, ibuprofen
III. aszpirin, cimetidin
IV.
rossz
furoszemid
Hatékonyság, hatástartam, adagolási rend: Egyenletes plazma szintet (plató fázist) és hatást képes biztosítani az egyenletes felszívódás és az eliminációs sebesség egyensúlya Hagyományos hatóanyagleadás, napi 1 adag Hagyományos hatóanyagleadás, pl. napi 3 x31xadag Nyújtott/hosszantartó hatóanyagleadás, Nyújtott/lassú hatóanyagleadás, pl. napi 2 x 1 napi adag 2 x 1 adag Nyújtott/állandósebességű hatóanyagleadás (GITS), Nyújtott/nulladrendű hatóanyagleadás (pl. GITS), napi 1 adag napi 1 adag
MAXIMÁLIS TOLERÁLHATÓ KONCENTRÁCIÓ
Az ABC transzporterek másik csoportja efflux mechanizmus révén a xenobiotikumok távoltartásában játszik alapvetı szerepet, így befolyásolják a gyógyszerek farmakokinetikáját is. Az ún. multidrug resistence (MDR) transzporterek széles szubsztrátspecificitással rendelkeznek és gátolják a gyógyszermolekulák membrántranszportját illetve felszívódását. Legismertebb közülük a 170 kDa molekulatömegő P-glikoprotein.
Ha adagját elfelejtette bevenni: Ha előírt adagját elfelejtette bevenni és a következő adag bevételéig még = óra hátra van, vegye be a kimaradt adagot vagy fél adagot. Ha korábban eszébe jut, vegye be a teljes kimaradt adagot, de ha közeli az időpont a következő dózis bevételéhez, csak fél adagot vegyen be. A soron következő adagját időben szedje be.
Plazma koncentráció
esetleges mellékhatások gyakoribb előfordulása
MINIMÁLIS HATÉKONY KONCENTRÁCIÓ
0 0
24
48
Idő
Szilárd gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás típusa szerint
Nyújtott hatóanyagleadás eredménye: felszívódási sebesség által meghatározott elimináció
Hagyományos hatóanyagleadású (- - - -)
Módosított hatóanyag-leadású 100
hatóanyag oldódása
10
t½
B (ka=0,12 1/óra)
t½
hagyományos késleltetett
Hatóanyagleadás (%)
plazmaszint (mg/l)
A (ka=1,2 1/óra)
2.1 késleltett 2.2. nyújtott 2.3. szakaszos (pulzatív)
szakaszos (pulzatív)
1 0
2
4
6
8
10
12
idő (óra)
14
16
18
20
22
24 késleltetési idő (tlag)
Idő
3
Technológia
Hatóanyag-leadás típus Drug release (%)
Módosított hatóanyagleadású gyógyszerforma: a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a hatóanyagleadás sebessége és/vagy helye jelentısen eltér
delayed release
Time
Drug release (%)
tlag
az azonos módon alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású gyógyszerformához képest
Time
Drug release (%)
pulsatil release
Time
Nyújtott hatóanyagleadás: elsısorban akkor,ha rövid a felezési idı vagy rossz a tolerálhatóság
DRUG DELIVERY INDUSTRY, mint innovációs út a funkció érdekében Egyéb 2%
p.o. CR 60%
A nyújtott hatóanyagleadású készítményeknél a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a hatóanyagleadás lassabb, mint az azonos módon alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású készítményeké. Mivel a felszívódás is elhúzódóvá válik, így a változtatás eredménye általában a hatástartam növelése illetve a mellékhatások veszélyének csökkentése.
Transdermális 8% Implantátum 10% Inhalációs 27%
Forrás: IMS America - Drug delivery based products
Egyenletesebb a hatóanyag vérszintje.
• egyenletes hatékonyság hosszú időtartamon át
Ez lehetıvé teszi az adagok gyakoriságának ritkítását, új adagolási rend (pl. napi egyszeri) bevezetését a hatóanyag konvencionális gyógyszerformában történı alkalmazásához képest.
• egyszerűbb adagolási rend („once a day”), • jobb tolerálhatóság (plazmaszint ingadozás csökkentése)
Retard mátrixtabletta vérnyomáscsökkentésre: szabályozott duzzadás
I. MEMBRÁN VEZÉRLÉS (rezervoár típus: bevonatos, mikrokapszulált formák) MEMBRÁN
A hatóanyagot a készítmény egy meghatározott része raktározza, elkülönül egy membránburok, amely a hatóanyagleadást szabályozza.
Mátrix tabletta, de egészben, összetörés, szétrágás nélkül kell bevenni, mert különben a felület változik! Ha. raktár (REZERVOÁR)
indapamide kioldódása mátrixtablettából mozgó gélfront
II. MÁTRIX DIFFÚZIÓ ÁLTALI VEZÉRLÉS A monolitikus mátrix rendszerekben a hatóanyag egyenletesen eloszlatva található az egységes és összetartó vázszerkezetben.
mag
mag
kiiindulás
duzzadás
Ha. diszpergálva mátrixot adó polimerben
Géldiffúzió (mozgó front)
duzzadás, erózió, kioldódás
erózió (kémiai is!)
4
Légúti fertőzésekben alkalmazott retard klaritromicin tabl.: étkezés közben kell bevenni,mert alacsony pH értéken nem indul meg a mátrixképző alginát duzzadása
Szabályozott duzzadás
Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, talkum, povidon, poliszorbát 80, nátrium-alginát, nátrium-kalcium-alginát. Bevonat: kinolinsárga (E 104), propilénglikol, talkum,titán-dioxid (E 171),hipromellóz.
Felszívódás A klaritromicint azonnali és a módosított kioldódású tablettában adva az utóbbi alkalmazásakor lassúbb a hatóanyag felszívódásának üteme, a mértéke azonban azonos. A maximális koncentráció valamivel alacsonyabb és a kialakulásához is hosszabb idő (tmax) szükséges. A plazmaszint tetőzése után azonban nem különbözik az azonnali, ill. módosított kioldódású készítményben adott klaritromicin farmakokinteikája. A steady-state farmakokinetikai viszonyok kialakulásához 3 nap szükséges. A módosított kioldódású tablettát éhgyomorra bevéve 30%kal alacsonyabb a biohasznosulás, ezért ezt a készítményt étkezés közben kell bevenni.
megnövekedett térfogat 8 óra duzzadás után
10 perc, pH=6,8
homogén mátrixtabletta keresztmetszete 8 óra duzzadás után és duzzasztás nélkül
Tablettamag: Hipromellóz Laktóz-monohidrát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Karbomerek Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium sztearát
10 perc, pH=1
Opioid hatóanyagok jellemző eliminációs sebessége
GEOMATRIX technológia és optimális farmakokinetika
Opoidok szervezetbeni
Vegyület
viselkedése
Biológiai felezési idő (óra)
III. erős opioidok ± NSAID ±adjuváns
Rövid biológiai II.
felezési idejű
gyenge opioidok ± NSAID ±adjuváns
opiodok
buprenorfin
3-5
butorfanol
2,5-3,5
fentanil
3,7
hidromorfon
2-3
kodein
3
meperidin
3-4
morfin
2-3,5
morfin-6-glukuronid
I.
2
nalbufin
5
oxikodon
2-3
NSAID ±adjuváns
Hosszú biológiai
Nyújtott egyenletes (nulladrendő) hatóanyagleadás geometriai elvek alkalmazásával
pentazocin
2-3
levorfanol
12-16
metadon
24
felezési idejű
normeperidin
14-21
opiodok
norpropoxifen
30-40
propoxifen
Nyújtott hatóanyagleadású opioid tartalmú per os gyógyszerformák Magyarországon Gyógyszerforma
Hatóanyag
Hatóanyag biológiai
Készítmény
Gyártó/forgalmazó
felezési ideje tramadol
6 óra
morfin
2-3,5 óra
kapszula
Állandó sebességő hatóanyagleadás Hatástartam (óra)
Adamon® SR kapszula
Meda Pharma Hungary Kft.
12
M-Eslon® retard kapszula
EGIS Gyógyszergyár Nyrt.
12 24
hidromorfon
Palladone® SR retard kapszula Mundipharma GmbH
12
hidromorfon
Jurnista® retard tabletta
Janssen-Cilag Kft.
24
2-3 óra
tabletta
Hagyományos hatóanyagleadás
Palladone® XL retard kapszula Mundipharma GmbH
hidromorfon
morfin
2-3,5 óra
MST Continus® retard tabletta
Mundipharma GmbH
12
oxikodon
2-3 óra
OxyContin® retard filmtabletta
Mundipharma GmbH
12
Contramal® retard filmtabletta
TEVA Gyógyszergyár Zrt.
12
Ralgen® SR retard tabletta
Zentiva A.S.
12
Tramadolor® retard tabletta
Sandoz Hungária Kft.
tramadol 6 óra tramadol tramadol
12
12
Gyorsított hatóanyagleadás
Fájdalom intenzitása
Idı A fentanil erősen lipofil gyógyszer, rendkívül gyorsan szívódik fel a szájnyálkahártyáról és lassabban a tápcsatornából. A szájon át adott fentanil first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban és a bélben. A Lunaldin gyorsan oldódó nyelvalatti tabletta. A Lunaldin tabletta alkalmazása után a fentanil gyorsan, kb. 30 perc alatt felszívódik. Biohasznosulását nem vizsgálták, azonban becslés szerint kb. 70%. A fentanil átlagos maximális plazmaszintje átlagosan 0,2-1,3 ng/ml (100-800 mikrogramm Lunaldin adása után), ami 22,5-240 percen belül alakul ki.
5
Tartós és egyenletes hatás trandermális tapasszal
Fentanil koncentráció (µg/l)
csak 500 Daltonnál kisebb molekulatömegő anyagok képesek a bırön áthatolni
Áttöréses fájdalmak csillapítására az injekciók mellett olyan gyógyszerformák alkalmasak, amelyek azonnali hatóanyagfelszabadulást és gyors felszívódást képesek biztosítani Hatóanyag buprenorfin
Készítmény Bupren® szublingvális tabletta
buprenorfin, Suboxone® szublingvális tabletta
Gyártó/forgalmazó Valeant Pharma Magyarország Kft. SP Europe
naloxon buprenorfin
Subutex® szublingvális tabletta
SP Europe
fentanil
Lunaldin® szublingvális tabletta
Richter Gedeon Nyrt.
fentanil
Onsolis® bukkális oldható film
BioDelivery Sciences International, Inc.
fentanil
Effentora® bukkális tabletta
Almac Pharma Services Ltd./Cephalon
Idő (óra) a bır-depot feltöltıdése után várható egyenletes szérumszint
Speciális gyógyszeradagolási formák
Europe
Transzmukozális (pl. szublinguális) adagolásnál igen gyors a hatáskezdet, mert azonnali a hatóanyag-felszabadulás és gyors a felszívódás
PCTA: Patient Controlled Transdermal Analgesia
bukkális film
inhalációs bevitel
mikrofabrikáció (mikrotűk)
iontoforézis
Iontoforetikus transzdermális rendszer ITS (Iontophoretic Transdermal System). 9,7 mg fentanil adagonként 40 mikrogramm/10 perc fentanil
Gasztrointesztinális felszívódást befolyásoló tényezők
• pH! • motilitás! • ételinterakció!
Pontosan szabályozott hatóanyagleadású per os készítmény ozmotikus (OROS®, Osmotic Release Oral System) technológia segítségével Hidromorfon tartalmú retard tabletta: krónikus, súlyos daganatos fájdalom csillapítható napi 1x adagolással.
Miért van szükség a hatóanyagleadás pontos szabályozására?
6
Kétrétegű ozmotikus (OROS ® v. GITS) tabletta szerkezete és működése: a hatóanyagleadás feltétele csak a víz bejutása az ép tabletta szemipermeábilis héján keresztül
Miért kell egészben bevenni az ozmotikus (OROS®) tablettákat? A módosított hatóanyagleadású gyógyszerformáknál a terápiás célkitőzésnek megfelelı hatóanyagleadási profilnak és a fiziológiás környezetbeni viselkedésnek, alapja a gyógyszerforma szerkezete, ezért alkalmazásuk nagyobb körültekintést igényel! FELEZNI, SZÉTRÁGNI, SZÉTTÖRNI TILOS, mert a tabletta ép szerkezete a megfelelı hatóanyagleadás feltétele! A polimer hirtelen duzzadása, az adag túl gyors felszabadulását és relatív túladagolást okozna!
A kétrétegő ozmotikus tabletták mőködése belülrıl vezérelt, így a hatóanyagleadás sebességét nem befolyásolja a kioldó közeg összetétele!
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az ozmotikus tabletta nem
oldódó, külső héja a széklettel ürül, ezért a beteg figyelmét fel kell hívni, hogy ne ijedjen meg, ha a székletében észreveszi azt.
ozmotikus tabletta kioldódás után („szellemtabletta”)
Fájdalomcsillapításban OROS-tabletta: - Állandó sebességő (nulladrendő) hatóanyagleadás kb. 16-18 órán keresztül - egyenletes a hatóanyag-felszabadulás és 24 órán keresztül tartós fájdalomcsillapítást biztosít - a hatóanyag kb. 80%-a a vastagbélben szabadul fel, így a biohasznosíthatóság kedvezıbb
Hatóanyagleadás (%)
Fontos a beteg tájékoztatása
Idő (óra)
Az ozmotikus technológia hatóanyag-felszabadulásának ~80%-ban a vastagbél a helye, ezért a felszívódást a máj first pass effektusa kevésbé érinti, így a biológiai hasznosíthatóság javul
A farmakokinetikai profilban nincs szignifikáns különbség étkezés elıtt és étkezés utáni alkalmazást követıen
Plazmakoncentrcáió (ng/ml)
A hidromorfon biológiai hasznosíthatósága hagyományos hatóanyagleadású és nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus (OROS®) tabletta esetén
OROS tabletta 16 mg étkezés előtt OROS tabletta 16 mg étkezés után
Idő (óra)
7
Fájdalomcsillapítás A megfelelı gyógyszerforma kiválasztása a fájdalomcsillapítás sikerének fontos elıfeltétele.
Módosított hatóanyagleadású készítmények
A gyógyszeres fájdalomterápia hatékonyságának és tolerálhatóságának növelésére biztosítanak lehetıséget a
farmakokinetikai szempontok és innovatív gyógyszertechnológiai megoldások Az egyenletes hatóanyag felszabadulás 24-órás, tartós fájdalomcsillapítást képesbiztosítani A nyújtott hatóanyagleadású OROS tabletta megengedi az
adagok gyakoriságának ritkítását, kedvezıbb adagolási rend bevezetését, ez javítja a beteg együttmőködési készségét a kezelés során.
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
• a szájban másodperceken belül elolvad vagy szétesik • növelik a betegek compliance-ét, mivel • nem kell nyelni • nincs szükség folyadékra • meghosszabbítható vele a hagyományos tablettákra vonatkozó szabadalom • a hatóanyag kioldódásáig vezetı folyamatból a szétesés is kontrollált idıben
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
Szájon át történő alkalmazás. Mivel a szájban diszpergálódó tabletták törékenyek, nem szabad összenyomni őket a buborékfóliában, mert az a tabletta károsodását okozza. A buborékfólia csomagolást a fólia sarkának felhúzásával kell kinyitni. Azután a tablettát ki kell venni a buborékfóliából. A kivételt követően azonnal be kell venni. A tabletta nyelvre helyezése után pár másodperc múlva elkezd szétesni, víz használata nélkül. A tablettát nem szabad kettétörni.
Másodperceken belül elkezd szétesni a szájban, következtetésképpen vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető. Szájának üresnek kell lennie, amikor beveszi a tablettát. ZYDIS termékek: FAMOTIDIN (PEPCID RPD), PIROXICAM (FELDENE MELT), LORATADINE, (CLARITIN REDITABSR) OLANZAPINE, (ZYPREXA ZYDIS) ONDANSETRON (ZOFRAN ODT) RIZATRIPTAN (MAXALT-MLT) COMBINATION FOR COLD&ALLERGY (DIMETAPP QUICK DISSOLVE) APOMORPHIN, SELEGILIN, SILDENAFIL, OXAZEPAM, LOPERAMID, LORAZEPAM, DOMPERIDON, BROMPHENIRAMINE, ENALAPRIL
Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések I
Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések II
Rövidít és
Szokásos adagolás naponta
Rövidít és
Utalt angol kifejezés
Jelentése
Példa
Utalt angol kifejezés
Jelentése
Példa
Szokásos adagolás naponta
CD
controlled dose/delivery
szabályozott (nyújtott) adagolás/hatóanyagleadás
Ceclor CD*
2x1
MR
modified release
módosított hatóanyagleadás
Preductal MR
2x1
CR
controlled release
szabályozott (nyújtott) hatóanyagleadás
Sinemet CR
2x1
OD
once daily
napi egyszeri adagolást lehetıvé tevı nyújtott hatóanyagleadás
Ciplox OD*
1x
Duo
-
hatóanyag kétféle pellet formájában
Diclofenac 1-2 x Duo Pharmavit
Flugalin SR
1x
EC
enteric coated
enteroszolvens (gasztrorezisztens) bevonattal
Videx EC
1-2x
sustained release/slow release
nyújtott hatóanyagleadás
SR
extended release
nyújtott hatóanyagleadás
Efectin ER
1x
TR
time release/ timed release
nyújtott/idızített hatóanyagleadás
ER GITS
gastrointestinal therapeutic system
gasztrointesztinális terápiás rendszer (nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás)
1x
Uno/ Duo
HBS DR LA
Adalat GITS
hydrodynamically balanced system
hidrodinamikailag kiegyensúlyozott rendszer (úszó gasztroretentív gyógyszerforma)
Madopar HBS
dual release
Kétfázisú hatóanyagleadás
Madopar DR
long acting
nyújtott hatás
*külföldön forgalmazott készítmény
Inderal LA*
3x
-
Rondec TR*
2x
Klacid UNO Augmentin DUO
1x 2x
XL
extended liberation extra long (release)
nyújtott hatóanyagleadás
Cardura XL
1x
XR
extended release
nyújtott hatóanyagleadás
Glucophage XR*
1x
ZOK, Z
zero order kinetics
nulladrendő kinetikájú (állandó sebességő) nyújtott hatóanyagleadás
Betaloc ZOK 1x Metoprolol Z Hexal
1x 1x
napi egyszeri/ kétszeri adagolású
*külföldön forgalmazott készítmény
8
Magyarországon forgalomban lévő felezhető és nem felezhető készítmények az alkalmazási előiratok alapján. (Gyógyszer Kompendium 2005.) Felezhető Nem felezhető Betaloc ZOK
Adalat GITS
Isoptin SR (kivéve E)
Cardura XL
Sinemet CR
Contramal retard
Convulex retard
Ceclor retard
Theospirex retard
Corinfar (UNO) retard
Metoprolol Z
Diaprel MR
Tegretol CR
Kálium-R
Kronoterápiás elvek és hatóanyagleadás Lodotra®:
Kaldyum Klacid UNO, XL Pretanix retard Trental Nitromint retard Olicard
Milyen esetben felezhetı a módosított hatóanyagleadású készítmény? ha a hatóanyagleadást módosító mechanizmus mőködésének nem feltétele a gyógyszerforma szerkezeti integritása és az alkalmazási elıírat alapján
Nyújtott hatóanyagleadású teofillin készítmények
• •
cél: megfelelő plazmaszint reggel megoldás: hatóanyagleadás esti étkezés utáni bevételt követően 4 óra múlva indul
Szerkezeti integritás és funkció
Köpenyes tabletta mikroszkópos vizsgálata A Clarinase tabletta kétféle hatóanyagot: -antihisztamint és - nyálkahártya-duzzanatot csökkentő szert tartalmaz.
FELEZNI TILOS!
II. példa. OROS tabletta
A beteg tájékoztatása 4.4
Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések
A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a tablettákat egészben kell lenyelni. A beteg ne rágja össze, ne ossza ketté ill. ne törje össze a tablettát. A betegek figyelmét hívjuk fel, hogy aggodalomra nincs ok, ha időnként a székletükben a tablettára emlékeztető burkot észreveszik. A Cardura XL gyógyszerformában a hatóanyag egy fel nem szívódó burokban található, ez biztosítja a hatóanyag lassú kiáramlását, és a szervezetbe történő felszívódását. A folyamat befejeztével az
üres tabletta-héj kiürül a
szervezetből.
9
A multipartikuláris gyógyszerforma előnyei - A gasztrointesztinális traktusban az egységek eredeti állapotukban felszabadulnak és kis méretük révén egyenletesen oszlanak el továbbhaladásuk során.
A többegységes gyógyszerforma előnyei 1. A dózis alegységekben elosztva mikrorezervoár pelletek tablettában
- A hatóanyag által kiváltott nyálkahártya irritáció csökkenthető (lokalizált kioldódás)
- Egyenletesebb a felszívódás. - mérsékelhetők a plazmaszintek ingadozásai, - az esetlegesen fellépő mellékhatások. - elkerülhető a dózis-felhalmozódás a vérben, - kisebb a plazmaszintek inter- és intraperszonális variabilitása.
d1
d13
A dózis egyetlen egységben
d2 d8
d7
d14
d4
d3
d9
d10 d15
d6
d5 d11
d16
d12 d17
A DÓZIS több egységben n
D = ∑ di i =1
Bevont pellet tablettában, pl. Betaloc ZOK, Metoprolol Z Felezhető, de nem porítható, nem összerágható! mikrorezervoár
Alternatív adagolási módok keresése Az alternatív adagolási módok a korábban csak invazív módon alkalmazható hatóanyagok szervezetbe juttatására kínálnak lehetıséget más beviteli kapun (száj-, orr-, és tüdınyálkahártya, bır) át.
Tablettává préselt pelletek (belül multipartikuláris)
Alternatív adagolás: transzdermális
Alternatív adagolási módok keresése
Pulmonális alkalmazás
Dózis-felület-hatás
10
Hosszú hatású antikolinerg hörgőtágitó
COPD • 1. Antikolinerg : rövid és hosszú hatású • 2. Béta-2 agonista : rövid és hosszú hatású • 3. Teofillin • 4. Mucoliticumok • 5. Kortikoszeroidok: inhalációs és per os
Célzott hatóanyag-szállítás A célzott gyógyszerhatás előnyei: • • •
dózis csökkenthető csökkent mellékhatás, hatékonyság fokozható csökken a terápia összköltsége
Célzott hatóanyag-szállítás ABELCET®
U.S. Patent Nos.:
4,973,465 5,616,334 The Liposome Company, Inc. Princeton, NJ, USA (Member of ELAN Corp.)
amfotericin B
Amphotericin B (µg/g) Lép 290 Tüdő 222 Máj 196 Nyirokcsomó 7,6 Vese 6,9 Szív 5 Agy 1,6
csökkent toxicitással
A célzott hatóanyag-felszabadítás típusai: •
helyspecifikus pl. gasztroretentív, intesztinoszolvens, colon-specifikus Madopar HBS kapszula
Összetétel: vízbe helyezés előtt és 5 órával utána
•
célszervbe/célszövetbe (tumor!)
HeparinPUR® forte spray-gel
Amphotericin B USP L-a-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC) L-a-dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG) NaCl Víz
5 mg 3.4 mg 1.5 mg 9 mg q.s. 1 mL
Felszívódás elősegítés liposzómával
5 napos kezelés után 220%-os javulás a mikrocirkulációban.
Haematoma reabszorpciója gyorsul; jobb (4x) hatás, mint egyéb géleknél, kenőcsöknél.
66
11
Citosztatikum célzott hatóanyag-szállítása: polietilén-glikol származék bevonata miatt a makrofág nem ismeri fel idegennek
Célzott hatóanyag-szállítás: Abraxane®
Bilipid-réteg
PEG
Doxil (Caelyx Európában) ~ 15,000 molekula doxorubicin/liposzóma Doxorubicin Szelektív felhalmozódás a Kaposiszarkómás léziókban
Molekuláris gyógyszertechnológia: „PEGILÁLÁS”
Fehérje
Előnyök: oldékonyság stabilitás
Anémia (pl. daganatos betegségeknél) Az eritropoetin (EPO) 165 aminosavból álló glikoprotein, a vörösvérsejt prekurzor sejtek képződését serkenti a csontvelőben. Szubkután injekció alkalmazásakor a biohasznosulás jóval alacsonyabb, mint iv. adagoláskor. A szubkután alkalmazáskor becsült felezési idő 24 óra. Biohasznosulás: kb. 20%
proteolízis immunogenicitás
PEG
jobb felszívódás és megoszlás biológiai felezési idő PEG nem toxikus, kiürül
A β-epoetin metoxi-polietilénglikollal képzett konjugátuma kedvezıbb farmakokinetikai sajátságokkal rendelkezik, a pegilálásnak köszönhetıen szubkután injekcióban alkalmazva az abszolút biohasznosulás már meghaladja az 50%-ot, és a felezési idı kb. 142 óra, hosszabb a konjugálatlan készítményekéhez képest.
70
Összefoglalás A biofarmácia elvei alkalmazást nyernek a mindennapi gyakorlatban Számos gyógyszerkészítmény jellemzően módosított hatóanyagleadási profillal rendelkezik, amely a gyógyszerforma különleges szerkezetéhez kapcsolódik.
Segédanyagok, magisztrális gyógyszerkészítés
A szerkezet és működés összefüggéseinek ismerete magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre (TÁJÉKOZTATÁS), valamint az esetleg magasabb előállítási költségekre.
12
GYÓGYSZERTÁRI GYÓGYSZERKÉSZÍTÉS INDIVIDUÁLIS TERÁPIA SZÁMÁRA
Segédanyagok funkciói a gyógyszerformában AZONOSSÁG &MEGJELENÉS színező és pigment
•A gyógyszer beteg általi elfogadhatóságának növelése (pl. szil>>>foly, vagy ízesítés)
TOLERÁLHATÓSÁG ízesítő, édesítő, izotonizáló, pufferek GYÁRTHATÓSÁG Alapvető alkotók: vivő- és alapanyag oldószer, kenőcs és kúp, töltőanyag, propellens
•egyénre szabott adagok (kereskedelemben nem elérhető) •Hatóanyagok kombinációja
Eljárást könnyítő segédanyagok kötő, glidáns, lubrikáns, közvetlen préselést elősegítő, szuszpendáló, emulgeáló.
•Alternatív alkalmazási mód (pl. nem orális) •Allergiás problémák elkerülése (egyes tartósítószerek, töltőanyagok, festékek, stb.) •Kereskedelemben már nem elérhető termékek helyett •Állatgyógyászati készítmények •Placebo
HATÓANYAGLEADÁST, FELSZÍVÓDÁST SZABÁLYOZÓ szétejtő nedvesítő mátrixképző bevonó biodegradábilis penetrációt növelő bioadhezív
SEGÉDANYAG HA.
STABILITÁS Antioxidáns Adszorbens Komplexképző pH-módosító, fényvédő Mikroiológiai tartósító Fizikai stabilizálós Diszpergáló, viszkozitás növelő, felületaktív
•Gazdasági szempontok????? (költség-csökkentési igény)
MINŐSÉG
Nanotechnológia a gyógyszertári gyógyszerkészítésben? Eutektikum képződés/elfolyósodás Pulvis combinatus FoNo VII (Pulv. combinat.) Coffeinum Noraminophenazonum natrium mesylicum Acidum acetylsalicylicum Acidum silicicum colloidale hydrophylum 10 db osztott porra
0,50 3,5 3,5 0,50
g g g g
Készítés: Az alkotórészeket eldörzsölés nélkül összekeverjük. Expedició: Cerátkapszulában, kartondobozban. Szignatúra: Szükség szerint naponta 1-3 port étkezés után bevenni. Naponta legfeljebb............... port. Felhasználhatósági idő 1 hónap. Analgeticum. Antipyreticum. Megjegyzés: Alvadásgátlókkal, difenilhidantoinnal és PAS-készítményekkel együtt, interakciós mellékhatás veszélye miatt alkalmazása nem ajánlatos. Gyermeknek, 12 éves kor alatt alkalmazása nem ajánlatos. A női tejbe átjutó acetil-szalicilsav a szoptatott csecsemőben toxikus tüneteket okozhat. Szükség esetén az orvos koffein nélkül, Pulvis combinatus sine coffeino néven is rendelheti.
Konzisztenciát befolyásoló, viszkozitást növelı, gélképzı anyagok Kémiai név
Ph.Eur.
Alginsav Polymannuronsav Bentonit
Acidum alginicum
Etilcellulóz Cellulóz-etiléter Guar Gum Galactomannan poliszaharid Hidroxipropilmetilcellulóz 2-Hydroxypropyl methyl-ether Karboximetil keményítı Amilopektinglikolát Nátriumalginát Nátrium polimannuronát Poliakrilsavak Karboxipolimetilén Tragakanta Poliszaharidok keveréke Xantan gum Poliszaharidok keveréke
Ethylcellulosum
Bentonitum
Szinonim nevek Kelacid, Protacid,Satialgine, Kelco, Manucol, Algipine Bentopharm,.Veegum H S, Ben-A-gél, Elkonite, Volday Aethocel,Aethoxose, Aquacoat, Surelease Jaguar gum
Guar galactomannan Cyamopsidis seminis pulvis MethylhydroxypropylMethocel E, K, Pharmacoat, Cellulosum Metolose, HPMC Carboxymethylamylum natricum Explotab, Primojel,Glycolys D, Ultraamilopektin Natrii alginas Kelcosol, Keltone, Pronova, Manugel, Satialgine –H8 Carbomera Carbomer, Carbopol, Carboxyvinyl polymer Tragacantha Tragakantmézga, Tragant Xanthani gummi
Merezan, Keltrol, Rhodigel
Eutektikum-képzıdés megakadályozására nanomérető kolloid szilicium-dioxid!
HYDROGELUM CARBOMERI (Hydrogel. carbomer.) Karbomer gél
Carbomer ...................................................................... 3,0 Natrium hydroxydatum ................................................ 1,2 Solutio conservans ...................................................... 2,0 Aqua destillata ..................................................... ad 100,0
g g g g (93,8g)
Készítés:
1. nap: A karbopolt 50 g desztillált vízzel és a konzerváló oldattal leöntjük és 1 napig 100C alatti hőmérsékleten tartjuk. Másnap: a maradék desztillált vízben oldott nátrium hidroxiddal összekeverjük és kiegészítjük az adott tömegre. Eltartás: Jól záró tartályban, hűvös helyen.
HYDROGELUM CARBOMERI PRO OCULOGUTTIS (Hydrogel. carbomer. pro oculog.) Karbomer gél szemcseppekhez
Carbomer ...................................................................... 3,0 Natrium hydroxydatum ................................................ 1,2 Cetrimid ......................................................................... 0,01 Aqua destillata pro injectione ............................ ad 100,0
g g g g (95,79g)
Elérhetőség: Telefon: 217-0914 Email:
[email protected] [email protected]
Készítés:
1. nap: A karbopolt 50 g desztillált vízzel leöntjük és 1 napig 100C alatti hőmérsékleten tartjuk. Másnap: a maradék desztillált vízben oldott nátrium hidroxiddal és cetrimiddel összekeverjük és kiegészítjük az adott tömegre. A megfelelő méretű, sterilezési folyamatra alkalmas tartályokba töltött gélt autoklávban 121°C-on 20 percen át, vagy hőlégsterilezőben 140 °C-on 3 órán át sterilezzük. Eltartás: Sterilitást biztosító tartályban, fénytől védve, hideg helyen. A felbontott készítmény a felbontástól számítva aszeptikusan kezelve és hideg helyen tárolva 14 napig felhasználható.
13
